JAYPIRCA F.C.TAB 100MG/TAB

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EL05

Μηχανισμός δράσης

Η πιρτομπρουτινίμπη είναι ένας αναστρέψιμος μη ομοιοπολικός αναστολέας της BTK. Η BTK είναι μια σηματοδοτική πρωτεΐνη των μονοπατιών του Β-κυτταρικού αντιγονικού υποδοχέα (BCR) και των υποδοχέων των κυτταροκινών. Στα Β-κύτταρα, η σηματοδότηση της BTK έχει ως αποτέλεσμα την ενεργοποίηση των μονοπατιών που είναι απαραίτητα για τον πολλαπλασιασμό, τη μετακίνηση, τη χημειοταξία και την προσκόλληση των Β-κυττάρων. Η πιρτομπρουτινίμπη προσδένεται στην BTK άγριου τύπου, καθώς και την BTK που φέρει μεταλλάξεις C481 οδηγώντας σε αναστολή της δράσης κινάσης της BTK.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία

Η επίδραση μιας εφάπαξ δόσης πιρτομπρουτινίμπης 900 mg στο διορθωμένο διάστημα QT (QΤc) αξιολογήθηκε σε μια μελέτη με εικονικό φάρμακο και θετικούς ελέγχους σε 30 υγιή άτομα. Η επιλεγμένη δόση είναι ισοδύναμη με περίπου 2 φορές υψηλότερες συγκεντρώσεις από αυτές που επιτεύχθηκαν σε σταθερή κατάσταση με τη συνιστώμενη δοσολογία των 200 mg άπαξ ημερησίως. Η πιρτομπρουτινίμπη δεν επέδειξε κλινικά σημαντική επίδραση στη μεταβολή του διορθωμένου για τον καρδιακό ρυθμό με τη χρήση του τύπου Fridericia διαστήματος QT (QTcF) (δηλ. > 10 ms) και δεν υπήρξε καμία σχέση μεταξύ της έκθεσης στην πιρτομπρουτινίμπη και της μεταβολής του διαστήματος QTc.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Λέμφωμα από Κύτταρα του Μανδύα

Η αποτελεσματικότητα του Jaypirca αξιολογήθηκε σε ενηλίκους ασθενείς με ΛΚΜ σε μια φάσης 1/2, πολυκεντρική, ανοικτής επισήμανσης, ενός σκέλους κλινική μελέτη: Μελέτη 18001 (BRUIN). Η μελέτη αποτελούνταν από δύο μέρη: μια φάσης 1 τιτλοποίηση της δόσης, στην οποία διερευνήθηκε το δοσολογικό εύρος της μονοθεραπείας με πιρτομπρουτινίμπη από 25 mg έως 300 mg άπαξ ημερησίως και μια φάσης 2 επέκταση της δόσης. Ο κύριος πρωταρχικός στόχος της φάσης 1 ήταν ο προσδιορισμός της συνιστώμενης δόσης πιρτομπρουτινίμπης της φάσης 2 , η οποία βρέθηκε ότι είναι 200 mg άπαξ ημερησίως, χωρίς τον καθορισμό μιας μέγιστης ανεκτής δόσης. Ο κύριος πρωταρχικός στόχος της φάσης 2 ήταν η αξιολόγηση της αντινεοπλασματικής δράσης της πιρτομπρουτινίμπης με βάση το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης, όπως αξιολογήθηκε από μια ανεξάρτητη επιτροπή αναθεώρησης. Οι ασθενείς λάμβαναν θεραπεία με Jaypirca από το στόμα καθημερινά έως την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας.

