BESPONSA PD.C.S.INF 1MG/VIAL
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - BESPONSA 1MG/VIAL
Το BESPONSA ενδείκνυται ως μονοθεραπεία για τη θεραπεία ενηλίκων με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ΟΛΛ) θετική για το CD22, εκ Β-πρόδρομων κυττάρων. Ασθενείς με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας (Ph+), υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΛΛ εκ Β-πρόδρομων κυττάρων, θα πρέπει να έχουν αποτύχει σε θεραπεία με τουλάχιστον 1 αναστολέα της τυροσινικής κινάσης (Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI).
Το BESPONSA ενδείκνυται ως μονοθεραπεία για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 1 έτους και άνω μεοξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ΟΛΛ) εκ Β πρόδρομων κυττάρων, θετική για το CD22: σε πρώτη υποτροπή μετά από αλλογενή μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (Haematopoietic Stem Cell Transplant, HSCT)· μετά από οποιαδήποτε πρώτη υποτροπή σε ασθενείς με νόσο Πολύ Υψηλού Κινδύνου (Very High Risk, VHR) (βλ. παράγραφο 5.1)· μετά από δεύτερη ή μεταγενέστερη υποτροπή· καθώς και σε ασθενείς με ανθεκτική νόσο. Οι ασθενείς με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας (Ph+) νόσο θα πρέπει να έχουν εξαντλήσει τις σχετικές θεραπευτικές επιλογές που στοχεύουν το BCR‑ABL.
Το BESPONSA θα πρέπει να χορηγείται υπό την επίβλεψη ιατρού με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών θεραπειών και σε περιβάλλον όπου είναι άμεσα διαθέσιμος πλήρης εξοπλισμός ανάνηψης. Όταν εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης του BESPONSA ως θεραπεία για την υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΛΛ εκ Β-πρόδρομων κυττάρων, απαιτείται θετικότητα του CD22
> 0% στην αρχική αξιολόγηση, με τη χρήση μιας πιστοποιημένης και ευαίσθητης δοκιμασίας, πριν από την έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 5.1).
Σε ασθενείς με κυκλοφορούντες λεμφοβλάστες, συνιστάται πριν από την πρώτη δόση, να προηγείται κυτταρομείωση με συνδυασμό υδροξυουρίας, στεροειδών και/ή βινκριστίνης με στόχο αριθμό βλαστών στο περιφερικό αίμα ≤ 10.000/mm3.
Πριν από τη χορήγηση της δόσης συνιστάται προκαταρκτική αγωγή με κορτικοστεροειδές, αντιπυρετικό και αντιισταμινικό παράγοντα (βλ. παράγραφο 4.4).
Για ασθενείς με υψηλό φορτίο όγκου, συνιστάται προκαταρκτική αγωγή για τη μείωση των επιπέδων ουρικού οξέος και ενυδάτωση πριν από τη χορήγηση της δόσης (βλ. παράγραφο 4.4).
Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της έγχυσης, καθώς και για τουλάχιστον 1 ώρα μετά το τέλος της έγχυσης, για συμπτώματα σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (βλ. παράγραφο 4.4).
Δοσολογία
Το BESPONSA θα πρέπει να χορηγείται σε κύκλους των 3 έως 4 εβδομάδων.
Για τους ασθενείς που πρόκειται να προχωρήσουν σε μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων, η συνιστώμενη διάρκεια της θεραπείας είναι 2 κύκλοι. Για τους ασθενείς εκείνους που, μετά από 2 κύκλους, δεν επιτυγχάνουν πλήρη ύφεση (complete remission, CR) ή πλήρη ύφεση χωρίς πλήρη αιματολογική ανάκαμψη (complete remission with incomplete haematological recovery, CRi) και αρνητική κατάσταση ως προς την ελάχιστη υπολειπόμενη νόσο (minimal residual disease, MRD) μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο ενός τρίτου κύκλου (βλ. παράγραφο 4.4). Για τους ασθενείς που δεν πρόκειται να προχωρήσουν σε HSCT, είναι δυνατή η χορήγηση 6 κύκλων το μέγιστο. Όποιοι ασθενείς δεν επιτυγχάνουν CR/CRi εντός 3 κύκλων θα πρέπει να διακόπτουν τη θεραπεία.
Τα συνιστώμενα δοσολογικά σχήματα παρουσιάζονται στον Πίνακα 1.
Για τον πρώτο κύκλο, η συνιστώμενη συνολική δόση του BESPONSA για όλους τους ασθενείς είναι 1,8 mg/m2 ανά κύκλο, χορηγούμενη ως 3 διαιρεμένες δόσεις κατά τις Ημέρες 1 (0,8 mg/m2), 8
(0,5 mg/m2) και 15 (0,5 mg/m2). Ο Κύκλος 1 έχει διάρκεια 3 εβδομάδων αλλά μπορεί να επεκταθεί στις 4 εβδομάδες εάν ο ασθενής επιτύχει CR ή CRi και/ή για να καταστεί εφικτή η ανάρρωση από την τοξικότητα.
Για τους επόμενους κύκλους, η συνιστώμενη συνολική δόση του BESPONSA είναι 1,5 mg/m2 ανά κύκλο, χορηγούμενη ως 3 διαιρεμένες δόσεις κατά τις Ημέρες 1 (0,5 mg/m2), 8 (0,5 mg/m2) και 15 (0,5 mg/m2) για ασθενείς που επιτυγχάνουν CR/CRi ή 1,8 mg/m2 ανά κύκλο, χορηγούμενη ως
3 διαιρεμένες δόσεις κατά τις Ημέρες 1 (0,8 mg/m2), 8 (0,5 mg/m2) και 15 (0,5 mg/m2) για ασθενείς που δεν επιτυγχάνουν CR/CRi. Οι επόμενοι κύκλοι έχουν διάρκεια 4 εβδομάδων.
Πίνακας 1. Δοσολογικό σχήμα σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς για τον κύκλο 1 και τους επόμενους κύκλους, ανάλογα με την ανταπόκριση στη θεραπεία| Ημέρα 1 | Ημέρα 8α | Ημέρα 15α | |
| Δοσολογικό σχήμα για τον Κύκλο 1 | |||
| Όλοι οι ασθενείς: | |||
| Δόση (mg/m2) | 0,8 | 0,5 | 0,5 |
| Διάρκεια κύκλου | 21 ημέρεςβ | ||
| Δοσολογικό σχήμα για τους επόμενους κύκλους, ανάλογα με την ανταπόκριση στη θεραπεία | |||
| Ασθενείς που έχουν επιτύχει CRγ ή CRiδ: | |||
| Δόση (mg/m2) | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| Διάρκεια κύκλου | 28 ημέρεςε | ||
| Ασθενείς που δεν έχουν επιτύχει CRγ ή CRiδ: | |||
| Δόση (mg/m2) | 0,8 | 0,5 | 0,5 |
| Διάρκεια κύκλου | 28 ημέρεςε | ||
Συντμήσεις: ANC=απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων, CR=πλήρης ύφεση, CRi=πλήρης ύφεση χωρίς πλήρη αιματολογική ανάκαμψη
α +/- 2 ημέρες (διατήρηση ελάχιστου διαστήματος 6 ημερών μεταξύ των δόσεων).
β Για τους ασθενείς που επιτυγχάνουν CR/CRi και/ή για να καταστεί εφικτή η ανάρρωση από την τοξικότητα, η διάρκεια του κύκλου μπορεί να επεκταθεί έως και τις 28 ημέρες (δηλαδή μεσοδιάστημα 7 ημερών χωρίς θεραπεία που ξεκινάει την Ημέρα 21).
γ Η CR ορίζεται ως η παρουσία βλαστών στον μυελό των οστών σε ποσοστό < 5% και η απουσία λευχαιμικών βλαστών στο περιφερικό αίμα, η πλήρης ανάκαμψη των αριθμών των κυττάρων στο περιφερικό αίμα (αιμοπετάλια ≥ 100 × 109/L και ANC ≥ 1 × 109/L), καθώς και η υποχώρηση κάθε εξωμυελικής νόσου.
δ Η CRi ορίζεται ως η παρουσία βλαστών στον μυελό των οστών σε ποσοστό < 5% και η απουσία λευχαιμικών βλαστών στο περιφερικό αίμα, η απουσία πλήρους ανάκαμψης των αριθμών των κυττάρων στο περιφερικό αίμα (αιμοπετάλια < 100 × 109/L και/ή ANC < 1 × 109/L), καθώς και η υποχώρηση κάθε εξωμυελικής νόσου.
ε Μεσοδιάστημα 7 ημερών χωρίς θεραπεία που ξεκινάει την Ημέρα 21.
Τροποποιήσεις της δόσης
Ενδέχεται να απαιτηθεί τροποποίηση της δόσης του BESPONSA, με βάση την εξατομικευμένη ασφάλεια και ανεκτικότητα (βλ. παράγραφο 4.4). Η αντιμετώπιση ορισμένων ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου ενδεχομένως απαιτεί προσωρινές διακοπές της χορήγησης της δόσης και/ή μειώσεις της δόσης, ή την οριστική διακοπή του BESPONSA (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8). Εάν η δόση μειωθεί λόγω σχετιζόμενης με το BESPONSA τοξικότητας, τότε η δόση δεν θα πρέπει να αυξηθεί εκ νέου.
Στον Πίνακα 2 και στον Πίνακα 3 παρουσιάζονται οι κατευθυντήριες οδηγίες για τις τροποποιήσεις της δόσης σε αιματολογικές και μη αιματολογικές τοξικότητες, αντίστοιχα. Οι δόσεις του BESPONSA εντός ενός κύκλου θεραπείας (δηλαδή στις Ημέρες 8 και/ή 15) δεν χρειάζεται να διακόπτονται προσωρινά εξαιτίας ουδετεροπενίας ή θρομβοπενίας, αλλά για τις μη αιματολογικές τοξικότητες συνιστώνται προσωρινές διακοπές της χορήγησης της δόσης εντός ενός κύκλου.
Πίνακας 2. Τροποποιήσεις της δόσης για αιματολογικές τοξικότητες κατά την έναρξη ενός κύκλου θεραπείας (Ημέρα 1)| Αιματολογική τοξικότητα | Τοξικότητα και τροποποίηση (εις)) της δόσης |
| Επίπεδα πριν από τη θεραπεία με BESPONSA: | |
| Ο ANC ήταν ≥ 1 × 109/L | Εάν ο ANC μειώνεται, διακόψτε προσωρινά τον επόμενο κύκλο θεραπείας έως την ανάκαμψη του ANC σε επίπεδα≥ 1 × 109/L. |
| Ο αριθμός των αιμοπεταλίων ήταν ≥ 50 × 109/Lα | Εάν ο αριθμός των αιμοπεταλίων μειώνεται, διακόψτεπροσωρινά τον επόμενο κύκλο θεραπείας έως την ανάκαμψη του αριθμού των αιμοπεταλίων σε επίπεδα ≥ 50 × 109/Lα. |
| Ο ANC ήταν < 1 × 109/L και/ή ο αριθμός των αιμοπεταλίων ήταν < 50 × 109/Lα | Εάν ο ANC και/ή ο αριθμός των αιμοπεταλίων μειώνονται, διακόψτε προσωρινά τον επόμενο κύκλο θεραπείας έως ότου συμβεί τουλάχιστον ένα από τα ακόλουθα:BESPONSA τοξικότητα). |
-
Ανάκαμψη του ANC και του αριθμού των αιμοπεταλίων τουλάχιστον στα αρχικά επίπεδα του προηγούμενου κύκλου, ή
-
Ανάκαμψη του ANC σε επίπεδα ≥ 1 × 109/L και ανάκαμψη του αριθμού των αιμοπεταλίων σε επίπεδα ≥ 50 × 109/Lα, ή
-
Σταθερή ή βελτιωμένη νόσος (βάσει της πλέον πρόσφατης εξέτασης του μυελού των οστών), με τη μείωση του ANC και του αριθμού των αιμοπεταλίων να αποδίδεται στην υποκείμενη νόσο (να μην αποδίδεται σε σχετιζόμενη με το
Σύντμηση: ANC=απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων.
