ORENCIA PD.C.SO.IN 250 MG/VIAL
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - ORENCIA 250 MG/VIAL
Ρευματοειδής Αρθρίτιδα
Το ORENCIA, σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη, ενδείκνυται για:
-
τη θεραπεία της μέτριας έως σοβαρής ενεργού ρευματοειδούς αρθρίτιδας (ΡΑ) σε ενήλικες ασθενείς, που ανταποκρίθηκαν ανεπαρκώς σε προγενέστερη θεραπεία με ένα ή περισσότερα αντιρευματικά τροποποιητικά της νόσου φάρμακα (DMARDs), συμπεριλαμβανομένης της μεθοτρεξάτης (ΜΤΧ) ή ενός άλφα αναστολέα του παράγοντα νέκρωσης όγκου (TNF).
-
τη θεραπεία της νόσου που παρουσιάζει υψηλή ενεργότητα και είναι εξελισσόμενη σε ενήλικες ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα που δεν έχουν λάβει προηγουμένως μεθοτρεξάτη
Μείωση στην εξέλιξη της αρθρικής βλάβης και βελτίωση της σωματικής λειτουργικότητας έχουν καταδειχθεί κατά τη διάρκεια της συνδυασμένης θεραπείας abatacept και μεθοτρεξάτης.
Ψωριασική αρθρίτιδα
Το ORENCIA, μόνο του ή σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη (ΜΤΧ), ενδείκνυται για τη θεραπεία της ενεργού ψωριασικής αρθρίτιδας (PsA) σε ενήλικες ασθενείς στους οποίους η ανταπόκριση σε προηγούμενη θεραπεία με DMARD, συμπεριλαμβανομένης της MTX, αποδείχθηκε ανεπαρκής και για τους οποίους δεν απαιτείται πρόσθετη συστηματική θεραπεία για ψωριασικές δερματικές βλάβες.
Πολυαρθρική νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα
Το ORENCIA σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη ενδείκνυται για τη θεραπεία μέτριας έως σοβαρής ενεργού πολυαρθρικής νεανικής ιδιοπαθούς αρθρίτιδας (pJIA) σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας
6 ετών και μεγαλύτερων, που είχαν ανεπαρκή ανταπόκριση σε προηγούμενη θεραπεία με DMARD.
Το ORENCIA μπορεί να χορηγηθεί ως μονοθεραπεία σε περίπτωση δυσανεξίας στη μεθοτρεξάτη ή όταν η θεραπεία με μεθοτρεξάτη δεν είναι κατάλληλη.
Η έναρξη και επίβλεψη της θεραπείας πρέπει να γίνεται από ειδικούς γιατρούς, έμπειρους στη διάγνωση και θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας ή της pJIA.
Εάν δεν υπάρξει ανταπόκριση στο abatacept εντός 6 μηνών θεραπείας, πρέπει να επαναξιολογηθεί η συνέχιση της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 5.1).
Δοσολογία
Ρευματοειδής αρθρίτιδα Ενήλικες
Χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 30 λεπτών στη δόση που καθορίζεται στον Πίνακα 1.
Μετά την αρχική χορήγηση, το ORENCIA πρέπει να χορηγείται στις 2 και στις 4 εβδομάδες μετά την πρώτη έγχυση και στη συνέχεια κάθε 4 εβδομάδες.
Πίνακας 1: Δοσολογία του ORENCIAα| Σωματικό βάρος Ασθενούς | Δόση | Αριθμός Φιαλιδίωνβ |
| < 60 kg | 500 mg | 2 |
| ≥ 60 kg έως ≤ 100 kg | 750 mg | 3 |
| > 100 kg | 1.000 mg | 4 |
α Περίπου 10 mg/kg.
β Κάθε φιαλίδιο περιέχει 250 mg abatacept προς χορήγηση.
Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης, όταν χορηγείται σε συνδυασμό με άλλα αντιρευματικά τροποποιητικά της νόσου φάρμακα (DMARDs), κορτικοστεροειδή, σαλικυλικά, μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) ή αναλγητικά.
Ψωριασική αρθρίτιδα Ενήλικες
Χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 30 λεπτών στη δόση που καθορίζεται στον Πίνακα 1. Μετά την αρχική χορήγηση, το ORENCIA πρέπει να χορηγείται στις 2 και στις 4 εβδομάδες μετά την πρώτη έγχυση και στη συνέχεια κάθε 4 εβδομάδες.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Πολυαρθρική νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα
Η συνιστώμενη δόση του ORENCIA για ασθενείς ηλικίας 6 έως 17 ετών με πολυαρθρική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα που ζυγίζουν λιγότερο από 75 kg είναι 10 mg/kg υπολογισμένα με βάση το βάρος σώματος του ασθενή σε κάθε χορήγηση. Στους παιδιατρικούς ασθενείς που ζυγίζουν 75 kg ή περισσότερο πρέπει να χορηγείται ORENCIA σύμφωνα με το δοσολογικό σχήμα των ενηλίκων, χωρίς να γίνεται υπέρβαση μέγιστης δόσης 1.000 mg. Το ORENCIA πρέπει να χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση 30 λεπτών. Μετά την αρχική χορήγηση, το ORENCIA πρέπει να χορηγείται στις 2 και στις
4 εβδομάδες μετά την πρώτη έγχυση και στη συνέχεια κάθε 4 εβδομάδες.
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ενδοφλεβίως χορηγούμενου ORENCIA σε παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών δεν έχουν μελετηθεί και επομένως το ενδοφλεβίως χορηγούμενο ORENCIA δε συνιστάται για χρήση σε παιδιά ηλικίας κάτω των έξι ετών.
Το ενέσιμο διάλυμα ORENCIA σε προγεμισμένη σύριγγα για υποδόρια χορήγηση διατίθεται για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 ετών και άνω για τη θεραπεία της pJIA (βλ. Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για το ενέσιμο διάλυμα ORENCIA σε προγεμισμένη σύριγγα).
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης (βλέπε παράγραφο 4.4).
Νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία
Το ORENCIA δεν έχει μελετηθεί σ' αυτούς τους πληθυσμούς ασθενών. Δεν μπορούν να γίνουν δοσολογικές συστάσεις.
Τρόπος χορήγησης
Για ενδοφλέβια χρήση.
Η συνολική ποσότητα του πλήρως αραιωμένου διαλύματος ORENCIA θα πρέπει να χορηγηθεί σε χρόνο 30 λεπτών και πρέπει να χορηγηθεί με μια συσκευή έγχυσης και ένα στείρο, μη πυρετογόνο φίλτρο χαμηλής σύνδεσης με πρωτεΐνες (διάμετρος πόρων 0,2 έως 1,2 μm). Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση και αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Σοβαρές και μη ελεγχόμενες λοιμώξεις, όπως σήψη και ευκαιριακές λοιμώξεις (βλέπε παράγραφο 4.4).
Συνδυασμός με TNF-αναστολείς
Η εμπειρία για τη χρήση του abatacept σε συνδυασμό με TNF-αναστολείς είναι περιορισμένη (βλέπε παράγραφο 5.1). Σε κλινικές δοκιμές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, συγκρινόμενοι με τους ασθενείς που έλαβαν TNF-αναστολείς και εικονικό φάρμακο, οι ασθενείς που έλαβαν συνδυασμό TNF-αναστολέων και abatacept, εμφάνισαν αύξηση των συνολικών λοιμώξεων και των σοβαρών λοιμώξεων (βλέπε παράγραφο 4.5). Το abatacept δε συνιστάται για χρήση σε συνδυασμό με
TNF-αναστολείς.
Κατά τη μετάβαση από τη θεραπεία με TNF-αναστολέα στη θεραπεία με ORENCIA, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για ενδείξεις λοίμωξης (βλέπε παράγραφο 5.1, μελέτη VII).
Αλλεργικές αντιδράσεις
Αλλεργικές αντιδράσεις έχουν αναφερθεί σε όχι συχνό βαθμό με την χορήγηση abatacept σε κλινικές δοκιμές, στις οποίες δεν απαιτήθηκε προκαταρκτική αγωγή των ασθενών για την πρόληψη αλλεργικών αντιδράσεων (βλέπε παράγραφο 4.8). Αναφυλαξία ή αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις μπορεί να συμβούν μετά την πρώτη έγχυση και μπορεί να είναι μοιραίες για τη ζωή. Σε εμπειρία μετά την κυκλοφορία, έχει αναφερθεί μία περίπτωση θανατηφόρας αναφυλαξίας μετά την πρώτη έγχυση του ORENCIA. Εάν εμφανισθεί κάποια σοβαρή αλλεργική ή αναφυλακτική αντίδραση, η ενδοφλέβια ή υποδόρια θεραπεία με ORENCIA πρέπει να διακόπτεται άμεσα και να ξεκινά κατάλληλη θεραπεία, και η χρήση του ORENCIA θα πρέπει να διακοπεί οριστικά.
Επιδράσεις στο ανοσοποιητικό σύστημα
Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν το ανοσοποιητικό σύστημα, περιλαμβανομένου του ORENCIA, ενδέχεται να επηρεάσουν την άμυνα του ασθενούς έναντι λοιμώξεων και κακοήθων νόσων και να επηρεάσουν την ανταπόκριση στον εμβολιασμό.
Η συγχορήγηση του ORENCIA με βιολογικούς ανοσοκατασταλτικούς ή ανοσοτροποποιητικούς παράγοντες θα μπορούσε να ενισχύσει τις επιδράσεις του abatacept στο ανοσοποιητικό σύστημα (βλέπε παράγραφο 4.5).
Λοιμώξεις
Σοβαρές λοιμώξεις, περιλαμβανομένων σήψης και πνευμονίας, έχουν αναφερθεί με το abatacept (βλέπε παράγραφο 4.8). Ορισμένες από αυτές τις λοιμώξεις είχαν μοιραία κατάληξη. Πολλές από τις σοβαρές λοιμώξεις εμφανίσθηκαν σε ασθενείς υπό παράλληλη ανοσοκατασταλτική αγωγή, η οποία επιπλέον της υποκείμενης νόσου τους, θα μπορούσε να τους προδιαθέσει περαιτέρω στην προσβολή από λοιμώξεις. Η θεραπεία με ORENCIA δεν πρέπει να ξεκινά σε ασθενείς με ενεργές λοιμώξεις, έως ότου ελεγχθούν οι λοιμώξεις. Οι γιατροί πρέπει να δίνουν προσοχή όταν αξιολογούν την επιλογή της χρήσης του ORENCIA σε ασθενείς με ιστορικό υποτροπιαζουσών λοιμώξεων ή υποκείμενων νόσων, που ενδεχομένως τους προδιαθέτουν σε λοιμώξεις. Ασθενείς που αναπτύσσουν μια νέα λοίμωξη ενώ υπόκεινται σε θεραπεία με ORENCIA, πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Η χορήγηση του ORENCIA πρέπει να διακόπτεται εάν κάποιος ασθενής αναπτύξει σοβαρή λοίμωξη.
Δεν παρατηρήθηκε αύξηση της φυματίωσης στις βασικές προεγκριτικές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, ωστόσο, όλοι οι ασθενείς με ORENCIA ελέγχθηκαν για φυματίωση. Η ασφάλεια του ORENCIA σε άτομα με λανθάνουσα φυματίωση είναι άγνωστη. Έχουν υπάρξει αναφορές φυματίωσης σε ασθενείς που λαμβάνουν ORENCIA (βλέπε παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς πρέπει να ελέγχονται για λανθάνουσα φυματίωση πριν την έναρξη θεραπείας με ORENCIA. Πρέπει επίσης να λαμβάνονται υπόψη οι διαθέσιμες ιατρικές κατευθυντήριες οδηγίες.
Οι αντιρευματικές θεραπείες έχουν συσχετισθεί με επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β. Επομένως, πρέπει να διενεργείται έλεγχος για ιογενή ηπατίτιδα σύμφωνα με τις δημοσιευμένες κατευθυντήριες οδηγίες, πριν την έναρξη της θεραπείας με ORENCIA.
Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML)
Περιπτώσεις PML έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λάμβαναν abatacept κυρίως σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα. Η PML μπορεί να είναι θανατηφόρα και θα πρέπει να εξετάζεται ως ενδεχόμενο κατά τη διαφοροδιάγνωση σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς με νεοεμφανιζόμενα ή επιδεινούμενα νευρολογικά, ψυχιατρικά και γνωστικά συμπτώματα. Εφόσον εμφανισθούν συμπτώματα υποδηλωτικά της PML κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ORENCIA, η αγωγή με ORENCIA πρέπει να διακοπεί και να ξεκινήσουν κατάλληλες διαγνωστικές μέθοδοι.
Κακοήθεις νόσοι
Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες, η συχνότητα εμφάνισης κακοήθων νόσων στους ασθενείς που έλαβαν abatacept και εικονικό φάρμακο, ήταν 1,2% και 0,9% αντίστοιχα (βλέπε παράγραφο 4.8). Ασθενείς με εγνωσμένες κακοήθεις νόσους δεν συμπεριελήφθησαν σ' αυτές τις κλινικές δοκιμές. Σε μελέτες καρκινογένεσης σε ποντικούς, σημειώθηκε αύξηση λεμφωμάτων και όγκων του μαστού. Η κλινική σημασία της παρατήρησης αυτής είναι άγνωστη (βλέπε
παράγραφο 5.3). Ο πιθανός ρόλος του abatacept στην ανάπτυξη κακοήθων νόσων στον άνθρωπο, περιλαμβανομένου του λεμφώματος, είναι άγνωστος. Έχουν υπάρξει αναφορές μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος σε ασθενείς που λαμβάνουν ORENCIA (βλέπε παράγραφο 4.8). Συνιστάται περιοδική εξέταση του δέρματος για όλους τους ασθενείς, ιδιαίτερα εκείνους με παράγοντες κινδύνου για καρκίνο του δέρματος.
Εμβολιασμοί
Ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ORENCIA μπορούν να δεχτούν ταυτόχρονα εμβολιασμούς, εκτός από ζώντα εμβόλια. Δεν πρέπει να χορηγούνται ζώντα εμβόλια ταυτόχρονα με το abatacept ή εντός 3 μηνών από τη διακοπή του. Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν το ανοσοποιητικό
σύστημα, συμπεριλαμβανομένου του abatacept, είναι δυνατό να αμβλύνουν την αποτελεσματικότητα ορισμένων ανοσοποιήσεων.
Συνιστάται οι ασθενείς με νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα να έχουν λάβει όλους τους εμβολιασμούς σύμφωνα με τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες ανοσοποίησης πριν την έναρξη της θεραπείας με ORENCIA (βλέπε παράγραφο 4.5).
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Ένα σύνολο 404 ασθενών ηλικίας 65 ετών και άνω, συμπεριλαμβανομένων 67 ασθενών ηλικίας 75 ετών και άνω, έλαβαν abatacept σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές.
Παρατηρήθηκε παρόμοια αποτελεσματικότητα στους ασθενείς αυτούς και στους νεότερους ασθενείς. Οι συχνότητες εμφάνισης σοβαρής λοίμωξης και κακοήθους νόσου σε σχέση με το εικονικό φάρμακο μεταξύ των ασθενών ηλικίας άνω των 65 ετών που έλαβαν abatacept, ήταν υψηλότερες από εκείνες των ασθενών ηλικίας κάτω των 65 ετών. Δεδομένου ότι η συχνότητα εμφάνισης λοιμώξεων και κακοήθων νόσων στους ηλικιωμένους είναι γενικά υψηλότερη, θα πρέπει να δίνεται προσοχή στη θεραπεία ηλικιωμένων ατόμων (βλέπε παράγραφο 4.8).
