REKAMBYS INJ.SU.PRO 900MG
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - REKAMBYS 900MG
Το REKAMBYS ενδείκνυται, σε συνδυασμό με ένεση καμποτεγκραβίρης, για τη θεραπεία της λοίμωξης από τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας τύπου 1 (HIV-1) σε ενήλικες και εφήβους (ηλικίας τουλάχιστον 12 ετών και βάρους τουλάχιστον 35 kg) οι οποίοι είναι ιολογικά κατεσταλμένοι (HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml) υπό σταθερό αντιρετροϊικό σχήμα, χωρίς επί του παρόντος ή στο παρελθόν ενδείξεις ιικής αντοχής και χωρίς προηγούμενη ιολογική αποτυχία με παράγοντες της κατηγορίας των μη νουκλεοσιδικών αναστολέων της ανάστροφης μεταγραφάσης (NNRTI) και των αναστολέων ιντεγκράσης (INI) (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.1).
Η θεραπεία θα πρέπει να συνταγογραφείται από ιατρούς με εμπειρία στην αντιμετώπιση της λοίμωξης από HIV. Κάθε ένεση θα πρέπει να χορηγείται από επαγγελματία υγείας.
Πριν από την έναρξη του REKAMBYS, ο επαγγελματίας υγείας θα πρέπει να επιλέγει προσεκτικά ασθενείς που συμφωνούν με το απαιτούμενο πρόγραμμα ενέσεων και θα πρέπει να συμβουλεύει τους ασθενείς σχετικά με τη σημαντικότητα της τήρησης των προγραμματισμένων επισκέψεων χορήγησης δόσεων έτσι ώστε να διατηρηθεί η ιολογική καταστολή και να μειωθεί ο κίνδυνος ιολογικής υποτροπής και πιθανής ανάπτυξης αντοχής σχετιζόμενης με την παράλειψη δόσεων.
Μετά τη διακοπή του REKAMBYS σε συνδυασμό με ένεση καμποτεγκραβίρης, είναι απαραίτητο να υιοθετηθεί ένα εναλλακτικό, πλήρως κατασταλτικό αντιρετροϊικό σχήμα το αργότερο ένα μήνα μετά
την τελευταία ένεση που χορηγείται κάθε 1 μήνα, ή δύο μήνες μετά την τελευταία ένεση που χορηγείται κάθε 2 μήνες (βλ. παράγραφο 4.4).
Θα πρέπει να συμβουλεύεστε τις συνταγογραφικές πληροφορίες για την ένεση καμποτεγκραβίρης σχετικά με τη συνιστώμενη δοσολογία.
Δοσολογία
Η θεραπεία με REKAMBYS (ένεση ριλπιβιρίνης) μπορεί να ξεκινήσει είτε με εισαγωγική φάση με χορήγηση από στόματος είτε χωρίς (απευθείας έναρξη των ενέσεων).
Ο επαγγελματίας υγείας και ο ασθενής μπορεί να αποφασίσουν να χρησιμοποιήσουν δισκία ριλπιβιρίνης ως μία από στόματος χορηγούμενη εισαγωγική φάση πριν από την έναρξη των ενέσεων ριλπιβιρίνης προκειμένου να αξιολογηθεί η ανοχή (βλ. Πίνακα 1), ή να προχωρήσουν απευθείας σε αγωγή με ενέσεις ριλπιβιρίνης (βλ. Πίνακες 2 και 3, για τις συστάσεις χορήγησης δόσεων κάθε μήνα και κάθε 2 μήνες, αντίστοιχα).
Ενήλικες και έφηβοι (ηλικίας τουλάχιστον 12 ετών και βάρους τουλάχιστον 35 kg)
Εισαγωγική φάση με χορήγηση από στόματος
Όταν χρησιμοποιούνται για από στόματος χορηγούμενη εισαγωγική φάση πριν από την έναρξη της θεραπείας με το REKAMBYS, τα δισκία ριλπιβιρίνης από στόματος, μαζί με τα δισκία καμποτεγκραβίρης από στόματος, θα πρέπει να ληφθούν για περίπου 1 μήνα (τουλάχιστον 28 ημέρες), προκειμένου να αξιολογηθεί η ανοχή στη ριλπιβιρίνη και την καμποτεγκραβίρη. Θα πρέπει να λαμβάνεται ένα δισκίο ριλπιβιρίνης 25 mg μαζί με ένα γεύμα και ένα δισκίο καμποτεγκραβίρης 30 mg μία φορά την ημέρα (βλ. Πίνακα 1).
Πίνακας 1 Πρόγραμμα χορήγησης δόσεων για την από στόματος χορηγούμενη εισαγωγική φάση
| Εισαγωγική φάση με χορήγηση από στόματος | |
| Φάρμακο | Για ένα μήνα (τουλάχιστον 28 ημέρες), που ακολουθείται από την Ένεση Έναρξηςα |
| Ριλπιβιρίνη | 25 mg μία φορά την ημέρα μαζί με ένα γεύμα |
| Καμποτεγκραβίρη | 30 mg μία φορά την ημέρα |
α βλ. τον Πίνακα 2 για το πρόγραμμα χορήγησης ενέσεων μία φορά τον μήνα και τον Πίνακα 3 για το πρόγραμμα χορήγησης ενέσεων κάθε 2 μήνες.
Χορήγηση δόσης κάθε 1 μήνα
Ένεση έναρξης (900 mg που αντιστοιχούν σε 3 ml)
Την τελευταία ημέρα της τρέχουσας αντιρετροϊκής αγωγής ή της από στόματος χορηγούμενης εισαγωγικής φάσης, η συνιστώμενη δόση της ένεσης έναρξης ριλπιβιρίνης είναι μία εφάπαξ ενδομυϊκή ένεση 900 mg.
Ένεση συνέχισης της θεραπείας (600 mg που αντιστοιχούν σε 2 ml)
Μετά την ένεση έναρξης, η συνιστώμενη δόση της ένεσης ριλπιβιρίνης για τη συνέχιση της θεραπείας είναι μία εφάπαξ ενδομυϊκή ένεση των 600 mg μηνιαίως. Οι ενέσεις μπορούν να χορηγηθούν στους ασθενείς έως και 7 ημέρες πριν ή μετά από την ημερομηνία της τον μηνιαίας προγραμματισμένης ένεσης.
Πίνακας 2 Συνιστώμενο πρόγραμμα χορήγησης δόσεων μηνιαίων ενδομυϊκών ενέσεων
| Φαρμακευτικό προϊόν | Ένεση έναρξης | Ενέσεις συνέχισης της θεραπείας |
| Ξεκινήστε την ένεση την τελευταία ημέρα είτε της τρέχουσας αντιρετροϊκής αγωγής ή της από στόματος χορηγούμενης εισαγωγικής φάσης (εάνχρησιμοποιείται) | Ένα μήνα μετά την ένεση έναρξης και κάθε μήνα εφεξής | |
| Ριλπιβιρίνη | 900 mg | 600 mg |
| Καμποτεγκραβίρη | 600 mg | 400 mg |
Χορήγηση δόσης κάθε 2 μήνες
Ενέσεις έναρξης – κάθε 1 μήνα (900 mg που αντιστοιχούν σε 3 ml)
Την τελευταία ημέρα της τρέχουσας αντιρετροϊκής αγωγής ή της από στόματος χορηγούμενης εισαγωγικής φάσης, η συνιστώμενη αρχική δόση της ένεσης ριλπιβιρίνης είναι μία εφάπαξ ενδομυϊκή ένεση των 900 mg.
Ένα μήνα αργότερα, θα πρέπει να χορηγηθεί μία δεύτερη ενδομυϊκή ένεση των 900 mg. Η δεύτερη ένεση των 900 mg μπορεί να χορηγηθεί στους ασθενείς έως και 7 ημέρες πριν ή μετά από την ημερομηνία της προγραμματισμένης χορήγησης της δόσης.
Ενέσεις συνέχισης της θεραπείας – κάθε 2 μήνες (900 mg που αντιστοιχούν σε 3 ml)
Μετά τις ενέσεις έναρξης, η συνιστώμενη δόση της ένεσης ριλπιβιρίνης για τη συνέχιση της θεραπείας είναι μία εφάπαξ ενδομυϊκή ένεση των 900 mg χορηγούμενη κάθε 2 μήνες. Οι ενέσεις μπορούν να χορηγηθούν στους ασθενείς έως και 7 ημέρες πριν ή μετά από την ημερομηνία της προγραμματισμένης ένεσης κάθε 2 μήνες.
Πίνακας 3 Συνιστώμενο πρόγραμμα χορήγησης δόσεων ενδομυϊκών ενέσεων κάθε 2 μήνες
| Φαρμακευτικό προϊόν | Ενέσεις έναρξης | Ενέσεις συνέχισης της θεραπείας |
| Ξεκινήστε την ένεση την τελευταία ημέρα είτε της τρέχουσας αντιρετροϊκής αγωγής ή της από στόματος χορηγούμενης εισαγωγικής φάσης (εάν χρησιμοποιείται). Ένα μήνα αργότερα, θα πρέπει ναχορηγηθεί μία δεύτερη ένεση έναρξης. | Δύο μήνες μετά την τελευταία ένεση έναρξης και κάθε 2 μήνες εφεξής | |
| Ριλπιβιρίνη | 900 mg | 900 mg |
| Καμποτεγκραβίρη | 600 mg | 600 mg |
Δοσολογικές συστάσεις για την αλλαγή από χορήγηση ενέσεων μηνιαίως σε χορήγηση ενέσεων κάθε 2 μήνες
Οι ασθενείς που αλλάζουν από ένα μηνιαίο πρόγραμμα συνέχισης των ενέσεων σε ένα πρόγραμμα συνέχισης των ενέσεων κάθε 2 μήνες θα πρέπει να λάβουν μία εφάπαξ ενδομυϊκή ένεση REKAMBYS των 900 mg ένα μήνα μετά την τελευταία ένεση συνέχισης του REKAMBYS των 600 mg και εν συνεχεία 900 mg κάθε 2 μήνες εφεξής.
Δοσολογικές συστάσεις για την αλλαγή από χορήγηση ενέσεων κάθε 2 μήνες σε χορήγηση ενέσεων μηνιαίως
Οι ασθενείς που αλλάζουν από ένα πρόγραμμα συνέχισης των ενέσεων κάθε 2 μήνες σε ένα μηνιαίο πρόγραμμα συνέχισης των ενέσεων θα πρέπει να λάβουν μία εφάπαξ ενδομυϊκή ένεση REKAMBYS των 600 mg δύο μήνες μετά την τελευταία ένεση συνέχισης του REKAMBYS των 900 mg και εν συνεχεία 600 mg κάθε μήνα εφεξής.
Παραληφθείσες δόσεις
Οι ασθενείς που παραλείπουν μία επίσκεψη χορήγησης ένεσης θα πρέπει να επαναξιολογούνται κλινικώς για να διασφαλιστεί ότι είναι κατάλληλη η επανέναρξη της θεραπείας. Ανατρέξτε στους Πίνακες 4 και 5 για συστάσεις χορήγησης της δόσης μετά από μία παραληφθείσα ένεση.
Παράλειψη της ένεσης που χορηγείται κάθε 1 μήνα (Από Στόματος Δοσολογία για την Αντικατάσταση έως 2 Διαδοχικών Μηνιαίων Ενέσεων)
Εάν ένας ασθενής σκοπεύει να παραλείψει μία προγραμματισμένη ένεση για διάστημα μεγαλύτερο των 7 ημερών, μπορεί να χρησιμοποιηθεί από στόματος θεραπεία χορηγούμενη ημερησίως (ένα δισκίο ριλπιβιρίνης [25 mg] και ένα δισκίο καμποτεγκραβίρης [30 mg]) για την αντικατάσταση έως
2 διαδοχικών μηνιαίων επισκέψεων χορήγησης της ένεσης. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με την από στόματος γεφύρωση με άλλη πλήρως κατασταλτική αντιρετροϊκή αγωγή (ART) (κυρίως με βάση κάποιον INI), βλ. παράγραφο 5.1.
Η πρώτη δόση της από στόματος θεραπείας θα πρέπει να ληφθεί 1 μήνα (± 7 ημέρες) μετά τις τελευταίες ενέσιμες δόσεις του REKAMBYS και της καμποτεγκραβίρης. Η χορήγηση με ένεση θα πρέπει να ξεκινήσει ξανά την ημέρα κατά την οποία ολοκληρώνεται η χορήγηση από στόματος, όπως συνιστάται στον Πίνακα 4.
Σε περίπτωση που πρέπει να καλυφθεί διάστημα άνω των δύο μηνών, δηλ., εάν παραλείφθηκαν πάνω από δύο μηνιαίες δόσεις, θα πρέπει να ξεκινήσει ένα εναλλακτικό από στόματος χορηγούμενο σχήμα ένα μήνα (± 7 ημέρες) μετά την τελευταία ένεση του REKAMBYS.
Πίνακας 4 Δοσολογικές συστάσεις για το REKAMBYS μετά την παράλειψη ενέσεων ή της από στόματος θεραπείας για ασθενείς που λαμβάνουν ενέσεις μία φορά το μήνα
| Χρόνος από την τελευταία ένεση | Σύσταση |
| ≤ 2 μήνες: | Συνεχίστε με το πρόγραμμα μηνιαίων ενέσεων των 600 mg τοσυντομότερο δυνατό. |
| > 2 μήνες: | Ξεκινήστε ξανά τη θεραπεία του ασθενούς με δόση 900 mg και μετά συνεχίστε να ακολουθείτε το πρόγραμμα μηνιαίων ενέσεων των600 mg. |
Παράλειψη της ένεσης που χορηγείται κάθε 2 μήνες (Από Στόματος Δοσολογία για την Αντικατάσταση 1 Ένεσης που χορηγείται Κάθε 2 Μήνες)
Εάν ένας ασθενής σκοπεύει να παραλείψει μία προγραμματισμένη επίσκεψη χορήγησης της ένεσης για διάστημα μεγαλύτερο των 7 ημερών, μπορεί να χρησιμοποιηθεί από στόματος θεραπεία χορηγούμενη ημερησίως (ένα δισκίο ριλπιβιρίνης [25 mg] και ένα δισκίο καμποτεγκραβίρης [30 mg]) για την αντικατάσταση μίας «κάθε δύο μήνες» επίσκεψης χορήγησης της ένεσης. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με την από στόματος γεφύρωση με άλλη πλήρως κατασταλτική αντιρετροϊκή αγωγή (ART) (κυρίως με βάση κάποιον INI), βλ. παράγραφο 5.1.
Η πρώτη δόση της από στόματος θεραπείας θα πρέπει να ληφθεί περίπου δύο μήνες (± 7 ημέρες) μετά τις τελευταίες ενέσιμες δόσεις του REKAMBYS και της καμποτεγκραβίρης. Η χορήγηση με ένεση θα πρέπει να ξεκινήσει ξανά την ημέρα κατά την οποία ολοκληρώνεται η χορήγηση από στόματος, όπως συνιστάται στον Πίνακα 5.
Σε περίπτωση που πρέπει να καλυφθεί διάστημα άνω των δύο μηνών, δηλ., εάν παραλείφθηκε πάνω από μία «κάθε δύο μήνες» ένεση, θα πρέπει να ξεκινήσει ένα εναλλακτικό από στόματος χορηγούμενο σχήμα δύο μήνες (± 7 ημέρες) μετά την τελευταία ένεση του REKAMBYS.
