ENDOXAN PD.INJ.SOL 1000MG/VIAL

H κυκλοφωσφαμίδη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με χημειοθεραπευτικά σχήματα ή ως μονοθεραπεία σε:

Λευχαιμία

Οξεία ή χρόνια λεμφοβλαστική / λεμφοκυτταρική και μυελοειδής / μυελογενής λευχαιμία.

Κακοήθη λέμφωματα:

Νόσος Hodgkin’s, λέμφωμα non-Hodgkin’s, πλασμοκύτωμα

Μεταστατικούς ή μη μεταστατικούς συμπαγείςκακοήθειςόγκους

-Καρκίνος ωοθήκης

-Καρκίνος όρχεων

-Καρκίνος μαστού

-Μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα

-Νευροβλάστωμα

-Ewing’s σάρκωμα

-Ραβδομυοσάρκωμα σε παιδιά

-Οστεοσάρκωμα

Εξελισσόμενα “αυτοάνοσανοσήματα”

π.χ ρευματοειδή αρθρίτιδα, ψωριασική αρθροπάθεια, συστηματικό ερυθηματώδη λύκο,

σκληρόδερμα, συστηματικές αγγείτιδες (π.χ με νεφρωσικό σύνδρομο), συγκεκριμένοι τύποι

σπειραματονεφρίτιδας (π.χ. με νεφρωσικό σύνδρομο), μυασθένεια gravis, αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία, νόσος ψυχροσυγκολλητίνης, κοκκιωμάτωση Wegener

Ανοσοκατασταλτική θεραπεία σε μεταμόσχευσηοργάνων

Προετοιμασία για αλλογενή μεταμόσχευση μυελούτων οστών:

-σοβαρή απλαστική αναιμία,

-οξεία μυελογενής και οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία,

-χρόνια μυελογενής λευχαιμία

Η κυκλοφωσφαμίδη προορίζεται για ενδοφλέβια ή από του στόματος χορήγηση.

Η κυκλοφωσφαμίδη πρέπει να χρησιμοποιείται αποκλειστικά από γιατρούς έμπειρους στη χρήση αντικαρκινικής χημειοθεραπείας. Η κυκλοφωσφαμίδη πρέπει να χρησιμοποιείται αποκλειστικά σε χώρους όπου διατίθενται εγκαταστάσεις για τακτική παρακολούθηση των κλινικών, βιοχημικών και αιματολογικών παραμέτρων πριν, κατά τη διάρκεια και μετά τη χορήγηση και υπό την επίβλεψη ειδικού ογκολογικού τμήματος.

Δοσολογία

Η δοσολογία πρέπει να εξατομικεύεται.

Οι δόσεις και η διάρκεια της θεραπείας και/ή τα μεσοδιαστήματα χορήγησης εξαρτώνται από τη θεραπευτική ένδειξη, το σχήμα της θεραπείας συνδυασμού, τη γενική κατάσταση υγείας του ασθενούς και της λειτουργίας των οργάνων, καθώς και τα αποτελέσματα της εργαστηριακής παρακολούθησης (ιδιαίτερα της παρακολούθησης των αιμοκυττάρων).

Σε συνδυασμό με άλλα κυτταροστατικά παρόμοιας τοξικότητας, μπορεί να είναι απαραίτητη η μείωση της δόσης ή η παράταση των ελεύθερων θεραπείας μεσοδιαστημάτων.

Μπορεί να εξετασθεί η περίπτωση χρήσης παραγόντων που διεγείρουν την αιμοποίηση (παράγοντες διέγερσης των αποικιών και παράγοντες διέγερσης της αιμοποίησης) προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος μυελοκατασταλτικών επιπλοκών και/ή να υποβοηθηθεί η παροχή της επιθυμητής δοσολογίας.

Κατά τη διάρκεια ή αμέσως μετά από τη χορήγηση, πρέπει να καταναλωθούν ή να εγχυθούν επαρκείς ποσότητες υγρών για να προκληθεί διούρηση προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος τοξικότητας ουροφόρων οδών. Κατά συνέπεια, η κυκλοφωσφαμίδη πρέπει να χορηγείται το πρωί. Βλ. παράγραφο 4.4.

Η ενεργοποίηση της κυκλοφωσφαμίδης απαιτεί ηπατικό μεταβολισμό. Κατά συνέπεια, προτιμώνται από του στόματος και ενδοφλέβιες χορηγήσεις.

Τρόπος χορήγησης

Endoxan^®κόνις για ενέσιµα διαλύµατα 500 mg/l g

Η κυκλοφωσφαμίδη είναι αδρανής μέχρι να ενεργοποιηθεί από ηπατικά ένζυμα. Ωστόσο, όπως με όλα τα κυτταροτοξικά, προτείνεται η ανασύσταση να διενεργείται από εκπαιδευμένο προσωπικό σε καθορισμένο χώρο.

Τα άτομα που χειρίζονται την προετοιμασία πρέπει να φορούν προστατευτικά γάντια. Πρέπει να ασκείται προσοχή για την αποφυγή εκτόξευσης του υλικού στους οφθαλμούς. Δεν πρέπει να γίνεται χειρισμός του υλικού από έγκυες ή θηλάζουσες γυναίκες.

Παρεντερική χρήση

Τα παρεντερικά φαρμακευτικά προϊόντα πρέπει να ελέγχονται οπτικά για την παρουσία σωματιδίων και αποχρωματισμό, όταν είναι εφικτό από τη μορφή του διαλύματος και της συσκευασίας.

Η ενδοφλέβια χορήγηση πρέπει κατά προτίμηση να πραγματοποιείται με τη μορφή έγχυσης.

Για να μειωθεί η πιθανότητα ανεπιθύμητων ενεργειών που εμφανίζονται ως εξαρτώμενες από το ρυθμό χορήγησης (π.χ. διόγκωση του προσώπου, κεφαλαλγία, ρινική συμφόρηση, αίσθημα καύσου τριχωτού κεφαλής), η κυκλοφωσφαμίδη πρέπει να ενίεται ή να εγχέεται πολύ αργά.

Η διάρκεια της έγχυσης πρέπει επίσης να είναι η κατάλληλη για τον όγκο και το είδος του υγρού φορέα που θα εγχυθεί.

Σε περίπτωση άμεσης ένεσης, η παρεντερικά χορηγούμενη κυκλοφωσφαμίδη πρέπει να ανασυστήνεται με φυσιολογικό ορό (χλωριούχο νάτριο 0,9%).

Η κυκλοφωσφαμίδη, μετά την ανασύσταση σε ύδωρ, είναι υπότονη και δεν πρέπει να ενίεται άμεσα.

Για την έγχυση, η κυκλοφωσφαμίδη πρέπει να ανασυστήνεται προσθέτοντας αποστειρωμένο ύδωρ και να εγχέεται στα συνιστώμενα ενδοφλέβια διαλύματα.

Πριν από τη χορήγηση τα περιεχόμενα του φιαλιδίου πρέπει να διαλύονται σε 25 ml φυσιολογικού ορού (χλωριούχο νάτριο 0,9% w/v) εισάγοντας τον ορό στο φιαλίδιο και ανακινώντας έντονα μέχρι να διαλυθεί πλήρως η κόνις. Η ανασύσταση έχει ως αποτέλεσμα διαυγές διάλυμα με pH μεταξύ 4 και 6.

Η κυκλοφωσφαμίδη είναι συμβατή με τα ακόλουθα διαλύματα έγχυσης: διάλυμα χλωριούχου νατρίου, διάλυμα γλυκόζης, διάλυμα χλωριούχου νατρίου και γλυκόζης, διάλυμα χλωριούχου νατρίου και χλωριούχου καλίου και διάλυμα χλωριούχου καλίου και γλυκόζης.

Πριν τη παρεντερική χορήγηση, η ουσία πρέπει να έχει διαλυθεί πλήρως.