Στη Μελέτη 18001 εντάχθηκαν και έλαβαν θεραπεία συνολικά 164 ασθενείς με διάγνωση ΛΚΜ και το σύνολο κύριας ανάλυσης (PAS) για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας βασίστηκε στους πρώτους 90 ασθενείς με ΛΚΜ που εντάχθηκαν στη μελέτη, οι οποίοι δεν παρουσίαζαν γνωστή προσβολή του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ), έλαβαν προηγουμένως θεραπεία με αναστολέα BTK, είχαν λάβει μία ή περισσότερες δόσεις του Jaypirca και είχαν τουλάχιστον

1 εντόπιση ακτινολογικά αξιολογήσιμης νόσου. Η διάμεση ηλικία ήταν 70 έτη (εύρος: 46 έως 87 έτη), 80 % ήταν άνδρες, 84,4 % ήταν Λευκοί, 67,8 % είχαν κατά την ένταξη στη μελέτη κατάσταση απόδοσης 0 κατά τη Συνεργατική Ογκολογική Ομάδα Ανατολικών Πολιτειών των ΗΠΑ (ECOG) και 31,1 % είχαν κατάσταση απόδοσης 1 κατά ECOG. Οι ασθενείς είχαν λάβει διάμεσο αριθμό 3 προηγούμενων γραμμών θεραπείας (εύρος: 1 έως 8), και ο λόγος διακοπής της πιο πρόσφατης προηγούμενης θεραπείας με αναστολέα BTK ήταν η εξέλιξη της νόσου σε 81,1 % των ασθενών και η δυσανεξία σε 13,3 % των ασθενών. 95,6 % των ασθενών έλαβαν προηγούμενη αντι-CD20 θεραπεία, 87,8 % χημειοθεραπεία, 18,9 % αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων, 4,4 % αλλογενή μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων, 15,6 % προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα BCL2 και 4,4 % έλαβαν προηγούμενη θεραπεία με τροποποιημένα με χιμαιρικό αντιγονικό υποδοχέα Τ-λεμφοκύτταρα (CAR-T). 38,9 % των ασθενών παρουσίαζαν εξωλεμφαδενική προσβολή και 26,7 % είχαν όγκο διαστάσεων μεγαλύτερων ή ίσων με 5 cm. Η βαθμολογία στον απλοποιημένο Διεθνή Προγνωστικό Δείκτη ΛΚΜ (sMIPI) ήταν χαμηλή στο 22,2 %, ενδιάμεση στο 55,6 % και υψηλή στο 22,2 % των ασθενών.

Από τους 164 ασθενείς με ΛΚΜ που εντάχθηκαν στη Μελέτη 18001, σε 9 ασθενείς σημειώθηκε μείωση της δόσης, συμπεριλαμβανομένων 6 ανταποκριθέντων που μπόρεσαν να παραμείνουν στη θεραπεία και να διατηρήσουν την ανταπόκριση έπειτα από μείωση δόσης σε 150 mg άπαξ ημερησίως (3), 100 mg άπαξ ημερησίως (2) και 50 mg άπαξ ημερησίως (1).

Η αποτελεσματικότητα του Jaypirca βασίστηκε στην αξιολόγηση της ανταπόκρισης με τη χρήση των κριτηρίων Lugano 2014 για το κακοήθες λέμφωμα. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας για τους ασθενείς που έλαβαν προηγουμένως τουλάχιστον έναν αναστολέα BTK και συμπεριλήφθηκαν στο PAS συνοψίζονται στον Πίνακα 2. Για τους 90 ασθενείς του PAS, 79 έλαβαν τουλάχιστον 1 δόση 200 mg άπαξ ημερησίως. Από αυτούς τους 79 ασθενείς, 77 ξεκίνησαν με 200 mg άπαξ ημερησίως, 1 κλιμάκωσε τη δόση από χαμηλότερη δόση και 1 μείωσε τη δόση από υψηλότερη δόση. Ο διάμεσος χρόνος παραμονής στη θεραπεία ήταν 5,24 μήνες (εύρος: 0,2 έως 39,6 μήνες). Μεταξύ των

51 ανταποκριθέντων, ο διάμεσος χρόνος έως την ανταπόκριση ήταν 1,84 μήνες (εύρος: 1,0 έως 7,5 μήνες).

Ενώ οι αναλύσεις υποομάδων αντιπροσωπεύουν έναν περιορισμένο αριθμό ασθενών, κλινικά σημαντικά δεδομένα αποτελεσματικότητας παρατηρήθηκαν σε σημαντικές υποομάδες, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που διέκοψαν προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα BTK λόγω δυσανεξίας ή εξέλιξης της νόσου και ανεξαρτήτως του αριθμού και του τύπου των προηγούμενων θεραπειών.

