PLUVICTO INJ.SO.INF 1000MBq/ML
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - PLUVICTO 1000MBq/ML
Το Pluvicto σε συνδυασμό με θεραπεία στέρησης ανδρογόνων (ADT) με ή χωρίς αναστολή μονοπατιού υποδοχέα ανδρογόνου (AR) ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με εξελισσόμενο θετικό σε ειδικό προστατικό αντιγόνο μεμβράνης (PSMA) μεταστατικό ευνουχοάντοχο καρκίνο του προστάτη (mCRPC) που έχουν λάβει θεραπεία με αναστολείς μονοπατιών AR και χημειοθεραπεία με βάση τις ταξάνες (βλ. παράγραφο 5.1).
Σημαντικές οδηγίες ασφάλειας
Το Pluvicto πρέπει να χορηγείται μόνο από άτομα εξουσιοδοτημένα για το χειρισμό ραδιοφαρμακευτικών προϊόντων σε καθορισμένο κλινικό περιβάλλον (βλ. παράγραφο 6.6) και μετά από την αξιολόγηση του ασθενούς από πιστοποιημένο ιατρό.
Τα ραδιοφαρμακευτικά προϊόντα, συμπεριλαμβανομένου του Pluvicto, πρέπει να χρησιμοποιούνται από ή υπό τον έλεγχο επαγγελματιών υγείας που είναι πιστοποιημένοι με ειδική εκπαίδευση και εμπειρία για την ασφαλή χρήση και χειρισμό ραδιοφαρμακευτικών προϊόντων, και των οποίων η εμπειρία και η εκπαίδευση έχουν εγκριθεί από την ενδεικνυόμενη κρατική υπηρεσία με εξουσιοδότηση για χορήγηση άδειας για τη χρήση ραδιοφαρμακευτικών προϊόντων.
Ταυτοποίηση ασθενών
Πρέπει να γίνεται ταυτοποίηση των ασθενών για θεραπεία μέσω απεικονιστικής εξέτασης για PSMA.
Δοσολογία
Το συνιστώμενο θεραπευτικό σχήμα του Pluvicto είναι 7.400 MBq ενδοφλεβίως κάθε 6 εβδομάδες (±1 εβδομάδα) για έως και συνολικά 6 δόσεις, εκτός εάν υπάρχει εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα.
O ιατρικός ευνουχισμός με ένα ανάλογο της ορμόνης απελευθέρωσης γοναδοτροπίνης (GnRH) θα πρέπει να συνεχίζεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας σε ασθενείς που δεν έχουν ευνουχιστεί χειρουργικά.
Παρακολούθηση της θεραπείας
Πρέπει να διενεργούνται εργαστηριακές εξετάσεις πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Pluvicto. Μπορεί να χρειαστεί τροποποίηση της δοσολογίας με βάση τα αποτελέσματα των εξετάσεων (βλέπε Πίνακα 1).
-
Αιματολογικές (αιμοσφαιρίνη, λευκά αιμοσφαίρια, απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων, αριθμός αιμοπεταλίων)
-
Λειτουργία των νεφρών (κρεατινίνη ορού, υπολογιζόμενη κάθαρσης κρεατινίνης [CLcr])
-
Ηπατική λειτουργία (αλανινική αμινοτρανσφεράση, ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, αλκαλική φωσφατάση, αλβουμίνη ορού αίματος, συνολική χολερυθρίνη αίματος)
Τροποποιήσεις δόσεων για ανεπιθύμητες αντιδράσεις
Οι συνιστώμενες τροποποιήσεις δόσεων του Pluvicto για τις ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται στον Πίνακα 1. Για την αντιμετώπιση σοβαρών ή μη ανεκτών ανεπιθύμητων αντιδράσεων μπορεί να χρειαστεί προσωρινή διακοπή δόσης, μείωση δόσης ή οριστική διακοπή της θεραπείας με Pluvicto. Αν η καθυστέρηση της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητης αντίδρασης συνεχιστεί για >4 εβδομάδες, η θεραπεία με Pluvicto πρέπει να διακόπτεται. Η δόση του Pluvicto μπορεί να μειωθεί κατά 20% σε 5.900 MBq μία φορά. Δεν πρέπει να γίνεται εκ νέου κλιμακωτή αύξηση της δόσης. Αν ο ασθενής έχει περαιτέρω ανεπιθύμητες αντιδράσεις που απαιτούν επιπρόσθετη μείωση δόσης, η θεραπεία με Pluvicto πρέπει να διακόπτεται.
Πίνακας 1 Συνιστώμενες τροποποιήσεις δόσης του Pluvicto για ανεπιθύμητες αντιδράσεις
| Ανεπιθύμητη αντίδραση | Βαρύτηταα | Τροποποίηση δόσης |
| Ξηροστομία | Βαθμού 3 | Μείωση της δόσης του Pluvicto κατά 20% σε5.900 MBq. |
| Γαστρεντερική τοξικότητα | Βαθμού ≥3 (δεν γίνεται ιατρική παρέμβαση) | Διακοπή του Pluvicto μέχρι βελτίωση σε βαθμού 2 ή κατάσταση αρχικής εκτίμησης. Μείωση της δόσης του Pluvicto κατά 20% σε5.900 MBq. |
| Μυελοκαταστολή (αναιμία, θρομβοπενία, λευκοπενία, ουδετεροπενία, πανκυτταροπενία) | Βαθμού 2 | Διακοπή του Pluvicto μέχρι τη βελτίωση σε βαθμού 1 ή κατάσταση αρχικής εκτίμησης. Διαχείριση όπως κριθεί ενδεικνυόμενο. Η χρήση αυξητικών παραγόντων επιτρέπεται αλλά πρέπει να διακόπτεται μόλις βελτιωθεί σε βαθμού 1 ή κατάσταση αρχικής εκτίμησης. Συνιστάται έλεγχος αιματινικών επιπέδων (σίδηρος, B12 και φυλλικό οξύ) και χορήγηση συμπληρωμάτων. Μεταγγίσειςενδέχεται να χορηγηθούν σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις. |
| Βαθμού ≥3 | Διακοπή του Pluvicto μέχρι τη βελτίωση σε βαθμού 1 ή κατάσταση αρχικής εκτίμησης. Μείωση της δόσης του Pluvicto κατά 20%σε 5.900 MBq. | |
| Νεφρική τοξικότητα | Ορίζεται ως:<50 mL/min, υπολογισμός με τη χρήση Cockcroft-Gault με το πραγματικόσωματικό βάρος | Διακοπή του Pluvicto μέχρι τη βελτίωση. |
| Ορίζεται ως:καιβάρος | Διακοπή του Pluvicto μέχρι τη βελτίωση ή την επιστροφή στη κατάσταση αρχικής εκτίμησης.Μείωση της δόσης του Pluvicto κατά 20%σε 5.900 MBq. | |
| Υποτροπιάζουσα νεφρική τοξικότητα (βαθμού ≥3) | Οριστική διακοπή του Pluvicto. | |
| Συμπίεση σπονδυλικής στήλης | Οποιαδήποτε | Διακοπή του Pluvicto μέχρι η συμπίεση να έχει αντιμετωπιστεί επαρκώς και να έχει σταθεροποιηθεί κάθε νευρολογική επιπλοκήκαι να έχει σταθεροποιηθεί η κατάσταση λειτουργικότητας με βάση το ECOG. |
-
Επιβεβαιωμένη αύξηση της κρεατινίνης ορού (βαθμού ≥2)
-
Επιβεβαιωμένη CLcr
-
Επιβεβαιωμένη ≥40% αύξηση από το σημείο αναφοράς στην κρεατινίνη ορού
-
Επιβεβαιωμένη >40% μείωση από τη CLcr αρχικής εκτίμησης, υπολογισμός με χρήση Cockcroft-Gault με πραγματικό σωματικό
| Κάταγμα στα οστά που φέρουν βάρος | Οποιαδήποτε | Διακοπή του Pluvicto μέχρι να έχει σταθεροποιηθεί/αντιμετωπιστεί επαρκώς το κάταγμα και να έχει σταθεροποιηθεί η κατάσταση λειτουργικότητας ECOG. |
| Κόπωση | Βαθμού ≥3 | Διακοπή του Pluvicto μέχρι τη βελτίωση σεΒαθμού 2 ή κατάσταση αρχικής εκτίμησης. |