Endoxan^®δισκία επικαλυµµένα

Η κυκλοφωσφαμίδη σε δισκία πρέπει να καταπίνεται µε επαρκή ποσότητα κάποιου υγρού χωρίς να μασιέται. Τα δισκία είναι επικαλυμμένα και δεν πρέπει να κόβονται πριν τη χρήση.

Ασθενείς με Ηπατική Δυσλειτουργία

Η σοβαρής μορφής ηπατική δυσλειτουργία μπορεί να συσχετισθεί με μειωμένη ενεργοποίηση της κυκλοφωσφαμίδης. Αυτό μπορεί να μεταβάλλει την αποτελεσματικότητα της κυκλοφωσφαμίδης και πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά την επιλογή της δόσης και την εκτίμηση της ανταπόκρισης στην επιλεγείσα δόση.

Ασθενείς με Νεφρική Δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, ιδιαίτερα σε ασθενείς με σοβαρής μορφής νεφρική ανεπάρκεια, η μειωμένη νεφρική απέκκριση μπορεί να προκαλέσει αυξημένα επίπεδα πλάσματος της κυκλοφωσφαμίδης και των μεταβολιτών της. Αυτό μπορεί να επιφέρει αυξημένη τοξικότητα και πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στον προσδιορισμό της δοσολογίας αυτών των ασθενών.

Η κυκλοφωσφαμίδη και οι μεταβολίτες της είναι διηθήσιμοι μέσω αιμοκάθαρσης, ωστόσο μπορεί να υπάρχουν διαφορές στην κάθαρση ανάλογα με το σύστημα διύλισης που χρησιμοποιείται. Σε ασθενείς που χρειάζονται αιμοκάθαρση, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η εφαρμογή σταθερού μεσοδιαστήματος μεταξύ της χορήγησης της κυκλοφωσφαμίδης και της αιμοκάθαρσης. Βλ. παράγραφο 4.4.

Ηλικιωμένοι

Σε ηλικιωμένους ασθενείς, η παρακολούθηση τοξικών αντιδράσεων και η απαίτηση για ρύθμιση της δοσολογίας πρέπει να αντανακλούν την υψηλότερη συχνότητα μειωμένης ηπατικής, νεφρικής, καρδιακής ή άλλης οργανικής λειτουργίας, καθώς και συνοδών παθήσεων ή άλλων ταυτόχρονων φαρμακευτικών αγωγών σε αυτόν τον πληθυσμό.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν υπάρχουν ειδικές πληροφορίες. Η κυκλοφωσφαμίδη έχει χορηγηθεί σε παιδιά. Δεν έχουν αναφερθεί ανεπιθύμητες ενέργειες ειδικές γι' αυτήν την κατηγορία ασθενών.

Η κυκλοφωσφαμίδη αντενδείκνυται σε ασθενείς με:

– υπερευαισθησία στην κυκλοφωσφαμίδη, σε οποιονδήποτε από τους μεταβολίτες ή σε κάποιο άλλο συστατικό του προϊόντος,

– απόφραξη ουροφόρων οδών.

Η κυκλοφωσφαμίδη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Οι παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση τοξικών επιδράσεων της κυκλοφωσφαμίδης και των επιπλοκών τους, που περιγράφονται σε αυτήν και σε άλλες παραγράφους, ενδέχεται να αποτελέσουν αντενδείξεις όταν η κυκλοφωσφαμίδη δεν χρησιμοποιείται για τη θεραπεία απειλητικής για τη ζωή νόσου. Σε αυτές τις περιπτώσεις, είναι απαραίτητη η εξατομικευμένη εκτίμηση του κινδύνου και του αναμενόμενου οφέλους.

Προειδοποιήσεις

Μυελοκαταστολή, Ανοσοκαταστολή, Λοιμώξεις

– Η θεραπεία με την κυκλοφωσφαμίδη μπορεί να προκαλέσει μυελοκαταστολή και σημαντική καταστολή της ανοσολογικής απάντησης

– Η επαγόμενη από την κυκλοφωσφαμίδη μυελοκαταστολή μπορεί να προκαλέσει λευκοπενία, ουδετεροπενία, θρομβοπενία (σχετιζόμενη με υψηλότερο κίνδυνο αιμορραγικών επεισοδίων) και αναιμία.

– Η σοβαρή ανοσοκαταστολή έχει προκαλέσει σοβαρές, πολλές φορές θανατηφόρες, λοιμώξεις. Έχουν αναφερθεί επίσης σήψη και σηπτική καταπληξία. Οι αναφερθείσες με την κυκλοφωσφαμίδη λοιμώξεις περιλαμβάνουν πνευμονίες, καθώς και άλλες βακτηριακές, μυκητιασικές, ιογενείς, πρωτοζωικές και παρασιτικές λοιμώξεις.

– Λανθάνουσες λοιμώξεις μπορεί να ενεργοποιηθούν εκ νέου. Εκ νέου ενεργοποίηση έχει αναφερθεί για διάφορες βακτηριακές, μυκητιασικές, ιογενείς, πρωτοζωικές και παρασιτικές λοιμώξεις.

– Οι λοιμώξεις πρέπει να αντιμετωπίζονται κατάλληλα.

– Αντιμικροβιακή προφύλαξη μπορεί να ενδείκνυται σε ορισμένες περιπτώσεις ουδετεροπενίας κατ' επιλογή του θεράποντος ιατρού.

– Σε περίπτωση ουδετεροπενικού πυρετού, πρέπει να χορηγηθούν αντιβιοτικά και/ή αντιμυκητιασικά.

– Η κυκλοφωσφαμίδη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή, αν όχι καθόλου, σε ασθενείς με σοβαρή διαταραχή της λειτουργίας του μυελού των οστών και σε ασθενείς με σοβαρή ανοσοκαταστολή.

– Εκτός εάν είναι απαραίτητο, η κυκλοφωσφαμίδη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με αριθμό λευκοκυττάρων κάτω από 2.500 κύτταρα/χιλιοστόλιτρο (κύτταρα/mm³ και/ή αριθμό αιμοπεταλίων κάτω από 50.000 κύτταρα/χιλιοστόλιτρο (κύτταρα/mm³).

– Η θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη μπορεί να μην ενδείκνυται, ή πρέπει να διακόπτεται, ή να μειώνεται η δόση, σε ασθενείς που έχουν ή αναπτύσσουν σοβαρή λοίμωξη.

– Θεωρητικά, η μείωση των περιφερικών αιμοκυττάρων και του αριθμού των θρομβοκυττάρων καθώς και ο χρόνος για την επάνοδο μπορεί να αυξηθούν με αυξημένες δόσεις κυκλοφωσφαμίδης.

– Τα κατώτατα επίπεδα της μείωσης του αριθμού των λευκοκυττάρων και του αριθμού των θρομβοκυττάρων επιτυγχάνονται συνήθως στις εβδομάδες 1 και 2 της θεραπείας. Ο μυελός των οστών επανέρχεται συνήθως γρήγορα και τα επίπεδα αριθμών των περιφερικών αιμοκυττάρων επανέρχονται στο φυσιολογικό, κατά κανόνα μετά από περίπου 20 ημέρες.

– Πρέπει να αναμένεται βαριά μυελοκαταστολή ιδιαίτερα σε ασθενείς που έχουν λάβει προγενέστερη θεραπεία με και/ή λαμβάνουν ταυτόχρονα χημειοθεραπεία και/ή ακτινοθεραπεία.

– Απαιτείται στενή αιματολογική παρακολούθηση για όλους τους ασθενείς κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

– Πρέπει να λαμβάνονται οι τιμές των λευκοκυττάρων πριν από κάθε χορήγηση και τακτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας (σε μεσοδιαστήματα των 5 έως 7 ημερών κατά την έναρξη της θεραπείας και κάθε 2 ημέρες εάν οι τιμές μειωθούν κάτω από 3.000 κύτταρα/χιλιοστόλιτρο (κύτταρα/mm³).

