ROACTEMRA C/S.SOL.IN 20MG/ML
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - ROACTEMRA 20MG/ML
Ρευματοειδής αρθρίτιδα (ΡΑ)
Το RoActemra σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη (MTX), ενδείκνυται για:
-
τη θεραπεία σοβαρής, ενεργού και προϊούσας ΡΑ σε ενήλικες ασθενείς οι οποίοι δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με ΜΤΧ
-
τη θεραπεία μέτριας έως σοβαρής μορφής ενεργού (ΡΑ) σε ενήλικες ασθενείς οι οποίοι είτε ανταποκρίθηκαν ανεπαρκώς είτε εμφάνισαν μη ανοχή σε προηγούμενη θεραπεία με ένα ή περισσότερα τροποποιητικά της νόσου αντιρευματικά φάρμακα (DMARDs) ή με ανταγωνιστές του παράγοντα νέκρωσης του όγκου (TNF).
Σε αυτούς τους ασθενείς, το RoActemra μπορεί να χορηγηθεί ως μονοθεραπεία σε περίπτωση μη ανοχής στη MTX ή όπου δεν είναι κατάλληλη η συνεχής αγωγή με MTX. Το RoActemra έχει δείξει ότι μειώνει τον ρυθμό εξέλιξης της αρθρικής βλάβης, όπως μετρήθηκε με ακτίνες Χ και βελτιώνει τη φυσική λειτουργικότητα, όταν χορηγείται σε συνδυασμό με MTX.
Νόσος του κορωνοϊού 2019 (COVID-19)
Το RoActemra ενδείκνυται για τη θεραπεία της COVID-19 σε ενήλικες που λαμβάνουν συστηματικά κορτικοστεροειδή και χρειάζονται συμπληρωματικό οξυγόνο ή μηχανικό αερισμό.
Συστηματική νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα (συστηματική ΝΙΑ)
Το RoActemra ενδείκνυται για τη θεραπεία της ενεργού συστηματικής ΝΙΑ σε ασθενείς ηλικίας 2 ετών και άνω, οι οποίοι ανταποκρίθηκαν ανεπαρκώς σε προηγούμενη θεραπεία με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) και συστηματικά κορτικοστεροειδή. Το RoActemra μπορεί να χορηγηθεί ως μονοθεραπεία (σε περίπτωση μη ανοχής στη ΜΤΧ ή όπου η αγωγή με ΜΤΧ δεν είναι κατάλληλη) ή σε συνδυασμό με ΜΤΧ.
Νεανική ιδιοπαθής πολυαρθρίτιδα (πολυαρθρική ΝΙΑ)
Το RoActemra σε συνδυασμό με MTX ενδείκνυται για τη θεραπεία της πολυαρθρικής
ΝΙΑ( ρευματοειδής παράγοντας θετικός ή αρνητικός και εκτεταμένη ολιγοαρθρίτιδα) σε ασθενείς ηλικίας 2 ετών και άνω, οι οποίοι ανταποκρίθηκαν ανεπαρκώς σε προηγουμένη θεραπεία με MTX. Το RoActemra μπορεί να χορηγηθεί ως μονοθεραπεία σε περίπτωση μη ανοχής στη MTX ή όπου δεν είναι κατάλληλη η συνέχιση της αγωγής με MTX.
Σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών (CRS)
Το RoActemra ενδείκνυται για τη θεραπεία του σοβαρού ή απειλητικού για τη ζωή CRS που προκαλείται από T-λεμφοκύτταρα φέροντα χιμαιρικούς αντιγονικούς υποδοχείς (CAR T κύτταρα), σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 ετών και άνω.
Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά υπό την επίβλεψη επαγγελματιών υγείας με εμπειρία στη διάγνωση και τη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας, της COVID-19, της συστηματικής νεανικής ιδιοπαθούς αρθρίτιδας, της πολυαρθρικής νεανικής ιδιοπαθούς αρθρίτιδας ή του CRS.
Σε όλους τους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με RoActemra πρέπει να χορηγείται η Κάρτα Ασθενούς.
Δοσολογία
Ασθενείς ΡΑ
Η συνιστώμενη δοσολογία είναι 8 mg/kg σωματικού βάρους, χορηγούμενα μία φορά κάθε τέσσερις εβδομάδες.
Για άτομα που το σωματικό βάρος τους είναι μεγαλύτερο από 100 kg, δεν συνιστώνται δόσεις που ξεπερνούν τα 800 mg ανά έγχυση (βλ. παράγραφο 5.2).
Δόσεις άνω του 1,2 g δεν έχουν αξιολογηθεί σε κλινικές δοκιμές (βλ. παράγραφο 5.1).
Προσαρμογές δόσης εξαιτίας μη φυσιολογικών εργαστηριακών τιμών (βλ. παράγραφο 4.4).
-
Μη φυσιολογικές τιμές ηπατικών ενζύμων
Εργαστηριακή τιμή Αντιμετώπιση >> 1 έως3 × Ανώτερη Φυσιολογική (ULN) Τροποποίηση δόσης της συγχορηγούμενης MTX εφόσον κρίνεται σκόπιμοΓια εμμένουσες αυξήσεις σε αυτό το όριο, μείωση δόσης tocilizumab σε4 mg/kg ή διακοπή θεραπείας έως ότου η αμινοτρανσφεράση της αλανίνης(ALT) ή η ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) ομαλοποιηθούνΕπανεκκίνηση με 4 mg/kg ή 8 mg/kg, αναλόγως ποια είναι κλινικά κατάλληλη > 3 έως 5 × ULN(επιβεβαιωμένη με επαναληπτικές δοκιμασίες, βλ. παράγραφο 4.4). Διακοπή δόσης tocilizumab μέχρι < 3 × ULN και να ακολουθηθούν οι παραπάνω συστάσεις για > 1 έως 3 × ULNΓια εμμένουσες αυξήσεις > 3 × ULN, να διακοπεί η θεραπεία > 5 × ULN Διακοπή θεραπείας -
Χαμηλός απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC)
Σε ασθενείς που δεν έχουν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με tocilizumab, δεν συνιστάται έναρξη σε ασθενείς με απόλυτο αριθμό ουδετερόφιλων (ANC) μικρότερο από 2 × 109/L.
Εργαστηριακή Τιμή (κύτταρα × 109/ L) Αντιμετώπιση ANC > 1 Διατήρηση δόσης ANC 0,5 έως 1 Διακοπή δόσης tocilizumab.Όταν ο ANC αυξηθεί >1 × 109/ L επανέναρξη θεραπείας σε δόση 4 mg/kg και αύξηση σε 8 mg/kg όταν είναι κλινικά κατάλληλο ANC < 0,5 Διακοπή θεραπείας -
Χαμηλός αριθμός αιμοπεταλίων
Εργαστηριακή Τιμή (κύτταρα × 103/ μL) Αντιμετώπιση 50 έως 100 Διακοπή δόσης tocilizumabΌταν ο αριθμός των αιμοπεταλίων >100 × 103/ μL, επανέναρξη της θεραπείας σε δόση 4 mg/kg και αύξηση σε 8 mg/kg όταν είναι κλινικά κατάλληλο < 50 Διακοπή θεραπείας Ασθενείς με COVID-19
Η συνιστώμενη δοσολογία για τη θεραπεία της COVID-19 είναι μια εφάπαξ ενδοφλέβια έγχυση 8 mg/kg σωματικού βάρους διάρκειας 60 λεπτών σε ασθενείς που λαμβάνουν συστηματικά κορτικοστεροειδή και χρειάζονται συμπληρωματικό οξυγόνο ή μηχανικό αερισμό, βλ. παράγραφο 5.1. Εάν τα κλινικά σημεία ή συμπτώματα επιδεινωθούν ή δεν βελτιωθούν μετά την πρώτη δόση, μπορεί
να χορηγηθεί μία επιπλέον έγχυση tocilizumab 8 mg/kg. Το διάστημα μεταξύ των δύο εγχύσεων πρέπει να είναι τουλάχιστον 8 ώρες.
Για άτομα των οποίων το σωματικό βάρος είναι μεγαλύτερο από 100 kg, δεν συνιστώνται δόσεις που υπερβαίνουν τα 800 mg ανά έγχυση (βλ. παράγραφο 5.2).
Η χορήγηση του tocilizumab δεν συνιστάται σε ασθενείς με COVID-19 που έχουν οποιαδήποτε από τις ακόλουθες εργαστηριακές ανωμαλίες:
Είδος εργαστηριακού ελέγχου Εργαστηριακή τιμή Αντιμετώπιση Ηπατικό ένζυμο >10 × ULN Η χορήγηση του tocilizumabδεν συνιστάται Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων < 1 × 109 /L Αριθμός αιμοπεταλίων <50 × 103 /μL Σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών (CRS) (ενήλικες και παιδιατρικοί)
Η συνιστώμενη δοσολογία για τη θεραπεία CRS που χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 60 λεπτών είναι 8 mg/kg σε ασθενείς βάρους μεγαλύτερου ή ίσου με 30 kg ή 12 mg/kg σε ασθενείς βάρους κάτω των 30 kg. Το tocilizumab μπορεί να χορηγηθεί μόνο του ή σε συνδυασμό με κορτικοστεροειδή.
Εάν δεν εμφανιστεί κλινική βελτίωση στα σημεία και τα συμπτώματα του CRS μετά την πρώτη δόση, μπορεί να χορηγηθούν έως και 3 επιπλέον δόσεις tocilizumab. Το διάστημα μεταξύ διαδοχικών δόσεων πρέπει να είναι τουλάχιστον 8 ώρες. Δόσεις που υπερβαίνουν τα 800 mg ανά έγχυση δεν συνιστώνται σε ασθενείς με CRS.
Ασθενείς με σοβαρό ή απειλητικό για τη ζωή CRS έχουν συχνά κυτταροπενία ή αυξημένη ALT ή AST λόγω της υποκείμενης κακοήθειας, προηγηθείσας χημειοθεραπείας καταστροφής των λεμφοκυττάρωνή του CRS.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς > 65 ετών.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία. Το tocilizumab δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2). Η νεφρική λειτουργία πρέπει να παρακολουθείται στενά σε αυτούς τους ασθενείς.
Ηπατική δυσλειτουργία
Το tocilizumab δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Επομένως, δεν μπορούν να γίνουν συστάσεις για τη δόση.
Παιδιατρικοί πληθυσμοί: Ασθενείς με συστηματική NIA:
Η συνιστώμενη δοσολογία σε ασθενείς ηλικίας άνω των 2 ετών είναι 8 mg/kg μια φορά κάθε 2 εβδομάδες σε ασθενείς με σωματικό βάρος μεγαλύτερο ή ίσο με 30 kg ή 12 mg/kg μια φορά κάθε 2 εβδομάδες σε ασθενείς με σωματικό βάρος μικρότερο των 30 kg. Η δόση πρέπει να υπολογίζεται με βάση το σωματικό βάρος του ασθενή σε κάθε χορήγηση. Μεταβολή της δόσης πρέπει να βασίζεται μόνο σε μια σταθερή μεταβολή του σωματικού βάρους του ασθενή με το χρόνο.
Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του ενδοφλέβιου tocilizumab σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών δεν έχει ακόμα τεκμηριωθεί. Τα επί του παρόντος διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 4.8, 5.1 και 5.2, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση αναφορικά με τη δοσολογία.
Διακοπές της δόσης του tocilizumab εξαιτίας μη φυσιολογικών εργαστηριακών τιμών συνιστώνται σε ασθενείς με συστηματική NIA όπως φαίνεται στους παρακάτω πίνακες. Εφόσον κρίνεται σκόπιμο, η δόση της ταυτόχρονα χορηγούμενης ΜΤΧ και/ή άλλων φαρμακευτικών προϊόντων πρέπει να τροποποιηθεί ή να διακοπεί και η χορήγηση της δόσης tocilizumab να διακοπεί έως ότου αξιολογηθεί η κλινική κατάσταση. Καθώς υπάρχουν πολλές συνθήκες συννοσηρότητας που μπορεί να επηρεάσουν τις εργαστηριακές τιμές στη συστηματική NIA, η απόφαση να διακοπεί η χορήγηση tocilizumab εξαιτίας μιας μη φυσιολογικής εργαστηριακής τιμής θα πρέπει να βασίζεται σε ιατρική αξιολόγηση του κάθε ασθενή ατομικά.
-
Μη φυσιολογικές τιμές ηπατικών ενζύμων
Εργαστηριακή Τιμή Αντιμετώπιση > 1 έως3 × Ανώτερη Φυσιολογική (ULN) Τροποποίηση δόσης της συγχορηγούμενης MTX εφόσον κρίνεται σκόπιμοΓια εμμένουσες αυξήσεις σε αυτό το όριο, διακοπή tocilizumab έως ότου η αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) ή η ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) ομαλοποιηθούν > 3 έως 5 × ULN Τροποποίηση δόσης της συγχορηγούμενης MTX εφόσον κρίνεται σκόπιμοΔιακοπή δόσης tocilizumab μέχρι < 3 × ULN και να ακολουθηθούν οι παραπάνω συστάσεις για > 1 έως 3 × ULN > 5 × ULN Διακοπή του tocilizumabΗ απόφαση να διακοπεί η θεραπεία στη συστηματική ΝIA εξαιτίας μιας μη φυσιολογικής εργαστηριακής τιμής πρέπει να βασίζεται σε ιατρική αξιολόγηση του κάθε ασθενή ατομικά. -
Χαμηλός απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC)
Εργαστηριακή Τιμή (κύτταρα × 109/L) Αντιμετώπιση ANC > 1 Διατήρηση δόσης ANC 0,5 έως 1 Διακοπή δόσης tocilizumabΌταν ο ANC αυξηθεί >1 × 109/ l επανέναρξη tocilizumab ANC < 0,5 Διακοπή tocilizumabΗ απόφαση να διακοπεί η θεραπεία στη συστηματική ΝIA εξαιτίας μιας μη φυσιολογικής εργαστηριακής τιμής πρέπει να βασίζεται σε ιατρική αξιολόγηση του κάθε ασθενή ατομικά. -
Χαμηλός αριθμός αιμοπεταλίων
Εργαστηριακή Τιμή (κύτταρα × 103/ μL) Αντιμετώπιση 50 έως 100 Τροποποίηση δόσης της συγχορηγούμενης MTX εφόσον κρίνεται σκόπιμο Διακοπή δόσης tocilizumabΌταν ο αριθμός των αιμοπεταλίων αυξηθεί >100 × 103/ μL, επανέναρξη τηςθεραπείας < 50 Διακοπή tocilizumabΗ απόφαση να διακοπεί η θεραπεία στη συστηματική NIA εξαιτίας μιας μη φυσιολογικής εργαστηριακής τιμής πρέπει να βασίζεται σε ιατρική αξιολόγηση του κάθε ασθενή ατομικά. Δεν υπάρχουν επαρκή κλινικά δεδομένα για να εκτιμηθεί η επίδραση της μείωσης της δόσης του tocilizumab σε ασθενείς με συστηματική NIA που έχουν παρουσιάσει μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές.
Τα διαθέσιμα δεδομένα υποδηλώνουν ότι κλινική βελτίωση παρατηρείται εντός 6 εβδομάδων από την έναρξη της θεραπείας με tocilizumab. Η συνεχιζόμενη θεραπεία πρέπει να επανεξετάζεται με προσοχή σε έναν ασθενή που δεν παρουσιάζει βελτίωση εντός της χρονικής αυτής διάρκειας.
Ασθενείς με πολυαρθρική ΝΙΑ
Η συνιστώμενη δοσολογία σε ασθενείς ηλικίας άνω των 2 ετών είναι 8 mg/kg μία φορά κάθε 4 εβδομάδες σε ασθενείς με σωματικό βάρος μεγαλύτερο ή ίσο με 30 kg ή 10 mg/kg μία φορά κάθε 4 εβδομάδες σε ασθενείς με σωματικό βάρος μικρότερο των 30 kg. Η δόση πρέπει να υπολογίζεται με βάση το σωματικό βάρος του ασθενή σε κάθε χορήγηση. Η μεταβολή της δόσης θα πρέπει να βασίζεται μόνο σε μια σταθερή μεταβολή του σωματικού βάρους του ασθενή με το χρόνο.
Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του ενδοφλέβιου tocilizumab σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Τα επί του παρόντος διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 4.8, 5.1 και 5.2, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση σχετικά με τη δοσολογία.
Διακοπές της δόσης του tocilizumab για τις ακόλουθες μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές συνιστώνται σε ασθενείς με πολυαρθρική NIA όπως φαίνεται στους παρακάτω πίνακες. Εφόσον κρίνεται σκόπιμο, η δόση της ταυτόχρονα χορηγούμενης μεθοτρεξάτης (ΜΤΧ) και/ή των άλλων φαρμακευτικών προϊόντων θα πρέπει να τροποποιηθεί ή να διακοπεί και η χορήγηση της δόσης tocilizumab θα πρέπει να διακοπεί έως ότου αξιολογηθεί η κλινική κατάσταση. Καθώς υπάρχουν πολλές συνθήκες συννοσηρότητας που μπορεί να επηρεάσουν τις εργαστηριακές τιμές στην πολυαρθρική NIA, η απόφαση να διακοπεί η χορήγηση tocilizumab εξαιτίας μιας μη φυσιολογικής εργαστηριακής τιμής θα πρέπει να βασίζεται σε ιατρική αξιολόγηση του κάθε ασθενή ατομικά.
-
Μη φυσιολογικές τιμές ηπατικών ενζύμων
Εργαστηριακή τιμή Αντιμετώπιση > 1 έως3 × Ανώτερη Φυσιολογική (ULN) Τροποποίηση δόσης της συγχορηγούμενης MTX εφόσον κρίνεται σκόπιμοΓια εμμένουσες αυξήσεις σε αυτό το όριο, διακοπή του tocilizumab έως ότου η αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT)/ η ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) ομαλοποιηθούν. > 3 έως 5 × ULN Τροποποίηση δόσης της συγχορηγούμενης MTX εφόσον κρίνεται σκόπιμοΔιακοπή δόσης tocilizumab μέχρι < 3 × ULN και να ακολουθηθούν οι παραπάνω συστάσεις για > 1 έως 3 × ULN > 5 × ULN Διακοπή tocilizumab.Η απόφαση να διακοπεί η θεραπεία στην πολυαρθρική ΝΙΑ εξαιτίας μιας μη φυσιολογικής εργαστηριακής τιμής θα πρέπει να βασίζεται σε ιατρική αξιολόγηση του κάθε ασθενή ατομικά. -
Χαμηλός απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC)
Εργαστηριακή τιμή (κύτταρα ×109/ L) Αντιμετώπιση ANC > 1 Διατήρηση δόσης ANC 0,5 έως 1 Διακοπή δόσης tocilizumabΌταν ο ANC αυξηθεί >1 × 109/ l επανέναρξη της θεραπείας ANC < 0,5 Διακοπή tocilizumabΗ απόφαση να διακοπεί η θεραπεία στην πολυαρθρική ΝΙΑ εξαιτίας μιας μη φυσιολογικής εργαστηριακής τιμής πρέπει να βασίζεται σε ιατρική αξιολόγηση του κάθε ασθενή ατομικά. -
Χαμηλός αριθμός αιμοπεταλίων
| Εργαστηριακή τιμή (κύτταρα × 103/μL) | Αντιμετώπιση |
| 50 έως 100 | Τροποποίηση της δόσης της συγχορηγούμενης MTX εφόσον κρίνεται σκόπιμοΔιακοπή δόσης tocilizumabΌταν ο αριθμός των αιμοπεταλίων αυξηθεί >100 × 103/μL επανέναρξη της θεραπείας |
| < 50 | Διακοπή tocilizumab.Η απόφαση να διακοπεί η θεραπεία στην πολυαρθρική ΝΙΑ εξαιτίας μιας μη φυσιολογικής εργαστηριακής τιμής πρέπει να βασίζεται σε ιατρική αξιολόγηση του κάθε ασθενή ατομικά. |
Η μείωση της δόσης του tocilizumab εξαιτίας μη φυσιολογικών εργαστηριακών τιμών δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με πολυαρθρική NIA.
