TECVAYLI INJ.SOL 10MG/ML VIAL

Το TECVAYLI ενδείκνυται

• σε συνδυασμό με daratumumab για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα, οι οποίοι έχουν λάβει τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία.

• ως μονοθεραπεία για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με υποτροπιάζον και ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα, οι οποίοι έχουν λάβει τουλάχιστον τρεις προηγούμενες θεραπείες, συμπεριλαμβανομένου ενός ανοσοτροποποιητικού παράγοντα, ενός αναστολέα πρωτεασώματος και ενός αντι-CD38 αντισώματος και οι οποίοι έχουν εμφανίσει εξέλιξη της νόσου κατά την τελευταία θεραπεία.

Η θεραπεία με TECVAYLI θα πρέπει να ξεκινά και να επιβλέπεται από ιατρούς με εμπειρία στη θεραπεία του πολλαπλού μυελώματος.

Το TECVAYLI θα πρέπει να χορηγείται από επαγγελματία υγείας με επαρκώς εκπαιδευμένο ιατρικό προσωπικό και κατάλληλο ιατρικό εξοπλισμό για την αντιμετώπιση σοβαρών αντιδράσεων, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών (CRS) (βλ. παράγραφο 4.4).

Δοσολογία

Φαρμακευτικά προϊόντα προ της θεραπείας θα πρέπει να χορηγούνται πριν από κάθε δόση του TECVAYLI στο σταδιακά αυξανόμενο δοσολογικό σχήμα (βλ. παρακάτω).

Το σταδιακά αυξανόμενο δοσολογικό σχήμα του TECVAYLI δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με ενεργή λοίμωξη (βλ. Πίνακα 4 και παράγραφο 4.4).

Η θεραπεία με το TECVAYLI θα πρέπει να ξεκινά σύμφωνα με το σταδιακά αυξανόμενο δοσολογικό σχήμα στους Πίνακες 1 και 2 προκειμένου να μειωθεί η επίπτωση και η βαρύτητα του συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών. Λόγω του κινδύνου εμφάνισης συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών, οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν οδηγία να παραμείνουν κοντά σε μονάδα υγειονομικής περίθαλψης και να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα καθημερινά για

48 ώρες μετά τη χορήγηση όλων των δόσεων στο πλαίσιο του σταδιακά αυξανόμενου δοσολογικού σχήματος του TECVAYLI (βλ. παράγραφο 4.4).

Μη τήρηση των συνιστώμενων δόσεων ή του δοσολογικού σχήματος για την έναρξη της θεραπείας ή επανέναρξη της θεραπείας μετά από καθυστερήσεις δόσεων μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη συχνότητα και βαρύτητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τον μηχανισμό δράσης, ιδιαίτερα του συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών (βλ. παράγραφο 4.4).

Συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα για θεραπεία συνδυασμού με daratumumab

Το δοσολογικό σχήμα του TECVAYLI στον Πίνακα 1 αναφέρεται σε θεραπεία συνδυασμού με daratumumab.

Πίνακας 1: Δοσολογικό σχήμα του TECVAYLI για τη θεραπεία συνδυασμού με daratumumab

α Το TECVAYLI πρέπει να χορηγείται τουλάχιστον 3 ώρες μετά το daratumumab για την πρώτη δόση θεραπείας και στη συνέχεια, το TECVAYLI πρέπει να χορηγείται τουλάχιστον 15 λεπτά μετά το daratumumab.

β Η δόση βασίζεται στο πραγματικό σωματικό βάρος και πρέπει να χορηγείται υποδορίως.

γ Βλ. Πίνακα 3 για συστάσεις σχετικά με την επανέναρξη του TECVAYLI μετά από καθυστερήσεις δόσεων.

δ Η Σταδιακά αυξανόμενη δόση 1 πρέπει να χορηγείται 20 ώρες ή περισσότερο μετά το daratumumab.

ε Η Σταδιακά αυξανόμενη δόση 2 μπορεί να δοθεί μεταξύ 2 έως 7 ημέρες μετά τη Σταδιακά αυξανόμενη δόση 1.

στ Η πρώτη δόση θεραπείας μπορεί να δοθεί μεταξύ 2 έως 7 ημέρες μετά τη Σταδιακά αυξανόμενη δόση 2. Αυτή είναι η πρώτη πλήρης δόση θεραπείας (1,5 mg/kg).

ζ Τηρήστε ελάχιστο διάστημα 5 ημερών ανάμεσα στις δόσεις θεραπείας 1,5 mg/kg.

η Τηρήστε ελάχιστο διάστημα 12 ημερών ανάμεσα στις δόσεις θεραπείας 3 mg/kg.

Για οδηγίες σχετικά με τη δοσολογία και τον τρόπο χορήγησης του daratumumab, βλ. παράγραφο 5.1 και ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για το daratumumab ενέσιμο διάλυμα για υποδόρια χρήση για τη μονοθεραπεία, με την εξαίρεση ότι η προ-φαρμακευτική αγωγή με δεξαμεθαζόνη (ή ισοδύναμο) δεν θα πρέπει να χορηγείται μετά το σταδιακά αυξανόμενο δοσολογικό σχήμα του TECVAYLI.

Συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα για τη μονοθεραπεία

Το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα για το TECVAYLI δίνεται στον Πίνακα 2. Οι συνιστώμενες δόσεις του TECVAYLI είναι 1,5 mg/kg με υποδόρια (SC) ένεση ανά εβδομάδα, αφού έχουν προηγηθεί σταδιακά αυξανόμενες δόσεις των 0,06 mg/kg και 0,3 mg/kg. Σε ασθενείς που έχουν πλήρη ανταπόκριση ή καλύτερη για ελάχιστο διάστημα 6 μηνών, μπορεί να εξετάζεται το ενδεχόμενο μιας μειωμένης δοσολογικής συχνότητας των 1,5 mg/kg SC κάθε δύο εβδομάδες (βλ. παράγραφο 5.1).

Πίνακας 2: Δοσολογικό σχήμα του TECVAYLI για τη μονοθεραπεία

α Η δόση βασίζεται στο πραγματικό σωματικό βάρος και θα πρέπει να χορηγείται υποδορίως.

β Βλ. Πίνακα 3 για συστάσεις σχετικά με την επανέναρξη του TECVAYLI μετά από καθυστερήσεις δόσεων.

γ Η Σταδιακά αυξανόμενη δόση 2 μπορεί να δοθεί μεταξύ δύο έως επτά ημέρες μετά τη Σταδιακά αυξανόμενη δόση 1.

δ Η πρώτη δόση θεραπείας μπορεί να δοθεί μεταξύ δύο έως επτά ημέρες μετά την Σταδιακά αυξανόμενη δόση 2. Αυτή είναι η πρώτη πλήρης δόση θεραπείας (1,5 mg/kg).

ε Τηρήστε ελάχιστο διάστημα πέντε ημερών ανάμεσα στις εβδομαδιαίες δόσεις θεραπείας.

Ανατρέξτε στους Πίνακες 11, 12, 13 και 14 για να προσδιορίσετε τη δοσολογία με βάση τα προκαθορισμένα εύρη βάρους (βλ. παράγραφο 6.6).

Διάρκεια θεραπείας

Oι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με TECVAYLI μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας.