Πίνακας 2: Σύνοψη των δεδομένων αποτελεσματικότητας στη Μελέτη 18001 για ασθενείς με ΛΚΜ που είχαν λάβει προηγουμένως τουλάχιστον έναν αναστολέα BTK

Συντομογραφίες: CI = διάστημα εμπιστοσύνης, NE= μη εκτιμήσιμη τιμή, CR = πλήρης ανταπόκριση, PR = μερική ανταπόκριση.

Ημερομηνία διακοπής δεδομένων: 29 Ιουλίου 2022. Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης για τη διάρκεια της ανταπόκρισης ήταν 12,68 μήνες.

Χρόνια Λεμφοκυτταρική Λευχαιμία

Η αποτελεσματικότητα του Jaypirca σε ασθενείς με ΧΛΛ που έχουν λάβει προηγουμένως θεραπεία με αναστολέα BTK αξιολογήθηκε σε μία τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, διεθνή, ανοιχτού σχεδιασμού, ενεργά ελεγχόμενη δοκιμή (BRUIN CLL-321, Μελέτη 20020). Στη δοκιμή εντάχθηκαν 238 ασθενείς με ΧΛΛ/SLL που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με αναστολέα BTK. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 για να λάβουν είτε Jaypirca χορηγούμενου από στόματος άπαξ ημερησίως σε δόση των 200 mg μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα, είτε κατ’ επιλογή του Ερευνητή:

• Idelalisib συν ένα προϊόν rituximab (IR): Idelalisib 150 mg από στόματος δύο φορές ημερησίως μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα, σε συνδυασμό με 8 εγχύσεις ενός προϊόντος rituximab (375 mg/m² ενδοφλεβίως την Ημέρα 1 του Κύκλου 1, ακολουθούμενη από 500 mg/m² κάθε 2 εβδομάδες για 4 δόσεις και στη συνέχεια κάθε 4 εβδομάδες για 3 δόσεις), με διάρκεια κύκλου 28 ημερών.

• Bendamustine συν ένα προϊόν rituximab (BR): Bendamustine 70 mg/m² ενδοφλεβίως (Ημέρα 1 και 2 κάθε κύκλου 28 ημερών), σε συνδυασμό με ένα προϊόν rituximab (375 mg/m² ενδοφλεβίως την Ημέρα 1 του Κύκλου 1, στη συνέχεια 500 mg/m² την Ημέρα 1 των επόμενων κύκλων), για έως 6 κύκλους.

Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε με βάση την κατάσταση διαγραφής 17p (ναι/όχι) και τη λήψη προηγούμενης θεραπείας με venetoclax (ναι/όχι). Από το σύνολο των 238 ασθενών, 119 ανατέθηκαν σε μονοθεραπεία με Jaypirca, 82 σε IR και 37 σε BR. Μετά την επιβεβαιωμένη εξέλιξη της νόσου, οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε IR ή BR είχαν την επιλογή να περάσουν στη μονοθεραπεία με Jaypirca. Τα χαρακτηριστικά κατά την ένταξη ήταν παρόμοια μεταξύ των σκελών θεραπείας.

Συνολικά, η διάμεση ηλικία ήταν τα 67 έτη (εύρος: 42 έως 90 έτη), το 70 % ήταν άνδρες και το 81 % ήταν Λευκοί. Η κατάσταση απόδοσης κατά ECOG κατά την ένταξη ήταν 0 ή 1 στο 93 % των ασθενών και το 44 % των ασθενών είχαν νόσο σταδίου ΙΙΙ ή IV κατά Rai. Μεταξύ των ασθενών με διαθέσιμες κεντρικές εξετάσεις, το 57 % (101 από τους 176 ασθενείς) είχαν διαγραφή 17p και/ή μετάλλαξη TP53, το 86 % (164 από τους 190 ασθενείς) είχαν μη μεταλλαγμένο IGHV και το 65 % (97 από τους 149) είχαν πολύπλοκο καρυότυπο.