– Πρέπει να λαμβάνονται οι τιμές αιμοπεταλίων και αιμοσφαιρίνης πριν από κάθε χορήγηση και σε κατάλληλα μεσοδιαστήματα μετά από τη χορήγηση.

Τοξικότητα Ουροφόρων Οδών και Νεφρών

– Έχουν αναφερθεί αιμορραγική κυστίτιδα, πυελίτιδα, ουρηθρίτιδα και αιματουρία με τη θεραπεία κυκλοφωσφαμίδης. Μπορεί να αναπτυχθούν εξέλκωση/νέκρωση της ουροδόχου κύστης, ίνωση/συσπάσεις και δευτεροπαθής καρκίνος.

– Η ουρολογική τοξικότητα μπορεί να καταστήσει απαραίτητη τη διακοπή της θεραπείας.

– Η εκτομή της ουροδόχου κύστης μπορεί να καταστεί απαραίτητη λόγω ίνωσης, αιμορραγίας ή δευτεροπαθούς κακοήθειας.

– Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις τοξικότητα ούρων με θανατηφόρους εκβάσεις.

– Η ουρολογική τοξικότητα μπορεί να παρουσιαστεί με βραχυχρόνια και μακροχρόνια χρήση της κυκλοφωσφαμίδης. Έχει αναφερθεί αιμορραγική κυστίτιδα μετά από μονήρεις δόσεις της κυκλοφωσφαμίδης.

– Προγενέστερη ή ταυτόχρονη ακτινοβολία ή θεραπεία με βουσουλφάνη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο επαγόμενης από κυκλοφωσφαμίδη αιμορραγικής κυστίτιδας.

– Η κυστίτιδα είναι, γενικά, αρχικά αβακτηριακή. Μπορεί να ακολουθήσει δευτερογενής δημιουργία αποικιών από βακτήρια.

– Πριν την έναρξη της θεραπείας, είναι απαραίτητο να αποκλείεται το ενδεχόμενο ή να διορθώνονται αποφράξεις των ουροφόρων οδών. Βλ. παράγραφο 4.3.

– Το ίζημα των ούρων πρέπει να ελέγχεται τακτικά για την παρουσία ερυθροκυττάρων και άλλων σημείων τοξικότητας των ούρων/νεφρών.

– Η κυκλοφωσφαμίδη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή, αν όχι καθόλου, σε ασθενείς με ενεργές ουρολοιμώξεις.

– Η επαρκής θεραπεία με μέσνα (mesna) και/ή η ισχυρή ενυδάτωση για την πρόκληση διούρησης μπορούν να μειώσουν σημαντικά τη συχνότητα και τη σοβαρότητα της τοξικότητας στην ουροδόχο κύστη. Είναι σημαντικό να διασφαλίζεται ότι οι ασθενείς κενώνουν την κύστη σε τακτικά μεσοδιαστήματα.

– Η αιματουρία συνήθως παρέρχεται σε λίγες ημέρες μετά τη διακοπή της θεραπείας με κυκλοφωσφαμίδη, ωστόσο μπορεί να είναι εμμένουσα.

– Είναι συνήθως απαραίτητο να διακόπτεται η θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη σε περιπτώσεις σοβαρής αιμορραγικής κυστίτιδας.

– Η κυκλοφωσφαμίδη έχει επίσης συσχετισθεί με νεφροτοξικότητα, περιλαμβανομένης σωληναριακής νέκρωσης.

– Υπονατριαιμία σχετιζόμενη με αυξημένο ολικό νερό του σώματος, οξεία δηλητηρίαση με νερό και ένα σύνδρομο προσομοιάζον με το SIADH (syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone, σύνδρομο απρόσφορης έκκρισης της αντιδιουρητικής ορμόνης), έχουν αναφερθεί σε σχέση με τη χορήγηση κυκλοφωσφαμίδης. Έχουν αναφερθεί θανατηφόρες εκβάσεις.

Καρδιοτοξικότητα, Χρήση σε Ασθενείς με Καρδιακή Νόσο

– Με τη θεραπεία κυκλοφωσφαμίδης έχουν αναφερθεί μυοκαρδίτιδα και μυοπερικαρδίτιδα, που μπορεί να συνοδεύονται από σημαντική περικαρδιακή συλλογή και καρδιακό επιπωματισμό και έχουν προκαλέσει σοβαρής μορφής, ορισμένες φορές θανατηφόρα, καρδιακή ανεπάρκεια.

– Η ιστοπαθολογική εξέταση έχει δείξει κυρίως αιμορραγική μυοκαρδίτιδα. Αιμοπερικάρδιο έχει αναπτυχθεί δευτερογενώς στην αιμορραγική μυοκαρδίτιδα και τη νέκρωση του μυοκαρδίου.

– Έχει αναφερθεί οξεία καρδιακή τοξικότητα με μονήρη δόση κυκλοφωσφαμίδης μικρότερη από 2 mg/kg.

– Μετά από έκθεση σε θεραπευτικά σχήματα που περιελάμβαναν κυκλοφωσφαμίδη, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς υπερκοιλιακές αρρυθμίες (περιλαμβανομένων κολπικής μαρμαρυγής και πτερυγισμού) καθώς και κοιλιακές αρρυθμίες (περιλαμβανομένης μεγάλου βαθμού παράτασης του διαστήματος QT σχετιζόμενης με κοιλιακή ταχυαρρυθμία) με και χωρίς άλλα σημεία καρδιοτοξικότητας.

– Ο κίνδυνος καρδιοτοξικότητας από κυκλοφωσφαμίδη μπορεί να αυξηθεί για παράδειγμα, μετά από υψηλές δόσεις κυκλοφωσφαμίδης, σε ασθενείς προχωρημένης ηλικίας και σε ασθενείς με προγενέστερη θεραπεία με ακτινοβολία στην περιοχή της καρδιάς και /ή ταυτόχρονη θεραπεία με άλλους καρδιοτοξικούς παράγοντες. Βλ. Παράγραφο 4.5.

– Είναι απαραίτητη ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη καρδιοτοξικότητας και σε ασθενείς με προϋπάρχουσα καρδιακή νόσο.

Πνευμονική Τοξικότητα

– Πνευμονίτιδα και πνευμονική ίνωση έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια και μετά από τη θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη. Έχουν αναφερθεί επίσης φλεβοαποφρακτική πνευμονοπάθεια και άλλες μορφές τοξικότητας στους πνεύμονες.

– Έχει αναφερθεί πνευμονική τοξικότητα που προκάλεσε αναπνευστική ανεπάρκεια.

– Ενώ η συχνότητα εμφάνισης της σχετιζόμενης με κυκλοφωσφαμίδη πνευμονικής τοξικότητας είναι χαμηλή, η πρόγνωση για τους ασθενείς που προσβάλλονται είναι δυσμενής.

– Η όψιμη έναρξη πνευμονίτιδας (σε διάστημα μεγαλύτερο των 6 μηνών μετά την έναρξη της κυκλοφωσφαμίδης) φαίνεται ότι σχετίζεται με ιδιαίτερα υψηλή θνησιμότητα. Η πνευμονίτιδα μπορεί να αναπτυχθεί ακόμη και χρόνια μετά τη θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη.

– Οξεία πνευμονική τοξικότητα έχει αναφερθεί μετά από μονήρη δόση κυκλοφωσφαμίδης.

Δευτεροπαθείς Κακοήθειες

– Όπως με όλες τις κυτταροτοξικές θεραπείες, η θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη ενέχει τον κίνδυνο ανάπτυξης δευτεροπαθών όγκων και των πρόδρομων κυττάρων τους ως όψιμη επιπλοκή.

