ZINPLAVA C/S.SOL.IN 25MG/ML

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιμικροβιακά για συστηματική χρήση, αντιβακτηριακά μονοκλωνικά αντισώματα. Κωδικός ATC: J06BC03.

Μηχανισμός δράσης

Το bezlotoxumab είναι ένα ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα αντιτοξίνης το οποίο συνδέεται με υψηλή συνάφεια προς την τοξίνη Β του C. difficile και εξουδετερώνει τη δράση της. Το bezlotoxumab προλαμβάνει την επανεμφάνιση της CDI παρέχοντας παθητική ανοσία έναντι της τοξίνης που παράγεται από την απόφυση των επίμονων ή νεοαποκτηθέντων σπορίων C. difficile.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Μικροβιολογία

In vitro και in vivo δράση

Το επιτόπιο της τοξίνης Β στο οποίο συνδέεται το bezlotoxumab διατηρείται, αν και όχι ταυτόσημα, σε όλες τις γνωστές αλληλουχίες της τοξίνης.

Κλινικές δοκιμές

Η αποτελεσματικότητα του ZINPLAVA (bezlotoxumab) ερευνήθηκε σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρικές μελέτες Φάσης 3 (MODIFY I και MODIFY II), όπου 810 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε bezlotoxumab και 803 σε εικονικό φάρμακο. Ο αριθμός των ασθενών που ολοκλήρωσαν τις δοκιμές και συμπεριλήφθηκαν στο σύνολο πλήρους ανάλυσης (FAS- Full analysis set) ήταν 781 στην ομάδα του ZINPLAVA έναντι 773 της ομάδας του εικονικού φαρμάκου. Όλοι οι ασθενείς λάμβαναν ταυτόχρονα την καθιερωμένη από στόματος αντιβακτηριακή θεραπεία (SoC) για CDI. Η τυχαιοποίηση ήταν στρωματοποιημένη κατά τον αντιβακτηριακό παράγοντα και την κατάσταση νοσηλείας (ασθενείς που νοσηλεύονται έναντι εξωτερικών ασθενών) κατά τη στιγμή της ένταξης στην μελέτη. Οι ενήλικες ασθενείς είχαν επιβεβαιωμένη διάγνωση CDI, η οποία ορίστηκε ως διάρροια (πέρασμα των 3 ή περισσοτέρων χαλαρών εκκενώσεων του εντέρου όπως ορίζεται στο διάγραμμα κοπράνων Bristol ως τύποι 5 έως 7 σε 24 ή λιγότερες ώρες) και θετικό τεστ κοπράνων για τοξικογόνο C. difficile από δείγμα κοπράνων το οποίο συλλέχθηκε όχι αργότερα από 7 ημέρες πριν την είσοδο στη μελέτη.

Οι ασθενείς έλαβαν έναν κύκλο καθιερωμένης αντιβακτηριακής θεραπείας από στόματος 10 έως 14 ημερών για CDI (μετρονιδαζόλη, βανκομυκίνη ή φινταξομυκίνη, επιλεγμένη από τον ερευνητή). Ασθενείς που λάμβαναν από του στόματος βανκομυκίνη ή από του στόματος φινταξομυκίνη μπορεί να είχαν επίσης λάβει IV μετρονιδαζόλη.

Μία εφάπαξ έγχυση ZINPLAVA ή εικονικού φαρμάκου χορηγήθηκε πριν την ολοκλήρωση της αντιβακτηριακής θεραπείας και οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για 12 εβδομάδες μετά την έγχυση. Η ημέρα έγχυσης του ZINPLAVA ή του εικονικού φαρμάκου σε σχέση με την έναρξη της SoC κυμαινόταν από την ημέρα πριν την έναρξη της αντιβακτηριακής θεραπείας έως 14 ημέρες μετά την έναρξής της με διάμεσο χρόνο την ημέρα 3.

Τα χαρακτηριστικά κατά την ένταξη των 781 ασθενών που έλαβαν ZINPLAVA και των 773 ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο ήταν γενικά παρόμοια μεταξύ των ομάδων θεραπείας. Η διάμεση ηλικία ήταν 65 έτη, το 85 % ήταν λευκοί, 57 % ήταν γυναίκες, και το 68 % ήταν νοσηλευόμενοι. Ένα παρόμοιο ποσοστό των ασθενών λάμβαναν από στόματος μετρονιδαζόλη (48 %) ή από στόματος βανκομυκίνη (48%) και μόνο 4% λάμβαναν φινταξομυκίνη ως αντιβακτηριακή θεραπεία για CDI.