Αυτοάνοσες διαδικασίες
Υπάρχει το θεωρητικό ζήτημα, ότι η θεραπεία με abatacept θα μπορούσε να αυξήσει τον κίνδυνο αυτοάνοσων διαδικασιών σε ενήλικες και παιδιά, για παράδειγμα επιδείνωση της σκλήρυνσης κατά πλάκας. Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές, η θεραπεία με abatacept δεν προκάλεσε αυξημένο σχηματισμό αυτοαντισωμάτων, όπως αντιπυρηνικών και αντι-dsDNA αντισωμάτων, σε σχέση με τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο (βλέπε παραγράφους 4.8 και 5.3).
Εξετάσεις γλυκόζης αίματος
Τα παρεντερικά φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν μαλτόζη είναι πιθανό να επηρεάσουν τις τιμές των συσκευών μέτρησης γλυκόζης, που χρησιμοποιούν ταινίες ελέγχου με glucose dehydrogenase pyrroloquinolinequinone (GDH-PQQ). Οι συσκευές μέτρησης γλυκόζης με βάση την GDH-PQQ είναι πιθανό να αντιδράσουν με τη μαλτόζη που περιέχεται στο ORENCIA, με αποτέλεσμα ψευδώς αυξημένες τιμές γλυκόζης την ημέρα της έγχυσης. Όταν χορηγείται ORENCIA σε ασθενείς που χρειάζονται μέτρηση γλυκόζης αίματος, πρέπει να γίνονται συστάσεις για να διερευνηθεί η χρήση μεθόδων που δεν αντιδρούν με τη μαλτόζη, όπως εκείνες που βασίζονται στο glucose dehydrogenase nicotine adenine dinucleotide (GDH-NAD), την οξειδάση της γλυκόζης, ή μεθόδους με βάση την εξοκινάση της γλυκόζης.
Ασθενείς με ελεγχόμενη διατροφή σε νάτριο
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 34,5 mg νατρίου ανά μέγιστη δόση 4 φιαλιδίων (8,625 mg νατρίου ανά φιαλίδιο), που ισοδυναμούν με το 1,7% της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης των 2 g νατρίου για έναν ενήλικα.
Ιχνηλασιμότητα
Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, θα πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια η εμπορική ονομασία και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου προϊόντος.
Συνδυασμός με TNF-αναστολείς
Η εμπειρία με τη χρήση του abatacept σε συνδυασμό με TNF-αναστολείς είναι περιορισμένη (βλέπε παράγραφο 5.1). Ενώ οι TNF-αναστολείς δεν επηρέασαν την κάθαρση του abatacept σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές, οι ασθενείς που έλαβαν ταυτόχρονη αγωγή με abatacept και
TNF-αναστολείς εμφάνισαν περισσότερες λοιμώξεις και σοβαρές λοιμώξεις σε σχέση με τους ασθενείς που έλαβαν μόνο TNF-αναστολείς. Επομένως, δε συνιστάται η ταυτόχρονη θεραπεία με abatacept και TNF-αναστολέα.
Συνδυασμός με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Η ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού δεν προσδιόρισε κάποια επίδραση της μεθοτρεξάτης, των ΜΣΑΦ και των κορτικοστεροειδών, στην κάθαρση του abatacept (βλέπε παράγραφο 5.2).
Δεν επισημάνθηκαν σημαντικά ζητήματα ασφάλειας από τη χρήση του abatacept σε συνδυασμό με σουλφασαλαζίνη, υδροξυχλωροκίνη, ή λεφλουνομίδη.
Συνδυασμός με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, που επηρεάζουν το ανοσοποιητικό σύστημα και με εμβολιασμούς
Η συγχορήγηση του abatacept με βιολογικούς ανοσοκατασταλτικούς ή ανοσοτροποποιητικούς παράγοντες θα μπορούσε να ενισχύσει τις επιδράσεις του abatacept στο ανοσοποιητικό σύστημα. Η τεκμηρίωση για την εκτίμηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας του abatacept σε συνδυασμό με anakinra ή rituximab είναι ανεπαρκής (βλέπε παράγραφο 4.4).
Εμβολιασμοί
Δεν πρέπει να χορηγούνται ζώντα εμβόλια ταυτόχρονα με το abatacept ή εντός 3 μηνών από τη διακοπή του. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για δευτερογενή μετάδοση λοίμωξης από άτομα που λαμβάνουν ζώντα εμβόλια σε ασθενείς που λαμβάνουν abatacept. Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν το ανοσοποιητικό σύστημα, συμπεριλαμβανομένου του abatacept, είναι δυνατό να αμβλύνουν την αποτελεσματικότητα ορισμένων ανοσοποιήσεων (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.6).
Διερευνητικές μελέτες για να εκτιμηθεί η επίδραση του abatacept στην ανταπόκριση των αντισωμάτων στον εμβολιασμό σε υγιή άτομα, καθώς και η ανταπόκριση των αντισωμάτων στον ιό της γρίππης και του πνευμονιόκοκκου σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, πρότειναν ότι το abatacept μπορεί να αμβλύνει την αποτελεσματικότητα της ανοσολογικής ανταπόκρισης, αλλά δεν αναστέλλει σημαντικά την ικανότητα να αναπτύξουν κλινικά σημαντική ή θετική ανοσοαπόκριση.
Το abatacept αξιολογήθηκε σε μια ανοικτή μελέτη σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα στους οποίους είχε χορηγηθεί το 23-δύναμο εμβόλιο κατά του πνευμονιόκοκκου. Μετά τον εμβολιασμό κατά του πνευμονιόκοκκου, 62 από τους 112 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με abatacept ήταν σε θέση να πετύχουν μια επαρκή ανοσολογική ανταπόκριση, με τουλάχιστον 2-πλάσια αύξηση στους τίτλους των αντισωμάτων στο πολυσακχαριδικό εμβόλιο κατά του πνευμονιόκοκκου.
Το abatacept επίσης αξιολογήθηκε σε μια ανοικτή μελέτη σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα στους οποίους είχε χορηγηθεί το τριδύναμο εμβόλιο κατά του ιού της εποχικής γρίππης. Μετά τον αντιγριππικό εμβολιασμό, 73 από τους 119 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με abatacept, οι οποίοι κατά την έναρξη δεν είχαν προστατευτικά επίπεδα αντισωμάτων, ήταν σε θέση να πετύχουν μια επαρκή ανοσολογική ανταπόκριση, με τουλάχιστον 4-πλάσια αύξηση στους τίτλους των αντισωμάτων στο τριδύναμο εμβόλιο κατά της γρίππης.
Κύηση και γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση του abatacept σε έγκυες γυναίκες. Σε προ-κλινικές μελέτες ανάπτυξης εμβρύων-νεογνών, δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες σε δόσεις έως 29 φορές επί την ανθρώπινη δόση των 10 mg/kg με βάση την AUC. Σε μια μελέτη προ- και
μεταγεννητικής ανάπτυξης σε αρουραίους, παρατηρήθηκαν περιορισμένες μεταβολές στη λειτουργία του ανοσοποιητικού σε δόση 11 φορές υψηλότερη από την ανθρώπινη δόση των 10 mg/kg με βάση την AUC (βλέπε παράγραφο 5.3).
Το ORENCIA δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης, εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας χρήζει θεραπείας με abatacept. Οι γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για διάστημα έως 14 εβδομάδες μετά από την τελευταία δόση του abatacept.
Το abatacept ενδέχεται να διασχίζει τον πλακούντα και να εισέρχεται στον ορό των βρεφών που γεννιούνται από γυναίκες που λαμβάνουν θεραπεία με abatacept κατά τη διάρκεια της κύησης. Κατά συνέπεια, αυτά τα βρέφη ενδέχεται να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο λοίμωξης. Η ασφάλεια της χορήγησης εμβολίων με ζώντες μικροοργανισμούς σε βρέφη που έχουν εκτεθεί στο abatacept ενδομήτρια είναι άγνωστη. Η χορήγηση εμβολίων με ζώντες μικροοργανισμούς σε βρέφη που έχουν εκτεθεί στο abatacept ενδομήτρια δεν συνιστάται για 14 εβδομάδες μετά την τελευταία έκθεση της μητέρας στο abatacept κατά τη διάρκεια της κύησης.
Θηλασμός
Έχει διαπιστωθεί η παρουσία του abatacept στο γάλα αρουραίων.
Είναι άγνωστο κατά πόσον το abatacept εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος για τα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ORENCIA και έως 14 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση της θεραπείας με abatacept.
Γονιμότητα
Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες για την πιθανή επίδραση του abatacept στην ανθρώπινη γονιμότητα.
Στους αρουραίους το abatacept δεν είχε ανεπιθύμητες επιδράσεις στην αρσενική ή τη θηλυκή γονιμότητα (βλέπε παράγραφο 5.3).
Με βάση το μηχανισμό δράσης του, το abatacept αναμένεται να μην έχει καμία ή να έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, η ζάλη και η μειωμένη οπτική οξύτητα έχουν αναφερθεί ως συχνές και όχι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες αντίστοιχα από ασθενείς στη διάρκεια της θεραπείας με ORENCIA, συνεπώς εάν ένας ασθενής εμφανίσει τέτοια συμπτώματα, η οδήγηση και ο χειρισμός μηχανημάτων θα πρέπει να αποφεύγονται.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας στη ρευματοειδή αρθρίτιδα
Το abatacept έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ενεργή ρευματοειδή αρθρίτιδα σε κλινικές δοκιμές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο (2.653 ασθενείς με abatacept, 1.485 με εικονικό φάρμακο).
Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές με το χορηγούμενο abatacept, ανεπιθύμητες ενέργειες (ARs) αναφέρθηκαν σε ποσοστό 49,4% των ασθενών που έλαβαν abatacept και 45,8% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (≥ 5%) μεταξύ των ασθενών που έλαβαν abatacept ήταν κεφαλαλγία, ναυτία, και λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (συμπεριλαμβανομένης της παραρρινοκολπίτιδας). Το ποσοστό των ασθενών που διέκοψαν τη θεραπεία λόγω των ανεπιθύμητων ενεργειών (ARs) ήταν 3,0% για τους ασθενείς που έλαβαν abatacept και 2,0% για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Περίληψη του προφίλ ασφαλείας στην ψωριασική αρθρίτιδα
Το abatacept έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ενεργή ψωριασική αρθρίτιδα σε δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές (341 ασθενείς με abatacept, 253 ασθενείς με εικονικό φάρμακο) (βλέπε παράγραφο 5.1). Κατά τη διάρκεια της ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο περιόδου διάρκειας 24 εβδομάδων στη μεγαλύτερη μελέτη PsA-II, το ποσοστό των ασθενών με ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν παρόμοιο στις ομάδες θεραπείας του abatacept και του εικονικού φαρμάκου (15,5% και 11,4%, αντίστοιχα). Σε καμία ομάδα θεραπείας δεν εμφανίστηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες σε ποσοστό ≥ 2% κατά τη διάρκεια της ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο περιόδου των 24 εβδομάδων. Το συνολικό προφίλ ασφάλειας ήταν συγκρίσιμο μεταξύ των μελετών PsA-I και PsA-II και σε συμφωνία με το προφίλ ασφάλειας στη ρευματοειδή αρθρίτιδα (Πίνακας 2).
Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών
Στον Πίνακα 2 παρατίθενται οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε κλινικές δοκιμές και σε εμπειρία μετά την κυκλοφορία, οι οποίες παρουσιάζονται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητα, με βάση την ακόλουθη ταξινόμηση: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές
(≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 2: Ανεπιθύμητες ενέργειεςΛοιμώξεις και παρασιτώσεις Πολύ Συχνές Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού
συστήματος (περιλαμβανομένης της τραχειίτιδας, ρινοφαρυγγίτιδας και παραρινοκολπίτιδας)
Συχνές Λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος (περιλαμβανομένης της βρογχίτιδας), ουρολοίμωξη, λοιμώξεις από έρπη (περιλαμβανομένου του απλού έρπη, επιχείλιου έρπη και έρπη ζωστήρα), πνευμονία, γρίππη
Όχι συχνές Οδοντική λοίμωξη, ονυχομυκητίαση, σηψαιμία, λοιμώξεις του μυοσκελετικού, δερματικό απόστημα, πυελονεφρίτιδα, ρινίτιδα, ωτίτιδα
Σπάνιες Φυματίωση, βακτηριαιμία, λοίμωξη του
γαστρεντερικού, πυελική φλεγμονώδη νόσο
Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (συμπ. κύστεων και πολύποδων)
Όχι συχνές Βασικοκυτταρικό καρκίνωμα, θήλωμα του δέρματος
Σπάνιες Λέμφωμα, κακοήθες νεόπλασμα πνεύμονα, καρκίνωμα από πλακώδες επιθήλιο
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος
Όχι συχνές Θρομβοπενία, λευκοπενία
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Όχι συχνές Υπερευαισθησία
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Όχι συχνές | Κατάθλιψη, άγχος, διαταραχή ύπνου (περιλαμβανομένης της αϋπνίας) |
| Διαταραχές του νευρικούσυστήματος | Συχνές | Κεφαλαλγία, ζάλη |
| Όχι συχνές | Ημικρανία, παραισθησία | |
| Διαταραχές του οφθαλμού | Όχι συχνές | Επιπεφυκίτιδα, ξηροφθαλμία, οπτική οξύτητα μειωμένη |
| Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου | Όχι συχνές | Ίλιγγος |
| Καρδιακές διαταραχές | Όχι συχνές | Αίσθημα παλμών, ταχυκαρδία, βραδυκαρδία |
| Αγγειακές διαταραχές | Συχνές | Υπέρταση, αρτηριακή πίεση αυξημένη |
| Όχι συχνές | Υπόταση, εξάψεις, έξαψη, αγγειίτιδα, αρτηριακή πίεση μειωμένη | |
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου | Συχνές Όχι συχνές | ΒήχαςΧρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια σε παρόξυνση, βρογχόσπασμος, συριγμός, δύσπνοια |
| συσφιγκτικό αίσθημα λαιμού | ||
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Συχνές | Κοιλιακό άλγος, διάρροια, ναυτία, δυσπεψία, εξέλκωση του στόματος, αφθώδης στοματίτιδα,έμετος |
| Όχι συχνές | Γαστρίτιδα | |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | Συχνές | Δοκιμασία ηπατικής λειτουργίας μη φυσιολογική (περιλαμβανομένης της αύξησης τρανσαμινασών) |
| Διαταραχές του δέρματος και | Συχνές | Εξάνθημα (περιλαμβανομένης της δερματίτιδας) |
| του υποδόριου ιστού | Όχι συχνές | Αυξημένη τάση εκχυμώσεων, ξηροδερμία, αλωπεκία, κνησμός, κνίδωση, ψωρίαση, ακμή, ερύθημα, υπερίδρωση |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικούιστού | Όχι συχνές | Αρθραλγία, πόνος σε άκρο |
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού
Όχι συχνές Αμηνόρροια, μηνορραγία
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης
Συχνές Κόπωση, εξασθένιση
Όχι συχνές Γριππώδης συνδρομή, σωματικό βάρος αυξημένο
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Λοιμώξεις
Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές με abatacept, λοιμώξεις πιθανώς τουλάχιστον σχετιζόμενες με τη θεραπεία αναφέρθηκαν στο 22,7% των ασθενών που έλαβαν abatacept και στο 20,5% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Σοβαρές λοιμώξεις πιθανώς τουλάχιστον σχετιζόμενες με τη θεραπεία αναφέρθηκαν στο 1,5% των ασθενών που έλαβαν abatacept και στο 1,1% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Ο τύπος των σοβαρών λοιμώξεων ήταν παρόμοιος μεταξύ των ομάδων θεραπείας με abatacept και εικονικού φαρμάκου (βλέπε παράγραφο 4.4).