α Ο αριθμός των αιμοπεταλίων που χρησιμοποιείται για τη χορήγηση δόσης πρέπει να είναι ανεξάρτητος από τυχόν μετάγγιση αίματος.
Πίνακας 3. Τροποποιήσεις της δόσης για μη αιματολογικές τοξικότητες οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας| Μη αιματολογική τοξικότητα | Τροποποίηση(εις) της δόσης |
| VOD/SOS ή άλλη σοβαρή ηπατική τοξικότητα | Διακόψτε οριστικά τη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4). |
| Ολική χολερυθρίνη > 1,5 × ULN και AST/ALT > 2,5 × ULN | Διακόψτε προσωρινά τη χορήγηση δόσης έως την ανάκαμψη της ολικής χολερυθρίνης σε επίπεδα ≤ 1,5 × ULN και των AST/ALT σε επίπεδα ≤ 2,5 × ULN πριν από κάθε δόση, εκτός εάν οι τιμές οφείλονται σε νόσο Gilbert ή σε αιμόλυση.Διακόψτε οριστικά τη θεραπεία εάν η ολική χολερυθρίνη δεν ανακάμπτει σε επίπεδα ≤ 1,5 × ULN ή εάν οι AST/ALT δενανακάμπτουν σε επίπεδα ≤ 2,5 × ULN (βλ. παράγραφο 4.4). |
| Σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση | Διακόψτε προσωρινά την έγχυση και ξεκινήστε την κατάλληλη ιατρική αντιμετώπιση. Ανάλογα με τη σοβαρότητα της σχετιζόμενης με την έγχυση αντίδρασης, εξετάστε το ενδεχόμενο διακοπής της έγχυσης ή χορήγησης στεροειδών και αντιισταμινικών παραγόντων. Για σοβαρές ή απειλητικές γιατη ζωή σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις, διακόψτε οριστικά τη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4). |
| Μη αιματολογική τοξικότηταΒαθμού ≥ 2α (σχετιζόμενη με το BESPONSA) | Διακόψτε προσωρινά τη θεραπεία μέχρι επαναφοράς, πριν απόκάθε δόση, σε Βαθμού 1ή στα επίπεδα τοξικότητας πριν από τη θεραπεία. |
Συντμήσεις: ALT=αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, AST=ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, ULN=ανώτατο όριο των φυσιολογικών τιμών (upper limit of normal), VOD/SOS=φλεβοαποφρακτική νόσος/σύνδρομο απόφραξης ηπατικών κολποειδών (venoocclusive disease/sinusoidal obstruction syndrome).
α Βαθμός σοβαρότητας σύμφωνα με τα Κριτήρια Κοινής Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE), έκδοση 3.0.
Στον Πίνακα 4 παρουσιάζονται οι κατευθυντήριες οδηγίες για τις τροποποιήσεις της δόσης ανάλογα με τη διάρκεια των προσωρινών διακοπών χορήγησης δόσης που οφείλονται σε τοξικότητα.
Πίνακας 4. Τροποποιήσεις της δόσης ανάλογα με τη διάρκεια της προσωρινής διακοπής χορήγησης δόσης που οφείλεται σε τοξικότητα| Διάρκεια της προσωρινήςδιακοπής χορήγησης δόσης που οφείλεται σε τοξικότητα | Τροποποίηση(εις) της δόσης |
| < 7 ημέρες (εντός ενός κύκλου) | Διακόψτε προσωρινά την επόμενη δόση (διατήρηση ελάχιστου διαστήματος 6 ημερών μεταξύ των δόσεων). |
| ≥ 7 ημέρες | Παραλείψτε την επόμενη δόση εντός του κύκλου. |
| ≥ 14 ημέρες | Μόλις επιτευχθεί επαρκής ανάκαμψη, μειώστε τη συνολική δόση κατά 25% για τον επόμενο κύκλο. Εάν απαιτείται περαιτέρω τροποποίηση της δόσης, τότε μειώστε τον αριθμό των δόσεων σε 2 ανά κύκλο για τους επόμενους κύκλους. Εάν η μείωση της συνολικής δόσης κατά 25% ακολουθούμενη απόμείωση σε 2 δόσεις ανά κύκλο δεν είναι ανεκτή, τότε διακόψτε οριστικά τη θεραπεία. |
| > 28 ημέρες | Εξετάστε το ενδεχόμενο οριστικής διακοπής του BESPONSA. |
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της αρχικής δόσης βάσει της ηλικίας (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της αρχικής δόσης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, όπως ορίζεται από επίπεδα ολικής χολερυθρίνης ≤ 1,5 × του ανώτατου ορίου των φυσιολογικών τιμών (ULN) και ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST)/αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) ≤ 2,5 × ULN (βλ. παράγραφο 5.2). Οι διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με την ασφάλεια σε ασθενείς με επίπεδα ολικής χολερυθρίνης > 1,5 × ULN και AST/ALT > 2,5 × ULN πριν από τη χορήγηση δόσης είναι περιορισμένες. Διακόψτε προσωρινά τη χορήγηση δόσης μέχρι ανάκαμψης της ολικής χολερυθρίνης σε επίπεδα ≤ 1,5 × ULN και των AST/ALT σε επίπεδα ≤ 2,5 × ULN πριν από κάθε δόση, εκτός εάν οι τιμές οφείλονται σε σύνδρομο Gilbert ή σε αιμόλυση. Διακόψτε οριστικά τη θεραπεία εάν η ολική χολερυθρίνη δεν ανακάμπτει σε επίπεδα ≤ 1,5 × ULN ή εάν οι AST/ALT δεν ανακάμπτουν σε επίπεδα
≤ 2,5 × ULN (βλ. Πίνακα 3 και παράγραφο 4.4).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της αρχικής δόσης σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης [CLcr] 60-89 ml/min, 30-59 ml/min ή 15-29 ml/min, αντίστοιχα) (βλ. παράγραφο 5.2). Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του BESPONSA δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του BESPONSA σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας < 1 έτους δεν έχουν τεκμηριωθεί.
Τρόπος χορήγησης
Το BESPONSA προορίζεται για ενδοφλέβια χρήση. Η έγχυση πρέπει να χορηγείται σε διάστημα
1 ώρας. Για τον μετριασμό του κινδύνου παράτασης του διαστήματος QT, η διάρκεια της έγχυσης θα πρέπει να αυξάνεται σε 1,5 ώρα σε παιδιατρικούς ασθενείς με σωματικό βάρος < 35 kg.
Το BESPONSA δε θα πρέπει να χορηγείται ως ενδοφλέβια άπαξ δόση ή bolus.
Το BESPONSA πρέπει να ανασυσταθεί και να αραιωθεί πριν από τη χορήγηση. Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση και την αραίωση του BESPONSA πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
-
Ασθενείς που έχουν εκδηλώσει προηγουμένως επιβεβαιωμένη σοβαρή φλεβοαποφρακτική ηπατοπάθεια/σύνδρομο απόφραξης ηπατικών κολποειδών (VOD/SOS) ή ασθενείς με εξελισσόμενη VOD/SOS .
-
Ασθενείς με σοβαρή εξελισσόμενη ηπατική νόσο (π.χ. κίρρωση, οζώδη αναγεννητική υπερπλασία, ενεργό ηπατίτιδα).
Ιχνηλασιμότητα
Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.
Ηπατοτοξικότητα, συμπεριλαμβανομένων των VOD/SOS
Ηπατοτοξικότητα, συμπεριλαμβανομένης της σοβαρής, απειλητικής για τη ζωή και ορισμένες φορές θανατηφόρας VOD/SOS, έχει αναφερθεί σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΛΛ ενώ
λάμβαναν BESPONSA (βλ. παράγραφο 4.8). Το BESPONSA αύξησε σημαντικά τον κίνδυνο για VOD/SOS, σε μεγαλύτερο βαθμό από τα καθιερωμένα σχήματα χημειοθεραπείας σε αυτό τον πληθυσμό ασθενών. Ο κίνδυνος αυτός ήταν πιο σημαντικός σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε επακόλουθη HSCT.
Στις παρακάτω υποομάδες, η αναφερόμενη συχνότητα VOD/SOS μετά την HSCT ήταν ≥ 50%:
-
Ασθενείς που έλαβαν σχήμα προετοιμασίας για HSCT που περιέχει 2 αλκυλιωτικούς παράγοντες,
-
Ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών και
-
Ασθενείς με χολερυθρίνη ορού ≥ ULN πριν από την HSCT.
Θα πρέπει να αποφεύγεται η χρήση σχημάτων προετοιμασίας για HSCT που περιέχουν
2 αλκυλιωτικούς παράγοντες. Θα πρέπει να εξετάζεται με προσοχή η σχέση οφέλους/κινδύνου πριν τη χορήγηση του BESPONSA σε ασθενείς στους οποίους η μελλοντική χρήση σχημάτων προετοιμασίας για HSCT που περιέχουν 2 αλκυλιωτικούς παράγοντες είναι πιθανόν αναπόφευκτη.
Σε ασθενείς στους οποίους η χολερυθρίνη ορού είναι ≥ ULN πριν από την HSCT, θα πρέπει να διενεργείται HSCT μετά τη θεραπεία με BESPONSA, μόνο μετά από προσεκτική εξέταση της σχέσης κινδύνου/οφέλους. Εάν αυτοί οι ασθενείς προχωρήσουν τελικά σε HSCT, θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα VOD/SOS (βλ. παράγραφο 4.2).
Άλλοι παράγοντες των ασθενών που φαίνεται να σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο για VOD/SOS μετά την HSCT περιλαμβάνουν προηγούμενη HSCT, ηλικία ≥ 55 ετών, ιστορικό ηπατικής νόσου και/ή ηπατίτιδας πριν από τη θεραπεία, μεταγενέστερες θεραπείες διάσωσης, καθώς και μεγαλύτερο αριθμό κύκλων θεραπειών.
Απαιτείται προσεκτική αξιολόγηση πριν από τη χορήγηση του BESPONSA σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί προηγουμένως σε HSCT. Κανένας από τους ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΛΛ που έλαβαν θεραπεία με BESPONSA σε κλινικές μελέτες, δεν είχε υποβληθεί σε HSCT εντός των προηγούμενων 4 μηνών.
Οι ασθενείς με ιστορικό ηπατικής νόσου θα πρέπει να αξιολογούνται προσεκτικά (π.χ. υπερηχογράφημα, εξέταση για ιογενή ηπατίτιδα) πριν από την έναρξη της θεραπείας με BESPONSA, για να αποκλειστεί το ενδεχόμενο σοβαρής εξελισσόμενης ηπατικής νόσου (βλ. παράγραφο 4.3).
Λόγω του κινδύνου VOD/SOS, για τους ασθενείς που προχωρούν σε HSCT, η συνιστώμενη διάρκεια θεραπείας με ινοτουζουμάμπη οζογαμικίνη είναι 2 κύκλοι. Για τους ασθενείς εκείνους που, μετά από 2 κύκλους, δεν επιτυγχάνουν CR ή CRi και αρνητική κατάσταση ως προς την MRD ίσως να εξετάζεται το ενδεχόμενο ενός τρίτου κύκλου (βλ. παράγραφο 4.2).