Τα διαθέσιμα δεδομένα υποδηλώνουν ότι κλινική βελτίωση παρατηρείται εντός 12 εβδομάδων από την έναρξη της θεραπείας με tocilizumab. Η συνέχιση της θεραπείας πρέπει να επανεξετάζεται με προσοχή σε έναν ασθενή που δεν παρουσιάζει βελτίωση εντός της χρονικής αυτής διάρκειας.
CRS
Το tocilizumab μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 2 ετών και άνω) με την ίδια δοσολογία όπως και στους ενήλικες σε CRS. Βλέπε παράγραφο 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης, υποπαράγραφος Σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών (CRS) (ενήλικες και παιδιατρικοί).
Τρόπος χορήγησης
Μετά την αραίωση, αυτό το φαρμακευτικό προϊόν χρειάζεται να χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 1 ώρας. Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα αντίδρασης σχετιζόμενης με την έγχυση, η έγχυση θα πρέπει να επιβραδυνθεί ή να σταματήσει και να χορηγηθεί αμέσως κατάλληλο φαρμακευτικό προϊόν/ υποστηρικτική φροντίδα (βλ. παράγραφο 4.4).
Ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, ασθενείς με συστηματική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα, ασθενείς με πολυαρθρική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα, ασθενείς με CRS και ασθενείς με COVID-19 ≥ 30 kg
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να αραιώνεται σε τελικό όγκο 100 mLμε αποστειρωμένο, μη πυρετογόνο ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9 %) με χρήση άσηπτης τεχνικής.
Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση βλ. παράγραφο 6.6.
Ασθενείς με συστηματική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα, ασθενείς με πολυαρθρική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα και ασθενείς με CRS < 30 kg
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να αραιώνεται σε τελικό όγκο 50 mL με αποστειρωμένο, μη πυρετογόνο ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9 %) χρησιμοποιώντας άσηπτη τεχνική.
Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο
6.1.
Ενεργές, σοβαρές λοιμώξεις με εξαίρεση την COVID-19 (βλ. παράγραφο 4.4).
Ιχνηλασιμότητα
Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, θα πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια η εμπορική ονομασία και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου προϊόντος στον φάκελο του ασθενούς.
Ασθενείς με ΡΑ, πολυαρθρική ΝΙΑ και συστηματική ΝΙΑ
Λοιμώξεις
Έχουν αναφερθεί σοβαρές και ορισμένες φορές λοιμώξεις με θανατηφόρα έκβαση σε ασθενείς που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες συμπεριλαμβανομένου του tocilizumab (βλ. παράγραφο 4.8). Η αγωγή δεν πρέπει να αρχίζει σε ασθενείς με ενεργές λοιμώξεις (βλ. παράγραφο 4.3). Εάν ένας ασθενής αναπτύξει σοβαρή λοίμωξη, η χορήγηση του tocilizumab πρέπει να διακοπεί μέχρι να ελεγχθεί η λοίμωξή του (βλ. παράγραφο 4.8). Οι επαγγελματίες υγείας θα πρέπει να εξετάζουν προσεκτικά το ενδεχόμενο χορήγησης αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος σε ασθενείς με ιστορικό λοιμώξεων που υποτροπιάζουν ή χρόνιων λοιμώξεων ή με υποκείμενες νόσους (π.χ. εκκολπωματίτιδα, διαβήτης και διάμεση πνευμονοπάθεια), οι οποίες ενδέχεται να προκαλούν στους ασθενείς προδιάθεση για λοιμώξεις.
Συνιστάται η επαγρύπνηση για την έγκαιρη διάγνωση σοβαρής λοίμωξης σε ασθενείς που λαμβάνουν βιολογικές θεραπείες, δεδομένου ότι τα σημεία και τα συμπτώματα της οξείας φλεγμονής ενδέχεται να είναι μειωμένα, λόγω καταστολής της αντίδρασης οξείας φάσης. Οι επιδράσεις του tocilizumab στη C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP), τα ουδετερόφιλα και τα σημεία και συμπτώματα της λοίμωξης πρέπει να λαμβάνονται υπόψη όταν εξετάζεται ένας ασθενής για ενδεχόμενη λοίμωξη. Πρέπει να δίνονται οδηγίες στους ασθενείς (στους οποίους συμπεριλαμβάνονται οι νεότεροι ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ ή πολυαρθρική ΝΙΑ που μπορεί να είναι λιγότερο ικανοί να αναφέρουν τα συμπτώματά τους) και στους γονείς/κηδεμόνες των ασθενών με συστηματική ΝΙΑ ή πολυαρθρική ΝΙΑ, να επικοινωνήσουν άμεσα με τον επαγγελματία υγείας μόλις εμφανιστούν συμπτώματα που υποδηλώνουν λοίμωξη, προκειμένου να διασφαλιστεί η άμεση αξιολόγηση και η κατάλληλη θεραπεία.
Φυματίωση(ΤΒ)
Όπως συνιστάται και για άλλες βιολογικές θεραπείες της ΡΑ, της συστηματικής ΝΙΑ και της πολυαρθρικής ΝΙΑ, οι ασθενείς πρέπει να εξετάζονται για λοίμωξη από λανθάνουσα ΤΒ πριν από την έναρξη της αγωγής με tocilizumab. Στους ασθενείς με λανθάνουσα ΤΒ πρέπει να χορηγείται η καθιερωμένη αντιμυκοβακτηριδιακή θεραπεία πριν από την έναρξη της αγωγής. Υπενθυμίζεται στους συνταγογράφους ιατρούς ο κίνδυνος ψευδώς αρνητικών αποτελεσμάτων στη δοκιμασία δερματικής φυματίνης και στις αιματολογικές εξετάσεις της ιντερφερόνης-γαμμα για τη φυματίωση, ιδιαίτερα σε ασθενείς οι οποίοι είναι σοβαρά άρρωστοι ή ανοσοκατεσταλμένοι.
Οι ασθενείς θα πρέπει να καθοδηγούνται να αναζητούν ιατρική συμβουλή εάν τα ενδεικτικά για τη φυματίωση σημεία/συμπτώματα (π.χ. επίμονος βήχας, απώλεια βάρους, χαμηλός πυρετός) παρατηρούνται κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Επανενεργοποίηση ιογενών λοιμώξεων
Η επανενεργοποίηση ιογενών λοιμώξεων (π.χ. ιός ηπατίτιδας Β) έχει αναφερθεί σε βιολογικές θεραπείες για τη ΡΑ. Σε κλινικές δοκιμές με tocilizumab, αποκλείστηκαν οι ασθενείς που διαγνώσθηκαν θετικοί στην ηπατίτιδα.
Επιπλοκές της εκκολπωματίτιδας
Περιστατικά διάτρησης εκκολπώματος ως επιπλοκές της εκκολπωματίτιδας δεν έχουν αναφερθεί συχνά με το tocilizumab σε ασθενείς με ΡΑ (βλ. παράγραφο 4.8). Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό εντερικού έλκους ή εκκολπωματίτιδας. Οι ασθενείς που παρουσιάζουν συμπτώματα που πιθανώς υποδηλώνουν επιπλοκές εκκολπωματίτιδας, όπως είναι το κοιλιακό άλγος, η αιμορραγία ή/και οι ανεξήγητες μεταβολές των συνηθειών του εντέρου σε συνδυασμό με πυρετό πρέπει να αξιολογούνται άμεσα για την έγκαιρη διάγνωση της εκκολπωματίτιδας, η οποία ενδέχεται να σχετίζεται με διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα.
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας
Έχουν αναφερθεί σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας σχετιζόμενες με την έγχυση του tocilizumab (βλ. παράγραφο 4.8). Τέτοιες αντιδράσεις μπορεί να είναι πιο έντονες και πιθανόν θανατηφόρες σε ασθενείς που έχουν εκδηλώσει αντιδράσεις υπερευαισθησίας κατά τη διάρκεια προηγούμενων εγχύσεων ακόμη και αν έχουν λάβει προθεραπεία με στεροειδή και αντιισταμινικά. Πρέπει να είναι διαθέσιμη η κατάλληλη θεραπεία για άμεση χρήση στην περίπτωση αναφυλακτικής αντίδρασης κατά τη θεραπεία. Εάν εκδηλωθεί αναφυλακτική αντίδραση ή άλλη σοβαρή αντίδραση υπερευαισθησίας/ σοβαρή αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση, η χορήγηση του tocilizumab πρέπει να διακοπεί άμεσα και η θεραπεία να διακοπεί μόνιμα.
Ενεργή ηπατική νόσος και ηπατική δυσλειτουργία
Η θεραπεία με tocilizumab, ιδιαίτερα όταν χορηγείται ταυτόχρονα με MTX, ενδέχεται να σχετίζεται με αύξηση των ηπατικών τρανσαμινασών, επομένως, η θεραπεία ασθενών με ενεργή ηπατική νόσο ή ηπατική δυσλειτουργία πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).
Ηπατοτοξικότητα
Παροδικές ή διαλείπουσες ήπιες και μέτριες αυξήσεις των ηπατικών τρανσαμινασών αναφέρθηκαν συχνά με αγωγή με tocilizumab (βλ. παράγραφο 4.8). Παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα των αυξήσεων αυτών κατά τη χρήση δυνητικά ηπατοτοξικών φαρμακευτικών προϊόντων (π.χ. MTX) σε συνδυασμό με το tocilizumab. Όταν ενδείκνυται κλινικά, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη και άλλες εξετάσεις της ηπατικής λειτουργίας συμπεριλαμβανομένης της χολερυθρίνης.
Σοβαρή ηπατική βλάβη που προκαλείται από φάρμακα, συμπεριλαμβανομένης της οξείας ηπατικής ανεπάρκειας, της ηπατίτιδας και του ίκτερου, έχει παρατηρηθεί με το tocilizumab (βλ. παράγραφο 4.8). Σοβαρές ηπατικές βλάβες εμφανίστηκαν μεταξύ 2 εβδομάδων και περισσότερο από 5 χρόνια μετά την έναρξη της θεραπείας . Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ηπατικής ανεπάρκειας που έχουν ως αποτέλεσμα μεταμόσχευση ήπατος. Οι ασθενείς πρέπει να συμβουλεύονται να αναζητήσουν αμέσως ιατρική βοήθεια εάν εμφανίσουν σημεία και συμπτώματα ηπατικής βλάβης.
Η έναρξη της αγωγής σε ασθενείς με αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) ή ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) > 1,5 × ULN θα πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά. Σε ασθενείς με ΡΑ, πολυαρθρική ΝΙΑ και συστηματική ΝΙΑ με αρχική τιμή ALT ή AST > 5 × ULN, δε συνιστάται η χορήγηση της αγωγής.
Στους ασθενείς με ΡΑ, πολυαρθρική ΝΙΑ και συστηματική ΝΙΑ, οι ALT/AST πρέπει να παρακολουθούνται κάθε 4 με 8 εβδομάδες τους πρώτους 6 μήνες της θεραπείας και στη συνέχεια κάθε 12 εβδομάδες. Για συνιστώμενες τροποποιήσεις δόσης συμπεριλαμβανομένης της διακοπής του tocilizumab με βάση τα επίπεδα των τρανσαμινασών, βλ. παράγραφο 4.2. Για αυξήσεις της ALT ή της AST > 3 – 5 × ULN που έχουν επιβεβαιωθεί από επαναλαμβανόμενες εξετάσεις, η αγωγή πρέπει να διακοπεί.
Αιματολογικές διαταραχές
Έχουν παρατηρηθεί μειώσεις του αριθμού των ουδετερόφιλων και των αιμοπεταλίων μετά τη χορήγηση 8 mg/kg tocilizumab σε συνδυασμό με ΜΤΧ (βλ. παράγραφο 4.8). Πιθανόν να υπάρχει αυξημένος κίνδυνος ουδετεροπενίας σε ασθενείς που έχουν λάβει προηγούμενη αγωγή με ανταγωνιστή του TNF.
Σε ασθενείς που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με tocilizumab, η έναρξη της δεν συνιστάται σε ασθενείς με ANC χαμηλότερο από 2 × 109/L. Η έναρξη της αγωγής σε ασθενείς με χαμηλά επίπεδα αιμοπεταλίων (αριθμό αιμοπεταλίων χαμηλότερο από 100 × 103/μL) πρέπει να γίνεται με προσοχή.
Δεν συνιστάται η συνέχιση της θεραπείας σε ασθενείς με ΡΑ, πολυαρθρική ΝΙΑ και συστηματική ΝΙΑ που αναπτύσσουν ΑNC <0,5 × 109/L ή αριθμό αιμοπεταλίων < 50 × 103/μL.
Η σοβαρή ουδετεροπενία πιθανόν να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο σοβαρών λοιμώξεων, αν και δεν υπάρχει ξεκάθαρη συσχέτιση μεταξύ της μείωσης ουδετερόφιλων και της εμφάνισης σοβαρών λοιμώξεων σε κλινικές δοκιμές με το tocilizumab μέχρι σήμερα.
Στους ασθενείς με ΡΑ τα ουδετερόφιλα και τα αιμοπετάλια θα πρέπει να παρακολουθούνται 4 με 8 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας και στη συνέχεια σύμφωνα με την καθιερωμένη κλινική πρακτική. Για συνιστώμενες τροποποιήσεις δόσης με βάση τον ΑNC και τον αριθμό αιμοπεταλίων, βλ. παράγραφο 4.2.
Στους ασθενείς με πολυαρθρική ΝΙΑ και τους ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ τα ουδετερόφιλα και τα αιμοπετάλια θα πρέπει να παρακολουθούνται στη δεύτερη έγχυση και μετέπειτα σύμφωνα με την ορθή κλινική πρακτική, βλ. παράγραφο 4.2.
Λιπιδικές παράμετροι
Αυξήσεις στις λιπιδικές παραμέτρους, συμπεριλαμβανομένων της ολικής χοληστερόλης, της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνης (LDL), της υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνης (ΗDL) και των τριγλυκεριδίων παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν αγωγή με tocilizumab (βλ. παράγραφο 4.8). Στην πλειοψηφία των ασθενών, δεν υπήρξε αύξηση των αθηρωματικών δεικτών και οι αυξήσεις της ολικής χοληστερόλης ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία με αντιλιπιδαιμικούς παράγοντες.
Στους ασθενείς με ΡΑ, πολυαρθρική ΝΙΑ, συστηματική ΝΙΑ η αξιολόγηση των λιπιδικών παραμέτρων πρέπει να πραγματοποιείται 4 έως 8 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας. Η διαχείριση των ασθενών πρέπει να γίνεται σύμφωνα με τις τοπικές κλινικές κατευθυντήριες γραμμές για τη διαχείριση της υπερλιπιδαιμίας.
Νευρολογικές διαταραχές
Οι γιατροί πρέπει να είναι σε επαγρύπνηση για συμπτώματα που πιθανώς υποδηλώνουν έναρξη κεντρικών απομυελινωτικών διαταραχών. Η πιθανότητα εμφάνισης κεντρικής απομυελίνωσης με το tocilizumab είναι άγνωστη επί του παρόντος.
Κακοήθεια
Ο κίνδυνος κακοήθειας είναι αυξημένος σε ασθενείς με ΡΑ. Τα ανοσοτροποποιητικά φαρμακευτικά προϊόντα ενδέχεται να αυξήσουν τον κίνδυνο κακοήθειας. Τα κλινικά δεδομένα είναι ανεπαρκή για την αξιολόγηση της πιθανής επίπτωσης κακοήθειας μετά από έκθεση στο tocilizumab. Οι μακροπρόθεσμες αξιολογήσεις ασφάλειας βρίσκονται σε εξέλιξη.
Εμβολιασμοί
Τα εμβόλια από ζώντες ιούς και τα εμβόλια από εξασθενημένους ζώντες ιούς δεν πρέπει να χορηγούνται σε συνδυασμό με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν, καθώς η κλινική ασφάλεια δεν έχει επιβεβαιωθεί. Σε μία τυχαιοποιημένη δοκιμή ανοιχτής επισήμανσης, ενήλικες ασθενείς με ΡΑ υπό θεραπεία με tocilizumab και ΜΤΧ ήταν ικανοί να αναπτύξουν μία αποτελεσματική απάντηση, η οποία ήταν συγκρίσιμη με την απάντηση των ασθενών υπό θεραπεία με ΜΤΧ μόνο, και στα δύο εμβόλια τόσο του 23-δύναμου πολυσακχαριδικού εμβολίου του πνευμονιόκοκκου όσο και και του εμβολίου για τον τοξοειδή τέτανο. Συνιστάται όλοι οι ασθενείς, ιδιαίτερα οι ασθενείς με πολυαρθρική ΝΙΑ και οι ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ να έχουν ολοκληρώσει όλες τις ανοσοποιήσεις τους σύμφωνα με τις
ισχύουσες οδηγίες για την ανοσοποίηση, πριν την έναρξη της θεραπείας. Το διάστημα μεταξύ των εμβολιασμών με ζώντες ιούς και της έναρξης της θεραπείας πρέπει να είναι σύμφωνο με τις ισχύουσες οδηγίες του εμβολιασμού σχετικά με τους ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες.
Καρδιαγγειακός κίνδυνος
Οι ασθενείς με ΡΑ έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών διαταραχών και πρέπει να γίνει διαχείριση των παραγόντων κινδύνου που αντιμετωπίζουν (π.χ. υπέρταση, υπερλιπιδαιμία) ως μέρος της συνήθους περίθαλψης.
Συνδυασμός με ανταγωνιστές TNF
Δεν υπάρχει εμπειρία από τη χρήση του tocilizumab σε συνδυασμό με ανταγωνιστές TNF ή άλλες βιολογικές θεραπείες σε ασθενείς με ΡΑ, ασθενείς με πολυαρθρική ΝΙΑ ή ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ. Δεν συνιστάται η χρήση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος σε συνδυασμό με άλλους βιολογικούς παράγοντες.
Ασθενείς με COVID-19
-
Η αποτελεσματικότητα αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος στη θεραπεία ασθενών με COVID-19 που δεν έχουν αυξημένα επίπεδα CRP δεν έχει τεκμηριωθεί, βλ. παράγραφο 5.1.
-
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δε πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με COVID-19 που δε λαμβάνουν συστηματικά κορτικοστεροειδή καθώς μία αύξηση στη θνησιμότητα δεν μπορεί να αποκλειστεί σε αυτή την υποομάδα, βλ. παράγραφο 5.1.
Λοιμώξεις
Σε ασθενείς με COVID-19, αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν θα πρέπει να χορηγείται εάν οι ασθενείς έχουν οποιαδήποτε άλλη ταυτόχρονη σοβαρή ενεργή λοίμωξη. Οι επαγγελματίες υγείας θα πρέπει να είναι προσεκτικοί όταν εξετάζουν τη χρήση του tocilizumab σε ασθενείς με ιστορικό επαναλαμβανόμενων ή χρόνιων λοιμώξεων ή με υποκείμενες παθήσεις (π.χ. εκκολπωματίτιδα, διαβήτης και διάμεση πνευμονοπάθεια) που μπορεί να προδιαθέσουν τους ασθενείς σε λοιμώξεις.
Ηπατοτοξικότητα
Οι ασθενείς που νοσηλεύονται με COVID-19 μπορεί να έχουν αυξημένα επίπεδα ALT ή AST. Η πολυοργανική ανεπάρκεια με συμμετοχή του ήπατος αναγνωρίζεται ως επιπλοκή της σοβαρής COVID-19. Η απόφαση για τη χορήγηση του tocilizumab θα πρέπει να εξισορροπεί το πιθανό όφελος από τη θεραπεία της COVID-19 έναντι των πιθανών κινδύνων της οξείας θεραπείας με tocilizumab. Σε ασθενείς με COVID-19 με αυξημένη ALT ή AST πάνω από 10 × ULN, δεν συνιστάται η χορήγηση θεραπείας με tocilizumab. Σε ασθενείς με COVID-19, η ALT/AST θα πρέπει να παρακολουθείται σύμφωνα με τις ισχύουσες τυπικές κλινικές πρακτικές.