Οι συχνότητες εμφάνισης (95% CI) σοβαρών λοιμώξεων ήταν 3,0 (2,3, 3,8) ανά 100 έτη ασθενών για τους ασθενείς που έλαβαν abatacept και 2,3 (1,5, 3,3) ανά 100 έτη ασθενών για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο στις διπλά τυφλές μελέτες.
Στο συνολικό χρονικό διάστημα σε κλινικές δοκιμές σε 7.044 ασθενείς που έλαβαν abatacept σε διάστημα 20.510 έτη ασθενών, η συχνότητα εμφάνισης σοβαρών λοιμώξεων ήταν 2,4 ανά
100 έτη-ασθενών και η ετήσια συχνότητα εμφάνισης παρέμεινε σταθερή.
Κακοήθεις νόσοι
Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές, κακοήθεις νόσοι αναφέρθηκαν σε 1,2% (31/2,653) των ασθενών που έλαβαν abatacept, και σε 0.9% (14/1,485) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Οι συχνότητες εμφάνισης των κακοηθών νόσων ήταν 1,3 (0,9, 1,9) ανά 100 έτη ασθενών για τους ασθενείς που έλαβαν abatacept και 1,1 (0,6, 1,9) ανά 100 έτη ασθενών για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Στο συνολικό χρονικό διάστημα 7.044 ασθενείς που έλαβαν abatacept σε διάστημα 21.011 έτη ασθενών (από τους οποίους περισσότεροι από 1.000 λάμβαναν αγωγή με abatacept για πάνω από 5 χρόνια), η συχνότητα εμφάνισης κακοήθειας ήταν 1,2 (1,1, 1,4) ανά 100 έτη ασθενών, και οι ετήσιες συχνότητες εμφάνισης παρέμειναν σταθερές.
Η πιο συχνά αναφερόμενη κακοήθεια στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές ήταν ο μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος, 0,6 (0,3, 1,0) ανά 100 έτη ασθενών για τους ασθενείς που έλαβαν abatacept και 0,4 (0,1, 0,9) ανά 100 έτη ασθενών για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο και 0,5 (0,4, 0,6) ανά 100 έτη ασθενών στη συνολική χρονική περίοδο.
Ο συχνότερα αναφερόμενος καρκίνος οργάνου στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές ήταν ο καρκίνος του πνεύμονα 0,17 (0,05, 0,43) ανά 100 έτη ασθενών για τους ασθενείς που έλαβαν abatacept, 0 για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο και 0,12 (0,08, 0,17) ανά 100 έτη ασθενών στο συνολικό χρονικό διάστημα. Η συχνότερη αιματολογική κακοήθεια ήταν το λέμφωμα 0,04 (0, 0,24) ανά 100 έτη ασθενών για τους ασθενείς που έλαβαν abatacept, 0 για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο και 0,06 (0,03, 0,1) ανά 100 έτη ασθενών στο συνολικό χρονικό διάστημα.
Στοιχεία μητρώου από τη Δανία και τη Σουηδία έχουν αναφέρει υψηλότερο κίνδυνο μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα που έλαβαν θεραπεία με abatacept σε σύγκριση με άλλα DMARD. Στη Δανία, τα τυποποιημενα ποσοστά επίπτωσης (IR) για το βασικοκυτταρικό καρκίνωμα (BCC) και το καρκίνωμα από πλακώδες επιθήλιο (SCC) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με abatacept (n = 1.280) ήταν 0,86/100 έτη ασθενών (95% CI
0,66-1,11) και 0,21/100 έτη ασθενών (95% CI 0,12-0,36), και τα προσαρμοσμένα ως προς την ηλικία, το φύλο και το ιατρικό ιστορικό πηλίκα κινδύνου (HR) για το BCC και το SCC σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με abatacept ήταν 1,49 (95% CI 1,07-2,09) και 2,49 (1,26-4,91) σε σύγκριση με τα στοχευμένα DMARD (n = 9.256). Στα δεδομένα από τη Σουηδία, τα IR στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με abatacept (n = 5.052) ήταν 1,13/100 έτη ασθενών (95% CI 1,01-1,26) και 0,38/100 έτη ασθενών (95% CI 0,32-0,46) για το BCC και το SCC και τα αντίστοιχα προσαρμοσμένα HR ήταν 1,11 (95% CI 0,98-1,25) και 1,61 (95% CI 1,29-1,99) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με abatacept σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν βιολογικά/στοχευμένα DMARD (n = 43.096). Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με abatacept έτειναν να έχουν πιο σοβαρή ρευματοειδή αρθρίτιδα και υψηλότερο φορτίο συννοσηρότητας κατά την έναρξη. Δεν παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος άλλων κακοηθειών σε αυτά τα δεδομένα μητρώου.
Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση
Τα σχετιζόμενα με την έγχυση οξέα συμβάματα (ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίστηκαν εντός 1 ώρας από την έναρξη της έγχυσης) σε επτά ομαδοποιημένες μελέτες ενδοφλέβιας χορήγησης (για μελέτες ΙΙ, ΙΙΙ, IV και V βλέπε παράγραφο 5.1), ήταν συχνότερα για τους ασθενείς που έλαβαν
abatacept, συγκριτικά με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (5,2% για το abatacept, 3,7% για το εικονικό φάρμακο). Η συχνότερα αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια με το abatacept (1-2%) ήταν η ζάλη.
Στα σχετιζόμενα με την έγχυση οξέα συμβάματα, που αναφέρθηκαν σε > 0,1% και ≤ 1% των ασθενών οι οποίοι έλαβαν abatacept, συμπεριλαμβάνονταν καρδιοαναπνευστικά συμπτώματα όπως υπόταση, μειωμένη αρτηριακή πίεση, ταχυκαρδία, βρογχόσπασμο και δύσπνοια άλλα συμπτώματα περιέλαβαν μυαλγία, ναυτία, ερύθημα, έξαψη, κνίδωση, υπερευαισθησία, κνησμό, συσφιγκτικό αίσθημα λαιμού, θωρακική δυσφορία, ρίγη, εξαγγείωση στο σημείο της έγχυσης, άλγος στο σημείο της έγχυσης, οίδημα στο σημείο της έγχυσης, σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση και εξάνθημα. Οι περισσότερες από αυτές τις αντιδράσεις ήταν ήπιας έως μέτριας έντασης.
Τα επεισόδια αναφυλαξίας, παρέμειναν σπάνια κατά τη διάρκεια των διπλά-τυφλών και της συνολικής χρονικής περιόδου. Υπερευαισθησία αναφέρθηκε όχι συχνά. Άλλες αντιδράσεις πιθανά σχετιζόμενες με υπερευαισθησία στο φαρμακευτικό προϊόν όπως υπόταση, κνίδωση και δύσπνοια, που εμφανίστηκαν εντός 24 ωρών από την έγχυση με ORENCIA, ήταν όχι συχνές.
Διακοπή λόγω οξείας αντίδρασης σχετιζόμενης με την έγχυση εμφανίσθηκε σε 0,3% των ασθενών που έλαβαν abatacept και σε 0,1% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς με χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ)
Στη μελέτη IV, υπήρχαν 37 ασθενείς με ΧΑΠ, που έλαβαν ενδοφλεβίως χορηγούμενο abatacept και 17, που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Οι ασθενείς με ΧΑΠ που έλαβαν abatacept, ανέπτυξαν ανεπιθύμητες ενέργειες συχνότερα από εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο (51,4% έναντι 47,1%, αντίστοιχα). Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος εμφανίσθηκαν συχνότερα σε ασθενείς που έλαβαν abatacept, σε σχέση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (10,8% έναντι 5,9%, αντίστοιχα)˙ αυτές περιελάμβαναν παρόξυνση της ΧΑΠ και δύσπνοια. Υψηλότερο ποσοστό των ασθενών με ΧΑΠ, που έλαβαν abatacept σε σχέση εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο, ανέπτυξαν σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια (5,4% έναντι 0%), συμπεριλαμβανομένης της παρόξυνσης της ΧΑΠ
(1 από 37 ασθενείς [2,7%]) και βρογχίτιδας (1 από 37 ασθενείς [2,7%]).
Αυτοάνοσες διαδικασίες
Η θεραπεία με abatacept δεν προκάλεσε αυξημένο σχηματισμό αυτοαντισωμάτων, όπως αντιπυρηνικών και αντι-dsDNA αντισωμάτων, σε σχέση με το εικονικό φάρμακο.
Η συχνότητα εμφάνισης αυτοάνοσων δυσλειτουργιών στους ασθενείς που έλαβαν abatacept κατά την διπλά τυφλή περίοδου ήταν 8,8 (7,6, 10,1) ανά 100 ατομικά έτη έκθεσης και για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο ήταν 9,6 (7,9, 11,5) ανά 100 ατομικά έτη έκθεσης. Η συχνότητα εμφάνισης στους ασθενείς που έλαβαν abatacept ήταν 3,8 ανά 100 ατομικά έτη στη συνολική χρονική περίοδο. Οι πιο συχνά αναφερόμενες διαταραχές σχετιζόμενες με την ανοσία διαφορετικές από την ένδειξη που μελετάται κατά την συνολική χρονική περίοδο ήταν η ψωρίαση, η αγγειίτιδα, το ρευματικό οζίδιο και το σύνδρομο Sjogren.
Ανοσογονικότητα
Αντισώματα κατευθυνόμενα προς το μόριο του abatacept προσδιορίστηκαν μέσω τεχνικών ELISA σε 3.985 ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, που έλαβαν abatacept για διάστημα έως 8 ετών. Εκατόν ογδόντα επτά από τους 3.877 (4,8%) ασθενείς ανέπτυξαν anti-abatacept αντισώματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Σε ασθενείς που εξετάσθηκε η παρουσία anti-abatacept αντισωμάτων μετά τη διακοπή του abatacept(> 42 ημέρες μετά την τελευταία δόση), 103 από 1.888 (5,5%) ήταν οροθετικοί.
Δείγματα με επιβεβαιωμένη δραστικότητα σύνδεσης στο CTLA-4 αναλύθηκαν για την παρουσία εξουδετερωτικών αντισωμάτων. Είκοσι δύο από 48 αξιολογήσιμους ασθενείς έδειξαν σημαντική δραστηριότητα εξουδετέρωσης. Η πιθανή κλινική σημασία της ανάπτυξης εξουδετερωτικών αντισωμάτων δεν είναι γνωστή.
Συνολικά, δεν υπήρξε προφανής συσχετισμός μεταξύ της ανάπτυξης αντισωμάτων και της κλινικής ανταπόκρισης ή τις ανεπιθύμητες ενέργειες. Ωστόσο, ο αριθμός των ασθενών που ανέπτυξαν αντισώματα, ήταν πολύ περιορισμένος προκειμένου να γίνει οριστική εκτίμηση. Δεδομένου ότι οι αναλύσεις ανοσογονικότητας είναι εξειδικευμένες για κάθε προϊόν, δεν ενδείκνυται η σύγκριση του ποσοστού ανάπτυξης αντισωμάτων με εκείνον άλλων προϊόντων.
Πληροφορίες ασφάλειας σχετικές με τη φαρμακοθεραπευτική κατηγορία
Το abatacept είναι ο πρώτος εκλεκτικός τροποποιητής της συνδιέγερσης. Πληροφορίες για τη σχετική ασφάλεια έναντι του infliximab από μια κλινική δοκιμή, συνοψίζονται περιληπτικά στην
παράγραφο 5.1.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Το abatacept έχει μελετηθεί σε ασθενείς με pJIA σε δύο κλινικές δοκιμές (μελέτη pJIA SC και μελέτη pJIA IV). Στη μελέτη pJIA SC συμπεριλήφθηκαν 46 ασθενείς στην ηλικιακή ομάδα 2 έως 5 ετών και 173 ασθενείς στην ηλικιακή ομάδα 6 έως 17 ετών. Στη μελέτη pJIA IV συμπεριλήφθηκαν
190 ασθενείς στην ηλικιακή ομάδα 6 έως 17 ετών. Κατά τη διάρκεια της πρώτης 4-μηνης ανοικτής περιόδου, το συνολικό προφίλ ασφάλειας σε αυτούς τους 409 ασθενείς με pJIA ήταν παρόμοιο με το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε στο πληθυσμό με ΡΑ με τις ακόλουθες εξαιρέσεις στους ασθενείς με pJIA:
-
Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες: πυρεξία
-
Όχι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες: αιματουρία, ωτίτιδα (μέση και εξωτερική).
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Λοιμώξεις
Οι λοιμώξεις ήταν τα πιο συχνά αναφερόμενα ανεπιθύμητα συμβάντα σε ασθενείς με pJIA. Τα είδη των λοιμώξεων ήταν σύμφωνα με εκείνα που συχνά παρατηρούνται σε πληθυσμούς εξωτερικών παιδιατρικών ασθενών. Κατά τη διάρκεια των πρώτων 4 μηνών της περιόδου θεραπείας με ενδοφλεβίως και υποδορίως χορηγούμενο abatacept σε 409 ασθενείς με pJIA, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ρινοφαρυγγίτιδα (3,7% των ασθενών) και λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (2,9% των ασθενών). Αναφέρθηκαν δύο σοβαρές λοιμώξεις (ανεμοβλογιά και σηψαιμία) κατά τη διάρκεια των αρχικών 4 μηνών θεραπείας με abatacept.
Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση
Από τους 190 ασθενείς με pJIA που έλαβαν ενδοφλεβίως χορηγούμενο ORENCIA, ένας (0,5%) ασθενής διέκοψε λόγω μη συνεχόμενων αντιδράσεων από την έγχυση, που συνίσταντο σε βρογχόσπασμο και κνίδωση. Κατά τη διάρκεια των Περιόδων Α, Β και Γ, οξείες αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση εμφανίστηκαν με συχνότητα 4%, 2% και 4%, αντίστοιχα, και ήταν σύμφωνες με τα είδη των αντιδράσεων που αναφέρθηκαν σε ενήλικες.