Τα ποσοστά επανεμφάνισης της CDI παρουσιάζονται στον Πίνακα 2.

Πίνακας 2: Ποσοστό επανεμφάνισης CDI κατά τη διάρκεια 12 Εβδομάδων Μετά την Έγχυση

Στον Πίνακα 3 παρουσιάζονται τα αποτελέσματα μιας προοπτικά προγραμματισμένης συνδυασμένης ανάλυσης των ποσοστών επανεμφάνισης της CDI σε προκαθορισμένες υποομάδες ασθενών που βρίσκονται σε υψηλό κινδύνο επανεμφάνισης της CDI στις δύο Δοκιμές Φάσης 3. Συνολικά, 51 % ήταν ≥ 65 ετών, 29% ήταν ≥ 75 ετών και 39 % έλαβαν έναν ή περισσότερους συστηματικούς αντιβακτηριακούς παράγοντες κατά τη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης 12 εβδομάδων. Εκ του συνόλου 28 % είχαν ένα ή περισσότερα επεισόδια CDI εντός των έξι μηνών πριν το υπό θεραπεία επεισόδιο (18 % των ασθενών είχαν ένα, 7 % είχαν δύο και λιγότεροι ασθενείς είχαν 3 ή περισσότερα προηγούμενα επεισόδια). Ποσοστό είκοσι ένα (21) των ασθενών ήταν ανοσοκατασταλμένοι και 16 % παρουσίαζαν κλινικά σοβαρή CDI. Ανάμεσα στους 976/1.554 (62 %) ασθενείς που είχαν θετική βασική καλλιέργεια κοπράνων για C. difficile υπερπαθογόνο στέλεχος (ριβότυποι 027, 078 ή 244) απομονώθηκε στο 22 % (217 εκ των 976 ασθενών), εκ των οποίων η πλειονότητα (87 %, 189 εκ των

217 στελεχών) ήταν ριβότυπος 027.

Αυτοί οι ασθενείς παρουσίαζαν παράγοντες κινδύνου που συνδέονται κατά κύριο λόγο αλλά όχι αποκλειστικά με υψηλότερο κίνδυνο επανεμφάνισης της CDI. Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας δεν υπέδειξαν όφελος του ZINPLAVA σε ασθενείς χωρίς γνωστούς παράγοντες κινδύνου για CDI.

Πίνακας 3: Ποσοστό επανεμφάνισης CDI ανά Υποομάδα Παράγοντα Κινδύνου

Σε κλινικές μελέτες, τα ποσοστά κλινικής ίασης του παρόντος επεισοδίου CDI, ήταν συγκρίσιμα μεταξύ των δύο σκελών θεραπείας.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το ZINPLAVA αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική δοκιμή (MODIFY III) σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 1 έως < 18 ετών. Οι ενταγμένοι ασθενείς είχαν διάγνωση CDI και έλαβαν την καθιερωμένη θεραπεία (SoC) (βανκομυκίνη, μετρονιδαζόλη, ή φινταξομυκίνη) για το αρχικό επεισόδιο CDI. Σε αυτή τη δοκιμή, 143 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν και υποβλήθηκαν σε θεραπεία, εκ των οποίων οι 107 έλαβαν μία εφάπαξ έγχυση ZINPLAVA (10 mg/kg) και οι 36 έλαβαν έγχυση εικονικού φαρμάκου. Από αυτούς τους τυχαιοποιημένους ασθενείς, το 58% ήταν ηλικίας 1 έως < 12 ετών, το 52% ήταν άρρενες, το 80% ήταν λευκοί, και το 7% ήταν πολυφυλετικοί. Η πλειονότητα (94%) των ασθενών είχε έναν ή περισσότερους παράγοντες κινδύνου για υποτροπή CDI. Οι πιο συχνοί παράγοντες κινδύνου ήταν η ανοσοανεπάρκεια (72,7%) και η λήψη θεραπείας με 1 ή περισσότερους συστηματικούς αντιβακτηριακούς παράγοντες κατά τη διάρκεια της θεραπείας για CDI κατά το αρχικό επεισόδιο

(62,6%).