Πίνακας 5 Δοσολογικές συστάσεις για το REKAMBYS μετά την παράλειψη των ενέσεων ή της από στόματος θεραπείας για ασθενείς που λαμβάνουν ενέσεις κάθε
2 μήνες
| Παραληφθείσαεπίσκεψηχορήγησης ένεσης | Χρόνος απότην τελευταία ένεση | Σύσταση (όλες οι ενέσεις είναι 3 ml) |
| Ένεση 2 | ≤ 2 μήνες | Συνεχίστε με την ένεση των 900 mg το συντομότερο δυνατόκαι συνεχίστε το πρόγραμμα ενέσεων κάθε 2 μήνες. |
| > 2 μήνες | Ξεκινήστε ξανά τη θεραπεία του ασθενούς με τη δόση των 900 mg και ακολούθως χορηγήστε μία δεύτερη ένεση έναρξης 900 mg έναν μήνα αργότερα. Στη συνέχειαακολουθήστε το πρόγραμμα ενέσεων κάθε 2 μήνες. | |
| Ένεση 3 ή μεταγενέστερη | ≤ 3 μήνες | Συνεχίστε με την ένεση των 900 mg το συντομότερο δυνατόκαι συνεχίστε το πρόγραμμα ενέσεων κάθε 2 μήνες. |
| > 3 μήνες | Ξεκινήστε ξανά τη θεραπεία του ασθενούς με τη δόση των 900 mg και ακολούθως χορηγήστε μία δεύτερη ένεση έναρξης 900 mg έναν μήνα αργότερα. Στη συνέχειαακολουθήστε το πρόγραμμα ενέσεων κάθε 2 μήνες. |
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Υπάρχουν περιορισμένες πληροφορίες σχετικά με τη χρήση του REKAMBYS σε ασθενείς άνω των 65 ετών. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του REKAMBYS σε μεγαλύτερης ηλικίας ασθενείς (βλ. παραγράφους 5.1 και 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφροπάθεια τελικού σταδίου, ο συνδυασμός του REKAMBYS με έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εάν το όφελος υπερτερεί του κινδύνου. Στις μελέτες Φάσης 3 δεν συμπεριλήφθηκαν άτομα με εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης < 50 ml/min/1,73 m2. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε άτομα που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση, αν και σε αυτόν τον πληθυσμό δεν αναμένονται διαφορές στη φαρμακοκινητική (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Α ή Β κατά Child-Pugh), αλλά συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Δεν διατίθενται δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία C κατά Child-Pugh), ως εκ τούτου το REKAMBYS δεν συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του REKAMBYS σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών και εφήβους βάρους λιγότερο από 35 kg δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Για ενδομυϊκή χρήση.
Απαιτείται προσοχή για την αποφυγή ακούσιας ένεσης του REKAMBYS σε αιμοφόρο αγγείο.Το εναιώρημα πρέπει να ενίεται αργά (βλ. παράγραφο 4.4).
Πριν από τη χορήγηση, το φιαλίδιο REKAMBYS πρέπει να επανέρθει σε θερμοκρασία δωματίου.
Για οδηγίες σχετικά με τη χορήγηση, βλ. «Οδηγίες Χρήσης» στο φύλλο οδηγιών χρήσης. Αυτές οι οδηγίες θα πρέπει να ακολουθούνται προσεκτικά κατά την προετοιμασία του ενέσιμου εναιωρήματος για να αποφευχθεί η διαρροή.
Το REKAMBYS θα πρέπει πάντα να συγχορηγείται με ένεση καμποτεγκραβίρης. Οι ενέσεις REKAMBYS και καμποτεγκραβίρης θα πρέπει να χορηγούνται σε ξεχωριστές θέσεις στον γλουτό κατά τη διάρκεια της ίδιας επίσκεψης. Η σειρά των ενέσεων δεν έχει σημασία.
Κατά τη χορήγηση του REKAMBYS, ο επαγγελματίας υγείας θα πρέπει να λαμβάνει υπόψη τον δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ) του ασθενούς, προκειμένου να εξασφαλιστεί ότι το μήκος της βελόνας είναι επαρκές για να φτάσει στον γλουτιαίο μυ. Η συσκευασία περιέχει 1 βελόνα για ένεση (βλ. παράγραφο 6.5).
Το φιαλίδιο θα πρέπει να κρατείται σταθερά και να ανακινείται δυνατά για 10 ολόκληρα δευτερόλεπτα. Το φιαλίδιο θα πρέπει να αναστρέφεται και να ελέγχεται η επανεναιώρηση. Το εναιώρημα θα πρέπει να είναι ομοιόμορφο. Εάν το εναιώρημα δεν είναι ομοιόμορφο, το φιαλίδιο θα πρέπει να ανακινείται ξανά. Είναι φυσιολογικό να παρατηρήσετε μικρές φυσαλίδες αέρα.
Οι ενέσεις πρέπει να χορηγούνται στον μέσο γλουτιαίο (συνιστάται) ή τον μείζονα γλουτιαίο μυ.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Συγχορήγηση με τα ακόλουθα φαρμακευτικά προϊόντα (βλ. παράγραφο 4.5):
-
τα αντιεπιληπτικά καρβαμαζεπίνη, οξκαρβαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη
-
τα αντιμυκοβακτηριακά ριφαμπουτίνη, ριφαμπικίνη, ριφαπεντίνη
-
το συστηματικώς χορηγούμενο γλυκοκορτικοειδές δεξαμεθαζόνη, εκτός από την περίπτωση θεραπείας με εφάπαξ δόση
-
το υπερικό/βαλσαμόχορτο (Hypericum perforatum).
Κίνδυνος ανάπτυξης αντοχής μετά τη διακοπή της θεραπείας
Για να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος ανάπτυξης ιολογικής αντοχής, είναι απαραίτητο να υιοθετηθεί ένα εναλλακτικό, πλήρως κατασταλτικό αντιρετροϊικό σχήμα, το αργότερο ένα μήνα μετά την τελευταία ένεση ριλπιβιρίνης που χορηγείται κάθε 1 μήνα ή δύο μήνες μετά την τελευταία ένεση ριλπιβιρίνης που χορηγείται κάθε 2 μήνες.
Εάν πιθανολογείται ιολογική αποτυχία, θα πρέπει να υιοθετηθεί ένα εναλλακτικό σχήμα το συντομότερο δυνατό.
Μακροχρόνιες ιδιότητες της ένεσης ριλπιβιρίνης
Υπολειμματικές συγκεντρώσεις ριλπιβιρίνης μπορεί να παραμένουν στη συστηματική κυκλοφορία των ασθενών για παρατεταμένες χρονικές περιόδους (έως και 4 έτη σε κάποιους ασθενείς) και αυτό πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά τη διακοπή της ριλπιβιρίνης (βλ. παραγράφους 4.5, 4.6, 4.7, 4.9).
Παράγοντες πριν την έναρξη της θεραπείας που σχετίζονται με ιολογική αποτυχία
Πριν την έναρξη του σχήματος, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι πολυπαραγοντικές αναλύσεις καταδεικνύουν ότι ένας συνδυασμός τουλάχιστον 2 από τους ακόλουθους παράγοντες κατά την έναρξη της θεραπείας μπορεί να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ιολογικής αποτυχίας: καταγεγραμμένες μεταλλάξεις αντίστασης στη ριλπιβιρίνη, HIV-1 υποτύπος Α6/Α1, ή ΔΜΣ
≥ 30 kg/m2. Τα διαθέσιμα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η ιολογική αποτυχία εμφανίζεται πιο συχνά
όταν αυτοί οι ασθενείς λαμβάνουν θεραπεία σύμφωνα με το δοσολογικό σχήμα κάθε 2 μήνες συγκριτικά με το μηνιαίο δοσολογικό σχήμα. Σε ασθενείς με μη πλήρες ή αβέβαιο ιστορικό θεραπείας χωρίς αναλύσεις αντίστασης πριν την έναρξη της θεραπείας, απαιτείται προσοχή σχετικά με την παρουσία είτε ΔΜΣ ≥ 30 kg/m2 είτε HIV-1 υποτύπου Α6/Α1 (βλ. παράγραφο 5.1).
Αντιδράσεις μετά την ένεση
Τυχαία ενδοφλέβια χορήγηση μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα Ανεπιθύμητες Ενέργειες λόγω παροδικών υψηλών συγκεντρώσεων στο πλάσμα. Σε κλινικές μελέτες, σοβαρές αντιδράσεις μετά την ένεση αναφέρθηκαν εντός λεπτών μετά την ένεση ριλπιβιρίνης. Αυτά τα συμβάματα περιλάμβαναν συμπτώματα όπως δύσπνοια, βρογχόσπασμο, διέγερση, κοιλιακούς μυϊκούς σπασμούς, εξάνθημα/κνίδωση, ζάλη, έξαψη, εφίδρωση, αιμωδία του στόματος, μεταβολές στην αρτηριακή πίεση και άλγος (π.χ., οσφυαλγία και θωρακικό άλγος). Αυτά τα συμβάματα ήταν πολύ σπάνια και άρχισαν να υποχωρούν εντός λεπτών μετά την ένεση. Ορισμένοι από τους ασθενείς έλαβαν συμπτωματική θεραπεία, κατά την κρίση του θεράποντος ιατρού.
Ακολουθείτε προσεκτικά τις Οδηγίες Χρήσης κατά την προετοιμασία και τη χορήγηση ριλπιβιρίνης (βλ. παράγραφο 4.2). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για μικρό χρονικό διάστημα (περίπου 10 λεπτά) μετά την ένεση. Εάν ένας ασθενής εμφανίσει αντίδραση μετά την ένεση, θα πρέπει να παρέχεται παρακολούθηση και θεραπεία ως ενδείκνυται κλινικά.
Καρδιαγγειακά συμβάματα
Η ριλπιβιρίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή όταν συγχορηγείται με ένα φαρμακευτικό προϊόν με γνωστό κίνδυνο για κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (Torsade de Pointes). Σε υπερθεραπευτικές δόσεις (75 και 300 mg μία φορά την ημέρα), η από στόματος χορηγούμενη ριλπιβιρίνη έχει συσχετιστεί με παράταση του διαστήματος QTc στο ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ) (βλ. παραγράφους 4.5, 4.8 και 5.2). Η από στόματος χορηγούμενη ριλπιβιρίνη στη συνιστώμενη δόση των 25 mg μία φορά την ημέρα δεν συσχετίζεται με κλινικά σχετική επίδραση στο διάστημα QTc. Οι συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα μετά τις ενέσεις ριλπιβιρίνης είναι συγκρίσιμες με εκείνες που παρατηρούνται κατά την αντίστοιχη από στόματος θεραπεία με ριλπιβιρίνη.
Συλλοίμωξη από HBV/HCV
Ασθενείς με συλλοίμωξη ηπατίτιδας Β αποκλείστηκαν από τις μελέτες της ριλπιβιρίνης. Δεν συνιστάται η έναρξη θεραπείας με ριλπιβιρίνη σε ασθενείς με συλλοίμωξη ηπατίτιδας Β. Σε ασθενείς με συλλοίμωξη ηπατίτιδας Β που λάμβαναν ριλπιβιρίνη από στόματος, η επίπτωση αυξήσεων των ηπατικών ενζύμων ήταν υψηλότερη σε σύγκριση με τους ασθενείς που λάμβαναν ριλπιβιρίνη από στόματος και δεν είχαν συλλοίμωξη ηπατίτιδας Β. Οι ιατροί θα πρέπει να ανατρέχουν στις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας για την αντιμετώπιση της λοίμωξης από τον HIV σε ασθενείς με συλλοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας Β.
Διατίθενται περιορισμένα δεδομένα για ασθενείς με συλλοίμωξη ηπατίτιδας C. Σε ασθενείς με συλλοίμωξη ηπατίτιδας C που λάμβαναν ριλπιβιρίνη από στόματος, η επίπτωση αύξησης των ηπατικών ενζύμων ήταν υψηλότερη σε σύγκριση με τους ασθενείς που λάμβαναν ριλπιβιρίνη από στόματος και δεν είχαν συλλοίμωξη ηπατίτιδας C. Η φαρμακοκινητική της έκθεσης στην από στόματος χορηγούμενη και ενέσιμη ριλπιβιρίνη σε ασθενείς με συλλοίμωξη ήταν παρόμοια με τη φαρμακοκινητική που παρατηρείται σε ασθενείς χωρίς συλλοίμωξη ηπατίτιδας C. Συνιστάται παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας σε ασθενείς με συλλοίμωξη ηπατίτιδας C.
Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Η ριλπιβιρίνη δεν θα πρέπει να χορηγείται μαζί με άλλα αντιρετροϊικά φαρμακευτικά προϊόντα, εκτός από την ένεση καμποτεγκραβίρης για την αντιμετώπιση λοίμωξης από τον HIV-1 (βλ. 4.5).
Κύηση
Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τη ριλπιβιρίνη σε έγκυες γυναίκες. Η ριλπιβιρίνη δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν το αναμενόμενο όφελος δικαιολογεί τον δυνητικό κίνδυνο. Παρατηρήθηκαν χαμηλότερες εκθέσεις στην από στόματος χορηγούμενη ριλπιβιρίνη όταν ελήφθησαν 25 mg ριλπιβιρίνης μία φορά την ημέρα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Σε μελέτες Φάσης 3 με από στόματος χορηγούμενη ριλπιβιρίνη, η χαμηλότερη έκθεση στη ριλπιβιρίνη, παρόμοια με εκείνη που παρατηρήθηκε κατά την εγκυμοσύνη, συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο ιολογικής αποτυχίας. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να παρακολουθείται στενά το ιικό φορτίο. Εναλλακτικά, θα μπορούσε να εξεταστεί το ενδεχόμενο αλλαγής σε άλλο σχήμα ART (βλ. παραγράφους 4.6, 5.1 και 5.2).
Σύνδρομο ανοσολογικής επανενεργοποίησης
Σε ασθενείς με λοίμωξη από HIV και σοβαρή ανοσοανεπάρκεια κατά την έναρξη συνδυασμένης αντιρετροϊικής θεραπείας (CART), μπορεί να εμφανιστεί φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα και να προκαλέσει σοβαρές κλινικές παθήσεις ή επιδείνωση των συμπτωμάτων. Κατά κανόνα, τέτοιες αντιδράσεις έχουν παρατηρηθεί εντός των πρώτων λίγων εβδομάδων ή μηνών μετά την έναρξη της CART. Σχετικά παραδείγματα είναι η αμφιβληστροειδοπάθεια από κυτταρομεγαλοϊό, οι γενικευμένες και/ή οι εστιακές μυκοβακτηριακές λοιμώξεις και η πνευμονία από Pneumocystis jirovecii. Οποιαδήποτε φλεγμονώδη συμπτώματα θα πρέπει να αξιολογούνται και να ξεκινά θεραπεία όταν απαιτείται. Επίσης έχουν αναφερθεί αυτοάνοσες διαταραχές (όπως νόσος Graves και αυτοάνοση ηπατίτιδα) στο πλαίσιο της ανοσολογικής ανασύστασης. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την εμφάνισή τους ποικίλλει περισσότερο και αυτά τα συμβάματα μπορεί να εμφανιστούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας.
Ευκαιριακές λοιμώξεις
Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι η ριλπιβιρίνη ή οποιαδήποτε άλλη αντιρετροϊκή θεραπεία δεν θεραπεύει την λοίμωξη από HIV και ότι μπορεί ακόμα να αναπτύξουν ευκαιριακές λοιμώξεις και άλλες επιπλοκές της λοίμωξης από HIV. Ως εκ τούτου, οι ασθενείς θα πρέπει παραμένουν υπό στενή κλινική παρατήρηση από ιατρούς με εμπειρία στην θεραπεία αυτών των σχετιζόμενων με τον HIV ασθενειών.
Έκδοχα
Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά ένεση, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Η ριλπιβιρίνη, σε συνδυασμό με ένεση καμποτεγκραβίρης, προορίζεται για χρήση ως πλήρες σχήμα για την αντιμετώπιση της λοίμωξης από τον HIV-1 και δεν πρέπει να χορηγείται με άλλα αντιρετροϊικά φαρμακευτικά προϊόντα για την αντιμετώπιση του HIV-1. Ως εκ τούτου, δεν παρέχονται πληροφορίες σχετικά με τις αλληλεπιδράσεις με άλλα αντιρετροϊικά φαρμακευτικά προϊόντα. Από την άποψη της αλληλεπίδρασης με άλλα φάρμακα, δεν υπάρχουν περιορισμοί όσον αφορά τη χρήση άλλων αντιρετροϊικών φαρμακευτικών προϊόντων μετά τη διακοπή της ριλπιβιρίνης.