| Ηλεκτρολυτικές ήμεταβολικές ανωμαλίες | Βαθμού ≥2 | Διακοπή του Pluvicto μέχρι τη βελτίωση σε Βαθμού 1 ή κατάσταση αρχικής εκτίμησης. |
| Μη αιματολογική τοξικότητα (κλινικά σημαντική, δεν αναφέρεται διαφορετικά) | Βαθμού ≥2 | Διακοπή του Pluvicto μέχρι τη βελτίωση σε Βαθμού 1 ή κατάσταση αρχικής εκτίμησης. |
| Αύξηση AST ή ALT | AST ή ALT >5 φορές τοULN επί απουσίας ηπατικών μεταστάσεων | Οριστική διακοπή του Pluvicto. |
| Συντομεύσεις: CLcr, κάθαρση κρεατινίνης, ECOG, Συνεργατική Ομάδα Ογκολογίας Ανατολικών ΗΠΑ, AST, ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, ALT, αλανινική αμινοτρανσφεράση, ULN, ανώτερο όριο φυσιολογικού.Βαθμολογία σύμφωνα με τα πιο πρόσφατα Συνήθη Κριτήρια Ορολογίας για Ανεπιθύμητα Συμβάντα(CTCAE).α Τα ίδια όρια εφαρμόζονται επίσης στις τιμές της αρχικής εκτίμησης κατά τη χρονική στιγμή έναρξης της θεραπείας με Pluvicto. | ||
Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι
Δεν συνιστάται προσαρμογή δόσης σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών ή άνω.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν συνιστάται προσαρμογή δόσης για ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία με CLcr αρχικής εκτίμησης ≥50 mL/min κατά Cockcroft-Gault. Η θεραπεία με Pluvicto δεν συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία με CLcr αρχικής εκτίμησης <50 mL/min ή νεφροπάθεια τελικού σταδίου καθώς το προφίλ φαρμακοκινητικής και ασφάλειας του Pluvicto δεν έχει μελετηθεί σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν συνιστάται προσαρμογή δόσης για τους ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Το Pluvicto δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν υπάρχει σχετική χρήση του Pluvicto στον παιδιατρικό πληθυσμό για την ένδειξη θεραπείας του καρκίνου του προστάτη με έκφραση PSMA.
Τρόπος χορήγησης
Το Pluvicto είναι ένα έτοιμο για χρήση διάλυμα για ένεση/έγχυση για έφαπαξ χρήση μόνο.
Οδηγίες χορήγησης
Η συνιστώμενη δόση Pluvicto μπορεί να χορηγηθεί ενδοφλεβίως ως ένεση με τη χρήση της μεθόδου της σύριγγας, ως έγχυση με τη χρήση της μεθόδου βαρύτητας, ή ως έγχυση με τη χρήση της μεθόδου περισταλτικής αντλίας.
Όταν χρησιμοποιείται η μέθοδος της βαρύτητας ή της περισταλτικής αντλίας, το Pluvicto πρέπει να εγχέεται απευθείας από το αρχικό του δοχείο.
Η μέθοδος της σύριγγας ή ημέθοδος της περισταλτικής αντλίας πρέπει να χρησιμοποιούνται κατά τη χορήγηση μειωμένης δόσης Pluvicto μετά από τροποποίηση δόσης λόγω ανεπιθύμητης αντίδρασης. Όταν χρησιμοποιείται η μέθοδος της βαρύτητας για μειωμένη δόση, η δόση του Pluvicto πρέπει να προσαρμόζεται πριν από τη χορήγηση για να αποφευχθεί η χορήγηση λανθασμένου όγκου Pluvicto.
Πριν από τη χορήγηση, ο ενδοφλέβιος καθετήρας που χρησιμοποιείται αποκλειστικά για τη χορήγηση του Pluvicto πρέπει να ξεπλυθεί με ≥10 mL στείρου ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου
9 mg/mL (0,9%) για τη διασφάλιση της βατότητας και την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εξαγγείωσης. Οι περιπτώσεις εξαγγείωσης πρέπει να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες του ιδρύματος. Οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν συμβουλές να παραμένουν καλά ενυδατωμένοι και να ουρούν συχνά πριν και μετά τη χορήγηση Pluvicto (βλ. παράγραφο 4.4).
Για οδηγίες σχετικά με την μέθοδο προετοιμασίας και τις ενδοφλέβιες μεθόδους χορήγησης, βλ. παράγραφο 12.
Για την προετοιμασία των ασθενών, βλ. παράγραφο 4.4.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Τεκμηρίωση ατομικού οφέλους/κινδύνου
Για κάθε ασθενή η έκθεση στη ραδιενέργεια πρέπει να δικαιολογείται με βάση το πιθανό όφελος. Η ραδιενέργεια που χορηγείται πρέπει σε κάθε περίπτωση να είναι όσο χαμηλή όσο είναι ευλόγως επιτευκτό για την παροχή της απαιτούμενης θεραπευτικής επίδρασης.
Κίνδυνος από την έκθεση στην ακτινοβολία
Το Pluvicto συμβάλλει στη συνολική μακροχρόνια σωρευτική έκθεση του ασθενούς σε ραδιενέργεια. Η μακροχρόνια σωρευτική έκθεση σε ραδιενέργεια συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο.
Η έκθεση σε ακτινοβολία για τους ασθενείς, το ιατρικό προσωπικό και άλλους πρέπει να ελαχιστοποιείται κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία με Pluvicto σύμφωνα με τις θεσμοθετημένες ορθές πρακτικές ασφάλειας από την ακτινοβολία , τις διαδικασίες διαχείρισης ασθενών και τις οδηγίες προς τους ασθενείς για συνέχιση της προστασίας από την ακτινοβολία στο σπίτι.
Προετοιμασία ασθενών
Οι ασθενείς πρέπει να ενθαρρύνονται να αυξάνουν τα πόσιμα υγρά και να παροτρύνονται να ουρούν όσο πιο συχνά είναι εφικτό για να μειώσουν την ακτινοβόληση της ουροδόχου κύστης, ειδικά μετά από υψηλές ενεργότητες, π.χ. για θεραπεία με ραδιονουκλίδια.
Μετά τη διαδικασία
Πριν από την αποχώρηση του ασθενούς, ο πυρηνικός ιατρός ή επαγγελματίας υγείας πρέπει να εξηγήσει τις απαραίτητες προφυλάξεις ακτινοπροστασίας που πρέπει να ακολουθήσει ο ασθενής για την ελαχιστοποίηση της έκθεσης άλλων σε ακτινοβολία.
Μετά από κάθε χορήγηση του Pluvicto, οι ακόλυθες γενικές συστάσεις για τους ασθενείς πρέπει να ληφθούν υπόψη μαζί με τις εθνικές, τοπικές διαδικασίες και κανονισμούς των φορέων.
-
Περιορισμός της στενής επαφής (λιγότερο από 1 μέτρο) με άλλους για 2 μέρες ή με παιδιά και έγκυες γυναίκες για 7 μέρες.
-
Αποχή από σεξουαλική δραστηριότητα για 7 ημέρες.
-
Ύπνος σε χωριστό δωμάτιο από τους άλλους για 3 ημέρες, από τα παιδιά για 7 ημέρες, ή από έγκυες γυναίκες για 15 ημέρες.
Μυελοκαταστολή
Στη μελέτη VISION, παρατηρήθηκε μυελοκαταστολή, συμπεριλαμβανομένων θανάσιμων περιπτώσεων, πιο συχνά σε ασθενείς που έλαβαν Pluvicto συν τη βέλτιστη καθιερωμένη φροντίδα (BSoC) σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν μόνο τη BSoC (βλ. παράγραφο 4.8).