Οι πρωταρχικοί στόχοι σε αυτή την μελέτη ήταν η αξιολόγηση της ασφάλειας και της φαρμακοκινητικής του bezlotoxumab. Η αποτελεσματικότητα ήταν ένα δευτερεύον περιγραφικό τελικό σημείο. Για αποτελέσματα σχετικά με τη φαρμακοκινητική, παρακαλείσθε να ανατρέξετε στην παράγραφο 5.2. Μετά τη χορήγηση μιας εφάπαξ έγχυσης bezlotoxumab ή εικονικού φαρμάκου, το ποσοστό των ασθενών στον πληθυσμό mITT με αρχική κλινική ανταπόκριση που είχαν υποτροπή CDI εντός 12 εβδομάδων και διέτρεχαν υψηλό κίνδυνο για υποτροπή CDI ήταν 12,1% (11/91) έναντι 15,2% (5/33), αντίστοιχα.

Ανοσογονικότητα

Η ανοσογονικότητα του ZINPLAVA αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας δοκιμές ηλεκτροπαραγώμενης χημειοφωταύγειας (ECL) στις μελέτες MODIFY I, MODIFY II και MODIFY ΙΙΙ.

Μετά τη θεραπεία με ZINPLAVA στις μελέτες MODIFY I και MODIFY II, κανένας από τους

710 ασθενείς που αξιολογήθηκαν δεν βγήκε θετικός για άμεση θεραπεία με αντισώματα αντι-bezlotoxumab. Παρότι το ZINPLAVA προορίζεται για χορήγηση εφάπαξ δόσης, η ανοσογονικότητα του bezlotoxumab κατόπιν δεύτερης χορήγησης 10 mg/kg, 12 εβδομάδες μετά την πρώτη δόση, αξιολογήθηκε σε 29 υγιή άτομα. Δεν ανιχνευθήκαν αντισώματα αντι-bezlotoxumab μετά τη δεύτερη δόση.

Μετά τη θεραπεία με ZINPLAVA στην MODIFY III, 2 από τους 100 παιδιατρικούς ασθενείς που αξιολογήθηκαν βρέθηκαν θετικοί για αντισώματα αντι-bezlotoxumab, κανείς δεν είχε εξουδετερωτικά αντισώματα.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα επαναλαμβανόμενης χορήγησης bezlotoxumab σε ασθενείς με

CDI.

Απορρόφηση

Το bezlotoxumab χορηγείται μέσω της IV οδού και ως εκ τούτου, είναι άμεσα και πλήρως βιοδιαθέσιμο. Μετά από εφάπαξ IV δόση των 10 mg/kg bezlotoxumab, ο γεωμετρικός μέσος όρος ^{(%CV) AUC} (0-∞), ^Cmax^,καιC12 εβδομάδων ^{ήταν53.000 mcg.h/ml (40,2%), 185 mcg/ml (20,7%),και} 3,23 mcg/ml (120,7%), αντίστοιχα, σε ασθενείς με CDI. Οι εκθέσεις σε bezlotoxumab των υγιών ατόμων αυξήθηκαν με έναν τρόπο περίπου ανάλογο της δόσης σε όλο το εύρος δόσεων από 0,3 έως

20 mg/kg.

Κατανομή

To bezlotoxumab έχει περιορισμένη εξωαγγειακή κατανομή. Ο μέσος όγκος κατανομής του

bezlotoxumab ήταν 7,33 l (CV: 16 %).

Βιομετασχηματισμός

To bezlotoxumab καταβολίζεται μέσω διαδικασιών αποικοδόμησης πρωτεϊνών. Ο μεταβολισμός δε συμμετέχει στην κάθαρσή του.

Αποβολή

To bezlotoxumab αποβάλλεται από το σώμα πρωταρχικά μέσω αποικοδόμησης πρωτεϊνών. Η μέση κάθαρση του bezlotoxumab ήταν 0,317 l/ημέρα (CV: 41 %) και ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής (t½) ήταν περίπου 19 ημέρες (28 %).