– Ο κίνδυνος καρκίνου των ουροφόρων οδών καθώς και ο κίνδυνος μυελοδυσπλαστικών αλλοιώσεων, εν μέρει εξελισσόμενων σε οξείες λευχαιμίες, αυξάνεται. Άλλες κακοήθειες που αναφέρθηκαν μετά από τη χρήση κυκλοφωσφαμίδης ή σχημάτων με κυκλοφωσφαμίδη περιλαμβάνουν λέμφωμα, καρκίνο του θυρεοειδούς και σαρκώματα.

– Σε ορισμένες περιπτώσεις, η δευτεροπαθής κακοήθεια αναπτύχθηκε αρκετά χρόνια αργότερα μετά τη διακοπή της θεραπείας με κυκλοφωσφαμίδη. Κακοήθεια έχει επίσης αναφερθεί μετά από ενδομήτρια έκθεση.

– Ο κίνδυνος καρκίνου της ουροδόχου κύστης μπορεί να μειωθεί σημαντικά προλαμβάνοντας την αιμορραγική κυστίτιδα.

Φλεβοαποφρακτική Ηπατοπάθεια

– Η φλεβοαποφρακτική ηπατοπάθεια (veno-occlusive liver disease, VOLD) έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν κυκλοφωσφαμίδη.

– Έχει διαπιστωθεί ό,τι ένα κυτταροαπομειωτικό σχήμα προετοιμασίας για μεταμόσχευση μυελού των οστών που περιλαμβάνει κυκλοφωσφαμίδη σε συνδυασμό με ολόσωμη ακτινοβολία, βουσουλφάνη ή άλλους παράγοντες (βλ. παράγραφο 4.5), αποτελεί σημαντικό παράγοντα κινδύνου για την ανάπτυξη VOLD. Μετά από κυταροαπομειωτική θεραπεία, το κλινικό σύνδρομο συνήθως αναπτύσσεται εντός 1 έως 2 εβδομάδων μετά την μεταμόσχευση και χαρακτηρίζεται από αιφνίδια αύξηση βάρους, επώδυνη ηπατομεγαλία, ασκίτη και υπερχολερυθριναιμία/ίκτερο.

– Ωστόσο, έχει επίσης αναφερθεί σταδιακή ανάπτυξη VOLD σε ασθενείς που λαμβάνουν μακροχρόνια ανοσοκατασταλτικές χαμηλές δόσεις κυκλοφωσφαμίδης.

– Ως επιπλοκές της VOLD, μπορεί να αναπτυχθούν ηπατονεφρικό σύνδρομο και πολυοργανική ανεπάρκεια. Έχει αναφερθεί θανατηφόρα έκβαση της σχετιζόμενης με κυκλοφωσφαμίδη VOLD.

– Οι παράγοντες κινδύνου που προδιαθέτουν τον ασθενή στην ανάπτυξη VOLD με υψηλής δόσης κυτταροαπομειωτική θεραπεία περιλαμβάνουν

– προϋπάρχουσες διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας

– προγενέστερη ακτινοθεραπεία της κοιλίας και

– χαμηλό δείκτη λειτουργικής ικανότητας.

Γονοτοξικότητα

– Η κυκλοφωσφαμίδη είναι γονοτοξική και μεταλλαξιογόνος, τόσο σε σωματικά όσο και σε αρσενικά και θηλυκά γεννητικά κύτταρα. Κατά συνέπεια, οι γυναίκες δεν πρέπει να εγκυμονούν και οι άνδρες δεν πρέπει να αποκτούν παιδί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κυκλοφωσφαμίδη.

– Οι άνδρες δεν πρέπει να αποκτούν παιδί για διάστημα έως και 6 μηνών μετά το τέλος της θεραπείας.

– Τα δεδομένα από πειραματόζωα δείχνουν ότι η έκθεση ωοκυττάρων κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης των ωοθυλακίων μπορεί να προκαλέσει μειωμένα ποσοστά εμφύτευσης και βιώσιμων κυήσεων, καθώς και αυξημένο κίνδυνο δυσπλασιών. Η επίδραση αυτή πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε περίπτωση πρόθεσης γονιμοποίησης ή εγκυμοσύνης μετά από τη διακοπή της θεραπείας με κυκλοφωσφαμίδη. Η ακριβής διάρκεια της ανάπτυξης των ωοθυλακίων στον άνθρωπο δεν είναι γνωστή, ωστόσο μπορεί να είναι μεγαλύτερη των 12 μηνών.

– Οι σεξουαλικά ενεργοί γυναίκες και άνδρες πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματικές μεθόδους αντισύλληψης κατά τη διάρκεια αυτών των χρονικών περιόδων.

Βλ. επίσης παράγραφο 4.6.

Επίδραση στη Γονιμότητα

– Η κυκλοφωσφαμίδη επιδρά στην ωογένεση και τη σπερματογένεση. Μπορεί να προκαλέσει στειρότητα και στα δύο φύλα.

– Η ανάπτυξη στειρότητας φαίνεται ότι εξαρτάται από τη δόση της κυκλοφωσφαμίδης, τη διάρκεια της θεραπείας και την κατάσταση της λειτουργίας των γονάδων κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

– Η επαγόμενη από την κυκλοφωσφαμίδη στειρότητα μπορεί να είναι μη αναστρέψιμη σε ορισμένους ασθενείς.

Γυναίκες ασθενείς

– Αμηνόρροια, παροδική ή μόνιμη, σχετιζόμενη με μειωμένη έκκριση οιστρογόνων και αυξημένη έκκριση γοναδοτροπίνης, αναπτύσσεται σε σημαντικό ποσοστό των γυναικών που λαμβάνουν κυκλοφωσφαμίδη.

– Σε γυναίκες μεγαλύτερης ηλικίας, ειδικότερα, η αμηνόρροια μπορεί να είναι μόνιμη.

– Ολιγομηνόρροια έχει επίσης αναφερθεί σε σχέση με θεραπεία κυκλοφωσφαμίδης.

– Τα κορίτσια που λαμβάνουν κυκλοφωσφαμίδη κατά τη διάρκεια της προεφηβείας αναπτύσσουν γενικά φυσιολογικά τα δευτερεύοντα χαρακτηριστικά φύλου και έχουν φυσιολογικές έμμηνες ρύσεις.

– Κορίτσια που έλαβαν κυκλοφωσφαμίδη κατά τη διάρκεια της προεφηβείας έχουν συλλάβει επακόλουθα.

– Κορίτσια που έχουν λάβει κυκλοφωσφαμίδη και έχει διατηρηθεί η λειτουργία των ωοθηκών μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας είναι σε αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης πρόωρης εμμηνόπαυσης (διακοπή εμμήνου ρύσης πριν την ηλικία των 40 ετών).

Άνδρες ασθενείς

– Άνδρες που λαμβάνουν κυκλοφωσφαμίδη μπορεί να αναπτύξουν ολιγοσπερμία ή αζωοσπερμία, που σχετίζονται φυσιολογικά με αυξημένη έκκριση γοναδοτροπίνης αλλά φυσιολογική έκκριση τεστοστερόνης.

– Η σεξουαλική ικανότητα και η γενετήσια ορμή δεν επηρεάζονται σε γενικές γραμμές σε αυτούς τους ασθενείς.

– Αγόρια που λαμβάνουν κυκλοφωσφαμίδη κατά τη διάρκεια της προεφηβείας μπορεί να αναπτύξουν φυσιολογικά δευτερεύοντα χαρακτηριστικά φύλου, αλλά να έχουν ολιγοσπερμία ή αζωοσπερμία.

– Μπορεί να παρουσιαστεί κάποιου βαθμού ατροφία των όρχεων.