Πρέπει να διενεργούνται αιματολογικές εργαστηριακές εξετάσεις, συμπεριλαμβανομένων μετρήσεων της αιμοσφαιρίνης, του αριθμού λευκών αιμοσφαιρίων, του απόλυτου αριθμού ουδετερόφιλων και του αριθμού αιμοπεταλίων πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Pluvicto. Το Pluvicto πρέπει να διακόπτεται, να μειώνεται η δόση ή να διακόπτεται οριστικά και οι ασθενείς πρέπει να υποβάλλονται σε κλινική διαχείριση όπως κρίνεται κατάλληλο με βάση τη βαρύτητα της μυελοκαταστολής (βλ. παράγραφο 4.2).
Νεφρική τοξικότητα
Στη μελέτη VISION, η νεφρική τοξικότητα παρατηρήθηκε πιο συχνά σε ασθενείς που έλαβαν
Pluvicto συν τη BSoC σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν μόνο τη BSoC (βλ. παράγραφο 4.8).
Πριν και μετά τη χορήγηση του Pluvicto, οι ασθενείς πρέπει να ενθαρρύνονται να αυξάνουν τα πόσιμα υγρά και να προτρέπονται να ουρούν όσο πιο συχνά γίνεται, ειδικά μετά από υψηλές ενεργότητες, π.χ. για θεραπεία με ραδιονουκλίδια. Πρέπει να διενεργούνται εργαστηριακές εξετάσεις νεφρικής λειτουργίας συμπεριλαμβανομένης της κρεατινίνης ορού και υπολογισμός CLcr, πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Pluvicto. Το Pluvicto πρέπει να διακόπτεται, να μειώνεται η δόση ή να διακόπτεται οριστικά με βάση τη βαρύτητα της νεφρικής τοξικότητας (βλ. παράγραφο 4.2).
Νεφρική/ Ηπατική δυσλειτουργία
Απαιτείται προσεκτική αξιολόγηση της αναλογίας κινδύνου οφέλους σε αυτούς τους ασθενείς καθώς είναι πιθανή η αυξημένη έκθεση στην ακτινοβολία.
Η έκθεση (AUC) σε λουτέσιο (177Lu) vipivotide tetraxetan αναμένεται να αυξήσει το βαθμό νεφρικής δυσλειτουργίας (βλ. παράγραφο 5.2). Οι ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία μπορεί να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο τοξικότητας. Η νεφρική λειτουργία και οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις πρέπει να παρακολουθούνται συχνά σε ασθενείς με ήπια ως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2). Η θεραπεία με Pluvicto δεν συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία με CLcr αρχικής εκτίμησης <50 mL/min ή νεφροπάθεια τελικού σταδίου.
Γονιμότητα
Η ραδιενέργεια του λουτέσιο (177Lu) vipivotide tetraxetan μπορεί πιθανώς να έχει τοξική επίδραση στις ανδρικές γονάδες και στη σπερματογένεση. Η συνιστώμενη σωρευτική δόση 44.400 MBq του Pluvicto οδηγεί σε απορροφούμενη δόση ακτινοβολίας στους όρχεις εντός του εύρους όπου το Pluvicto μπορεί να προκαλέσει στειρότητα. Συνιστάται παροχή γενετικής συμβουλευτικής αν ο ασθενής επιθυμεί να αποκτήσει παιδιά μετά τη θεραπεία. Η κρυοσυντήρηση σπέρματος μπορεί να συζητηθεί ως επιλογή για τους άντρες ασθενείς πριν από τη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.6).
Αντισύλληψη σε άντρες
Οι άντρες ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν συμβουλές να μην αποκτήσουν παιδί και να χρησιμοποιούν προφυλακτικό επί της σεξουαλικής επαφής κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Pluvicto και για
14 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση (βλ. παράγραφο 4.6).
Ειδικές προειδοποιήσεις
Περιεκτικότητα σε νάτριο
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 3,9 mmol (88,75 mg) νατρίου ανά φιαλίδιο, που ισοδυναμεί με 4,4% της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2 g νατρίου μέσω διατροφής, για έναν ενήλικα.
Προφυλάξεις όσον αφορά τον περιβαλλοντικό κίνδυνο βλ. παράγραφο 6.6.
Δεν έχουν διενεργηθεί κλινικές μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκων.
Αντισύλληψη σε άντρες
Εξαιτίας των πιθανών επιδράσεων στη σπερματογένεση που σχετίζονται με τη ραδιενέργεια του λουτέσιο (177Lu) vipivotide tetraxetan, συνιστάται στου άντρες ασθενείς να μην αποκτήσουν παιδί και να χρησιμοποιούν προφυλακτικό επί της σεξουαλικής επαφής κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Pluvicto και για 14 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση (βλ. παράγραφο 4.4).
Κύηση
Το Pluvicto δεν ενδείκνυται για χρήση σε γυναίκες. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ζώα με τη χρήση λουτέσιο (177Lu) vipivotide tetraxetan για την αξιολόγηση της επίδρασής του στη γυναικεία αναπαραγωγή και την εμβρυική ανάπτυξη. Ωστόσο, όλες οι εκπομπές ακτινοβολίας, συμπεριλαμβανομένων αυτών του Pluvicto μπορούν να προκαλέσουν βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγούνται σε έγκυο γυναίκα.
Θηλασμός
Το Pluvicto δεν ενδείκνυται για χρήση σε γυναίκες. Δεν υπάρχουν δεδομένα για την παρουσία λουτέσιο (177Lu) vipivotide tetraxetan στο ανθρώπινο γάλα ή για τις επιδράσεις του στο θηλάζον νεογέννητο/ βρέφος ή στην παραγωγή γάλακτος.
Γονιμότητα
Δεν διενεργήθηκαν μελέτες για τον καθορισμό των επιδράσεων του λουτέσιο (177Lu) vipivotide tetraxetan στη γονιμότητα. Η ραδιενέργεια του λουτέσιο (177Lu) vipivotide tetraxetan μπορεί πιθανώς να έχει τοξική επίδραση στις αντρικές γονάδες και τη σπερματογένεση. Η συνιστώμενη σωρευτική δόση των 44.400 MBq Pluvicto οδηγεί σε απορρόφηση δόσης ακτινοβολίας στους όρχεις εντός του εύρους όπου το Pluvicto μπορεί να προκαλέσει στειρότητα. Συνιστάται παροχή γενετικής συμβουλευτικής αν ο ασθενής επιθυμεί να αποκτήσει παιδιά μετά τη θεραπεία. Η κρυοσυντήρηση σπέρματος μπορεί να αξιολογηθεί ως επιλογή για άντρες ασθενείς πριν από τη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4).
ν
Το Pluvicto μπορεί να έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Εκτός αν δηλώνεται κάτι διαφορετικό, η συχνότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων που αναφέρονται βασίζεται σε δεδομένα από την μελέτη VISION στην οποία 529 ασθενείς έλαβαν τουλάχιστον μια δόση 7.400 MBq (ο διάμεσος αριθμός δόσεων ήταν πέντε).
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις περιλαμβάνουν: κόπωση (48,0%), ξηροστομία (39,3%),
ναυτία (35,7%), αναιμία (31,9%), μειωμένη όρεξη (21,4%) και δυσκοιλιότητα (20,2%). Οι πιο συχνές
ανεπιθύμητες αντιδράσεις βαθμού 3 ως 4 περιλαμβάνουν: αναιμία (12,9%), θρομβοπενία (7,9%),
λεμφοπενία (7,8%) και κόπωση (6,6%).
Κατά την τελική ανάλυση της μελέτης VISION, μετά από διάμεση διάρκεια παρακολούθησης
14,2 μηνών (εύρος: 0,6 έως 60,9 μήνες), το συνολικό προφίλ ασφάλειας παρέμεινε συνεπές με αυτό που είχε αναφερθεί προηγουμένως.