Αιματολογικές ανωμαλίες
Σε ασθενείς με COVID-19 που αναπτύσσουν ANC < 1 × 109 /L ή αριθμό αιμοπεταλίων < 50 × 103
/μL, η χορήγηση της θεραπείας δεν συνιστάται. Τα ουδετερόφιλα και τα αιμοπετάλια θα πρέπει να παρακολουθούνται σύμφωνα με τις ισχύουσες τυπικές κλινικές πρακτικές, βλέπε παράγραφο 4.2.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ
Το σύνδρομο ενεργοποίησης των μακροφάγων (MAS) είναι μια σοβαρή απειλητική για τη ζωή διαταραχή που μπορεί να εμφανισθεί σε ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ. Σε κλινικές δοκιμές, το tocilizumab δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς κατά τη διάρκεια ενός επεισοδίου ενεργού συνδρόμου ενεργοποιήσης των μακροφάγων.
Νάτριο
Μετά την αραίωση με διάλυμα χλωριούχου νατρίου 0,9 %, αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 230,6 mg νατρίου ανά μέγιστη δόση των 800 mg, που ισοδυναμεί με 11,5% της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2 g νατρίου μέσω διατροφής για έναν ενήλικα.
Πολυσορβικό 80 (E 433)
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 2 mg πολυσορβικού 80 σε κάθε φιαλίδιο των 80 mg, 5 mg πολυσορβικού 80 σε κάθε φιαλίδιο των 200 mg και 10 mg πολυσορβικού 80 σε κάθε φιαλίδιο των 400 mg, που ισοδυναμούν με 0,5 mg/mL.
Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις. Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι γνωστές αλλεργίες των ασθενών.
Δοκιμές αλληλεπίδρασης έχουν διεξαχθεί μόνο σε ενήλικες.
Η ταυτόχρονη χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 10 mg/kg tocilizumab με 10-25 mg MTX μία φορά την εβδομάδα δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στη μεθοτρεξάτη.
Οι αναλύσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού δεν έδειξαν οποιαδήποτε επίδραση της ΜΤΧ, μη ΜΣΑΦ ή κορτικοστεροειδών στην κάθαρση του tocilizumab.
Η έκφραση των ηπατικών ενζύμων CYP450 καταστέλλεται από τις κυτοκίνες, όπως είναι η IL-6, οι οποίες διεγείρουν τη χρόνια φλεγμονή. Συνεπώς η έκφραση του CYP450 ενδέχεται να αντιστραφεί με την έναρξη ισχυρής θεραπείας αναστολής κυτοκινών, όπως είναι το tocilizumab.
Δοκιμές in vitro σε καλλιέργειες ανθρώπινων ηπατοκυττάρων έδειξαν ότι η IL-6 προκαλεί μείωση της έκφρασης των ενζύμων CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 και CYP3A4. Το tocilizumab ομαλοποιεί την έκφραση αυτών των ενζύμων.
Σε μια δοκιμή σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, τα επίπεδα σιμβαστατίνης (CYP3A4) μειώθηκαν κατά 57 % μια εβδομάδα μετά από εφάπαξ δόση tocilizumab, σε επίπεδο παρόμοιο ή ελάχιστα υψηλότερο από αυτό που παρατηρήθηκε σε υγιή άτομα.
Κατά την έναρξη ή τη διακοπή της θεραπείας με tocilizumab, οι ασθενείς που λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα που ρυθμίζονται εξατομικευμένα και μεταβολίζονται μέσω των ενζύμων CYP450 3A4, 1A2 ή 2C9 (π.χ. μεθυλπρεδνιζολόνη, δεξαμεθαζόνη, (με την πιθανότητα συνδρόμου στέρησης για τα από στόματος γλυκοκορτικοειδή), ατορβαστατίνη, αναστολείς διαύλων ασβεστίου, θεοφυλλίνη, βαρφαρίνη, phenprocoumon, φαινυτοΐνη, κυκλοσπορίνη ή βενζοδιαζεπίνες) πρέπει να παρακολουθούνται γιατί ενδέχεται να απαιτείται αύξηση των δόσεων για τη διατήρηση της θεραπευτικής δράσης. Δεδομένης της μεγάλης διάρκειας ημιζωής αποβολής (t1/2), η επίδραση του tocilizumab στη δραστηριότητα του ενζύμου CYP450 ενδέχεται να συνεχιστεί για αρκετές εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια και για μέχρι και 3 μήνες μετά τη θεραπεία.
Κύηση
Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση της tocilizumab σε έγκυες γυναίκες. Μια δοκιμή σε ζώα έδειξε αυξημένο κίνδυνο αυτόματης αποβολής/ εμβρυϊκού θανάτου σε υψηλή δόση (βλ. παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος.
Το RoActemra δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο.
Θηλασμός
Είναι άγνωστο εάν το tocilizumab απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Η απέκκριση του tocilizumab στο γάλα δεν έχει μελετηθεί σε ζώα. Θα πρέπει να ληφθεί μία απόφαση σχετικά με τη διακοπή της
γαλουχίας ή τη διακοπή/αποχή από την θεραπεία με RoActemra, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος της γαλουχίας για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.
Γονιμότητα
Τα διαθέσιμα μη κλινικά δεδομένα δεν υποδεικνύουν επίδραση στη γονιμότητα κατά τη θεραπεία με
tocilizumab.
Το RoActemra έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων, π.χ. ζάλη (βλέπε παράγραφο 4.8).
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
ΡΑ, συστηματική ΝΙΑ, πολυαρθρική ΝΙΑ και CRS
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ≥είναι λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, ρινοφαρυγγίτιδα, κεφαλαλγία, υπέρταση και αυξημένη ALT.
Οι πιο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν οι σοβαρές λοιμώξεις, οι επιπλοκές της εκκολπωματίτιδας και οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας.
COVID-19
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ≥ ήταν αυξημένες ηπατικές τρανσαμινάσες, δυσκοιλιότητα και ουρολοίμωξη.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών με την μόρφη πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες από κλινικές δοκιμές και/ή από εμπειρία αποκτηθείσα μετά την κυκλοφορία του tocilizumab στην αγορά, βάσει αυθόρμητων αναφορών περιστατικών, βιβλιογραφικών περιστατικών και περιστατικών από προγράμματα μη παρεμβατικών δοκιμών, παρατίθενται στον Πίνακα 1 και στον Πίνακα 2 και παρουσιάζονται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος (SOC) MedDRA. Η αντίστοιχη κατηγορία συχνότητας για κάθε ανεπιθύμητη ενέργεια βασίζεται στην ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστή συχνότητα (δεν μπορεί να εκτιμηθεί από τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Ασθενείς με PA
Πίνακας 1. Λίστα των ανεπιθύμητων ενεργειών που παρουσιάστηκαν σε ασθενείς με ΡΑ που λάμβαναν tocilizumab ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με MTX ή άλλα DMARDs στη διπλά τυφλή ελεγχόμενη περίοδο ή με βάση εμπειρία αποκτηθείσα μετά την κυκλοφορία του προϊόντος
| Κατηγορία Οργανικου-Συστήματος(S OC) κατά MedDRA | Συχνότητες κατηγοριών με τους προτιμώμενους όρους | ||||
| Πολύ συχνές | Συχνές | Όχι συχνές | Σπάνιες | Πολύ σπάνιες | |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος | Κυτταρίτιδα, Πνευμονία, Απλός στοματικός έρπης, Έρπηταςζωστήρας | Εκκολπωματίτιδα | ||
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | Λευκοπενία, Ουδετεροπενία, Υποϊνωδογοναιμί α | ||||
| Διαταραχές του ανοσοποιητικο ύ συστήματος | Αναφυλαξία (θανατηφόρα)1,2,3 | ||||
| Ενδοκρινικές διαταραχές | Υποθυρεοειδισμός | ||||
| Μεταβολικές και διατροφικέςδιαταραχές | Υπερχοληστερο-λαιμία* | Υπερτριγλυκεριδαι μία | |||
| Διαταραχές τουνευρικού συστήματος | Κεφαλαλγία, Ζάλη | ||||
| Διαταραχές του οφθαλμού | Επιπεφυκίτιδα | ||||
| Αγγειακές διαταραχές | Υπέρταση | ||||
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχέςμεσοθωρακίου | Βήχας, Δύσπνοια | ||||
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Κοιλιακό άλγος, Εξέλκωση του στόματος,Γαστρίτιδα | Στοματίτιδα, Γαστρικό έλκος | |||
| Ηπατοχολικές διαταραχές | Επαγόμενη από φάρμακο ηπατική βλάβη, Ηπατίτιδα, Ίκτερος | Ηπατική ανεπάρκεια | |||
| Διαταραχές του δέρματος καιτου υποδόριου ιστού | Εξάνθημα, Κνησμός, Κνίδωση | Σύνδρομο Stevens-Johnson3 | |||
| Κατηγορία Οργανικου-Συστήματος(S OC) κατά MedDRA | Συχνότητες κατηγοριών με τους προτιμώμενους όρους | ||||
| Πολύ συχνές | Συχνές | Όχι συχνές | Σπάνιες | Πολύ σπάνιες | |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρωνοδών | Νεφρολιθίαση | ||||
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέσηχορήγησης | Περιφερικό οίδημα, Αντιδράσεις Υπερευαισθησίας | ||||
| Παρακλινικές Εξετάσεις | Αυξημένες ηπατικές τρανσαμινάσες, Αυξημένο βάρος,Αυξημένη ολική χολερυθρίνη* | ||||
*Συμπεριλαμβάνει αυξήσεις που συλλέγονται ως μέρος της συνήθους εργαστηριακής παρακολούθησης (βλέπω το παρακάτω κείμενο).
1Βλ. Παράγραφο 4.3
2Βλ. Παράγραφο 4.4
3Αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια εντοπίστηκε μέσω παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, αλλά δεν παρατηρήθηκε σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές. Η κατηγορία συχνότητας εκτιμήθηκε ως το ανώτερο όριο του διαστήματος εμπιστοσύνης 95 % που υπολογίστηκε με βάση τον συνολικό αριθμό των ασθενών που εκτέθηκαν στο tocilizumab σε κλινικές δοκιμές.
Ασθενείς με COVID-19
Η αξιολόγηση της ασφάλειας του φαρμακευτικού προϊόντος στην COVID-19 βασίστηκε σε 3 τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές (Δοκιμές ML42528, WA42380 και WA42511). Συνολικά 974 ασθενείς εκτέθηκαν στο tocilizumab σε αυτές τις δοκιμές. Η συλλογή δεδομένων ασφαλείας από τη RECOVERY ήταν περιορισμένη και δεν παρουσιάζεται εδώ.
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες, που παρουσιάζονται κατά κατηγορίες οργανικού συστήματος (SOC) MedDRA στον Πίνακα 2, έχουν κριθεί από συμβάντα που συνέβησαν σε τουλάχιστον 3 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με tocilizumab και πιο συχνά από ό,τι σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο στον συγκεντρωτικό, αξιολογήσιμο ως προς την ασφάλεια, πληθυσμό από τις κλινικές Δοκιμές ML42528, WA42380 και WA42511.
Πίνακας 2. Λίστα ανεπιθύμητων ενεργειών1που προσδιορίστηκαν από τον συγκεντρωτικό, αξιολογήσιμο ως προς την ασφάλεια, πληθυσμό από τις κλινικές δοκιμές του tocilizumab σε ασθενείς με COVID-192
| Κατηγορία Οργανικού Συστήματος (SOC) κατάMedDRA | Προτιμώμενοι Όροι και συχνότητα Συχνές |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Ουρολοίμωξη |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | Υποκαλιαιμία |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Άγχος, Αϋπνία |
| Αγγειακές διαταραχές | Υπέρταση |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Δυσκοιλιότητα, Διάρροια, Ναυτία |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | Αυξημένες ηπατικές τρανσαμινάσες |
1Οι ασθενείς προσμετρώνται μία φορά για κάθε κατηγορία ανεξάρτητα από τον αριθμό των αντιδράσεων
2Περιλαμβάνει αξιολογημένες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν στις Δοκιμές WA42511, WA42380 και ML42528
Aσθενείς με συστηματική ΝΙΑ και πολυαρθρική ΝΙΑ
Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις σε ασθενείς με συστηματική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα και πολυαρθρική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα που έλαβαν θεραπεία με tocilizumab παρατίθενται στον Πίνακα 3 και παρουσιάζονται κατά κατηγορίες οργανικού συστήματος (SOC)MedDRA. Η αντίστοιχη κατηγορία συχνότητας για κάθε ανεπιθύμητη αντίδραση βασίζεται στην ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνή (≥ 1/10), συχνή (≥ 1/100 έως < 1/10) ή όχι συχνή (≥1/1.000 έως < 1/100).
Πίνακας 3. Λίστα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων που παρουσιάστηκαν σε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ ή πολυαρθρική ΝΙΑ που ελάμβαναν tocilizumab ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με MTX.
| Κατηγορία Οργανικού – Συστήματος (SOC)κατά MedDRA | Προτιμώμενος όρος | Συχνότητα | ||
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Πολύ συχνές | Συχνές | Όχι συχνές | |
| Λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος | πολυαρθρική ΝΙΑ, συστηματική ΝΙΑ | |||
| Ρινοφαρυγγίτιδα | πολυαρθρική ΝΙΑ, συστηματική ΝΙΑ | |||
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | ||||
| Κεφαλαλγία | πολυαρθρική ΝΙΑ | συστηματική ΝΙΑ | ||
| Γαστρεντερικές διαταραχές | ||||
| Ναυτία | πολυαρθρική ΝΙΑ | |||
| Διάρροια | πολυαρθρική ΝΙΑ,συστηματική ΝΙΑ | |||
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | ||||
| Σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις | πολυαρθρική ΝΙΑ1,συστηματική ΝΙΑ2 | |||
| Παρακλινικές εξετάσεις | ||||
| Αυξημένες ηπατικές τρανσαμινάσες | πολυαρθρική ΝΙΑ | |||
| Μείωση στον αριθμό των ουδετεροφίλων | συστηματική ΝΙΑ | πολυαρθρική ΝΙΑ | ||
| Μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων | συστηματική ΝΙΑ | πολυαρθρική ΝΙΑ | ||
| Αυξημένη χοληστερόλη | συστηματική ΝΙΑ | πολυαρθρική ΝΙΑ | ||
-
Τα σχετιζόμενα με την έγχυση συμβάματα αντίδρασης στους ασθενείς με πολυαρθρική ΝΙΑ περιελάμβαναν, μεταξύ άλλων, την κεφαλαλγία, τη ναυτία και την υπόταση
-
Τα σχετιζόμενα με την έγχυση συμβάματα αντίδρασης στους ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ περιελάμβαναν, μεταξύ άλλων, το εξάνθημα, την κνίδωση, τη διάρροια, την επιγαστρική δυσφορία, την αρθραλγία και την κεφαλαλγία.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Ασθενείς με ΡΑ
Λοιμώξεις
Στις 6μηνιαίες ελεγχόμενες δοκιμές το ποσοστό όλων των λοιμώξεων που αναφέρθηκαν με αγωγή
8 mg/kg tocilizumab σε συνδυασμό με αγωγή με DMARD ήταν 127 συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη σε σύγκριση με 112 συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη στην ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο μαζί με DMARD. Στον πληθυσμό μακροχρόνιας έκθεσης, το συνολικό ποσοστό των λοιμώξεων με tocilizumab ήταν 108 συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη σε έκθεση.
Στις 6μηνιαίες ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, το ποσοστό των σοβαρών λοιμώξεων με 8 mg/kg tocilizumab σε συνδυασμό με DMARD ήταν 5,3 συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη έκθεσης σε σύγκριση με 3,9 συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη έκθεσης στην ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο μαζί με DMARD. Στη δοκιμή μονοθεραπείας το ποσοστό των σοβαρών λοιμώξεων ήταν 3,6 συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη έκθεσης στην ομάδα tocilizumab σε σύγκριση με 1,5 συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη έκθεσης στην ομάδα που έλαβε ΜΤΧ.
Στον πληθυσμό μακροχρόνιας έκθεσης, το συνολικό ποσοστό των σοβαρών λοιμώξεων (βακτηριακών, ιογενών και μυκητιασικών) ήταν 4,7 συμβάματα ανά 100 ασθενείς- έτη. Στις σοβαρές λοιμώξεις που αναφέρθηκαν, ορισμένες με αποτέλεσμα θάνατο, συμπεριλαμβάνονται ενεργός φυματίωση, η οποία μπορεί να εμφανιστεί με ενδοπνευμονική ή εξωπνευμονική νόσο, επεμβατικές πνευμονικές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένης της καντιντίασης, ασπεργίλλωσης, κοκκιδιοειδομυκητίασης και πνευμονίας jirovecii , πνευμονία, κυτταρίτιδα, έρπης ζωστήρας, γαστρεντερίτιδα, εκκολπωματίτιδα, σηψαιμία και βακτηριακή αρθρίτιδα. Αναφέρθηκαν περιπτώσεις ευκαιριακών λοιμώξεων.
Διάμεση πνευμονοπάθεια
Η επηρεασμένη πνευμονική λειτουργία μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ανάπτυξης λοιμώξεων. Υπήρξαν αναφορές μετά την κυκλοφορία διάμεσης πνευμονοπάθειας (συμπεριλαμβανομένης της πνευμονίτιδας και της πνευμονικής ίνωσης), μερικές εκ των οποίων είχαν θανατηφόρες εκβάσεις.
Γαστρεντερική διάτρηση
Κατά τη διάρκεια ελεγχόμενων 6μηνιαίων κλινικών δοκιμών, το συνολικό ποσοστό γαστρεντερικής διάτρησης ήταν 0,26 συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη στη θεραπεία με tocilizumab. Στον πληθυσμό μακροχρόνιας έκθεσης το συνολικό ποσοστό γαστρεντερικής διάτρησης ήταν 0,28 συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη. Αναφορές για γαστρεντερική διάτρηση με θεραπεία αναφέρθηκαν κυρίως ως επιπλοκές εκκολπωματίτιδας, στις οποίες συγκαταλέγονται η γενικευμένη πυώδης περιτονίτιδα, η διάτρηση του κατώτερου γαστρεντερικού συστήματος, συρίγγια και απόστημα.
Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση
Στις 6μηνιαίες ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την έγχυση (επιλεγμένα συμβάματα που εμφανίστηκαν κατά τη διάρκεια της έγχυσης ή εντός 24 ωρών από την έγχυση) αναφέρθηκαν σε ποσοστό 6,9 % των ασθενών της ομάδας που λάμβανε 8 mg/kg tocilizumab σε συνδυασμό με DMARD και σε ποσοστό 5,1 % των ασθενών της ομάδας που λάμβανε εικονικό φάρμακο μαζί με DMARD. Τα συμβάματα που αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια της έγχυσης αφορούσαν κατά κύριο λόγο υπερτασικά επεισόδια. Τα συμβάματα που αναφέρθηκαν εντός 24 ωρών από το τέλος της έγχυσης αφορούσαν κεφαλαλγία και δερματικές αντιδράσεις (εξάνθημα, κνίδωση). Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες δεν ήταν περιοριστικές για τη θεραπεία.