Αναφορικά με την εισαγωγική θεραπεία με ριλπιβιρίνη από στόματος και σε περίπτωση που οι παραληφθείσες δόσεις αντικαθίστανται με χορήγηση ριλπιβιρίνης από στόματος, ανατρέξτε στην ΠΧΠ των από στόματος χορηγούμενων δισκίων ριλπιβιρίνης για πληροφορίες σχετικά με τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ φαρμάκων.
Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν την έκθεση στη ριλπιβιρίνη
Η ριλπιβιρίνη μεταβολίζεται κυρίως από το κυτόχρωμα P450 (CYP)3A. Συνεπώς, τα φαρμακευτικά προϊόντα που επάγουν ή αναστέλλουν το CYP3A ενδέχεται να επηρεάσουν την κάθαρση της
ριλπιβιρίνης (βλ. παράγραφο 5.2). Έχει παρατηρηθεί ότι η συγχορήγηση της ριλπιβιρίνης με φαρμακευτικά προϊόντα που επάγουν το CYP3A μειώνει τις συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα, κάτι που θα μπορούσε να μειώσει τη θεραπευτική δράση της ριλπιβιρίνης.
Έχει παρατηρηθεί ότι η συγχορήγηση της ριλπιβιρίνης με φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν το CYP3A αυξάνει τις συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα.
Κατά τη χρήση ριλπιβιρίνης από στόματος, αντενδείκνυται η χρήση αναστολέων της αντλίας πρωτονίων (βλ. ΠΧΠ των δισκίων ριλπιβιρίνης, παράγραφος 4.3).
Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζονται από τη χρήση ριλπιβιρίνης
Η ριλπιβιρίνη δεν είναι πιθανό να έχει κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση σε φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από ένζυμα του CYP.
Η ριλπιβιρίνη αναστέλλει την P-γλυκοπρωτεΐνη in vitro (η IC50 είναι 9,2 μM). Σε μια κλινική μελέτη, η από στόματος χορηγούμενη ριλπιβιρίνη (25 mg μία φορά την ημέρα) δεν επηρέασε σημαντικά τη φαρμακοκινητική της διγοξίνης.
Η ριλπιβιρίνη είναι in vitro αναστολέας του μεταφορέα MATE-2K με IC50 < 2,7 nM. Η κλινική σημασία αυτού του ευρήματος δεν είναι γνωστή προς το παρόν.
Πίνακας αλληλεπιδράσεων
Στον Πίνακα 6 αναφέρονται επιλεγμένες τεκμηριωμένες και θεωρητικές αλληλεπιδράσεις ανάμεσα στη ριλπιβιρίνη και σε συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα, και βασίζονται σε μελέτες που διεξήχθησαν με από στόματος χορηγούμενη ριλπιβιρίνη ή πρόκειται για δυνητικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις που μπορεί να εμφανιστούν (το σύμβολο «↑» σημαίνει αύξηση, το σύμβολο «↓» σημαίνει μείωση, το σύμβολο «↔» σημαίνει απουσία μεταβολής, το «Δ/Ε» σημαίνει δεν εφαρμόζεται και το «CI» σημαίνει διάστημα εμπιστοσύνης).
Πίνακας 6 Αλληλεπιδράσεις και δοσολογικές συστάσεις κατά τη συγχορήγηση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
| Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτικό πεδίο | ΑλληλεπίδρασηΓεωμετρική μέση μεταβολή (%)Ω | Συστάσεις σχετικά με τη συγχορήγηση |
| ΑΝΤΙ-ΙΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ | ||
| Καμποτεγκραβίρη | καμποτεγκραβίρη AUC ↔ | Δεν απαιτείται προσαρμογή της |
| καμποτεγκραβίρη Cmin↔ | δόσης. | |
| καμποτεγκραβίρη Cmax ↔ | ||
| ριλπιβιρίνη AUC ↔ | ||
| ριλπιβιρίνη Cmin ↓ 8% | ||
| ριλπιβιρίνη Cmax ↔ | ||
| Ριμπαβιρίνη | Δεν έχει μελετηθεί. Δεν αναμένεται κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση μεταξύ των φαρμάκων. | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. |
| ΑΝΤΙΕΠΙΛΗΠΤΙΚΑ | ||
| Καρβαμαζεπίνη Οξκαρβαζεπίνη Φαινοβαρβιτάλη Φαινυτοΐνη | Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένονται σημαντικές μειώσεις των συγκεντρώσεων της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα(επαγωγή ενζύμων CYP3A) | Η ριλπιβιρίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με αυτά τα αντιεπιληπτικά, καθώς η συγχορήγηση είναι πιθανό να οδηγήσει σε απώλεια τηςθεραπευτικής δράσης της ριλπιβιρίνης (βλ. παράγραφο 4.3). |
| ΑΝΤΙΜΥΚΗΤΙΑΣΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΑΖΟΛΩΝ | ||
| Κετοκοναζόλη*#400 mg μία φορά την ημέρα | κετοκοναζόλη AUC ↓ 24% κετοκοναζόλη Cmin ↓ 66% κετοκοναζόλη Cmax ↔(επαγωγή του CYP3A λόγω της υψηλής δόσης της ριλπιβιρίνης στη μελέτη)ριλπιβιρίνη AUC ↑ 49% ριλπιβιρίνη Cmin ↑ 76% ριλπιβιρίνη Cmax ↑ 30%(αναστολή ενζύμων CYP3A) | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. |
| Φλουκοναζόλη Ιτρακοναζόλη Ποσακοναζόλη Βορικοναζόλη | Δεν έχει μελετηθεί. Η ταυτόχρονη χρήση του REKAMBYS με αντιμυκητιασικούς παράγοντες αζολών μπορεί να προκαλέσει αύξηση των συγκεντρώσεων της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα.(αναστολή ενζύμων CYP3A) | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. |
| ΑΝΤΙΜΥΚΟΒΑΚΤΗΡΙΑΚΑ | ||
| Ριφαμπουτίνη*#300 mg μία φορά την ημέρα | ριφαμπουτίνη AUC ↔ ριφαμπουτίνη Cmin ↔ ριφαμπουτίνη Cmax ↔25-O-δεσακετυλο-ριφαμπουτίνη AUC↔25-O-δεσακετυλο-ριφαμπουτίνη Cmin↔25-O-δεσακετυλο-ριφαμπουτίνη Cmax↔ | Η ριλπιβιρίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ριφαμπουτίνη καθώς δεν έχουν τεκμηριωθεί συγκεκριμένες δοσολογικές συστάσεις. Η συγχορήγηση είναι πιθανό να οδηγήσει σε απώλεια της θεραπευτικής δράσης της ριλπιβιρίνης (βλ. παράγραφο 4.3). |
| 300 mg μία φορά την ημέρα(+ ριλπιβιρίνη 25 mg μία φορά την ημέρα)300 mg μία φορά την ημέρα(+ ριλπιβιρίνη 50 mg μία φορά την ημέρα) | ριλπιβιρίνη AUC ↓ 42% ριλπιβιρίνη Cmin ↓ 48% ριλπιβιρίνη Cmax ↓ 31%ριλπιβιρίνη AUC ↑ 16%* ριλπιβιρίνη Cmin ↔* ριλπιβιρίνη Cmax ↑ 43%* | |
| * σε σύγκριση με 25 mg ριλπιβιρίνης μία φορά την ημέρα μόνο | ||
| (επαγωγή ενζύμων CYP3A) | ||
| Ριφαμπικίνη*#600 mg μία φορά την ημέρα | ριφαμπικίνη AUC ↔ ριφαμπικίνη Cmin Δ/Ε ριφαμπικίνη Cmax ↔25-δεσακετυλο-ριφαμπικίνη AUC ↓ 9%25-δεσακετυλο-ριφαμπικίνη Cmin Δ/Ε 25-δεσακετυλο-ριφαμπικίνη Cmax ↔ ριλπιβιρίνη AUC ↓ 80%ριλπιβιρίνη Cmin ↓ 89% ριλπιβιρίνη Cmax ↓ 69% | Η ριλπιβιρίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ριφαμπικίνη, καθώς η συγχορήγηση είναι πιθανό να οδηγήσει σε απώλεια της θεραπευτικής δράσης της ριλπιβιρίνης (βλ.παράγραφο 4.3). |
| (επαγωγή ενζύμων CYP3A) | ||
| Ριφαπεντίνη | Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένονται σημαντικές μειώσεις των συγκεντρώσεων της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα(επαγωγή ενζύμων CYP3A) | Η ριλπιβιρίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ριφαπεντίνη, καθώς η συγχορήγηση είναι πιθανό να οδηγήσει σε απώλεια της θεραπευτικής δράσης της ριλπιβιρίνης (βλ.παράγραφο 4.3). |
| ΜΑΚΡΟΛΙΔΙΚΑ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ | ||
| Κλαριθρομυκίνη Ερυθρομυκίνη | Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται αυξημένη έκθεση στη ριλπιβιρίνη(αναστολή ενζύμων CYP3A) | Όποτε είναι δυνατό, πρέπει να εξετάζονται εναλλακτικές λύσεις, όπως η αζιθρομυκίνη. |
| ΓΛΥΚΟΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΗ Ή ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΗ | ||
| Δεξαμεθαζόνη (συστηματική χορήγηση, εκτός από τη χρήση εφάπαξ δόσεων) | Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένονται δοσοεξαρτώμενες μειώσεις των συγκεντρώσεων της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα(επαγωγή ενζύμων CYP3A) | Η ριλπιβιρίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με συστηματική δεξαμεθαζόνη (εκτός εάν πρόκειται για εφάπαξ δόση), καθώς η συγχορήγηση μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια της θεραπευτικής δράσης της ριλπιβιρίνης (βλ. παράγραφο 4.3). Θα πρέπει να εξετάζονται εναλλακτικές λύσεις, ιδίως γιαμακροχρόνια χρήση. |
| ΝΑΡΚΩΤΙΚΑ ΑΝΑΛΓΗΤΙΚΑ | ||
| Μεθαδόνη* | R(-) μεθαδόνη AUC ↓ 16% | Δεν απαιτούνται προσαρμογές της |
| 60-100 mg μία φορά την | R(-) μεθαδόνη Cmin ↓ 22% | δόσης κατά την έναρξη |
| ημέρα, εξατομικευμένη | R(-) μεθαδόνη Cmax ↓ 14% | συγχορήγησης μεθαδόνης με |
| δόση | ριλπιβιρίνη AUC ↔* | ριλπιβιρίνη. Ωστόσο, συνιστάται |
| ριλπιβιρίνη Cmin ↔* | κλινική παρακολούθηση, καθώς η | |
| ριλπιβιρίνη Cmax ↔* | θεραπεία συντήρησης με μεθαδόνη | |
| *με βάση ιστορικά στοιχεία ελέγχου | ενδέχεται να χρειαστεί προσαρμογή | |
| σε ορισμένους ασθενείς. | ||
| ΑΝΤΙΑΡΡΥΘΜΙΚΑ | ||
| Διγοξίνη* | διγοξίνη AUC ↔διγοξίνη Cmin Δ/Ε διγοξίνη Cmax ↔ | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. |
| ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ | ||
| Μετφορμίνη* | μετφορμίνη AUC ↔μετφορμίνη Cmin Δ/Ε μετφορμίνη Cmax ↔ | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. |
| ΦΥΤΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ | ||
| Υπερικό/βαλσαμόχορτο(Hypericum perforatum) | Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένονται σημαντικές μειώσεις των συγκεντρώσεων της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα(επαγωγή ενζύμων CYP3A) | Η ριλπιβιρίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με προϊόντα που περιέχουν υπερικό/βαλσαμόχορτο, καθώς η συγχορήγηση μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια της θεραπευτικήςδράσης της ριλπιβιρίνης (βλ. παράγραφο 4.3). |
| ΑΝΑΛΓΗΤΙΚΑ | ||
| Παρακεταμόλη*# | παρακεταμόλη AUC ↔ | Δεν απαιτείται προσαρμογή της |
| 500 mg εφάπαξ δόση | παρακεταμόλη Cmin Δ/Ε | δόσης. |
| παρακεταμόλη Cmax ↔ | ||
| ριλπιβιρίνη AUC ↔ | ||
| ριλπιβιρίνη Cmin ↑ 26% | ||
| ριλπιβιρίνη Cmax ↔ | ||
| ΑΠΟ ΣΤΟΜΑΤΟΣ ΧΟΡΗΓΟΥΜΕΝΑ ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΠΤΙΚΑ | ||
| Αιθινυλοιστραδιόλη* 0,035 mg μία φορά την ημέραΝορεθινδρόνη*1 mg μία φορά την ημέρα | αιθινυλοιστραδιόλη AUC ↔ αιθινυλοιστραδιόλη Cmin ↔ αιθινυλοιστραδιόλη Cmax ↑ 17% νορεθινδρόνη AUC ↔ νορεθινδρόνη Cmin ↔ νορεθινδρόνη Cmax ↔ ριλπιβιρίνη AUC ↔* ριλπιβιρίνη Cmin ↔* ριλπιβιρίνη Cmax ↔**με βάση ιστορικά στοιχεία ελέγχου | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. |
| ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΑΝΑΓΩΓΑΣΗΣ ΤΟΥ HMG CO-A | ||
| Ατορβαστατίνη*# | ατορβαστατίνη AUC ↔ | Δεν απαιτείται προσαρμογή της |
| 40 mg μία φορά την | ατορβαστατίνη Cmin ↓ 15% | δόσης. |
| ημέρα | ατορβαστατίνη Cmax ↑ 35% | |
| ριλπιβιρίνη AUC ↔ | ||
| ριλπιβιρίνη Cmin ↔ | ||
| ριλπιβιρίνη Cmax ↓ 9% | ||
| ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΦΩΣΦΟΔΙΕΣΤΕΡΑΣΗΣ ΤΥΠΟΥ 5 (PDE-5) | ||
| Σιλδεναφίλη*# | σιλδεναφίλη AUC ↔ | Δεν απαιτείται προσαρμογή της |
| 50 mg εφάπαξ δόση | σιλδεναφίλη Cmin Δ/Ε | δόσης. |
| σιλδεναφίλη Cmax ↔ | ||
| ριλπιβιρίνη AUC ↔ | ||
| ριλπιβιρίνη Cmin ↔ | ||
| ριλπιβιρίνη Cmax ↔ | ||
| Βαρδεναφίλη Ταδαλαφίλη | Δεν έχει μελετηθεί. | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. |
* Η αλληλεπίδραση ανάμεσα στη ριλπιβιρίνη και το φαρμακευτικό προϊόν αξιολογήθηκε σε κλινική μελέτη. Όλες οι άλλες φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις που παρουσιάζονται βασίζονται σε προβλέψεις.
# Αυτή η μελέτη αλληλεπίδρασης διεξήχθη με δόση ριλπιβιρίνης υψηλότερη από τη συνιστώμενη, ώστε να αξιολογηθεί
η μέγιστη επίδραση στο συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν. Η δοσολογική σύσταση ισχύει για τη συνιστώμενη δόση ριλπιβιρίνης των 25 mg μία φορά την ημέρα.