Θα πρέπει να υπάρχει στενή παρακολούθηση για σημεία και συμπτώματα της VOD/SOS, σε όλους τους ασθενείς, ειδικά μετά την HSCT. Στα σημεία μπορεί να περιλαμβάνονται αυξήσεις της ολικής χολερυθρίνης, ηπατομεγαλία (που μπορεί να είναι επώδυνη), ταχεία αύξηση του σωματικού βάρους και ασκίτης. Με την παρακολούθηση της ολικής χολερυθρίνης μόνο, ενδεχομένως δεν θα εντοπιστούν όλοι οι ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο για VOD/SOS. Σε όλους τους ασθενείς, θα πρέπει να παρακολουθούνται οι ηπατικές δοκιμασίες, συμπεριλαμβανομένων των τιμών των ALT, AST, ολικής χολερυθρίνης και αλκαλικής φωσφατάσης, πριν και μετά από κάθε δόση του BESPONSA. Για τους ασθενείς που εμφανίζουν παθολογικές ηπατικές δοκιμασίες, θα πρέπει να παρακολουθούνται πιο συχνά οι ηπατικές δοκιμασίες, καθώς και τα κλινικά σημεία και συμπτώματα ηπατοτοξικότητας. Για τους ασθενείς που προχωρούν σε HSCT, θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά οι ηπατικές δοκιμασίες κατά τη διάρκεια του πρώτου μήνα μετά την HSCT, στη συνέχεια λιγότερο συχνά και μετέπειτα σύμφωνα με την καθιερωμένη ιατρική πρακτική. Η αύξηση των τιμών στις ηπατικές δοκιμασίες ενδεχομένως απαιτεί προσωρινή διακοπή της χορήγησης της δόσης, μείωση της δόσης ή οριστική διακοπή του BESPONSA (βλ. παράγραφο 4.2).
Θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά η θεραπεία εάν εμφανιστεί VOD/SOS (βλ. παράγραφο 4.2). Εάν εμφανιστεί σοβαρή VOD/SOS, ο ασθενής θα πρέπει να αντιμετωπίζεται σύμφωνα με την
καθιερωμένη ιατρική πρακτική. Μυελοκαταστολή/κυτταροπενίες
Σε ασθενείς που λαμβάνουν ινοτουζουμάμπη οζογαμικίνη έχουν αναφερθεί ουδετεροπενία, θρομβοπενία, αναιμία, λευκοπενία, εμπύρετη ουδετεροπενία, λεμφοπενία και πανκυτταροπενία, ορισμένες από τις οποίες ήταν απειλητικές για τη ζωή (βλ. παράγραφο 4.8).
Σε ορισμένους από τους ασθενείς που λαμβάνουν ινοτουζουμάμπη οζογαμικίνη έχουν αναφερθεί επιπλοκές που σχετίζονται με ουδετεροπενία και θρομβοπενία (συμπεριλαμβανομένων λοιμώξεων και αιμορραγίας/αιμορραγικών συμβάντων, αντίστοιχα) (βλ. παράγραφο 4.8).
Θα πρέπει να γίνεται πλήρης αιματολογικός έλεγχος πριν από κάθε δόση του BESPONSA και θα πρέπει να παρακολουθούνται τυχόν σημεία και συμπτώματα λοίμωξης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και μετά την HSCT (βλ. παράγραφο 5.1), αιμορραγίας και άλλων επιπτώσεων της μυελοκαταστολής κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας και μετά από αυτήν, θα πρέπει να χορηγείται προφυλακτική αγωγή κατά των λοιμώξεων και να εφαρμόζονται έλεγχοι παρακολούθησης, ανάλογα με την περίπτωση.
Η αντιμετώπιση μιας σοβαρής λοίμωξης, αιμορραγίας και άλλων επιπτώσεων της μυελοκαταστολής, συμπεριλαμβανομένων σοβαρής ουδετεροπενίας ή θρομβοπενίας, απαιτεί ενδεχομένως προσωρινή διακοπή της δόσης, μείωση της δόσης ή διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.2).
Σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις
Σε ασθενείς που λαμβάνουν ινοτουζουμάμπη οζογαμικίνη έχουν αναφερθεί σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (βλ. παράγραφο 4.8).
Πριν από τη χορήγηση της δόσης συνιστάται προκαταρκτική αγωγή με κορτικοστεροειδές, αντιπυρετικό και αντιισταμινικό παράγοντα (βλ. παράγραφο 4.2).
Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη διάρκεια της έγχυσης και για τουλάχιστον 1 ώρα μετά το τέλος της έγχυσης, για την ενδεχόμενη εκδήλωση σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων, συμπεριλαμβανομένων συμπτωμάτων όπως υπόταση, εξάψεις ή προβλήματα στην αναπνοή. Εάν εμφανιστεί κάποια σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση, η έγχυση θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά και θα πρέπει να εφαρμοστεί κατάλληλη ιατρική αντιμετώπιση. Ανάλογα με τη σοβαρότητα της σχετιζόμενης με την έγχυση αντίδρασης, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής της έγχυσης ή χορήγησης στεροειδών και αντιισταμινικών παραγόντων (βλ.
παράγραφο 4.2). Για σοβαρές ή απειλητικές για τη ζωή σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις, θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά η θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.2).
Σύνδρομο λύσης όγκου (Tumor Lysis Syndrome - TLS)
Σε ασθενείς που λαμβάνουν ινοτουζουμάμπη οζογαμικίνη έχει αναφερθεί TLS, το οποίο μπορεί να είναι απειλητικό για τη ζωή ή θανατηφόρο (βλ. παράγραφο 4.8).
Για ασθενείς με υψηλό φορτίο όγκου, συνιστάται προκαταρκτική αγωγή για τη μείωση των επιπέδων ουρικού οξέος και ενυδάτωση πριν από τη χορήγηση της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).
Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα TLS και να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με την καθιερωμένη ιατρική πρακτική.
Παράταση διαστήματος QT
Σε ασθενείς που λαμβάνουν ινοτουζουμάμπη οζογαμικίνη έχει αναφερθεί παράταση του διαστήματος QT (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.2).
Το BESPONSA θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς που έχουν ιστορικό ή προδιάθεση για παράταση του διαστήματος QT, οι οποίοι λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT (βλ. παράγραφο 4.5) και σε ασθενείς με ηλεκτρολυτικές διαταραχές. Πριν από την έναρξη της θεραπείας πρέπει να λαμβάνονται ηλεκτροκαρδιογραφήματα (ΗΚΓ) και ηλεκτρολύτες και να παρακολουθούνται περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ.
παραγράφους 4.8 και 5.2). Αυξημένη αμυλάση και λιπάση
Σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς που λαμβάνουν ινοτουζουμάμπη οζογαμικίνη, έχουν αναφερθεί αυξήσεις της αμυλάσης και της λιπάσης (βλ. παράγραφο 4.8).
Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για τυχόν αυξήσεις της αμυλάσης και της λιπάσης. Η ενδεχόμενη νόσος του ήπατος και των χοληφόρων θα πρέπει να αξιολογείται και να αντιμετωπίζεται σύμφωνα με την καθιερωμένη ιατρική πρακτική.
Ανοσοποιήσεις
Η ασφάλεια της ανοσοποίησης με εμβόλια ζώντων μικροοργανισμών κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία με BESPONSA δεν έχει μελετηθεί. Ο εμβολιασμός με εμβόλια ζώντων μικροοργανισμών δε συνιστάται τουλάχιστον για 2 εβδομάδες πριν την έναρξη της θεραπείας με BESPONSA, κατά τη διάρκεια της θεραπείας και μέχρι επαναφοράς των B λεμφοκυττάρων μετά τον τελευταίο κύκλο θεραπείας.
Έκδοχα
Περιεκτικότητα σε νάτριο
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά 1 mg ινοτουζουμάμπης οζογαμικίνης, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν μπορεί να παρασκευαστεί περαιτέρω για χορήγηση με διαλύματα που περιέχουν νάτριο (βλ. παραγράφους 4.2 και 6.6) και αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε σχέση με τη συνολική ποσότητα νατρίου από όλες τις πηγές που θα χορηγηθεί στον ασθενή.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων (βλ. παράγραφο 5.2).
Βάσει in vitro δεδομένων, η συγχορήγηση της ινοτουζουμάμπης οζογαμικίνης με αναστολείς ή επαγωγείς του κυτοχρώματος P450 (CYP) ή των ενζύμων μεταβολισμού φαρμάκων ουριδινο-διφωσφορικών γλυκουρονοσυλτρανσφερασών (uridine diphosphate-glucuronosyltransferase, UGT) δεν είναι πιθανό να μεταβάλλει την έκθεση στο διμεθυλυδραζίδιο της N-ακετυλ-γαμμα-καλιχεαμυκίνης. Επιπλέον, η ινοτουζουμάμπη οζογαμικίνη και το διμεθυλυδραζίδιο της
N-ακετυλ-γαμμα-καλιχεαμυκίνης δεν είναι πιθανό να μεταβάλλουν την έκθεση των υποστρωμάτων των ενζύμων CYP, ενώ το διμεθυλυδραζίδιο της N-ακετυλ-γαμμα-καλιχεαμυκίνης δεν είναι πιθανό να μεταβάλλει την έκθεση των υποστρωμάτων των ενζύμων UGT ή των σημαντικών μεταφορέων φαρμάκων.
Σε ασθενείς που λαμβάνουν ινοτουζουμάμπη οζογαμικίνη έχει παρατηρηθεί παράταση του διαστήματος QT (βλ. παράγραφο 4.4). Κατά συνέπεια, η ταυτόχρονη χρήση της ινοτουζουμάμπης οζογαμικίνης με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT ή προκαλούν κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (Torsades de Pointes) θα πρέπει να εξετάζεται με προσοχή. Στην περίπτωση συνδυασμών τέτοιων φαρμακευτικών προϊόντων, θα πρέπει να παρακολουθείται το διάστημα QT (βλ. παραγράφους 4.4, 4.8 και 5.2).
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να αποφεύγουν να μείνουν έγκυες ενόσω λαμβάνουν το BESPONSA.
Οι γυναίκες θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το BESPONSA και για τουλάχιστον 8 μήνες μετά την τελευταία δόση. Οι άνδρες με γυναίκες συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το BESPONSA και για τουλάχιστον 5 μήνες μετά την τελευταία δόση.
Κύηση
Δεν διατίθενται δεδομένα από τη χρήση της ινοτουζουμάμπης οζογαμικίνης σε έγκυες γυναίκες. Σύμφωνα με μη κλινικά ευρήματα σχετικά με την ασφάλεια, η ινοτουζουμάμπη οζογαμικίνη μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
Το BESPONSA δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν το πιθανό όφελος για τη μητέρα υπερτερεί σε σχέση με τους πιθανούς κινδύνους για το έμβρυο. Οι έγκυες γυναίκες ή οι ασθενείς που μένουν έγκυες ενόσω λαμβάνουν ινοτουζουμάμπη οζογαμικίνη ή οι άνδρες ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία ενόσω είναι σύντροφοι εγκύων γυναικών πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.
Θηλασμός
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την παρουσία ινοτουζουμάμπης οζογαμικίνης ή των μεταβολιτών της στο ανθρώπινο γάλα, σχετικά με τις επιδράσεις στο θηλάζον παιδί ή με τις επιδράσεις στην παραγωγή γάλακτος. Εξαιτίας της πιθανότητας ανεπιθύμητων ενεργειών στα θηλάζοντα παιδιά, οι γυναίκες δεν πρέπει να θηλάζουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το BESPONSA και τουλάχιστον για 2 μήνες μετά την τελική δόση (βλ. παράγραφο 5.3).
Γονιμότητα
Σύμφωνα με μη κλινικά ευρήματα, η ανδρική και γυναικεία γονιμότητα ενδέχεται να επηρεαστούν δυσμενώς από τη θεραπεία με ινοτουζουμάμπη οζογαμικίνη (βλ. παράγραφο 5.3). Δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με τη γονιμότητα στους ασθενείς. Πριν από τη θεραπεία, τόσο οι άνδρες όσο και οι γυναίκες πρέπει να αναζητούν συμβουλή σχετικά με τη διατήρηση της γονιμότητας.