Το ποσοστό των αναφυλακτικών αντιδράσεων (οι οποίες εμφανίστηκαν συνολικά σε 8 από τους 4.009 ασθενείς, ποσοστό 0,2 %) ήταν αρκετές φορές υψηλότερο με τη δόση των 4 mg/kg σε σύγκριση με τη δόση των 8 mg/kg. Κλινικά σημαντικές αντιδράσεις υπερευαισθησίας σχετιζόμενες με tocilizumab, λόγω των οποίων χρειάστηκε να διακοπεί η αγωγή, αναφέρθηκαν συνολικά σε 56 από τους 4.009 ασθενείς (1,4 %) στους οποίους χορηγήθηκε κατά τη διάρκεια των ελεγχόμενων και των ανοιχτών κλινικών δοκιμών. Αυτές οι αντιδράσεις παρατηρήθηκαν σε γενικές γραμμές μεταξύ της δεύτερης και της πέμπτης έγχυσης tocilizumab (βλ. παράγραφο 4.4). Αναφυλαξία με αποτέλεσμα
θάνατο αναφέρθηκε μετά την άδεια κυκλοφορίας του φαρμάκου κατά τη διάρκεια της θεραπείας με
tocilizumab (βλ. παράγραφο 4.4).
Ανοσογονικότητα
Στις 6μηνιαίες ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές εξετάστηκαν συνολικά 2.876 ασθενείς για αντισώματα κατά του tocilizumab. Από τους 46 ασθενείς (1,6 %) που ανέπτυξαν αντισώματα κατά του tocilizumab, οι 6 παρουσίασαν μια σχετιζόμενη ιατρικά σημαντική αντίδραση υπερευαισθησίας, η οποία οδήγησε 5 απ’ αυτούς σε μόνιμη διακοπή της θεραπείας. Τριάντα ασθενείς (1,1 %) ανέπτυξαν εξουδετερωτικά αντισώματα.
Ουδετερόφιλα
Στις 6μηνιαίες ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές εμφανίστηκε μείωση του αριθμού ουδετερόφιλων κάτω από 1 × 109/L σε ποσοστό 3,4 % των ασθενών που λάμβαναν 8 mg/kg tocilizumab σε συνδυασμό με DMARDs, έναντι ποσοστού <0,1 % των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο με DMARDs. Οι μισοί περίπου ασθενείς που ανέπτυξαν ANC < 1 × 109/L παρουσίασαν αυτή τη μείωση εντός 8 εβδομάδων από την έναρξη της θεραπείας. Μειώσεις κάτω από 0,5 × 109/L αναφέρθηκαν σε 0,3 % των ασθενών που λάμβαναν 8 mg/kg tocilizumab με DMARDs. Έχουν αναφερθεί λοιμώξεις με ουδετεροπενία.
Κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής ελεγχόμενης περιόδου και κατά την μακροχρόνια έκθεση, η γενική εικόνα και η επίπτωση των μειώσεων στον αριθμό ουδετερόφιλων παρέμειναν συμβατές με ότι παρατηρήθηκε στις 6μηνιαίες ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές.
Αιμοπετάλια
Στις 6μηνιαίες ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές παρατηρήθηκε μείωση του αριθμού αιμοπεταλίων κάτω του 100 × 103/ μL σε ποσοστό 1,7 % των ασθενών που λάμβαναν 8 mg/kg tocilizumab σε συνδυασμό με DMARDs, έναντι ποσοστού < 1 % των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο με DMARDs. Αυτές οι μειώσεις δε συνοδεύτηκαν από αιμορραγικά συμβάματα.
Κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής ελεγχόμενης περιόδου και κατά την μακροχρόνια έκθεση, η γενική εικόνα και η επίπτωση των μειώσεων του αριθμού αιμοπεταλίων παρέμειναν συμβατές με ότι παρατηρήθηκε στις 6μηνιαίες ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές.
Έχουν εκδηλωθεί πολύ σπάνια αναφορές πανκυτταροπενίας μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου.
Αυξήσεις ηπατικών τρανσαμινασών
Στις 6μηνιαίες ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές παρατηρήθηκαν παροδικές αυξήσεις της ALT/AST >3 × ULN σε ποσοστό 2,1 % των ασθενών που λάμβαναν 8 mg/kg tocilizumab, έναντι ποσοστού 4,9 % των ασθενών που λάμβαναν MTX και σε ποσοστό 6,5 % των ασθενών που λάμβαναν 8 mg/kg tocilizumab μαζί με DMARDs έναντι 1,5 % ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με DMARDs.
Η προσθήκη δυνητικά ηπατοτοξικών φαρμακευτικών προϊόντων (π.χ. MTX) στη μονοθεραπεία με
tocilizumab είχε ως αποτέλεσμα να γίνουν συχνότερες αυτές οι αυξήσεις. Οι αυξήσεις της ALT/AST
>5 × ULN παρατηρήθηκαν σε ποσοστό 0,7 % των ασθενών σε μονοθεραπεία με tocilizumab και σε 1,4 % των ασθενών σε αγωγή με tocilizumab και DMARD, η πλειονότητα των οποίων διέκοψαν μόνιμα την αγωγή με tocilizumab. Κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής ελεγχόμενης περιόδου, η επίπτωση της αύξησης της έμμεσης χολερυθρίνης μεγαλύτερης από το ανώτερο φυσιολογικό όριο, η οποία συλλέχθηκε ως συνήθης εργαστηριακή παράμετρος, είναι 6,2 % σε ασθενείς που λάμβαναν
8 mg/kg tocilizumab και DMARD. Το 5,8 % του συνόλου των ασθενών εμφάνισε αύξηση της έμμεσης χολερυθρίνης > 1 έως 2 × ULN και το 0,4 % είχε αύξηση > 2 × ULN.
Κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής ελεγχόμενης περιόδου και κατά τη μακροχρόνια έκθεση, η γενική εικόνα και η επίπτωση των αυξήσεων της ALT/AST παρέμειναν συμβατές με ότι παρατηρήθηκε στις 6μηνιαίες ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές.
Λιπιδικές παράμετροι
Κατά τη διάρκεια 6μηνιαίων ελεγχόμενων δοκιμών αναφέρθηκαν συχνά αυξήσεις στις λιπιδικές παραμέτρους, όπως η ολική χοληστερόλη, τα τριγλυκερίδια, η χοληστερόλη LDL και/ή η χοληστερόλη HDL. Με τη συνήθη εργαστηριακή παρακολούθηση παρατηρήθηκε ότι περίπου το 24 % των ασθενών που λάμβαναν tocilizumab σε κλινικές δοκιμές εμφάνισαν συνεχείς αυξήσεις στην ολική χοληστερόλη ≥ 6,2 mmol/L, 15 % εμφάνισαν συνεχή αύξηση στην LDL έως ≥ 4,1 mmol/L. Οι αυξήσεις των λιπιδικών παραμέτρων αντιμετωπίστηκαν αποτελεσματικά μέσω αγωγής με αντιλιπιδαιμικούς παράγοντες.
Κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής ελεγχόμενης περιόδου και κατά την μακροχρόνια έκθεση, η γενική εικόνα και η επίπτωση των αυξήσεων στις λιπιδικές παραμέτρους παρέμειναν συμβατές με ότι παρατηρήθηκε στις 6μηνιαίες ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές.
Δερματικές αντιδράσεις
Μετά την κυκλοφορία του προϊόντος υπήρξαν σπάνιες αναφορές του συνδρόμου Stevens-Johnson.
Ασθενείς με COVID -19 Λοιμώξεις
Στον συγκεντρωτικό, αξιολογήσιμο ως προς την ασφάλεια, πληθυσμό από τις Δοκιμές ML42528, WA42380 και WA42511, τα ποσοστά συμβάντων λοίμωξης/σοβαρής λοίμωξης ήταν ισορροπημένα μεταξύ των ασθενών με COVID-19 που έλαβαν tocilizumab (30,3 %/18,6 %, n = 974) έναντι του εικονικού φαρμάκου (32,1 %/ 22,8 %, n = 483).
Το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε στην ομάδα θεραπείας με συστηματικά κορτικοστεροειδή κατά την έναρξη ήταν συνεπές με το προφίλ ασφάλειας του tocilizumab από τον συνολικό πληθυσμό που παρουσιάζεται στον Πίνακα 2. Σε αυτήν την υποομάδα, λοιμώξεις και σοβαρές λοιμώξεις εμφανίστηκαν στο 27,8 % και στο 18,1 % των ασθενών που έλαβαν ενδοφλέβιο tocilizumab και στο 30,5 % και 22,9 % των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα.
Εργαστηριακές ανωμαλίες
Η συχνότητα εμφάνισης των εργαστηριακών ανωμαλιών ήταν γενικά παρόμοια μεταξύ ασθενών με COVID-19 που έλαβαν μία ή δύο δόσεις ενδοφλέβιου tocilizumab σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο στις τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές με λίγες εξαιρέσεις. Οι μειώσεις των αιμοπεταλίων και των ουδετερόφιλων και οι αυξήσεις της ALT και της AST ήταν πιο συχνές μεταξύ των ασθενών που έλαβαν ενδοφλέβιο tocilizumab έναντι εικονικού φαρμάκου (βλ. παράγραφο 4.2 και 4.4).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Σε γενικές γραμμές, οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις στους ασθενείς με πολυαρθρική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα και συστηματική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα ήταν παρόμοιες ως προς το είδος με αυτές που παρατηρήθηκαν στους ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, βλ. παράγραφο 4.8.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών σε ασθενείς με πολυαρθρική ΝΙΑ
Το προφίλ ασφάλειας του ενδοφλέβιου tocilizumab στην πολυαρθρική NIA μελετήθηκε σε 188 ασθενείς ηλικίας από 2 έως 17 ετών. Η συνολική έκθεση του ασθενούς ήταν 184,4 ασθενοέτη. Η συχνότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων στους ασθενείς με πολυαρθρική ΝΙΑ παρατίθεται στον Πίνακα 3. Οι τύποι των ανεπιθύμητων αντιδράσεων στους ασθενείς με πολυαρθρική ΝΙΑ ήταν παρόμοιοι με αυτούς που παρατηρήθηκαν στους ασθενείς με ΡΑ και συστηματική ΝΙΑ. Συγκριτικά με τον ενήλικο πληθυσμό με ΡΑ, τα συμβάματα ρινοφαρυγγίτιδας, κεφαλαλγίας, ναυτίας και μειωμένου αριθμού ουδετεροφίλων αναφέρονταν συχνότερα στον πληθυσμό με πολυαρθρική ΝΙΑ. Τα συμβάματα της αυξημένης χοληστερόλης αναφέρονταν λιγότερο συχνά στον πληθυσμό της πολυαρθρικής ΝΙΑ σε σχέση με την ενήλικο πληθυσμό με ΡΑ.
Λοιμώξεις
Το ποσοστό των λοιμώξεων σε όλον τον πληθυσμό που εκτέθηκε στο tocilizumab ήταν 163,7 ανά 100 ασθενείς –έτη. Στα συχνότερα παρατηρηθέντα συμβάματα ήταν η ρινοφαρυγγίτιδα και οι λοιμώξεις της ανώτερης αναπνευστικής οδού. Το ποσοστό των σοβαρών λοιμώξεων ήταν αριθμητικά υψηλότερο στους ασθενείς με βάρος <30 kg υπό θεραπεία με 10 mg/kg tocilizumab (12,2 ανά 100 έτη ασθενούς) συγκριτικά με τους ασθενείς με βάρος ≥30 kg, υπό θεραπεία με 8 mg/kg tocilizumab (4,0 ανά 100 έτη ασθενούς). Η επίπτωση των λοιμώξεων που οδήγησαν σε διακοπές της δόσης ήταν, επίσης, αριθμητικά υψηλότερη στους ασθενείς με βάρος <30 kg υπό θεραπεία με 10 mg/kg tocilizumab (21,4 %) συγκριτικά με τους ασθενείς με βάρος ≥30 kg, υπό θεραπεία με 8 mg/kg tocilizumab (7,6 %).
Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση
Στους ασθενείς με πολυαρθρική ΝΙΑ, ως αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση ορίζονται όλα τα συμβάματα που παρουσιάζονται κατά τη διάρκεια ή εντός 24 ωρών από μία έγχυση. Σε όλο τον πληθυσμό έκθεσης στο tocilizumab, 11 ασθενείς (5,9 %) παρουσίασαν σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις κατά τη διάρκεια της έγχυσης και 38 ασθενείς (20,2 %) παρουσίασαν σύμβαμα μέσα σε διάστημα 24 ωρών από την έγχυση. Τα συνηθέστερα συμβάματα που σημειώθηκαν κατά τη διάρκεια της έγχυσης ήταν η κεφαλαλγία, η ναυτία και η υπόταση και, σε διάστημα 24 ωρών από την έγχυση, ήταν η ζάλη και η υπόταση. Σε γενικές γραμμές, οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια και εντός 24 ωρών από την έγχυση ήταν παρόμοιες ως προς το είδος με αυτές που παρατηρήθηκαν στους ασθενείς με ΡΑ και συστηματική ΝΙΑ, βλ. παράγραφο 4.8.
Δεν αναφέρθηκαν κλινικά σημαντικές αντιδράσεις υπερευαισθησίας σχετιζόμενες με το tocilizumab
και χρήζουσες διακοπής της θεραπείας.
Ανοσογονικότητα
Ένας ασθενής στην ομάδα των 10 mg/kg < 30kg ανέπτυξε θετικά αντισώματα κατά του tocilizumab χωρίς να αναπτύξει αντίδραση υπερευαισθησίας και στη συνέχεια αποσύρθηκε από τη δοκιμή.
Ουδετερόφιλα
Κατά τον τακτικό εργαστηριακό έλεγχο σε όλον τον πληθυσμό που εκτέθηκε στην tocilizumab,
μείωση στον αριθμό των ουδετεροφίλων κάτω από 1× 109/L σημειώθηκε στο 3,7 % των ασθενών.
Αιμοπετάλια
Κατά τον τακτικό εργαστηριακό έλεγχο σε όλον τον πληθυσμό που εκτέθηκε στη tocilizumab, 1 % των ασθενών εμφάνισε μείωση στον αριθμό των αιμοπεταλίων σε ≤ 50 × 103/µL χωρίς σχετιζόμενα αιμορραγικά συμβάματα.
Αυξήσεις ηπατικών τρανσαμινασών
Κατά τον τακτικό εργαστηριακό έλεγχο σε όλον τον πληθυσμό που εκτέθηκε στη tocilizumab, παρατηρήθηκε αύξηση στην ALT ή την AST ≥ 3 × ULN στο 3,7 % και <1 % των ασθενών, αντίστοιχα.
Λιπιδικές παράμετροι
Κατά τον τακτικό εργαστηριακό έλεγχο στη Δοκιμή ενδοφλέβιου tocilizumab WA19977 το 3,4 % και 10,4 % των ασθενών αντίστοιχα, εμφάνισαν αύξηση της τιμής της LDL-χοληστερόλης μετά την έναρξη της θεραπείας σε ≥ 130 mg / dL και της συνολικής τιμής της χοληστερόλης σε ≥ 200 mg / dL οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας δοκιμής.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών σε ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ
Το προφίλ ασφάλειας του ενδοφλέβιου tocilizumab στη συστηματική NIA μελετήθηκε σε 112 ασθενείς ηλικίας από 2 έως 17 ετών. Στη διπλά τυφλή, ελεγχόμενη φάση 12 εβδομάδων, 75 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με tocilizumab (8 mg/kg ή 12 mg/kg με βάση το σωματικό βάρος). Μετά από 12 εβδομάδες ή κατά τη χρονική στιγμή της αλλαγής από το placebo σε tocilizumab, λόγω της επιδείνωσης της νόσου, οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία στην ανοικτής επισήμανσης φάση παράτασης.
Σε γενικές γραμμές, οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις στους ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ ήταν παρόμοιες ως προς το είδος με αυτές που παρατηρήθηκαν στους ασθενείς με ΡΑ. Η συχνότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων στους ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ παρατίθεται στον Πίνακα 3.
Συγκριτικά με τον ενήλικο πληθυσμό με ΡΑ, οι ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ εμφάνισαν υψηλότερη συχνότητα ρινοφαρυγγίτιδας, μείωση του αριθμού των ουδετεροφίλων, αυξημένες ηπατικές τρανσαμινάσες και διάρροια. Τα συμβάματα της αυξημένης χοληστερόλης αναφέρονταν λιγότερο συχνά στον πληθυσμό της συστηματικής ΝΙΑ σε σχέση με την ενήλικο πληθυσμό με ΡΑ.
Λοιμώξεις
Στην ελεγχόμενη φάση διάρκειας 12 εβδομάδων, το ποσοστό όλων των λοιμώξεων στην ομάδα του ενδοφλέβιου tocilizumab ήταν 344,7 ανά 100 ασθενοέτη και 287,0 ανά 100 ασθενοέτη στην ομάδα που έλαβε το εικονικό φάρμακο. Στην ανοιχτής επισήμανσης φάση παράτασης (Μέρος ΙΙ), το συνολικό ποσοστό των λοιμώξεων παρέμεινε παρόμοιο στα 306,6 συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη.
Στην ελεγχόμενη φάση διάρκειας 12 εβδομάδων, το ποσοστό των σοβαρών λοιμώξεων στην ομάδα του ενδοφλέβιου tocilizumab ήταν 11,5 ανά 100 ασθενοέτη. Στον ένα χρόνο στην ανοικτής επισήμανσης φάση παράτασης , το συνολικό ποσοστό των σοβαρών λοιμώξεων παρέμεινε σταθερό στα 11,3 συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη. Οι αναφερθείσες σοβαρές λοιμώξεις ήταν παρόμοιες με αυτές που παρατηρήθηκαν στους ασθενείς με ΡΑ με την προσθήκη της ανεμευλογιάς και της μέσης ωτίτιδας.
Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση
Ως αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση ορίζονται όλα τα συμβάματα που παρουσιάζονται κατά τη διάρκεια ή εντός 24 ωρών από μια έγχυση. Στην ελεγχόμενη φάση διάρκειας 12 εβδομάδων, 4 % των ασθενών της ομάδας του tocilizumab παρουσίασε συμβάματα που συνέβησαν κατά την έγχυση.
Ένα σύμβαμα (αγγειοοίδημα) θεωρήθηκε σοβαρό και απειλητικό για τη ζωή και ο ασθενής διέκοψε τη θεραπεία της δοκιμής.
Στην ελεγχόμενη φάση διάρκειας 12 εβδομάδων, 16 % των ασθενών της ομάδας της tocilizumab και 5,4 % των ασθενών της ομάδας του εικονικού φαρμάκου παρουσίασε ένα σύμβαμα εντός 24 ωρών από την έγχυση. Στην ομάδα του tocilizumab, τα συμβάματα συμπεριέλαβαν αλλά δεν περιορίστηκαν σε εξάνθημα, κνίδωση, διάρροια, επιγαστρική δυσφορία, αρθραλγία και κεφαλαλγία. Ένα από τα συμβάματα αυτά, η κνίδωση, θεωρήθηκε σοβαρή.
Κλινικά σημαντικές αντιδράσεις υπερευαισθησίας σχετιζόμενες με το tocilizumab και χρήζουσες διακοπής της θεραπείας, αναφέρθηκαν σε 1 στους 112 ασθενείς (< 1 %) που έλαβαν θεραπεία με tocilizumab κατά τη διάρκεια της ελεγχόμενης και έως και την ανοικτής επισήμανσης κλινική δοκιμή.
Ανοσογονικότητα
Και οι 112 ασθενείς εξετάσθηκαν για αντισώματα κατά του tocilizumab κατά την έναρξη της θεραπείας. Δύο ασθενείς ανέπτυξαν θετικά αντισώματα κατά του tocilizumab και ένας από αυτούς τους ασθενείς εκδήλωσε αντίδραση υπερευαισθησίας, η οποία οδήγησε σε διακοπή της θεραπείας. Η συχνότητα εμφάνισης του σχηματισμού αντισωμάτων κατά του tocilizumab μπορεί να υποτιμηθεί λόγω της παρεμβολής του tocilizumab στη μέθοδο ανίχνευσης και την υψηλότερη συγκέντρωση tocilizumab που παρατηρήθηκε στα παιδιά συγκριτικά με τους ενήλικες.