Φαρμακευτικά προϊόντα προ της θεραπείας

Τα ακόλουθα φαρμακευτικά προϊόντα προ της θεραπείας πρέπει να χορηγούνται 1 έως 3 ώρες πριν από κάθε δόση του σταδιακά αυξανόμενου δοσολογικού σχήματος του TECVAYLI (βλ. Πίνακες 1 και 2) προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

• Κορτικοστεροειδές (από στόματος ή ενδοφλέβια δεξαμεθαζόνη 16 mg)

• Αντιισταμινικό (από στόματος ή ενδοφλέβια διφαινυδραμίνη 50 mg, ή ισοδύναμο)

• Αντιπυρετικά (από στόματος ή ενδοφλέβια παρακεταμόλη 650 έως 1.000 mg, ή ισοδύναμο)

  Η χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων προ της θεραπείας μπορεί επίσης να απαιτηθεί πριν από τη χορήγηση των επόμενων δόσεων του TECVAYLI για τους ακόλουθους ασθενείς:

• Ασθενείς που επαναλαμβάνουν δόσεις στο πλαίσιο του σταδιακά αυξανόμενου δοσολογικού σχήματος του TECVAYLI λόγω καθυστερήσεων δόσεων (Πίνακας 3), ή

• Ασθενείς που εμφάνισαν CRS μετά την προηγούμενη δόση (Πίνακας 4).

Προφυλακτική θεραπεία

Η προφυλακτική θεραπεία για τις λοιμώξεις περιγράφεται στην παράγραφο 4.4. Επανέναρξη του TECVAYLI μετά από καθυστέρηση δόσης

Εάν καθυστερήσει μια δόση του TECVAYLI, η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά εκ νέου βάσει των συστάσεων που αναφέρονται στον Πίνακα 3 και το TECVAYLI θα πρέπει να συνεχίζεται σύμφωνα με το δοσολογικό σχήμα (βλ. Πίνακες 1 και 2). Τα φαρμακευτικά προϊόντα προ της θεραπείας θα πρέπει να χορηγούνται όπως υποδεικνύεται στον Πίνακα 3.

Πίνακας 3: Συστάσεις για την επανέναρξη της θεραπείας με TECVAYLI μετά από καθυστέρηση δόσης

α Τα φαρμακευτικά προϊόντα προ της θεραπείας θα πρέπει να χορηγούνται πριν από τη δόση του TECVAYLI.

Τροποποιήσεις δόσης

Η θεραπεία με το TECVAYLI θα πρέπει να ξεκινά σύμφωνα με το σταδιακά αυξανόμενο δοσολογικό σχήμα στους Πίνακες 1 και 2.

Μονοθεραπεία: Δεν συνιστώνται μειώσεις της δόσης του TECVAYLI.

Θεραπεία συνδυασμού: Δεν συνιστώνται μειώσεις της δόσης του TECVAYLI κατά τη χορήγηση των σταδιακά αυξανόμενων δόσεων και τη χορήγηση της πρώτης δόσης θεραπείας 1,5 mg/kg. Οι συστάσεις για την αντιμετώπιση των τοξικοτήτων κατά τη χορήγηση των επόμενων δόσεων θεραπείας περιγράφονται στην ενότητα 4.4.

Ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για το daratumumab ενέσιμο διάλυμα για υποδόρια χρήση για πληροφορίες σχετικά με τις τροποποιήσεις της δόσης του daratumumab.

Ενδέχεται να απαιτηθούν καθυστερήσεις δόσεων προκειμένου να αντιμετωπιστούν οι τοξικότητες που σχετίζονται με το TECVAYLI (βλ. παράγραφο 4.4). Συστάσεις για την επανέναρξη του TECVAYLI μετά από μια καθυστέρηση δόσης παρέχονται στον Πίνακα 3.

Οι συνιστώμενες ενέργειες μετά από ανεπιθύμητες ενέργειες μετά τη χορήγηση του TECVAYLI αναφέρονται στον Πίνακα 4.

Πίνακας 4: Συνιστώμενες ενέργειες μετά από ανεπιθύμητες ενέργειες μετά τη χορήγηση του TECVAYLI

• Θερμοκρασία ≥38 °C^β

• Διακόψτε προσωρινά το TECVAYLI μέχρι την αποδρομή της ανεπιθύμητης ενέργειας.

• Βλ. Πίνακα 5 για τη διαχείριση του συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών.

• Θερμοκρασία ≥38 °C^β και μαζί ένα από τα εξής:

  • Υπόταση που ανταποκρίνεται στη χορήγηση υγρών και για την οποία δεν απαιτούνται αγγειοσυσπαστικά, ή

  • Ανάγκη χορήγησης οξυγόνου με ρινική κάνουλα χαμηλής ροής^γ ή μάσκα οξυγόνου με σωλήνα (blow-by)

• Διακόψτε προσωρινά το TECVAYLI μέχρι την αποδρομή της ανεπιθύμητης ενέργειας.

• Βλ. Πίνακα 5 για τη διαχείριση του συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών.

• Χορηγήστε φαρμακευτικά προϊόντα προ της θεραπείας πριν από την επόμενη δόση του TECVAYLI.

• Παρακολουθείτε τον ασθενή καθημερινά για 48 ώρες μετά την επόμενη δόση του TECVAYLI. Δώστε οδηγία στους ασθενείς να παραμείνουν κοντά σε μονάδα υγειονομικής περίθαλψης κατά τη διάρκεια της καθημερινής παρακολούθησης.

• Θερμοκρασία ≥38 °C^β και μαζί ένα από τα εξής:

  • Υπόταση για την οποία απαιτείται ένα αγγειοσυσπαστικό, με ή χωρίς βαζοπρεσίνη, ή

  • Ανάγκη χορήγησης οξυγόνου με ρινική κάνουλα υψηλής ροής^γ, μάσκα προσώπου, μάσκα χωρίς επανεισπνοή ή μάσκα

• Θερμοκρασία ≥38 °C^β και μαζί ένα από τα εξής:

  • Υπόταση για την οποία απαιτείται ένα αγγειοσυσπαστικό, με ή χωρίς βαζοπρεσίνη, ή

  • Ανάγκη χορήγησης οξυγόνου με ρινική κάνουλα υψηλής ροής^γ, μάσκα προσώπου, μάσκα χωρίς επανεισπνοή ή μάσκα Venturi.

• Θερμοκρασία ≥38 °C^β και μαζί ένα από τα εξής:

  • Υπόταση για την οποία απαιτούνται πολλαπλά αγγειοσυσπαστικά (εκτός της βαζοπρεσίνης), ή

  • Ανάγκη χορήγησης οξυγόνου με θετική πίεση (π.χ. συνεχής θετική πίεση αεραγωγών [CPAP], διφασική θετική πίεση αεραγωγών [BiPAP], διασωλήνωση και μηχανικός

• Διακόψτε οριστικά τη θεραπεία με το TECVAYLI.

• Βλ. Πίνακα 5 για τη διαχείριση του συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών.

• Διακόψτε προσωρινά το TECVAYLI μέχρι την αποδρομή της ανεπιθύμητης ενέργειας.

• Βλ. Πίνακα 6 για τη διαχείριση του συνδρόμου νευροτοξικότητας σχετιζόμενου με

• Διακόψτε προσωρινά το TECVAYLI μέχρι την αποδρομή της ανεπιθύμητης ενέργειας.

• Βλ. Πίνακα 6 για τη διαχείριση του συνδρόμου νευροτοξικότητας σχετιζόμενου με ανοσοδραστικά κύτταρα.

• Παρακολουθείτε τον ασθενή καθημερινά για 48 ώρες μετά την επόμενη δόση του TECVAYLI. Δώστε οδηγία στους ασθενείς να παραμείνουν κοντά σε μονάδα υγειονομικής περίθαλψης κατά τη διάρκεια της καθημερινής

• Διακόψτε οριστικά τη θεραπεία με το TECVAYLI.