Το BESPONSA έχει μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Οι ασθενείς ενδέχεται να παρουσιάσουν κόπωση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το BESPONSA (βλ. παράγραφο 4.8). Συνεπώς, συνιστάται προσοχή κατά την οδήγηση ή τον χειρισμό μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας σε ενήλικες ασθενείς
Οι πιο συχνές (≥ 20%) ανεπιθύμητες ενέργειες σε ενήλικες ασθενείς ήταν θρομβοπενία (51%), ουδετεροπενία (49%), λοίμωξη (48%), αναιμία (36%), λευκοπενία (35%), κόπωση (35%), αιμορραγία
(33%), πυρεξία (32%), ναυτία (31%), κεφαλαλγία (28%), εμπύρετη ουδετεροπενία (26%), αυξημένες
τρανσαμινάσες (26%), κοιλιακό άλγος (23%), αυξημένη γ-γλουταμυλοτρανσφεράση (21%) και
υπερχολερυθριναιμία (21%).
Σε ενήλικες ασθενείς που έλαβαν το BESPONSA, οι πιο συχνές (≥ 2%) σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν λοίμωξη (23%), εμπύρετη ουδετεροπενία (11%), αιμορραγία (5%), κοιλιακό άλγος (3%), πυρεξία (3%), VOD/SOS (2%) και κόπωση (2%).
Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Στον Πίνακα 5 παρουσιάζονται οι ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί σε ενήλικες ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΛΛ που έλαβαν το BESPONSA.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται ανά κατηγορία οργανικού (SOC) συστήματος και συχνότητα και ορίζονται χρησιμοποιώντας την ακόλουθη συνθήκη: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 5. Ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί σε ενήλικες ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΛΛ εκ Β-πρόδρομων κυττάρων που έλαβαν το BESPONSA| Κατηγορία οργανικού συστήματος MedDRA | Πολύ συχνές | Συχνές |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Λοίμωξη (48%)α (περιλαμβάνει Σήψη και Βακτηριαιμία) [17%], Μυκητιασική λοίμωξη [9%], Λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος [12%)], Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος [12%], Βακτηριακή λοίμωξη[1%], Ιογενή λοίμωξη [7%],Γαστρεντερική λοίμωξη [4%], Λοίμωξη του δέρματος [4%] | |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | Εμπύρετη ουδετεροπενία (26%)Ουδετεροπενία (49%)Θρομβοπενία (51%)Λευκοπενία (35%)Λεμφοπενία (18%)Αναιμία (36%) | Πανκυτταροπενίαβ (2%) |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Υπερευαισθησία (1%) | |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | Μειωμένη όρεξη (12%) | Σύνδρομο λύσης όγκου (2%) Υπερουριχαιμία (4%) |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Κεφαλαλγία (28%) | |
| Αγγειακές διαταραχές | Αιμορραγίαγ (33%) (περιλαμβάνει Αιμορραγία κεντρικού νευρικού συστήματος [1%], Αιμορραγία του ανώτερου γαστρεντερικού σωλήνα [6%], Αιμορραγία του κατώτερου γαστρεντερικού σωλήνα [4%],Επίσταξη [15%]) |
| Κατηγορία οργανικού συστήματος MedDRA | Πολύ συχνές | Συχνές |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Κοιλιακό άλγος (23%)Έμετος (15%)Διάρροια (17%)Ναυτία (31%)Στοματίτιδα (13%)Δυσκοιλιότητα (17%) | Ασκίτης (4%)Διάταση της κοιλίας (6%) |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | Υπερχολερυθριναιμία (21%) Αυξημένες τρανσαμινάσες (26%)Αυξημένη GGT (21%) | VOD/SOS (3% [προ-HSCT]δ) |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέσηχορήγησης | Πυρεξία (32%)Κόπωση (35%)Ρίγη (11%) | |
| Διερευνήσεις | Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση (13%) | Παρατεταμένο διάστημα QT στο ΗΚΓ (1%)Αυξημένη αμυλάση (5%)Αυξημένη λιπάση (9%) |
| Κακώσεις, δηλητηριάσεις καιεπιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών | Σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση (10%) |
Στις ανεπιθύμητες ενέργειες συγκαταλέγονταν συμβάντα κάθε αιτιολογίας που προέκυψαν κατά τη θεραπεία και ξεκίνησαν κατά την Ημέρα 1 του Κύκλου 1 ή μετά από αυτήν και εντός 42 ημερών μετά την τελευταία δόση του BESPONSA, αλλά πριν από την έναρξη κάποιας νέας αντικαρκινικής θεραπείας (περιλαμβανομένης της HSCT). Οι προτιμώμενοι όροι ανευρέθησαν μέσω της χρήσης της έκδοσης 19.1 του Ιατρικού Λεξικού για Κανονιστικές Δραστηριότητες (Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA).
Συντμήσεις: ΟΛΛ=οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία, VOD/SOS=φλεβοαποφρακτική ηπατοπάθεια/σύνδρομο απόφραξης ηπατικών κολποειδών, ΗΚΓ=ηλεκτροκαρδιογράφημα, GGT=γ-γλουταμυλοτρανσφεράση, HSCT=μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων.
α Η Λοίμωξη περιλαμβάνει επίσης άλλους τύπους λοίμωξης (11%). Σημείωση: οι ασθενείς μπορεί να έχουν
> 1 τύπους λοίμωξης.
β Η Πανκυτταροπενία περιλαμβάνει τους ακόλουθους αναφερόμενους προτιμώμενους όρους: Ανεπάρκεια μυελού των οστών, Εμπύρετη απλασία του μυελού των οστών και Πανκυτταροπενία.
γ Η Αιμορραγία περιλαμβάνει επίσης άλλους τύπους αιμορραγίας (17%). Σημείωση: οι ασθενείς μπορεί να έχουν > 1 τύπους αιμορραγίας.
δ Στην VOD/SOS περιλαμβάνεται 1 επιπλέον ασθενής με VOD που εμφανίστηκε την Ημέρα 56 χωρίς να έχει παρεμβληθεί HSCT. VOD/SOS αναφέρθηκε επίσης σε 18 ασθενείς μετά από επακόλουθη HSCT.
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας σε παιδιατρικούς ασθενείς
Στη μελέτη ITCC-059, το BESPONSA αξιολογήθηκε σε 53 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας ≥ 1 και
< 18 ετών με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΛΛ στις Ομάδες Φάσης 1 και Φάσης 2, θετική για το CD22, εκ B-πρόδρομων κυττάρων (βλ. παράγραφο 5.1).
Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες (> 30%) στην παιδιατρική μελέτη (Ν=53) ήταν η θρομβοπενία (51%), η πυρεξία (49%), η αναιμία (45%), ο έμετος (45%), η ουδετεροπενία (40%), η λοίμωξη (38%), η αιμορραγία (36%), η λευκοπενία (32%) και η ναυτία (32%).
Οι συχνότερες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥ 2%) στην παιδιατρική μελέτη ήταν η εμπύρετος ουδετεροπενία (15%), η VOD (15%) και η λοίμωξη (13%).
Στην Κοόρτη 3 της μελέτης Φάσης 2 ITCC‑059, τριάντα πέντε ασθενείς με προδρομική οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία Β‑κυτταρικής σειράς (BCP‑ALL) Πολύ Υψηλού Κινδύνου (VHR) σε πρώτη υποτροπή παρουσίασαν τουλάχιστον 1 ανεπιθύμητο συμβάν βαθμού ≥ 3. Το συχνότερο μη αιματολογικό ανεπιθύμητο συμβάν ήταν ο πυρετός (57%). Αναφέρθηκαν 4 περιπτώσεις συνδρόμου απόφραξης των ηπατικών φλεβών (SOS) σε 23 μεταμοσχευμένους ασθενείς (17,4%) (βλ. παράγραφο 5.1).
Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Στον Πίνακα 6 παρουσιάζονται οι ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΛΛ που έλαβαν το BESPONSA.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος (SOC) και συχνότητα και ορίζονται χρησιμοποιώντας την ακόλουθη συνθήκη: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 6. Ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΛΛ εκ Β-πρόδρομων κυττάρων που έλαβαν το BESPONSA| Κατηγορία οργανικού συστήματος MedDRA | Πολύ συχνές | Συχνές |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Λοίμωξηα* (38%) | |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | Θρομβοπενία (51%)Αναιμία (45%)Ουδετεροπενίαβ (40%)Λευκοπενίαγ (32%)Εμπύρετη ουδετεροπενία (28%)Λεμφοπενίαδ (18%) | |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | Μειωμένη όρεξη (11%) Σύνδρομο λύσης όγκου (11%) | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Κεφαλαλγίαα (21%) | |
| Αγγειακές διαταραχές | Αιμορραγίαστ* (36%) | |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Έμετος (45%)Ναυτία (32%)Κοιλιακό άλγος (25%)Δυσκοιλιότητα (19%)Στοματίτιδα* (17%)Διάρροια (11%) | |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | Φλεβοαποφρακτική νόσοςζ (15%) | Υπερχολερυθριναιμίαη (9%) |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Πυρεξία (49%)Κόπωσηθ* (17%) | Ρίγη (7,5%) |
| Διερευνήσεις | Αυξημένες τρανσαμινάσεςι (25%)αυξημένη γ-γλουταμυλτρανσφεράση (17%) | Παρατεταμένο διάστημα QT στο ΗΚΓκ (1,9%) |
| Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικώνχειρισμών | Σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδρασηλ(8%) |
Στις ανεπιθύμητες ενέργειες συγκαταλέγονταν συμβάντα κάθε αιτιολογίας που προέκυψαν κατά τη θεραπεία και ξεκίνησαν κατά την Ημέρα 1 του Κύκλου 1 ή μετά από αυτήν, αλλά εντός 10 εβδομάδων μετά την τελευταία δόση του BESPONSA ή 1 ημέρα πριν από την ημέρα έναρξης νέας αντικαρκινικής θεραπείας, οποιασδήποτε εντός 1 έτους μετά την πρώτη δόση ανεξαρτήτως αιτίας.
Οι προτιμώμενοι όροι ανευρέθησαν μέσω της χρήσης της έκδοσης 25.1 του Ιατρικού Λεξικού για Κανονιστικές Δραστηριότητες (Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA).
* Οι ανεπιθύμητες ενέργειες της μονοθεραπείας που παρατηρήθηκαν στις Φάσεις 1 και 2 παρουσιάζονται στον πίνακα.
** Μεμονωμένο συμβάν
| Κατηγορία οργανικού συστήματος MedDRA | Πολύ συχνές | Συχνές |
α Η λοίμωξη περιλαμβάνει όλους τους αναφερόμενους προτιμώμενους όρους της Κατηγορίας Οργάνων Συστήματος Λοιμώξεις και παρασιτώσεις. Αυτές περιλάμβαναν ένα εύρος βακτηριακών, ιογενών και μυκητιασικών λοιμώξεων που επηρέαζαν πολλαπλά όργανα και συστήματα, συμπεριλαμβανομένων σοβαρών περιπτώσεων που εξελίχθηκαν σε σήψη.
β Η ουδετεροπενία περιλαμβάνει τους παρακάτω προτιμώμενους όρους: Ουδετεροπενία και Μειωμένος αριθμός ουδετεροφίλων.
γ Η λευκοπενία περιλαμβάνει τους παρακάτω προτιμώμενους όρους: Λευκοπενία, Μονοκυτταροπενία και Μειωμένος αριθμός λευκοκυττάρων.
δ Η λεμφοπενία περιλαμβάνει τους παρακάτω προτιμώμενους όρους: Λεμφοπενία και Μειωμένος αριθμός λεμφοκυττάρων.
ε Η κεφαλαλγία περιλαμβάνει τους παρακάτω προτιμώμενους όρους: Κεφαλαλγία, Ημικρανία και Κεφαλαλγία από παραρρινοκολπίτιδα.