Ουδετερόφιλα
Κατά τον τακτικό εργαστηριακό έλεγχο στην ελεγχόμενη φάση διάρκειας 12 εβδομάδων, εμφανίστηκε μείωση του αριθμού των ουδετερόφιλων κάτω από 1 × 109/L σε ποσοστό 7 % των ασθενών στην ομάδα του tocilizumab και καμία μείωση στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Στην ανοικτής επισήμανσης φάση παράτασης , μειώσεις στον αριθμό των ουδετερόφιλων κάτω από
1 × 109/L εμφανίστηκαν σε ποσοστό 15 % της ομάδας του tocilizumab.
Αιμοπετάλια
Κατά τον τακτικό εργαστηριακό έλεγχο στην ελεγχόμενη φάση διάρκειας 12 εβδομάδων, 3 % των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και 1 % στην ομάδα του tocilizumab εμφάνισε μείωση του αριθμού των αιμοπεταλίων σε ≤ 100 × 103/µL.
Στην ανοικτής επισήμανσης φάση παράτασης, μειώσεις στον αριθμό των αιμοπεταλίων κάτω από 100 × 103/µl, εμφανίστηκαν σε ποσοστό 3 % των ασθενών στην ομάδα του tocilizumab, χωρίς σχετιζόμενα αιμορραγικά επεισόδια.
Αυξήσεις ηπατικών τρανσαμινασών
Κατά τον τακτικό εργαστηριακό έλεγχο στην ελεγχόμενη φάση διάρκειας 12 εβδομάδων, παρατηρήθηκε αύξηση στην ALT ή την AST ≥ 3 × ULN σε ποσοστό 5 % και 3 % των ασθενών, αντίστοιχα, στην ομάδα του tocilizumab και σε ποσοστό 0 % των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Στην ανοικτής επισήμανσης φάση παράτασης, αύξηση στην ALT ή την AST ≥ 3 × ULN
παρατηρήθηκε σε ποσοστό 12 % και 4 % των ασθενών, αντίστοιχα, στην ομάδα του tocilizumab.
Ανοσοσφαιρίνη G
Τα επίπεδα της IgG μειώνονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η μείωση στο χαμηλότερο όριο του φυσιολογικού συνέβη σε 15 ασθενείς κάποια χρονική στιγμή της δοκιμής.
Λιπιδικές παράμετροι
Κατά τον τακτικό εργαστηριακό έλεγχο στην ελεγχόμενη φάση διάρκειας 12 εβδομάδων, (Δοκιμή WA18221), το 13,4 % και το 33,3 % των ασθενών αντίστοιχα εμφάνισαν αύξηση της τιμής LDL-χοληστερόλης μετά την έναρξη της θεραπείας σε ≥ 130 mg / dL και της συνολικής τιμής της χοληστερόλης σε ≥ 200 mg / dL οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας δοκιμής.
Στην ανοικτής επισήμανσης φάση παράτασης (Δοκιμή WA18221), το 13,2 % και το 27,7 % των ασθενών αντίστοιχα παρουσίασαν αύξηση της τιμής LDL-χοληστερόλης μετά την έναρξη της θεραπείας σε ≥ 130 mg / dL και της συνολικής τιμής της χοληστερόλης σε ≥ 200 mg / dL οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας δοκιμής.
Ασθενείς με CRS
Η ασφάλεια του tocilizumab σε CRS έχει αξιολογηθεί σε μια αναδρομική ανάλυση δεδομένων από κλινικές δοκιμές, όπου 51 ασθενείς έλαβαν ενδοφλέβιo tοcilizumab 8 mg / kg (12 mg / kg για ασθενείς κάτω των 30 kg) με ή χωρίς πρόσθετη υψηλή δόση κορτικοστεροειδών για σοβαρό ή απειλητικό για τη ζωή CRS που προκαλείται από T-λεμφοκύτταρα φέροντα χιμαιρικούς αντιγονικούς υποδοχείς (CAR T κύτταρα). Χορηγήθηκε μια διάμεση τιμή της 1 δόσης tocilizumab (εύρος, 1-4 δόσεις).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Τα διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με την υπερδοσολογία με tocilizumab είναι περιορισμένα. Αναφέρθηκε μία ακούσια περίπτωση υπερδοσολογίας, στην οποία ένας ασθενής με πολλαπλό μυέλωμα έλαβε εφάπαξ δόση 40 mg/kg. Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες αντιδράσεις.
Δεν παρατηρήθηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις σε υγιείς εθελοντές που έλαβαν εφάπαξ δόση έως και 28 mg/kg, παρότι παρατηρήθηκε δοσοπεριοριστική ουδετεροπενία.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - ROACTEMRA 20MG/ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικά, αναστολείς Ιντερλευκίνης, Κωδικός ATC:
L04AC07.
Μηχανισμός δράσης
Το tocilizumab συνδέεται ειδικά και στους διαλυτούς και στους μεμβρανικούς υποδοχείς της IL-6 (sIL-6R και mIL-6R). Έχει αποδειχθεί ότι το tocilizumab αναστέλλει τη σηματοδότηση μέσω των
sIL-6R και mIL-6R. Η IL-6 είναι μια πλειοτροπική προφλεγμονώδης κυτταροκίνη που παράγεται από διάφορους κυτταρικούς τύπους, περιλαμβανομένων των κυττάρων Τ και Β, των μονοκυττάρων και των ινοβλαστών. Η IL-6 συμμετέχει σε διάφορες φυσιολογικές διαδικασίες όπως είναι η ενεργοποίηση των Τ κυττάρων, η επαγωγή της έκκρισης ανοσοσφαιρίνης, η επαγωγή της σύνθεσης ηπατικών πρωτεϊνών οξείας φάσης και η διέγερση της αιμοποίησης. Η IL-6 έχει συνδεθεί με την παθογένεση νόσων, συμπεριλαμβανομένων των φλεγμονωδών νόσων, της οστεοπόρωσης και της νεοπλασίας.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Σε κλινικές δοκιμές ασθενών με ΡΑ που έλαβαν θεραπεία με tocilizumab, παρατηρήθηκαν ταχείες μειώσεις της CRP, της ταχύτητας καθίζησης ερυθρών αιμοσφαιρίων (ESR), του αμυλοειδούς Α του ορού (SAA) και του ινωδογόνου. Η αγωγή με tocilizumab συσχετίστηκε με μείωση του αριθμού των αιμοπεταλίων μέσα στα φυσιολογικά πλαίσια, γεγονός που συνάδει με την επίδρασή του στις πρωτεΐνες οξείας φάσης. Παρατηρήθηκαν αυξήσεις στα επίπεδα της αιμοσφαιρίνης, μέσω της μείωσης που προκάλεσε το tocilizumab στις επιδράσεις της IL-6 στην παραγωγή της εψιδίνης για την αύξηση της διαθεσιμότητας του σιδήρου. Στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία, οι μειώσεις στα επίπεδα της CRP μέσα στα φυσιολογικά πλαίσια εμφανίστηκαν ήδη από τη 2η εβδομάδα, ενώ διατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Σε υγιή άτομα που έλαβαν tocilizumab σε δόσεις από 2 έως 28 mg/kg, ο απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων μειώθηκε στο ελάχιστο 3 έως 5 ημέρες μετά τη χορήγηση. Στη συνέχεια, τα ουδετερόφιλα επανήλθαν στην τιμή έναρξης με δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Οι ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα έδειξαν παρόμοια γενική εικόνα απόλυτου αριθμού ουδετεροφίλων μετά από τη χορήγηση tocilizumab (βλέπε παράγραφο 4.8).
Σε ασθενείς με COVID-19 με μία δόση tocilizumab 8 mg/kg χορηγούμενη ενδοφλεβίως, παρατηρήθηκαν μειώσεις στα επίπεδα της CRP, εντός των φυσιολογικών ορίων, ήδη από την ημέρα 7.
Ασθενείς με ΡΑ
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η αποτελεσματικότητα του tocilizumab στην ανακούφιση των σημείων και των συμπτωμάτων της ΡΑ αξιολογήθηκε σε πέντε τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, πολυκεντρικές δοκιμές. Στις Δοκιμές I-V συμμετείχαν ασθενείς ≥18 ετών, με ενεργό ΡΑ που διαγνώστηκε σύμφωνα με τα κριτήρια του Αμερικανικού Κολλεγίου Ρευματολογίας (ACR) και οι οποίοι είχαν τουλάχιστον οκτώ ευαίσθητες και έξι διογκωμένες αρθρώσεις στην έναρξη.
Στη Δοκιμή Ι, το tocilizumab χορηγούνταν ενδοφλεβίως κάθε τέσσερις εβδομάδες ως μονοθεραπεία. Στις Δοκιμές ΙΙ, ΙΙΙ και V, το tocilizumab χορηγούνταν ενδοφλεβίως κάθε τέσσερις εβδομάδες σε συνδυασμό με MTX έναντι εικονικού φαρμάκου και MTX. Στη Δοκιμή ΙV, το tocilizumab χορηγούνταν ενδοφλεβίως κάθε τέσσερις εβδομάδες σε συνδυασμό με άλλα DMARDs έναντι εικονικού φαρμάκου και άλλων DMARDs. Το κύριο καταληκτικό σημείο καθεμίας εκ των 5 δοκιμών ήταν το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν ανταπόκριση ACR 20 την εβδομάδα 24.
Στη Δοκιμή Ι αξιολογήθηκαν 673 ασθενείς οι οποίοι δεν είχαν λάβει MTX κατά το διάστημα των έξι μηνών πριν από την τυχαιοποίηση και που δεν είχαν διακόψει προηγούμενη αγωγή με MTX ως αποτέλεσμα κλινικά σημαντικών τοξικών επιδράσεων ή έλλειψης ανταπόκρισης. Η πλειονότητα
(67 %) των ασθενών δεν είχε λάβει ποτέ MTX. Χορηγούνταν δόσεις 8 mg/kg tocilizumab κάθε τέσσερις εβδομάδες ως μονοθεραπεία. Η ομάδα σύγκρισης λάμβανε εβδομαδιαίως MTX (δόση κλιμακούμενη από 7,5 έως 20 mg το μέγιστο εβδομαδιαίως για περίοδο οκτώ εβδομάδων).
Στη δοκιμή ΙΙ, μια διετή δοκιμή με προγραμματισμένη ανάλυση την εβδομάδα 24, την εβδομάδα 52 και την εβδομάδα 104, αξιολογήθηκαν 1.196 ασθενείς με ανεπαρκή κλινική ανταπόκριση στη ΜTX. Χορηγούνταν τυφλά δόσεις 4 ή 8 mg/kg tocilizumab ή εικονικού φαρμάκου κάθε τέσσερις εβδομάδες για 52 εβδομάδες σε συνδυασμό με σταθερή αγωγή MTX (10 mg έως 25 mg την εβδομάδα). Μετά την εβδομάδα 52, όλοι οι ασθενείς μπορούσαν να λάβουν θεραπεία ανοικτής επισήμανσης με tocilizumab 8 mg/kg. Από τους ασθενείς που ολοκλήρωσαν τη δοκιμή οι οποίοι αρχικά τυχαιοποιήθηκαν με εικονικό φάρμακο + ΜTX, 86 % έλαβε ανοικτής επισήμανσης tocilizumab
8 mg/kg το δεύτερο χρόνο. Το κύριο καταληκτικό σημείο την εβδομάδα 24 ήταν το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν ανταπόκριση ACR 20. Την εβδομάδα 52 και την εβδομάδα 104 τα άλλα κύρια καταληκτικά σημεία ήταν η πρόληψη της βλάβης των αρθρώσεων και η βελτίωση της φυσικής λειτουργικότητας.
Στη Δοκιμή ΙΙΙ αξιολογήθηκαν 623 ασθενείς με ανεπαρκή κλινική ανταπόκριση στην MTX. Κάθε τέσσερις εβδομάδες χορηγούνταν δόσεις 4 ή 8 mg/kg tocilizumab ή εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με σταθερή αγωγή MTX (10 mg έως 25 mg εβδομαδιαίως).
Στη Δοκιμή ΙV αξιολογήθηκαν 1.220 ασθενείς με ανεπαρκή ανταπόκριση στην υφιστάμενη ρευματολογική τους θεραπεία, η οποία περιλάμβανε ένα ή περισσότερα DMARDs. Κάθε τέσσερις εβδομάδες χορηγούνταν δόσεις tocilizumab 8 mg/kg ή εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με σταθερή αγωγή DMARDs.
Στη Δοκιμή V αξιολογήθηκαν 499 ασθενείς οι οποίοι είχαν ανεπαρκή κλινική ανταπόκριση ή εμφάνισαν μη ανοχή σε μία ή περισσότερες θεραπείες με ανταγωνιστές TNF. Η θεραπεία με ανταγωνιστές TNF διακόπηκε πριν από την τυχαιοποίηση. Κάθε τέσσερις εβδομάδες χορηγούνταν δόσεις tocilizumab 4 ή 8 mg/kg ή εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με σταθερή αγωγή MTX (10 mg έως 25 mg εβδομαδιαίως).
Κλινική ανταπόκριση
Σε όλες τις δοκιμές, οι ασθενείς που λάμβαναν 8 mg/kg tocilizumab εμφάνισαν σε 6 μήνες στατιστικά σημαντικά υψηλότερα ποσοστά ανταπόκρισης ACR 20, 50, 70 σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (Πίνακας 4). Στη Δοκιμή Ι, αποδείχθηκε η ανωτερότητα του tocilizumab 8 mg/kg έναντι του δραστικού φαρμάκου σύγκρισης, της MTX.
Η επίδραση της θεραπείας ήταν παρόμοια στους ασθενείς ανεξάρτητα από την ύπαρξη του ρευματοειδούς παράγοντα, την ηλικία, το φύλο, τη φυλή, τον αριθμό προηγούμενων θεραπειών ή τη βαρύτητα της νόσου. Ο χρόνος εμφάνισης ανταπόκρισης ήταν σύντομος (ήδη από την εβδομάδα 2) και το εύρος της ανταπόκρισης εξακολούθησε να βελτιώνεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Συνεχιζόμενες διαρκείς ανταποκρίσεις για περισσότερα από 3 χρόνια παρατηρήθηκαν στις ανοιχτές Δοκιμές παράτασης I-V.
Σε ασθενείς που λάμβαναν 8 mg/kg tocilizumab σημειώθηκαν σημαντικές βελτιώσεις σε όλα τα μεμονωμένα στοιχεία της ανταπόκρισης ACR, τα οποία συμπεριλαμβάνουν: αριθμό ευαίσθητων και διογκωμένων αρθρώσεων, σφαιρική αξιολόγηση από τους ασθενείς και το γιατρό, βαθμολογίες του δείκτη αναπηρίας, αξιολόγηση άλγους και CRP σε σύγκριση με τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο με MTX ή άλλα DMARDs σε όλες τις δοκιμές.
Ασθενείς σε Δοκιμές I – V είχαν μέσο Βαθμό Ενεργότητας της Νόσου (DAS28) 6,5–6,8 στην έναρξη. Σημαντική μείωση από την έναρξη σε DAS28 (μέση βελτίωση) 3,1–3,4 παρατηρήθηκε σε ασθενείς που έλαβαν tocilizumab συγκριτικά με τους ασθενείς του ελέγχου (1,3-2,1). Το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν DAS28 με κλινική ύφεση (DAS28 < 2,6) ήταν σημαντικά υψηλότερο σε ασθενείς που λάμβαναν tocilizumab (28–34 %) συγκριτικά με 1–12 % των ασθενών της ομάδας ελέγχου στις 24 εβδομάδες. Στη Δοκιμή ΙΙ, το 65 % των ασθενών πέτυχε DAS28 < 2,6 την εβδομάδα 104 συγκριτικά με το 48 % σε 52 εβδομάδες και το 33 % των ασθενών την εβδομάδα 24.
Σε μια συγκεντρωτική ανάλυση των Δοκιμών II, III και IV, το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν ανταπόκριση ACR 20, 50 και 70 ήταν σημαντικά υψηλότερο (59 % έναντι 50 %, 37 % έναντι 27 %, 18 % έναντι 11 % αντίστοιχα) στην ομάδα που έλαβε tocilizumab 8 mg/kg μαζί με DMARDs έναντι της ομάδας που έλαβε tocilizumab 4 mg/kg με DMARDs (p<0,03). Αντίστοιχα το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν ύφεση DAS28 (DAS28 <2,6) ήταν σημαντικά υψηλότερο (31 % έναντι 16 % αντίστοιχα) σε ασθενείς που λάμβαναν tocilizumab 8mg/kg με DMARD σε σχέση με τους ασθενείς που λάμβαναν tocilizumab 4 mg/kg με DMARD (p<0,0001).
Πίνακας 4. Ανταποκρίσεις ACR σε ελεγχόμενες δοκιμές με εικονικό φάρμακο / MTX / DMARDs (% ασθενών)
| Δοκιμή I AMBITION | Δοκιμή II LITHE | Δοκιμή III OPTION | Δοκιμή IV TOWARD | Δοκιμή V RADIATE | ||||||
| εβδο μάδα | TCZ8 mg/kg | MTX | TCZ8 mg/kg+ MTX | PBO+ MTX | TCZ8 mg/kg+ MTX | PBO+ MTX | TCZ8 mg/kg + DMARD | PBO+ DMARD | TCZ8 mg/kg+ MTX | PBO+ MTX |
| n = 286 | n = 284 | n = 398 | n = 393 | n = 205 | n = 204 | n = 803 | n = 413 | n = 170 | n = 158 | |
| ACR 20 | ||||||||||
| 24 | 70 %*** | 52 % | 56 %*** | 27 % | 59 %*** | 26 % | 61 %*** | 24 % | 50 %*** | 10 % |
| 52 | 56%*** | 25% | ||||||||
| ACR 50 | ||||||||||
| 24 | 44 %** | 33 % | 32 %*** | 10 % | 44 %*** | 11 % | 38 %*** | 9 % | 29 %*** | 4 % |
| 52 | 36%*** | 10% | ||||||||
| ACR 70 | ||||||||||
| 24 | 28 %** | 15 % | 13 %*** | 2 % | 22 %*** | 2 % | 21 %*** | 3 % | 12 %** | 1 % |
| 52 | 20 %*** | 4 % | ||||||||
ACR -Κριτήρια του Αμερικανικού Κολλεγίου Ρευματολογίας (ACR). TCZ - Tocilizumab
MTX - Μεθοτρεξάτη
PBO - Εικονικό φάρμακο
DMARD - Τροποποιητικό της νόσου αντιρρευματικό φάρμακο
** - p<0,01, TCZ έναντι PBO + MTX / DMARD
*** - p<0,0001, TCZ έναντι PBO + MTX /DMARD
Σημαντική κλινική ανταπόκριση
Μετά από θεραπεία 2 χρόνων με tocilizumab + ΜΤΧ, το 14 % των ασθενών πέτυχε σημαντική κλινική ανταπόκριση (συντήρηση ανταπόκρισης ACR 70 για 24 εβδομάδες ή περισσότερο).
Ακτινολογική ανταπόκριση
Στη Δοκιμή ΙΙ, σε ασθενείς με ανεπαρκή ανταπόκριση στη MTX, η αναστολή της δομικής βλάβης των αρθρώσεων αξιολογήθηκε από τις ακτινολογικές εξετάσεις και εκφράστηκε ως μεταβολή στην τροποποιημένη συνολική βαθμολόγηση κατά Sharp αλλά και των επιμέρους παραμέτρων αυτής δηλ. τη βαθμολόγηση των διαβρώσεων και της στένωσης του μεσαρθρίου διαστήματος. Η αναστολή της δομικής βλάβης των αρθρώσεων αποδείχθηκε μέσω της σημαντικά μειωμένης ακτινολογικής εξέλιξης στους ασθενείς που λάμβαναν tocilizumab σε σύγκριση με τους ασθενείς ελέγχου (Πίνακας 5).