Ειδικοί πληθυσμοί

Τα αποτελέσματα των διαφόρων συμμεταβλητών της φαρμακοκινητικής του bezlotoxumab αξιολογήθηκαν σε μία φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού. Η κάθαρση του bezlotoxumab αυξήθηκε με την αύξηση του σωματικού βάρους. Οι διαφορές στην έκθεση που προέκυψαν αντιμετωπίστηκαν επαρκώς από τη χορήγηση δόσης βάσει βάρους.

Οι ακόλουθοι παράγοντες δεν είχαν καμία κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στο bezlotoxumab και δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης: ηλικία (εύρος 18 έως 100 έτη), φύλο, φυλή, εθνικότητα, νεφρική δυσλειτουργία, ηπατική δυσλειτουργία και παρουσία συνοδών παθήσεων.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική του bezlotoxumab αξιολογήθηκε σε ασθενείς με ήπια (eGFR 60 έως < 90 ml/min/1,73 m²), μέτρια (eGFR 30 έως < 60 ml/min/1,73 m²), ή σοβαρή (eGFR 15 έως < 30 ml/min/1.73 m²) νεφρική δυσλειτουργία, ή νεφρική νόσο σε τελικού σταδίου (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²), σε σύγκριση με ασθενείς που παρουσίαζαν φυσιολογική (eGFR

≥ 90 ml/min/1,73 m²) νεφρική λειτουργία. Δεν βρέθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην έκθεση στο bezlotoxumab ανάμεσα σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία και σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.

Ηπατική δυσλειτουργία

Η επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική του bezlotoxumab αξιολογήθηκε σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (ορίζεται ως ύπαρξη δύο ή περισσότερων από τα παρακάτω: [1] λευκωματίνη ≤ 3,1 g/dl; [2] ALT ≥ 2X ULN; [3] ολική χολερυθρίνη ≥ 1.3X ULN, ή [4] ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική νόσο ως ορίζεται από το Δείκτη Συ-νοσηρότητας Charlson), σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Δεν βρεθήκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην έκθεση του bezlotoxumab ανάμεσα σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία και σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.

Ηλικιωμένοι

Η επίδραση της ηλικίας στην φαρμακοκινητική του bezlotoxumab αξιολογήθηκε σε ασθενείς με εύρος ηλικίας από 18 έως 100 έτη. Δεν βρέθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην έκθεση στο bezlotoxumab ανάμεσα σε ηλικιωμένους ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω και σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 65 ετών.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η φαρμακοκινητική του bezlotoxumab σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 1 έτους και άνω (N=91) στους οποίους χορηγήθηκε μια εφάπαξ ενδοφλέβια έγχυση 10 mg/kg bezlotoxumab φαίνεται στον Πίνακα 4. Η έκθεση στο bezlotoxumab (^AUC0-inf) στους παιδιατρικούς ασθενείς ήταν παρόμοια με αυτή στους ενήλικες.

Πίνακας 4: Περίληψη της Φαρμακοκινητικής του Bezlotoxumab Μετά από τη Χορήγηση μιας Εφάπαξ Έγχυσης 10 mg/kg Bezlotoxumab ανά Ηλικιακή Ομάδα σε Παιδιατρικούς Ασθενείς

†^{- N=36,} οι ^PK παράμετροι εξαιρουμένου του ^Cmax δεν κατέστη δυνατό να προσδιοριστούν σε ένα άτομο λόγω του ατελούς προφίλ συγκέντρωσης-χρόνου

^‡- N=19, C^{12εβδομάδων} δεν προσδιορίστηκε για 1 ή 2 άτομα

Πίνακας 5: Περίληψη της Φαρμακοκινητικής του Bezlotoxumab Μετά από τη Χορήγηση μιας Εφάπαξ Έγχυσης 10 mg/kg Bezlotoxumab βάσει Σωματικού Βάρους σε Παιδιατρικούς Ασθενείς

† N=33^, οι ^PK παράμετροι εξαιρουμένου του ^Cmax δεν κατέστη δυνατό να προσδιοριστούν σε ένα άτομο λόγω του ατελούς προφίλ συγκέντρωσης-χρόνου

‡ N=13^{, C}12 εβδομάδων δεν προσδιορίστηκε για 1 άτομο

§ N=15, C12 εβδομάδων ^{δεν προσδιορίστηκε για 2 άτομα}

Δεν υπάρχει εμφανής σχέση μεταξύ της έκθεσης στο bezlotoxumab και του σωματικού βάρους μετά από τη χορήγηση δόσης bezlotoxumab με βάση το βάρος σε παιδιατρικούς ασθενείς. Βασιζόμενοι στην πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση του bezlotoxumab, οι ακόλουθοι παράγοντες δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στο bezlotoxumab: ηλικία, φύλο, νεφρική δυσλειτουργία, και φυλή.