Κατάλογος ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις (Πίνακας 2) παρατίθενται κατά κατηγορία/ οργανικό σύστημα σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA. Εντός κάθε κατηγορίας/ οργανικού συστήματος οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις ταξινομούνται ανά συχνότητα με τις πιο συχνές αντιδράσεις πρώτες. Επιπλέον, η αντίστοιχη κατηγορία συχνότητας για κάθε ανεπιθύμητη αντίδραση βασίζεται στην ακόλουθη σύμβαση (CIOMS III): πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 ως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 ως
<1/100), σπάνιες (≥1/10.000 ως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000).
Πίνακας 2 Ανεπιθύμητες αντιδράσεις παρατηρούνται σε υψηλότερη επίπτωση σε ασθενείς που έλαβαν Pluvicto συν BSoC σε σύγκριση με BSoC μόνο στη VISIONa
| Κατηγορία/ οργανικό σύστημα Ανεπιθύμητη αντίδραση | Κατηγορία συχνότητας | Όλοι οι βαθμοίn (%) | Βαθμοί3 ως 4b n (%) |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | |||
| Μυκητιασική λοίμωξη του στόματοςc | Συχνές | 13 (2,5) | 0 (0,0) |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | |||
| Αναιμία | Πολύ συχνές | 169 (31,9) | 68 (12,9) |
| Θρομβοπενία | Πολύ συχνές | 91 (17,2) | 42 (7,9) |
| Λευκοπενίαd | Πολύ συχνές | 83 (15,7) | 22 (4,2) |
| Λεμφοπενία | Πολύ συχνές | 75 (14,2) | 41 (7,8) |
| Πανκυτταροπενίαe | Συχνές | 9 (1,7) | 7 (1,3)b |
| Ανεπάρκεια του μυελού των οστών | Όχι συχνές | 1 (0,2) | 1 (0,2)b |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | |||
| Ζάλη | Συχνές | 44 (8,3) | 5 (0,9) |
| Κεφαλαλγία | Συχνές | 37 (7,0) | 4 (0,8) |
| Δυσγευσίαf | Συχνές | 37 (7,0) | 0 (0,0) |
| Διαταραχές του οφθαλμού | |||
| Ξηροφθαλμία | Συχνές | 16 (3,0) | 0 (0,0) |
| Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου | |||
| Ίλιγγος | Συχνές | 11 (2,1) | 0 (0,0) |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | |||
| Ξηροστομίαg | Πολύ συχνές | 208 (39,3) | 0 (0,0) |
| Ναυτία | Πολύ συχνές | 189 (35,7) | 7 (1,3) |
| Δυσκοιλιότητα | Πολύ συχνές | 107 (20,2) | 6 (1,1) |
| Έμετοςh | Πολύ συχνές | 101 (19,1) | 5 (0,9) |
| Διάρροια | Πολύ συχνές | 101 (19,1) | 4 (0,8) |
| Κοιλιακό άλγοςi | Πολύ συχνές | 61 (11,5) | 7 (1,3) |
| Διαταραχή του οισοφάγουj | Συχνές | 18 (3,4) | 1 (0,2) |
| Στοματίτιδα | Συχνές | 9 (1,7) | 1 (0,2) |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | |||
| Ξηρό δέρμαk | Συχνές | 8 (1,5) | 0 (0,0) |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | |||
| Ουρολοίμωξηl | Πολύ συχνές | 63 (11,9) | 20 (3,8) |
| Οξεία νεφρική βλάβηm | Συχνές | 48 (9,1) | 18 (3,4) |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | |||
| Κόπωσηn | Πολύ συχνές | 254 (48,0) | 35 (6,6) |
| Μειωμένη όρεξη | Πολύ συχνές | 113 (21,4) | 10 (1,9) |
| Σωματικό βάρος μειωμένο | Πολύ συχνές | 58 (11,0) | 2 (0,4) |
| Περιφερικό οίδημαo | Πολύ συχνές | 53 (10,0) | 2 (0,4) |
| Πυρεξία | Συχνές | 37 (7,0) | 2 (0,4) |
| Συντόμευση: BSoC, βέλτιστη καθιερωμένη φροντίδα.a Συνήθη Κριτήρια Ορολογίας Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου Κριτηρίων για Ανεπιθύμητα Συμβάντα (NCI CTCAE) Έκδοση 5.0.b Περιλαμβάνει μόνο ανεπιθύμητες αντιδράσεις βαθμών 3 ως 4 με την εξαίρεση της πανκυτταροπενίας και της ανεπάρκειας του μυελού των οστών. Βαθμού 5 (θανάσιμη) πανκυτταροπενία αναφέρθηκε σε 2 ασθενείς που έλαβαν Pluvicto συν BSoC. Βαθμού 5 (θανάσιμη) ανεπάρκεια του μυελού των οστών αναφέρθηκε σε 1 ασθενή που έλαβε Pluvicto συν BSoC.c Η μυκητιασική λοίμωξη του στόματος περιλαμβάνει καντιντίαση του στόματος, λοίμωξη από candida, μυκητιασική λοίμωξη του στόματος, μυκητιασική οροφαρυγγίτιδα και μυκητίαση γλώσσας.d Η λευκοπενία περιλαμβάνει λευκοπενία και ουδετεροπενία.e Η πανκυτταροπενία περιλαμβάνει πανκυτταροπενία και δικυτταροπενία.f Η δυσγευσία περιλαμβάνει δυσγευσία και διαταραχή γεύσης.g Η ξηροστομία περιλαμβάνει ξηροστομία, ξηρά χείλη, υποέκκριση σιέλου και ξηρότητα του φάρυγγα.h Ο έμετος περιλαμβάνει έμετο και ακούσια προσπάθεια για έμετο.i Το κοιλιακό άλγος περιλαμβάνει κοιλιακό άλγος, άλγος στην άνω κοιλιακή χώρα, δυσφορία στην κοιλία, πόνο στην κάτω κοιλιακή χώρα, ευαισθησία στην κοιλιακή χώρα και γαστρεντερικό πόνο.j Η διαταραχή του οισοφάγου περιλαμβάνει γαστροοισοφαγική παλινδρόμιση, δυσφαγία και οισοφαγίτιδα.k Το ξηρό δέρμα περιλαμβάνει ξηρό δέρμα και ξηρόδερμα.l Η ουρολοίμωξη περιλαμβάνει ουρολοίμωξη, κυστίτιδα και βακτηριακή κυστίτιδα.m Η οξεία νεφρική βλάβη περιλαμβάνει αυξημένη κρεατινίνη αίματος, οξεία νεφρική βλάβη, νεφρική ανεπάρκεια και αυξημένη ουρία αίματος.n Η κόπωση περιλαμβάνει κόπωση και εξασθένιση.o Το περιφερικό οίδημα περιλαμβάνει περιφερικό οίδημα, κατακράτηση υγρών και υπερογκαιμία. | |||
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων
Μυελοκαταστολή
Στη μελέτη VISION η μυελοκαταστολή παρατηρήθηκε πιο συχνά σε ασθενείς που έλαβαν Pluvicto συν BSoC σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν BSoC μόνο (όλοι οι βαθμοί/βαθμός ≥3): αναιμία (31,9%/12,9%) έναντι (13,2%/4,9%), θρομβοπενία (17,2%/7,9%) έναντι (4,4%/1,0%), λευκοπενία (12,5%/2,5%) έναντι (2,0%/0,5%), λεμφοπενία (14,2%/7,8%) έναντι (3,9%/0,5%), ουδετεροπενία (8,5%/3,4%) έναντι (1,5%/0,5%), πανκυτταροπενία (1,5%/1,1%) έναντι (0%/0%) συμπεριλαμβανομένων δύο θανάσιμων συμβάντων πανκυτταροπενίας σε ασθενείς που έλαβαν Pluvicto συν BSoC, δικυτταροπενία (0,2%/0,2%) έναντι (0%/0%) και ανεπάρκεια του μυελού των οστών (0,2%/0,2%) έναντι (0%/0%) συμπεριλαμβανομένου ενός θανάσιμου συμβάντος ανεπάρκειας του μυελού των οστών σε έναν ασθενή που έλαβε Pluvicto συν BSoC.
Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις μυελοκαταστολής που οδήγησαν σε οριστική διακοπή στο ≥0,5% των ασθενών που έλαβαν Pluvicto συν BSoC περιλάμβαναν: αναιμία (2,8%), θρομβοπενία (2,8%), λευκοπενία (1,3%), ουδετεροπενία (0,8%) και πανκυτταροπενία (0,6%). Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις μυελοκαταστολής που οδήγησαν σε διακοπή/ μείωση δόσης στο ≥0,5% των ασθενών που έλαβαν Pluvicto συν BSoC περιλάμβαναν: αναιμία (5,1%/1,3%), θρομβοπενία (3,6%/1,9%), λευκοπενία (1,5%/0,6%) και ουδετεροπενία (0,8%/0,6%).
Νεφρική τοξικότητα
Στη μελέτη VISION, νεφρική τοξικότητα παρατηρήθηκε πιο συχνά σε ασθενείς που έλαβαν Pluvicto συν BSoC σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν BSoC μόνο (όλοι οι βαθμοί/βαθμοί 3 ως 4): κρεατινίνη αίματος αυξημένη (5,7%/0,2%) έναντι (2,4%/0,5%), οξεία νεφρική βλάβη (3,8%/3,2%)
έναντι (3,9%/2,4%), νεφρική ανεπάρκεια (0,2%/0%) έναντι (0%/0%) και ουρία αίματος αυξημένη
(0,2%/0%) έναντι (0%/0%).
Νεφρικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις που οδήγησαν σε οριστική διακοπή στο ≥0,2% των ασθενών που έλαβαν Pluvicto συν BSoC περιλάμβαναν: κρεατινίνη αίματος αυξημένη (0,2%). Οι νεφρικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις που οδήγησαν σε διακοπή/ μείωση δόσης στο ≥0,2% των ασθενών που έλαβαν Pluvicto συν BSoC περιλάμβαναν: κρεατινίνη αίματος αυξημένη (0,2%/0,4%) και οξεία νεφρική βλάβη (0,2%/0%).
Δεύτερες πρωτοπαθείς κακοήθειες
Η έκθεση σε ιονίζουσα ακτινοβολία συνδέεται με πρόκληση καρκίνου και πιθανότητα ανάπτυξης κληρονομικών ελαττωμάτων. Η δόση ακτινοβολίας που προκύπτει από την έκθεση μπορεί να οδηγήσει σε υψηλότερη επίπτωση καρκίνου και μεταλλάξεων. Σε όλες τις περιπτώσεις είναι απαραίτητη η διασφάλιση ότι οι κίνδυνοι της ακτινοβολίας είναι λιγότεροι από την ίδια τη νόσο. Καθώς το Pluvicto συμβάλλει στη συνολική μακροχρόνια έκθεση του ασθενούς στην ακτινοβολία, η οποία σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο (βλ. παράγραφο 4.4), πιθανός κίνδυνος δεύτερων πρωτοπαθών κακοηθειών δεν μπορεί να αποκλειστεί για ραδιοφαρμακευτικά προϊόντα όπως το Pluvicto. Κατά τη χρονική στιγμή της πρωτογενούς ανάλυσης της VISION (καταληκτική ημερομηνία 27-Ιαν-2021), περιπτώσεις ακανθοκυτταρικού καρκινώματος (4 ασθενείς, 0,8%) και βασικοκυτταρικού καρκινώματος, κακοήθους μελανώματος και ακανθοκυτταρικού καρκινώματος του δέρματος (1 ασθενής στο καθένα, 0,2% έκαστο) αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν Pluvicto συν BSoC.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Στην περίπτωση χορήγησης υπερδοσολογίας ραδιενέργειας με το Pluvicto, η δόση που απορροφάται πρέπει να μειώνεται όπου είναι δυνατό με την αύξηση της αποβολής ραδιονουκλιδίων από το σώμα με συχνή ούρηση ή με αναγκαστική διούρηση και συχνή κένωση της ουροδόχου κύστης. Μπορεί να είναι βοηθητική η εκτίμηση της αποτελεσματικής δόσης που εφαρμόστηκε.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - PLUVICTO 1000MBq/ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Θεραπευτικά ραδιοφάρμακα, Άλλα θεραπευτικά ραδιοφάρμακα, κωδικός ATC: V10XX05
Μηχανισμός δράσης
Το ενεργό τμήμα του Pluvicto είναι το ραδιονουκλίδιο λουτέσιο-177 που συνδέεται με ένα συνδέτη μικρού μορίου που στοχεύει και δεσμεύει με υψηλή συνάφεια την PSMA, μια διαμεμβρανική πρωτεΐνη που έχει υψηλή έκφραση στον καρκίνο του προστάτη, συμπεριλαμβανομένου του mCRPC. Με τη δέσμευση του Pluvicto στα καρκινικά κύτταρα που εκφράζουν την PSMA, η βήτα-μείον εκπομπή από το λουτέσιο-177 παράγει θεραπευτική ακτινοβολία στο στοχευμένο κύτταρο, καθώς και στα γύρω κύτταρα, και προκαλεί βλάβη στο DNA που μπορεί να οδηγήσει σε κυτταρικό θάνατο.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Το vipivotide tetraxetan δεν έχει καμία φαρμακοδυναμική δραστικότητα. Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
VISION
Η αποτελεσματικότητα του Pluvicto σε ασθενείς με εξελισσόμενο, θετικό σε PSMA mCRPC αξιολογήθηκε στην VISION, μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ανοικτής επισήμανσης μελέτη φάσης III. Οκτακόσιοι τριάντα ένας (N=831) ενήλικες ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (2:1) για να λάβουν είτε Pluvicto 7.400 MBq κάθε 6 εβδομάδες για έως και συνολικά 6 δόσεις συν βέλτιστη καθιερωμένη φροντίδα (BSoC) (N=551) ή BSoC μόνο (N=280). Οι ασθενείς που έλαβαν 4 δόσεις Pluvicto αξιολογήθηκαν εκ νέου για σημεία ανταπόκρισης, σημεία υπολειπόμενης νόσου και ανεκτικότητα και θα μπορούσαν να λάβουν έως και 2 επιπρόσθετες δόσεις κατά την κρίση του ιατρού.
Για να διατηρηθεί η ευνουχική κατάσταση, όλοι οι ασθενείς συνέχισαν να λαμβάνουν ένα ανάλογο της GnRH ή είχαν προηγούμενη αμφίπλευρη ορχεκτομή. Οι επιλέξιμοι ασθενείς έπρεπε να έχουν εξελισσόμενο θετικό σε PSMA mCRPC, κατάσταση λειτουργικότητας (PS) κατά την Συνεργατική Ομάδα Ογκολογίας Ανατολικών ΗΠΑ (ECOG) 0 ως 2, τουλάχιστον μία μεταστατική βλάβη παρούσα σε αξονική τομογραφία (CT), μαγνητική τομογραφία (MRI) ή επί απεικόνισης οστών και επαρκή νεφρική, ηπατική και αιματολογική λειτουργία.
Οι επιλέξιμοι ασθενείς έπρεπε να έχουν λάβει επίσης τουλάχιστον έναν αναστολέα μονοπατιού AR, όπως οξική αμπιρατερόνη ή ενζαλουταμίδη και 1 ή 2 προηγούμενα σχήματα χημειοθεραπείας με βάση τις ταξάνες (ως σχήμα ορίζεται η ελάχιστη έκθεση σε 2 κύκλους ταξανών). Οι ασθενείς που είχαν λάβει μόνο 1 προηγούμενο σχήμα χημειοθεραπείας με βάση τις ταξάνες ήταν επιλέξιμοι αν ο ασθενής δεν ήταν πρόθυμος ή ο ιατρός έκρινε ότι ο ασθενής είναι ακατάλληλος για να λάβει δεύτερο σχήμα.