Οι ασθενείς έλαβαν διάμεσο αριθμό 3 προηγούμενων γραμμών θεραπείας (εύρος: 1 έως 13) με το 57 % να έχει λάβει τουλάχιστον 3 προηγούμενες θεραπείες και το 51 % να έχει λάβει προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα BCL2. Οι πιο συχνοί αναστολείς BTK που ελήφθησαν προηγουμένως ήταν

ibrutinib (87 %), acalabrutinib (16 %) και zanubrutinib (7 %). Το 70 % των ασθενών διέκοψε τον πιο πρόσφατο αναστολέα BTK για ανθεκτική ή εξελισσόμενη νόσο, το 15 % διέκοψε λόγω τοξικότητας και το 15 % διέκοψε για άλλους λόγους.

Η αποτελεσματικότητα βασίστηκε στην επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) της μονοθεραπείας με πιρτομπρουτινίμπη έναντι του σκέλους επιλογής του ερευνητή, όπως αξιολογήθηκε από μια Ανεξάρτητη Επιτροπή Ανασκόπησης (IRC). Η μελέτη πέτυχε το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της στον προκαθορισμένο χρόνο τελικής ανάλυσης για την PFS που αξιολογήθηκε από την IRC

(29 Αυγούστου 2023 ημερομηνία δακοπής). Σε μία επικαιροποιημένη ανάλυση (29 Αυγούστου 2024 ημερομηνία διακοπής) με διάμεση παρακολούθηση 19,4 μηνών (εύρος 0,03 έως 33,3 μήνες) για την πιρτομπρουτινίμπη και 17,7 μηνών (εύρος 0,03 έως 27,9 μήνες) για το σκέλος επιλογής του ερευνητή, παρατηρήθηκε βελτιωμένη PFS αξιολογημένη από IRC με πιρτομπρουτινίμπη σε σύγκριση με το σκέλος της επιλογής του ερευνητή, η οποία ήταν σύμφωνη με την αρχική ανάλυση. Κλινικά σημαντικά δεδομένα αποτελεσματικότητας υπέρ της πιρτομπρουτινίμπης παρατηρήθηκαν σε σημαντικές υποομάδες, συμπεριλαμβανομένων ασθενών που διέκοψαν προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα BTK λόγω δυσανεξίας ή εξέλιξης και ανεξάρτητα από τον αριθμό και τον τύπο των προηγούμενων θεραπειών. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας παρουσιάζονται στον Πίνακα 3. Η καμπύλη Kaplan-Meier για την PFS παρουσιάζεται στο Σχήμα 1.

Πίνακας 3: Δεδομένα αποτελεσματικότητας κατά IRC σε Ασθενείς με ΧΛΛ που έχουν λάβει προηγουμένως θεραπεία με Αναστολέα BTK – ITT Πληθυσμός (Μελέτη 20020)

CI: διάστημα εμπιστοσύνης, HR: αναλογία κινδύνου.

Ημερομηνία διακοπής δεδομένων 29 Αυγούστου 2024

α Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε με τη χρήση των κατευθυντήριων γραμμών του 2018 του Διεθνούς Εργαστηρίου για τη Χρόνια Λεμφοκυτταρική Λευχαιμία (iwCLL).

β Με βάση την εκτίμηση Kaplan-Meier.

γ Με βάση το στρωματοποιημένο μοντέλο αναλογικών κινδύνων του Cox.

δ Ονομαστική τιμή p 2-όψεων με βάση τη στρωματοποιημένη δοκιμή λογαριθμικής κατάταξης.