Στην ανοικτής επισήμανσης παράταση της Δοκιμής ΙΙ, η αναστολή της εξέλιξης της δομικής βλάβης των αρθρώσεων σε ασθενείς που έλαβαν αγωγή με tocilizumab και MTX διατηρήθηκε στο δεύτερο χρόνο θεραπείας. Η μέση μεταβολή από την έναρξη την εβδομάδα 104 σε συνολική βαθμολόγηση κατά Sharp-Genant ήταν σημαντικά μειωμένη σε ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν με tocilizumab
8 mg/kg και MTX (p <0,0001) συγκριτικά με ασθενείς οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν με εικονικό φάρμακο και MTX.
Πίνακας 5. Μέσος όρος ακτινολογικών μεταβολών μετά από 52 εβδομάδες στη Δοκιμή ΙΙ
| PBO + MTX(+TCZ από την εβδομάδα24)n = 393 | TCZ 8 mg/kg + MTXn = 398 | |
| Συνολική βαθμολόγηση κατά Sharp-Genant | 1,13 | 0,29* |
| Bαθμολόγησηδιαβρώσεων | 0,71 | 0,17* |
| Bαθμολόγηση JSN(στένωσης μεσαρθρίου διαστήματος) | 0,42 | 0,12** |
PBO - Εικονικό φάρμακο MTX - Μεθοτρεξάτη
TCZ - Tocilizumab
JSN - Στένωση μεσαρθρίου διαστήματος
* - p≤0,0001, TCZ έναντι PBO + MTX
** - p <0,005, TCZ έναντι PBO + MTX
Μετά από θεραπεία 1 χρόνου με tocilizumab και ΜΤΧ, 85 % των ασθενών (n = 348) δεν είχαν εξέλιξη της δομικής βλάβης των αρθρώσεων, όπως ορίζεται από μεταβολή μηδέν ή μικρότερη στη Συνολική Βαθμολόγηση κατά Sharp, συγκριτικά με το 67 % ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο και MTX (n = 290) (p ≤ 0,001). Αυτό παράμεινε σταθερό, μετά από θεραπεία 2 χρόνων (83 %;
n = 353). Το 93 % (93 %; n = 271) των ασθενών δεν είχαν εξέλιξη μεταξύ της εβδομάδας 52 και της εβδομάδας 104.
Αποτελέσματα σχετιζόμενα με την υγεία και την ποιότητα ζωής
Οι ασθενείς που λάμβαναν tocilizumab ανέφεραν βελτίωση σε όλα τα αποτελέσματα που αναφέρθηκαν από ασθενείς (Ερωτηματολόγιο Αξιολόγησης Υγείας του Δείκτη Αναπηρίας - HAQ-DI), Short Form-36 και Eρωτηματολόγια Λειτουργικής Εκτίμησης της Θεραπείας Χρόνιας Νόσου. Παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις στις τιμές του Ερωτηματολογίου Αξιολόγησης Υγείας του Δείκτη Αναπηρίας (HAQ-DI) σε ασθενείς που λάμβαναν tocilizumab σε σύγκριση με ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκαν DMARDs. Κατά την παράταση της ανοικτής επισήμανσης Δοκιμής ΙΙ, η βελτίωση της φυσικής λειτουργίκότητας διατηρήθηκε για μέχρι 2 χρόνια. Την εβδομάδα 52, η μέση μεταβολή του HAQ-DI ήταν -0,58 στην ομάδα tocilizumab 8 mg/kg και MTX συγκριτικά με -0,39 στην ομάδα εικονικού φαρμάκου και MTX. Η μέση μεταβολή του HAQ-DI διατηρήθηκε την εβδομάδα 104 στην ομάδα tocilizumab 8 mg/kg και MTX(-0,61).
Επίπεδα αιμοσφαιρίνης
Παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις στα επίπεδα αιμοσφαιρίνης με την αγωγή tocilizumab σε σύγκριση με τα DMARDs (p<0,0001) την εβδομάδα 24. Τα μέσα επίπεδα αιμοσφαιρίνης αυξήθηκαν την εβδομάδα 2 και παρέμειναν εντός των φυσιολογικών ορίων έως και την εβδομάδα 24.
Tocilizumab έναντι adalimumab στη μονοθεραπεία
H Δοκιμή VI (WA19924), μία διπλά τυφλή δοκιμή 24 εβδομάδων, η οποία συνέκρινε τη μονοθεραπεία με tocilizumab με τη μονοθεραπεία με adalimumab, αξιολόγησε 326 ασθενείς με ΡΑ, οι οποίοι δεν ήταν ανθεκτικοί στη ΜΤΧ ή στους οποίους η συνεχιζόμενη θεραπεία με ΜΤΧ θεωρήθηκε ακατάλληλη (συμπεριλαμβανομένων εκείνων, οι οποίοι ανταποκρίθηκαν ανεπαρκώς στη ΜΤΧ). Οι ασθενείς στο σκέλος του tocilizumab έλαβαν ενδοφλέβια έγχυση tocilizumab (8 mg/kg) κάθε 4 εβδομάδες (q4w) και υποδόρια ένεση εικονικού φαρμάκου κάθε 2 εβδομάδες (q2w). Οι ασθενείς στο σκέλος της adalimumab έλαβαν μία υποδόρια ένεση adalimumab (40 mg) κάθε 2 εβδομάδες (q2w) συν ενδοφλέβια έγχυση εικονικού φαρμάκου κάθε 4 εβδομάδες (q4w).
Στατιστικά σημαντική ανώτερη θεραπευτική δράση παρατηρήθηκε υπέρ του tocilizumab έναντι του adalimumab ως προς τον έλεγχο της ενεργότητας της νόσου από την έναρξη έως την εβδομάδα 24 για το κύριο καταληκτικό σημείο της αλλαγής στο DAS28 και για όλα τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία (Πίνακας 6).
Πίνακας 6: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για τη Δοκιμή VI (WA19924)
| ADA + Εικονικό φάρμακο (IV)n = 162 | TCZ + Εικονικό φάρμακο (SC)n = 163 | Τιμή p(α) | |
| Κύριο καταληκτικό σημείο – μέση αλλαγή από τη γραμμή εκκίνησης την εβδομάδα 24 | |||
| DAS28 (προσαρμοσμένη μέση τιμή) | -1,8 | -3,3 | |
| Αλλαγή στην προσαρμοσμένη μέση τιμή (95 %CI) | -1,5 (-1,8, -1,1) | <0,0001 | |
| Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία – ποσοστό των ασθενών που ανταποκρίθηκαν την εβδομάδα 24 (β) | |||
| DAS28 < 2,6, n (%) | 17 (10,5) | 65 (39,9) | <0,0001 |
| DAS28 ≤ 3,2, n (%) | 32 (19,8) | 84 (51,5) | <0,0001 |
| Aνταπόκριση ACR20, n (%) | 80 (49,4) | 106 (65,0) | 0,0038 |
| Aνταπόκριση ACR50, n (%) | 45 (27,8) | 77 (47,2) | 0,0002 |
| Aνταπόκριση ACR70, n (%) | 29 (17,9) | 53 (32,5) | 0,0023 |
a Η τιμή p είναι προσαρμοσμένη για την περιοχή και τη διάρκεια της ΡΑ, για όλα τα καταληκτικά σημεία, και επιπλέον για την τιμή αναφοράς για όλα τα καταληκτικά σημεία συνεχών μεταβλητών.
β Για τη διαχείριση των ελλειπόντων δεδομένων χρησιμοποιήθηκε η μέθοδος της απόδοσης ως μη-ανταπόκριση στη θεραπεία. Η πολλαπλότητα ελέγχθηκε με τη μέθοδο Bonferroni-Holm.
IV = ενδοφλέβια SC = υποδόρια TCZ = tocilizumab ADA = adalimumab
Το συνολικό προφίλ κλινικών ανεπιθύμητων συμβαμάτων ήταν παρόμοιο ανάμεσα στο tocilizumab και το adalimumab. Το ποσοστό των ασθενών με σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάματα ήταν παρόμοιο ανάμεσα στις θεραπευτικές ομάδες (tocilizumab 11,7 % έναντι adalimumab 9,9 %). Οι τύποι των ανεπιθύμητων αντιδράσεων στο σκέλος του tocilizumab ήταν συνεπείς με το γνωστό προφίλ ασφάλειας του tocilizumab και ανεπιθύμητες αντιδράσεις αναφέρθηκαν σε παρόμοια συχνότητα συγκριτικά με τον Πίνακα 1. Υψηλότερη επίπτωση λοιμώξεων και παρασιτώσεων αναφέρθηκε στο σκέλος του tocilizumab (48 % έναντι 42 %), χωρίς διαφορά στην επίπτωση των σοβαρών λοιμώξεων (3,1 %). Και οι δύο θεραπείες της δοκιμής προκάλεσαν το ίδιο πρότυπο αλλαγών στις εργαστηριακές παραμέτρους ασφάλειας (πτώσεις στους αριθμούς των ουδετερόφιλων και των αιμοπεταλίων, αυξήσεις στις ALT, AST και στα λιπίδια), ωστόσο το μέγεθος της αλλαγής και η συχνότητα των σημαντικών μη φυσιολογικών τιμών ήταν υψηλότερα με το tocilizumab σε σύγκριση με το adalimumab. Tέσσερις (2,5 %) ασθενείς στο σκέλος του tocilizumab και δύο (1,2 %) ασθενείς στο σκέλος του adalimumab εμφάνισαν πτώσεις στον αριθμό των ουδετερόφιλων βαθμού CTC 3 ή 4.
Έντεκα (6,8 %) ασθενείς στο σκέλος του tocilizumab και πέντε (3,1 %) ασθενείς στο σκέλος του adalimumab εμφάνισαν αυξήσεις στην ALT βαθμού CTC 2 ή υψηλότερου. Η μέση αύξηση στην LDL από την έναρξη ήταν 0,64 mmol/L (25 mg/dL) για τους ασθενείς στο σκέλος του tocilizumab και 0,19 mmol/L (7 mg/dL) για τους ασθενείς στο σκέλος του adalimumab. Η ασφάλεια που παρατηρήθηκε στο σκέλος του tocilizumab ήταν σύμφωνη με το γνωστό προφίλ ασφάλειας του tocilizumab και δεν παρατηρήθηκαν νέες ή μη αναμενόμενες ανεπιθύμητες αντιδράσεις (βλέπε Πίνακα 1).
Πρώιμη ΡΑ, χωρίς προηγούμενη έκθεση σε ΜΤΧ
Η Δοκιμή VII (WA19926), μία δοκιμή 2 ετών με προγραμματισμένη πρωταρχική ανάλυση την εβδομάδα 52 αξιολόγησε 1.162 ενήλικες ασθενείς χωρίς προηγούμενη έκθεση στη ΜΤΧ με μέτρια έως σοβαρή, ενεργή πρώιμη ΡΑ (μέση διάρκεια θεραπείας ≤6 μήνες). Περίπου 20 % των ασθενών είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με DMARDs άλλη από ΜΤΧ. Η δοκιμή αυτή αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα της θεραπείας συνδυασμού tocilizumab ενδοφλεβίως 4 ή 8 mg/kg κάθε 4 εβδομάδες/ΜΤΧ, της μονοθεραπείας tocilizumab ενδοφλεβίως 8 mg/kg και μονοθεραπείας με ΜΤΧ στη μείωση των σημείων και συμπτωμάτων και στο ποσοστό της εξέλιξης της αρθρικής βλάβης την εβδομάδα 104. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η αναλογία των ασθενών που πέτυχαν ύφεση
DAS28 (DAS 28 < 2.6) την εβδομάδα 24. Μία σημαντικά υψηλότερη αναλογία ασθενών στις ομάδες tocilizumab 8 mg/kg + MTX και μονοθεραπείας με tocilizumab πέτυχε το πρωτεύον καταληκτικό σημείο σε σύγκριση με την ομάδα μονοθεραπείας με ΜΤΧ. Η ομάδα tocilizumab 8 mg/kg + MTX έδειξε επίσης στατιστικά σημαντικά αποτελέσματα αναφορικά με τα κύρια δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία. Στην ομάδα μονοθεραπείας με tocilizumab 8 mg/kg παρατηρήθηκαν αριθμητικά μεγαλύτερες ανταποκρίσεις σε σύγκριση με την ομάδα μονοθεραπείας με ΜΤΧ σε όλα τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία, συμπεριλαμβανομένων των ακτινογραφικών καταληκτικών σημείων. Σε αυτήν τη δοκιμή, οι υφέσεις κατά ACR/EULAR (Boolean και Index) αναλύθηκαν επίσης ως προκαθορισμένα διερευνητικά καταληκτικά σημεία, με υψηλότερες ανταποκρίσεις να παρατηρούνται στις ομάδες του tocilizumab. Τα αποτελέσματα από τη Δοκιμή VII παρατίθενται στον Πίνακα 7.
Πίνακας 7. Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για τη Δοκιμή VII (WA19926) σε ασθενείς με πρώιμη ΡΑ χωρίς προηγούμενη έκθεση στη ΜΤΧ
| TCZ 8 mg/kg + MTXn = 290 | TCZ 8 mg/kg + Εικονικό φάρμακοn = 292 | TCZ 4 mg/kg + MTXn = 288 | Εικονικό φάρμακο + MTXn = 287 | ||
| Πρωτεύον καταληκτικό σημείο | |||||
| Ύφεση DAS28 | |||||
| εβδομάδα 24 | n (%) | 130 (44,8)*** | 113 (38,7)*** | 92 (31,9) | 43 (15,0) |
| Κύρια δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία | |||||
| Ύφεση DAS 28 | |||||
| εβδομάδα 52 | ACR n (%) | 142 (49,0)*** | 115 (39,4) | 98 (34,0) | 56 (19,5) |
| εβδομάδα 24 | ACR20, n (%) | 216 (74,5)* | 205 (70,2) | 212 (73,6) | 187 (65,2) |
| ACR50, n (%) | 165 (56,9)** | 139 (47,6) | 138 (47.9) | 124 (43,2) | |
| ACR70, n (%) | 112 (38,6)** | 88 (30,1) | 100 (34,7) | 73 (25,4) | |
| εβδομάδα 52 | ACR20, n (%) | 195 (67,2)* | 184 (63,0) | 181 (62,8) | 164 (57,1) |
| ACR50, n (%) | 162 (55,9)** | 144 (49,3) | 151 (52,4) | 117 (40,8) | |
| ACR70, n (%) | 125 (43,1)** | 105 (36,0) | 107 (37,2) | 83 (28.9) | |
| HAQ-DI (προσαρμοσμένη μέση μεταβολή από την αρχική τιμή) | |||||
| εβδομάδα 52 | -0,81* | -0,67 | -0,75 | -0,64 | |
| Ακτινογραφικά καταληκτικά σημεία (μέση μεταβολή από την αρχική τιμή) | |||||
| εβδομάδα 52 | mTSS | 0,08*** | 0,26 | 0,42 | 1,14 |
| Βαθμός διάβρωσης | 0,05** | 0,15 | 0,25 | 0,q63 | |
| JSN | 0,03 | 0,11 | 0,17 | 0,51 | |
| Ακτινογραφική μη εξέλιξη n (%),μεταβολή απότην αρχική τιμή στο mTSS ≤0) | 226 (83)‡ | 226 (82)‡ | 211 (79) | 194 (73) | |
| Exploratory endpoints | |||||
| εβδομάδα 24: ACR/EULAR Boolean Ύφεση, n(%) | 47 (18,4) ‡ | 38 (14,2) | 43 (16,7) ‡ | 25 (10,0) | |
| ACR/EULAR Δείκτης Ύφεσης, n (%) | 73 (28,5) ‡ | 60 (22,6) | 58 (22,6) | 41 (16,4) | |
| εβδομάδα 52: ACR/EULAR Boolean Ύφεση, n(%) | 59 (25,7) ‡ | 43 (18,7) | 48 (21,1) | 34 (15,5) | |
| ACR/EULAR Δείκτης Ύφεσης, n (%) | 83 (36,1) ‡ | 69 (30,0) | 66 (29,3) | 49 (22,4) | |
mTSS - τροποποιημένο Total Sharp Score JSN - Στένωση μεσάρθριου διαστήματος
TCZ - tocilizumab
MTX - μεθοτρεξάτη
ACR - Κριτήρια του Αμερικανικού Κολλεγίου Ρευματολογίας (ACR)
Όλες οι συγκρίσεις αποτελεσματικότητας έναντι Εικονικού φαρμάκου + ΜΤΧ ***p≤0,0001, **p<0,001, *p<0,05
‡Τιμή p < 0,05 έναντι εικονικού φαρμάκου + MTX, αλλά το καταληκτικό σημείο ήταν διερευνητικό (δεν περιλαμβάνεται στην ιεραρχία του στατιστικού ελέγχου και επομένως δεν έχει ελεγχθεί για πολλαπλότητα)
COVID-19
Κλινική αποτελεσματικότητα
RECOVERY (τυχαιοποιημένη αξιολόγηση της θεραπείας κατά της COVID-19) συνεργατική oμαδική δοκιμή σε νοσηλευόμενους ενήλικες που έχουν διαγνωστεί με COVID-19
Η RECOVERY ήταν μια μεγάλη, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, ανοιχτής επισήμανσης, πολυκεντρική δοκιμή πλατφόρμας που διεξήχθη στο Ηνωμένο Βασίλειο για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας των πιθανών θεραπειών σε νοσηλευόμενους ενήλικες ασθενείς με σοβαρή COVID-19. Όλοι οι επιλέξιμοι ασθενείς έλαβαν τη συνήθη φροντίδα και υποβλήθηκαν σε αρχική (κύρια) τυχαιοποίηση. Οι ασθενείς που πληρούσαν τα κριτήρια της δοκιμής είχαν κλινικά πιθανολογουμενη ή εργαστηριακά επιβεβαιωμένη λοίμωξη από SARS-CoV-2 και δεν είχαν ιατρικές αντενδείξεις για καμία από τις θεραπείες. Ασθενείς με κλινικές ενδείξεις προοδευτικής COVID-19 (που ορίζεται ως κορεσμός οξυγόνου <92 % σε αέρα δωματίου ή ως λήψη οξυγονοθεραπείας, και CRP ≥75 mg/L) πλήρωσαν τις προϋποθέσεις για μια δεύτερη τυχαιοποίηση για να λάβουν είτε ενδοφλέβιο tocilizumab είτε συνήθη φροντίδα μόνο.
Οι αναλύσεις αποτελεσματικότητας πραγματοποιήθηκαν στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας (ITT) που περιελάμβανε 4.116 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν με 2.022 ασθενείς στο σκέλος tocilizumab + συνήθης φροντίδα και 2.094 ασθενείς στο σκέλος που ελάμβανε την συνήθη φροντίδα μόνο. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά κατά την έναρξη και τα χαρακτηριστικά της νόσου του πληθυσμού ITT ήταν καλά ισορροπημένα σε όλα τα σκέλη θεραπείας. Η μέση ηλικία των συμμετεχόντων ήταν 63,6 έτη (τυπική απόκλιση [SD] 13,6 έτη). Η πλειοψηφία των ασθενών ήταν άνδρες (67 %) και Λευκοί (76 %). Το διάμεσο (εύρος) επίπεδο της CRP ήταν 143 mg/L (75-982).
Κατά την έναρξη, το 0,2 % (n = 9) των ασθενών δεν λάμβαναν συμπληρωματικό οξυγόνο, το 45 % των ασθενών χρειάζονταν οξυγόνο χαμηλής ροής, το 41 % των ασθενών χρειάζονταν μη επεμβατικό αερισμό ή οξυγόνο υψηλής ροής και το 14 % των ασθενών χρειάζονταν επεμβατικό μηχανικό αερισμό. Το 82 % αναφέρθηκε ότι λάμβανε συστηματικά κορτικοστεροειδή (οριζόμενο ως ασθενείς που ξεκίνησαν θεραπεία με συστηματικά κορτικοστεροειδή είτε πριν είτε κατά τη στιγμή της τυχαιοποίησης). Οι συχνότερες συννοσηρότητες ήταν ο διαβήτης (28,4 %), η καρδιοπάθεια (22,6 %) και η χρόνια πνευμονοπάθεια (23,3 %).