Φαρμακευτικά προϊόντα που παρατείνουν το διάστημα QT
Η από στόματος χορηγούμενη ριλπιβιρίνη στη συνιστώμενη δόση των 25 mg μία φορά την ημέρα δεν συσχετίζεται με κλινικά σχετική επίδραση στο διάστημα QTc. Οι συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα μετά από ενέσεις ριλπιβιρίνης στη συνιστώμενη δόση των 600 mg μηνιαίως ή των 900 mg κάθε 2 μήνες είναι συγκρίσιμες με εκείνες που επιτυγχάνονται με την από στόματος χορηγούμενη ριλπιβιρίνη στη δόση των 25 mg qd. Σε μία μελέτη που διεξήχθη σε υγιή άτομα, καταδείχθηκε ότι οι υπερθεραπευτικές δόσεις από στόματος χορηγούμενης ριλπιβιρίνης (75 mg μία φορά την ημέρα και 300 mg μία φορά την ημέρα) παρατείνουν το διάστημα QTc στο ΗΚΓ (βλ. παράγραφο 5.1). Η ριλπιβιρίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή όταν συγχορηγείται με ένα φαρμακευτικό προϊόν με γνωστό κίνδυνο για κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (Torsade de Pointes ) (βλ. παράγραφο 4.4).
Κύηση
Η επίδραση της ριλπιβιρίνης στην κύηση στον άνθρωπο είναι άγνωστη.
Τα δεδομένα από σχετικά περιορισμένο αριθμό εγκύων γυναικών που έλαβαν ριλπιβιρίνη από στόματος (περιπτώσεις έκβασης κύησης μεταξύ 300-1.000) καταδεικνύουν τη μη ύπαρξη συγγενών διαμαρτιών ή τοξικότητας στο έμβρυο/νεογνό από τη χρήση ριλπιβιρίνης.
Σε μία μελέτη 19 εγκύων γυναικών που έλαβαν ριλπιβιρίνη από στόματος σε συνδυασμό με βασικό σχήμα κατά τη διάρκεια του δεύτερου και του τρίτου τριμήνου, καθώς και μετά τον τοκετό,
καταδείχθηκαν χαμηλότερες εκθέσεις στην από στόματος χορηγούμενη ριλπιβιρίνη κατά τη διάρκεια της κύησης. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να παρακολουθείται στενά το ιικό φορτίο εάν χρησιμοποιείται ριλπιβιρίνη κατά τη διάρκεια της κύησης.
Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
Η ριλπιβιρίνη δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της κύησης εκτός εάν το αναμενόμενο όφελος δικαιολογεί τον δυνητικό κίνδυνο.
Θα πρέπει να εξετάζεται η χρήση ενός εναλλακτικού από στόματος χορηγούμενου σχήματος σύμφωνα με τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες για τη θεραπεία. Μετά τη διακοπή τηςριλπιβιρίνης, η ριλπιβιρίνη μπορεί να παραμείνει στη συστηματική κυκλοφορία για διάστημα έως και 4 ετών σε ορισμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.4).
Θηλασμός
Αναμένεται ότι η ριλπιβιρίνη θα απεκκριθεί στο μητρικό γάλα με βάση δεδομένα σε ζώα, αν και αυτό δεν έχει επιβεβαιωθεί σε ανθρώπους. Η ριλπιβιρίνη μπορεί να είναι παρούσα στο ανθρώπινο γάλα για διάστημα έως και 4 ετών σε ορισμένους ασθενείς μετά τη διακοπή της ριλπιβιρίνης.
Προκειμένου να αποφευχθεί η μετάδοση του ιού HIV στο βρέφος, συνιστάται οι γυναίκες που ζουν με τον ιό HIV να μην θηλάζουν.
Γονιμότητα
Δεν διατίθενται δεδομένα στον άνθρωπο για την επίδραση της ριλπιβιρίνης στη γονιμότητα. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές επιδράσεις στη γονιμότητα σε μελέτες σε ζώα (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι θα μπορούσαν να εμφανιστούν κόπωση, ζάλη και υπνηλία κατά τη θεραπεία με ριλπιβιρίνη (βλ. παράγραφο 4.8).
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (ARs) ήταν αντιδράσεις στη θέση ένεσης, κεφαλαλγία και πυρεξία.
Περίληψη των ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναγνωρίστηκαν με τη ριλπιβιρίνη και/ή την καμποτεγκραβίρη παρατίθενται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος (SOC) και συχνότητα (βλ. Πίνακα 7). Οι συχνότητες ορίζονται ως πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10) και όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100).
Πίνακας 7 Περίληψη των ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα1
| Κατηγορία οργανικού συστήματος (SOC) σύμφωνα με το MedDRA | Κατηγορία συχνότητας | AR για το σχήμα ριλπιβιρίνη + καμποτεγκραβίρη |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | Συχνές | μειωμένος αριθμός λευκοκυττάρων2, μειωμένη αιμοσφαιρίνη2, μειωμένος αριθμόςαιμοπεταλίων2 |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Όχι συχνές | σύνδρομο επανενεργοποίησης του ανοσοποιητικού2 |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | Πολύ συχνές | αυξημένη ολική χοληστερόλη (νηστείας)2, αυξημένη LDL χοληστερόλη (νηστείας)2 |
| Συχνές | μειωμένη όρεξη2, αυξημένα τριγλυκερίδια (νηστείας)2 | |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Συχνές | κατάθλιψη, άγχος, ανώμαλα όνειρα, αϋπνία, διαταραχή του ύπνου2, καταθλιπτική διάθεση2 |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Πολύ συχνές | κεφαλαλγία |
| Συχνές | ζάλη | |
| Όχι συχνές | υπνηλία, αγγειοπνευμονογαστρικές αντιδράσεις (ως αντίδραση στις ενέσεις) | |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Πολύ συχνές | αυξημένη παγκρεατική αμυλάση2 |
| Συχνές | ναυτία, έμετος, κοιλιακό άλγος3, μετεωρισμός, διάρροια, κοιλιακή δυσφορία2, ξηροστομία2, αυξημένη λιπάση2 | |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | Όχι συχνές | ηπατοτοξικότητα |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Συχνές | εξάνθημα4 |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματοςκαι του συνδετικού ιστού | Συχνές | μυαλγία |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Πολύ συχνές | αντιδράσεις στη θέση ένεσης (άλγος και δυσφορία, οζίδιο, σκλήρυνση), πυρεξία5 |
| Συχνές | αντιδράσεις στη θέση ένεσης (οίδημα, ερύθημα, κνησμός, μώλωπας, θερμότητα, αιμάτωμα), κόπωση, εξασθένιση, αίσθημακακουχίας | |
| Όχι συχνές | αντιδράσεις στη θέση ένεσης (κυτταρίτιδα, απόστημα, αναισθησία, αιμορραγία,αποχρωματισμός) | |
| Παρακλινικές εξετάσεις | Συχνές | σωματικό βάρος αυξημένο |
| Όχι συχνές | τρανσαμινάσες αυξημένες, χολερυθρίνη αίματος αυξημένη |
1 Η συχνότητα των αναγνωρισμένων ΑΕ βασίζεται σε όλα τα αναφερθέντα συμβάματα και δεν περιορίζεται μόνο σε εκείνα τα οποία ο ερευνητής θεώρησε τουλάχιστον πιθανώς σχετιζόμενα με το φάρμακο.
2 Πρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου που παρατηρήθηκαν με από στόματος χορηγούμενη ριλπιβιρίνη σε άλλες μελέτες.
3 Το κοιλιακό άλγος περιλαμβάνει τους ακόλουθους ομαδοποιημένους προτιμώμενους όρους κατά MedDRA: κοιλιακό άλγος, άλγος άνω κοιλιακής χώρας.
4 Το εξάνθημα περιλαμβάνει τους ακόλουθους ομαδοποιημένους προτιμώμενους όρους κατά MedDRA: εξάνθημα,
εξάνθημα ερυθηματώδες, εξάνθημα γενικευμένο, εξάνθημα κηλιδώδες, εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες, εξάνθημα ιλαροειδές, εξάνθημα βλατιδώδες, εξάνθημα κνησμώδες.
5 Η πυρεξία περιλαμβάνει τους ακόλουθους ομαδοποιημένους προτιμώμενους όρους κατά MedDRA: πυρεξία, αίσθηση θερμού, θερμοκρασία σώματος αυξημένη. Η πλειοψηφία των συμβαμάτων πυρεξίας αναφέρθηκαν εντός μίας εβδομάδας από τις ενέσεις.
Το συνολικό προφίλ ασφάλειας την εβδομάδα 96 και την εβδομάδα 124 στη μελέτη FLAIR ήταν σε συμφωνία με εκείνο που παρατηρήθηκε την εβδομάδα 48, ενώ δεν αναγνωρίστηκαν νέα ευρήματα ασφάλειας. Στη φάση επέκτασης της μελέτης FLAIR, η έναρξη του σχήματος με ενέσεις ριλπιβιρίνης συν καμποτεγκραβίρη χωρίς εισαγωγική φάση με χορήγηση από στόματος (απευθείας έναρξη των ενέσεων) δεν συσχετίστηκε με νέα ζητήματα ασφάλειας σχετιζόμενα με την παράλειψη της εισαγωγικής φάσης με χορήγηση από στόματος.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Τοπικές Αντιδράσεις στη Θέση Ένεσης (ISRs)
Έως και 1% των ατόμων διέκοψαν τη θεραπεία με ενέσεις ριλπιβιρίνη και καμποτεγκραβίρη λόγω ISRs.
Οι αντιδράσεις στη θέση ένεσης ήταν γενικά ήπιες (Βαθμού 1, 70%-75% των συμμετεχόντων) ή μέτριας έντασης (Βαθμού 2, 27%-36% των συμμετεχόντων). Το 3-4% των ατόμων εμφάνισαν σοβαρές (Βαθμού 3) ISRs. Η διάμεση διάρκεια των συμβαμάτων ISR ήταν 3 ημέρες. Το ποσοστό των ατόμων που ανέφεραν ISRs μειώθηκε με την πάροδο του χρόνου.
Σωματικό βάρος αυξημένο
Στο χρονικό σημείο της εβδομάδας 48, οι συμμετέχοντες στις Mελέτες Φάσης 3 FLAIR και ATLAS, οι οποίοι έλαβαν ριλπιβιρίνη μαζί με καμποτεγκραβίρη, παρουσίασαν διάμεση αύξηση του σωματικού βάρους κατά 1,5 kg. Οι συμμετέχοντες που συνέχισαν το τρέχον αντιρετροϊικό σχήμα τους (ομάδα CAR) παρουσίασαν διάμεση αύξηση του σωματικού βάρους κατά 1,0 kg (συγκεντρωτική ανάλυση).
Στις επιμέρους μελέτες FLAIR και ATLAS, η διάμεση αύξηση του σωματικού βάρους στα σκέλη θεραπείας με ριλπιβιρίνη συν καμποτεγκραβίρη ήταν 1,3 kg και 1,8 kg, αντίστοιχα, συγκριτικά με 1,5 kg και 0,3 kg στα σκέλη του CAR.
Στο χρονικό σημείο της εβδομάδας 48, η διάμεση αύξηση του σωματικού βάρους στη μελέτη ATLAS-2M στα δύο σκέλη χορήγησης του συνδυασμού ριλπιβιρίνη+καμποτεγκραβίρη μηνιαίως και κάθε 2 μήνες ήταν 1,0 kg.
Μεταβολές εργαστηριακών βιοχημικών παραμέτρων
Παρατηρήθηκαν αυξημένες τρανσαμινάσες (ALT/AST) σε συμμετέχοντες που λάμβαναν ριλπιβιρίνη και καμποτεγκραβίρη κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών. Αυτές οι αυξήσεις αποδόθηκαν κυρίως σε οξεία ιογενή ηπατίτιδα. Λίγοι συμμετέχοντες υπό θεραπεία με ριλπιβιρίνη από στόματος και καμποτεγκραβίρη από στόματος εμφάνισαν αυξήσεις των τρανσαμινασών, οι οποίες αποδόθηκαν σε πιθανολογούμενη, σχετιζόμενη με το φάρμακο ηπατοτοξικότητα. Αυτές οι μεταβολές ήταν αναστρέψιμες με τη διακοπή της θεραπείας.
Παρατηρήθηκαν μικρές, μη προοδευτικές αυξήσεις στην ολική χολερυθρίνη (χωρίς κλινικό ίκτερο) με τη θεραπεία με ριλπιβιρίνη και καμποτεγκραβίρη. Αυτές οι μεταβολές δεν θεωρούνται κλινικά σχετικές καθώς αντικατοπτρίζουν πιθανώς τον ανταγωνισμό ανάμεσα στην καμποτεγκραβίρη και τη μη συζευγμένη χολερυθρίνη για ένα κοινό μονοπάτι κάθαρσης (UGT1A1).
Αυξημένες λιπάσες παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών με ριλπιβιρίνη και καμποτεγκραβίρη. Αυξημένες λιπάσες Βαθμού 3 και 4 εμφανίστηκαν με μεγαλύτερη συχνότητα με την ριλπιβιρίνη συν καμποτεγκραβίρη συγκριτικά με τo CAR. Οι αυξήσεις αυτές ήταν γενικά ασυμπτωματικές και δεν οδήγησαν σε διακοπή της ριλπιβιρίνης συν κομποτεγκραβίρη. Μια περίπτωση θανατηφόρου παγκρεατίτιδας με Βαθμού 4 λιπάση και συγχυτικούς παράγοντες (συμπεριλαμβανομένου ιστορικού παγκρεατίτιδας) αναφέρθηκε στη μελέτη ATLAS-2M για την οποία η αιτιολογική συσχέτιση με το σχήμα των ενέσεων δεν μπορούσε να αποκλειστεί.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Με βάση τα δεδομένα από τις αναλύσεις από την εβδομάδα 16 (Κοόρτη 1, n=25) και την εβδομάδα 24 (Κοόρτη 2, n=144) της μελέτης MOCHA (IMPAACT 2017), δεν εντοπίστηκαν νέα ζητήματα ασφάλειας σε εφήβους (ηλικίας τουλάχιστον 12 ετών και βάρους 35 kg ή περισσότερο) σε σύγκριση με το προφίλ ασφάλειας που έχει τεκμηριωθεί σε ενήλικες.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης
οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Επί του παρόντος υπάρχει περιορισμένη εμπειρία όσον αφορά την υπερδοσολογία με ριλπιβιρίνη. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής θα πρέπει να αντιμετωπιστεί υποστηρικτικά και όπως ενδείκνυται κλινικά, με παρακολούθηση των ζωτικών σημείων και του ΗΚΓ (διάστημα QT), ως απαιτείται. Καθώς η ριλπιβιρίνη συνδέεται σε υψηλό βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, η αιμοδιύλιση δεν είναι πιθανό να οδηγήσει σε σημαντική απομάκρυνση της δραστικής ουσίας.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - REKAMBYS 900MG
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντι-ιικό για συστηματική χρήση, μη νουκλεοσιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης, κωδικός ATC: J05AG05
Μηχανισμός δράσης
Η ριλπιβιρίνη είναι ένας διαρυλπυριμιδινικός NNRTI του HIV-1. Η δράση της ριλπιβιρίνης διαμεσολαβείται από τη μη ανταγωνιστική αναστολή της ανάστροφης μεταγραφάσης (RT) του HIV-1. Η ριλπιβιρίνη δεν αναστέλλει τις ανθρώπινες κυτταρικές DNA πολυμεράσες α, β και γ.
Αντι-ιική δράση in vitro
Η ριλπιβιρίνη παρουσίασε δράση έναντι εργαστηριακών στελεχών HIV-1 φυσικού τύπου σε οξεία λοίμωξη Τ-κυτταρικής σειράς με διάμεση τιμή ΕC50 για τον HIV-1 /IIIB 0,73 nM (0,27 ng/ml).
Μολονότι η ριλπιβιρίνη παρουσίασε περιορισμένη in vitro δράση κατά του HIV-2, με τιμές EC50 που κυμαίνονται από 2.510 έως 10.830 nM (920 έως 3.970 ng/ml), δεν συνιστάται αντιμετώπιση της λοίμωξης από τον HIV-2 με ριλπιβιρίνη λόγω απουσίας κλινικών δεδομένων.