• Βλ. Πίνακα 6 για τη διαχείριση του συνδρόμου νευροτοξικότητας

• Μην χορηγείτε το σταδιακά αυξανόμενο δοσολογικό σχήμα του TECVAYLI σε ασθενείς με ενεργή λοίμωξη. Το σταδιακά αυξανόμενο δοσολογικό σχήμα του TECVAYLI μπορεί να συνεχιστεί μετά την αποδρομή

• Διακόψτε προσωρινά τις επόμενες δόσεις θεραπείας του TECVAYLI (δηλ. τις δόσεις που χορηγούνται μετά το σταδιακά αυξανόμενο δοσολογικό σχήμα του TECVAYLI) έως ότου να μην

• Διακόψτε προσωρινά το TECVAYLI έως ότου ο απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων να είναι

• Διακόψτε προσωρινά το TECVAYLI έως ότου ο απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων να είναι 1,0🞨10⁹/l ή υψηλότερος και έως την αποδρομή του

• Διακόψτε προσωρινά το TECVAYLI έως ότου η αιμοσφαιρίνη να είναι 8 g/dl ή

• Διακόψτε προσωρινά το TECVAYLI έως ότου ο αριθμός αιμοπεταλίων να είναι 25.000/µl ή υψηλότερος και να μην υπάρχουν ενδείξεις αιμορραγίας.

• Διακόψτε προσωρινά το TECVAYLI έως ότου ο αριθμός αιμοπεταλίων να είναι 50.000/μl ή υψηλότερος και να μην υπάρχουν ενδείξεις αιμορραγίας.

• Δακόψτε προσωρινά το TECVAYLI έως ότου η ανεπιθύμητη ενέργεια να

α Με βάση τη βαθμολόγηση της Αμερικανικής Εταιρείας Μεταμοσχεύσεων και Κυτταρικής Θεραπείας (ASTCT) για το CRS (Lee et al 2019).

β Αποδιδόμενο στο CRS. Μπορεί να μην υπάρχει πάντα παρουσία πυρετού ταυτόχρονα με υπόταση ή υποξία, καθώς

μπορεί να καλύπτεται από παρεμβάσεις όπως η χορήγηση αντιπυρετικών ή αντικυτταροκινικής θεραπείας (π.χ. τοσιλιζουμπάμπη ή στεροειδή).

γ Η ρινική κάνουλα χαμηλής ροής έχει ροή ≤6 l/min, και η ρινική κάνουλα υψηλής ροής έχει ροή >6 l/min.

δ Με βάση τη βαθμολόγηση της ASTCT για το ICANS.

ε Με βάση τα Κοινά Κριτήρια Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες του Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου των ΗΠΑ (NCI-CTCAE), Έκδοση 4.03.

Ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν υπάρχει σχετική χρήση του TECVAYLI στον παιδιατρικό πληθυσμό για τη θεραπεία του πολλαπλού μυελώματος.

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας (βλ. παράγραφο 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν συνιστάται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).

Έκπτωσης της ηπατικής λειτουργίας

Δεν συνιστάται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 5.2).

Τρόπος χορήγησης

Το TECVAYLI προορίζεται για υποδόρια ένεση μόνο.

Για οδηγίες σχετικά με τον χειρισμό του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Ιχνηλασιμότητα

Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.

Σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών (CRS)

Σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών, συμπεριλαμβανομένων απειλητικών για τη ζωή ή θανατηφόρων αντιδράσεων, μπορεί να εμφανιστεί σε ασθενείς που λαμβάνουν TECVAYLI.

Τα κλινικά σημεία και συμπτώματα του CRS μπορεί να περιλαμβάνουν, χωρίς να περιορίζονται σε αυτά, πυρετό, υποξία, ρίγη, υπόταση, ταχυκαρδία, κεφαλαλγία και αυξημένα ηπατικά ένζυμα. Οι δυνητικά απειλητικές για τη ζωή επιπλοκές του CRS μπορεί να περιλαμβάνουν καρδιακή δυσλειτουργία, σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας ενηλίκων, νευρολογική τοξικότητα, νεφρική και/ή ηπατική ανεπάρκεια και διάχυτη ενδαγγειακή πήξη (DIC).

Η θεραπεία με το TECVAYLI θα πρέπει να ξεκινά σύμφωνα με το σταδιακά αυξανόμενο δοσολογικό σχήμα προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος CRS. Τα φαρμακευτικά προϊόντα προ της θεραπείας (κορτικοστεροειδή, αντιισταμινικά και αντιπυρετικά) θα πρέπει να χορηγούνται πριν από κάθε δόση του σταδιακά αυξανόμενου δοσολογικού σχήματος του TECVAYLI προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος CRS (βλ. παράγραφο 4.2).

Οι ακόλουθοι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν οδηγία να παραμείνουν κοντά σε μονάδα υγειονομικής περίθαλψης και να παρακολουθούνται καθημερινά για 48 ώρες:

• Αν ο ασθενής έχει λάβει οποιαδήποτε δόση στο πλαίσιο του σταδιακά αυξανόμενου δοσολογικού σχήματος του TECVAYLI (για CRS).

• Αν ο ασθενής έχει λάβει TECVAYLI μετά την εμφάνιση CRS Βαθμού 2 ή υψηλότερου.

Σε ασθενείς που παρουσιάζουν CRS μετά την προηγούμενή τους δόση θα πρέπει να χορηγούνται φαρμακευτικά προϊόντα προ της θεραπείας πριν την επόμενη δόση του TECVAYLI.

Θα πρέπει να δοθεί συμβουλή στους ασθενείς να ζητήσουν ιατρική φροντίδα εάν εμφανίσουν σημεία ή συμπτώματα CRS. Με το πρώτο σημείο CRS, οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται αμέσως για νοσηλεία. Θα πρέπει να παρέχεται θεραπεία με υποστηρικτική φροντίδα, τοσιλιζουμάμπη, και/ή κορτικοστεροειδή, βάσει της βαρύτητας όπως υποδεικνύεται στον Πίνακα 5 παρακάτω. Η χρήση των αυξητικών παραγόντων μυελοειδούς σειράς, ιδιαίτερα του παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων μακροφάγων (GM-CSF) έχει τη δυνατότητα να επιδεινώσει τα συμπτώματα του

CRS και θα πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια του CRS. Η θεραπεία με το TECVAYLI θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά μέχρι την αποδρομή του CRS όπως υποδεικνύεται στον Πίνακα 4 (βλ. παράγραφο 4.2).

Διαχείριση του συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών

Το CRS θα πρέπει να αναγνωρίζεται με βάση την κλινική εικόνα. Οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται και να λαμβάνουν θεραπεία για άλλες αιτίες πυρετού, υποξίας και υπότασης.

Εάν υπάρχει υποψία για CRS, το TECVAYLI θα πρέπει να διακοπεί προσωρινά μέχρι την αποδρομή της ανεπιθύμητης ενέργειας (βλ. Πίνακα 4). Η διαχείριση του CRS θα πρέπει να γίνεται σύμφωνα με τις συστάσεις στον Πίνακα 5. Υποστηρικτική φροντίδα για το CRS (που περιλαμβάνει αλλά δεν περιορίζεται σε αντιπυρετικούς παράγοντες, υποστήριξη με ενδοφλέβια υγρά, αγγειοσυσπαστικά, συμπληρωματική χορήγηση οξυγόνου κ.ά.) θα πρέπει να χορηγείται όπως κρίνεται κατάλληλο. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διενέργειας εργαστηριακών εξετάσεων για την παρακολούθηση της διάχυτης ενδαγγειακής πήξης (DIC), των αιματολογικών παραμέτρων καθώς και της πνευμονικής, καρδιακής, νεφρικής και ηπατικής λειτουργίας.