Ανοσογονικότητα
Αντισώματα κατευθυνόμενα προς ολόκληρο το μόριο του abatacept ή το τμήμα CTLA-4 του abatacept προσδιορίστηκαν μέσω τεχνικών ELISA σε ασθενείς με pJIA μετά από επαναλαμβανόμενη αγωγή με ενδοφλεβίως χορηγούμενο ORENCIA. Το ποσοστό οροθετικότητας ενώ οι ασθενείς λάμβαναν αγωγή abatacept ήταν 0,5% (1/189) κατά την Περίοδο Α, 13,0% (7/54) κατά την Περίοδο Β, και 12,8% (19/148) κατά την Περίοδο Γ. Για τους ασθενείς της Περιόδου Β που τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο (κατά συνέπεια αποσύρθηκαν από τη μελέτη για διάστημα έως και 6 μηνών) το ποσοστό οροθετικότητας ήταν 40,7% (22/54). Αντισώματα αντι-abatacept ήταν γενικά παροδικά και χαμηλού τίτλου. Η απουσία ταυτόχρονης μεθοτρεξάτης (ΜΤΧ) δεν φάνηκε να σχετίζεται με υψηλότερο ποσοστό οροθετικότητας στους λήπτες εικονικού φαρμάκου της Περιόδου Β. Η παρουσία αντισωμάτων δε σχετίστηκε με ανεπιθύμητες ενέργειες ή αντιδράσεις από την έγχυση, ή με μεταβολές στην αποτελεσματικότητα ή τις συγκεντρώσεις ορού του abatacept. Από τους 54 ασθενείς που αποσύρθηκαν από το ORENCIA κατά τη διπλά-τυφλή περίοδο για διάστημα έως και 6 μηνών, κανένας δεν είχε αντίδραση από την έγχυση με την επανέναρξη του ORENCIA.
Περίοδος μακροχρόνιας επέκτασης
Κατά τη διάρκεια της περιόδου επέκτασης των μελετών pJIA (20 μήνες στη μελέτη pJIA SC και 5 έτη στη μελέτη pJIA IV), το προφίλ ασφάλειας στους ασθενείς με pJIA ηλικίας 6 έως 17 ετών ήταν συγκρίσιμο με εκείνο που παρατηρήθηκε σε ενήλικες ασθενείς. Ένας ασθενής διαγνώστηκε με πολλαπλή σκλήρυνση κατά τη διάρκεια της περιόδου επέκτασης της μελέτης pJIA IV. Στην 20 μηνών περίοδο επέκτασης της μελέτης pJIA SC αναφέρθηκε μία σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια στην ηλικιακή ομάδα 2 έως 5 ετών η οποία ήταν λοίμωξη (απόστημα άκρου).
Τα μακροχρόνια δεδομένα για την ασφάλεια στην ηλικιακή ομάδα 2 έως 5 ετών με pJIA ήταν περιορισμένα, ωστόσο τα υπάρχοντα στοιχεία δεν αποκάλυψαν οποιεσδήποτε νέες ανησυχίες για την ασφάλεια σε αυτόν τον νεότερο παιδιατρικό πληθυσμό. Κατά τη διάρκεια της αθροιστικής περιόδου των 24 μηνών της μελέτης pJIA SC (βραχυπρόθεσμη περίοδος 4 μηνών συν περίοδος επέκτασης
20 μηνών), αναφέρθηκε υψηλότερη συχνότητα λοιμώξεων στην ηλικιακή ομάδα 2 έως 5 ετών (87,0%) σε σύγκριση με αυτήν που αναφέρθηκε στην ηλικιακή ομάδα 6 έως 17 ετών (68,2%). Αυτό οφειλόταν κυρίως στις μη σοβαρές λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού στην ηλικιακή ομάδα 2 έως 5 ετών.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - ORENCIA 250 MG/VIAL
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, εκλεκτικοί ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L04AA24
Το abatacept είναι πρωτεΐνη σύντηξης, αποτελούμενη από το εξωκυττάριο τμήμα του ανθρώπινου κυτταροτοξικού Τ-λεμφοκυτταρικού αντιγόνου 4 (CTLA-4), συνδεδεμένου με τροποποιημένη μοίρα Fc της ανθρώπινης ανοσοσφαιρίνης G1 (IgG1). Το abatacept παρασκευάζεται μέσω τεχνολογίας ανασυνδυασμένου DNA από κύτταρα ωοθήκης Κινέζικου hamster.
Μηχανισμός δράσης
Το abatacept τροποποιεί εκλεκτικά ένα βασικό μήνυμα συνδιέγερσης, το οποίο απαιτείται για την πλήρη ενεργοποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων, που εκφράζουν τα CD28. Η πλήρης ενεργοποίηση των Τ- λεμφοκυττάρων απαιτεί δύο μηνύματα που δίνονται από αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα: την αναγνώριση ενός συγκεκριμένου αντιγόνου από Τ-κυτταρικό υποδοχέα (μήνυμα 1), καθώς και ένα δεύτερο μήνυμα συνδιέγερσης. Μια σημαντική οδός συνδιέγερσης συνίσταται στη σύνδεση των
μορίων CD80 και CD86 της επιφάνειας των αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων στον υποδοχέα CD28 των Τ-λεμφοκυττάρων (μήνυμα 2). Το abatacept αναστέλλει εκλεκτικά αυτήν την οδό συνδιέγερσης μέσω εκλεκτικής σύνδεσης με τα CD80 και CD86. Μελέτες υποδεικνύουν, ότι οι αποκρίσεις των μη εκτεθέντων Τ-λεμφοκυττάρων επηρεάζονται περισσότερο από το abatacept, παρά από τις αποκρίσεις των Τ-λεμφοκυττάρων με μνήμη.
Μελέτες in vitro και σε μοντέλα ζώων υποδεικνύουν ότι το abatacept τροποποιεί τις εξαρτώμενες από τα Τ-λεμφοκύτταρα αντισωματικές αποκρίσεις και τη φλεγμονή. In vitro, το abatacept εξασθενεί την ενεργοποίηση των ανθρώπινων Τ-λεμφοκυττάρων, όπως μετρήθηκε από το μειωμένο πολλαπλασιασμό και την παραγωγή κυτοκινών. Το abatacept μειώνει την εξειδικευμένη για το αντιγόνο παραγωγή TNFα, ιντερφερόνης-γ και ιντερλευκίνης-2 από τα Τ-λεμφοκύτταρα.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Με το abatacept παρατηρήθηκαν δοσοεξαρτώμενες μειώσεις στα επίπεδα ορού του διαλυτού υποδοχέα της ιντερλευκίνης-2, που είναι δείκτης της ενεργοποίησης των Τ-λεμφοκυττάρων της ιντερλευκίνης-6 ορού, προϊόντος των ενεργοποιημένων αρθρικών μακροφάγων και των ινοβλαστοειδών αρθροκυττάρων στη ρευματοειδή αρθρίτιδα του ρευματοειδούς παράγοντα, ενός αυτοαντισώματος που παράγεται από τα κύτταρα του πλάσματος και της C αντιδρώσας πρωτεΐνης, ενός ενεργού παράγοντος της οξείας φάσης της φλεγμονής. Επιπλέον, μειώθηκαν τα επίπεδα ορού της μεταλλοπρωτεϊνάσης-3 της θεμέλιας ουσίας, που επιφέρει αποδόμηση του χόνδρου και ανασχηματισμό του ιστού. Παρατηρήθηκαν επίσης μειώσεις στα επίπεδα του TNFα ορού.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια στη ρευματοειδή αρθρίτιδα ενηλίκων
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του ενδοφλεβίως χορηγούμενου abatacept αξιολογήθηκαν από τυχαιοποιημένες, διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές σε ενήλικες ασθενείς με ενεργή ρευματοειδή αρθρίτιδα, διαγνωσμένη σύμφωνα με τα κριτήρια του Αμερικανικού Κολεγίου Ρευματολογίας (ACR). Στις Μελέτες I, II, III, V και VI απαιτήθηκε η ύπαρξη τουλάχιστον 12 ευαίσθητων και 10 διογκωμένων αρθρώσεων από τους ασθενείς, κατά την τυχαιοποίηση. Στη μελέτη IV δεν απαιτήθηκε κάποιος συγκεκριμένος αριθμός ευαίσθητων ή διογκωμένων αρθρώσεων.
Στις μελέτες I, II και V, αξιολογήθηκαν η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του abatacept συγκριτικά με εικονικό φάρμακο, σε ασθενείς με ανεπαρκή ανταπόκριση στη μεθοτρεξάτη, που συνέχισαν τη σταθερή τους δόση μεθοτρεξάτης. Επιπλέον, στη μελέτη V διερευνήθηκε η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του abatacept ή του infliximab έναντι εικονικού φαρμάκου. Στη μελέτη ΙΙΙ αξιολογήθηκαν η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του abatacept σε ασθενείς με ανεπαρκή ανταπόκριση σε TNF-αναστολέα, όπου ο TNF-αναστολέας διεκόπη πριν την τυχαιοποίηση άλλα
DMARDs επετράπησαν. Στη μελέτη IV αξιολογήθηκε η ασφάλεια σε ασθενείς με ενεργή ρευματοειδή αρθρίτιδα, στους οποίους απαιτήθηκε επιπρόσθετη παρέμβαση, παρά την υφιστάμενη θεραπεία με μη βιολογικά και/ή βιολογικά DMARDs˙ συνεχίστηκαν όλα τα DMARDs που χορηγούνταν κατά την ένταξη. Στην μελέτη VΙ, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του abatacept αξιολογήθηκαν σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει αγωγή μεθοτρεξάτης θετικοί σε Ρευματοειδή Παράγοντα (RF) και/ή αντι-Κυκλικό Κιτρουλινικό Πεπτίδιο 2 (Anti-CCP2 με πρώιμη, διαβρωτική ρευματοειδή αρθρίτιδα (≤ 2 έτη διάρκεια νόσου) οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη abatacept με μεθοτρεξάτη ή μεθοτρεξάτης με εικονικό φάρμακο. Η μελέτη SC-II διερεύνησε την σχετική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του abatacept και adalimumab, και τα δύο χορηγούμενα υποδορίως χωρίς ενδοφλέβια δόση φόρτισης και μαζί με MTX, σε ασθενείς με μέτρια ως σοβαρά ενεργή ΡΑ και μια ανεπαρκή ανταπόκριση σε προηγούμενη θεραπεία με MTX. Στη μελέτη SC-III, το υποδορίως χορηγούμενο abatacept αξιολογήθηκε σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη (MTX) ή ως μονοθεραπεία, και σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με MTX ως προς την επαγωγή ύφεσης μετά από 12 μήνες θεραπείας, και την πιθανή διατήρηση της ύφεσης άνευ χορήγησης φαρμάκου μετά από πλήρη διακοπή του φαρμάκου, σε ενήλικες ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως MTX με υψηλής ενεργότητας πρώιμη ρευματοειδή αρθρίτιδα (μέση DAS28-CRP 5,4, μέση διάρκεια συμπτωμάτων μικρότερη των 6,7 μηνών) και παράγοντες κακής πρόγνωσης για ταχέως εξελισσόμενη νόσο (π.χ., αντισώματα έναντι της κιτρουλινικής πρωτεΐνης [ACPA+], με βάση δοκιμασία προσδιορισμού αντισωμάτων έναντι της CCP2, και/ή RF+, διαβρώσεις αρθρώσεων στην έναρξη).
Οι ασθενείς της μελέτης Ι τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη abatacept 2 ή 10 mg/kg ή εικονικού φαρμάκου επί 12 μήνες. Οι ασθενείς των Μελετών II, III, IV και VI τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη καθορισμένης δόσης abatacept περίπου 10 mg/kg ή εικονικού φαρμάκου επί 12 (μελέτες ΙΙ, IV και VI) ή 6 μήνες (μελέτη ΙΙΙ). Η δόση του abatacept ήταν 500 mg για ασθενείς βάρους μικρότερου των 60 kg, 750 mg για ασθενείς βάρους 60 έως 100 kg, και 1.000 mg για ασθενείς βάρους άνω των 100 kg. Οι ασθενείς της μελέτης V τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη της ίδιας αυτής καθορισμένης δόσης abatacept ή 3 mg/kg infliximab ή εικονικού φαρμάκου επί 6 μήνες. Η Μελέτη V συνεχίσθηκε για 6 επιπλέον μήνες μόνο με τις ομάδες του abatacept και του infliximab.
Οι Μελέτες I, II, III, IV, V, VI, SC-II και SC-III συμπεριέλαβαν 339, 638, 389, 1.441, 431, 509, 646
και 351 ενήλικες ασθενείς, αντίστοιχα. Κλινική ανταπόκριση
Ανταπόκριση κατά ACR
Τα ποσοστά των ασθενών που έλαβαν abatacept και επέτυχαν ανταποκρίσεις κατά ACR 20, 50 και 70 στη μελέτη ΙΙ (ασθενείς με ανεπαρκή ανταπόκριση στη μεθοτρεξάτη), στη μελέτη ΙΙΙ (ασθενείς με ανεπαρκή ανταπόκριση σε TNF-αναστολέα) και στη μελέτη VI (ασθενείς που δεν έχουν λάβει αγωγή με μεθοτρεξάτη) παρουσιάζονται στον Πίνακα 3.
Στους ασθενείς που έλαβαν abatacept στις μελέτες ΙΙ και ΙΙΙ, παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική βελτίωση στην ανταπόκριση ACR 20 έναντι του εικονικού φαρμάκου, μετά τη χορήγηση της πρώτης δόσης (ημέρα 15) και αυτή η βελτίωση παρέμεινε σημαντική καθόλη τη διάρκεια των μελετών. Στη μελέτη VI, στις 29 ημέρες παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική βελτίωση στην ACR 20 ανταπόκριση των ασθενών που έλαβαν αγωγή abatacept με μεθοτρεξάτη έναντι ασθενών που έλαβαν αγωγή μεθοτρεξάτης με εικονικό φάρμακο και αυτή διατηρήθηκε σε όλη τη διάρκεια της μελέτης. Στη μελέτη ΙΙ, το 43% των ασθενών που δεν επέτυχαν ανταπόκριση ACR 20 στους 6 μήνες, ανέπτυξαν ανταπόκριση ACR 20 στους 12 μήνες.
Πίνακας 3: Κλινικές ανταποκρίσεις σε ελεγχόμενες δοκιμές Ποσοστό ασθενών| Απουσία αγωγής μεMTX | Ανεπαρκής ανταπόκριση σε MTX | Ανεπαρκής ανταπόκριση σε TNF-Αναστολέα | ||||
| Μελέτη VI | Μελέτη II | Μελέτη III | ||||
| Ποσοστό Ανταπόκρισης | Abataceptα+MTX n = 256 | Εικονικό φάρμακο+MTX n = 253 | Abataceptα+MTX n = 424 | Εικονικό φάρμακο+MTX n = 214 | Abataceptα+DMARDsβ n = 256 | Εικονικό φάρμακο+DMARDsβ n = 133 |
| ACR 20 | ||||||
| Ημέρα 15 | 24% | 18% | 23%* | 14% | 18%** | 5% |
| Μήνας 3 | 64%†† | 53% | 62%*** | 37% | 46%*** | 18% |
| Μήνας 6 | 75%† | 62% | 68%*** | 40% | 50%*** | 20% |
| Μήνας 12 | 76%‡ | 62% | 73%*** | 40% | NAδ | NAδ |
| ACR 50 | ||||||
| Μήνας 3 | 40%‡ | 23% | 32%*** | 8% | 18%** | 6% |
| Μήνας 6 | 53%‡ | 38% | 40%*** | 17% | 20%*** | 4% |
| Μήνας 12 | 57%‡ | 42% | 48%*** | 18% | NAδ | NAδ |
| ACR 70 | ||||||
| Μήνας 3 | 19%† | 10% | 13%*** | 3% | 6%†† | 1% |
| Μήνας 6 | 32%† | 20% | 20%*** | 7% | 10%** | 2% |
| Μήνας 12 | 43%‡ | 27% | 29%*** | 6% | NAδ | NAδ |
| Σημαντική Κλινική Ανταπόκρισηγ | 27%‡ | 12% | 14%*** | 2% | NAδ | NAδ |
| DAS28-CRP | ||||||
| Ύφεσηε | ||||||
| Μήνας 6 | 28%‡ | 15% | NA | NA | NA | NA |
| Μήνας 12 | 41%‡ | 23% | NA | NA | NA | NA |
* p < 0,05, abatacept έναντι του εικονικού φαρμάκου.