Οι ασθενείς με ασταθείς συμπτωματικές μεταστάσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα ή συμπτωματική ή κλινικά/ακτινολογικά επικείμενη συμπίεση της σπονδυλικής στήλης δεν ήταν επιλέξιμοι για την μελέτη. Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (PET) με gallium (68Ga) gozetotide για την αξιολόγηση της έκφρασης της PSMA σε βλάβες με καθορισμό με βάση κριτήρια κεντρικής αξιολόγησης. Οι επιλέξιμοι ασθενείς έπρεπε να έχουν θετικό σε PSMA mCRPC που ορίζεται ως ύπαρξη τουλάχιστον μιας νεοπλασματικής βλάβης με πρόσληψη gallium (68Ga) gozetotide μεγαλύτερη από ό,τι σε φυσιολογικό ήπαρ. Οι ασθενείς αποκλείονταν αν κάποια βλάβη υπερέβαινε τα κριτήρια μεγέθους στον βραχύ άξονα (όργανα ≥1 cm, λεμφαδένες ≥2,5 cm, τα οστά [στοιχείο μαλακών μορίων] ≥1 cm) είχαν πρόσληψη μικρότερη ή ίση με την πρόσληψη στο φυσιολογικό ήπαρ.
Η BSoC που χορηγείται κατά την κρίση του ιατρού περιλάμβανε: υποστηρικτικά μέτρα που περιλαμβάνουν διαχείριση του πόνου, ενυδάτωση, μεταγγίσεις αίματος, κτλ, κετοκοναζόλη, ακτινοθεραπεία (συμπεριλαμβανομένης της μορφής με εμφυτεύματα ή κάθε ακτινοθεραπεία εξωτερικής δέσμης [συμπεριλαμβανομένης της στερεοτακτικής ακτινοθεραπείας σώματος και της παρηγορητικής εξωτερικής δέσμης]) σε εντοπισμένους στόχους καρκίνου του προστάτη, οι ουσίες που στοχεύουν τα οστά συμπεριλαμβάνουν το ζολενδρονικό οξύ, τη δενοσουμάμπη και κάθε διφωσφωνικό, ουσίες μείωσης των ανδρογόνων συμπεριλαμβανομένων των αναλόγων της GnRH, κάθε κορτικοστεροειδές και 5α ρεντουκτάσες, αναστολείς μονοπατιού AR. Η BSoC αποκλείει τις ερευνητικές ουσίες, την κυτταροτοξική χημειοθεραπεία, την ανοσοθεραπεία, άλλα συστηματικά ραδιοϊσότοπα και ακτινοθεραπεία στο μισό σώμα.
Οι ασθενείς συνέχισαν την τυχαιοποιημένη θεραπεία μέχρι την ύπαρξη ενδείξεων της εξέλιξης του όγκου (με βάση την αξιολόγηση του ερευνητή με βάση τα κριτήρια από την Ομάδα Εργασίας Καρκίνου του Προστάτη 3 [PCWG3]), της μη αποδεκτής τοξικότητας, της χρήσης απαγορευμένης θεραπείας, της μη συμμόρφωσης ή της αποχώρησης ή της απουσίας κλινικού οφέλους.
Τα κύρια καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η συνολική επιβίωση (OS) και η επιβίωση χωρίς εξέλιξη όπως καθορίστηκαν με ακτινολογικά ευρήματα (rPFS) μέσω τυφλοποιημένης ανεξάρτητης κεντρικής αξιολόγησης (BICR) με βάση τα κριτήρια PCWG3. Μεταξύ των δευτερευόντων καταληκτικών σημείων αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό συνολικής
ανταπόκρισης (ORR) όπως καθορίστηκε με την BICR με βάση τα Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης σε Συμπαγείς Όγκους (RECIST) v1.1 και ο χρόνος ως το πρώτο συμπτωματικό σκελετικό συμβάν (SSE) που ορίζεται ως το πρώτο συμπτωματικό παθολογικό κάταγμα οστού, συμπίεση σπονδυλικής στήλης, σχετιζόμενη με την όγκο ορθοπεδική χειρουργική παρέμβαση, απαίτηση για ακτινοθεραπεία για την ανακούφιση του πόνου των οστών ή θάνατος από οποιαδήποτε αιτία, όποιο εμφανιζόταν πρώτο. Η ακτινολογική απεικόνιση για την αξιολόγηση του όγκου (CT με σκιαγραφικό/MRI απεικόνιση και ακτινογραφία οστών) γινόταν κάθε 8 εβδομάδες (±4 ημέρες) μετά την πρώτη δόση για τις πρώτες 24 εβδομάδες (ανεξαρτήτως των καθυστερήσεων δόσης), έπειτα κάθε 12 εβδομάδες (±4 ημέρες).
Τα δημογραφικά και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την αρχική εκτίμηση ήταν ισορροπημένα μεταξύ των θεραπευτικών σκελών. Η διάμεση ηλικία ήταν τα 71 έτη (εύρος: 40 ως 94 έτη), 86,8% Λευκοί, 6,6% Μαύροι ή Αφροαμερικανοί, 2,4% Ασιάτες, 92,4% είχαν ECOG PS0-1, 7,6% είχαν ECOG PS2. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε με βάση την γαλακτική αφυδρογονάση κατά την αρχική εκτίμηση (LDH ≤260 IU/L vs. >260 IU/L), την παρουσία ηπατικών μεταστάσεων (ναι έναντι όχι), τη βαθμολογία ECOG PS (0 ή 1 έναντι 2) και την συμπερίληψη ενός αναστολέα μονοπατιού AR ως μέρος της BSoC κατά τη χρονική στιγμή της τυχαιοποίησης (ναι έναντι όχι). Στην τυχαιοποίηση, όλοι οι ασθενείς (100,0%) είχαν λάβει τουλάχιστον ένα προηγούμενο σχήμα χημειοθεραπείας με βάση τις ταξάνες και το 41,2% των ασθενών είχαν λάβει δύο, το 97,1% των ασθενών είχαν λάβει δοσεταξέλη και το 38,0% των ασθενών είχαν λάβει καμπαζιταξέλη. Στην τυχαιοποίηση, το 51,3% των ασθενών είχαν λάβει έναν προηγούμενο αναστολέα μονοπατιού AR, το 41,0% των ασθενών είχαν λάβει 2 και το 7,7% των ασθενών είχαν λάβει 3 ή περισσότερα. Κατά τη διάρκεια της περιόδου τυχαιοποιημένης θεραπείας, το 52,6% των ασθενών στο σκέλος Pluvicto συν BSoC και το 67,8% των ασθενών στο σκέλος BSoC μόνο έλαβαν τουλάχιστον έναν αναστολέα μονοπατιού AR.
Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας για τη VISION παρουσιάζονται στον Πίνακα 3 και τα Σχήματα 1 και 2. Οι τελικές αναλύσεις OS και rPFS βασίστηκαν στα συμβάντα και διενεργήθηκαν μετά την καταγραφή 530 θανάτων και 347 συμβάντων, αντίστοιχα.