Η κύρια έκβαση ήταν ο χρόνος μέχρι το θάνατο μέχρι την Ημέρα 28. Η αναλογία κινδύνου που συνέκρινε το σκέλος του tocilizumab + συνήθης φροντίδα με το σκέλος που ελάμβανε την συνήθη φροντίδα μόνο ήταν 0,85 (95 % CI: 0,76 έως 0,94), ένα στατιστικά σημαντικό αποτέλεσμα
(p = 0,0028). Οι πιθανότητες θανάτου έως την Ημέρα 28 υπολογίστηκαν σε 30,7 % και 34,9 % στα σκέλη του tocilizumab και της συνήθους φροντίδας, αντίστοιχα. Η διαφορά κινδύνου υπολογίστηκε σε -4,1 % (95 % CI: -7,0 % έως -1,3 %), συνεπής με την πρωτογενή ανάλυση. Η αναλογία κινδύνου μεταξύ της προκαθορισμένης υποομάδας ασθενών που έλαβαν συστηματικά κορτικοστεροειδή κατά την έναρξη ήταν 0,79 (95 % CI: 0,70 έως 0,89) και για την προκαθορισμένη υποομάδα που δεν λάμβανε συστηματικά κορτικοστεροειδή κατά την έναρξη ήταν 1,16 (95 % CI: 0,91 έως 1,48).
Ο διάμεσος χρόνος έως την έξοδο από το νοσοκομείο ήταν 19 ημέρες στο σκέλος του tocilizumab + συνήθους φροντίδας και >28 ημέρες στο σκέλος της συνήθους φροντίδας (αναλογία κινδύνου [95 % CI] = 1,22 [1,12 έως 1,33]).
Μεταξύ των ασθενών που δεν χρειάζονταν επεμβατικό μηχανικό αερισμό κατά την έναρξη, το ποσοστό των ασθενών που χρειάστηκαν μηχανικό αερισμό ή πέθαναν την Ημέρα 28 ήταν 35 % (619/1754) στο σκέλος tocilizumab + συνήθους φροντίδας και 42 % (754/1800) στο σκέλος της μόνο συνήθους φροντίδας (αναλογία κινδύνου [95 % CI] = 0,84, [0,77 έως 0,92] p<0,0001).
Παιδιατρικός πληθυσμός με συστηματική ΝΙΑ
Κλινική αποτελεσματικότητα
Η αποτελεσματικότητα του tocilizumab στη θεραπεία της ενεργού συστηματικής ΝΙΑ αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή παράλληλων ομάδων, δύο σκελών, διάρκειας 12 εβδομάδων. Οι ασθενείς που περιελήφθησαν στη μελέτη είχαν διάρκεια νόσου τουλάχιστον 6 μηνες, ενεργό νόσο χωρίς έξαρση που να απαιτεί δόσεις κορτικοστεροειδών άνω των 0,5 mg / kg ισοδύναμα πρεδνιζόνης. Η αποτελεσματικότητα για τη θεραπεία του συνδρόμου ενεργοποίησης μακροφάγων (MAS) δεν έχει διερευνηθεί.
Οι ασθενείς (που έλαβαν θεραπεία με ή χωρίς ΜΤΧ) τυχαιοποιήθηκαν σε μία από τις δύο ομάδες θεραπείας (tocilizumab:εικονικό φάρμακο = 2:1), 75 ασθενείς λάμβαναν εγχύσεις tocilizumab κάθε δύο εβδομάδες, 8 mg/kg για ασθενείς ≥ 30 kg ή 12 mg/kg για ασθενείς < 30 kg και 37 ασθενείς ορίστηκαν να λαμβάνουν εγχύσεις εικονικού φαρμάκου κάθε δύο εβδομάδες. Η μείωση της δόσης των κορτικοστεροειδών επιτράπηκε από την εβδομάδα έξι για τους ασθενείς, οι οποίοι πέτυχαν μια ανταπόκριση ACR70 για την ΝΙΑ. Μετά από 12 εβδομάδες ή κατά το χρόνο απομάκρυνσης από τη μελέτη εξαιτίας της επιδείνωσης της νόσου, οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία στην ανοικτής επισήμανσης φάση σε δοσολογία κατάλληλη για το σωματικό τους βάρος.
Κλινική ανταπόκριση
Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών με τουλάχιστον 30 % βελτίωση στα βασικά στοιχεία της απόκρισης ACR για ΝΙΑ (απόκριση ACR για ΝΙΑ 30) την εβδομάδα 12 και απουσία πυρετού (καμία καταγραφή θερμοκρασίας ≥ 37,5°C κατά τις προηγούμενες 7 ημέρες). Ογδόντα πέντε τοις εκατό (64/75) των ασθενών που έλαβαν tocilizumab και 24,3 % (9/37) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο πέτυχαν αυτό το καταληκτικό σημείο. Τα ποσοστά αυτά ήταν σημαντικά διαφορετικά (p<0,0001).
Το ποσοστό επί τοις εκατό των ασθενών που πέτυχαν ανταποκρίσεις ACR 30, 50, 70 και 90 για ΝΙΑ παρουσιάζονται στον Πίνακα 8.
Πίνακας 8. Βαθμός ανταπόκρισης ACR για ΝΙΑ την εβδομάδα 12 (% των ασθενών)
| Βαθμός ανταπόκρισης | Tocilizumab n = 75 | Εικονικό φάρμακοn = 37 |
| ΝΙΑ ACR 30 | 90,7 %1 | 24,3 % |
| ΝΙΑ ACR 50 | 85,3 %1 | 10,8 % |
| ΝΙΑ ACR 70 | 70,7 %1 | 8,1 % |
| ΝΙΑ ACR 90 | 37,3 %1 | 5,4 % |
1p<0,0001, tocilizumab έναντι εικονικού φαρμάκου
Επίδραση στις συστηματικές εκδηλώσεις
Στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με tocilizumab, ποσοστό 85 % αυτών που είχαν πυρετό εξαιτίας της συστηματικής ΝΙΑ κατά την έναρξη της θεραπείας δεν εμφάνισαν πυρετό (καμία καταγραφή θερμοκρασίας ≥ 37,5°C κατά τις προηγούμενες 14 ημέρες) την εβδομάδα 12 έναντι μόνον 21 % των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο (p<0,0001).
Η προσαρμοσμένη μέση μεταβολή στην οπτική αναλογική κλίμακα (VAS) άλγους που παρατηρήθηκε μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας με tocilizumab ήταν 41 βαθμούς μείωση σε μια κλίμακα 0-100 σε σύγκριση με 1 βαθμό μείωση για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (p<0,0001).
Μείωση της δόσης των κορτικοστεροειδών
Στους ασθενείς που πέτυχαν ανταπόκριση ACR70 για ΝΙΑ επετράπη μείωση της δόσης των κορτικοστεροειδών. Δεκαεπτά (24 %) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με tocilizumab έναντι 1 (3 %) ασθενή από την ομάδα του εικονικού φαρμάκου μπόρεσαν να μειώσουν τη δόση του κορτικοστεροειδούς που ελάμβαναν κατά τουλάχιστον 20 % χωρίς να παρουσιάσουν επακόλουθη επιδείνωση της νόσουκατα ACR30 ή εμφάνιση συστηματικών συμπτωμάτων την εβδομάδα 12
(p = 0,028). Οι μειώσεις της δόσης των κορτικοστεροειδών συνεχίστηκαν, με 44 ασθενείς να
διακόπτουν τη χρήση των από του στόματος χορηγούμενων κορτικοστεροειδών την εβδομάδα 44, διατηρώντας τις ανταποκρίσεις ΝΙΑ ACR.
Αποτελέσματα σχετιζόμενα με την υγεία και την ποιότητα ζωής
Την εβδομάδα 12, το ποσοστό των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με tocilizumab και παρουσίασαν την ελάχιστη κλινικά σημαντική βελτίωση στο Ερωτηματολόγιο Αξιολόγησης Υγείας της Παιδικής Ηλικίας – Δείκτης Αναπηρίας (οριζόμενη ως ατομική μείωση της συνολικής βαθμολογίας κατά ≥ 0,13) ήταν σημαντικά υψηλότερο σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο, 77 % έναντι 19 % (p<0,0001).
Εργαστηριακές παράμετροι
Πενήντα από τους εβδομήντα πέντε (67 %) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με tocilizumab είχαν επίπεδα αιμοσφαιρίνης < LLN κατά την έναρξη της θεραπείας. Σαράντα (80 %) από τους ασθενείς αυτούς εμφάνισαν αύξηση των επιπέδων αιμοσφαιρίνης έως εντός του φυσιολογικού εύρους την εβδομάδα 12, σε σύγκριση με μόνο 2 από τους 29 ασθενείς (7 %) που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο και είχαν επίπεδα αιμοσφαιρίνης < LLN κατά την έναρξη της θεραπείας (p<0,0001).
Παιδιατρικός πληθυσμός με πολυαρθική ΝΙΑ
Κλινική αποτελεσματικότητα
Η αποτελεσματικότητα του tocilizumab εκτιμήθηκε στην τριών σκελών Δοκιμή WA19977, η οποία περιελάμβανε μια ανοιχτής επισήμανσης παράταση σε παιδιά με ενεργή πολυαρθρική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα (ΝΙΑ). Το Μέρος Ι αποτελούνταν από μία εισαγωγική περίοδο 16 εβδομάδων ενεργού θεραπείας με tocilizumab (n = 188), η οποία ακολουθήθηκε από το Μέρος II, μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο περίοδο απόσυρσης 24 εβδομάδων (n = 163), η οποία ακολουθήθηκε από το Μέρος III, μία ανοιχτής επισήμανσης περίοδο διάρκειας 64 εβδομάδων. Στο Μέρος Ι, οι κατάλληλοι ασθενείς βάρους ≥ 30 kg έλαβαν tocilizumab στα 8 mg/kg ενδοφλεβίως κάθε 4 εβδομάδες για 4 δόσεις. Οι ασθενείς βάρους < 30 kg τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 ώστε να λάβουν είτε tocilizumab 8 mg/kg είτε 10 mg/kg ενδοφλεβίως κάθε 4 εβδομάδες για 4 δόσεις. Οι ασθενείς που ολοκλήρωσαν το Μέρος I της δοκιμής και πέτυχαν τουλάχιστον ανταπόκριση ACR30 για ΝΙΑ στην εβδομάδα 16 συγκριτικά με την αρχική τιμή ήταν κατάλληλοι να ενταχθούν στην τυφλοποιημένη περίοδο απόσυρσης (Μέρος ΙΙ) της δοκιμής. Στο Μέρος II, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε tocilizumab (ίδια δόση με αυτή που ελήφθη στο Μέρος I) ή εικονικό φάρμακο σε αναλογία 1:1 και διαστρωματώθηκαν σύμφωνα με την ταυτόχρονη χρήση μεθοτρεξάτης (MTX) και την ταυτόχρονη χρήση κορτικοστεροειδών. Ο κάθε ασθενής συνέχισε στο Μέρος II της δοκιμής μέχρι την εβδομάδα 40 ή μέχρι ο ασθενής να ικανοποιήσει τα κριτήρια έξαρσης ACR30 για τη ΝΙΑ (σε σχέση με την εβδομάδα 16) και να κριθεί κατάλληλος για αγωγή διάσωσης με tocilizumab (ίδια δόση με αυτή που ελήφθη στο Μέρος Ι).
Κλινική ανταπόκριση
Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών με έξαρση ACR30 για ΝΙΑ στην εβδομάδα 40 σε σχέση με την εβδομάδα 16. Σαράντα οχτώ επί τοις εκατό (48,1 %, 39/81) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο εμφάνισε εξάρσεις συγκριτικά με το 25,6 % (21/82) των ασθενών που έλαβαν tocilizumab. Τα ποσοστά αυτά ήταν στατιστικά σημαντικά διαφορετικά
(p = 0,0024).
Κατά την ολοκλήρωση του Μέρους I, οι ανταποκρίσεις ACR 30/50/70/90 για ΝΙΑ ήταν 89,4 %, 83,0 %, 62,2 %, και 26,1 %, αντίστοιχα.
Κατά τη διάρκεια της φάσης απόσυρσης (Μέρος II), το ποσοστό των ασθενών που πέτυχε ανταπόκριση ACR 30, 50 και 70 για ΝΙΑ στην εβδομάδα 40 σε σχέση με την αρχική τιμή παρουσιάζονται στον Πίνακα 9. Σε αυτήν τη στατιστική ανάλυση, οι ασθενείς που παρουσίασαν έξαρση (και έλαβαν αγωγή διάσωσης με tocilizumab) κατά τη διάρκεια του Μέρους ΙΙ ή οι οποίοι αποσύρθησαν κατηγοριοποιήθηκαν ως μη-ανταποκριθέντες. Μία επιπρόσθετη ανάλυση των ανταποκρίσεων ACR για ΝΙΑ, λαμβάνοντας υπόψιν τα δεδομένα που παρατηρήθηκαν την Εβδομάδα 40, ανεξαρτήτως της κατάστασης έξαρσης, έδειξε ότι μέχρι την εβδομάδα 40, 95,1 % των ασθενών οι οποίοι είχαν λάβει συνεχή αγωγή με tocilizumab, πέτυχαν ανταπόκριση ACR30 για ΝIA ή υψηλότερη.
Πίνακας 9. Ποσοστά ανταπόκρισης ACR για ΝΙΑ που παρατηρήθηκαν την εβδομάδα 40 σε σχέση με την αρχική τιμή (ποσοστό ασθενών)
| Ποσοστό ανταπόκρισης | Tocilizumabn = 82 | Εικονικό φάρμακοn = 81 |
| ACR 30 | 74,4 %* | 54,3 %* |
| ACR 50 | 73,2 %* | 51,9 %* |
| ACR 70 | 64,6 %* | 42,0 %* |
* p<0.01, tocilizumab vs. εικονικού φαρμάκου
Ο αριθμός των ενεργών αρθρώσεων μειώθηκε σημαντικά συγκριτικά με την αρχική τιμή στους ασθενείς που έλαβαν tocilizumab σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (προσαρμοσμένες μέσες μεταβολές των -14,3 έναντι -11,4, p = 0,0435). Η συνολική εκτίμηση του ιατρού για την ενεργότητα της νόσου, όπως μετρήθηκε σε κλίμακα 0-100 mm, έδειξε μεγαλύτερη μείωση στην ενεργότητα της νόσου για το tocilizumab σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (προσαρμοσμένες μέσες μεταβολές των -45,2 mm έναντι -35,2 mm, p = 0,0031).
Η προσαρμοσμένη μέση μεταβολή στην οπτική αναλογική κλίμακα (VAS) για τον πόνο μετά από 40 εβδομάδες αγωγής με tocilizumab ήταν 32,4 mm σε κλίμακα 0-100 mm συγκριτικά με μείωση
22,3 mm για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (υψηλά στατιστικά σημαντική, p = 0,0076).
Τα ποσοστά ανταπόκρισης κατά ACR ήταν αριθμητικά χαμηλότερα για τους ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη βιολογική θεραπεία όπως φαίνεται στον Πίνακα 10 που ακολουθεί.
Πίνακας 10. Αριθμός και ποσοστό ασθενών με έξαρση ACR30 για ΝΙΑ και ποσοστό ασθενών με ανταποκρίσεις ACR30/50/70/90 για ΝΙΑ στην εβδομάδα 40, ανά προηγούμενη χρήση βιολογικού παράγοντα (Πληθυσμός ITT - Μέρος II δοκιμής)
| Εικονικό φάρμακο | ΣύνολοTCZ | |||
| Χρήση βιολογικού παράγοντα | Ναι (n = 23) | Όχι (n = 58) | Ναι (n = 27) | Όχι (n = 55) |
| Έξαρση ACR30 για ΝΙΑ | 18 (78,3) | 21 (36,2) | 12 (44,4) | 9 (16,4) |
| Ανταπόκριση ACR30 για ΝΙΑ | 6 (26,1) | 38 (65,5) | 15 (55,6) | 46 (83,6) |
| Ανταπόκριση ACR50 για ΝΙΑ | 5 (21,7) | 37 (63,8) | 14 (51,9) | 46 (83,6) |
| Ανταπόκριση ACR70 για ΝΙΑ | 2 (8,7) | 32 (55,2) | 13 (48,1) | 40 (72,7) |
| Ανταπόκριση ACR90 για ΝΙΑ | 2 (8,7) | 17 (29,3) | 5 (18,5) | 32 (58,2) |
TCZ = tocilizumab
Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε tocilizumab είχαν λιγότερες εξάρσεις ACR30 και υψηλότερες συνολικές ανταποκρίσεις ACR σε σχέση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο ανεξάρτητα από το ιστορικό χρήσης προηγούμενου βιολογικού παράγοντα.
CRS
Η αποτελεσματικότητα του tocilizumab για τη θεραπεία του CRS αξιολογήθηκε σε μια αναδρομική ανάλυση δεδομένων από κλινικές δοκιμές των θεραπειών με T-λεμφοκύτταρα φέροντα χιμαιρικούς αντιγονικούς υποδοχείς (CAR T κύτταρα) (tisagenlecleucel και axicabtagene ciloleucel) για αιματολογικές κακοήθειες. Οι ασθενείς που αξιολογήθηκαν είχαν υποβληθεί σε θεραπεία με tocilizumab 8 mg/kg (12 mg/kg για ασθενείς <30 kg) με ή χωρίς πρόσθετα κορτικοστεροειδή υψηλής δόσης για σοβαρό ή απειλητικό για τη ζωή CRS. Μόνο το πρώτο επεισόδιο CRS συμπεριλήφθηκε στην ανάλυση. Ο πληθυσμός αποτελεσματικότητας για την κοορτή tisagenlecleucel περιλάμβανε 28 άνδρες και 23 γυναίκες (συνολικά 51 ασθενείς) διάμεσης ηλικίας 17 ετών (εύρος 3-68 ετών). Ο διάμεσος χρόνος από την έναρξη του CRS έως την πρώτη δόση tocilizumab ήταν 3 ημέρες (εύρος, 0-18 ημέρες). Η αποκατάσταση του CRS ορίστηκε ως έλλειψη πυρετού και χωρίς αγγειοσυσπαστικά για τουλάχιστον 24 ώρες. Οι ασθενείς θεωρήθηκαν ανταποκρινόμενοι αν το CRS αποκαθίσταντο εντός 14 ημερών από την πρώτη δόση tocilizumab, εάν χρειάζονταν όχι περισσότερες από 2 δόσεις και δεν χρησιμοποιούνταν άλλα φάρμακευτικά προϊόντα εκτός από tocilizumab και κορτικοστεροειδή για τη θεραπεία. Τριάντα εννέα ασθενείς (76,5 %, 95 % CI: 62,5 % -87,2 %) πέτυχαν ανταπόκριση. Σε μια ανεξάρτητη κοορτή 15 ασθενών (εύρος: 9-75 ετών) με CRS επαγόμενο από axilabtagene ciloleucel, το 53 % ανταποκρίθηκε.
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των δοκιμών με το tocilizumab σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία του συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών (CRS) που σχετίζεται με τα CAR T κύτταρα.
COVID-19
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των δοκιμών με το tocilizumab σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην θεραπεία της COVID-19.
Ασθενείς με ΡΑ
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του tocilizumab προσδιορίστηκαν με τη χρήση μιας φαρμακοκινητικής ανάλυσης του πληθυσμού σε βάση δεδομένων 3.552 ασθενών με ΡΑ και λάμβαναν έγχυση 4 ή 8 mg/kg tocilizumab διάρκειας μιας ώρας κάθε 4 εβδομάδες για περίοδο 24 εβδομάδων ή με 162 mg tocilizumab χορηγούμενα υποδόρια είτε μία φορά την εβδομάδα ή κάθε δεύτερη εβδομάδα για 24 εβδομάδες.