– Η επαγόμενη από την κυκλοφωσφαμίδη αζωοσπερμία είναι αναστρέψιμη σε ορισμένους ασθενείς, παρότι η αναστρεψιμότητα μπορεί να μην εμφανιστεί για αρκετά χρόνια μετά τη διακοπή της θεραπείας.

– Άνδρες που κατέστησαν προσωρινά στείροι από την κυκλοφωσφαμίδη απέκτησαν στη συνέχεια παιδιά.

Αναφυλακτικές Αντιδράσεις, Διασταυρούμενη Ευαισθησία με Άλλους Αλκυλιωτικούς Παράγοντες

– Έχουν αναφερθεί αναφυλακτικές αντιδράσεις περιλαμβανομένων εκείνων με θανατηφόρες εκβάσεις σχετιζόμενες με την κυκλοφωσφαμίδη.

– Πιθανή διασταυρούμενη ευαισθησία με άλλους αλκυλιωτικούς παράγοντες έχει αναφερθεί.

Μειωμένη Επούλωση Τραύματος

– Η κυκλοφωσφαμίδη μπορεί να επιδράσει στη φυσιολογική επούλωση των τραυμάτων.

Προφυλάξεις

Αλωπεκία

– Αλωπεκία έχει αναφερθεί και μπορεί να εμφανιστεί συχνότερα σε αυξημένες δόσεις.

– Η αλωπεκία μπορεί να εξελιχθεί σε απώλεια του τριχωτού.

– Η τριχοφυΐα μπορεί να αναμένεται να επανέλθει μετά τη θεραπεία με το φάρμακο ή και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το φάρμακο, παρότι μπορεί να διαφέρει σε υφή ή χρώμα.

Ναυτία και Έμετος

– Η χορήγηση κυκλοφωσφαμίδης μπορεί να προκαλέσει ναυτία και έμετο.

– Πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι σύγχρονες κατευθυντήριες οδηγίες για τη χρήση αντιεμετικών για την πρόληψη και το μετριασμό της ναυτίας και του εμέτου.

• Η κατανάλωση αλκοόλ μπορεί να αυξήσει την επαγόμενη από κυκλοφωσφαμίδη έμεση και ναυτία

Στοματίτιδα

– Η χορήγηση κυκλοφωσφαμίδης μπορεί να προκαλέσει στοματίτιδα (στοματική βλεννογονίτιδα).

– Πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι κατευθυντήριες οδηγίες για την πρόληψη και το μετριασμό της στοματίτιδας.

Παραφλεβική Χορήγηση

– Η κυτταροστατική επίδραση της κυκλοφωσφαμίδης εμφανίζεται μετά την ενεργοποίησή της, που λαμβάνει χώρα κυρίως στο ήπαρ. Κατά συνέπεια, ο κίνδυνος κάκωσης των ιστών από ακούσια παραφλεβική χορήγηση είναι χαμηλός.

– Σε περίπτωση ακούσιας παραφλεβικής χορήγησης της κυκλοφωσφαμίδης, η έγχυση πρέπει να διακόπτεται αμέσως, το διάλυμα κυκλοφωσφαμίδης που ευρίσκεται εκτός των αγγείων να αναρροφάται με εγκατεστημένο καθετήρα και να λαμβάνονται άλλα μέτρα όπως απαιτείται.

Χρήση σε Ασθενείς με Νεφρική Δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, ιδιαίτερα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, η μειωμένη νεφρική απέκκριση μπορεί να προκαλέσει αυξημένα επίπεδα πλάσματος της κυκλοφωσφαμίδης και των μεταβολιτών της. Αυτό μπορεί να προκαλέσει αυξημένη τοξικότητα και πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στον προσδιορισμό της δόσης αυτών των ασθενών. Βλ. επίσης παράγραφο 4.2.

Χρήση σε ασθενείς με Ηπατική Δυσλειτουργία

Η σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία μπορεί να σχετίζεται με μειωμένη ενεργοποίηση της κυκλοφωσφαμίδης. Αυτό μπορεί να μεταβάλλει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας με κυκλοφωσφαμίδη και πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά την επιλογή της δόσης και την αξιολόγηση της ανταπόκρισης στην επιλεγείσα δόση.

Χρήση σε Ασθενείς με Επινεφριδιεκτομή

Ασθενείς με ανεπάρκεια των επινεφριδίων μπορεί να χρειασθούν αυξημένη δόση υποκατάσταση κορτικοστεροειδών όταν εκτίθενται σε στρες από τοξικότητα λόγω κυτταροστατικών, περιλαμβανομένης της κυκλοφωσφαμίδης.

Η προγραμματισμένη συγχορήγηση ή διακεκομμένη χορήγηση άλλων ουσιών ή θεραπειών που θα μπορούσαν να αυξήσουν το ενδεχόμενο εμφάνισης ή τη σοβαρότητα τοξικών επιδράσεων (μέσω φαρμακοδυναμικών ή φαρμακοκινητικών αλληλεπιδράσεων) απαιτεί προσεκτική εξατομικευμένη αξιολόγηση του αναμενόμενου οφέλους και των κινδύνων. Οι ασθενείς που λαμβάνουν τέτοιους συνδυασμούς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία τοξικότητας ώστε να υπάρχει η δυνατότητα έγκαιρης παρέμβασης. Ασθενείς που λαμβάνουν κυκλοφωσφαμίδη και παράγοντες που μειώνουν την ενεργοποίησή της πρέπει να παρακολουθούνται για πιθανή μείωση της θεραπευτικής αποτελεσματικότητας και την ανάγκη προσαρμογής της δόσης.

Αλληλεπιδράσεις που Επηρεάζουν τη Φαρμακοκινητική της Κυκλοφωσφαμίδης και των Μεταβολιτών της

– Η μειωμένη ενεργοποίηση της κυκλοφωσφαμίδης μπορεί να μεταβάλλει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας με κυκλοφωσφαμίδη. Ουσίες που επιβραδύνουν την ενεργοποίηση της κυκλοφωσφαμίδης περιλαμβάνουν:

– Απρεπιτάντη

– Βουπροπιόνη

– Βουσουλφάνη: Έχει αναφερθεί μειωμένη κάθαρση της κυκλοφωσφαμίδης και παράταση του χρόνου ημίσειας ζωής σε ασθενείς που λαμβάνουν υψηλές δόσεις κυκλοφωσφαμίδης σε λιγότερο από 24 ώρες μετά την υψηλή δόση βουσουλφάνης.

– Σιπροφλοξασίνη: Όταν χορηγείται πριν από τη θεραπεία κυκλοφωσφαμίδης (χρησιμοποιούμενη ως αγωγή προετοιμασίας πριν τη μεταμόσχευση μυελού των οστών), έχει αναφερθεί ότι η σιπροφλοξασίνη προκαλεί υποτροπή της υποκείμενης νόσου.

– Χλωραμφαινικόλη

– Φλουκοναζόλη

– Ιτρακοναζόλη

– Πρασουγρέλη

– Σουλφοναμίδια

– Θειοτέπα: Έχει αναφερθεί ισχυρή αναστολή της βιοενεργοποίησης της κυκλοφωσφαμίδης από το θειοτέπα σε χημειοθεραπευτικά σχήματα υψηλής δόσης, όταν το θειοτέπα χορηγήθηκε 1 ώρα πριν από την κυκλοφωσφαμίδη.

– Αύξηση της συγκέντρωσης των κυτταροτοξικών μεταβολιτών μπορεί να εμφανιστεί με

– Αλλοπουρινόλη

– Ένυδρη χλωράλη

– Σιμετιδίνη

– Δισουλφιράμη

– Γλυκεραλδεΰδη

– Επαγωγείς των ανθρώπινων ηπατικών και εξωηπατικών μικροσωμιακών ενζύμων (π.χ. ένζυμα κυτοχρώματος P450): Το ενδεχόμενο επαγωγής ηπατικών και εξωηπατικών μικροσωμιακών ενζύμων πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε περίπτωση προγενέστερης ή ταυτόχρονης θεραπείας με ουσίες που είναι διαπιστωμένο ότι επάγουν αυξημένη δραστηριότητα αυτών των ενζύμων όπως η ριφαμπικίνη, η φαινοβαρβιτάλη, η καρβαμαζεπίνη, η φαινυτοΐνη, το βαλσαμόχορτο (βότανο St. John's) και τα κορτικοστεροειδή.