** p < 0,01, abatacept έναντι του εικονικού φαρμάκου.
*** p < 0,001, abatacept έναντι του εικονικού φαρμάκου.
† p < 0,01, abatacept με MTX έναντι MTX με εικονικό φάρμακο
‡ p < 0,001, abatacept με MTX έναντι MTX με εικονικό φάρμακο
†† p < 0,05, abatacept με MTX έναντι MTX με εικονικό φάρμακο
α Καθορισμένη δόση περίπου 10 mg/kg (βλέπε παράγραφο 4.2).
β Συγχρόνως χορηγούμενα DMARDs περιλαμβάνουν ένα ή περισσότερα από τα ακόλουθα: μεθοτρεξάτη, χλωροκίνη/υδροξυχλωροκίνη, σουλφασαλαζίνη, λεφλουνομίδη, αζαθειοπρίνη, χρυσός και anakinra.
γ Σημαντική κλινική ανταπόκριση καθορίζεται ως επίτευξη ανταπόκρισης ACR 70 για συνεχόμενη περίοδο 6 μηνών.
δ Μετά από 6 μήνες, δόθηκε στους ασθενείς η προοπτική ένταξης σε ανοιχτή μελέτη.
ε DAS28-CRP Ύφεση καθορίζεται σαν DAS28-CRP βαθμολογία < 2,6
Στην ανοιχτή φάση επέκτασης των μελετών Ι, ΙΙ, III και VI, παρατηρήθηκαν ανθεκτικές και παρατεταμένες ανταποκρίσεις ACR 20, 50 και 70, στα 7 χρόνια, 5 χρόνια, 5 χρόνια και 2 χρόνια χορήγησης abatacept αντίστοιχα. Στη μελέτη Ι, αξιολογήθηκαν ανταποκρίσεις ACR στα 7 χρόνια σε 43 ασθενείς με 72% ανταπόκριση ACR 20, 58% ανταπόκριση ACR 50, και 44% ανταπόκριση
ACR 70. Στη Μελέτη II, αξιολογήθηκαν ανταποκρίσεις ACR στα 5 χρόνια σε 270 ασθενείς με 84% ανταπόκριση ACR 20, 61% ανταπόκριση ACR 50 και 40% ανταπόκριση ACR 70. Στη Μελέτη III,
ανταποκρίσεις ACR αξιολογήθηκαν στα 5 χρόνια σε 91 ασθενείς, με 74% ανταπόκριση ACR 20, 51% ανταπόκριση ACR 50 και 23% ανταπόκριση ACR 70. Στη Μελέτη VI, αξιολογήθηκαν οι ανταποκρίσεις ACR στα 2 χρόνια σε 232 ασθενείς με 85% ανταπόκριση ACR 20, 74% ανταπόκριση
ACR 50 και 54% ανταπόκριση ACR 70.
Με το abatacept παρατηρήθηκαν μεγαλύτερες βελτιώσεις σε σχέση με το εικονικό φάρμακο για άλλες παραμέτρους ενεργότητας της νόσου της ρευματοειδούς αρθρίτιδας, που δεν περιλαμβάνονται στα κριτήρια ανταπόκρισης κατά ACR, όπως η πρωινή δυσκαμψία.
Ανταπόκριση κατά DAS28
Η ενεργότητα της νόσου αξιολογήθηκε επίσης με χρήση της κλίμακας Disease Activity Score 28. Στις μελέτες ΙΙ, ΙΙΙ, V και VI υπήρξε σημαντική βελτίωση της DAS σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ή το φάρμακο σύγκρισης.
Στη μελέτη VI, η οποία περιελάμβανε μόνο ενήλικες, ένα σημαντικά μεγαλύτερο μέρος των ασθενών στην ομάδα abatacept συν μεθοτρεξάτη (41%) επέτυχε ύφεση κατά DAS28 (CRP) (βαθμολογία < 2,6) έναντι της ομάδας μεθοτρεξάτης συν εικονικού φαρμάκου (23%) στο έτος 1. Η ανταπόκριση στο
έτος 1 στην ομάδα abatacept διατηρήθηκε κατά το έτος 2.
Στην υπομελέτη της μελέτης VI, ασθενείς που είχαν επιτύχει ύφεση στα 2 έτη (DAS 28 ESR < 2,6) και μετά από θεραπεία με abatacept για τουλάχιστον 1 έτος στη μελέτη VI, επιλέχθηκαν για να εισαχθούν σε μια υπομελέτη. Στην υπομελέτη, 108 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με 1:1 διπλά τυφλή μεθοδολογία ώστε να λάβουν abatacept σε δόσεις περίπου 10 mg/kg (ABA 10) ή 5 mg/kg (ABA 5). Μετά από 1 έτος θεραπείας, η διατήρηση της ύφεσης εκτιμήθηκε από την υποτροπή της νόσου. Ο χρόνος και η αναλογία των ασθενών με την υποτροπή της νόσου που παρατηρήθηκαν μεταξύ των δύο ομάδων ήταν παρόμοια.
Μελέτη V:abatacept ή infliximab έναντι εικονικού φαρμάκου
Διεξήχθη μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή μελέτη για την αξιολόγηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας του abatacept ή του infliximab έναντι εικονικού φαρμάκου σε ασθενείς με ανεπαρκή ανταπόκριση στη μεθοτρεξάτη (μελέτη V). Το κύριο τελικό σημείο ήταν η μέση μεταβολή της ενεργότητας της νόσου σε ασθενείς που έλαβαν abatacept στους 6 μήνες, σε σχέση με ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο, με επακόλουθη διπλά-τυφλή αξιολόγηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας του abatacept και του infliximab στους 12 μήνες. Με το abatacept και το infliximab παρατηρήθηκαν υψηλότερες βελτιώσεις (p < 0,001) της DAS28 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στους έξι μήνες, κατά την ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο φάση της δοκιμής τα αποτελέσματα μεταξύ των ομάδων του abatacept και του infliximab ήταν παρόμοια. Οι ανταποκρίσεις ACR στη μελέτη V συμφωνούν με τη βαθμολογία DAS28. Στους 12 μήνες παρατηρήθηκε περαιτέρω βελτίωση με το abatacept. Στους 6 μήνες, η συχνότητα εμφάνισης ΑΕ λόγω λοιμώξεων ήταν 48,1% (75), 52,1% (86), και 51,8% (57) και η συχνότητα εμφάνισης σοβαρών ΑΕ λόγω λοιμώξεων ήταν
1,3% (2), 4,2% (7) και 2,7% (3) για τις ομάδες του abatacept, του infliximab και του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα. Στους 12 μήνες, η συχνότητα εμφάνισης ΑΕ λόγω λοιμώξεων ήταν 59,6% (93), 68,5% (113), και η συχνότητα εμφάνισης σοβαρών ΑΕ λόγω λοιμώξεων ήταν 1,9% (3) και 8,5%
(14) για τις ομάδες του abatacept και του infliximab, αντίστοιχα. Η περίοδος ανοιχτής φάσης της μελέτης παρείχε την αξιολόγηση της δυνατότητας του abatacept να διατηρήσει την αποτελεσματικότητα για τα άτομα που τυχαιοποιήθηκαν αρχικά στο abatacept και την ανταπόκριση στην αποτελεσματικότητα εκείνων των ασθενών που έγινε αλλαγή σε abatacept μετά από την θεραπεία με το infliximab. Η μείωση από τη αρχική τιμή του μέσου DAS28 στην ημέρα 365 (-3,06) διατηρήθηκε έως την ημέρα 729 (-3,34) σε εκείνους τους ασθενείς που συνέχισαν με το abatacept. Στους ασθενείς που έλαβαν αρχικά infliximab και έγινε αλλαγή έπειτα σε abatacept, η μείωση του μέσου DAS28 από τη αρχική τιμή ήταν 3,29 στην ημέρα 729 και 2,48 στην ημέρα 365.
Μελέτη SC-II: abatacept έναντι adalimumab
Μια τυχαιοποιημένη, μονά (ερευνητής) - τυφλή, μη-κατωτερότητας μελέτη διεξήχθη για να αξιολογήσει την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της εβδομαδιαίας δόσης υποδόριου (SC) abatacept χωρίς δόση φόρτισης ενδοφλέβιου (IV) abatacept έναντι οποιασδήποτε άλλης εβδομαδιαίας δόσης υποδόριου adalimumab, και τα δύο μαζί με MTX, σε ασθενείς με μια ανεπαρκή ανταπόκριση
στην methotrexate (μελέτη SC-II). Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο έδειξε μη κατωτερότητα (προκαθορισμένο περιθώριο 12%) της ACR 20 ανταπόκρισης μετά από 12 μήνες θεραπείας, 64,8% (206/318) για την ομάδα abatacept SC και 63,4% (208/328) για την ομάδα adalimumab SC, η θεραπευτική διαφορά ήταν 1,8% [95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI): -5,6, 9,2], με συγκρίσιμες ανταποκρίσεις σε όλο το διάστημα των 24 μηνών. Οι αντίστοιχες τιμές για ACR 20 στους 24 μήνες ήταν 59,7% (190/318) για την ομάδα abatacept SC και 60,1% (197/328) για την ομάδα adalimumab SC. Οι αντίστοιχες τιμές για ACR 50 και ACR 70 στους 12 μήνες και 24 μήνες ήταν σταθερές και παρόμοιες για το abatacept και το adalimumab. Οι προσαρμοσμένες μέσες μεταβολές (τυπικό σφάλμα SE) από την αρχική τιμή σε DAS28-CRP ήταν -2,35 (SE 0,08) [95% CI: -2,51, -2,19] και -2,33 (SE 0,08) [95% CI: -2,50, -2,17] στην ομάδα SC abatacept και την ομάδα adalimumab, αντίστοιχα, στους 24 μήνες, με παρόμοιες αλλαγές στην πάροδο του χρόνου. Στους 24 μήνες, 50,6% (127/251) [95% CI: 44,4, 56,8] των ασθενών στο abatacept και 53,3% (130/244) [95% CI: 47,0, 59,5] των ασθενών στο adalimumab πέτυχαν DAS 28 < 2,6. Η βελτίωση από την αρχική τιμή όπως μετρήθηκε από HAQ-DI στους 24 μήνες και την πάροδο του χρόνου ήταν επίσης παρόμοια μεταξύ abatacept SC και adalimumab SC.
Αξιολογήσεις της ασφάλειας και της δομικής βλάβης διεξήχθησαν στο ένα και τα δύο έτη. Το συνολικό προφίλ ασφάλειας σε σχέση με τις ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν παρόμοιο μεταξύ των δύο ομάδων κατά την περίοδο των 24 μηνών. Μετά τους 24 μήνες, ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν σε 41,5% (132/318) και 50% (164/328) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία abatacept και adalimumab. Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν στο 3,5% (11/318) και 6,1% (20/328) της αντίστοιχης ομάδας. Στους 24 μήνες, 20,8 % (66/318) των ασθενών σε abatacept και 25,3 % (83/328) σε adalimumab είχε διακόψει.
Στην SC-II, σοβαρές λοιμώξεις αναφέρθηκαν σε 3,8 % (12/318) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με abatacept SC εβδομαδιαίως, καμία από τις οποίες δεν οδήγησε σε διακοπή και σε 5,8% (19/328) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με adalimumab SC κάθε δεύτερη εβδομάδα, οδηγώντας σε
9 διακοπές στην περίοδο των 24 μηνών.
Η συχνότητα των τοπικών αντιδράσεων της θέσης ένεσης ήταν 3,8% (12/318) και 9,1% (30/328) στους 12 μήνες (p=0,006) και 4,1% (13/318) και 10,4% (34/328) στους 24 μήνες για abatacept SC και adalimumab SC, αντίστοιχα. Κατά τη διάρκεια της διετούς περιόδου της μελέτης, 3,8 % (12/318) και 1,5 % (5/328) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με abatacept SC και adalimumab SC αντίστοιχα ανέφεραν αυτοάνοσες διαταραχές ήπιας έως μέτριας σοβαρότητας (π.χ., ψωρίαση, φαινόμενο Raynaud, οζώδες ερύθημα).
Μελέτη SC-III: Επαγωγή ύφεσης σε ασθενείς με ΡΑ που δεν έχουν λάβει προηγουμένως μεθοτρεξάτη Μία τυχαιοποιημένη και διπλά τυφλή μελέτη αξιολόγησε το abatacept SC σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη (abatacept + MTX), τη μονοθεραπεία με abatacept SC ή τη μονοθεραπεία με μεθοτρεξάτη (ομάδα MTX) ως προς την επαγωγή ύφεσης μετά από 12 μήνες θεραπείας και τη διατήρηση της ύφεσης άνευ χορήγησης φαρμάκου μετά από πλήρη διακοπή του φαρμάκου σε πρωτοθεραπευόμενους με MTX ενήλικες ασθενείς με υψηλής ενεργότητας, πρώιμη ρευματοειδή αρθρίτιδα και παράγοντες κακής πρόγνωσης. Η πλήρης διακοπή του φαρμάκου οδήγησε σε απώλεια της ύφεσης (επανεμφάνιση ενεργότητας της νόσου) και στα τρία σκέλη θεραπείας (abatacept με μεθοτρεξάτη, μονοθεραπεία με abatacept ή με μεθοτρεξάτη) στην πλειοψηφία των ασθενών (Πίνακας 4).
Πίνακας 4: Ποσοστά ύφεσης στο τέλος της φαρμακευτικής θεραπείας και των φάσεων| διακοπής του φαρμάκου στη μελέτη SC-III | |||
| Αριθμός ασθενών | Abatacept SC+ MTXn = 119 | MTX n = 116 | Abatacept SCn = 116 |
| Ποσοστό τυχαιοποιημένων ασθενών με επαγωγή ύφεσης μετά από 12 μήνες θεραπείας | |||
| Ύφεση κατά DAS28α | 60,9% | 45,2% | 42,5% |
| Λόγος πιθανοτήτων (95% CI) | 2,01 (1,18, 3,43) | Μ/Δ | 0,92 (0,55, 1,57) |
| έναντι MTX | |||
| Τιμή Ρ | 0,010 | Μ/Δ | Μ/Δ |
| Κλινική ύφεση κατά SDAIβ | 42,0% | 25,0% | 29,3% |
| Εκτίμηση διαφοράς (95% CI) | 17,02 (4,30, 29,73) | Μ/Δ | 4,31 (-7,98, 16,61) |
| έναντι MTX | |||
| Κλινική ύφεση με βάση δυαδικές | 37,0% | 22,4% | 26,7% |
| τιμές (Boolean) | |||
| Εκτίμηση διαφοράς (95% CI) | 14,56 (2,19, 26,94) | Μ/Δ | 4,31 (-7,62, 16,24) |
| έναντι MTX | |||
| Ποσοστό τυχαιοποιημένων ασθενών με ύφεση στους 12 μήνες και στους 18 μήνες(6 μήνες πλήρους διακοπής του φαρμάκου) | |||
| Ύφεση κατά DAS28 α | 14,8% | 7,8% | 12,4% |
| Λόγος πιθανοτήτων (95% CI) | 2,51 (1,02, 6,18) | Μ/Δ | 2,04 (0,81, 5,14) |
| έναντι MTX | |||
| Τιμή Ρ | 0,045 | Μ/Δ | Μ/Δ |
| α Ύφεση κατά DAS28 (DAS28-CRP <2,6)β Κριτήριο SDAI (SDAI ≤ 3,3) | |||
Στη μελέτη SC-III, τα προφίλ ασφάλειας των τριών ομάδων θεραπείας (abatacept + MTX, μονοθεραπεία με abatacept, ομάδα MTX) ήταν συνολικά παρόμοια. Κατά τη 12μηνη περίοδο θεραπείας, ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν στο 44,5% (53/119), στο 41,4% (48/116) και στο 44,0% (51/116) και σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν στο 2,5% (3/119), στο 2,6% (3/116) και στο 0,9% (1/116) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία σε κάθε μία από τις τρεις ομάδες θεραπείας, αντίστοιχα. Σοβαρές λοιμώξεις αναφέρθηκαν στο 0,8% (1/119), στο 3,4% (4/116) και στο 0% (0/116)των ασθενών.