Οι ακόλουθες παράμετροι (προβλεπόμενος μέσος όρος ± SD) υπολογίστηκαν για δόση tocilizumab 8 mg/kg που χορηγούνταν κάθε 4 εβδομάδες: σε σταθεροποιημένη κατάσταση
(AUC) = 38.000 ± 13.000 h µg/mL, ελάχιστη συγκέντρωση (Cmin) = 15,9 ± 13,1 ±g/mL και μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) = 182±50,4 µg/mL. Οι λόγοι συσσώρευσης των AUC και Cmax ήταν μικροί, 1,32 και 1,09 αντίστοιχα. Ο λόγος συσσώρευσης ήταν υψηλότερος για την Cmin (2,49) γεγονός που αναμενόταν βάσει της συνεισφοράς της μη γραμμικής κάθαρσης σε χαμηλότερες συγκεντρώσεις. Η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτεύχθηκε μετά την πρώτη χορήγηση για τη Cmax και μετά από 8 και 20 εβδομάδες για τις AUC και Cmin αντίστοιχα. Οι AUC του tocilizumab, οι Cmin και Cmax αυξήθηκαν με την αύξηση του σωματικού βάρους. Σε βάρος σώματος ≥ 100 kg, η προβλέψιμη μέση (± SD) σταθεροποιημένης κατάστασης AUC, οι Cmin and Cmax του tocilizumab ήταν 50.000 ± 16.800
μg × h/mL, 24,4 ± 17,5μg/mL, και 226 ± 50,3 μg/mL, αντίστοιχα, οι οποίες είναι υψηλότερες από τη μέση έκθεση για τον πληθυσμό ασθενών (δηλαδή όλα τα σωματικά βάρη) που αναφέρθηκε παραπάνω. Η καμπύλη δόσης-ανταπόκρισης για την tocilizumab εξομαλύνεται σε υψηλότερη έκθεση, οδηγώντας σε μικρότερα οφέλη αποτελεσματικότητας για κάθε αύξηση συγκέντρωσης του tocilizumab, τέτοια που η κλινικής σημασίας αύξηση της αποτελεσματικότητας δεν αποδείχθηκε σε ασθενείς που έλαβαν αγωγή με > 800 mg tocilizumab. Επομένως, δεν συνιστώνται οι δόσεις του tocilizumab να ξεπερνούν τα 800 mg ανά έγχυση (βλέπε παράγραφο 4.2).
Ασθενείς με COVID-19
Η φαρμακοκινητική του tocilizumab χαρακτηρίστηκε χρησιμοποιώντας μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού μιας βάσης δεδομένων που αποτελείται από 380 ενήλικες ασθενείς με COVID-19 στη Δοκιμή WA42380 (COVACTA) και τη Δοκιμή CA42481 (MARIPOSA) που έλαβαν θεραπεία με μία εφάπαξ έγχυση tocilizumab 8 mg/kg ή δύο εγχύσεις διαχωρισμένες κατά τουλάχιστον 8 ώρες. Οι ακόλουθες παράμετροι (προβλεπόμενη μέση τιμή + SD) υπολογίστηκαν για μία δόση tocilizumab 8 mg/kg: περιοχή κάτω από την καμπύλη για 28 ημέρες (AUC0-28) = 18.312 (5.184) ώρα × μg/mL, συγκέντρωση την Ημέρα 28 (Cday28) = 0,934 (1,93) μg/mL και μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) = 154 (34,9) μg/mL. Οι AUC0-28, Cday28 και Cmax, μετά από δύο δόσεις tocilizumab 8 mg/kg διαχωρισμένες κατά 8 ώρες, υπολογίστηκαν επίσης (προβλεπόμενη μέση τιμή +SD): 42.240 (11.520) ώρα × μg/mL και 8,94 (8,5) μg/mL, και 296 (64,7) μg/mL αντίστοιχα.
Κατανομή
Στους ασθενείς με ΡΑ, ο κεντρικός όγκος κατανομής ήταν 3,72 L και ο περιφερικός όγκος κατανομής ήταν 3,35 L, με αποτέλεσμα έναν όγκο κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση 7,07 L.
Σε ενήλικες ασθενείς με COVID-19, ο κεντρικός όγκος κατανομής ήταν 4,52 L, ο περιφερικός όγκος κατανομής ήταν 4,23 L, με αποτέλεσμα έναν όγκο κατανομής 8,75 L.
Αποβολή
Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, το tocilizumab υφίσταται διπλή αποβολή από την κυκλοφορία, μία που ακολουθεί γραμμική κάθαρση και μία που ακολουθεί μη γραμμική κάθαρση που εξαρτάται από τη συγκέντρωση. Σε ασθενείς με ΡΑ, η γραμμική κάθαρση ήταν 9,5 mL/h. Σε ενήλικες ασθενείς με COVID-19, η γραμμική κάθαρση ήταν 17,6 mL/h σε ασθενείς με τακτική κλίμακα κατηγορίας 3 κατά την έναρξη (OS 3, ασθενείς που χρειάζονται συμπληρωματικό οξυγόνο), 22,5 mL/h σε ασθενείς με OS 4 κατά την έναρξη (ασθενείς που χρειάζονται οξυγόνο υψηλής ροής ή μη επεμβατικό αερισμό), 29 mL/h σε ασθενείς με OS 5 κατά την έναρξη (ασθενείς που χρειάζονται μηχανικό αερισμό) και 35,4 mL/h σε ασθενείς με OS 6 κατά την έναρξη (ασθενείς που χρειάζονται εξωσωματική οξυγόνωση με μεμβράνη (ECMO) ή μηχανικό αερισμό και πρόσθετη οργανική υποστήριξη). Η μη γραμμική κάθαρση που εξαρτάται από τη συγκέντρωση διαδραματίζει σημαντικό ρόλο σε χαμηλές συγκεντρώσεις του tocilizumab. Μετά τον κορεσμό της οδού της μη γραμμικής κάθαρσης, σε υψηλότερες συγκεντρώσεις tocilizumab, η κάθαρση προσδιορίζεται κυρίως από τη γραμμική κάθαρση.
Σε ασθενείς με ΡΑ, ο χρόνος t1/2 του tocilizumab εξαρτάται από τη συγκέντρωση. Σε σταθεροποιημένη κατάσταση, μετά τη χορήγηση δόσης 8 mg/kg κάθε 4 εβδομάδες, ο δραστικός t1/2 μειώθηκε, με μειούμενες συγκεντρώσεις στο μεσοδιάστημα των δόσεων, από 18 σε 6 ημέρες.
Σε ασθενείς με COVID-19, οι συγκεντρώσεις στον ορό ήταν κάτω από το όριο ποσοτικού προσδιορισμού μετά από 35 ημέρες κατά μέσο όρο μετά από μία έγχυση ενδοφλέβιου tocilizumab 8 mg/kg.
Γραμμικότητα
Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι του tocilizumab δεν άλλαξαν με την πάροδο του χρόνου. Παρατηρήθηκε αύξηση της δόσης μεγαλύτερη από αυτήν που αναλογεί στις AUC και Cmin
σε δόσεις 4 και 8 mg/kg κάθε 4 εβδομάδες. Η Cmax αυξήθηκε αναλογικά ως προς τη δόση. Σε σταθεροποιημένη κατάσταση, οι προβλεπόμενες AUC και Cmin ήταν κατά 3,2 και 30 φορές υψηλότερες στις δόσεις των 8 mg/kg σε σύγκριση με τα 4 mg/kg, αντίστοιχα.
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική δυσλειτουργία:
Δεν έχει διεξαχθεί καμία επίσημη δοκιμή σχετικά με την επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της tocilizumab. Οι περισσότεροι ασθενείς της φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού είχαν φυσιολογική νεφρική λειτουργία ή ήπια νεφρική δυσλειτουργία. Η ήπια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <80 mL/min και ≥50 mL/min βάσει του τύπου Cockcroft-Gault) δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική του tocilizumab.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν έχει διεξαχθεί καμία επίσημη δοκιμή σχετικά με την επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της tocilizumab.
Hλικία, φύλο και εθνικότητα
Φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού σε ενήλικες ασθενείς με PA και COVID-19 έδειξαν ότι η ηλικία, το φύλο και η εθνικότητα δεν επηρέασαν τη φαρμακοκινητική της tocilizumab.
Τα αποτελέσματα της ΦΚ ανάλυσης πληθυσμού για ασθενείς με COVID-19 επιβεβαίωσαν ότι το σωματικό βάρος και η σοβαρότητα της νόσου είναι αμφότερες συμμεταβλητές που έχουν σημαντική επίδραση στη γραμμική κάθαρση του tocilizumab.
Ασθενείς με συστηματική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του tocilizumab προσδιορίστηκαν με τη χρήση μιας φαρμακοκινητικής ανάλυσης του πληθυσμού σε βάση δεδομένων που αποτελείτο από 140 ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ που έλαβαν θεραπεία με 8 mg/kg ενδοφλεβίως κάθε 2 εβδομάδες (ασθενείς με σωματικό βάρος ≥ 30 kg ), 12 mg/kg ενδοφλεβίως κάθε 2 εβδομάδες (ασθενείς με σωματικό βάρος
< 30 kg), 162 mg υποδορίως κάθε εβδομάδα (ασθενείς βάρους ≥ 30 kg), 162 mg υποδορίως κάθε 10 ημέρες ή κάθε 2 εβδομάδες (ασθενείς βάρους κάτω των 30 kg).
Πίνακας 11. Προβλεπόμενος μέσος όρος ± SD στις ΦΚ παραμέτρους σε σταθερή κατάσταση μετά από ενδοφλέβια δοσολογία σε ασθενείς με συστηματική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα
| ΦΚ Παράμετρος tocilizumab | 8 mg/kg Q2W ≥ 30 kg | 12 mg/kg Q2W κάτω από 30 kg |
| Cμέγιστο (µg/mL) | 256 ± 60,8 | 274 ± 63,8 |
| Cελάχιστο (µg/mL) | 69.7 ± 29,1 | 68,4 ± 30,0 |
| Cμέση τιμή (µg/mL) | 119 ± 36,0 | 123 ± 36,0 |
| Συσσώρευση Cμέγιστο | 1,42 | 1,37 |
| Συσσώρευση Cελάχιστο | 3,20 | 3,41 |
| Συσσώρευση Cμέση τιμή ή AUCτ* | 2,01 | 1,95 |
* τ = 2 εβδομάδες για ενδοφλέβιες δοσολογίες
Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, περίπου το 90 % της σταθερής κατάστασης επετεύχθη μέχρι την 8η εβδομάδα για τα δοσολογικά σχήματα 12 mg / kg (σωματικό βάρος <30 kg) και 8 mg / kg Q2W (σωματικό βάρος ≥ 30 kg).
Σε ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ, ο κεντρικός όγκος κατανομής ήταν 1,87 L και ο περιφερικός όγκος κατανομής ήταν 2,14 L τα οποία οδηγούν σε όγκο κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση 4,01 L. Η γραμμική κάθαρση η οποία είχε εκτιμηθεί ως παράμετρος στον πληθυσμό φαρμακοκινητικής ανάλυσης ήταν 5,7 mL/h.
Ο χρόνος ημιζωής του tocilizumab σε ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ είναι έως και 16 ημέρες για τις δύο κατηγορίες σωματικού βάρους (8 mg/kg για σωματικό βάρος ≥ 30 kg ή 12 mg/kg για σωματικό βάρος < 30 kg) την εβδομάδα 12.
Ασθενείς με πολυαρθρική ΝΙΑ
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του tocilizumab σε ασθενείς με πολυαρθρική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα χαρακτηρίστηκαν από μία φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού που περιελάμβανε 237 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 8 mg / kg ενδοφλεβίως κάθε 4 εβδομάδες (ασθενείς βάρους ≥ 30 kg), 10 mg / kg ενδοφλεβίως κάθε 4 εβδομάδες (ασθενείς βάρους κάτω των 30 kg), 162 mg υποδορίως κάθε 2 εβδομάδες (ασθενείς βάρους ≥ 30 kg), ή 162 mg υποδορίως κάθε 3 εβδομάδες (ασθενείς βάρους κάτω των 30 kg).
Πίνακας 12. Προβλεπόμενος μέσος όρος ± SD στις ΦΚ παραμέτρους σε σταθερή κατάσταση μετά από ενδοφλέβια δοσολογία σε ασθενείς με πολυαρθρική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα
| ΦΚ Παράμετρος tocilizumab | 8 mg/kg Q4W ≥ 30 kg | 10 mg/kg Q4W κάτω από 30 kg |
| Cμέγιστο (µg/mL) | 183 ± 42,3 | 168 ± 24,8 |
| Cελάχιστο (µg/mL) | 6,55 ± 7,93 | 1,47 ± 2,44 |
| Cμέση τιμή (µg/mL) | 42,2 ± 13,4 | 31,6 ± 7,84 |
| Συσσώρευση Cμέγιστο | 1,04 | 1,01 |
| Συσσώρευση Cελάχιστο | 2,22 | 1,43 |
| Συσσώρευση Cμέση τιμή ή AUCτ* | 1,16 | 1,05 |
* τ = 4 εβδομάδες για ενδοφλέβια δοσολογικά σχήματα
Μετά την ενδοφλέβια χορήγηση, περίπου το 90 % της σταθερής κατάστασης επετεύχθη μέχρι την 12η εβδομάδα για τα 10 mg / kg (σωματικό βάρος < 30 kg) και μέχρι την 16η εβδομάδα για τη δόση των 8 mg / kg (σωματικό βάρος ≥ 30 kg).
Ο χρόνος ημιζωής του tocilizumab σε ασθενείς με πολυαρθρική ΝΙΑ είναι έως και 16 ημέρες για τις δύο κατηγορίες σωματικού βάρους (8 mg/kg για σωματικό βάρος ≥ 30 kg ή 10 mg/kg για σωματικό βάρος < 30 kg) κατά τη διάρκεια δοσολογικού διαστήματος σε σταθεροποιημένη κατάσταση.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - ROACTEMRA 20MG/ML
Σακχαρόζη Πολυσορβικό 80 (E 433)
Δωδεκαϋδρικό φωσφορικό δινάτριο (για ρύθμιση pH) Διϋδρικό δισόξινο φωσφορικό νάτριο (για ρύθμιση pH) Ύδωρ για ενέσιμα
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.
Μη ανοιγμένο φιαλίδιο
3 χρόνια Αραιωμένο προϊόν
Μετά την αραίωση, το έτοιμο διάλυμα για έγχυση διατηρείται φυσικά και χημικά σταθερό σε ενέσιμο διάλυμα 9 mg/mL(0,9 %) χλωριούχου νατρίου. Μπορεί να διατηρηθεί για 24 ώρες στους 30ºC και για έως και 2 εβδομάδες σε ψυγείο στους 2°C -8°C.
Από μικροβιολογική άποψη, το διάλυμα για έγχυση πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι και οι συνθήκες φύλαξης πριν τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη και κανονικά δεν πρέπει να ξεπερνούν τις 24 ώρες στους 2°C – 8°C, εκτός εάν η αραίωση έχει γίνει σε ελεγχόμενες και επικυρωμένες άσηπτες συνθήκες.
Φυλάσσετε τα φιαλίδια σε ψυγείο (2°C – 8°C). Μην καταψύχετε.
Φυλάσσετε το(α) φιαλίδιο(α) στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται(ονται) από το φως.
Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλέπε παράγραφο
6.3.
Το RoActemra διατίθεται σε φιαλίδιο (τύπου Ι γυάλινο) με πώμα (ελαστικού βουτυλίου) που περιέχει πυκνό διάλυμα 4 mL, 10 mL ή 20 mL. Μεγέθη συσκευασίας του 1 και των 4 φιαλιδίων.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
και άλλος χειρισμός
Οδηγίες αραίωσης πριν από τη χορήγηση
Τα παρεντερικώς χορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα πρέπει να εξετάζονται οπτικώς πριν από τη χορήγηση για την ύπαρξη σωματιδίων ή την αλλοίωση του χρώματος. Μόνο τα διαλύματα που είναι διαυγή έως ιριδίζοντα και άχρωμα έως υποκίτρινα και δεν περιέχουν ορατά σωματίδια πρέπει να αραιώνονται. Χρησιμοποιήστε μια αποστειρωμένη βελόνα και σύριγγα για να προετοιμάσετε το προϊόν.
Ενήλικες με ΡΑ, ασθενείς με CRS (≥ 30 kg) και ασθενείς με COVID-19
Λάβετε όγκο στείρου, μη πυρετογόνου ενέσιμου διαλύματος 9 mg/mL (0,9 %) χλωριούχου νατρίου από σάκο έγχυσης 100 mL, που ισοδυναμεί με τον όγκο του πυκνού διαλύματος που απαιτείται για τη δόση του ασθενούς, κάτω από άσηπτες συνθήκες. Η απαιτούμενη ποσότητα του πυκνού διαλύματος (0,4 mL/kg) θα πρέπει να λαμβάνεται από το φιαλίδιο και να τοποθετείται στο σάκο έγχυσης 100 mL. Ο τελικός όγκος θα πρέπει να είναι 100 mL. Για να αναμείξετε το διάλυμα, αναποδογυρίστε απαλά το σάκο ώστε να αποφύγετε τη δημιουργία αφρού.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ, ασθενείς με πολυαρθρική ΝΙΑ και ασθενείς με CRS ≥ 30 kg Αφαιρέσατε όγκο στείρου, μη πυρετογόνου ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9 %) από σάκο έγχυσης 100 mL, που ισοδυναμεί με τον όγκο του πυκνού διαλύματος που απαιτείται για τη δόση του ασθενή, κάτω από άσηπτες συνθήκες. Η απαιτούμενη ποσότητα του πυκνού διαλύματος (0,4 mL/kg) θα πρέπει να λαμβάνεται από το φιαλίδιο και να τοποθετείται στο σάκο έγχυσης 100 mL. Ο τελικός όγκος θα πρέπει να είναι 100 mL. Για να αναμείξετε το διάλυμα, αναποδογυρίστε απαλά το σάκο έγχυσης για να αποφύγετε τη δημιουργία αφρού.
Ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ και ασθενείς με CRS < 30 kg
Αφαιρέσατε όγκο στείρου, μη πυρετογόνου ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL
(0,9 %) από σάκο έγχυσης 50 mL, που ισοδυναμεί με τον όγκο του πυκνού διαλύματος που απαιτείται για τη δόση του ασθενή, κάτω από άσηπτες συνθήκες. Η απαιτούμενη ποσότητα του πυκνού διαλύματος (0,6 mL/kg) θα πρέπει να λαμβάνεται από το φιαλίδιο και να τοποθετείται στο σάκο έγχυσης 50 mL. Ο τελικός όγκος θα πρέπει να είναι 50 mL. Για να αναμείξετε το διάλυμα, αναποδογυρίστε απαλά το σάκο έγχυσης για να αποφύγετε τη δημιουργία αφρού.
Ασθενείς με πολυαρθρική ΝΙΑ < 30 kg
Αφαιρέσατε όγκο στείρου, μη πυρετογόνου ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL
(0,9 %) από σάκο έγχυσης 50 mL, που ισοδυναμεί με τον όγκο του πυκνού διαλύματος που απαιτείται για τη δόση του ασθενή, κάτω από άσηπτες συνθήκες. Η απαιτούμενη ποσότητα του πυκνού διαλύματος (0,5 mL/kg) θα πρέπει να λαμβάνεται από το φιαλίδιο και να τοποθετείται στο σάκο έγχυσης 50 mL. Ο τελικός όγκος θα πρέπει να είναι 50 mL. Για να αναμείξετε το διάλυμα, αναποδογυρίστε απαλά το σάκο έγχυσης για να αποφύγετε τη δημιουργία αφρού.
Όταν αραιώνεται με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9 %), το RoActemra είναι συμβατό με σάκους ενδοφλέβιας έγχυσης που αποτελούνται από πολυβινυλοχλωρίδιο (PVC), πολυαιθυλένιο (PE), πολυπροπυλένιο (PP).
Το RoActemra είναι μόνο για μια χρήση.
Κάθε προϊόν που δεν έχει χρησιμοποιηθεί ή υπόλειμμα πρέπει να απορριφθεί σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.