Πίνακας 5: Συστάσεις για τη διαχείριση του συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών με τοσιλιζουμάμπη και κορτικοστεροειδή

• Υπόταση που ανταποκρίνεται στη χορήγηση υγρών και για την οποία δεν απαιτούνται αγγειοσυσπαστικά, ή

• Ανάγκη χορήγησης οξυγόνου με ρινική κάνουλα χαμηλής ροής^δ ή μάσκα οξυγόνου με σωλήνα (blow-by)

• Υπόταση για την οποία απαιτείται ένα αγγειοσυσπαστικό, με ή χωρίς βαζοπρεσίνη, ή

• Ανάγκη χορήγησης οξυγόνου με ρινική κάνουλα υψηλής ροής^δ, μάσκα προσώπου, μάσκα χωρίς επανεισπνοή ή μάσκα Venturi

• Υπόταση για την οποία απαιτούνται πολλαπλά αγγειοσυσπαστικά (εκτός της βαζοπρεσίνης), ή

• Ανάγκη χορήγησης οξυγόνου με θετική πίεση (π.χ. συνεχής θετική πίεση αεραγωγών [CPAP], διφασική θετική πίεση αεραγωγών [BiPAP], διασωλήνωση και μηχανικός αερισμός)

α Ανατρέξτε στις πληροφορίες συνταγογράφησης της τοσιλιζουμάμπης για λεπτομέρειες.

β Αντιμετωπίστε το μη ανταποκρινόμενο CRS σύμφωνα με τις θεσμικές κατευθυντήριες οδηγίες.

γ Αποδιδόμενο στο CRS. Μπορεί να μην υπάρχει πάντα παρουσία πυρετού ταυτόχρονα με την υπόταση ή υποξία, καθώς μπορεί να καλύπτεται από παρεμβάσεις όπως η χορήγηση αντιπυρετικών ή αντικυτταροκινικής θεραπείας (π.χ. τοσιλιζουμπάμπη ή κορτικοστεροειδή).

δ Η ρινική κάνουλα χαμηλής ροής έχει ροή ≤6 l/min, ενώ η ρινική κάνουλα υψηλής ροής έχει ροή >6 l/min.

ε Με βάση τη βαθμολόγηση της ASTCT για το CRS (Lee et al 2019).

Σύνδρομο Νευροτοξικότητας Σχετιζόμενο με Ανοσοδραστικά Κύτταρα (ICANS)

Σοβαρό, απειλητικό για τη ζωή ή θανατηφόρο Σύνδρομο Νευροτοξικότητας Σχετιζόμενο με Ανοσοδραστικά Κύτταρα (ICANS), εμφανίστηκε μετά τη θεραπεία με το TECVAYLI.

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία ή συμπτώματα ICANS κατά τη διάρκεια της θεραπείας και να λάβουν άμεσα θεραπεία.

Θα πρέπει να δοθεί συμβουλή στους ασθενείς να ζητήσουν άμεσα ιατρική φροντίδα εάν εμφανίσουν σημεία ή συμπτώματα ICANS. Με το πρώτο σημείο ICANS, οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται αμέσως και να λαμβάνουν θεραπεία με βάση τη βαρύτητα. Ασθενείς που παρουσιάζουν ICANS Βαθμού 2 ή υψηλότερου ή πρώτη εμφάνιση Βαθμού 3 ICANS με την προηγούμενη δόση του TECVAYLI θα πρέπει να λαμβάνουν οδηγία να παραμείνουν κοντά σε μονάδα υγειονομικής περίθαλψης και να παρακολουθούνται καθημερινά για 48 ώρες για σημεία και συμπτώματα.

Για το ICANS, η θεραπεία με TECVAYLI θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά όπως υποδεικνύεται στον Πίνακα 4 (βλ. παράγραφο 4.2).

Λόγω του ενδεχόμενου εμφάνισης ICANS, θα πρέπει να δοθεί στους ασθενείς η συμβουλή να μην οδηγούν ή να μην χειρίζονται βαρέα μηχανήματα κατά τη διάρκεια του σταδιακά αυξανόμενου δοσολογικού σχήματος του TECVAYLI και για 48 ώρες μετά την ολοκλήρωση του σταδιακά αυξανόμενου δοσολογικού σχήματος του TECVAYLI και σε περίπτωση νέας έναρξης οποιωνδήποτε νευρολογικών συμπτωμάτων (βλ. παράγραφο 4.7).

Διαχείριση του ICANS

Με το πρώτο σημείο ICANS, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο νευρολογικής αξιολόγησης. Άλλα αίτια των νευρολογικών συμπτωμάτων θα πρέπει να αποκλειστούν. Το TECVAYLI θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά μέχρι την αποδρομή της ανεπιθύμητης ενέργειας (βλ. Πίνακα 4). Θα πρέπει να παρέχεται εντατική φροντίδα και υποστηρικτική θεραπεία για το βαριάς μορφής ή απειλητικό για τη ζωή ICANS. Η γενική διαχείριση του ICANS με ή χωρίς συνυπάρχον CRS συνοψίζεται στον Πίνακα 6.

Πίνακας 6: Κατευθυντήριες οδηγίες για τη διαχείριση του συνδρόμου νευροτοξικότητας σχετιζόμενου με ανοσοδραστικά κύτταρα (ICANS)

• κάθε κλινική επιληπτική κρίση, εστιασμένη ή γενικευμένη, που υποχωρεί ταχέως, ή

• επιληπτικές κρίσεις χωρίς σπασμούς στο ηλεκτροεγκεφαλογρ άφημα (ΗΕΓ) που υποχωρούν με παρέμβαση, ή

• ο ασθενής είναι μη αφυπνίσιμος ή χρειάζεται έντονα ή επαναλαμβανόμενα απτικά ερεθίσματα για να αφυπνιστεί, ή

• λήθαργος ή κώμα, ή

• απειλητική για τη ζωή, παρατεταμένη επιληπτική κρίση

• επαναλαμβανόμενες επιληπτικές κρίσεις, βάσει κλινικής εικόνας ή ηλεκτρικής δραστηριότητας, χωρίς επιστροφή στην αρχική κατάσταση ενδιαμέσως, ή

• βαθιά εστιακή κινητική αδυναμία, όπως ημιπάρεση ή παραπάρεση, ή

• διάχυτο εγκεφαλικό οίδημα στη νευροαπεικόνιση, ή

• στάσεις απεγκεφαλισμού ή αποφλοίωσης, ή

• παράλυση του 6ου κρανιακού νεύρου, ή

• οίδημα οπτικής θηλής, ή

• τριάδα του Cushing

α Η διαχείριση καθορίζεται από το πιο σοβαρό συμβάν που δεν μπορεί να αποδοθεί σε άλλο αίτιο.

γ Μη αποδιδόμενο σε άλλο αίτιο.

δ Όλες οι αναφορές σε χορήγηση δεξαμεθαζόνης εννοούν δεξαμεθαζόνη ή ισοδύναμο.

Λοιμώξεις

Βαριάς μορφής, απειλητικές για τη ζωή ή θανατηφόρες λοιμώξεις έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν TECVAYLI (βλ. παράγραφο 4.8). Νέες ιογενείς λοιμώξεις ή επανενεργοποίηση ιογενών λοιμώξεων εμφανίστηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το TECVAYLI.