Σχήμα 1: Καμπύλη Kaplan-Meier της PFS που αξιολογήθηκε από IRC σε Ασθενείς με ΧΛΛ που έχουν λάβει προηγουμένως θεραπεία με Αναστολέα BTK στη Μελέτη 20020

Με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης συνολικής επιβίωσης (OS) 20,4 μήνες για την πιρτομπρουτινίμπη και 19,2 μήνες στο σκέλος επιλογής του ερευνητή, 38 ασθενείς (32,0 %) στο σκέλος της πιρτομπρουτινίμπης και 32 ασθενείς (27,0 %) στο σκέλος επιλογής του ερευνητή, απεβίωσαν. Η διάμεση OS ήταν 29,7 μήνες (95 % CI: 27,1, NE) στο σκέλος της πιρτομπρουτινίμπης και δεν επιτεύχθηκε OS στο σκέλος επιλογής του ερευνητή. Η HR ήταν 1,090 (95 % CI: 0,679, 1,749, p = 0,7202). Η ανάλυση OS μπορεί να συγχέεται από τους 50 εκ των 119 ασθενών που πέρασαν από το σκέλος επιλογής του ερευνητή στην πιρτομπρουτινίμπη.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Jaypirca σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στις κακοήθειες από ώριμα Β-κύτταρα (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Έγκριση υπό όρους

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν έχει εγκριθεί με τη διαδικασία που αποκαλείται «έγκριση υπό όρους». Αυτό σημαίνει ότι αναμένονται περισσότερες αποδείξεις σχετικά με το φαρμακευτικό προϊόν.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων θα αξιολογεί τουλάχιστον ετησίως τις νέες πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν και η παρούσα Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος θα επικαιροποιείται αναλόγως.

Η φαρμακοκινητική της πιρτομπρουτινίμπης χαρακτηρίστηκε σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με καρκίνο. Οι δόσεις κυμαίνονταν από 25 mg έως 300 mg άπαξ ημερησίως (0,125 έως 1,5 φορές η συνιστώμενη δοσολογία των 200 mg άπαξ ημερησίως), έως και εφάπαξ δόσεις 900 mg. Οι αυξήσεις της έκθεσης στο πλάσμα ήταν περίπου ανάλογες της δόσης. Σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε εντός

5 ημερών από την έναρξη της άπαξ ημερησίως χορηγούμενης δοσολογίας και σε ασθενείς με καρκίνο η μέση [συντελεστής διακύμανσης (CV %)] αναλογία συσσώρευσης μετά τη χορήγηση 200 mg άπαξ ημερησίως ήταν 1,63 (26,7 %) με βάση την AUC. Σε τρεις παράγοντες ασθενούς αποδόθηκαν οι αλλαγές της ΦΚ της πιρτομπρουτινίμπης: σωματικό βάρος, λευκωματίνη ορού και απόλυτο eGFR. Η

αύξηση του σωματικού βάρους από 70 kg σε 120 kg αναμένεται να αυξήσει την κάθαρση της πιρτομπρουτινίμπης κατά 24 %. Η μείωση του απόλυτου eGFR από 90 mL/min σε 30 mL/min αναμένεται να μειώσει την κάθαρση της πιρτομπρουτινίμπης κατά 16 % και η μείωση της λευκωματίνης ορού από 40 g/L σε 30 g/L αναμένεται να αυξήσει την κάθαρση της πιρτομπρουτινίμπης κατά 21 %. Αυτοί οι παράγοντες από μόνοι τους δεν είναι πιθανό να οδηγήσουν σε σημαντικές αλλαγές στη ΦΚ της πιρτομπρουτινίμπης και οι προσαρμογές δόσης δε συνιστώνται.

Η μέση (CV %) AUC και Cmax σταθερής κατάστασης ήταν 92.600 h*ng/mL (39 %) και 6.500 ng/mL (25 %), αντίστοιχα, με τη συνιστώμενη δοσολογία των 200 mg άπαξ ημερησίως σε ασθενείς με καρκίνο.

Με τη συνιστώμενη δοσολογία, η πιρτομπρουτινίμπη επιτυγχάνει φαρμακοκινητικές εκθέσεις που μπορούν να υπερβούν την IC96 της BTK στα κατώτατα επίπεδα συγκέντρωσης, και συνεπώς παρέχουν τονική στοχευόμενη αναστολή της BTK σε ολόκληρη τη διάρκεια της περιόδου της άπαξ ημερησίως χορηγούμενης δοσολογίας, ανεξαρτήτως του εγγενούς ρυθμού αλλαγών της BTK.