Η ριλπιβιρίνη παρουσίασε επίσης αντι-ιική δράση έναντι ενός ευρέος πάνελ πρωτογενώς απομονωμένων στελεχών της ομάδας Μ του HIV-1 (υπότυποι A, B, C, D, F, G, H) με τιμές ΕC50 που κυμαίνονται από 0,07 έως 1,01 nM (0,03 έως 0,37 ng/ml) και πρωτογενώς απομονωμένων στελεχών της ομάδας Ο με τιμές EC50 που κυμαίνονται από 2,88 έως 8,45 nM (1,06 έως 3,10 ng/ml).
Αντοχή
Λαμβάνοντας υπόψη όλα τα διαθέσιμα in vitro και in vivo δεδομένα που ελήφθησαν με από στόματος χορήγηση ριλπιβιρίνης σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία, οι ακόλουθες σχετιζόμενες με αντοχή μεταλλάξεις, όταν είναι παρούσες κατά την έναρξη της θεραπείας, ενδέχεται να επηρεάσουν τη δράση της ριλπιβιρίνης: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L και ο συνδυασμός των L100I και K103N.
Σε κυτταροκαλλιέργεια
Επελέγησαν ανθεκτικά στη ριλπιβιρίνη στελέχη σε κυτταροκαλλιέργεια αρχίζοντας από φυσικού τύπου HIV-1 διαφορετικών προελεύσεων και υποτύπων, καθώς και HIV-1 ανθεκτικού σε NNRTI. Οι συχνότερα παρατηρούμενες σχετιζόμενες με αντοχή μεταλλάξεις που προέκυψαν περιελάμβαναν τις L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C και M230I.
Ιολογικά κατεσταλμένοι ενήλικες
Ο αριθμός των συμμετεχόντων που πληρούσαν τα κριτήρια επιβεβαιωμένης ιολογικής αποτυχίας (CVF) ήταν μικρός στη συγκεντρωτική ανάλυση των μελετών Φάσης 3 ATLAS και FLAIR. Υπήρχαν
-
περιπτώσεις CVF υπό ριλπιβιρίνη και καμποτεγκραβίρη (7/591, 1,2%) και 7 περιπτώσεις CVF υπό το τρέχον αντιρετροϊικό σχήμα (7/591, 1,2%) έως την εβδομάδα 48. Στην ομάδα του συνδυασμού ριλπιβιρίνης και καμποτεγκραβίρης στη συγκεντρωτική ανάλυση, 5/591 (0,8%) συμμετέχοντες ανέπτυξαν αντοχή: 5/591 (0,8%) και 4/591 (0,7%) με μεταλλάξεις σχετιζόμενες με αντοχή στη ριλπιβιρίνη (K101E [n=1], E138A/E/K/T [n=1], E138A [n=1] ή E138K [n=2]) και/ή την καμποτεγκραβίρη (G140R [n=1], Q148R [n=2] ή N155H [n=1]), αντίστοιχα. Οι 4 περιπτώσεις CVF υπό θεραπεία με καμποτεγκραβίρη και ριλπιβιρίνη στη μελέτη FLAIR είχαν υποτύπο HIV-1 A1 (n=3) ή AG (n=1). Μία περίπτωση CVF στη μελέτη FLAIR δεν έλαβε ποτέ ένεση. Οι 3 περιπτώσεις CVF υπό θεραπεία με καμποτεγκραβίρη και ριλπιβιρίνη στη μελέτη ATLAS είχαν υποτύπο HIV-1 A, A1 ή AG. Σε 2 από τις 3 περιπτώσεις CVF, οι σχετιζόμενες με αντοχή στη ριλπιβιρίνη μεταλλάξεις που παρατηρήθηκαν κατά την αποτυχία της θεραπείας παρατηρήθηκαν επίσης στην έναρξη της μελέτης σε PBMC HIV-1 DNA.
Στη μελέτη ATLAS-2M, 10 συμμετέχοντες πληρούσαν τα κριτήρια για CVF μέχρι την εβδομάδα 48: 8/522 (1,5%) στο σκέλος Q8W και 2/523 (0,4%) στο σκέλος Q4W. Στην ομάδα Q8W, 5/522 (1,0%) ανέπτυξαν αντοχή: 4/522 (0,8%) και 5/522 (1,0%) είχαν μεταλλάξεις σχετιζόμενες με αντοχή στη ριλπιβιρίνη (E138A [n=1], E138K [n=1], K101E [n=2] ή Y188L [n=1]) και/ή την καμποτεγκραβίρη (Q148R [n=3] ή N155H [n=4]), αντίστοιχα. Στην ομάδα Q4W, 2/523 (0,4%) ανέπτυξαν αντοχή: 1/523 (0,2%) και 2/523 (0,4%) είχαν μεταλλάξεις σχετιζόμενες με αντοχή στη ριλπιβιρίνη (K101E [n=1], M230L [n=1]) και/ή την καμποτεγκραβίρη (E138K [n=1], Q148R [n=1], ή N155H [n=1]), αντίστοιχα. Στην έναρξη της μελέτης στο σκέλος Q8W, 5 συμμετέχοντες είχαν μεταλλάξεις σχετιζόμενες με αντοχή στη ριλπιβιρίνη και 1 από αυτούς τους συμμετέχοντες είχε μετάλλαξη σχετιζόμενη με αντοχή στην καμποτεγκραβίρη. Κανένας συμμετέχων στο σκέλος Q4W δεν είχε μετάλλαξη σχετιζόμενη με αντοχή στη ριλπιβιρίνη ή την καμποτεγκραβίρη στην έναρξη της μελέτης. Οι 10 περιπτώσεις CVF υπό θεραπεία με καμποτεγκραβίρη και ριλπιβιρίνη στη μελέτη ΑTLAS-2M είχαν υποτύπο HIV-1 A (n=1), A1 (n=2), B (n=4), C (n=2) ή Σύνθετο (n=1).
Διασταυρούμενη αντοχή
Ιός με σηµειακή κατευθυνόμενη μετάλλαξη ως προς τους NNRTI
Σε μία ομάδα 67 ανασυνδυασμένων εργαστηριακών στελεχών HIV-1 με μία μετάλλαξη σε θέσεις RT που σχετίζονται με αντοχή στους NNRTI, συμπεριλαμβανομένων των πιο συχνά απαντώμενων K103N και Y181C, η ριλπιβιρίνη επέδειξε αντι-ιική δράση έναντι των 64 (96%) από αυτά τα στελέχη. Οι μόνες, σχετιζόμενες με αντοχή μεταλλάξεις που σχετίστηκαν με απώλεια της ευαισθησίας στη ριλπιβιρίνη ήταν: K101P, Y181I και Y181V. Η μετάλλαξη K103N δεν οδήγησε από μόνη της σε μειωμένη ευαισθησία στη ριλπιβιρίνη, αλλά ο συνδυασμός των K103N και L100I οδήγησε σε 7πλάσια μείωση της ευαισθησίας στη ριλπιβιρίνη.
Ανασυνδυασμένα κλινικά απομονωμένα στελέχη
Η ριλπιβιρίνη διατήρησε την ευαισθησία (πολλαπλάσια μεταβολή ≤ βιολογικό όριο) έναντι του 62% των 4.786 ανασυνδυασμένων κλινικά απομονωμένων στελεχών HIV-1 που είναι ανθεκτικά στην εφαβιρένζη και/ή στη νεβιραπίνη.
Ιολογικά κατεσταλμένοι ενήλικες
Στην ανάλυση της εβδομάδας 48 των μελετών Φάσης 3 ATLAS και FLAIR, 5/7 περιπτώσεις CVF είχαν φαινοτυπική αντοχή στη ριλπιβιρίνη τη στιγμή της αποτυχίας. Μεταξύ αυτών των 5 ασθενών, παρατηρήθηκε διασταυρούμενη φαινοτυπική αντοχή έναντι της εφαβιρένζης (n=4), της ετραβιρίνης (n=3) και της νεβιραπίνης (n=4).
Επιδράσεις στο ηλεκτροκαρδιογράφημα
Δεν καταδείχθηκε επίδραση στο διάστημα QTcF για την από στόματος χορηγούμενη ριλπιβιρίνη στη συνιστώμενη δόση των 25 mg μία φορά την ημέρα σε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό και με δραστικό φάρμακο (μοξιφλοξασίνη 400 mg μία φορά την ημέρα) διασταυρούμενη μελέτη σε 60 υγιείς ενήλικες, με 13 μετρήσεις κατά τη διάρκεια 24 ωρών σε σταθερή κατάσταση. Οι συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα μετά τις ενέσεις του REKAMBYS είναι συγκρίσιμες με εκείνες που επιτυγχάνονται με την από στόματος χορήγηση ριλπιβιρίνης στη δόση των 25 mg qd. Το
REKAMBYS στη συνιστώμενη δόση των 600 mg μηνιαίως ή των 900 mg κάθε 2 μήνες δεν συσχετίζεται με κλινικά σχετική επίδραση στο διάστημα QTc.
Όταν μελετήθηκαν οι υπερθεραπευτικές δόσεις των 75 mg μία φορά την ημέρα και των 300 mg μία φορά την ημέρα της από στόματος χορηγούμενης ριλπιβιρίνης σε υγιείς ενήλικες, οι μέγιστες μέσες χρονικά αντιστοιχισμένες διαφορές (95% του ανώτερου ορίου εμπιστοσύνης) στο διάστημα QTcF από το εικονικό φάρμακο, κατόπιν διόρθωσης ως προς τις αρχικές τιμές, ήταν 10,7 (15,3) και
23,3 (28,4) ms, αντίστοιχα. Η από στόματος χορήγηση ριλπιβιρίνης 75 mg μία φορά την ημέρα και 300 mg μία φορά την ημέρα σε σταθερή κατάσταση οδήγησε σε μέση Cmax περίπου 4,4 και
11,6 φορές, αντίστοιχα, υψηλότερη από τη μέση Cmax σε σταθερή κατάσταση που παρατηρήθηκε με τη συνιστώμενη δόση του REKAMBYS των 600 mg μία φορά το μήνα. Η από στόματος χορήγηση ριλπιβιρίνης 75 mg μία φορά την ημέρα και 300 mg μία φορά την ημέρα σε σταθερή κατάσταση οδήγησε σε μέση Cmax περίπου 4,1 και 10,7 φορές, αντίστοιχα, υψηλότερη από τη μέση Cmax σε σταθερή κατάσταση που παρατηρήθηκε με τη συνιστώμενη δόση του REKAMBYS των 900 mg κάθε 2 μήνες.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Ενήλικες
Χορήγηση δόσης κάθε 1 μήνα
Η αποτελεσματικότητα της ένεσης REKAMBYS μαζί με καμποτεγκραβίρη έχει αξιολογηθεί σε δύο Φάσης 3, τυχαιοποιημένες, πολυκεντρικές, ελεγχόμενες με δραστικό παράγοντα, παράλληλων σκελών, ανοικτές μελέτες μη κατωτερότητας, τις FLAIR (201584) και ATLAS (201585). Η κύρια ανάλυση διεξήχθη αφότου όλοι οι συμμετέχοντες ολοκλήρωσαν την επίσκεψη της εβδομάδας 48 ή διέκοψαν πρόωρα τη συμμετοχή στη μελέτη.
Ιολογικά κατεσταλμένοι ασθενείς (υπό προηγούμενο σχήμα με βάση τη ντολουτεγκραβίρη για 20 εβδομάδες)
Στη μελέτη FLAIR, 629 πρωτοθεραπευόμενοι με αντιρετροϊική θεραπεία (ART) συμμετέχοντες με λοίμωξη από τον HIV-1 έλαβαν σχήμα που περιείχε τον INI ντολουτεγκραβίρη για 20 εβδομάδες (ντολουτεγκραβίρη/αβακαβίρη/λαμιβουδίνη ή ντολουτεγκραβίρη + 2 άλλους νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης εάν οι ασθενείς ήταν θετικοί στο HLA-B*5701). Στη συνέχεια οι συμμετέχοντες που ήταν ιολογικά κατεσταλμένοι (HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα ανά ml, n = 566) τυχαιοποιήθηκαν (1:1) σε λήψη σχήματος με ριλπιβιρίνη και καμποτεγκραβίρη ή σε συνέχιση του CAR. Οι συμμετέχοντες που τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη σχήματος με ριλπιβιρίνη και
καμποτεγκραβίρη ξεκίνησαν τη θεραπεία με εισαγωγική φάση από στόματος χορήγησης ενός δισκίου καμποτεγκραβίρης (30 mg) και ενός δισκίου ριλπιβιρίνης (25 mg) μία φορά την ημέρα για τουλάχιστον 4 εβδομάδες και ακολούθησε θεραπεία με ένεση καμποτεγκραβίρης (μήνας 1: 600 mg, από το μήνα 2 κι έπειτα: ένεση 400 mg) και ένεση ριλπιβιρίνης (μήνας 1: ένεση 900 mg, από το
μήνα 2 κι έπειτα: ένεση 600 mg), μηνιαίως, για διάστημα έως 96 εβδομάδων.
Ιολογικά κατεσταλμένοι ασθενείς (σταθεροί υπό προηγούμενη ART επί τουλάχιστον 6 μήνες)
Στη μελέτη ΑTLAS, 616 ιολογικά κατεσταλμένοι (επί τουλάχιστον 6 μήνες) συμμετέχοντες (HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα ανά ml) με λοίμωξη από τον HIV-1 που είχαν λάβει προηγουμένως ART, τυχαιοποιήθηκαν (1:1) σε λήψη σχήματος ριλπιβιρίνης και καμποτεγκραβίρης ή σε συνέχιση του CAR. Οι συμμετέχοντες που τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη σχήματος με ριλπιβιρίνη και καμποτεγκραβίρη ξεκίνησαν τη θεραπεία με εισαγωγική φάση από στόματος χορήγησης ενός δισκίου καμποτεγκραβίρης (30 mg) και ενός δισκίου ριλπιβιρίνης (25 mg) μία φορά την ημέρα για τουλάχιστον 4 εβδομάδες και ακολούθησε θεραπεία με ένεση καμποτεγκραβίρης (μήνας 1: 600 mg, από το μήνα 2 κι έπειτα: ένεση 400 mg) και ένεση ριλπιβιρίνης (μήνας 1: ένεση 900 mg, από το
μήνα 2 κι έπειτα: ένεση 600 mg), μηνιαίως, για 44 εβδομάδες επιπλέον. Στη μελέτη ΑTLAS, το 50%, 17% και 33% των συμμετεχόντων λάμβαναν έναν τρίτο αρχικό θεραπευτικό παράγοντα από τις
κατηγορίες των NNRTI, PI ή INI (αντίστοιχα) πριν από την τυχαιοποίηση και αυτό ήταν παρόμοιο μεταξύ των σκελών θεραπείας.
Συγκεντρωτικά δεδομένα μελετών Φάσης 3
Στην έναρξη, στη συγκεντρωτική ανάλυση, στο σκέλος της ριλπιβιρίνης συν καμποτεγκραβίρη η διάμεση ηλικία των συμμετεχόντων ήταν 38 έτη, το 27% ήταν γυναίκες, το 27% ήταν μη λευκοί, το 1% ήταν ≥ 65 ετών και το 7% είχαν αριθμό CD4+ κυττάρων κάτω από 350 κύτταρα ανά mm3. Αυτά τα χαρακτηριστικά ήταν παρόμοια μεταξύ των σκελών θεραπείας.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο και των δύο μελετών ήταν το ποσοστό των συμμετεχόντων με HIV-1 RNA στο πλάσμα ≥ 50 αντίγραφα/ml την Εβδομάδα 48 (αλγόριθμος Snapshot για τον πληθυσμό ITT-E).