Κιτρικό οξύ μονοϋδρικό (Ε330) Διαιθυλενοτριαμινοπενταοξικό οξύ Πολυσορβικό 80 (Ε 433)

Νάτριο χλωριούχο

Νάτριο κιτρικό διυδρικό (E331)

Ύδωρ για ενέσιμα

Νατρίου υδροξείδιο (Ε524) (για ρύθμιση του pH).

Ελλείψει μελετών συμβατότητας, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

Μη ανοιγμένο φιαλίδιο: 3 χρόνια.

Διάλυμα προς έγχυση: Έχει καταδειχθεί χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση για 24 ώρες, στους 2 °C – 8 °C ή για 16 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου (σε 25°C ή μικρότερη). Τα χρονικά αυτά όρια περιλαμβάνουν τη φύλαξη του διαλύματος στον (IV) σάκο ενδοφλέβιας χορήγησης κατά τη διάρκεια της έγχυσης. Από μικροβιολογικής άποψης, το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αµέσως, οι χρόνοι φύλαξης κατά τη χρήση και οι συνθήκες πριν από τη χρήση είναι ευθύνη του χρήστη, και δεν πρέπει να είναι περισσότερο από

24 ώρες συνολικά στους 2 °C – 8 °C ή 16 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου (σε θερμοκρασία 25°C ή μικρότερη).

Φυλάσσετε σε ψυγείο 2 °C έως 8 °C. Μην καταψύχετε. Φυλάσσετε το φιαλίδιο στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

Φιαλίδιο από γυαλί Τύπου I περιέχον 40 ml ή 25 ml διαλύματος, με πώμα εισχώρησης από χλωροβουτύλιο και σφράγιση με ένα πώμα τύπου flip-off.

Κάθε κουτί περιέχει ένα φιαλίδιο.

και άλλος χειρισμός

Προετοιμασία του αραιωμένου διαλύματος

• Προετοιμάστε το αραιωμένο διάλυμα αμέσως μετά την απομάκρυνση του/των φιαλιδίου (ων) από τη φύλαξη σε ψύξη, ή το/τα φιαλίδιο (-α) μπορεί να φυλάσσεται σε θερμοκρασία δωματίου προστατευμένο από το φως για μέχρι και 24 ώρες πριν από την παρασκευή του αραιωμένου διαλύματος.

• Ελέγξτε το περιεχόμενο του φιαλιδίου για αποχρωματισμό και αιωρούμενα σωματίδια πριν από την αραίωση. Το ZINPLAVA είναι ένα διαυγές έως μετρίως ιριδίζον, άχρωμο έως υποκίτρινο υγρό. Μη χρησιμοποιείτε το φιαλίδιο εάν το διάλυμα είναι αποχρωματισμένο ή περιέχει ορατά σωματίδια.

• Μην ανακινείτε το φιαλίδιο.

• Αφαιρέστε τον απαιτούμενο όγκο από το/τα φιαλίδιο (-α) με βάση το βάρος του ασθενούς (σε kg) και μεταφέρετε το υγρό σε ένα IV σάκο που περιέχει είτε 0,9% Ενέσιμου Χλωριούχου Νατρίου ή 5% Ενέσιμης Δεξτρόζης, για την παρασκευή ενός αραιωμένου διαλύματος με τελική συγκέντρωση που κυμαίνεται από 1 έως 10 mg / ml. Αναμιγνύετε το αραιωμένο διάλυμα με ήπια αναστροφή.

• Απορρίψτε το/τα φιαλίδιο (-α) και όλα τα αχρησιμοποίητα περιεχόμενα.

• Αν το αραιωμένο διάλυμα είναι στην ψύξη, αφήστε το σάκο IV να έρθει σε θερμοκρασία δωματίου πριν από τη χρήση.

• Μην καταψύχετε το αραιωμένο διάλυμα.

  Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.