στ Η αιμορραγία περιλαμβάνει όλους τους αναφερόμενους προτιμώμενους όρους (PT) που εμπίπτουν στο στενό SMQ «Αιμορραγία» (εξαιρουμένων των εργαστηριακών όρων), και περιλαμβάνει ένα εύρος αιμορραγιών που επηρέαζαν πολλαπλά όργανα και συστήματα.
ζ Η φλεβοαποφρακτική νόσος περιλαμβάνει τους παρακάτω προτιμώμενους όρους: Φλεβοαποφρακτική νόσος και Φλεβοαποφρακτική ηπατοπάθεια.
η Η υπερχολερυθριναιμία περιλαμβάνει τους παρακάτω προτιμώμενους όρους: Αυξημένη χολερυθρίνη αίματος και Υπερχολερυθριναιμία.
θ Η κόπωση περιλαμβάνει τους παρακάτω προτιμώμενους όρους: Εξασθένιση και Κόπωση.
ι Οι αυξημένες τρανσαμινάσες περιλαμβάνουν τους παρακάτω προτιμώμενους όρους: Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, αυξημένη αμινοτρανφεράση της αλανίνης, Ηπατοκυτταρική βλάβη και Υπερτρανσαμινασαιμία.
κ Οι παρατηρήσεις σχετικά με τη μέγιστη αύξηση του διαστήματος QT, διορθωμένου βάσει της καρδιακής συχνότητας χρησιμοποιώντας τη Φόρμουλα Fridericia (QTcF) από την αρχική τιμή κατά ≥ 60 msec και τη μέγιστη απόλυτη τιμή του QTcF κατά τη διάρκεια της θεραπείας > 500 msec χωρίς σχετικά καρδιακά ΑΣ παρουσιάστηκαν στην παράγραφο Παράταση του διαστήματος QT.
λ Η σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση περιλαμβάνει τους παρακάτω προτιμώμενους όρους: Σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση και Υπερευαισθησία,
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Ηπατοτοξικότητα, συμπεριλαμβανομένων των VOD/SOS
Στην πιλοτική κλινική μελέτη σε ενήλικες (N=164), VOD/SOS αναφέρθηκε σε 23 (14%) ασθενείς, στους οποίους περιλαμβάνονταν 5 (3%) ασθενείς κατά τη διάρκεια της θεραπείας της μελέτης ή κατά την παρακολούθηση, χωρίς να έχει παρεμβληθεί HSCT. Μεταξύ των 79 ασθενών που προχώρησαν σε επακόλουθη HSCT (8 από τους οποίους έλαβαν πρόσθετη θεραπεία διάσωσης μετά τη θεραπεία με BESPONSA, προτού προχωρήσουν σε HSCT), VOD/SOS αναφέρθηκε σε 18 (23%) ασθενείς. Πέντε από τα 18 συμβάντα VOD/SOS που εκδηλώθηκαν μετά την HSCT ήταν θανατηφόρα (βλ.
παράγραφο 5.1).
Η VOD/SOS αναφέρθηκε έως και 56 ημέρες μετά την τελευταία δόση της ινοτουζουμάμπης οζογαμικίνης χωρίς να έχει παρεμβληθεί HSCT. Ο διάμεσος χρόνος από την HSCT έως την έναρξη της VOD/SOS ήταν 15 ημέρες (εύρος τιμών: 3-57 ημέρες). Από τους 5 ασθενείς που εκδήλωσαν VOD/SOS κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ινοτουζουμάμπη οζογαμικίνη, αλλά χωρίς να έχει παρεμβληθεί HSCT, 2 ασθενείς είχαν επίσης υποβληθεί σε HSCT πριν από τη θεραπεία με BESPONSA.
Μεταξύ των ασθενών που προχώρησαν σε HSCT μετά τη θεραπεία με το BESPONSA, VOD/SOS αναφέρθηκε σε 5/11 (46%) ασθενείς που υποβλήθηκαν σε HSCT τόσο πριν όσο και μετά τη θεραπεία με το BESPONSA και σε 13/68 (19%) ασθενείς που υποβλήθηκαν σε HSCT μόνο μετά τη θεραπεία με το BESPONSA.
Αναφορικά με άλλους παράγοντες κινδύνου, VOD/SOS αναφέρθηκε σε 6/11 (55%) ασθενείς που έλαβαν σχήμα προετοιμασίας για HSCT που περιέχει 2 αλκυλιωτικούς παράγοντες και 9/53 (17%)
ασθενείς που έλαβαν σχήμα προετοιμασίας για HSCT που περιέχει 1 αλκυλιωτικό παράγοντα, 7/17 (41%) ασθενείς που ήταν ≥ 55 ετών και 11/62 (18%) ασθενείς που ήταν < 55 ετών και
7/12 (58%) ασθενείς με χολερυθρίνη ορού ≥ ULN πριν από την HSCT και σε 11/67 (16%) ασθενείς με χολερυθρίνη ορού < ULN πριν από την HSCT.
Στην πιλοτική μελέτη σε ενήλικες (N=164), υπερχολερυθριναιμία και αυξημένες τρανσαμινάσες αναφέρθηκαν σε 35 (21%) και σε 43 (26%) ασθενείς, αντίστοιχα. Υπερχολερυθριναιμία Βαθμού ≥ 3 και αυξημένες τρανσαμινάσες αναφέρθηκαν σε 9 (6%) και σε 11 (7%) ασθενείς, αντίστοιχα. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη υπερχολερυθριναιμίας και αυξημένων τρανσαμινασών ήταν
73 ημέρες και 29 ημέρες, αντίστοιχα.
Στην παιδιατρική μελέτη (N=53), VOD παρουσιάστηκε σε 8 (15%) ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με BESPONSA. Μεταξύ των 26 παιδιατρικών ασθενών που υποβλήθηκαν σε HSCT, VOD παρουσιάστηκε σε 5 (19%) ασθενείς.
Σε παιδιατρικούς ασθενείς, παρουσιάστηκαν ανωμαλίες στις ηπατικές εξετάσεις με αυξήσεις Βαθμού 3 ή 4 στην AST, την ALT και τη χολερυθρίνη αίματος σε 11/53 (21%), 11/53 (21%) και 5/53 (9%) ασθενείς, αντίστοιχα.
Για την κλινική αντιμετώπιση της ηπατοτοξικότητας, περιλαμβανομένης της VOD/SOS, βλ. παράγραφο 4.4.
Μυελοκαταστολή/κυτταροπενίες
Στην πιλοτική μελέτη σε ενήλικες (N=164), θρομβοπενία και ουδετεροπενία αναφέρθηκαν σε 83 (51%) και σε 81 (49%) ασθενείς, αντίστοιχα. Θρομβοπενία και ουδετεροπενία Βαθμού 3
αναφέρθηκαν σε 23 (14%) και σε 33 (20%) ασθενείς, αντίστοιχα. Θρομβοπενία και ουδετεροπενία
Βαθμού 4 αναφέρθηκαν σε 46 (28%) και σε 45 (27%) ασθενείς, αντίστοιχα. Εμπύρετη ουδετεροπενία, η οποία μπορεί να είναι απειλητική για τη ζωή, αναφέρθηκε σε 43 (26%) ασθενείς.
Στην παιδιατρική μελέτη (N=53), αναφέρθηκαν αναιμία Βαθμού 3 και εμπύρετος ουδετεροπενία Βαθμού 3 σε 20 (38%) και 15 (28%) ασθενείς, αντίστοιχα. Μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων (n=27
[51%]) Βαθμού 4 αναφέρθηκε σε 22 (42%) ασθενείς. Μειωμένος αριθμός ουδετεροφίλων (n=21
[40%]) Βαθμού 4 αναφέρθηκε σε 17 (32%) ασθενείς.
Για την κλινική αντιμετώπιση της μυελοκαταστολής/των κυτταροπενιών, βλ. παράγραφο 4.4.
Λοιμώξεις
Στην πιλοτική μελέτη σε ενήλικες (N=164), λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων σοβαρών λοιμώξεων, ορισμένες από τις οποίες ήταν απειλητικές για τη ζωή ή θανατηφόρες, αναφέρθηκαν σε
79 (48%) ασθενείς. Οι συχνότητες συγκεκριμένων λοιμώξεων ήταν: σηψαιμία και βακτηριαιμία (17%), λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος (12%), λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (12%), μυκητιασική λοίμωξη (9%), ιογενής λοίμωξη (7%), γαστρεντερική λοίμωξη (4%), δερματική λοίμωξη (4%) και βακτηριακή λοίμωξη (1%). Θανατηφόρες λοιμώξεις, περιλαμβανομένων πνευμονίας, ουδετεροπενικής σηψαιμίας, σηψαιμίας, σηπτικής καταπληξίας και σηψαιμίας από ψευδομονάδα, αναφέρθηκαν σε 8 (5%) ασθενείς.
Στην παιδιατρική μελέτη (N=53), 23 (43%) ασθενείς είχαν λοιμώξεις. Οι συχνότητες των συγκεκριμένων λοιμώξεων ήταν: ρινίτιδα Βαθμού 1/2, σηψαιμία Βαθμού 3 και υψηλότερου (n=4 [8%] η καθεμία), σχετιζόμενη με τη συσκευή λοίμωξη Βαθμού 3/4 και δερματική λοίμωξη Βαθμού 1/3 (n=3 [6%] η καθεμία).
Για την κλινική αντιμετώπιση των λοιμώξεων, βλ. παράγραφο 4.4.
Αιμορραγία
Στην πιλοτική κλινική μελέτη σε ενήλικες (N=164), αιμορραγία/αιμορραγικά συμβάντα, ήπιας σοβαρότητας ως επί το πλείστον, αναφέρθηκαν σε 54 (33%) ασθενείς. Οι συχνότητες συγκεκριμένων αιμορραγικών συμβάντων ήταν: επίσταξη (15%), αιμορραγία του ανώτερου γαστρεντερικού σωλήνα (6%), αιμορραγία του κατώτερου γαστρεντερικού σωλήνα (4%) και αιμορραγία του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) (1%). Αιμορραγικά συμβάντα Βαθμού 3/4 αναφέρθηκαν σε
8/164 (5%) ασθενείς. Αναφέρθηκε ένα αιμορραγικό συμβάν Βαθμού 5 (ενδοκοιλιακή αιμορραγία).
Στην παιδιατρική μελέτη (N=53), 22 (42%) ασθενείς είχαν αιμορραγία. Οι συχνότητες των συγκεκριμένων αιμορραγικών συμβάντων ήταν αιμάτωμα 8 (15%), αιμορραγία του στόματος 6 (11%), επίσταξη 6 (11%).
Για την κλινική αντιμετώπιση των αιμορραγικών συμβάντων, βλ. παράγραφο 4.4.
Σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις
Στην πιλοτική μελέτη σε ενήλικες (N=164), σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις αναφέρθηκαν σε 17 (10%) ασθενείς. Όλα τα συμβάντα ήταν σοβαρότητας Βαθμού ≤ 2. Οι σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις εμφανίστηκαν γενικά στον Κύκλο 1 και μέσα σε σύντομο χρονικό διάστημα μετά το τέλος της έγχυσης της ινοτουζουμάμπης οζογαμικίνης, ενώ υποχώρησαν αυτόματα ή με ιατρική αντιμετώπιση.
Στην παιδιατρική μελέτη (N=53), σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις αναφέρθηκαν σε 23 (43%) ασθενείς. Η πιο συχνά αναφερόμενη αντίδραση ήταν η πυρεξία (n=17 [32%]), ενώ όλες ήταν Βαθμού 1 ή 2.
Για την κλινική αντιμετώπιση των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων, βλ. παράγραφο 4.4.