Σε μία συγκεντρωτική ανάλυση των δύο μελετών Φάσης 3, ο συνδυασμός ριλπιβιρίνης και καμποτεγκραβίρης ήταν μη κατώτερος του CAR όσον αφορά το ποσοστό των συμμετεχόντων με HIV-1 RNA στο πλάσμα ≥ 50 c/ml (1,9% και 1,7%, αντίστοιχα) την εβδομάδα 48. Η σταθμισμένη θεραπευτική διαφορά ανάμεσα στο συνδυασμό ριλπιβιρίνης με καμποτεγκραβίρη και το CAR (0,2, 95% CI: -1,4, 1,7) πληρούσε το κριτήριο μη κατωτερότητας (ανώτερο όριο του 95% CI μικρότερο από 4%) [Βλ. Πίνακα 8].
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο και άλλες εκβάσεις την εβδομάδα 48, συμπεριλαμβανομένων εκβάσεων βάσει κύριων αρχικών παραγόντων, για τις μελέτες FLAIR και ATLAS, καθώς και τα συγκεντρωτικά δεδομένα παρουσιάζονται στον Πίνακα 8 και στον Πίνακα 9.
Πίνακας 8 Ιολογικές εκβάσεις της τυχαιοποιημένης θεραπείας στις μελέτες FLAIR και ATLAS την εβδομάδα 48 (ανάλυση Snapshot)
FLAIR ATLAS Συγκεντρωτικά δεδομένα RPV+ CAB N=283 CAR N=283 RPV+ CAB N=308 CAR N=308 RPV+ CAB N=591 CAR N=591 HIV-1RNA ≥ 50 αντίγραφα/ml† 6 (2,1) 7 (2,5) 5 (1,6) 3 (1,0) 11 (1,9) 10 (1,7) Θεραπευτική διαφορά, % (95% CI)* -0,4 (-2,8, 2,1) 0,7 (-1,2, 2,5) 0,2 (-1,4, 1,7) HIV-1 RNA< 50 αντίγραφα/ml 265 (93,6) 264 (93,3) 285 (92,5) 294 (95,5) 550 (93,1) 558 (94,4) Θεραπευτική διαφορά, % (95% CI)* 0,4 (-3,7, 4,5) -3,0 (-6,7, 0,7) -1,4 (-4,1, 1,4) Χωρίς ιολογικά δεδομένα στο χρονικό περιθώριο της εβδομάδας 48 12 (4,2) 12 (4,2) 18 (5,8) 11 (3,6) 30 (5,1) 23 (3,9) Λόγοι Διακοπή της συμμετοχής στη μελέτη/του φαρμάκου της μελέτης λόγωανεπιθύμητου συμβάντος ή θανάτου 8 (2,8) 2 (0,7) 11 (3,6) 5 (1,6) 19 (3,2) 7 (1,2) Διακοπή της συμμετοχής στη μελέτη/του φαρμάκου της μελέτης γιαάλλους λόγους 4 (1,4) 10 (3,5) 7 (2,3) 6 (1,9) 11 (1,9) 16 (2,7) Ελλείποντα δεδομένα κατά τη διάρκεια του χρονικού περιθωρίου αλλά ο ασθενής παραμένει στη μελέτη 0 0 0 0 0 0 * Προσαρμογή ως προς τους παράγοντες διαστρωμάτωσης στην έναρξη.
† Περιλαμβάνονται συμμετέχοντες που διέκοψαν τη θεραπεία λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας, διέκοψαν τη θεραπεία ενώ δεν ήταν σε καταστολή.
N=Αριθμός συμμετεχόντων σε κάθε ομάδα θεραπείας, CI=διάστημα εμπιστοσύνης, CAR=τρέχον αντιρετροϊικό σχήμα,
RPV=ριλπιβιρίνη, CAB=καμποτεγκραβίρη.
Πίνακας 9 Ποσοστό συμμετεχόντων με HIV-1 RNA στο πλάσμα ≥ 50 αντίγραφα/ml την εβδομάδα 48 με βάση κύριους παράγοντες αναφοράς (εκβάσεις Snapshot)
Παράγοντες αναφοράς Συγκεντρωτικά δεδομένα από τις μελέτες FLAIR και ATLAS RPV+CAB N=591n/N (%) CAR N=591n/N (%) CD4+ στην έναρξη < 350 0/42 2/54 (3,7) (κύτταρα/ mm3) ≥ 350 έως < 500 5/120 (4,2) 0/117 ≥ 500 6/429 (1,4) 8/420 (1,9) Φύλο Άνδρες 6/429 (1,4) 9/423 (2,1) Γυναίκες 5/162 (3,1) 1/168 (0,6) Φυλή Λευκοί 9/430 (2,1) 7/408 (1,7) Μαύροι Αφρικανοί/Αμερικανοί 2/109 (1,8) 3/133 (2,3) Ασιάτες/άλλο 0/52 0/48 ΔΜΣ < 30 kg/m2 6/491 (1,2) 8/488 (1,6) ≥ 30 kg/m2 5/100 (5,0) 2/103 (1,9) Ηλικία (έτη) < 50 9/492 (1,8) 8/466 (1,7) ≥ 50 2/99 (2,0) 2/125 (1,6) Αρχική αντι-ιική PI 1/51 (2,0) 0/54 θεραπεία κατά την INI 6/385 (1,6) 9/382 (2,4) τυχαιοποίηση NNRTI 4/155 (2,6) 1/155 (0,6) ΔΜΣ=δείκτης μάζας σώματος, PI=αναστολέας πρωτεάσης, INI=αναστολέας ιντεγκράσης, NNRTI=μη νουκλεοσιδικός αναστολέας της ανάστροφης μεταγραφάσης, RPV=ριλπιβιρίνη, CAB=καμποτεγκραβίρη, CAR=τρέχον αντιρετροϊικό σχήμα
Στις μελέτες FLAIR και ATLAS, οι θεραπευτικές διαφορές ως προς τα χαρακτηριστικά αναφοράς (αριθμός CD4+ κυττάρων, φύλο, ηλικία, φυλή, ΔΜΣ, κατηγορία τρίτου αρχικού θεραπευτικού παράγοντα) ήταν συγκρίσιμες.
Εβδομάδα 96 FLAIR
Στη μελέτη FLAIR στις 96 εβδομάδες, τα αποτελέσματα εξακολουθούσαν να είναι σε συμφωνία με τα αποτελέσματα των 48 εβδομάδων. Το ποσοστό των συμμετεχόντων που είχαν HIV-1 RNA στο πλάσμα ≥ 50 c/ml στα σκέλη θεραπείας με ριλπιβιρίνη συν καμποτεγκραβίρη (n=283) και CAR (n=283) ήταν 3,2% και 3,2%, αντίστοιχα (προσαρμοσμένη θεραπευτική διαφορά ανάμεσα στο συνδυασμό ριλπιβιρίνη με καμποτεγκραβίρη και το CAR [0,0, 95% CI: -2,9, 2,9]). Το ποσοστό των συμμετεχόντων που είχαν HIV-1 RNA στο πλάσμα < 50 c/ml στα σκέλη θεραπείας με ριλπιβιρίνη συν καμποτεγκραβίρη και CAR ήταν 87% και 89%, αντίστοιχα (προσαρμοσμένη θεραπευτική διαφορά ανάμεσα στο συνδυασμό ριλπιβιρίνη με καμποτεγκραβίρη και το CAR [-2,8, 95% CI: -8,2, 2,5]).
Εβδομάδα 124 FLAIR Απευθείας έναρξη των ενέσεων έναντι εισαγωγικής φάσης με χορήγηση από στόματος
Στη μελέτη FLAIR, πραγματοποιήθηκε αξιολόγηση της ασφάλειας και αποτελεσματικότητας την εβδομάδα 124 για τους ασθενείς που επέλεξαν να αλλάξουν θεραπεία την εβδομάδα 100 από
αβακαβίρη/ντολουτεγκραβίρη/λαμιβουδίνη σε ριλπιβιρίνη συν καμποτεγκραβίρη στη Φάση Επέκτασης. Στους συμμετέχοντες δόθηκε η επιλογή να αλλάξουν θεραπεία με ή χωρίς εισαγωγική φάση με χορήγηση από στόματος, δημιουργώντας έτσι μία ομάδα εισαγωγικής φάσης με χορήγηση από στόματος και μία ομάδα με απευθείας έναρξη των ενέσεων.
Την εβδομάδα 124, η αναλογία των συμμετεχόντων που είχαν στο πλάσμα HIV-1
RNA≥ 50 αντίγραφα/ml ήταν 1/121 (0,8%) και 1/111 (0,9%) για την ομάδα εισαγωγικής φάσης με χορήγηση από στόματος και την ομάδα με απευθείας έναρξη των ενέσεων, αντίστοιχα. Τα ποσοστά ιολογικής καταστολής (HIV-1 RNA <50 αντίγραφα/ml) ήταν παρόμοια για την ομάδα εισαγωγικής φάσης με χορήγηση από στόματος (113/121 [93,4%]) και την ομάδα με απευθείας έναρξη των ενέσεων (110/111 [99,1%]).
Χορήγηση δόσης κάθε 2 μήνες
Ιολογικά κατεσταλμένοι ασθενείς (σταθεροί υπό προηγούμενη ART επί τουλάχιστον 6 μήνες)
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της ένεσης ριλπιβιρίνης χορηγούμενης κάθε 2 μήνες έχουν αξιολογηθεί σε μία Φάσης 3b, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, παράλληλων σκελών, ανοικτή μελέτη μη κατωτερότητας, την ATLAS-2M (207966). Η κύρια ανάλυση διεξήχθη αφότου όλοι οι ασθενείς ολοκλήρωσαν την επίσκεψη της εβδομάδας 48 ή διέκοψαν πρόωρα τη συμμετοχή στη μελέτη.
Στη μελέτη ATLAS-2M, 1.045 ιολογικά κατεσταλμένοι συμμετέχοντες με λοίμωξη από HIV-1 οι οποίοι είχαν λάβει προηγουμένως ART, τυχαιοποιήθηκαν (1:1) σε λήψη σχήματος με ένεση ριλπιβιρίνης και καμποτεγκραβίρης, το οποίο χορηγήθηκε κάθε 2 μήνες ή μηνιαία. Οι συμμετέχοντες που δεν λάμβαναν αρχικά θεραπεία με καμποτεγκραβίρη/ριλπιβιρίνη, έλαβαν εισαγωγική θεραπεία από στόματος που περιελάμβανε ένα δισκίο ριλπιβιρίνης (25 mg) συν ένα δισκίο καμποτεγκραβίρης (30 mg), ημερησίως, επί τουλάχιστον 4 εβδομάδες. Οι συμμετέχοντες που τυχαιοποιήθηκαν σε μηνιαίες ενέσεις ριλπιβιρίνης (μήνας 1: ένεση 900 mg, από το μήνα 2 κι έπειτα: ένεση 600 mg) και ενέσεις καμποτεγκραβίρης (μήνας 1: ένεση 600 mg, από το μήνα 2 κι έπειτα: ένεση 400 mg), έλαβαν θεραπεία για 44 εβδομάδες επιπλέον. Οι συμμετέχοντες που τυχαιοποιήθηκαν σε ενέσεις ριλπιβιρίνης κάθε 2 μήνες (ένεση 900 mg τους μήνες 1, 2, 4 και κάθε 2 μήνες μετέπειτα) και ενέσεις καμποτεγκραβίρης (ένεση 600 mg τους μήνες 1, 2, 4 και κάθε 2 μήνες μετέπειτα) έλαβαν θεραπεία για 44 εβδομάδες επιπλέον. Πριν από την τυχαιοποίηση, το 63%, 13% και 24% των συμμετεχόντων έλαβαν ριλπιβιρίνη συν καμποτεγκραβίρη για 0 εβδομάδες, 1 έως 24 εβδομάδες και > 24 εβδομάδες, αντίστοιχα.
Στην έναρξη, η διάμεση ηλικία των συμμετεχόντων ήταν 42 έτη, το 27% ήταν γυναίκες, το 27% ήταν μη λευκοί, το 4% ήταν ≥65 ετών και το 6% είχαν αριθμό CD4+ κυττάρων μικρότερο από 350 κύτταρα ανά mm3. Αυτά τα χαρακτηριστικά ήταν παρόμοια μεταξύ των σκελών θεραπείας.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ATLAS-2M ήταν το ποσοστό των συμμετεχόντων με HIV-1 RNA στο πλάσμα ≥50 c/ml την Εβδομάδα 48 (αλγόριθμος Snapshot για τον πληθυσμό ITT-E).
Στη μελέτη ATLAS-2M, ο συνδυασμός ριλπιβιρίνης και καμποτεγκραβίρης που χορηγήθηκε κάθε
2 μήνες ήταν μη κατώτερος από τον συνδυασμό καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης που χορηγήθηκε κάθε μήνα όσον αφορά στο ποσοστό των συμμετεχόντων με HIV-1 RNA στο πλάσμα ≥ 50 c/ml (1,7% και 1,0%, αντίστοιχα) την εβδομάδα 48. Η προσαρμοσμένη θεραπευτική διαφορά ανάμεσα στη χορήγηση καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης κάθε 2 μήνες και κάθε μήνα (0,8, 95% CI: -0,6, 2,2) πληρούσε το κριτήριο μη κατωτερότητας (ανώτερο όριο του 95% CI μικρότερο από 4%).
Πίνακας 10 Ιολογικές εκβάσεις της τυχαιοποιημένης θεραπείας στη μελέτη ATLAS-2M την εβδομάδα 48 (ανάλυση Snapshot)
Χορήγηση Δόσης Κάθε 2 μήνες (Q8W) Χορήγηση Δόσης Μηνιαία (Q4W) N=522 (%) N=523 (%) HIV-1RNA ≥ 50 αντίγραφα/ml† 9 (1,7) 5 (1,0) Θεραπευτική διαφορά, % (95% CI)* 0,8 (-0,6, 2,2) HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml 492 (94,3) 489 (93,5) Θεραπευτική διαφορά, % (95% CI)* 0,8 (-2,1, 3,7) Χωρίς ιολογικά δεδομένα στοχρονικό περιθώριο της εβδομάδας 48 21 (4,0) 29 (5,5) Λόγοι: Διακοπή της συμμετοχής στη μελέτη λόγω ΑΕ ή θανάτου 9 (1,7) 13 (2,5) Διακοπή της συμμετοχής στημελέτη για άλλους λόγους 12 (2,3) 16 (3,1) Συμμετείχαν στη μελέτη,αλλά με ελλείποντα δεδομένα κατά το χρονικό περιθώριο 0 0 * Προσαρμογή ως προς τους παράγοντες διαστρωμάτωσης στην έναρξη.
† Περιλαμβάνονται συμμετέχοντες που διέκοψαν τη θεραπεία λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας, διέκοψαν τη θεραπεία ενώ δεν ήταν σε καταστολή.
N=Αριθμός συμμετεχόντων σε κάθε ομάδα θεραπείας, CI=διάστημα εμπιστοσύνης, CAR=τρέχον αντιρετροϊικό σχήμα.
Πίνακας 11 Ποσοστό συμμετεχόντων με HIV-1 RNA στο πλάσμα ≥ 50 αντίγραφα/ml στη μελέτη ATLAS-2M την εβδομάδα 48 με βάση κύριους παράγοντες αναφοράς (εκβάσεις Snapshot).