Πίνακας 3 Δεδομένα αποτελεσματικότητας στην VISION
| Παράμετροι αποτελεσματικότητας | Pluvicto συν BsoC | BSoC |
Άλλα κύρια καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας
| Συνολική επιβίωση (OS)a | N=551 | N=280 |
| Θάνατοι, n (%) | 343 (62,3%) | 187 (66,8%) |
| Διάμεση, μήνες (95% CI)b | 15,3 (14,2; 16,9) | 11,3 (9,8; 13,5) |
| Αναλογία κινδύνου (95% CI)c | 0,62 (0,52; 0,74) | |
| P-τιμήd | <0,001 | |
| Επιβίωση χωρίς εξέλιξη με βάση ακτινολογικά ευρήματα (rPFS)e,f | N=385 | N=196 |
| Συμβάντα (εξέλιξη ή θάνατος), n (%) | 254 (66,0%) | 93 (47,4%) |
| Εξέλιξη με βάση ακτινολογικά ευρήματα, n (%) | 171 (44,4%) | 59 (30,1%) |
| Θάνατοι, n (%) | 83 (21,6%) | 34 (17,3%) |
| Διάμεση, μήνες (99,2% CI)b | 8,7 (7,9; 10,8) | 3,4 (2,4; 4,0) |
| Αναλογία κινδύνου (99,2% CI)c | 0,40 (0,29; 0,57) | |
| P-τιμήd | <0,001 | |
Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας
| Χρόνος ως το πρώτο συμπτωματικό σκελετικό συμβάν (SSE)f | N=385 | N=196 |
| Συμβάντα (SSE ή θάνατος), n (%) | 256 (66,5%) | 137 (69,9%) |
| SSEs, n (%) | 60 (15,6%) | 34 (17,3%) |
| Θάνατοι, n (%) | 196 (50,9%) | 103 (52,6%) |
| Διάμεσος, μήνες (95% CI)b | 11,5 (10,3; 13,2) | 6,8 (5,2; 8,5) |
| Αναλογία κινδύνου (95% CI)c | 0,50 (0,40; 0,62) | |
| P-τιμήg | <0,001 | |
| Βέλτιστη συνολική ανταπόκριση (BOR) | ||
| Ασθενείς με αξιολογήσιμη νόσο στο σημείο αναφοράς | N=319 | N=120 |
| Πλήρης ανταπόκριση (CR), n (%) | 18 (5,6%) | 0 (0%) |
| Μερική ανταπόκριση (PR), n (%) | 77 (24,1%) | 2 (1,7%) |
| Ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης (ORR)h,i | 95 (29,8%) | 2 (1,7%) |
| P-τιμήej | <0,001 | |
| Διάρκεια ανταπόκρισης (DOR)h | ||
| Διάμεση, μήνες (95% CI)b | 9,8 (9,1; 11,7) | 10,6 (NE; NE)k |
BSoC: Βέλτιστη καθιερωμένη φροντίδα, CI: Διάστημα αξιοπιστίας, NE: Μη αξιολογήσιμο, BICR: Τυφλοποιημένη ανεξάρτητη κεντρική αξιολόγηση, PCWG3: Ομάδα Εργασίας Καρκίνου Προστάτη 3, RECIST: Κριτήρια Αξιολόγησης Ανταπόκρισης σε Συμπαγείς Όγκους.
a Αναλύθηκε σε βάση την πρόθεση προς θεραπεία (ITT) σε όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς.
b Με βάση την εκτίμηση Kaplan-Meier.
c Αναλογία κινδύνου με βάση το στρωματοποιημένο μοντέλο Cox PH. Αναλογία κινδύνου <1 ευνοεί το
Pluvicto συν BSoC.
d Στρωματοποιημένο τεστ log-rank μονής κατεύθυνσης p-τιμή.
e Με βάση BICR κατά κριτήρια PCWG3. Η κύρια ανάλυση της rPFS περιλάμβανε αποκοπή των ασθενών που είχαν ≥2 διαδοχικές μη πραγματοποιημένες αξιολογήσεις όγκων αμέσως πριν από την εξέλιξη ή το θάνατο. Τα αποτελέσματα για την rPFS με και χωρίς αποκοπή για τις μη πραγματοποιημένες αξιολογήσεις παρουσίαζαν συνέπεια.
f Αναλύθηκαν σε βάση ITT σε όλους τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στις ή μετά τις 05-Μαρτίου-2019,
όταν ελήφθησαν μέτρα για το μετριασμό της πρώιμης αποχώρησης από το σκέλος BSoC.
g Στρωματοποιημένο τεστ log-rank διπλής κατεύθυνσης p-τιμή.
h ΜΕ βάση BICR κατά RECIST v1.1.
i ORR: CR+PR. Επιβεβαιωμένη ανταπόκριση για CR και PR.
j Στρωματοποιημένο τεστ Wald χ-τετράγωνο διπλής κατεύθυνσης p-τιμή.
k Το διάμεσο DOR στο σκέλος μόνο BSoC δεν ήταν αξιόπιστο αφού μόνο 1 στους 2 ασθενείς που
ανταποκρίθηκαν είχαν εξέλιξη με βάση ακτινολογικά κριτήρια RECIST v1.1 ή θάνατο.
Αρ. Ασθενών ακόμα σε κίνδυνο
Χρόνος από την τυχαιοποίηση (μήνες)
Χρονικά σημεία αποκομής
-
Lu-PSMA-617+BSoC
-
BSoC μόνο
Πιθανότητα απουσίας συμβάντων (%)
Σχήμα 1 Διάγραμμα Kaplan-Meier για την OS στη VISION
Στρωματοποιημένο τεστ log-rank και στρωματοποιημένο μοντέλο Cox με τη χρήση στρωμάτων με βάση Τεχνολογία Διαδραστικής Απόκρισης (IRT) καθορισμένο από επίπεδο LDH, παρουσία μεταστάσεων στο ήπαρ, βαθμολογία ECOG και συμπερίληψη αναστολέα μονοπατιού AR στην BSoC κατά τη χρονική στιγμή τυχαιοποίησης.
n/N: Αριθμός συμβάντων/ αριθμός ασθενών στο θεραπευτικό σκέλος.
Σχήμα 2 Διάγραμμα Kaplan-Meier της rPFS με βάση την αξιολόγηση από BICR στη
Αρ. Ασθενών ακόμα σε κίνδυνο
Χρόνος από την τυχαιοποίηση (μήνες)
Χρόνοι περικοπής
-
Lu-PSMA-617+BSoC
-
BSoC μόνο
Πιθανότητα απουσίας συμβάντων (%)
VISION
Στρωματοποιημένο τεστ log-rank και στρωματοποιημένο μοντέλο Cox με τη χρήση στρωμάτων κατά IRT καθορισμένο από επίπεδο LDH, παρουσία ηπατικών μεταστάσεων, βαθμολογία ECOG και συμπερίληψη αναστολέα μονοπατιού AR στη BSoC κατά τη χρονική στιγμή της τυχαιοποίησης.
n/N: Αριθμός συμβάντων/ αριθμός ασθενών στο θεραπευτικό σκέλος.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Pluvicto σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην θεραπεία του καρκίνου του προστάτη που εκφράζει την PSMA (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Η φαρμακοκινητική του λουτέσιο (177Lu) vipivotide tetraxetan έχει χαρακτηριστεί σε 30 ασθενείς στην υπομελέτη φάσης III VISION.
Απορρόφηση
Το Pluvicto χορηγείται ενδοφλεβίως και είναι βιοδιαθέσιμο άμεσα και πλήρως.
Η γεωμετρική μέση έκθεση στο αίμα (περιοχή κάτω από την καμπύλη [AUCinf]) για το λουτέσιο (177Lu) vipivotide tetraxetan στη συνιστώμενη δόση είναι 52,3 ng.h/mL (γεωμετρικός μέσος συντελεστής μεταβλητής [CV] 31,4%). Η γεωμετρική μέση συγκέντρωση στο αίμα (Cmax) για το λουτέσιο (177Lu) vipivotide tetraxetan στη συνιστώμενη δόση είναι 6,58 ng/mL (CV 43,5%).
Κατανομή
Ο γεωμετρικός μέσος όγκος κατανομής (Vz) για το λουτέσιο (177Lu) vipivotide tetraxetan είναι 123 L (CV 78,1%).
Το vipivotide tetraxetan και το μη ραδιενεργό λουτέσιο (175Lu) vipivotide tetraxetan δεσμεύονται το καθένα κατά 60% ως 70% σε πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος.
Πρόσληψη οργάνων
Η βιοκατανομή του λουτέσιο (177Lu) vipivotide tetraxetan επιδεικνύει κύρια πρόσληψη στους δακρυγόνους αδένες, τους σιελογόνους αδένες, τους νεφρούς, το τοίχωμα της ουροδόχου κύστης, το ήπαρ, το λεπτό έντερο και το παχύ έντερο (αριστερό και δεξί κόλον).