Σύνδρομο λύσης όγκου (TLS)
Στην πιλοτική μελέτη σε ενήλικες (N=164), TLS, το οποίο μπορεί να είναι απειλητικό για τη ζωή ή θανατηφόρο, αναφέρθηκε σε 4/164 (2%) ασθενείς. TLS Βαθμού 3/4 αναφέρθηκε σε 3 (2%) ασθενείς. Το TLS εμφανίστηκε λίγο μετά το τέλος της έγχυσης της ινοτουζουμάμπης οζογαμικίνης και υποχώρησε με ιατρική αντιμετώπιση.
Στην παιδιατρική μελέτη (N=53), 6 (11%) ασθενείς παρουσίασαν σύνδρομο λύσης όγκου Βαθμού 3. Για την κλινική αντιμετώπιση του TLS, βλ. παράγραφο 4.4.
Παράταση διαστήματος QT
Στην πιλοτική μελέτη σε ενήλικες (N=164), μέγιστες αυξήσεις στο διάστημα QT, με διόρθωση ως προς την καρδιακή συχνότητα με χρήση του τύπου Fridericia (QTcF), με τιμές ≥ 30 msec και
≥ 60 msec από τις αρχικές τιμές μετρήθηκαν σε 30/162 (19%) και 4/162 (3%) ασθενείς, αντίστοιχα. Μία αύξηση στο διάστημα QTcF > 450 msec παρατηρήθηκε σε 26/162 (16%) ασθενείς. Κανένας ασθενής δεν είχε αύξηση στο διάστημα QTcF > 500 msec. Παράταση του διαστήματος QT Βαθμού 2 αναφέρθηκε σε 2/164 (1%) ασθενείς. Δεν αναφέρθηκε καμία παράταση του διαστήματος QT Βαθμού
≥ 3 και κανένα συμβάν κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου.
Στην παιδιατρική μελέτη (N=53), αυξήσεις στο QTcF > 60 msec από την αρχική τιμή παρουσιάστηκαν σε 7/49 (14%) ασθενείς, ενώ δεν αναφέρθηκαν σχετικά καρδιακά ΑΣ. 3/52 (6%) ασθενείς είχαν τιμές QTcF > 500 msec, χωρίς να αναφερθούν σχετικά ΑΣ. Στις κοόρτες μονοθεραπείας, 1 (1,9%) συμμετέχων είχε παράταση του διαστήματος QT Βαθμού 1 που υποχώρησε την ίδια ημέρα.
Για την περιοδική παρακολούθηση του ΗΚΓ και των επιπέδων των ηλεκτρολυτών, βλ. παράγραφο 4.4.
Αυξημένη αμυλάση και λιπάση
Στην πιλοτική μελέτη σε ενήλικες (N=164), αυξήσεις των επιπέδων αμυλάσης και λιπάσης αναφέρθηκαν σε 8 (5%) και 15 (9%) ασθενείς, αντίστοιχα. Αυξήσεις στην αμυλάση και τη λιπάση Βαθμού ≥ 3 αναφέρθηκαν σε 3 (2%) και σε 7 (4%) ασθενείς, αντίστοιχα.
Στην παιδιατρική μελέτη (N=53), αναφέρθηκαν αυξήσεις στις αμυλάσες Βαθμού 1 σε 1 (2%) ασθενή. Για την περιοδική παρακολούθηση των αυξημένων επιπέδων αμυλάσης και λιπάσης, βλ.
παράγραφο 4.4.
Ανοσογονικότητα
Σε κλινικές μελέτες για την ινοτουζουμάμπη οζογαμικίνη σε ενήλικες ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΛΛ, 7/236 (3%) ασθενείς ανευρέθηκαν θετικοί για αντισώματα κατά της ινοτουζουμάμπης οζογαμικίνης (anti-inotuzumab ozogamicin antibodies, ADA). Κανένας ασθενής δεν βρέθηκε θετικός για ADA εξουδετέρωσης. Στους ασθενείς που βρέθηκαν θετικοί για ADA δεν εντοπίστηκε κάποια επίδραση στην κάθαρση του BESPONSA με βάση την ανάλυση πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής. Ο αριθμός των θετικών για ADA ασθενών ήταν πολύ μικρός για να αξιολογηθεί η επίδραση των ADA στην αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια.
Στην κλινική μελέτη ITCC-059 για την ινοτουζουμάμπη οζογαμικίνη σε παιδιατρικούς ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΛΛ (Ν=51), η επίπτωση των ADA κατά της ινοτοζουμάμπης οζογαμικίνης ήταν 0%.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΛΛ, η μέγιστη άπαξ και οι πολλαπλές δόσεις της ινοτουζουμάμπης οζογαμικίνης ήταν 0,8 mg/m2 και 1,8 mg/m2, αντίστοιχα, ανά κύκλο, χορηγούμενες ως 3 διαιρεμένες δόσεις κατά τις Ημέρες 1 (0,8 mg/m2), 8 (0,5 mg/m2) και
15 (0,5 mg/m2) (βλ. παράγραφο 4.2). Τα συμβάντα υπερδοσολογίας ενδεχομένως οδηγούν σε ανεπιθύμητες ενέργειες που συνάδουν με τις ενέργειες που παρατηρήθηκαν στη συνιστώμενη θεραπευτική δόση (βλ. παράγραφο 4.8).
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, η έγχυση θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για ηπατικές και αιματολογικές τοξικότητες (βλ. παράγραφο 4.2). Το ενδεχόμενο επανέναρξης του BESPONSA στη σωστή θεραπευτική δόση θα πρέπει να εξετάζεται μετά την υποχώρηση όλων των τοξικοτήτων.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - BESPONSA 1MG/VIAL
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί και ανοσοτροποποιητικοί παράγοντες, μονοκλονικά αντισώματα και συζεύγματα αντισώματος-φαρμάκου, Αναστολείς CD22 (Συστάδες διαφοροποίησης 22), κωδικός ATC: L01FB01.
Μηχανισμός δράσης
Η ινοτουζουμάμπη οζογαμικίνη είναι ένα ADC που συντίθεται από μονοκλωνικό αντίσωμα που στρέφεται κατά του CD22 το οποίο συνδέεται με ομοιοπολικό δεσμό με διμεθυλυδραζίδιο της N-ακετυλ-γαμμα-καλιχεαμυκίνης. Η ινοτουζουμάμπη είναι ένα εξανθρωπισμένο αντίσωμα
ανοσοσφαιρίνης τάξης G υποτύπου 4 (IgG4), που αναγνωρίζει ειδικά το ανθρώπινο CD22. Το μικρό μόριο, η N-ακετυλ-γαμμα-καλιχεαμυκίνη, είναι ένα κυτταροτοξικό προϊόν.
Η N-ακετυλ-γαμμα-καλιχεαμυκίνη συνδέεται με ομοιοπολικό δεσμό με το αντίσωμα μέσω ενός συνδέτη που διασπάται από οξύ. Μη κλινικά δεδομένα υποδηλώνουν ότι η αντικαρκινική δράση του BESPONSA οφείλεται στη δέσμευση του ADC σε καρκινικά κύτταρα που εκφράζουν το CD22, η οποία ακολουθείται από την είσοδο του συμπλέγματος ADC-CD22 στο εσωτερικό του κυττάρου και από την ενδοκυττάρια απελευθέρωση του διμεθυλυδραζιδίου της N-ακετυλ-γαμμα-καλιχεαμυκίνης μέσω της υδρολυτικής διάσπασης του συνδέτη. Η ενεργοποίηση του διμεθυλυδραζιδίου της
N-ακετυλ-γαμμα-καλιχεαμυκίνης επάγει θραύσεις του δίκλωνου DNA, προκαλώντας ακολούθως την παύση του κυτταρικού κύκλου και τον αποπτωτικό κυτταρικό θάνατο.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΛΛ που έχουν λάβει 1 ή 2 προηγούμενα θεραπευτικά σχήματα για ΟΛΛ - Μελέτη 1
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του BESPONSA σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΛΛ, θετική για το CD22, αξιολογήθηκαν σε μια ανοικτής επισήμανσης, διεθνή, πολυκεντρική μελέτη Φάσης 3 (Μελέτη 1) στην οποία οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν το BESPONSA (N=164 [164 έλαβαν θεραπεία]) ή τη χημειοθεραπεία της επιλογής του Ερευνητή (N=162 [143 έλαβαν θεραπεία]), ειδικότερα φλουδαραβίνη συν κυταραβίνη συν παράγοντας διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων (fludarabine plus cytarabine plus granulocyte colony-stimulating factor, FLAG), μιτοξανδρόνη/κυταραβίνη (mitoxantrone/cytarabine, MXN/Ara-C) (N=38 [33 έλαβαν θεραπεία]), ή κυταραβίνη υψηλής δόσης (high dose cytarabine, HIDAC) (N=22 [17 έλαβαν θεραπεία]).
Επιλέξιμοι ήταν ασθενείς ηλικίας ≥ 18 ετών με αρνητική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας (Ph-) ή με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας (Ph+) υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΛΛ, θετική για το CD22, εκ Β-πρόδρομων κυττάρων.
Η έκφραση του CD22 αξιολογήθηκε με χρήση κυτταρομετρίας ροής βάσει του δείγματος αναρρόφησης μυελού των οστών. Σε ασθενείς με ανεπαρκές δείγμα αναρρόφησης μυελού των οστών, εξετάστηκε ένα δείγμα περιφερικού αίματος. Εναλλακτικά, σε ασθενείς με ανεπαρκές δείγμα αναρρόφησης μυελού των οστών και ανεπαρκή αριθμό κυκλοφορούντων βλαστών, η έκφραση του CD22 αξιολογήθηκε με χρήση ανοσοϊστοχημικής μεθόδου.
Στην κλινική μελέτη, η ευαισθησία ορισμένων τοπικών εξετάσεων ήταν χαμηλότερη από εκείνη του κεντρικού εργαστηριακού ελέγχου. Συνεπώς, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο επικυρωμένες εξετάσεις με αποδεδειγμένη υψηλή ευαισθησία.
Όλοι οι ασθενείς έπρεπε να παρουσιάζουν βλάστες στον μυελό των οστών σε ποσοστό ≥ 5% και να έχουν λάβει 1 ή 2 προηγούμενα εισαγωγικά χημειοθεραπευτικά σχήματα για ΟΛΛ. Οι ασθενείς με Ph+ ΟΛΛ εκ B-πρόδρομων κυττάρων έπρεπε να έχουν αποτύχει στη θεραπεία με τουλάχιστον 1 TKI
δεύτερης ή τρίτης γενιάς και την καθιερωμένη χημειοθεραπεία. Στον Πίνακα 1 (βλ. παράγραφο 4.2) παρουσιάζεται το δοσολογικό σχήμα που χρησιμοποιήθηκε στη θεραπεία των ασθενών.
Τα συνοδά κύρια τελικά σημεία ήταν τα CR/CRi, όπως αξιολογήθηκαν από μια ανεξάρτητη, με εφαρμογή τυφλού, επιτροπή κρίσης τελικών σημείων (endpoint adjudication committee, EAC), καθώς και από τη συνολική επιβίωση (overall survival, OS). Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία περιλάμβαναν την αρνητική κατάσταση ως προς την MRD, τη διάρκεια της ύφεσης (duration of remission, DoR), το ποσοστό της HSCT και την ελεύθερη προόδου νόσου επιβίωση (progression-free survival, PFS). Η κύρια ανάλυση των CR/CRi και της αρνητικής κατάστασης ως προς την MRD πραγματοποιήθηκε στους πρώτους 218 τυχαιοποιημένους ασθενείς και η ανάλυση των OS, PFS, DoR και του ποσοστού HSCT πραγματοποιήθηκε και στους 326 τυχαιοποιημένους ασθενείς.