Παράγοντες αναφοράς Αριθμός συμμετεχόντων με HIV-1 RNA≥ 50 c/ml/ Σύνολο αξιολογηθέντων συμμετεχόντων (%) Χορήγηση Δόσης κάθε 2 Μήνες (Q8W) Χορήγηση Δόσης Μηνιαία (Q4W) Αριθμός CD4+ κυττάρων στηνέναρξη (κύτταρα/mm3) < 350 1/35 (2,9) 1/27 (3,7) 350 έως < 500 1/96 (1,0) 0/89 ≥ 500 7/391 (1,8) 4/407 (1,0) Φύλο Άνδρες 4/385 (1,0) 5/380 (1,3) Γυναίκες 5/137 (3,5) 0/143 Φυλή Λευκοί 5/370 (1,4) 5/393 (1,3) Μη λευκοί 4/152 (2,6) 0/130 Μαύροι/Αφροαμερικανοί 4/101 (4,0) 0/ 90 Μη μαύροι/Αφροαμερικανοί 5/421 (1,2) 5/421 (1,2) ΔΜΣ < 30 kg/m2 3/409 (0,7) 3/425 (0,7) ≥ 30 kg/m2 6/113 (5,3) 2/98 (2,0) Ηλικία (έτη) < 35 4/137 (2,9) 1/145 (0,7) 35 έως < 50 3/242 (1,2) 2/239 (0,8) ≥ 50 2/143 (1,4) 2/139 (1,4) Προηγούμενη έκθεση σε CAB/RPV Καμία 5/327 (1,5) 5/327 (1,5) 1-24 εβδομάδες 3/69 (4,3) 0/68 > 24 εβδομάδες 1/126 (0,8) 0/128 ΔΜΣ=δείκτης μάζας σώματος, CAB=καμποτεγκραβίρη, RPV=ριλπιβιρίνη
Στη μελέτη ATLAS-2M, οι θεραπευτικές διαφορές στο πρωτεύον καταληκτικό σημείο αναφορικά με τα χαρακτηριστικά στην έναρξη (αριθμός CD4+ λεμφοκυττάρων, φύλο, φυλή, ΔΜΣ, ηλικία και προηγούμενη έκθεση σε καμποτεγκραβίρη/ριλπιβιρίνη) δεν είχαν κλινική σημασία.
Τα αποτελέσματα της αποτελεσματικότητας την εβδομάδα 96 είναι σε συμφωνία με τα αποτελέσματα του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου την εβδομάδα 48. Οι ενέσεις ριλπιβιρίνης και καμποτεγκραβίρης που χορηγούνται κάθε 2 μήνες είναι μη κατώτερες της χορήγησης ριλπιβιρίνης και
καμποτεγκραβίρης κάθε μήνα. Το ποσοστό των συμμετεχόντων με HIV-1 RNA στο πλάσμα
≥50 αντίγραφα/ml την εβδομάδα 96 στη χορήγηση των δόσεων ριλπιβιρίνης και καμποτεγκραβίρης κάθε 2 μήνες (n=522) και στη χορήγηση των δόσεων ριλπιβιρίνης και καμποτεγκραβίρης κάθε μήνα (n=523) ήταν 2,1% και 1,1% αντίστοιχα (προσαρμοσμένη θεραπευτική διαφορά μεταξύ χορήγησης των δόσεων ριλπιβιρίνης και καμποτεγκραβίρης κάθε 2 μήνες και χορήγησης κάθε μήνα [1,0, 95% CI:
-0,6, 2,5]). Το ποσοστό των συμμετεχόντων με HIV-1 RNA στο πλάσμα <50 αντίγραφα/ml την εβδομάδα 96 στη χορήγηση των δόσεων ριλπιβιρίνης και καμποτεγκραβίρης κάθε 2 μήνες και στη χορήγηση των δόσεων ριλπιβιρίνης και καμποτεγκραβίρης κάθε μήνα ήταν 91% και 90,2% ανίστοιχα (προσαρμοσμένη θεραπευτική διαφορά μεταξύ χορήγησης των δόσεων ριλπιβιρίνης και καμποτεγκραβίρης κάθε 2 μήνες και χορήγησης κάθε μήνα [0,8, 95% CI: -2,8, 4,3]).
Τα αποτελέσματα της αποτελεσματικότητας την εβδομάδα 152 είναι σε συμφωνία με τα αποτελέσματα του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου την εβδομάδα 48 και την εβδομάδα 96. Οι ενέσεις ριλπιβιρίνης και καμποτεγκραβίρης που χορηγούνται κάθε 2 μήνες είναι μη κατώτερες της χορήγησης ριλπιβιρίνης και καμποτεγκραβίρης κάθε μήνα. Σε μια ανάλυση ITT, το ποσοστό των συμμετεχόντων με HIV-1 RNA στο πλάσμα ≥50 αντίγραφα/ml την εβδομάδα 152 στη χορήγηση των δόσεων ριλπιβιρίνης και καμποτεγκραβίρης κάθε 2 μήνες (n=522) και στη χορήγηση των δόσεων ριλπιβιρίνης και καμποτεγκραβίρης κάθε μήνα (n=523) ήταν 2,7% και 1,0% αντίστοιχα (προσαρμοσμένη θεραπευτική διαφορά μεταξύ χορήγησης των δόσεων ριλπιβιρίνης και καμποτεγκραβίρης κάθε 2 μήνες και χορήγησης κάθε μήνα [1,7, 95% CI: 0,1, 3,3]). Σε μια ανάλυση ITT, το ποσοστό των συμμετεχόντων με HIV-1 RNA στο πλάσμα <50 αντίγραφα/ml την
εβδομάδα 152 στη χορήγηση των δόσεων ριλπιβιρίνης και καμποτεγκραβίρης κάθε 2 μήνες και στη χορήγηση των δόσεων ριλπιβιρίνης και καμποτεγκραβίρης κάθε μήνα ήταν 87% και 86% αντίστοιχα (προσαρμοσμένη θεραπευτική διαφορά μεταξύ χορήγησης των δόσεων ριλπιβιρίνης και καμποτεγκραβίρης κάθε 2 μήνες και χορήγησης κάθε μήνα [1,5, 95% CI: -2,6, 5,6]).
Post-hoc αναλύσεις
Σε πολυμεταβλητές αναλύσεις συγκεντρωτικών δεδομένων των μελετών Φάσης 3 (ATLAS έως την Εβδομάδα 96, FLAIR έως την Εβδομάδα 124, ATLAS-2M έως την Εβδομάδα 152), ελέγχθηκε η επίδραση διαφόρων παραγόντων στον κίνδυνο για CVF. Η ανάλυση παραγόντων στην έναρξη (BFA) εξέτασε τα ιικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά των ασθενών στην έναρξη, και το δοσολογικό σχήμα, ενώ η πολυμεταβλητή ανάλυση (MVA) συμπεριέλαβε τους παράγοντες στην έναρξη και ενσωμάτωσε τις προβλεπόμενες συγκεντρώσεις φαρμάκου στο πλάσμα μετά την έναρξη σε CVF χρησιμοποιώντας μοντελοποίηση παλινδρόμησης με διαδικασία μεταβλητής επιλογής. Μετά από σύνολο 4291 ανθρωποετών, το μη προσαρμοσμένο πηλίκο επίπτωσης CVF ήταν 0,54 ανά 100 ανθρωποέτη, ενώ αναφέρθηκαν 23 περιστατικά CVF (1,4% των 1651 συμμετεχόντων σε αυτές τις μελέτες).
Η BFA κατέδειξε ότι οι μεταλλάξεις αντίστασης στη ριλπιβιρίνη (λόγος πηλίκων επίπτωσης IRR=21,65, p<0,0001), ο υπότυπος HIV-1 A6/A1 (IRR=12,87, p<0,0001) και ο δείκτης μάζας σώματος IRR=1,09 ανά 1 μονάδα αύξησης, p=0,04, IRR=3,97 για ≥30 kg/m2, p=0,01) συσχετίστηκαν με CVF. Άλλες μεταβλητές, συμπεριλαμβανομένου του δοσολογικού σχήματος Q4W ή Q8W, του γυναικείου φύλου ή των μεταλλάξεων αντίστασης σε CAB/INI δεν είχαν σημαντική συσχέτιση με CVF. Ένας συνδυασμός τουλάχιστον 2 από τους ακόλουθους κύριους παράγοντες στην έναρξη συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο για CVF: σχετιζόμενες με αντοχή στη ριλπιβιρίνη μεταλλάξεις, υποτύπος HIV-1 A6/A1 ή ΔΜΣ ≥ 30 kg/m2 (Πίνακας 12).
Πίνακας 12 Ιολογικές εκβάσεις με βάση την παρουσία στην έναρξη βασικών παραγόντων μεταλλάξεων με αντίσταση στη ριλπιβιρίνη, Υποτύπος HIV-1 A6/A11 και ΔΜΣ
≥ 30 kg/m2
Παράγοντες αναφοράς (αριθμός) Ιολογικές Επιτυχίες2 Επιβεβαιωμένη Ιολογική Αποτυχία (%)3 0 884/970 (87,0) 4/970 (0,4) 1 343/404 (84,9) 8/404 (2,0)4 ≥ 2 44/57 (77,2) 11/57 (19,3)5 ΣΥΝΟΛΟ 1231/1431 (86,0) 23/1431 (1,6)6 (95% διάστημα εμπιστοσύνης) (84,1%, 87,8%) (1,0%, 2,4%) 1 Ταξινόμηση σε υποτύπο HIV-1 A1 ή A6 βάσει της ομάδας της Los Alamos National Library από τη βάση δεδομένων αλληλουχιών του HIV (Ιούνιος 2020)
2 Βάσει του αλγόριθμου Snapshot του FDA για RNA <50 αντίγραφα/ml την εβδομάδα 48 για την ATLAS, την εβδομάδα 124 για την FLAIR, την εβδομάδα 152 για την ATLAS-2M.
3 Ορίζεται ως δύο διαδοχικές μετρήσεις HIV RNA ≥200 αντίγραφα/ml.
4 Θετική προγνωστική αξία (PPV) <1%, αρνητική προγνωστική αξία (NPV) 98,5%, ευαισθησία 34,8%, ειδικότητα 71,94%
5 PPV 19,3%, NPV 99,1%, ευαισθησία 47,8%, ειδικότητα 96,7%
6 Σύνολο δεδομένων ανάλυσης με όλες τις μη ελλείπουσες συμμεταβλητές για τους παράγοντες στην έναρξη (από ένα σύνολο 1651 συμμετεχόντων).
Σε ασθενείς με τουλάχιστον δύο από αυτούς τους παράγοντες κινδύνου, το ποσοστό των συμμετεχόντων που είχαν CVF ήταν υψηλότερο από αυτό που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με κανέναν ή έναν παράγοντα κινδύνου, με CVF να εντοπίζεται σε 6/24 ασθενείς [25,0%, 95% CI (9,8%, 46,7%)] οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με το δοσολογικό σχήμα κάθε 2 μήνες και σε 5/33 ασθενείς [15,2%, 95% CI (5,1%, 31,9%)] οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με το μηνιαίο δοσολογικό σχήμα.
Από στόματος γεφύρωση με άλλη αντιρετροϊκή αγωγή (ART)
Σε μια αναδρομική ανάλυση συγκεντρωτικών δεδομένων από 3 κλινικές μελέτες (FLAIR, ATLAS- 2M, και LATTE-2/μελέτη 200056), συμπεριλήφθηκαν 29 συμμετέχοντες, οι οποίοι έλαβαν από στόματος γεφύρωση για διάμεση διάρκεια 59 ημερών (25ο και 75ο εκατοστημόριο 53-135 ) με άλλη αντιρετροϊκή αγωγή εκτός από ριλπιβιρίνη και καμποτεγκραβίρη (εναλλακτική από στόματος γεφύρωση) κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ριλπιβιρίνη και ενδομυϊκές (IM) ενέσεις καμποτεγκραβίρης μακράς δράσης (LA). Η διάμεση ηλικία των συμμετεχόντων ήταν 32 έτη, 14% ήταν γυναίκες, 31% ήταν μη λευκοί, 97% έλαβαν ένα σχήμα με βάση έναν INI ως εναλλακτική από στόματος γεφύρωση, 41% έλαβαν έναν NNRTI ως μέρος του σχήματος της εναλλακτικής από στόματος γεφύρωσης (συμπεριλαμβανομένης της ριλπιβιρίνης σε 11/12 περιπτώσεις) και το 62% έλαβαν έναν NRTI. Τρεις συμμετέχοντες αποσύρθηκαν κατά τη διάρκεια της από στόματος γεφύρωσης ή λίγο μετά την από στόματος γεφύρωση για λόγους μη σχετικούς με την ασφάλεια. Η πλειοψηφία (≥96%) των συμμετεχόντων διατήρησε ιολογική καταστολή (HIV-1 RNA πλάσματος
<50 c/ml). Κατά τη γεφύρωση με εναλλακτική από στόματος γεφύρωση και κατά την περίοδο μετά την εναλλακτική από στόματος γεφύρωση (έως 2 ενέσεις ριλπιβιρίνης και καμποτεγκραβίρη μετά την από στόματος γεφύρωση), δεν παρατηρήθηκαν περιπτώσεις CVF (επιβεβαιωμένο HIV-1 RNA πλάσματος ≥200 c/ml).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια, η αποδεκτότητα, η ανοχή και η φαρμακοκινητική της ριλπιβιρίνης συν καμποτεγκραβίρη έχουν αξιολογηθεί σε μια υπό εξέλιξη πολυκεντρική, ανοικτής επισήμανσης, μη συγκριτική μελέτη Φάσης 1/2, MOCHA (IMPAACT 2017).
Στην Κοόρτη 2 αυτής της μελέτης, 144 ιολογικά κατεσταλμένοι έφηβοι διέκοψαν το θεραπευτικό σχήμα cART που λάμβαναν πριν από τη μελέτη και έλαβαν ένα δισκίο ριλπιβιρίνης των 25 mg συν ένα δισκίο καμποτεγκραβίρης των 30 mg ημερησίως για τουλάχιστον 4 εβδομάδες και ακολούθως κάθε 2 μήνες ΙΜ ενέσεις ριλπιβιρίνης (μήνες 1 και 2: ένεση 900 mg και στη συνέχεια ένεση 900 mg κάθε 2 μήνες) και IM ενέσεις καμποτεγκραβίρης (μήνες 1 και 2: ένεση 600 mg και στη συνέχεια ένεση 600 mg κάθε 2 μήνες).
Κατά την έναρξη, η διάμεση ηλικία των συμμετεχόντων ήταν 15,0 έτη, το διάμεσο βάρος ήταν 48,5 kg (εύρος: 35,2, 100,9), ο διάμεσος ΔΜΣ ήταν 19,5 kg/m2 (εύρος: 16,0, 34,3), το 51,4% ήταν
γυναίκες, το 98,6% ήταν μη λευκοί και 4 συμμετέχοντες είχαν αριθμό κυττάρων CD4+ μικρότερο από 350 κύτταρα ανά mm3.
Η αντιική δράση αξιολογήθηκε ως δευτερεύων στόχος, με 139 από τους 144 συμμετέχοντες (96,5% [αλγόριθμος snapshot]) να παραμένουν ιολογικά κατεσταλμένοι (με τιμή HIV-1 RNA στο πλάσμα
<50 c/ml) την εβδομάδα 24.
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με την ένεση ριλπιβιρίνης σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της λοίμωξης από τον HIV-1 (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Οι ιδιότητες φαρμακοκινητικής πληθυσμού της ριλπιβιρίνης έχουν αξιολογηθεί σε υγιείς ενήλικες και σε ενήλικες με λοίμωξη από HIV-1.
Πίνακας 13 Φαρμακοκινητικές παράμετροι της ριλπιβιρίνης μετά από χορήγηση από στόματος μία φορά την ημέρα και μετά από αρχικές, μηνιαίες ή κάθε δύο μήνες ενδομυϊκές ενέσεις ριλπιβιρίνης σε ενήλικες
| Φάσηχορήγησης δόσης | Δοσολογικό σχήμα | Γεωμετρικός μέσος όρος (5ο, 95ο Εκατοστημόριο) | ||
| AUC(0- βtau)(ng•h/ml) | Cmax (ng/ml) | C β tau(ng/ml) | ||
| Εισαγωγική φάση με χορήγηση απόστόματοςγ | 25 mg PO μία φορά τηνημέρα | 2.083(1.125, 3.748) | 116(49, 244) | 79(32, 177) |
| Αρχική ένεσηα,δ | 900 mg IMαρχική δόση | 44.842(21.712, 87.575) | 144(94, 221) | 42(22, 79) |
| Μηνιαία ένεσηα,ε | 600 mg IMμηνιαίως | 68.324(39.042, 118.111) | 121(68, 210) | 86(50, 147) |
| Ένεση κάθε 2 μήνεςα,ε | 900 mg IMκάθε 2 μήνες | 132.450(76.638, 221.783) | 138(81, 228) | 69(38, 119) |
α Βάσει μεμονωμένων post-hoc εκτιμήσεων από το μοντέλο φαρμακοκινητικής πληθυσμού της ΙΜ ριλπιβιρίνης (συγκεντρωτικά δεδομένα των μελετών FLAIR, ATLAS και ATLAS-2M).