– Αναστολείς της πρωτεάσης: Η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων της πρωτεάσης μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση κυτταροτοξικών μεταβολιτών. Η χρήση σχημάτων με βάση αναστολείς της πρωτεάσης βρέθηκε ότι συσχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα λοιμώξεων και ουδετεροπενία σε ασθενείς που έλαβαν κυκλοφωσφαμίδη, δοξορουβικίνη και ετοποσίδη (CDE, cyclophosphamide, doxorubicin, etoposide) έναντι της χρήσης σχήματος με βάση NNRTI (μη-νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης).

– Ονδανσετρόνη: Υπήρξαν αναφορές φαρμακοκινητικής αλληλεπίδρασης μεταξύ της ονδανσετρόνης και υψηλών δόσεων κυκλοφωσφαμίδης που προκάλεσαν μειωμένη AUC της κυκλοφωσφαμίδης.

Φαρμακοδυναμικές Αλληλεπιδράσεις και Αλληλεπιδράσεις Άγνωστου Μηχανισμού που Επηρεάζουν τη Χρήση της Κυκλοφωσφαμίδης

Συνδυασμένη ή διακεκομμένη χρήση της κυκλοφωσφαμίδης και άλλων παραγόντων με παρόμοιες τοξικότητες μπορούν να προκαλέσουν συνδυαστικές (αυξημένες) τοξικές επιδράσεις.

– Αυξημένη αιματοτοξικότητα και/ή ανοσοκαταστολή μπορεί να προκληθούν από συνδυασμένη επίδραση της κυκλοφωσφαμίδης και, για παράδειγμα:

– Αναστολέων του ΜΕΑ: οι αναστολείς του ΜΕΑ μπορεί να προκαλέσουν λευκοπενία. – Ναταλιζουμάμπης

– Πακλιταξέλης: Έχει αναφερθεί αυξημένη αιματοτοξικότητα όταν η κυκλοφωσφαμίδη χορηγήθηκε μετά την έγχυση πακλιταξέλης.

– Θειαζιδικών διουρητικών

– Ζιδοβουδίνης

– Αυξημένη καρδιοτοξικότητα μπορεί να προκληθεί από συνδυασμένη επίδραση της κυκλοφωσφαμίδης και, για παράδειγμα

– Ανθρακυκλινών

– Κυταραβίνης

– Πεντοστατίνης

– Ακτινοθεραπείας στην περιοχή της καρδιάς

– Τραστουζουμάμπης

– Αυξημένη πνευμονική τοξικότητα μπορεί να προκληθεί από συνδυασμένη επίδραση της κυκλοφωσφαμίδης και, για παράδειγμα

– Αμιοδαρόνης

– G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor, παράγοντας διέγερσης των αποικιών των κοκκιοκυττάρων), GM-CSF (granulocyte macrophage colony-stimulating factor, παράγοντας διέγερσης των αποικιών των κοκκιοκυττάρων και των μακροφάγων): Αναφορές υποδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο πνευμονικής τοξικότητας σε ασθενείς που έλαβαν κυτταροτοξική χημειοθεραπεία που περιλαμβάνει κυκλοφωσφαμίδη και G-CSF ή GM-CSF.

– Αυξημένη νεφροτοξικότητα μπορεί να προκληθεί από συνδυασμένη επίδραση της κυκλοφωσφαμίδης και, για παράδειγμα

– Αμφοτερικίνης Β

– Ινδομεθακίνης: Οξεία δηλητηρίαση με νερό έχει αναφερθεί με ταυτόχρονη χρήση της ινδομεθακίνης.

– Αύξηση άλλων τοξικοτήτων

– Αζαθειοπρίνη: Αυξημένος κίνδυνος ηπατοτοξικότητας (ηπατική νέκρωση)

– Βουσουλφάνη: Έχουν αναφερθεί αυξημένη συχνότητα φλεβοαποφρακτικής ηπατοπάθειας και βλεννογονίτιδας.

• Αναστολείς της πρωτεάσης: Αυξημένη συχνότητα εμφάνισης μυκητίασης.

Άλλες αλληλεπιδράσεις

– Αλκοόλ

Παρατηρήθηκε μειωμένη αντινεοπλασματική δράση σε ζώα που έφεραν όγκους κατά τη διάρκεια κατανάλωσης αιθανόλης (αλκοόλ) και ταυτόχρονης αγωγής με από του στόματος χαμηλή δόση κυκλοφωσφαμίδης.

Σε ορισμένους ασθενείς, το αλκοόλ μπορεί να αυξήσει την επαγόμενη από κυκλοφωσφαμίδη έμεση και ναυτία.

– Ετανερσέπτη

Σε ασθενείς με κοκκιωμάτωση Wegener, η προσθήκη ετανερσέπτης στην καθιερωμένη θεραπεία, περιλαμβανομένης κυκλοφωσφαμίδης, συσχετίστηκε με υψηλότερη συχνότητα μη δερματικών συμπαγών κακοηθειών.

– Μετρονιδαζόλη

Έχει αναφερθεί οξεία εγκεφαλοπάθεια σε ασθενή που έλαβε κυκλοφωσφαμίδη και μετρονιδαζόλη. Η αιτιολογική σχέση δεν έχει διευκρινιστεί.

Σε μία μελέτη πειραματόζωων, ο συνδυασμός κυκλοφωσφαμίδης με μετρονιδαζόλη συσχετίστηκε με αυξημένη τοξικότητα της κυκλοφωσφαμίδης.

– Ταμοξιφαίνη

Η ταυτόχρονη χρήση ταμοξιφαίνης και χημειοθεραπείας μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο θρομβοεμβολικών επιπλοκών.

Αλληλεπιδράσεις που Επηρεάζουν τη Φαρμακοκινητική και/ή τη Δράση Άλλων Φαρμάκων

– Βουπροπιόνη

Ο μεταβολισμός της κυκλοφωσφαμίδης από το CYP2B6 μπορεί να αναστείλει το μεταβολισμό της βουπροπιόνης.

– Κουμαρίνες

Έχουν αναφερθεί και αυξημένη και μειωμένη δράση της βαρφαρίνης σε ασθενείς που έλαβαν βαρφαρίνη και κυκλοφωσφαμίδη.

– Κυκλοσπορίνη

Έχουν παρατηρηθεί μειωμένες συγκεντρώσεις της κυκλοσπορίνης σε ασθενείς που έλαβαν συνδυασμό κυκλοφωσφαμίδης και κυκλοσπορίνης έναντι ασθενών που έλαβαν μόνο κυκλοσπορίνη. Η αλληλεπίδραση αυτή μπορεί να προκαλέσει αυξημένη συχνότητα ασθένειας μοσχεύματος-κατά-ξενιστή.

– Εκπολωτικά μυοχαλαρωτικά

Η θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη προκαλεί σημαντική και επίμονη αναστολή της δραστηριότητας της χολινεστεράσης. Μπορεί να παρουσιαστεί παρατεταμένη άπνοια με την ταυτόχρονη χορήγηση μυοχαλαρωτικών (π.χ. σουκινυλοχολίνης). Εάν κάποιος ασθενής έχει λάβει κυκλοφωσφαμίδη εντός 10 ημερών από τη γενική αναισθησία, πρέπει να εφιστάται η προσοχή του αναισθησιολόγου.