Ακτινολογική ανταπόκριση
Η δομική βλάβη της άρθρωσης εκτιμήθηκε ακτινολογικά εντός μιας περιόδου δύο ετών στις μελέτες ΙΙ και VI. Τα αποτελέσματα μετρήθηκαν χρησιμοποιώντας την τροποποιημένη κατά Genant συνολική βαθμολογία Sharp (TSS) και τα στοιχεία της, τη βαθμολογία διάβρωσης και τη βαθμολογία σμίκρυνσης του μεσοδιαστήματος της άρθρωσης (JSN).
Στη μελέτη II, η μέση αρχική τιμή TSS ήταν 31,7 για ασθενείς που έλαβαν abatacept και 33,4 για ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Μετά από 12 μήνες θεραπείας, ο ρυθμός εξέλιξης της δομικής βλάβης μειώθηκε με abatacept/μεθοτρεξάτη, σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο/μεθοτρεξάτη, όπως παρουσιάζεται στον Πίνακα 5. Ο ρυθμός εξέλιξης της δομικής βλάβης τον 2ο χρόνο ήταν σημαντικά χαμηλότερος σε σχέση με εκείνον του 1ου χρόνου για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε abatacept (p < 0,0001). Όλοι οι ασθενείς που μπήκαν στη μακροπρόθεσμη επέκταση μετά από
1 χρόνου διπλά-τυφλής θεραπείας έλαβαν θεραπεία abatacept και η ακτινολογική πρόοδος ερευνήθηκε έως το έτος 5. Τα στοιχεία αναλύθηκαν με μια ανάλυση παρατήρησης χρησιμοποιώντας τη μέση αλλαγή στη συνολική βαθμολογία από την προηγούμενη ετήσια επίσκεψη. Η μέση μεταβολή ήταν 0,41 και 0,74 από το έτος 1 στο έτος 2 (n=290, 130), 0,37 και 0,68 από το έτος 2 στο έτος 3
(n=293, 130), 0,34 και 0,43 από το έτος 3 στο έτος 4 (n=290, 128) και η αλλαγή ήταν 0,26 και 0,29
(n=233, 114) από το έτος 4 στο έτος 5 για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν αρχικά σε abatacept συν MTX και σε εικονικό φάρμακο συν MTX αντίστοιχα.
Πίνακας 5: Μέσες ακτινολογικές μεταβολές σε 12 μήνες στη μελέτη ΙΙ Abatacept/MTX Εικονικό φάρμακο/MTX τιμή Pα| Παράμετρος | n = 391 | n = 195 | |
| Συνολική βαθμολογία Sharp | 1,21 | 2,32 | 0,012 |
| Βαθμολογία διάβρωσης | 0,63 | 1,14 | 0,029 |
| Βαθμολογία JSN | 0,58 | 1,18 | 0,009 |
| α Με βάση μη παραμετρική ανάλυση. |
Στη μελέτη VI, η μέση μετατροπή TSS στους 12 μήνες ήταν σημαντικά χαμηλότερη στους ασθενείς που θεραπεύθηκαν με abatacept συν μεθοτρεξάτη έναντι εκείνων που θεραπεύτηκαν με μεθοτρεξάτη συν εικονικό φάρμακο. Σε 12 μήνες το 61% (148/242) των ασθενών που θεραπεύθηκαν με abatacept συν μεθοτρεξάτη και το 53% (128/242) των ασθενών που θεραπεύθηκαν με μεθοτρεξάτη συν εικονικό φάρμακο δεν είχαν καμία εξέλιξη (TSS ≤ 0). Η εξέλιξη της δομικής βλάβης ήταν χαμηλότερη στους ασθενείς που έλαβαν συνεχώς την θεραπεία abatacept συν μεθοτρεξάτη (για
24 μήνες) έναντι των ασθενών που έλαβαν αρχικά μεθοτρεξάτη συν εικονικό φάρμακο (για 12 μήνες) και έγινε αλλαγή σε abatacept συν μεθοτρεξάτη για τους επόμενους 12 μήνες. Μεταξύ των ασθενών που μπήκαν στην περίοδο ανοιχτής φάσης 12 μηνών, το 59% (125/213) των ασθενών που έλαβαν συνεχώς τη θεραπεία abatacept συν μεθοτρεξάτη και το 48% (92/192) των ασθενών που έλαβαν αρχικά methotrexate και έγινε αλλαγή σε συνδυασμό με το abatacept δεν είχαν καμία εξέλιξη.
Στη μελέτη SC-III, η δομική βλάβη των αρθρώσεων αξιολογήθηκε μέσω MRI. Η ομάδα του συνδυασμού abatacept + MTX εμφάνισε μικρότερη εξέλιξη στη δομική βλάβη συγκριτικά με την ομάδα της MTX όπως φαίνεται από τη μέση θεραπευτική διαφορά μεταξύ της ομάδας που έλαβε το συνδυασμό abatacept + MTX έναντι της ομάδας που έλαβε MTX (Πίνακας 6).
Πίνακας 6: Αξιολόγηση δομικής και φλεγμονώδους βλάβης μέσω MRI στη μελέτη SC-IIIΜέση θεραπευτική διαφορά μεταξύ Abatacept SC+MTX και MTX στους 12 μήνες
(95% CI)*
Βαθμολογίες διάβρωσης μέσω MRI
Βαθμολογίες οστεΐτιδας/οστικού οιδήματος μέσω MRI
-1,22 (-2,20, -0,25)
-1,43 (-2,68, -0,18)
Βαθμολογία υμενίτιδας μέσω MRI -1,60 (-2,42, -0,78)
* n = 119 για το συνδυασμό Abatacept SC + MTX, n = 116 για τη MTX
Ανταπόκριση σωματικής λειτουργικότητας
Η βελτίωση της λειτουργικότητας του σώματος μετρήθηκε μέσω του δείκτη Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) στις μελέτες ΙΙ, ΙΙΙ, ΙV, V και VI, και του τροποποιημένου HAQ-DI στη μελέτη Ι. Τα αποτελέσματα των μελετών ΙΙ, III και VI παρουσιάζονται στον Πίνακα 7.
Πίνακας 7: Βελτίωση σωματικής λειτουργικότητας σε ελεγχόμενες δοκιμές| Δείκτης Αναπηρίας HAQγ | Απουσία αγωγής με Μεθοτρεξάτη | Ανεπαρκής ανταπόκριση στην Μεθοτρεξάτη | Ανεπαρκής ανταπόκριση σε TNF-Αναστολέα | |||
| Μελέτη VI | Μελέτη II | Μελέτη III | ||||
| Abataceptα+MTX | Εικονικό φάρμακο+MTX | Abataceptα+MTX | Εικονικό φάρμακο+MTX | Abataceptα+DMARDsβ | Εικονικό φάρμακο+DMARDsβ | |
| Αρχική Τιμή (Μέση) | 1,7 | 1,7 | 1,69 | 1,69 | 1,83 | 1,82 |
| (n=254) | (n=251) | (n=422) | (n=212) | (n=249) | (n=130) | |
| Μέση Βελτίωση | ||||||
| από την Αρχική Τιμή | ||||||
| Μήνας 6 | 0,85(n=250) | 0,68(n=249) | 0,59*** (n=420) | 0,40 (n=211) | 0,45*** (n=249) | 0,11(n=130) |
| Μήνας 12 | 0,96(n=254) | 0,76 (n=251) | 0,66*** (n=422) | 0,37 (n=212) | NAε | NAε |
| Ποσοστό ασθενών με κλινικά σημαντική βελτίωσηδ | ||||||
| Μήνας 6 | 72%† | 63% | 61%*** | 45% | 47%*** | 23% |
| Μήνας 12 | 72%† | 62% | 64%*** | 39% | NAε | NAε |
*** p < 0,001, abatacept έναντι του εικονικού φαρμάκου.
† p < 0,05, abatacept συν MTX έναντι MTX συν εικονικό φάρμακο
α Καθορισμένη δόση περίπου 10 mg/kg (βλέπε παράγραφο 4.2).
β Συγχρόνως χορηγούμενα DMARDs περιλαμβάνουν ένα ή περισσότερα από τα ακόλουθα: μεθοτρεξάτη, χλωροκίνη/υδροξυχλωροκίνη, σουλφασαλαζίνη, λεφλουνομίδη, αζαθειοπρίνη, χρυσός και anakinra.
γ Health Assessment Questionnaire; 0 = βέλτιστο, 3 = χείριστο˙ 20 ερωτήσεις˙ 8 κατηγορίες: ενδυμασία και περιποίηση, έγερση, λήψη τροφής, βάδιση, υγιεινή, έκταση, λαβή και δραστηριότητες.
δ Μείωση HAQ-DI ≥ 0,3 μονάδες από την αρχική τιμή.
ε Μετά από 6 μήνες, δόθηκε στους ασθενείς η προοπτική ένταξης σε ανοιχτή μελέτη.
Στη μελέτη ΙΙ, μεταξύ των ασθενών με κλινικά σημαντική βελτίωση το 12ο μήνα, το 88% διατήρησαν την ανταπόκριση το 18ο μήνα και το 85% διατήρησαν την ανταπόκριση τον 24ο μήνα. Κατά τη διάρκεια των ανοιχτών φάσεων των μελετών Ι, ΙΙ, ΙΙΙ και VI η βελτίωση της σωματικής λειτουργίας διατηρήθηκε στη διάρκεια των 7 χρόνων, 5 χρόνων, 5 χρόνων και 2 χρόνων αντίστοιχα.
Στη μελέτη SC-III, το ποσοστό των ατόμων με την ανταπόκριση στο HAQ ως δείκτη της κλινικά σημαντικής βελτίωσης στη σωματική λειτουργικότητα (μείωση της βαθμολογίας HAQ-D1 ≥ 0,3 σε σχέση με την έναρξη) ήταν μεγαλύτερο για την ομάδα του συνδυασμού abatacept+ MTX έναντι της ομάδας της MTX το μήνα 12 (65,5% έναντι 44,0%, αντίστοιχα, θεραπευτική διαφορά έναντι της ομάδας της MTX 21,6% [95% CI: 8,3, 34,9]).
Αποτελέσματα σχετικά με την υγεία και την ποιότητα ζωής
Η σχετική με την υγεία ποιότητα ζωής αξιολογήθηκε μέσω του ερωτηματολογίου SF-36 στους
6 μήνες στις μελέτες Ι, ΙΙ και ΙΙΙ, και στους 12 μήνες στις μελέτες Ι και ΙΙ. Στις μελέτες αυτές, παρατηρήθηκε κλινική και στατιστικά σημαντική βελτίωση στην ομάδα του abatacept σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου, και στους 8 τομείς του SF-36 (4 σωματικοί τομείς: σωματική λειτουργικότητα, σωματική ικανότητα, σωματικός πόνος, γενική υγεία και 4 νοητικοί τομείς:
ζωτικότητα, κοινωνική λειτουργία, συναισθηματική ικανότητα, νοητική υγεία), καθώς και στην Περίληψη Σωματικών Στοιχείων (PCS) και την Περίληψη Νοητικών Στοιχείων(MCS). Στη μελέτη VI, παρατηρήθηκε βελτίωση στους 12 μήνες στην ομάδα που έλαβε abatacept με μεθοτρεξάτη συγκρινόμενη με την ομάδα που πήρε μεθοτρεξάτη με εικονικό φάρμακο και στην PCS και στην MCS που διατηρήθηκε για 2 χρόνια.
Μελέτη VII: Η ασφάλεια του abatacept στους ασθενείς με ή χωρίς απομάκρυνση της προηγούμενης θεραπείας με TNF-αναστολέα
Μια ανοιχτή μελέτη με abatacept με ιστορικό μη βιολογικών DMARDs διεξήχθη σε ασθενείς με ενεργό ΡΑ που είχαν ανεπαρκή ανταπόκριση σε προηγούμενη (περίοδος απομάκρυνσης από μελέτη τουλάχιστον 2 μήνες, n=449) ή τρέχουσα (χωρίς περίοδο απομάκρυνσης, n=597) θεραπεία με
TNF-αναστολέα (μελέτη VII). Το βασικό αποτέλεσμα, η συχνότητα AEs, SAEs, και η διακοπή λόγω AEs κατά τη διάρκεια 6 μηνών της θεραπείας ήταν παρόμοιες μεταξύ των ασθενών οι οποίοι έλαβαν στο παρελθόν ή λαμβάνουν TNF-αναστολέα κατά την ένταξη στην μελέτη όπως ήταν και η συχνότητα των σοβαρών λοιμώξεων.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια στην ψωριασική αρθρίτιδα ενηλίκων
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του abatacept αξιολογήθηκαν σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές (μελέτες PsA-I και PsA-II) σε ενήλικες ασθενείς, ηλικίας 18 ετών και άνω. Οι ασθενείς είχαν ενεργή PsA (≥ 3 διογκωμένες αρθρώσεις και ≥ 3 ευαίσθητες αρθρώσεις) παρά την προηγούμενη θεραπεία με DMARD ενώ είχαν μία ψωριασική δερματική βλάβη που πληρούσε τα κριτήρια, διαμέτρου τουλάχιστον 2 cm.
Στη μελέτη PsA-I, 170 ασθενείς έλαβαν ενδοφλέβια θεραπεία με εικονικό φάρμακο ή abatacept τις ημέρες 1, 15, 29 και στη συνέχεια κάθε 28 ημέρες με διπλά τυφλό τρόπο για 24 εβδομάδες, ακολουθούμενη από ανοικτή ενδοφλέβια θεραπεία με abatacept 10 mg/kg κάθε 28 ημέρες. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν θεραπεία με εικονικό φάρμακο ή abatacept 3 mg/kg,
10 mg/kg ή δύο δόσεις των 30 mg/kg και εν συνεχεία 10 mg/kg, χωρίς δυνατότητα μεταπήδησης σε άλλη θεραπεία για 24 εβδομάδες, ακολουθούμενη από ανοικτή θεραπεία με ενδοφλεβίως χορηγούμενο abatacept 10 mg/kg κάθε μήνα. Στους ασθενείς επετράπη να λάβουν σταθερές δόσεις συγχορηγούμενης θεραπείας με μεθοτρεξάτη, χαμηλή δόση κορτικοστεροειδών (ισοδύναμη με
≤ 10 mg πρεδνιζόνης) και/ή ΜΣΑΦ κατά τη διάρκεια της δοκιμής.