Μεταξύ όλων των 326 ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν (Πληθυσμός με Πρόθεση για Θεραπεία, ITT πληθυσμός), 215 (66%) %) ασθενείς είχαν λάβει 1 προηγούμενο θεραπευτικό σχήμα για ΟΛΛ και 108 (33%) ασθενείς είχαν λάβει 2 προηγούμενα θεραπευτικά σχήματα για ΟΛΛ. Η διάμεση ηλικία ήταν 47 έτη (εύρος τιμών: 18-79 έτη), 206 (63%) ασθενείς είχαν διάρκεια της πρώτης ύφεσης
< 12 μήνες και 55 (17%) ασθενείς είχαν υποβληθεί σε HSCT πριν από τη λήψη του BESPONSA ή της χημειοθεραπείας της επιλογής του Ερευνητή. Οι 2 ομάδες θεραπείας ήταν γενικά ισορροπημένες, όσον αφορά τα αρχικά δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου. Συνολικά
276 (85%) ασθενείς έπασχαν από Ph- ΟΛΛ. Από τους 49 (15%) ασθενείς με Ph+ ΟΛΛ, 4 ασθενείς δεν έλαβαν έναν προηγούμενο TKI, 28 ασθενείς έλαβαν έναν προηγούμενο TKI και 17 ασθενείς έλαβαν 2 προηγούμενους TKIs. Η δασατινίμπη ήταν ο πιο συχνά λαμβανόμενος TKI (42 ασθενείς) ακολουθούμενη από την ιματινίμπη (24 ασθενείς).
Τα αρχικά χαρακτηριστικά ήταν παρόμοια στους πρώτους 218 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν.
Από τους 326 ασθενείς (ITT πληθυσμός), 253 ασθενείς είχαν δείγματα τα οποία ήταν αξιολογήσιμα για έλεγχο CD22 τόσο από το τοπικό όσο και το κεντρικό εργαστήριο. Από τους κεντρικούς και τοπικούς εργαστηριακούς ελέγχους, 231/253 (91,3%) ασθενείς και 130/253 (51,4%) ασθενείς, αντίστοιχα είχαν ≥ 70% των λευχαιμικών βλαστών θετικέςγια το CD22, στην αρχική αξιολόγηση,
Στον Πίνακα 7 παρουσιάζονται τα δεδομένα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη αυτή.
Πίνακας 7. Μελέτη 1: Δεδομένα αποτελεσματικότητας σε ασθενείς ηλικίας ≥ 18 ετών με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΛΛ που έλαβαν 1 ή 2 προηγούμενα θεραπευτικά σχήματα για ΟΛΛ| BESPONSA (N=109) | HIDAC, FLAG ή MXN/Ara-C (N=109) | |
| CRα/CRiβ, n (%) [95% CI] | 88 (80,7%)[72,1%-87,7%] | 32 (29,4%)[21,0%-38,8%] |
| Αμφίπλευρη τιμή p < 0,0001 | ||
| CRα, n (%) [95% CI] | 39 (35,8%)[26,8%-45,5%] | 19 (17,4%)[10,8%-25,9%] |
| Αμφίπλευρη τιμή p = 0,0022 | ||
| CRiβ, n (%) [95% CI] | 49 (45,0%)[35,4%-54,8%] | 13 (11,9%)[6,5%-19,5%] |
| Αμφίπλευρη τιμή p < 0,0001 | ||
| Αρνητική κατάσταση για MRDγ για ασθενείς που επιτυγχάνουν CR/CRi, αναλογίαδ (%) [95% CI] | 69/88 (78,4%)[68,4%-86,5%] | 9/32 (28,1%)[13,7%-46,7%] |
| Αμφίπλευρη τιμή p < 0,0001 | ||
| BESPONSA (N=164) | HIDAC, FLAG ή MXN/Ara-C (N=162) | |
| Διάμεση OS, μήνες [95% CI] | 7,7[6,0 έως 9,2] | 6,2[4,7 έως 8,3] |
| Λόγος κινδύνου [95% CI] = 0,751 [0,588-0,959] Αμφίπλευρη τιμή p = 0,0210 | ||
| Διάμεση PFSεστ, μήνες [95% CI] | 5,0[3,9-5,8] | 1,7[1,4-2,1] |
| Λόγος κινδύνου [CI 95%] = 0,450 [0,348-0,581] Αμφίπλευρη τιμή p < 0,0001 | ||
| Διάμεση DoRζ, μήνες [95% CI] | 3,7[2,8 έως 4,6] | 0,0[-,-] |
| Λόγος κινδύνου [CI 95%] = 0,471 [0,366-0,606] Αμφίπλευρη τιμή p < 0,0001 | ||
Συντμήσεις: ΟΛΛ=οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία, ANC=απόλυτοι αριθμοί ουδετερόφιλων, Ara-C=κυταραβίνη, CI=διάστημα εμπιστοσύνης, CR=πλήρης ύφεση, CRi=πλήρης ύφεση χωρίς πλήρη αιματολογική ανάκαμψη, DoR=διάρκεια ύφεσης, EAC=Επιτροπή Κρίσης Τελικών Σημείων, FLAG=φλουδαραβίνη + κυταραβίνη + παράγοντας διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων, HIDAC=κυταραβίνη υψηλής δόσης, HSCT=μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων, ITT=με πρόθεση για θεραπεία (intent-to-treat), MRD=ελάχιστη υπολειπόμενη νόσος, MXN=μιτοξαντρόνη, N/n=αριθμός ασθενών, OS=συνολική επιβίωση, PFS=ελεύθερη προόδου νόσου επιβίωση.
α Σύμφωνα με την EAC, η CR ορίστηκε ως η παρουσία βλαστών στο μυελό των οστών σε ποσοστό < 5% και η απουσία λευχαιμικών βλαστών στο περιφερικό αίμα, η πλήρης ανάκαμψη των αριθμών των κυττάρων στο περιφερικό αίμα (αιμοπετάλια ≥ 100 × 109/L και ANC ≥ 1 × 109/L), καθώς και η υποχώρηση κάθε εξωμυελικής νόσου.
β Σύμφωνα με την EAC, η CRi ορίστηκε ως η παρουσία βλαστών στον μυελό των οστών σε ποσοστό < 5% και η απουσία λευχαιμικών βλαστών στο περιφερικό αίμα, η μερική ανάκαμψη των αριθμών των κυττάρων στο περιφερικό αίμα (αιμοπετάλια < 100 × 109/L και/ή ANC < 1 × 109/L), καθώς και η υποχώρηση κάθε εξωμυελικής νόσου.
γ Η αρνητική κατάσταση ως προς την MRD ορίστηκε μέσω κυτταρομετρίας ροής ως η παρουσία < 1 × 10-4 (< 0,01%) λευχαιμικών κυττάρων μεταξύ των εμπύρηνων κυττάρων του μυελού των οστών.
δ Η αναλογία ορίστηκε ως ο αριθμός των ασθενών που ήταν αρνητικοί σε MRD δια του συνολικού αριθμού των ασθενών που πέτυχαν CR/CRi σύμφωνα με την EAC.
ε Η PFS ορίστηκε ως ο χρόνος από την ημερομηνία της τυχαιοποίησης έως την πρωιμότερη ημερομηνία των ακόλουθων συμβάντων: θάνατος, πρόοδος νόσου (περιλαμβανομένων αντικειμενικής προόδου, υποτροπής από CR/CRi, διακοπή της θεραπείας λόγω γενικής επιδείνωσης της κατάστασης της υγείας) και έναρξη νέας εισαγωγικής θεραπείας ή HSCT μετά τη θεραπεία, χωρίς να έχει επιτευχθεί CR/CRi.
στ Στον καθιερωμένο ορισμό της PFS, που ορίζεται ως ο χρόνος από την ημερομηνία τυχαιοποίησης έως την πρωιμότερη ημερομηνία των ακόλουθων συμβάντων: θάνατος, πρόοδος νόσου (περιλαμβανομένων αντικειμενικής προόδου και υποτροπής από CR/CRi), ο Λόγος Κινδύνου (HR) ήταν 0,568 (Αμφίπλευρη τιμή p=0,0002) και η διάμεση PFS ήταν 5,6 μήνες και 3,7 μήνες στο σκέλος του BESPONSA και της χημειοθεραπείας της επιλογής του Ερευνητή, αντίστοιχα.
ζ Η διάρκεια της ύφεσης ορίστηκε ως ο χρόνος από την πρώτη ανταπόκριση CRα ή CRiβ σύμφωνα με την αξιολόγηση του Ερευνητή έως την ημερομηνία ενός συμβάντος PFS ή την ημερομηνία αποκοπής (censoring date) εάν δεν τεκμηριώθηκε συμβάν PFS. Η ανάλυση βασίστηκε στον πληθυσμό ITT, όπου οι ασθενείς χωρίς ύφεση έλαβαν μηδενική διάρκεια στο εν λόγω συμβάν.
Μεταξύ των πρώτων 218 τυχαιοποιημένων ασθενών, στο σκέλος του BESPONSA και από τους ασθενείς που ανταποκρίθηκαν σύμφωνα με την EAC, 64/88 (73%) και 21/88 (24%) πέτυχαν CR/CRi στους Κύκλους 1 και 2, αντίστοιχα. Κανένας επιπλέον ασθενής δεν πέτυχε CR/CRi μετά τον Κύκλο 3 στο σκέλος του BESPONSA.
Τα ευρήματα CR/CRi και αρνητικής κατάστασης ως προς την MRD των πρώτων
218 τυχαιοποιημένων ασθενών ήταν σύμφωνα με αυτά που παρατηρήθηκαν και στους 326 τυχαιοποιημένους ασθενείς.
Μεταξύ όλων των 326 τυχαιοποιημένων ασθενών, η πιθανότητα επιβίωσης στους 24 μήνες ήταν 22,8% στο σκέλος του BESPONSA και 10% στο σκέλος της χημειοθεραπείας της επιλογής του Ερευνητή.
Συνολικά 79/164 (48,2%) ασθενείς στο σκέλος του BESPONSA και 36/162 (22,2%) ασθενείς στο σκέλος της χημειοθεραπείας της επιλογής του Ερευνητή είχαν υποβληθεί σε επακόλουθη HSCT. Αυτή περιλάμβανε 70 και 18 ασθενείς στο σκέλος του BESPONSA και της χημειοθεραπείας της επιλογής του Ερευνητή, αντίστοιχα,οι οποίοι προχώρησαν απευθείας σε HSCT. Στους ασθενείς αυτούς που προχώρησαν απευθείας σε HSCT, υπήρξε ένα διάμεσο χρονικό κενό 4,8 εβδομάδων (εύρος τιμών: 1-
19 εβδομάδες) μεταξύ της τελευταίας δόσης της ινοτουζουμάμπης οζογαμικίνης και της HSCT. Η βελτίωση της OS για το BESPONSA έναντι του σκέλους χημειοθεραπείας της επιλογής του Ερευνητή παρουσιάστηκε σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε HSCT. Παρόλο, που υπήρξε μεγαλύτερη συχνότητα πρώιμων θανάτων μετά την HSCT (κατά την Ημέρα 100) στο σκέλος του BESPONSA, υπήρξαν στοιχεία καθυστερημένου οφέλους επιβίωσης για το BESPONSA. Σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε επακόλουθη HSCT, η διάμεση OS ήταν 11,9 μήνες (95% CI: 9,2, 20,6) για το BESPONSA έναντι 19,8 μηνών (95% CI: 14,6, 26,7) για τη χημειοθεραπεία της επιλογής του Ερευνητή. Κατά τον μήνα 24, η πιθανότητα επιβίωσης ήταν 38,0% (95% CI: 27,4, 48,5) έναντι 35,5% (95% CI: 20,1, 51,3) για το BESPONSA και τη χημειοθεραπεία της επιλογής του Ερευνητή, αντίστοιχα. Επιπλέον, κατά τον μήνα 24, η πιθανότητα επιβίωσης ήταν 38,0% (95% CI: 27,4, 48,5) για ασθενείς που υποβλήθηκαν σε επακόλουθη HSCT, συγκριτικά με 8,0% (95% CI: 3,3, 15,3) για ασθενείς που δεν υποβλήθηκαν σε επακόλουθη HSCT στο σκέλος του BESPONSA.