β tau είναι το μεσοδιάστημα των δόσεων: 24 ώρες για από στόματος δόσεις, 1 ή 2 μήνες για μηνιαίες δόσεις ή κάθε 2 μήνες για ΙΜ ενέσεις.
γ Για την από στόματος χορηγούμενη ριλπιβιρίνη, η Ctau αντιπροσωπεύει τα παρατηρηθέντα συγκεντρωτικά δεδομένα
των μελετών FLAIR, ATLAS και ATLAS-2M, η AUC(0-tau) και η Cmax αντιπροσωπεύουν τα δεδομένα φαρμακοκινητικής από τις μελέτες Φάσης 3 με από στόματος χορηγούμενη ριλπιβιρίνη
δ Όταν χορηγήθηκε με εισαγωγική φάση με χορήγηση από στόματος, η Cmax της αρχικής ένεσης αντικατοπτρίζει κυρίως τη χορήγηση από στόματος, επειδή η αρχική ένεση χορηγήθηκε την ίδια ημέρα με την τελευταία από στόματος δόση. Όταν χορηγήθηκε χωρίς εισαγωγική φάση με χορήγηση από στόματος (απευθείας έναρξη των ενέσεων, n=110), ο γεωμετρικός μέσος όρος (5ο, 95ο εκατοστημόριο) της Cmax (1 εβδομάδα μετά την αρχική ένεση) που παρατηρήθηκε για την ριλπιβιρίνη ήταν 68 ng/ml (28, 220) και η Ctau ήταν 49 ng/ml (18, 138).
ε Δεδομένα την εβδομάδα 48.
Απορρόφηση
Η ένεση ριλπιβιρίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης επιδεικνύει κινητική που περιορίζεται από τον ρυθμό απορρόφησης (δηλ., φαρμακοκινητική flip-flop) που οφείλεται στην αργή απορρόφηση από τον γλουτιαίο μυ στη συστηματική κυκλοφορία, οδηγώντας σε διατηρούμενες συγκεντρώσεις ριλπιβιρίνης στο πλάσμα.
Μετά από εφάπαξ ενδομυϊκή δόση, οι συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα είναι ανιχνεύσιμες την πρώτη ημέρα και αυξάνονται σταδιακά μέχρι να επιτευχθούν οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα μετά από διάμεσο χρονικό διάστημα 3-4 ημερών. Η ριλπιβιρίνη έχει ανιχνευθεί στο πλάσμα σε διάστημα έως και 52 εβδομάδων ή μεγαλύτερο μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης ριλπιβιρίνης.
Μετά από 1 έτος χορήγησης ενέσεων κάθε μήνα ή κάθε 2 μήνες, επιτυγχάνεται περίπου το 80% της φαρμακοκινητικής της έκθεσης στη ριλπιβιρίνη σε σταθερή κατάσταση.
Η έκθεση στη ριλπιβιρίνη στο πλάσμα αυξάνει κατά τρόπο ανάλογο ή ελαφρώς λιγότερο από ανάλογο της δόσης μετά από εφάπαξ και επαναλαμβανόμενες ΙΜ ενέσεις δόσεων που κυμαίνονται από 300 έως
1.200 mg.
Κατανομή
Η ριλπιβιρίνη δεσμεύεται περίπου κατά 99,7% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος in vitro, κυρίως με τη λευκωματίνη. Με βάση ανάλυση της φαρμακοκινητικής πληθυσμού, ο τυπικός φαινόμενος όγκος του κεντρικού διαμερίσματος (Vc/F) για τη ριλπιβιρίνη μετά από ΙΜ χορήγηση εκτιμήθηκε ότι ήταν 132 l, κάτι που υποδηλώνει μέτριου βαθμού κατανομή στους περιφερικούς ιστούς.
Η ριλπιβιρίνη ανευρίσκεται στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ). Σε άτομα με λοίμωξη από HIV-1 που λάμβαναν σχήμα με ένεση ριλπιβιρίνης και ένεση καμποτεγκραβίρης, η διάμεση αναλογία των συγκεντρώσεων της ριλπιβιρίνης στο ΕΝΥ και στο πλάσμα (n=16) ήταν 1,07 έως 1,32% (εύρος: μη ποσοτικοποιήσιμη έως 1,69%). Σε συμφωνία με τις θεραπευτικές συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης στο ΕΝΥ, το HIV-1 RNA στο ΕΝΥ (n=16) ήταν < 50 c/ml στο 100% των ατόμων και < 2 c/ml σε 15/16 (94%) άτομα. Στο ίδιο χρονικό σημείο, το HIV-1 RNA στο πλάσμα (n=18) ήταν < 50 c/ml στο 100% των ατόμων και < 2 c/ml σε 12/18 (66,7%) άτομα.
Βιομετασχηματισμός
In vitro πειράματα δείχνουν ότι η ριλπιβιρίνη υπόκειται κυρίως σε οξειδωτικό μεταβολισμό με τη μεσολάβηση του συστήματος του κυτοχρώματος P450 (CYP) 3A.
Αποβολή
Ο μέσος φαινόμενος χρόνος ημίσειας ζωής της ριλπιβιρίνης μετά τη χορήγηση ριλπιβιρίνης περιορίζεται από το ρυθμό απορρόφησης και εκτιμήθηκε ότι ήταν 13-28 εβδομάδες.
Η φαινόμενη κάθαρση της ριλπιβιρίνης από το πλάσμα (CL/F) εκτιμήθηκε ότι ήταν 5,08 l/h. Μετά την από στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης 14C-ριλπιβιρίνης, κατά μέσο όρο το 85% και το
6,1% της ραδιενέργειας μπορεί να ανακτηθεί στα κόπρανα και στα ούρα, αντίστοιχα. Στα κόπρανα, η αμετάβλητη ριλπιβιρίνη αντιπροσώπευε κατά μέσο όρο το 25% της χορηγηθείσας δόσης. Μόνο ίχνη αμετάβλητης ριλπιβιρίνης (< 1% της δόσης) ανιχνεύθηκαν στα ούρα.
Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών
Φύλο
Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σχετικές διαφορές στην έκθεση στη ριλπιβιρίνη μεταξύ ανδρών και γυναικών μετά την ενδομυϊκή (ΙΜ) χορήγηση.
Φυλή
Δεν έχει παρατηρηθεί κλινικά σχετική επίδραση της φυλής στην έκθεση στη ριλπιβιρίνη μετά από ενδομυϊκή χορήγηση.
ΔΜΣ
Δεν έχει παρατηρηθεί κλινικά σχετική επίδραση του ΔΜΣ στην έκθεση στη ριλπιβιρίνη μετά από ενδομυϊκή χορήγηση.
Ηλικιωμένοι
Δεν έχει παρατηρηθεί κλινικά σχετική επίδραση της ηλικίας στην έκθεση στη ριλπιβιρίνη μετά από ενδομυϊκή χορήγηση. Τα δεδομένα φαρμακοκινητικής για τη ριλπιβιρίνη σε άτομα ηλικίας άνω των 65 ετών είναι περιορισμένα.
Νεφρική δυσλειτουργία
Η φαρμακοκινητική της ριλπιβιρίνης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Η νεφρική απέκκριση της ριλπιβιρίνης είναι αμελητέα. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφροπάθεια τελικού σταδίου, η ριλπιβιρίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή, καθώς οι συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα ενδέχεται να αυξηθούν λόγω της μεταβολής στην
απορρόφηση, την κατανομή και/ή το μεταβολισμό του φαρμάκου εξαιτίας της νεφρικής δυσλειτουργίας. Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφροπάθεια τελικού σταδίου, ο συνδυασμός της ριλπιβιρίνης με έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εάν το όφελος υπερτερεί του κινδύνου. Καθώς η ριλπιβιρίνη συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με πρωτεΐνες του πλάσματος, δεν θεωρείται πιθανή η απομάκρυνσή της σε σημαντικό βαθμό με αιμοδιύλιση ή περιτοναϊκή διύλιση (βλ. παράγραφο 4.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Η ριλπιβιρίνη μεταβολίζεται και αποβάλλεται κυρίως μέσω του ήπατος. Σε μια μελέτη που συνέκρινε 8 ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Α κατά Child-Pugh) με 8 αντίστοιχους μάρτυρες και 8 ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Β κατά Child-Pugh) με
-
αντίστοιχους μάρτυρες, η έκθεση στη ριλπιβιρίνη από στόματος μετά από πολλαπλές δόσεις ήταν υψηλότερη κατά 47% στους ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία και υψηλότερη κατά 5% στους ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί το ενδεχόμενο η έκθεση στη φαρμακολογικά δραστική, αδέσμευτη ριλπιβιρίνη να είναι σημαντικά αυξημένη στην περίπτωση της μέτριας ηπατικής δυσλειτουργίας. Δεν προτείνεται προσαρμογή της δόσης, αλλά συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η ριλπιβιρίνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία C κατά Child-Pugh). Ως εκ τούτου, η ριλπιβιρίνη δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).
Ασθενείς με συλλοίμωξη από HBV/HCV
Η ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού έδειξε ότι η συλλοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας B και/ή C δεν είχε κλινικά σχετική επίδραση στην έκθεση στην από στόματος λαμβανόμενη ριλπιβιρίνη.
Παιδιατρικοί Ασθενείς
Η φαρμακοκινητική της ριλπιβιρίνης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών και εφήβους βάρους λιγότερο από 35 kg δεν έχουν τεκμηριωθεί με τη ριλπιβιρίνη.
Έφηβοι
Οι αναλύσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού αποκάλυψαν ότι δεν υπάρχουν κλινικά σχετικές διαφορές στην έκθεση μεταξύ των εφήβων συμμετεχόντων (ηλικίας τουλάχιστον 12 ετών και βάρους 35 kg ή περισσότερο) και των ενηλίκων συμμετεχόντων με λοίμωξη και χωρίς λοίμωξη από HIV-1. Επομένως, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για εφήβους με βάρος ≥35 kg.
Πίνακας 14 Φαρμακοκινητικές παράμετροι της ριλπιβιρίνης μετά από χορήγηση από στόματος μία φορά την ημέρα και μετά από αρχικές, μηνιαίες ή κάθε δύο μήνες ενδομυϊκές ενέσεις ριλπιβιρίνης σε εφήβους (ηλικίας 12 έως κάτω των 18 ετών και βάρους ≥35 kg)
| Πληθυσμός | Φάση χορήγησης δόσης | Δοσολογικό σχήμα | Γεωμετρικός μέσος όρος (5ο, 95ο Εκατοστημόριο) | ||
| AUC(0- βtau)(ng•h/ml) | Cmax (ng/ml) | C β tau(ng/ml) | |||
| Έφηβοι | Εισαγωγική φάση μεχορήγηση από στόματοςγ | 25 mg PO μία φορά την ημέρα | 2.389(1.259, 4.414) | 144(81, 234) | 76(28, 184) |
| Αρχική ένεσηα,δ | 900 mg IMαρχική δόση | 35.259(20.301, 63.047) | 135(86, 211) | 37(22, 59) | |
| Μηνιαία ένεσηα,ε | 600 mg IMμηνιαίως | 84.280(49.444, 156.987) | 146(85, 269) | 109(65, 202) | |
| Ένεση κάθε 2 μήνεςα,στ | 900 mg IMκάθε 2 μήνες | 110.686(78.480, 151.744) | 108(68, 164) | 62(45, 88) | |
α Βάσει μεμονωμένων post-hoc εκτιμήσεων από το μοντέλο φαρμακοκινητικής πληθυσμού της ΙΜ ριλπιβιρίνης (MOCHA, IMPAACT 2017).
β tau είναι το μεσοδιάστημα των δόσεων: 24 ώρες για από στόματος δόσεις, 1 ή 2 μήνες για μηνιαίες δόσεις ή κάθε 2 μήνες για ΙΜ ενέσεις.
γ Οι τιμές της παραμέτρου OLI PK αντιπροσωπεύουν σταθερή κατάσταση.
δ Όταν χορηγήθηκε με εισαγωγική φάση με χορήγηση από στόματος, η Cmax της αρχικής ένεσης αντικατοπτρίζει κυρίως τη χορήγηση από στόματος, επειδή η αρχική ένεση χορηγήθηκε την ίδια ημέρα με την τελευταία από στόματος δόση. Ωστόσο, οι τιμές της AUCtau και της Ctau την Εβδομάδα 4 αντικατοπτρίζουν την αρχική ένεση.
ε Ένεση κάθε μήνα: 11η IM Ένεση RPV LA (40-44 εβδομάδες από την ένεση έναρξης)
στ Ένεση κάθε 2 μήνες: 6η IM Ένεση RPV LA (36-44 εβδομάδες από την ένεση έναρξης)
Φαρμακευτικές πληροφορίες - REKAMBYS 900MG
πολοξαμερή 338
κιτρικό οξύ μονοϋδρικό (E330) γλυκόζη μονοϋδρική
νάτριο φωσφορικό δισόξινο μονοϋδρικό
νατρίου υδροξείδιο (E524) (για τη ρύθμιση του pH και την εξασφάλιση ισοτονικότητας) ύδωρ για ενέσιμα
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα ή διαλύτες.
3 χρόνια
Έχει καταδειχθεί η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση για 6 ώρες στους 25 °C.
Μόλις αντληθεί το εναιώρημα στη σύριγγα, η ένεση θα πρέπει να χορηγείται το συντομότερο δυνατό, αλλά το εναιώρημα μπορεί να παραμείνει στη σύριγγα για διάστημα έως και 2 ωρών. Σε περίπτωση υπέρβασης των 2 ωρών, το φάρμακο, η σύριγγα και η βελόνα πρέπει να απορρίπτονται.
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C – 8 °C). Μην καταψύχετε.
Πριν από τη χορήγηση, το φιαλίδιο πρέπει να επανέρθει σε θερμοκρασία δωματίου (να μην υπερβαίνει τους 25 °C). Το φιαλίδιο μπορεί να μείνει στο κουτί σε θερμοκρασία δωματίου για διάστημα έως και 6 ωρών. Mην το επανατοποθετείτε στο ψυγείο. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί εντός 6 ωρών, το φιαλίδιο πρέπει να απορρίπτεται (ανατρέξτε στην παράγραφο 6.3).
Φιαλίδιο από γυαλί τύπου Ι. Συσκευασία των 600 mg
Κάθε συσκευασία περιέχει ένα διάφανο γυάλινο φιαλίδιο των 4 ml, με πώμα από βουτυλικό ελαστομερές και κάλυμμα αλουμινίου με πλαστικό αποσπώμενο κουμπί, 1 σύριγγα (διαβάθμιση 0,2 ml), 1 προσαρμογέα φιαλιδίου και 1 βελόνα για ένεση (23 gauge, 1½ ίντσα).
Συσκευασία των 900 mg
Κάθε συσκευασία περιέχει ένα διάφανο γυάλινο φιαλίδιο των 4 ml, με πώμα από βουτυλικό ελαστομερές και κάλυμμα αλουμινίου με πλαστικό αποσπώμενο κουμπί, 1 σύριγγα (διαβάθμιση 0,2 ml), 1 προσαρμογέα φιαλιδίου και 1 βελόνα για ένεση (23 gauge, 1½ ίντσα).