Στη μελέτη PsA-II, 424 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 1:1 για να λάβουν με διπλά τυφλό τρόπο εβδομαδιαίες δόσεις υποδορίως χορηγούμενης θεραπείας με εικονικό φάρμακο ή abatacept 125 mg χωρίς δόση φόρτισης για 24 εβδομάδες, ακολουθούμενη από ανοικτή θεραπεία με υποδορίως χορηγούμενο abatacept 125 mg εβδομαδιαίως. Στους ασθενείς επετράπη να λάβουν σταθερές δόσεις συγχορηγούμενης θεραπείας με μεθοτρεξάτη, σουλφασαλαζίνη, λεφλουνομίδη, υδροξυχλωροκίνη, χαμηλή δόση κορτικοστεροειδών (ισοδύναμη με ≤ 10 mg πρεδνιζόνης) και/ή ΜΣΑΦ κατά τη διάρκεια της δοκιμής. Οι ασθενείς που δεν πέτυχαν τουλάχιστον 20% βελτίωση του αριθμού διογκωμένων και ευαίσθητων αρθρώσεων έως την εβδομάδα 16 σε σχέση με την έναρξη της μελέτης μετέβησαν σε εβδομαδιαία ανοικτή θεραπεία με υποδορίως χορηγούμενο abatacept 125 mg.
Το κύριο καταληκτικό σημείο στις μελέτες PsA-I και PsA-II ήταν το ποσοστό των ασθενών που επιτυγχάνουν ανταπόκριση ACR 20 την Εβδομάδα 24 (ημέρα 169).
Κλινική ανταπόκριση
Σημεία και συμπτώματα
Το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν ανταποκρίσεις ACR 20, 50 ή 70 με τη συνιστώμενη δόση abatacept στις μελέτες PsA-I (10 mg/kg ενδοφλεβίως) και PsA-II (125 mg υποδορίως) παρουσιάζεται στον Πίνακα 8 παρακάτω.
Πίνακας 8: Ποσοστό ασθενών με ανταποκρίσεις ACR την εβδομάδα 24 στις μελέτες PsA-I και PsA-II| PsA-Iα | PsA-IIβ,γ | |||||
| Abatacept 10 mg/kg IV | Εικονικό φάρμακοN=42 | Εκτίμηση της διαφοράς (95% CI) | Abatacept125 mg SCN=213 | Εικονικό φάρμακοN=211 | Εκτίμηση της διαφοράς (95% CI) | |
| N=40 | ||||||
| ACR 20 | 47,5%* | 19,0% | 28,7 (9,4, 48,0) | 39,4%* | 22,3% | 17,2 (8,7, 25,6) |
| ACR 50 | 25,0% | 2,4% | 22,7 (8,6, 36,9) | 19,2% | 12,3% | 6,9 (0,1, 13,7) |
| ACR 70 | 12,5% | 0% | 12,5 (2,3, 22,7) | 10,3% | 6,6% | 3,7 (-1,5, 8,9) |
* p < 0,05 έναντι εικονικού φαρμάκου, οι τιμές p δεν αξιολογήθηκαν για τις ανταποκρίσεις ACR 50 και ACR 70.
α Το 37% των ασθενών είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με αναστολέα του TNF.
β Το 61% των ασθενών είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με αναστολέα του TNF.
γ Οι ασθενείς με μικρότερη από 20% βελτίωση του αριθμού ευαίσθητων ή διογκωμένων αρθρώσεων την Εβδομάδα 16 πληρούσαν τα κριτήρια μεταπήδησης σε άλλη θεραπεία και θεωρήθηκαν μη ανταποκρινόμενοι.
Ένα σημαντικά υψηλότερο ποσοστό ασθενών πέτυχαν ανταπόκριση ACR 20 μετά από τη θεραπεία με ενδοφλεβίως χορηγούμενο abatacept 10 mg/kg στην PsA-I ή υποδορίως χορηγούμενη δόση 125 mg στην PsA-II σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο την Εβδομάδα 24 στους συνολικούς πληθυσμούς της μελέτης. Υψηλότερες ανταποκρίσεις ACR 20 παρατηρήθηκαν με το abatacept έναντι του εικονικού φαρμάκου ανεξάρτητα από την προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα του TNF σε αμφότερες τις μελέτες. Στη μικρότερη μελέτη PsA-I, οι ανταποκρίσεις ACR 20 με ενδοφλεβίως χορηγούμενο abatacept 10 mg/kg έναντι εικονικού φαρμάκου σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με αναστολέα του TNF ήταν 55,6% έναντι 20,0%, αντίστοιχα, ενώ στους ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με αναστολέα του TNF ήταν 30,8% έναντι 16,7%, αντίστοιχα. Στη μελέτη PsA-II, οι ανταποκρίσεις ACR 20 με υποδορίως χορηγούμενο abatacept
125 mg έναντι του εικονικού φαρμάκου σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με αναστολέα του TNF ήταν 44,0% έναντι 22,2%, αντίστοιχα (21,9 [8,3, 35,6], εκτίμηση της διαφοράς [95% CI]) και σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με αναστολέα του TNF ήταν 36,4% έναντι 22,3%, αντίστοιχα (14,0 [3,3, 24,8], εκτίμηση της διαφοράς [95% CI]).
Υψηλότερες ανταποκρίσεις ACR 20 στη μελέτη PsA-II παρατηρήθηκαν με το υποδορίως χορηγούμενο abatacept 125 mg έναντι του εικονικού φαρμάκου ανεξάρτητα από τη συγχορηγούμενη μη βιολογική θεραπεία με DMARD. Οι ανταποκρίσεις ACR 20 με υποδορίως χορηγούμενο abatacept 125 mg έναντι του εικονικού φαρμάκου σε ασθενείς που δεν χρησιμοποίησαν μη βιολογική θεραπεία με DMARD ήταν 27,3% έναντι 12,1%, αντίστοιχα (15,15 [1,83, 28,47], εκτίμηση της διαφοράς
[95% CI]) και σε ασθενείς που χρησιμοποίησαν μη βιολογική θεραπεία με DMARD ήταν 44,9% έναντι 26,9%, αντίστοιχα (18,00 [7,20, 28,81], εκτίμηση της διαφοράς [95% CI]). Οι κλινικές ανταποκρίσεις διατηρήθηκαν ή συνέχισαν να παρουσιάζουν βελτίωση έως και για ένα έτος στις μελέτες PsA-I και PsA-II.
Δομική ανταπόκριση
Στη μελέτη PsA-II, το ποσοστό των ασθενών χωρίς ακτινολογική εξέλιξη (≤ 0 μεταβολή από την έναρξη της μελέτης) στη συνολική τροποποιημένη ως προς την PsA SHS σε ακτινογραφίες την Εβδομάδα 24 ήταν μεγαλύτερο με υποδορίως χορηγούμενο abatacept 125 mg (42,7%) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (32,7%) (10,0 [1,0, 19,1] εκτίμηση διαφοράς [95% CI]).
Ανταπόκριση σωματικής λειτουργικότητας
Στη μελέτη PsA-I, το ποσοστό των ασθενών με μείωση ≥ 0,30 της βαθμολογίας HAQ-DI την Εβδομάδα 24 σε σχέση με την έναρξη της μελέτης ήταν 45,0% με ενδοφλεβίως χορηγούμενο abatacept έναντι 19,0% με εικονικό φάρμακο (26,1 [6,8, 45,5], εκτίμηση διαφοράς [95% CI]). Στη
μελέτη PsA-II, το ποσοστό των ασθενών με τουλάχιστον ≥ 0,35 μείωση της βαθμολογίας HAQ-DI σε σχέση με την έναρξη της μελέτης ήταν 31,0% με abatacept έναντι 23,7% με εικονικό φάρμακο (7,2 [-1,1, 15,6], εκτίμηση διαφοράς [95% CI]). Η βελτίωση των βαθμολογιών HAQ-DI διατηρήθηκε ή παρουσίασε βελτίωση για έως 1 έτος με συνεχή θεραπεία με abatacept και στις δύο μελέτες PsA-I και PsA-II.
Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές αλλαγές στις βαθμολογίες PASI με τη θεραπεία με abatacept κατά τη διπλά τυφλή περίοδο διάρκειας 24 εβδομάδων. Οι ασθενείς που εντάχθηκαν στις δύο μελέτες της PsA είχαν ήπια έως μέτρια ψωρίαση με διάμεσες βαθμολογίες PASI 8,6 στην PsA-I και 4,5 στην PsA-II. Στη μελέτη PsA-I, το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν ανταπόκριση PASI 50 ήταν 28,6% με abatacept έναντι 14,3% με εικονικό φάρμακο (14,3 [-15,3, 43,9], εκτίμηση διαφοράς [95% CI]) και το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν ανταπόκριση PASI 75 ήταν 14,3% με abatacept έναντι 4,8% με εικονικό φάρμακο (9,5 [-13,0, 32,0], εκτίμηση διαφοράς [95% CI]). Στη μελέτη PsA-II, το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν ανταπόκριση PASI 50 ήταν 26,7% με abatacept έναντι 19,6% με εικονικό φάρμακο (7,3 [-2,2, 16,7], εκτίμηση διαφοράς [95% CI]) και το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν ανταπόκριση PASI 75 ήταν 16,4% με abatacept έναντι 10,1% με εικονικό φάρμακο (6,4 [-1,3, 14,1], εκτίμηση διαφοράς [95% CI]).
Παιδιατρικός πληθυσμός στην πολυαρθρική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα
Εντάχθηκαν παιδιά και έφηβοι με μέτρια έως σοβαρή ενεργό pJIA, ηλικίας 6 έως 17 ετών με ανεπαρκή ανταπόκριση ή δυσανεξία σε τουλάχιστον ένα DMARD, που μπορεί να περιελάμβανε βιολογικούς παράγοντες. Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του ενδοφλεβίως χορηγούμενου abatacept εκτιμήθηκαν σε μελέτη τριών φάσεων. Η Περίοδος Α ήταν διάρκειας 4 μηνών, ανοιχτή, εισαγωγική, σχεδιασμένη ώστε να επάγει ανταπόκριση ACR Pedi 30. Οι ασθενείς που επέτυχαν τουλάχιστον μια ανταπόκριση ACR Pedi 30 στο τέλος της Περιόδου Α τυχαιοποιήθηκαν σε
διπλά-τυφλή φάση απόσυρσης (Περίοδος Β) και έλαβαν είτε abatacept είτε εικονικό φάρμακο επί 6 μήνες ή μέχρι την υποτροπή της νόσου pJIA όπως ορίζεται στη μελέτη. Εκτός εάν είχαν διακόψει για λόγους ασφάλειας, όλοι οι ασθενείς που ολοκλήρωσαν, ή είχαν μια υποτροπή κατά την Περίοδο Β ή δεν ανταποκρίθηκαν, προσκλήθηκαν να ενταχθούν στην Περίοδο Γ, την ανοιχτή φάση επέκτασης, που αξιολόγησε τη μακροχρόνια ασφάλεια και αποτελεσματικότητα.
Στην Περίοδο Α όλοι οι ασθενείς έλαβαν 10 mg/kg abatacept τις ημέρες 1, 15, 29, 57 και 85 και αξιολογήθηκαν την ημέρα 113. Κατά την Περίοδο Α, το 74% λάμβαναν μεθοτρεξάτη (μέση δόση στην ένταξη στη μελέτη 13,2 mg/m2/εβδομάδα) επομένως, 26% των ασθενών έλαβαν μονοθεραπεία abatacept στην Περίοδο Α. Από τους 190 ασθενείς που εντάχθηκαν στη μελέτη, οι 57 (30%) είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με TNF-αναστολέα.
Οι ανταποκριθέντες κατά ACR Pedi 30 στο τέλος της Περιόδου Α τυχαιοποιήθηκαν στην Περίοδο Β, τη διπλά-τυφλή φάση απόσυρσης, για να λάβουν είτε abatacept είτε εικονικό φάρμακο επί 6 μήνες ή μέχρι υποτροπή της ΝΙΑ.
Η υποτροπή καθορίστηκε ως:
-
≥ 30% επιδείνωση σε τουλάχιστον 3 από τα 6 της ομάδας των κύριων κριτηρίων της pJIA
-
≥ 30% βελτίωση σε όχι περισσότερα από 1 από τα 6 της ομάδας των κύριων κριτηρίων της pJIA
-
πρέπει να υπάρχουν ≥ 2 cm (πιθανώς έως και 10 cm) επιδείνωσης εφόσον χρησιμοποιήθηκε η βαθμολογία Συνολικής Εκτίμησης Ιατρού ή Γονέα για τον καθορισμό της υποτροπής
-
πρέπει να υπάρχει επιδείνωση σε ≥ 2 αρθρώσεις εφόσον χρησιμοποιήθηκε ο αριθμός ενεργών αρθρώσεων ή αρθρώσεων με περιορισμένο εύρος κινητικότητας για τον καθορισμό της υποτροπής
Οι ασθενείς που εντάχθηκαν στη μελέτη είχαν μέσο όρο ηλικίας 12,4 ετών με μέση διάρκεια της νόσου 4,4 ετών. Είχαν ενεργό νόσο, με αρχικό μέσο όρο αριθμού ενεργών αρθρώσεων 16 και μέσο αριθμό αρθρώσεων με απώλεια κινητικότητας 16˙ και αυξημένα επίπεδα C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP) (μέσος όρος 3,2 mg/dl) και ESR (μέσος όρος 32 mm/h). Οι υπότυποι pJIA στην έναρξη της
νόσου ήταν: ολιγοαρθρική (16%), πολυαρθρική (64%, 20% του συνόλου ήταν θετικοί στον ρευματοειδή παράγοντα) και συστηματική (20%).
Από τους 190 ασθενείς που εντάχθηκαν, οι 170 ολοκλήρωσαν την Περίοδο Α, 65% (123/190) επέτυχαν ανταπόκριση ACR Pedi 30, και 122 τυχαιοποιήθηκαν στην περίοδο Β. Οι ανταποκρίσεις ήταν παρόμοιες σε όλους τους υποτύπους της pJIA που μελετήθηκαν και για ασθενείς με ή χωρίς χρήση μεθοτρεξάτης. Από τους 133 (70%) ασθενείς χωρίς προηγούμενη θεραπεία με TNF-αναστολέα, οι 101 (76%) επέτυχαν τουλάχιστον μια ανταπόκριση ACR Pedi 30, από τους 57 ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με TNF-αναστολέα, οι 22 (39%) επέτυχαν τουλάχιστον μια ανταπόκριση ACR Pedi 30.