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα λοίμωξης πριν από και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το TECVAYLI και να λαμβάνουν κατάλληλη θεραπεία. Θα πρέπει να λαμβάνονται προφυλάξεις έναντι των λοιμώξεων (συμπεριλαμβανομένων των εμβολιασμών) και να χορηγείται αντιμικροβιακή αγωγή (π.χ. για την πρόληψη της πνευμονίας από pneumocystis jirovecii), συμπεριλαμβανομένης της προφυλακτικής αντιβιοτικής ή αντιιικής (π.χ. πρόληψη της επανενεργοποίησης του έρπητα ζωστήρα) αγωγής, σύμφωνα με τις τοπικές θεσμικές κατευθυντήριες οδηγίες. Το ποσοστό των λοιμώξεων είναι υψηλότερο κατά τους αρχικούς μήνες θεραπείας και μειώνεται με την πάροδο του χρόνου με το TECVAYLI.

Το σταδιακά αυξανόμενο δοσολογικό σχήμα του TECVAYLI δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με ενεργή λοίμωξη. Για τις επόμενες δόσεις, το TECVAYLI θα πρέπει να διακοπτεται προσωρινά όπως υποδεικνύεται στον Πίνακα 4 (βλ. παράγραφο 4.2).

Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML), η οποία μπορεί να έχει θανατηφόρο κατάληξη, έχει επίσης αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν TECVAYLI. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για οποιαδήποτε νέα έναρξη ή αλλαγές σε προϋπάρχοντα νευρολογικά σημεία ή συμπτώματα. Αν υπάρχη υποψία PML, η θεραπεία με TECVAYLI θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά και να ξεκινά κατάλληλος διαγνωστικός έλεγχος. Αν η PML επιβεβαιωθεί, το TECVAYLI πρέπει να διακοπεί οριστικά.

Eπανενεργοποίηση του ιού της ηπατίτιδας Β

Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα που στρέφονται κατά των B κυττάρων μπορεί να προκύψει επανενεργοποίηση του ιού της ηπατίτιδας B, και σε ορισμένες περιπτώσεις, μπορεί να οδηγήσει σε κεραυνοβόλο ηπατίτιδα, ηπατική ανεπάρκεια και θάνατο.

Οι ασθενείς με επιβεβαιωμένο θετικό ορολογικό έλεγχο για HBV θα πρέπει να παρακολουθούνται για κλινικά και εργαστηριακά σημεία επανενεργοποίησης του HBV ενόσω λαμβάνουν το TECVAYLI και για τουλάχιστον έξι μήνες μετά το τέλος της θεραπείας με TECVAYLI.

Σε ασθενείς που εμφανίζουν επανενεργοποίηση του HBV ενόσω λαμβάνουν TECVAYLI, η θεραπεία με TECVAYLI θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά όπως υποδεικνύεται στον Πίνακα 4 και να αντιμετωπίζεται σύμφωνα με τις τοπικές θεσμικές κατευθυντήριες οδηγίες (βλ. παράγραφο 4.2).

Υπογαμμασφαιριναιμία

Υπογαμμασφαιριναιμία έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν TECVAYLI (βλ. παράγραφο 4.8).

Τα επίπεδα των ανοσοσφαιρινών θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το TECVAYLI. Θεραπεία με ενδοφλέβια ή υποδόρια χορήγηση ανοσοσφαιρίνης θα πρέπει να χρησιμοποιείται για τη διατήρηση των επιπέδων της IgG στον ορό ≥400 mg/dl. Προφυλάξεις έναντι

των λοιμώξεων και αντιμικροβιακή αγωγή, συμπεριλαμβανομένης της προφυλακτικής αντιβιοτικής ή αντιιικής αγωγής, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σύμφωνα με τις τοπικές θεσμικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Εμβόλια

Η ανοσολογική απόκριση στα εμβόλια ενδέχεται να είναι μειωμένη κατά τη λήψη του TECVAYLI.

Η ασφάλεια της ανοσοποίησης με εμβόλια ζώντων ιών κατά τη διάρκεια της θεραπείας με TECVAYLI ή μετά από αυτή δεν έχει μελετηθεί. Ο εμβολιασμός με εμβόλια ζώντων ιών δεν συνιστάται για τουλάχιστον 4 εβδομάδες πριν από την έναρξη της θεραπείας, κατά τη διάρκεια της θεραπείας και τουλάχιστον 4 εβδομάδες μετά τη θεραπεία.

Ουδετεροπενία

Ουδετεροπενία και εμπύρετη ουδετεροπενία έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν TECVAYLI (βλ. παράγραφο 4.8).

Το πλήρες αιμοδιάγραμμα θα πρέπει να παρακολουθείται κατά την έναρξη και περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Θα πρέπει να παρέχεται υποστηρικτική φροντίδα σύμφωνα με τις τοπικές θεσμικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Οι ασθενείς με ουδετεροπενία θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία λοίμωξης.

Η θεραπεία με το TECVAYLI θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά όπως υποδεικνύεται στον Πίνακα 4 (βλ. παράγραφο 4.2).

Αναζωπύρωση του όγκου

Αναζωπύρωση του όγκου έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν TECVAYLI (βλ. παράγραφο 4.8). Οι εκδηλώσεις περιελάμβαναν εντοπισμένο άλγος και συμπτώματα συμπίεσης νεύρου και νωτιαίου μυελού λόγω παροδικής αύξησης του μεγέθους του όγκου. Η αναζωπύρωση του όγκου δεν υποδηλώνει αποτυχία της θεραπείας ή εξέλιξη του όγκου. Συνιστάται παρακολούθηση και αξιολόγηση για αναζωπύρωση του όγκου σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με TECVAYLI, και η διαχείριση θα πρέπει να γίνεται όπως ενδείκνυται κλινικά.

Έκδοχα

Νάτριο

Το φαρμακευτικό προϊόν αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

Πολυσορβικό

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,4 mg πολυσορβικού 20 σε κάθε ml που ισοδυναμούν με 1,2 mg ανά φιαλίδιο των 3 ml και 0,68 mg ανά φιαλίδιο των 1,7 ml. Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων με το TECVAYLI.

Η αρχική απελευθέρωση κυτταροκινών που σχετίζεται με την έναρξη θεραπείας με το TECVAYLI θα μπορούσε να καταστείλει τα ένζυμα του CYP450. Ο υψηλότερος κίνδυνος αλληλεπίδρασης αναμένεται να είναι από την έναρξη του σταδιακά αυξανόμενου σχήματος του TECVAYLI έως και 7 ημέρες μετά την πρώτη δόση θεραπείας ή κατά τη διάρκεια ενός συμβάματος CRS. Κατά τη διάρκεια αυτής της χρονικής περιόδου, θα πρέπει να παρακολουθούνται η τοξικότητα ή οι συγκεντρώσεις των φαρμακευτικών προϊόντων (π.χ. κυκλοσπορίνη) σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα

υποστρώματα του CYP450 με στενό θεραπευτικό δείκτη. Η δόση του συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος θα πρέπει να προσαρμόζεται ως απαιτείται.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Η κατάσταση εγκυμοσύνης των γυναικών σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να επαληθεύεται πριν από την έναρξη της θεραπείας με TECVAYLI.

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για πέντε μήνες μετά την τελευταία δόση του TECVAYLI. Στις κλινικές μελέτες, οι άνδρες ασθενείς με γυναίκα σύντροφο σε αναπαραγωγική ηλικία χρησιμοποίησαν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τρεις μήνες μετά την τελευταία δόση του teclistamab.