Απορρόφηση

Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της πιρτομπρουτινίμπης μετά από εφάπαξ από στόματος δόση 200 mg είναι 85,5 % σε υγιή άτομα. Ο διάμεσος χρόνος έως την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα (tmax) είναι περίπου 2 ώρες τόσο σε ασθενείς με καρκίνο όσο και σε υγιή άτομα. Δεν υπάρχει εξάρτηση από το pH για την απορρόφηση.

Επίδραση της τροφής

Ένα γεύμα υψηλών λιπαρών και υψηλών θερμίδων που χορηγήθηκε σε υγιή άτομα μείωσε την Cmax της πιρτομπρουτινίμπης κατά 23 % και καθυστέρησε τον tmax κατά 1 ώρα. Δεν σημειώθηκε καμία επίδραση στην AUC της πιρτομπρουτινίμπης. Η πιρτομπρουτινίμπη μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή.

Κατανομή

Ο μέσος φαινόμενος κεντρικός όγκος κατανομής της πιρτομπρουτινίμπης είναι 34,2 L σε ασθενείς με καρκίνο. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι 96 % και ήταν ανεξάρτητη της συγκέντρωσης μεταξύ 0,5 και 50 µM. Στο πλάσμα υγιών ατόμων και ατόμων με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος ήταν 96 %. Η μέση αναλογία αίματος προς πλάσμα είναι 0,79.

Βιομετασχηματισμός

Ο ηπατικός μεταβολισμός είναι η κύρια οδός κάθαρσης της πιρτομπρουτινίμπης. Η πιρτομπρουτινίμπη μεταβολίζεται σε αρκετούς αδρανείς μεταβολίτες μέσω των CYP3A4, UGT1A8 και UGT1A9. Δεν υπήρξε κλινικά σημαντική επίδραση της τροποποίησης του CYP3A στις εκθέσεις της πιρτομπρουτινίμπης.

Η πιρτομπρουτινίμπη αναστέλλει τα CYP2C8, CYP2C9 και CYP3A4 in vitro και αναστέλλει ελάχιστα τα CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19 ή CYP2D6 σε συγκέντρωση 60 µM. In vitro η πιρτομπρουτινίμπη επάγει τα CYP3A4, CYP3A5, CYP2C19 και CYP2B6.

Η πιρτομπρουτινίμπη αναστέλλει ελάχιστα τα UGT1A1 in vitro με IC50 = 18 μΜ.

Συγχορήγηση με υποστρώματα/αναστολείς μεταφοράς

In vitro μελέτες υπέδειξαν ότι η πιρτομπρουτινίμπη είναι ένα υπόστρωμα της P-gp και της BCRP.

Η πιρτομπρουτινίμπη είναι ένας in vitro αναστολέας της P-gp και της BCRP. Η πιρτομπρουτινίμπη επηρέασε τη ΦΚ της διγοξίνης, ένα υπόστρωμα της P-gp, και της ροσουβαστατίνης, ένα υπόστρωμα της BCRP, σε κλινικές μελέτες (βλ. παράγραφο 4.5).

Αποβολή

Η μέση εμφανής κάθαρση της πιρτομπρουτινίμπης είναι 2,05 L/h με έναν αποτελεσματικό χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 19,9 ωρών. Μετά από μια εφάπαξ ραδιοεπισημασμένη δόση πιρτομπρουτινίμπης 200 mg σε υγιή άτομα, 37 % της δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα (18 % αμετάβλητη) και 57 % στα ούρα (10 % αμετάβλητη).

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικία, φύλο, φυλή και σωματικό βάρος

Με βάση μια ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού σε ασθενείς με καρκίνο, η ηλικία (εύρος 22-95 έτη), η φυλή, το φύλο και το σωματικό βάρος (εύρος 35,7-152 kg) δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στην πιρτομπρουτινίμπη.