– Διγοξίνη, β-ακετυλοδιγοξίνη

Έχει αναφερθεί ότι η κυτταροτοξική θεραπεία παρεμποδίζει την εντερική απορρόφηση της διγοξίνης και της β-ακετυλοδιγοξίνης.

– Εμβόλια

Οι ανοσοκατασταλτικές επιδράσεις της κυκλοφωσφαμίδης μπορεί να αναμένεται ότι θα μειώσουν την ανταπόκριση σον εμβολιασμό. Η χρήση εμβολίων ζώντων μικροοργανισμών μπορεί να προκαλέσει επαγόμενη από το εμβόλιο λοίμωξη.

– Βεραπαμίλη

Έχει αναφερθεί ότι η κυτταροτοξική θεραπεία παρεμποδίζει την εντερική απορρόφηση της από του στόματος χορηγούμενης βεραπαμίλης.

Η κυκλοφωσφαμίδη διαπερνά τον πλακουντιανό φραγμό. Η θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη έχει γονοτοξική δράση και μπορεί να προκαλέσει βλάβες στο έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυες γυναίκες.

– Έχουν αναφερθεί δυσπλασίες σε παιδιά που γεννήθηκαν από μητέρες οι οποίες έλαβαν κυκλοφωσφαμίδη κατά το πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης. Ωστόσο, υπάρχουν επίσης αναφορές παιδιών χωρίς δυσπλασίες που γεννήθηκαν από γυναίκες οι οποίες εκτέθηκαν κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου.

– Η έκθεση στην κυκλοφωσφαμίδη κατά την κύηση μπορεί να προκαλέσει αποβολή, καθυστερημένη ανάπτυξη του εμβρύου και εμβρυοτοξικές επιδράσεις που εκδηλώνονται στο νεογέννητο, περιλαμβανομένων λευκοπενίας, αναιμίας, πανκυτταροπενίας, σοβαρής υποπλασίας του μυελού των οστών και γαστρεντερίτιδας.

– Τα δεδομένα από πειραματόζωα υποδεικνύουν ότι μπορεί να εμμένει αυξημένος κίνδυνος αποτυχημένης εγκυμοσύνης και δυσπλασιών μετά τη διακοπή της κυκλοφωσφαμίδης για όσο διάστημα παραμένουν τα ωοκύτταρα/ωοθυλάκια, που είχαν εκτεθεί στην κυκλοφωσφαμίδη κατά τη διάρκεια των οποιονδήποτε σταδίων ωρίμανσής τους. Βλ. παράγραφο 4.4, Γονοτοξικότητα.

– Εάν χρησιμοποιηθεί η κυκλοφωσφαμίδη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, ή εάν η ασθενής εγκυμονήσει κατά τη διάρκεια της λήψης αυτού του φαρμάκου ή μετά τη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4, Γονοτοξικότητα), η ασθενής πρέπει να ενημερώνεται αναφορικά με τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.

– Η κυκλοφωσφαμίδη εκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Έχουν αναφερθεί ουδετεροπενία, θρομβοπενία, χαμηλή αιμοσφαιρίνη και διάρροια σε παιδιά που τα θήλασαν γυναίκες οι οποίες έλαβαν κυκλοφωσφαμίδη. Οι γυναίκες δεν πρέπει να θηλάζουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κυκλοφωσφαμίδη.

Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη μπορεί να παρουσιάσουν ανεπιθύμητες ενέργειες (περιλαμβανομένων π.χ. ζάλης, θαμπής όρασης, διαταραχής της όρασης), που θα μπορούσαν να επηρεάσουν την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Η απόφαση για την οδήγηση ή το χειρισμό μηχανών πρέπει να γίνεται σε εξατομικευμένη βάση.

Ανεπιθύμητες ενέργειες από Κλινικές Μελέτες

Ο κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών της κυκλοφωσφαμίδης στο παρόν έγγραφο, βασίζεται σε δεδομένα μετά την κυκλοφορία του προϊόντος (βλέπε παρακάτω).

Ανεπιθύμητες Ενέργειες Μετά την Κυκλοφορία

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία, που παρατίθενται ανά Κατηγορία Οργανικού Συστήματος κατά MedDRA και στη συνέχεια κατά Προτιμώμενο Όρο κατά σειρά βαρύτητας, όπου είναι εφικτό.

Λοιμώξεις και Παρασιτώσεις

Οι ακόλουθες εκδηλώσεις έχουν συσχετισθεί με προκαλούμενες από την κυκλοφωσφαμίδη μυελοκαταστολή και ανοσοκαταστολή : αυξημένος κίνδυνος πρόκλησης και βαρύτητα πνευμονίας (περιλαμβανομένων θανατηφόρων εκβάσεων), άλλες βακτηριακές, μυκητιασικές, ιογενείς, πρωτοζωικές, παρασιτικές λοιμώξεις: επανενεργοποίηση λανθανουσών λοιμώξεων, περιλαμβανομένων ιογενούς ηπατίτιδας, φυματίωσης, ιού JC με εξελισσόμενη πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (περιλαμβανομένων θανατηφόρων εκβάσεων), Pneumocystis jiroveci, έρπητα ζωστήρα, Strongyloides, σήψη και σηπτική καταπληξία (περιλαμβανομένων θανατηφόρων εκβάσεων).

Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)

Οξεία λευχαιμία (Οξεία μυελοειδής λευχαιμία, Οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία), μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο, λέμφωμα (λέμφωμα Non-Hodgkin), σαρκώματα, καρκίνωμα νεφρών, καρκίνος νεφρικής πυέλου, καρκίνος ουροδόχου κύστης, καρκίνος ουρητήρα, καρκίνος θυρεοειδούς, δευτερογενής κακοήθεια σχετιζόμενη με τη θεραπεία, καρκινογόνος επίδραση στους απογόνους, σύνδρομο λύσης όγκου. Επιπλέον, έχει αναφερθεί επιδείνωση υποκείμενων κακοηθειών, περιλαμβανομένων θανατηφόρων εκβάσεων.

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Μυελοκαταστολή που εκδηλώνεται ως ανεπάρκεια του μυελού των οστών, πανκυτταροπενία, ουδετεροπενία, ακοκκιοκυττάρωση, κοκκιοκυταροπενία, θρομβοπενία (επιπεπλεγμένη με αιμορραγία), λευκοπενία, αναιμία. Εμπύρετη ουδετεροπενία, λεμφοπενία, διάχυτη ενδαγγειακή πήξη, αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο (με θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια), μειωμένη αιμοσφαιρίνη.

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

Ανοσοκαταστολή, αναφυλακτική καταπληξία, αναφυλακτική/αναφυλακτοειδής αντίδραση (περιλαμβανομένων θανατηφόρων εκβάσεων), αντίδραση υπερευαισθησίας.

Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος

Δηλητηρίαση με νερό, σύνδρομο απρόσφορης έκκρισης αντιδιουρητικής ορμόνης.

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

Υπονατριαιμία, κατακράτηση υγρών, ανορεξία, αυξημένη γλυκόζη αίματος, μειωμένη γλυκόζη αίματος.

Ψυχιατρικές διαταραχές

Συγχυτική κατάσταση

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Εγκεφαλοπάθεια, σπασμός, ζάλη, νευροτοξικότητα έχει αναφερθεί και εκδηλωθεί ως σύνδρομο αναστρέψιμης οπίσθιας λευκοεγκεφαλοπάθειας, μυελοπάθεια, περιφερική νευροπάθεια, πολυνευροπάθεια, νευραλγία, δυσαισθησία, υπαισθησία, παραισθησία, τρόμος, δυσγευσία, υπογευσία, παροσμία.

Οφθαλμικές διαταραχές

Διαταραχή της όρασης, θαμπή όραση, επιπεφυκίτιδα, αυξημένη δακρύρροια.

Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου

Κώφωση, έκπτωση της ακουστικής οξύτητας, εμβοές.