Αποβολή
Η γεωμετρική μέση κάθαρση (CL) για το λουτέσιο (177Lu) vipivotide tetraxetan είναι 2,04 L/h (CV 31,5%).
Το λουτέσιο (177Lu) vipivotide tetraxetan απομακρύνεται κυρίως από τα νεφρά. Ημιζωή
Το Pluvicto εμφανίζει διπλή εκθετική απέκκριση με γεωμετρική μέση τελική ημιζωή αποβολής (t½) 41,6 ωρών (CV 68,8%).
Βιομετασχηματισμός
Το λουτέσιο (177Lu) vipivotide tetraxetan δεν μεταβολίζεται μέσα από το ήπαρ ή τους νεφρούς. Αξιολόγηση της πιθανότητας αλληλεπίδρασης φαρμάκων in vitro
Ένζυμα CYP450
Το vipivotide tetraxetan δεν είναι υπόστρωμα των ενζύμων του κυτταροχρώματος P450 (CYP450). Δεν επάγει το κυτόχρωμα P450 (CYP) 1A2, 2B6 ή 3A4 και δεν αναστέλλει το κυτόχρωμα P450 (CYP) 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ή 3A4/5 in vitro.
Μεταφορείς
Το vipivotide tetraxetan δεν είναι υπόστρωμα των BCRP, P-gp, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 ή OCT2, και δεν είναι αναστολέας των BCRP, P-gp, BSEP, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 or OCT2 in vitro.
Ειδικοί πληθυσμοί
Επιπτώσεις της ηλικίας και του σωματικού βάρους
Δεν αναγνωρίστηκε καμία κλινικά σημαντική επίδραση στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους του λουτέσιο (177Lu) vipivotide tetraxetan για τις ακόλουθες συμμεταβλητές που αξιολογήθηκαν σε 30 ασθενείς στη φάσης III υπομελέτη VISION: ηλικία (διάμεση: 67 έτη, εύρος: 52 ως 80 έτη) και σωματικό βάρος (διάμεσο: 88,8 kg, εύρος: 63,8 ως 143,0 kg).
Νεφρική δυσλειτουργία
Η έκθεση (AUC) του λουτέσιο (177Lu) vipivotide tetraxetan αυξήθηκε κατά 20% σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία σε σύγκριση με τη φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η ημιζωή της νεφρικής δοσιμετρίας αυξήθηκε επίσης σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία σε σύγκριση με τη φυσιολογική νεφρική λειτουργία, 51 ώρες έναντι 37 ωρών, αντίστοιχα. Οι ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία μπορεί να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο τοξικότητας (βλ. παράγραφο 4.4).
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα για ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία με CLcr αρχικής εκτίμησης <50 mL/min ή νεφροπάθεια τελικού σταδίου.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - PLUVICTO 1000MBq/ML
Οξικό οξύ Νάτριο οξικό Γεντισικό οξύ
Νάτριο ασκορβικό Πεντετικό οξύ Ύδωρ για ενέσιμα
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 4.2 και 12.
Μην καταψύχετε.
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για προστασία από την ιονίζουσα ακτινοβολία (προστατευτικό από μόλυβδο).
Η φύλαξη των ραδιοφαρμάκων πρέπει να γίνεται σύμφωνα με τους εθνικούς κανονισμούς για τα υλικά που εκπέμπουν ακτινοβολία.
Διαυγές, άχρωμο γυάλινο φιαλίδιο τύπου I κλεισμένο με ελαστικό πώμα από βρωμοβουτύλιο και σφραγίδα αλουμινίου.
Κάθε φιαλίδιο περιέχει έναν όγκο διαλύματος που μπορεί να κυμαίνεται από 7,5 mL ως 12,5 mL
αντίστοιχα με την ραδιενέργεια των 7.400 MBq ±10% κατά την ημέρα και ώρα της χορήγησης. Το φιαλίδιο είναι κλεισμένο μέσα σε περιέκτη από μόλυβδο για προστατευτική θωράκιση.
και άλλος χειρισμός
Γενική προειδοποίηση
Τα ραδιοφαρμακευτικά προϊόντα πρέπει να λαμβάνονται, να χρησιμοποιούνται και να χορηγούνται μόνο από εξουσιοδοτημένα άτομα σε καθορισμένο κλινικό περιβάλλον. Η παραλαβή, αποθήκευση, χρήση, μεταφορά και απόρριψή τους υπόκεινται σε κανονισμούς ή/και ενδεικνυόμενες άδειες του υπεύθυνου επίσημου οργανισμού.
Τα ραδιοφάρμακα πρέπει να προετοιμάζονται με τρόπο που να καλύπτει τόσο την ασφάλεια κατά της ακτινοβολίας όσο και τις φαρμακευτικές απαιτήσεις ποιότητας. Πρέπει να λαμβάνονται οι ενδεικνυόμενες άσηπτες προφυλάξεις.
Για οδηγίες για την προετοιμασία του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλέπε παράγραφο 12.
Αν οποιαδήποτε στιγμή κατά την προετοιμασία του φαρμακευτικού προϊόντος τεθεί σε κίνδυνο η ακεραιότητα του περιέκτη από μόλυβδο ή του φιαλιδίου δεν πρέπει να χρησιμοποιηθεί.
Οι διαδικασίες χορήγησης πρέπει να διενεργούνται με τρόπο που να ελαχιστοποιεί τον κίνδυνο μόλυνσης του φαρμακευτικού προϊόντος και ακτινοβόλησης των χειριστών. Είναι υποχρεωτική η επαρκής προστασία.
Η χορήγηση ραδιοφαρμάκων δημιουργεί κινδύνους για άλλα άτομα από την εξωτερική ακτινοβολία ή την μόλυνση από διαρροή ούρων, εμετό, κτλ. Επομένως, πρέπει να λαμβάνονται προφυλάξεις για την προστασία από την ακτινοβολία σε συμφωνία με τους εθνικούς κανονισμούς.
Αυτή η προετοιμασία είναι πιθανό να οδηγήσει σε σχετικά υψηλή δόση ακτινοβολίας στους περισσότερους ασθενείς. Η χορήγηση του Pluvicto μπορεί να οδηγήσει σε σημαντικό περιβαλλοντικό κίνδυνο. Αυτό μπορεί να απασχολήσει την άμεση οικογένεια των ατόμων που υποβάλλονται σε θεραπεία ή το γενικό κοινό ανάλογα με το επίπεδο ενέργειας που χορηγείται. Πρέπει να λαμβάνονται οι κατάλληλες προφυλάξεις σύμφωνα με τους εθνικούς κανονισμούς σχετικά με την ενέργεια που εκλύεται από τους ασθενείς ώστε να αποφευχθεί τυχόν διαμόλυνση.
Το λουτέσιο-177 για το Pluvicto μπορεί να προετοιμάζεται με τη χρήση δύο διαφορετικών πηγών σταθερών νουκλιδίων(είτε λουτέσιο-176 ή ytterbium-176). Το λουτέσιο 177 για το Pluvicto που προετοιμάζεται με χρήση του σταθερού ισοτόπου λουτέσιο 176 (“προστίθεται μεταφορέας”) απαιτεί ιδιαίτερη προσοχή όσον αφορά τη διαχείριση των απορριμμάτων λόγω της παρουσίας της μακρόβιας μετασταθερής πρόσμειξης λουτέσιο 177 (177mLu) με χρόνο ημιζωής 160,4 ημέρες. Το λουτέσιο-177 για το Pluvicto προετοιμάζεται με τη χρήση ytterbium-176 (“δεν προστίθεται μεταφορέας”) εκτός αν αναφέρεται κάτι διαφορετικό στο πιστοποιητικό απελευθέρωσης παρτίδας του προϊόντος. Ο χρήστης πρέπει να συμβουλευτεί το πιστοποιητικό απελευθέρωσης παρτίδας του προϊόντος που παρέχεται πριν από τη χρήση του Pluvicto για να διασφαλίσει την κατάλληλη διαχείριση των απορριμμάτων.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.