Κύηση

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη χρήση του teclistamab σε έγκυες γυναίκες ή δεδομένα στα ζώα για την αξιολόγηση του κινδύνου του teclistamab κατά την εγκυμοσύνη. Είναι γνωστό ότι η ανθρώπινη IgG διαπερνά τον πλακούντα μετά το πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης. Συνεπώς, το teclistamab, ένα ανθρωποποιημένο αντίσωμα με βάση την IgG4, έχει τη δυνατότητα να μεταφερθεί από τη μητέρα στο αναπτυσσόμενο έμβρυο. Το TECVAYLI δεν συνιστάται για γυναίκες που είναι έγκυες. Το TECVAYLI σχετίζεται με υπογαμμασφαιριναιμία και γι’ αυτό θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αξιολόγησης των επιπέδων των ανοσοσφαιρινών στα νεογνά μητέρων οι οποίες έλαβαν θεραπεία με TECVAYLI.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το teclistamab απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα ή στο γάλα των ζώων, επηρεάζει τα βρέφη που θηλάζουν ή επηρεάζει την παραγωγή γάλακτος. Λόγω του ενδεχόμενου σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών στα βρέφη που θηλάζουν από το TECVAYLI, οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να μην θηλάζουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το TECVAYLI και για τουλάχιστον πέντε μήνες μετά την τελευταία δόση.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την επίδραση του teclistamab στη γονιμότητα. Οι επιδράσεις του teclistamab στην ανδρική και γυναικεία γονιμότητα δεν έχουν αξιολογηθεί σε μελέτες σε ζώα.

ν

Το TECVAYLI έχει σημαντική επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Λόγω του ενδεχόμενου εμφάνισης ICANS, οι ασθενείς που λαμβάνουν TECVAYLI διατρέχουν κίνδυνο για μειωμένο επίπεδο συνείδησης (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν οδηγίες να αποφεύγουν την οδήγηση και τον χειρισμό βαρέων ή δυνητικά επικίνδυνων μηχανημάτων κατά τη διάρκεια του σταδιακά αυξανόμενου δοσολογικού σχήματος του TECVAYLI και για 48 ώρες μετά την ολοκλήρωσή του και σε περίπτωση νέας έναρξης οποιωνδήποτε νευρολογικών συμπτωμάτων (Πίνακες 1 και 2) (βλ. παράγραφο 4.2 και παράγραφo 4.4).

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες οποιουδήποτε βαθμού στους ασθενείς ήταν υπογαμμασφαιριναιμία, ουδετεροπενία, σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών, λοίμωξη του

ανώτερου αναπνευστικού, μυοσκελετικός πόνος, διάρροια, αναιμία, βήχας, κόπωση, αντίδραση στη θέση ένεσης, θρομβοπενία, πνευμονία, COVID-19, λεμφοπενία, πυρεξία, άλγος, ναυτία, κεφαλαλγία και υποκαλιαιμία.

Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν στο 65% των ασθενών που έλαβαν TECVAYLI, συμπεριλαμβανομένων πνευμονίας (22%), COVID-19 (14%), συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών (11%), λοίμωξης του ανώτερου αναπνευστικού (7%), σηψαιμίας (6%), πυρεξίας (3,5%), εμπύρετης ουδετεροπενίας (3,1%), διάρροιας (2,3%) και μυοσκελετικού άλγους (2,3%).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών βασίζονται στις συχνότητες ανεπιθύμητων ενεργειών οποιασδήποτε αιτιολογίας, από ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα που εκτέθηκαν στο teclistamab, όταν μετά από ενδελεχή αξιολόγηση, μια αιτιώδης σχέση μεταξύ του φαρμακευτικού προϊόντος και της ανεπιθύμητης ενέργειας αποτελεί τουλάχιστον μια εύλογη πιθανότητα.

Τα δεδομένα ασφάλειας του TECVAYLI αξιολογήθηκαν σε 739 ενήλικες ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα συμπεριλαμβανομένων 165 ασθενών από τη μελέτη MajesTEC-1 και 291 ασθενών από τη μελέτη MajesTEC-9 οι οποίοι έλαβαν το υποδόριο (SC) σκεύασμα TECVAYLI ως μονοθεραπεία, με διάμεση διάρκεια θεραπείας 9 (Εύρος 0,20 έως 41) μήνες και 13 (Εύρος 0,10 έως 28) μήνες αντίστοιχα, καθώς και 283 ασθενών από τη μελέτη MajesTEC-3 οι οποίοι έλαβαν SC σκεύασμα TECVAYLI σε συνδυασμό με SC σκεύασμα daratumumab με διάμεση διάρκεια θεραπείας 32 (Εύρος 0,03 έως 43) μήνες.

Ο Πίνακας 7 συνοψίζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς στις μελέτες MajesTEC-1, MajesTEC-9 και MajesTEC-3 καθώς και μετά την κυκλοφορία στην αγορά.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται στον Πίνακα 7 ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα και ανά συχνότητα. Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως

<1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Εντός της κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

Πίνακας 7: Ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα που έλαβαν θεραπεία με TECVAYLI σε κλινικές δοκιμές καθώς και μετά την κυκλοφορία στην αγορά

Σημείωση: Τα ανεπιθύμητα συμβάντα ταξινομούνται σύμφωνα με τα Κοινά Κριτήρια Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες του Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου των ΗΠΑ (NCI-CTCAE), Έκδοση 5.0, με εξαίρεση το ICANS και το CRS, τα οποία ταξινομήθηκαν με βάση το σύστημα ταξινόμησης βάσει συναίνεσης της ASTCT (Lee et al 2019).

1 Η λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού περιλαμβάνει Οξεία παραρρινοκολπίτιδα, Αδενοϊική λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού, Βακτηριακή ρινίτιδα, Βρογχιολίτιδα, Βρογχίτιδα, Βακτηριακή βρογχίτιδα, Χρόνια βρογχίτιδα, Βρογχίτιδα από αιμόφιλο, Iογενή βρογχίτιδα, Xρόνια παραρρινοκολπίτιδα, Απλό έρπητα βρογχίτιδα, Ρινοφαρυγγίτιδα, Φαρυγγίτιδα, Φαρυγγίτιδα από στρεπτόκοκκο, Λοίμωξη από συγκυτιακό ιό του αναπνευστικού, Λοίμωξη της αναπνευστικής οδού, Βακτηριακή λοίμωξη της αναπνευστικής οδού, Μυκητιασική λοίμωξη της αναπνευστικής οδού, Ιογενή λοίμωξη της αναπνευστικής οδού, Ρινίτιδα, Λοίμωξη από ρινοϊό, Βρογχίτιδα με παραρρινοκολπίτιδα, Παραρρινοκολπίτιδα, Βακτηριακή παραρρινοκλπίτιδα, Τραχειίτιδα, Τραχειοβρογχίτιδα, Μυκητίαση ανώτερου αναπνευστικού, Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού, Βακτηριακή λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού, Ιογενή ρίτιδα, Ιογενή παραρρινοκολπίτιδα και Ιογενή λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού.