Νεφρική δυσλειτουργία

Σε μια ΦΚ ανάλυση πληθυσμού ασθενών με καρκίνο, ασθενείς με ήπια (eGFR 60 έως < 90 mL/min) ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 30 έως < 60 mL/min), η κάθαρση της πιρτομπρουτινίμπης ήταν κατά 16 % έως 27 % χαμηλότερη έναντι της κάθαρσης σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, οδηγώντας σε αναμενόμενη έκθεση της AUC = 94.100 ng*h/mL και Cmax = 6.680 ng/mL σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (16-19 % υψηλότερη έναντι των ασθενών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία) και AUC = 108.000 ng*h/mL και Cmax = 7.360 ng/mL σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (28 % έως 36 % υψηλότερη έναντι των ασθενών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία).

Σε μια κλινική φαρμακολογική μελέτη σε κατά τα λοιπά υγιείς εθελοντές, η εμφανής κάθαρση ήταν κατά 35 % χαμηλότερη σε τέσσερις συμμετέχοντες με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 15 έως

< 30 mL/min) έναντι των οχτώ συμμετεχόντων με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (eGFR ≥ 90 mL/min), οδηγώντας σε εκθέσεις της AUC0-inf = 115.000 ng*h/mL και

Cmax = 2.980 ng/mL (62 % υψηλότερη και 7 % χαμηλότερη, αντίστοιχα, έναντι των ατόμων με φυσιολογική νεφρική λειτουργία).

Ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση δεν μελετήθηκαν (βλ. παράγραφο 4.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν υπήρξαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη ΦΚ της πιρτομπρουτινίμπης για ηπατική δυσλειτουργία οποιουδήποτε βαθμού βαρύτητας (με βάση το στάδιο A, B και C κατά Child-Pugh ή οποιαδήποτε τιμή ολικής χολερυθρίνης και οποιαδήποτε τιμή AST). Σε μια μελέτη αποκλειστικά για την ηπατική δυσλειτουργία, η μέση AUC και Cmax της πιρτομπρουτινίμπης ήταν παρόμοιες μεταξύ των ασθενών με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh A) και των ασθενών με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Σε άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B) η AUC ήταν 15 % χαμηλότερη έναντι των ατόμων με φυσιολογική ηπατική λειτουργία και η Cmax ήταν παρόμοια. Σε άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C), η AUC της πιρτομπρουτινίμπης ήταν 21 % χαμηλότερη και η μέση Cmax ήταν 24 % χαμηλότερη έναντι των ατόμων με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Το αδέσμευτο κλάσμα (fu) της πιρτομπρουτινίμπης σε άτομα εν γένει αυξανόταν με την αύξηση της βαρύτητας της ηπατικής δυσλειτουργίας. Συνεπώς, μετά τη διόρθωση των παραμέτρων ΦΚ έκθεσης της πιρτομπρουτινίμπης για το fu, δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική διαφορά στις παραμέτρους ΦΚ έκθεσης της αδέσμευτης πιρτομπρουτινίμπης (AUCu και Cmax,u) μεταξύ ατόμων με ηπατική δυσλειτουργία οποιουδήποτε βαθμού και ατόμων με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες φαρμακοκινητικής με την πιρτομπρουτινίμπη σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών.

Πυρήνας δισκίου Υπρομελλόζη οξική ηλεκτρική Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική Λακτόζη μονοϋδρική

Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Μαγνήσιο στεατικό

Πυριτίου κολλοειδές ένυδρο

Επικάλυψη με λεπτό υμένιο Υπρομελλόζη

Τιτανίου διοξείδιο Τριακετίνη

Ινδικό καρμίνιο (E132)

Δεν εφαρμόζεται.

3 χρόνια.

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

Jaypirca 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Συσκευασίες κυψέλης από πολυβινυλοχλωρίδιο/πολυχλωροτριφλουοροαιθυλένιο, σφραγισμένες με αλουμινόφυλλο που περιέχουν 28, 30 ή 84 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Jaypirca 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Συσκευασίες κυψέλης από πολυβινυλοχλωρίδιο/πολυχλωροτριφλουοροαιθυλένιο, σφραγισμένες με αλουμινόφυλλο που περιέχουν 28, 30, 56, 60, 84 ή 168 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.