Κατά τη διάρκεια της Περιόδου Β, ο χρόνος υποτροπής για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο ήταν σημαντικά χαμηλότερος από εκείνους που τυχαιοποιήθηκαν σε abatacept (πρωτεύον τελικό σημείο, p=0,0002, δοκιμασία λογαριθμικής ταξινόμησης). Σημαντικά περισσότεροι λήπτες εικονικού φαρμάκου υποτροπίασαν κατά τη διάρκεια της Περιόδου Β (33/62, 53%) σε σχέση με εκείνους που διατηρήθηκαν σε abatacept (12/60, 20%, δοκιμασία chi-square p<0,001). Ο κίνδυνος υποτροπής της νόσου για τους ασθενείς που συνέχισαν με abatacept ήταν λιγότερο από το ένα τρίτο σε σχέση με εκείνων που έλαβαν εικονικό φάρμακο (εκτίμηση πηλίκου κινδύνου=0,31, 95% CI 0,16, 0,59).
Οι περισσότεροι τυχαιοποιημένοι ασθενείς εντάχθηκαν στην Περίοδο Γ (58/60 λήπτες abatacept της Περιόδου Β, 59/62 λήπτες εικονικού φαρμάκου της Περιόδου Β), όπως και 36 από τους 47 μη ανταποκριθέντες της Περιόδου Α (σύνολο ασθενών n=153).
Τα ποσοστά ανταπόκρισης στο τέλος της Περιόδου Α, στο τέλος της Περιόδου Β και μετά από 5 έτη έκθεσης στην Περίοδο Γ παρουσιάζονται περιληπτικά στον Πίνακα 9
Πίνακας 9: Ποσοστό (%) ασθενών πολυαρθρικής ΝΙΑ με ανταποκρίσεις ACR ή ανενεργό νόσο| Τέλος της Περιόδου A (ημέρα 113) | Τέλος της Περιόδου Bα (ημέρα 169) | Περίοδος Γβ (ημέρα 1765) | ||||
| Abatacept | Abatacept | Εικονικό φάρμακο | Ομάδα abatacept στην Περίοδο B | Ομάδα εικονικού φαρμάκου στην Περίοδο B | Μη ανταποκριθέντες στην Περίοδο Α | |
| n= 190 | n= 58 | n= 59 | n= 33 | n= 30 | n= 13 | |
| ACR30 | 65 | 85 | 68 | 97 | 87 | 69 |
| ACR50 | 50 | 79 | 53 | 94 | 80 | 69 |
| ACR70 | 28 | 55 | 31 | 79 | 63 | 54 |
| ACR90 | 13 | 41 | 15 | 67 | 40 | 39 |
| Ανενεργός νόσος | Δεν αξιολογήθη-κε | 31 | 10 | 52 | 33 | 31 |
α ημέρα 169 Τελευταία Παρατήρηση που Μεταφέρθηκε (LOCF) για ασθενείς που έλαβαν αγωγή στην Περίοδο Γ
β Όπως παρατηρήθηκε
Οι συμμετέχοντες στην Περίοδο Γ την ημέρα 1765 συμπεριέλαβαν 33 από τους 58 λήπτες abatacept της Περιόδου Β, 30 από τους 59 λήπτες εικονικού φαρμάκου της Περιόδου B, και 13 από τους 36 μη ανταποκριθέντες της Περιόδου A. Η διάμεση διάρκεια της αγωγής με abatacept στην Περίοδο Γ ήταν 1815 ημέρες (εύρος 57–2.415 ημέρες, σχεδόν 61 μήνες). Εκατόν δύο (67%) από τα άτομα είχαν λάβει τουλάχιστον 1.080 ημέρες (~ 36 μήνες) θεραπείας με abatacept στην Περίοδο Γ. Όλοι οι ασθενείς είχαν τουλάχιστον 4 μήνες προηγούμενης θεραπείας ανοιχτής φάσης με abatacept στην περίοδο Α.
Το abatacept σε ασθενείς με pJIA έχει επίσης μελετηθεί με το υποδορίως χορηγούμενο σκεύασμα σε παιδιά και εφήβους με μέτρια έως σοβαρή ενεργό pJIA, ηλικίας 2 έως 17 ετών με ανεπαρκή ανταπόκριση ή δυσανεξία σε τουλάχιστον ένα DMARD, που μπορεί να περιελάμβανε βιολογικούς παράγοντες. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του abatacept στην μελέτη SC που βρίσκεται σε εξέλιξη ήταν σε συμφωνία με τα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν με το abatacept στη μελέτη IV (βλ. παράγραφο 5.1 της ΠΧτΠ του ενέσιμου διαλύματος ORENCIA σε προγεμισμένη σύριγγα για την πλήρη περιγραφή της μελέτης και των αποτελεσμάτων).
Ρευματοειδής αρθρίτιδα ενηλίκων
Μετά από πολλαπλές ενδοφλέβιες εγχύσεις (ημέρες 1, 15, 30 και στη συνέχεια κάθε 4 εβδομάδες), η φαρμακοκινητική του abatacept σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα έδειξε αναλογικές με τη δόση αυξήσεις των Cmax και AUC για το δοσολογικό εύρος των 2 mg/kg έως 10 mg/kg. Στα 10 mg/kg, ο μέσος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής ήταν 13,1 ημέρες, κυμαινόμενος από 8 έως 25 ημέρες. Ο μέσος όγκος κατανομής (Vss) ήταν 0,07 l/kg, κυμαινόμενος από 0,02 έως 0,13 l/kg. Η συστηματική κάθαρση ήταν περίπου 0,22 ml/h/kg. Οι μέσες κοίλες συγκεντρώσεις της σταθεροποιημένης κατάστασης ήταν περίπου 25 mcg/ml, και οι μέσες συγκεντρώσεις Cmax ήταν περίπου 290 mcg/ml.
Δεν υπήρξε συστηματική συσσώρευση του abatacept μετά από συνεχόμενη επαναλαμβανόμενη αγωγή με 10 mg/kg σε μηνιαία διαστήματα σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα.
Η ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού αποκάλυψε, ότι υπήρχε τάση υψηλότερης κάθαρσης του abatacept με την αύξηση του σωματικού βάρους. Η ηλικία και το φύλο (διορθωμένες για το σωματικό βάρος) δεν επηρέασαν την κάθαρση. Η μεθοτρεξάτη, τα ΜΣΑΦ, τα κορτικοστεροειδή και οι
TNF-αναστολείς δεν έδειξαν να επηρεάζουν την κάθαρση του abatacept. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για να εξετασθούν οι επιδράσεις είτε της νεφρικής είτε της ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική του abatacept.
Ψωριασική αρθρίτιδα ενηλίκων
Στην PsA-I, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν ενδοφλέβια θεραπεία με εικονικό φάρμακο ή abatacept 3 mg/kg (3/3 mg/kg), 10 mg/kg (10/10 mg/kg) ή δύο δόσεις των 30 mg/kg ακολουθούμενη από 10 mg/kg (30/10 mg/kg), τις ημέρες 1, 15, 29 και εν συνεχεία κάθε 28 ημέρες. Σε αυτή τη μελέτη, οι συγκεντρώσεις του abatacept σε σταθερή κατάσταση ήταν δοσοεξαρτώμενες. Η γεωμετρική μέση (CV%) Cmin την ημέρα 169 ήταν 7,8 mcg/ml (56,3%) για τα σχήματα των 3/3 mg/kg,
24,3 mcg/ml (40,8%) για τα σχήματα των 10/10 mg/kg και 26,6 mcg/ml (39,0%) για τα σχήματα των 30/10 mg/kg.
Στη μελέτη PsA-II μετά από την εβδομαδιαία υποδόρια χορήγηση του abatacept στη δόση των
125 mg, σταθερή κατάσταση του abatacept επιτεύχθηκε την ημέρα 57 με τη γεωμετρική μέση (CV%)
Cmin να κυμαίνεται από 22,3 (54,2%) έως 25,6 (47,7%) mcg/ml τις ημέρες 57 έως 169, αντίστοιχα.
Σε συμφωνία με τα αποτελέσματα που είχαν παρατηρηθεί προηγουμένως σε ασθενείς με ΡΑ, οι αναλύσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού για το abatacept σε ασθενείς με PsA αποκάλυψαν ότι υπήρχε τάση προς υψηλότερη κάθαρση (L/h) του abatacept με την αύξηση του σωματικού βάρους.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού των δεδομένων συγκέντρωσης ορού του abatacept από ασθενείς με pJIA ηλικίας 6 έως 17 ετών μετά από ενδοφλέβια χορήγηση του abatacept 10 mg/kg, αποκάλυψε ότι η εκτιμηθείσα κάθαρση του abatacept, προσαρμοσμένη ως προς το αρχικό βάρος σώματος, ήταν υψηλότερη σε ασθενείς με pJIA (0,4 ml/h/kg για παιδί βάρους 40 kg) έναντι ενήλικων ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα. Συνήθεις εκτιμήσεις για τον όγκο κατανομής και το χρόνο ημιζωής απέκκρισης ήταν 0,12 l/kg και 11,4 ημέρες, αντίστοιχα, για παιδί βάρους 40 kg. Ως αποτέλεσμα της υψηλότερης προσαρμοσμένης ως προς το σωματικό βάρος κάθαρσης και όγκου κατανομής σε ασθενείς με ω, οι προβλεπόμενες και παρατηρηθείσες συστηματικές εκθέσεις στο
abatacept ήταν χαμηλότερες από εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ενηλίκους, τέτοιες ώστε οι παρατηρηθείσες κατώτατες και ανώτατες συγκεντρώσεις ήταν 204 (66 έως 595) mcg/ml και 10,6 (0,15 έως 44,2) mcg/ml, αντίστοιχα, σε ασθενείς βάρους μικρότερου των 40 kg, και
229 (58 έως 700) mcg/ml και 13,1 (0,34 έως 44,6) mcg/ml, αντίστοιχα, σε ασθενείς βάρους 40 kg ή περισσότερο.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - ORENCIA 250 MG/VIAL
Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα. Το ORENCIA δεν πρέπει να εγχέεται ταυτόχρονα στην ίδια ενδοφλέβια γραμμή με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
Το ORENCIA ΔΕΝ πρέπει να χορηγείται με σύριγγες που περιέχουν σιλικόνη (βλέπε παράγραφο 6.6).
Σφραγισμένο φιαλίδιο
3 χρόνια.
Μετά την ανασύσταση
Έχει δειχθεί χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση επί 24 ώρες στους 2°C - 8°C. Από μικροβιολογικής άποψης, το ανασυσταμένο διάλυμα πρέπει να αραιώνεται άμεσα.
Μετά την αραίωση
Όταν το ανασυσταμένο διάλυμα αραιώνεται αμέσως, έχει δειχθεί χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση επί 24 ώρες στους 2°C - 8°C. Από μικροβιολογικής άποψης, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται άμεσα.
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C - 8°C).
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.
Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση και αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.
Φιαλίδιο (15 ml γυαλί Τύπου 1) με πώμα (ελαστικό αλοβουτυλίου) και καπάκι τύπου flip-off (αλουμινίου).
Συσκευασία του 1 φιαλιδίου με 1 σύριγγα ελεύθερη σιλικόνης (πολυαιθυλενίου), και πολλαπλές συσκευασίες που περιλαμβάνουν 2, ή 3 φιαλίδια και 2, ή 3 σύριγγες ελεύθερες σιλικόνης (2 ή 3
συσκευασίες του 1).
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
και άλλος χειρισμός
Η ανασύσταση και η αραίωση πρέπει να διενεργούνται σύμφωνα με τους κανόνες ορθής πρακτικής, ιδιαίτερα σε ό,τι αφορά στην ασηψία.
Ανασύσταση
-
Προσδιορίστε τη δόση και τον αριθμό των φιαλιδίων ORENCIA που απαιτούνται (βλέπε παράγραφο 4.2).
-
Υπό άσηπτες συνθήκες, κάνετε ανασύσταση κάθε φιαλιδίου με 10 ml ύδατος για ενέσιμα, χρησιμοποιώντας την ελεύθερη σιλικόνης σύριγγα μιας χρήσης, που περιλαμβάνεται με κάθε φιαλίδιο (βλέπε. παράγραφο 6.2) και μια βελόνα διαμετρήματος 18-21 gauge.
-
Αφαιρέστε το flip-top από το φιαλίδιο και σκουπίστε το επάνω μέρος, χρησιμοποιώντας μάκτρο με αλκοόλη.
-
Βυθίστε τη βελόνα της σύριγγας μέσα στο φιαλίδιο μέσω του κέντρου του πώματος του φιαλιδίου και κατευθύνετε τη ροή του ύδατος για ενέσιμα στο υάλινο τοίχωμα του φιαλιδίου.
-
Μη χρησιμοποιείτε το φιαλίδιο εάν δεν υφίσταται κενό.
-
Αφαιρέστε τη σύριγγα και τη βελόνα αφού έχουν ενεθεί 10 ml ύδατος για ενέσιμα μέσα στο φιαλίδιο.
-
Για την ελαχιστοποίηση του αφρισμού στα διαλύματα ORENCIA, το φιαλίδιο πρέπει να περιστρέφεται με απαλή περιστροφή μέχρι να διαλυθεί πλήρως το περιεχόμενο. Μην ανακινείτε. Αποφύγετε παρατεταμένη ή έντονη ανατάραξη.
-
Μετά την πλήρη διάλυση της κόνεως, το φιαλίδιο πρέπει να εξαεριστεί με μια βελόνα για να διασκορπισθεί τυχόν υπάρχον αφρός.
-
Μετά την ανασύσταση το διάλυμα πρέπει να είναι διαυγές και άχρωμο έως ωχρό κίτρινο. Μην το χρησιμοποιήσετε εάν υπάρχουν θολά σωματίδια, αποχρωματισμός ή άλλα ξένα σωματίδια.
Αραίωση
-
-
Αμέσως μετά την ανασύσταση, το πυκνό διάλυμα πρέπει να αραιωθεί περαιτέρω έως τα 100 ml
με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%).
-
Από ένα σάκο ή φιάλη έγχυσης των 100 ml, αφαιρέστε όγκο ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%), ίσο προς τον όγκο των ανασυσταμένων φιαλιδίων.
-
Προσθέστε αργά το ανασυσταμένο διάλυμα ORENCIA από κάθε φιαλίδιο στο σάκο ή φιάλη έγχυσης χρησιμοποιώντας την ίδια ελεύθερη σιλικόνης σύριγγα μιας χρήσης που περιλαμβάνεται με κάθε φιαλίδιο.
-
Αναμίξετε απαλά. Η τελική συγκέντρωση του abatacept στο σάκο ή τη φιάλη θα εξαρτηθεί από την ποσότητα της δραστικής ουσίας που προστίθεται, αλλά δε θα είναι υψηλότερη από 10 mg/ml.
-
Κάθε ποσότητα στα φιαλίδια που δεν έχει χρησιμοποιηθεί πρέπει να απορριφθεί άμεσα, σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
-
-
Όταν η ανασύσταση και η αραίωση διενεργούνται υπό άσηπτες συνθήκες, το διάλυμα ORENCIA προς έγχυση μπορεί να χορηγηθεί αμέσως ή εντός 24 ωρών εφόσον φυλαχθεί σε ψυγείο στους 2°C έως 8°C. Πριν τη χορήγηση, το διάλυμα ORENCIA πρέπει να εξετάζεται οπτικά για την παρουσία σωματιδίων και αποχρωματισμό. Απορρίψτε το διάλυμα αν παρατηρηθεί οποιοδήποτε σωματίδιο ή αποχρωματισμός.
-
Μη φυλάσσετε τυχόν ποσότητα του διαλύματος προς έγχυση που δεν χρησιμοποιήθηκε για άλλη χορήγηση.
-
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.