2 Η πνευμονία περιλαμβάνει Άτυπη πνευμονία, Πνευμονία από Candida, Πνευμονία από κορονοϊό, Πνευμονία από εντεροβακτηρίδιο, Λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού, Βακτηριακή λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού, Ιογενή λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού, Πνευμονία από μεταπνευμονοϊό, Πνευμονία από Pneumocystis jirovecii, Πνευμονία, Πνευμονία αδενοϊική, Πνευμονία βακτηριακή, Πνευμονία χλαμυδιακή, Πνευμονία από κρυπτόκοκκο, Πνευμονία από κυτταρομεγαλοϊό, Πνευμονία από escherichia, Πνευμονία από μύκητες, Πνευμονία haemophilus, Πνευμονία από ιό γρίπης, Πνευμονία από κλεμπσιέλλα, Πνευμονία από λεγιονέλλα, Πνευμονία από Moraxella, Πνευμονία από μυκόπλασμα, Πνευμονία παραγρίπης ιογενή, Πνευμονία από πνευμονιόκοκκο, Πνευμονία από ψευδομονάδα, Συγκυτιακό αναπνευστικό ιό πνευμονίας, Πνευμονία από σταφυλόκοκκο, Πνευμονία από στρεπτόκοκκο, Ιογενή πνευμονία και Πνευμονία από Stenotrophomonas maltophilia.

3 Η COVID-19 περιλαμβάνει COVID-19 και Πνευμονία COVID-19.

4 Η λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος περιλαμβάνει Κυστίτιδα, Κυστίτιδα από escherichia, Αιμορραγική κυστίτιδα, Κυστίτιδα από klebsiella, Ουρολοίμωξη από κολοβακτηρίδιο, Λοίμωξη του ουροποιογεννητικού συστήματος, Λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος από Klebsiella, Πυελονεφρίτιδα, Οξεία πυελονεφρίτιδα, Πυουρία, Καντιντίαση ουροποιητικής οδού, Λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος, Λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος βακτηριακή, Λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος από εντερόκοκκο, λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος μυκητιασική και Ουρολοίμωξη από σταφυλόκοκκο.

5 Η σηψαιμία περιλαμβάνει Κοιλιακή σηψαιμία, Βακτηριαιμία από Acinetobacter, Βακτηριαιμία από βάκιλλο, Βακτηριαιμία, Βακτηριακή σηψαιμία, Βακτηριαιμία από Campylobacter, Σηψαιμία από καμπυλοβακτηρίδιο, Κιτροβακτηριακή βακτηριαιμία, Βακτηριαιμία από Corynebacterium, Βακτηριαιμία σχετιζόμενη με συσκευή, Βακτηριαιμία από εντερόκοκκο, Σηψαιμία από εντερόκοκκο, Βακτηριαιμία από Escherichia, Σηψαιμία από κολοβακτηρίδιο, Σηψαιμία από αιμόφιλο, Σηψαιμία από Klebsiella, Σηψαιμία από μηνιγγιτιδόκοκκο, Ουδετεροπενική σηψαιμία, Βακτηριαιμία από ψευδομονάδα, Σηψαιμία από ψευδομονάδα, Πνευμονική σηψαιμία, Σηψαιμία, Σηπτική καταπληξία, Βακτηριαιμία από σταφυλόκοκκο, Σηψαιμία από σταφυλόκοκκο, Στρεπτοκοκκική σηψαιμία και Ουροσήψη.

6 Η αναιμία περιλαμβάνει Αναιμία, Σιδηροπενική αναιμία, Λευκοερυθροβλαστική αναιμία και Μικροκυτταρική αναιμία.

7 Η υπογαμμασφαιριναιμία περιλαμβάνει ασθενείς με ανεπιθύμητα συμβάματα υπογαμμασφαιριναιμίας,

υπερσφαιριναιμίας, μειωμένων ανοσοσφαιρινών και/ή ασθενείς με εργαστηριακά επίπεδα IgG κάτω από 400 mg/dl μετά από θεραπεία με TECVAYLI.

8 Η περιφερική νευροπάθεια περιλαμβάνει Δυσαισθησία, Υπαισθησία, Υπαισθησία του στόματος, Νευραλγία, Περιφερική νευροπάθεια, Παραισθησία, Στοματική παραισθησία, Περιφερική κινητική νευροπάθεια, Περιφερική αισθητική νευροπάθεια και Ισχιαλγία.

9 Η εγκεφαλοπάθεια περιλαμβάνει Αμνησία, Ομίχλη εγκεφάλου, Γνωσιακή διαταραχή, Συγχυτική κατάσταση, Καταστολή επιπέδου συνείδησης, Λήθαργο, Εξασθένηση της μνήμης και Υπνηλία.

10 Η αιμορραγία περιλαμβάνει Πρωκτική αιμορραγία, Αιμορραγία του επιπεφυκότα, Επίσταξη, Αιμορραγία του

οφθαλμού, Αιμορραγία του βλεφάρου, Αιμάτωμα του βλεφάρου, Αιμορραγία γαστρεντερικού, Αιμορραγία των ούλων, Αιματοχεσία, Αιμάτωμα, Αιματουρία, Αιμοπεριτόναιο, Αιμόπτυση, Αιμορροϊδική αιμορραγία, Αιμορροΐδες, Ηπατική αιμορραγία, Αιμορραγία του κατώτερου γαστρεντερικού, Μέλαινα, Αιμορραγία στόματος, Μετεγχειρητική αιμορραγία, Μετεμμηνοπαυσιακή αιμορραγία, Κυψελιδική αιμορραγία πνεύμονα, Αιμορραγία

ορθού, Υποσκληρίδιο αιμάτωμα, Αιμορραγία του ανώτερου γαστρεντερικού και Αιμορραγία του υαλοειδούς σώματος.

11 Η υπέρταση περιλαμβάνει Αυξημένη αρτηριακή πίεση του αίματος, Ιδιοπαθή υπέρταση, Υπέρταση, Υπερτασική κρίση, Αυξημένη μέση αρτηριακή πίεση και Συστολική υπέρταση.

12 Ο βήχας περιλαμβάνει Αλλεργικό βήχα, Βήχα, Παραγωγικό βήχα και Σύνδρομο βήχα των ανώτερων αεραγωγών.

13 Η δύσπνοια περιλαμβάνει Οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια, Δύσπνοια, Δύσπνοια στην κόπωση και Αναπνευστική ανεπάρκεια.

14 Η διάρροια περιλαμβάνει Βακτηριακή διάρροια, Διάρροια και Ιογενή διάρροια.

15 Το κοιλιακό άλγος περιλαμβάνει Κοιλιακή δυσφορία, Κοιλιακό άλγος, Άλγος κάτω κοιλιακής χώρας, Άλγος άνω κοιλιακής χώρας, Δυσφορία του επιγαστρίου και Γαστρεντερικό άλγος.

16 Ο μυοσκελετικός πόνος περιλαμβάνει Αρθραλγία, Πόνο ράχης, Οστικό άλγος, Μυοσκελετικό πόνο του θώρακα, Μυοσκελετικό άλγος, Μυαλγία, Αυχεναλγία, Άλγος σε άκρο και Άλγος ιερού.

17 Η αντίδραση στη θέση ένεσης περιλαμβάνει Κνησμό στη θέση χορήγησης, Αντίδραση στη θέση χορήγησης,

Ερύθημα στη θέση εφαρμογής, Μώλωπα στη θέση ένεσης, Κυτταρίτιδα στη θέση ένεσης, Αποχρωματισμό στη θέση ένεσης, Δυσφορία στη θέση ένεσης, Έκζεμα στη θέση ένεσης, Ερύθημα στη θέση ένεσης, Αιμάτωμα στη θέση ένεσης, Υπεραισθησία στη θέση ένεσης, Σκληρία στη θέση ένεσης, Φλεγμονή στη θέση ένεσης, Ερεθισμό στη θέση ένεσης, Οίδημα στη θέση ένεσης, Άλγος στη θέση ένεσης, Παραισθησία στη θέση ένεσης, Κνησμό στη θέση ένεσης, Εξάνθημα στη θέση ένεσης, Αντίδραση στη θέση ένεσης, Διόγκωση στη θέση ένεσης, Φυσαλίδες στη θέση ένεσης και Αίσθημα θερμότητας στη θέση ένεσης.