Καρδιακές διαταραχές

Καρδιακή προσβολή, κοιλιακή μαρμαρυγή, κοιλιακή ταχυκαρδία, καρδιογενής καταπληξία, περικαρδιακή συλλογή (εξελισσόμενη σε καρδιακό επιπωματισμό), αιμορραγία του μυοκαρδίου, έμφραγμα του μυοκαρδίου, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιακή ανεπάρκεια (περιλαμβανομένων θανατηφόρων εκβάσεων), ανεπάρκεια της αριστερής κοιλίας, δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας, μυοκαρδιοπάθεια, μυοκαρδίτιδα, περικαρδίτιδα, καρδίτιδα, κολπική μαρμαρυγή, υπερκοιλιακή αρρυθμία, κοιλιακή αρρυθμία, βραδυκαρδία, ταχυκαρδία, αίσθημα παλμών, παρατεταμένο QT ηλεκτροκαρδιογραφήματος, μειωμένο κλάσμα εξώθησης.

Αγγειακές διαταραχές

Πνευμονική εμβολή, φλεβική θρόμβωση, αγγειίτιδα, περιφερική ισχαιμία, υπέρταση, υπόταση, ερυθρότητα προσώπου, έξαψη, μειωμένη αρτηριακή πίεση.

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

Φλεβοαποφρακτική πνευμονοπάθεια, σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας, διάμεση πνευμονοπάθεια που εκδηλώνεται ως πνευμονική ίνωση, αναπνευστική ανεπάρκεια (περιλαμβανομένων θανατηφόρων εκβάσεων), αποφρακτική βρογχιολίτιδα, οργανωτική πνευμονία, αλλεργική κυψελιδίτιδα, πνευμονίτιδα. Αναπνευστική δυσχέρεια, πνευμονική υπέρταση, πνευμονικό οίδημα, πνευμονική συλλογή, βρογχόσπασμος, δύσπνοια, υποξία, βήχας, ρινική συμφόρηση, ρινική δυσφορία, άλγος στοματοφάρυγγα, ρινόρροια, πταρμός.

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Αιμορραγική εντεροκολίτιδα, αιμορραγία του γαστρεντερικού, οξεία παγκρεατίτιδα, κολίτιδα, εντερίτιδα, τυφλίτιδα, εξέλκωση βλεννογόνου, στοματίτιδα, διάρροια, έμετος, δυσκοιλιότητα, ναυτία, κοιλιακό άλγος, κοιλιακή δυσφορία, φλεγμονή της παρωτίδας.

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Φλεβοαποφρακτική ηπατοπάθεια, χολοστατική ηπατίτιδα, κυτολυτική ηπατίτιδα, ηπατίτιδα, χολόσταση. Ηπατοτοξικότητα με ηπατική ανεπάρκεια, ηπατική εγκεφαλοπάθεια, ασκίτης, ηπατομεγαλία, ίκτερος, αυξημένη χολερυθρίνη αίματος, μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία, αυξημένα ηπατικά ένζυμα (αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος, αυξημένη γ-γλουταμυλτρανσφεράση).

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Τοξική επιδερμική νεκρόλυση, σύνδρομο Stevens-Johnson, πολύμορφο ερύθημα, σύνδρομο παλαμοπελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας, δερματίτιδα από αναμνηστική ακτινοβολία, τοξικό εξάνθημα δέρματος, κνίδωση, δερματίτιδα, εξάνθημα, φλύκταινες, κνησμός, ερύθημα, δυσχρωματισμός του δέρματος, δυσχρωματισμός ονύχων, διαταραχές ονύχων, αλωπεκία, διόγκωση του προσώπου, υπεριδρωσία.

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

Ραβδομυόλυση, σκληρόδερμα, μυϊκοί σπασμοί, μυαλγία, αρθραλγία.

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών

Νεφρική ανεπάρκεια, νεφρική σωληναριακή νέκρωση, νεφρική σωληναριακή διαταραχή, νεφρική δυσλειτουργία, τοξική νεφροπάθεια, αιμορραγική κυστίτιδα, αιμορραγική ουρηθρίτιδα, νέκρωση της ουροδόχου κύστης, ελκώδης κυστίτιδα, ίνωση της ουροδόχου κύστης, συσπάσεις ουροδόχου κύστης, αιματουρία, νεφρογενής άποιος διαβήτης, κυστίτιδα, άτυπα επιθηλιακά κύτταρα ουροδόχου κύστης, αυξημένη κρεατινίνη αίματος, αυξημένο άζωτο ουρίας αίματος.

Καταστάσεις της κύησης ,της λοχίας και της περιγεννητικής περιόδου

Πρόωρος τοκετός

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού

Στειρότητα, ωοθηκική ανεπάρκεια, διαταραχή ωοθηκών, διαταραχή ωορρηξίας, αμηνόρροια, ολιγομηνόρροια, ατροφία όρχεων, αζωοσπερμία, ολιγοσπερμία, μειωμένα οιστρογόνα αίματος, αυξημένη γοναδοτροπίνη αίματος.

Συγγενείς, οικογενείς και γενετικές διαταραχές

Ενδομήτριος θάνατος, εμβρυική δυσπλασία, καθυστερημένη ανάπτυξη εμβρύου, εμβρυική τοξικότητα (περιλαμβανομένων μυελοκαταστολής, γαστρεντερίτιδας)

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Πολυοργανική ανεπάρκεια, επιδείνωση της γενικής σωματικής κατάστασης, γριπώδης συνδρομή, αντιδράσεις της θέσης ένεσης/έγχυσης (θρόμβωση, νέκρωση, φλεβίτιδα, φλεγμονή, άλγος, διόγκωση, ερύθημα), πυρεξία, οίδημα, θωρακικό άλγος, φλεγμονή βλεννογόνου, εξασθένηση, άλγος, ρίγη, κόπωση, κακουχία, κεφαλαλγία.

Παρακλινικές εξετάσεις

Αυξημένη γαλακτική αφυδρογονάση αίματος, αυξημένη C-αντιδρώσα πρωτεΐνη.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς (Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων, Μεσογείων 284, 15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr)..

– Οι σοβαρές επιπτώσεις της υπερδοσολογίας περιλαμβάνουν την εμφάνιση δοσοεξαρτώμενων τοξικών αντιδράσεων όπως μυελοκαταστολής, ουροτοξικότητας, καρδιοτοξικότητας (περιλαμβανομένης καρδιακής ανεπάρκειας), φλεβοαποφρακτικής ηπατοπάθειας και στοματίτιδας. Βλ. παράγραφο 4.4.

– Ασθενείς που έλαβαν υπερδοσολογία πρέπει να παρακολουθούνται στενά για την ανάπτυξη τοξικών αντιδράσεων και ιδιαίτερα αιματοτοξικότητας.

– Δεν είναι γνωστή η ύπαρξη ειδικού αντιδότου για την κυκλοφωσφαμίδη.

– Η κυκλοφωσφαμίδη και οι μεταβολίτες της είναι διηθήσιμοι μέσω αιμοκάθαρσης. Κατά συνέπεια, ενδείκνυται η ταχεία αιμοδιύλιση όταν αντιμετωπίζεται αυτοκτονική ή ακούσια υπερδοσολογία ή δηλητηρίαση.

– Η υπερδοσολογία πρέπει να αντιμετωπίζεται με υποστηρικτικά μέτρα, περιλαμβανομένης κατάλληλης, τελευταίας γενιάς θεραπείας για ταυτόχρονες λοιμώξεις, μυελοκαταστολή ή άλλη τοξικότητα, εφόσον εμφανιστεί.

Η προφύλαξη από κυστίτιδα με μέσνα μπορεί να βοηθήσει στην πρόληψη ή τον περιορισμό των ουροτοξικών επιδράσεων από την υπερδοσολογία κυκλοφωσφαμίδης.