18 Η κόπωση περιλαμβάνει Εξασθένιση, Κόπωση και Αίσθημα κακουχίας.

19 Το άλγος περιλαμβάνει Άλγος μασχάλης, Μαστοδυνία, Άλγος του καρκίνου, Θωρακικό άλγος, Ωταλγία, Άλγος του οφθαλμού, Άλγος προσώπου, Άλγος στα πλευρά, Άλγος των ούλων, Άλγος βουβώνων, Άλγος λάρυγγα, Μη καρδιακό θωρακικό άλγος, Άλγος του οισοφάγου, Άλγος στόματος, Στοματοφαρυγγικό άλγος, Άλγος, Άλγος στη γνάθο, Δερματικό άλγος, Πυελικό άλγος, Άλγος περινέου, Περικογχικό άλγος, Άλγος παραρρινίου κόλπου, Σπονδυλικό άλγος, Ορχεοδυνία, Άλγος στα δόντια και Άλγος από όγκο.

20 Το οίδημα περιλαμβάνει Οίδημα βλεφάρου, Οίδημα προσώπου, Εντοπισμένο οίδημα, Οίδημα, Περιφερικό οίδημα, Περικογχικό οίδημα, Περιφερική διόγκωση, Οίδημα του δέρματος, Διόγκωση, Διόγκωση προσώπου και Διόγκωση όρχεος.

21 Η αύξηση τρανσαμινασών περιλαμβάνει Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, Ασπαρτική

αμινοτρανσφεράση, Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, Υπερτρανσαμινασαιμία και Αυξημένη τρανσαμινάση.

* Βάσει της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία στην αγορά.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών

Σε κλινικές δοκιμές (μονοθεραπείας και θεραπείας συνδυασμού, N=739), CRS αναφέρθηκε στο 65% των ασθενών μετά από θεραπεία με το TECVAYLI. Το είκοσι επτά τοις εκατό των ασθενών εμφάνισε περισσότερα από ένα συμβάματα CRS. Οι περισσότεροι ασθενείς εμφάνισαν CRS κατά το αρχικό σχήμα σταδιακής αύξησης των δόσεων (τη Σταδιακά αυξανόμενη Δόση 1 (37%), τη Σταδιακά αυξανόμενη Δόση 2 (33%) ή την αρχική δόση θεραπείας (21%)). Τα συμβάματα CRS ήταν

Βαθμού 1 (47%) και Βαθμού 2 (17%) ή Βαθμού 3 (0,4%). Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη του CRS ήταν 2 (Εύρος: 1 έως 9) ημέρες μετά την πιο πρόσφατη δόση, ενώ η διάμεση διάρκεια του CRS ήταν 2 (Εύρος: 1 έως 22) ημέρες.

Τα πιο συχνά σημεία και συμπτώματα που σχετίζονται με το CRS ήταν πυρετός (65%), υπόταση (13%), υποξία (8%), ρίγη (6%) και κεφαλαλγία (4%).

Σε κλινικές δοκιμές, τοσιλιζουμάμπη, κορτικοστεροειδή και τοσιλιζουμάμπη σε συνδυασμό με κορτικοστεροειδή χρησιμοποιήθηκαν για τη θεραπεία του CRS σε 33%, 6% και 3% των συμβαμάτων CRS, αντίστοιχα.

ICANS

Σε κλινικές δοκιμές (μονοθεραπεία και θεραπεία συνδυασμού, N=739), αναφέρθηκε ICANS στο 2,7% των ασθενών που έλαβαν TECVAYLI στη συνιστώμενη δόση. ICANS Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 εμφανίστηκε στο 0,2% των ασθενών. Οι πιο συχνές κλινικές εκδηλώσεις του ICANS ήταν συγχυτική κατάσταση (1,2%) και δυσγραφία (0,8%). Η έναρξη του ICANS μπορεί να είναι ταυτόχρονη με το CRS, μετά την υποχώρηση του CRS ή επί απουσίας CRS. Ο παρατηρούμενος χρόνος έως την εμφάνιση του ICANS κυμαινόταν από 1 έως 11 ημέρες μετά την πιο πρόσφατη δόση.

Λοιμώξεις

Σε κλινικές δοκιμές (μονοθεραπεία και θεραπεία συνδυασμού, N=739), σε ασθενείς που έλαβαν TECVAYLI στη συνιστώμενη δόση, εμφανίστηκαν σοβαρές λοιμώξεις στο 46% των ασθενών, με λοιμώξεις Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 στο 49% των ασθενών και θανατηφόρες λοιμώξεις στο 7%.

Ηλικιωμένοι

Στις κλινικές δοκιμές μονοθεραπείας (MajesTEC-1 και MajesTEC-9), 186 ασθενείς ήταν ηλικίας κάτω των 65 ετών, 165 ασθενείς ήταν ηλικίας 65 έως κάτω των 75 ετών και 105 ασθενείς ήταν ηλικίας 75 ετών ή άνω. Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίστηκαν στο 65% των ασθενών ηλικίας κάτω των 65 ετών, σε σύγκριση με 63% σε εκείνους που ήταν ηλικίας 65 έως κάτω των 75 ετών και 52% σε εκείνους που ήταν ηλικίας 75 ετών ή άνω.

Στην κλινική δοκιμή της θεραπείας συνδυασμού (MajesTEC-3), 141 ασθενείς ήταν ηλικίας κάτω των 65 ετών, 112 ασθενείς ήταν ηλικίας 65 έως κάτω των 75 ετών και 30 ασθενείς ήταν ηλικίας 75 ετών ή άνω. Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίστηκαν στο 63% των ασθενών ηλικίας κάτω των

65 ετών, σε σύγκριση με 77% σε εκείνους που ήταν ηλικίας 65 έως κάτω των 75 ετών και 83% σε εκείνους που ήταν ηλικίας 75 ετών ή άνω.

Στις κλινικές δοκιμές μονοθεραπείας και θεραπείας συνδυασμού (MajesTEC-1, MajesTEC-9 και MajesTEC-3), λοιμώξεις (Βαθμού 3 ή 4) εμφανίστηκαν στο 42% των ασθενών ηλικίας κάτω των 65 ετών, σε σύγκριση με 47% σε εκείνους που ήταν ηλικίας 65 έως κάτω των 75 ετών και 38% σε εκείνους που ήταν ηλικίας 75 ετών ή άνω. Θανατηφόρες λοιμώξεις εμφανίστηκαν στο 7% των ασθενών ηλικίας κάτω των 65 ετών, σε σύγκριση με 6% σε εκείνους που ήταν ηλικίας 65 έως κάτω των 75 ετών και 8% σε εκείνους που ήταν ηλικίας 75 ετών ή άνω.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Συμπτώματα και σημεία

Η μέγιστη ανεκτή δόση του teclistamab δεν έχει καθοριστεί. Σε κλινικές μελέτες, έχουν χορηγηθεί δόσεις έως 6 mg/kg.

Θεραπεία

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται για τυχόν σημεία ή συμπτώματα ανεπιθύμητων ενεργειών και θα πρέπει να ξεκινά αμέσως κατάλληλη συμπτωματική θεραπεία.