Το BESPONSA βελτίωσε την OS έναντι της χημειοθεραπεία της επιλογής του Ερευνητή για όλους τους παράγοντες στρωματοποίησης, συμπεριλαμβανομένης διάρκειας πρώτης ύφεσης ≥ 12 μηνών, κατάστασης Διάσωσης 1 και ηλικίας κατά την τυχαιοποίηση < 55 ετών. Υπήρχε επίσης τάση καλύτερης OS με το BESPONSA για ασθενείς με άλλους προγνωστικούς παράγοντες (Ph-, χωρίς προηγούμενη HSCT, ≥ 90% των λευχαιμικών βλαστών θετικοί για το CD22 στην αρχική αξιολόγηση, χωρίς βλάστες στο περιφερικό αίμα στην αρχική αξιολόγηση και αρχική τιμή αιμοσφαιρίνης ≥ 10 g/dL, σύμφωνα με διερευνητικές αναλύσεις). Οι ασθενείς με γονιδιακές αναδιατάξεις μικτής λευχαιμικής σειράς (mixed-lineage leukaemia, MLL), περιλαμβανομένης t(4;11), που γενικά παρουσιάζουν χαμηλότερη έκφραση του CD22 πριν από τη θεραπεία, είχαν χειρότερη έκβαση OS μετά από θεραπεία με το BESPONSA ή τη χημειοθεραπεία επιλογής του Ερευνητή.
Για τις αναφερόμενες από τους ασθενείς εκβάσεις, οι περισσότερες βαθμολογίες λειτουργίας και συμπτωμάτων ήταν υπέρ του BESPONSA συγκριτικά με τη χημειοθεραπεία της επιλογής του Ερευνητή. Οι αναφερόμενες από τους ασθενείς εκβάσεις που μετρήθηκαν με χρήση του Βασικού Ερωτηματολογίου Ποιότητας της Ζωής του Ευρωπαϊκού Οργανισμού για την Έρευνα και τη Θεραπεία του Καρκίνου (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Core Questionnaire, EORTC QLQ-C30), ήταν σημαντικά καλύτερες για το BESPONSA, με βάση τις εκτιμώμενες μέσες βαθμολογίες μετά την αρχική αξιολόγηση (BESPONSA και χημειοθεραπεία της επιλογής του Ερευνητή, αντίστοιχα) για τηλειτουργικότητα ρόλων (64,7 έναντι 53,4, μικρός βαθμός βελτίωσης), στη σωματική λειτουργία (75,0 έναντι 68,1, μικρός βαθμός βελτίωσης), στην κοινωνική λειτουργία (68,1 έναντι 59,8, μέτριος βαθμός βελτίωσης) και στην απώλεια όρεξης (17,6 έναντι 26,3, μικρός βαθμός βελτίωσης) σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία της επιλογής του ερευνητή. Υπήρξε μια τάση υπέρ του BESPONSA, μικρός βαθμός βελτίωσης για τις εκτιμώμενες μέσες βαθμολογίες μετά την αρχική αξιολόγηση (BESPONSA και επιλογή του Ερευνητή, αντίστοιχα) στη γενική κατάσταση υγείας/ποιότητας ζωής (Quality of Life, QoL) (62,1 έναντι 57,8), στη γνωσιακή λειτουργία (85,3 έναντι 82,5), στη δύσπνοια (14,7 έναντι 19,4), στη διάρροια (5,9 έναντι 8,9), στην κόπωση (35,0 έναντι 39,4). Υπήρξε μια τάση υπέρ του BESPONSA για τις εκτιμώμενες μέσες βαθμολογίες μετά την αρχική αξιολόγηση του ερωτηματολογίου EuroQol EQ 5 διαστάσεων (EuroQoL 5 Dimension, EQ-5D) (BESPONSA και χημειοθεραπεία της επιλογής του Ερευνητή, αντίστοιχα) για το δείκτη EQ-5D (0,80 έναντι 0,76, ελάχιστα σημαντική διαφορά για καρκίνο = 0,06).
Ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΛΛ που έχουν λάβει 2 ή περισσότερα προηγούμενα θεραπευτικά σχήματα για ΟΛΛ - Μελέτη 2
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του BESPONSA αξιολογήθηκαν σε μια μονού σκέλους, ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη Φάσης 1/2 (Μελέτη 2). Κατάλληλοι ήταν ασθενείς ηλικίας ≥ 18 ετών με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΛΛ εκ Β-πρόδρομων κυττάρων.
Από τους 93 ασθενείς που αξιολογήθηκαν, 72 ασθενείς εισήχθησαν στο φάρμακο της μελέτης και έλαβαν θεραπεία με BESPONSA. Η διάμεση ηλικία ήταν τα 45 έτη (εύρος τιμών: 20-79 έτη), 76,4% ήταν σε κατάσταση θεραπείας διάσωσης ≥ 2, 31,9% είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη HSCT και 22,2% ήταν Ph+. Οι πιο συνήθεις λόγοι για διακοπή της θεραπείας ήταν: εξέλιξη της νόσου/υποτροπή (30 [41,7%)], ανθεκτική νόσος (4 [5,6%]); HSCT (18 [25,0%]) και ανεπιθύμητες ενέργειες (13
[18,1%]).
Στο τμήμα Φάσης 1 της μελέτης, 37 ασθενείς έλαβαν BESPONSA σε συνολική δόση 1,2 mg/m2 (Ν=3), 1,6 mg/m2 (Ν=12) ή 1,8 mg/m2 (Ν=22). Η συνιστώμενη δόση του BESPONSA προσδιορίστηκε στα 1,8 mg/m2/κύκλο χορηγούμενη σε δόση 0,8 mg/m2 την Ημέρα 1 και 0,5 mg/m2 τις Ημέρες 8 και 15 ενός κύκλου 28 ημερών , με μείωση της δόσης όταν επιτευχθεί CR/CRi.
Στο τμήμα Φάσης 2 της μελέτης, οι ασθενείς έπρεπε να έχουν λάβει τουλάχιστον 2 προηγούμενα θεραπευτικά σχήματα για ΟΛΛ και ασθενείς με Ph+ ΟΛΛ εκ B κυττάρων, έπρεπε να έχουν αποτύχει στη θεραπεία με τουλάχιστον 1 ΤΚΙ. Από τους 9 ασθενείς με Ph+ ΟΛΛ εκ B κυττάρων, 1 ασθενής είχε λάβει 1 προηγούμενο ΤΚΙ και 1 ασθενής δεν είχε λάβει κανένα προηγούμενο ΤΚΙ.
Στον Πίνακα 8 παρουσιάζονται τα δεδομένα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη αυτή.
| Πίνακας 8. Μελέτη 2: Δεδομένα αποτελεσματικότητας για ασθενείς ηλικίας ≥ 18 ετών με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΛΛ εκ Β-πρόδρομων κυττάρων που έλαβαν 2 ήπερισσότερα προηγούμενα θεραπευτικά σχήματα για ΟΛΛ | |
| BESPONSA (N=35) | |
| CRα/CRiβ, n (%) [95% CI] | 24 (68,6%)[50,7%-83,2%] |
| CRα, n (%) [95% CI] | 10 (28,6%)[14,6%-46,3%] |
| CRiβ, n (%) [95% CI] | 14 (40,0%)[23,9%-57,9%] |
| Διάμεση DoRστ, μήνες [95% CI] | 2,2 |
| Αρνητική κατάσταση MRDγ για ασθενείς που επιτυγχάνουν CR/CRi, αναλογίαδ (%) [95% CI] | 18/24 (75%)[53,3%-90,2%] |
| Διάμεση PFSε, μήνες [95% CI] | 3,7[2,6 έως 4,7] |
| Διάμεση OS, μήνες [95% CI] | 6,4[4,5 έως 7,9] |
Συντμήσεις: ΟΛΛ=οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία, ANC=απόλυτοι αριθμοί ουδετερόφιλων, CI=διάστημα εμπιστοσύνης, CR=πλήρης ύφεση, CRi=πλήρης ύφεση χωρίς πλήρη αιματολογική ανάκαμψη, DoR=διάρκεια ύφεσης, HSCT=μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων, MRD=ελάχιστη υπολειπόμενη νόσος, N/n=αριθμός ασθενών, OS=συνολική επιβίωση, PFS=ελεύθερη προόδου νόσου επιβίωση.
α, β, γ, δ, ε, Για τον ορισμό, βλ. Πίνακα 7 (με εξαίρεση ότι η η CR/, CRi δεν ήταν σύμφωνα με την EAC για τη Μελέτη 2).
Στο τμήμα Φάσης 2 της μελέτης,8/35 (22,9%) ασθενείς είχαν μία επακόλουθη HSCT.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η μελέτη ITCC-059 είχε διεθαχθεί σε συμμόρφωση με το συμφωνηθέν Παιδιατρικό Σχέδιο Διερεύνησης (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Μια πολυκεντρική, μονού σκέλους, ανοιχτή μελέτη Φάσης 1/2 διενεργήθηκε σε 53 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας ≥ 1 και < 18 ετών με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΛΛ, θετική για το CD22, εκ Β-πρόδρομων κυττάρων για τον προσδιορισμό της συνιστώμενης δόσης Φάσης 2 (Φάση 1) και την περαιτέρω αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας, ασφάλειας και ανεκτικότητας της επιλεγμένης δόσης του BESPONSA ως παράγοντα μονοθεραπείας (Φάση 2). Η μελέτη επίσης αξιολόγησε τη
Φαρμακονικητική και τη Φαρμακοδυναμική του BESPONSA ως μονοθεραπεία (βλ. παράγραφο 5.2). Από τους 53 ασθενείς που εντάχθηκαν και έλαβαν θεραπεία στις κοόρτες Φάσης 1 και Φάσης 2, το 67,9% ήταν άρρενες. Η διάμεση ηλικία ήταν 9 έτη (εύρος: 1–17 έτη) και η διάμεση επιφάνεια σώματος (BSA) ήταν 1,18 m² (εύρος: 1–2 m²). Ο αριθμός των ασθενών με τουλάχιστον μία προηγούμενη αλλογενή μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων (HSCT) ήταν 12 (48%) για το Stratum 1A, 14 (50%) για τη Φάση 2 και συνολικά 26 (49,1%).
Στην κοόρτη Φάσης 1 (N=25), εξετάστηκαν δύο επίπεδα δόσης (αρχική δόση 1,4 mg/m2 ανά κύκλο και μια αρχική δόση 1,8 mg/m2 ανά κύκλο). Στην κοόρτη Φάσης 2 (N=28), οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με την αρχική δόση των 1,8 mg/m2 ανά κύκλο (0,8 mg/m2 την Ημέρα 1, 0,5 mg/m2 τις Ημέρες 8 και 15) ακολουθούμενη από μείωση της δόσης στα 1,5 mg/m2 ανά κύκλο για τους ασθενείς σε ύφεση. Και στις δύο κοόρτεις, οι ασθενείς έλαβαν κατά μέσο όρο 2 κύκλους θεραπείας (εύρος: 1 έως 4 κύκλοι). Στην κοόρτη Φάσης 1, η διάμεση ηλικία ήταν 11 έτη (εύρος: 1-16 έτη) και το 52% των ασθενών είχαν δεύτερη ή περισσότερες υποτροπές της ΟΛΛ, θετικής για το CD22, εκ Β-πρόδρομων κυττάρων. Στην κοόρτη Φάσης 2, η διάμεση ηλικία ήταν τα 7,5 έτη (εύρος: 1-17 έτη) και το 57% των ασθενών είχαν δεύτερη ή περισσότερες υποτροπές της ΟΛΛ, θετικής για το CD22, εκ Β-πρόδρομων κυττάρων.
Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε στη βάση του Ποσοστού Θετικής Ανταπόκρισης (Objective Response Rate, ORR), το οποίο ορίστηκε ως το ποσοστό των ασθενών με CR+CRi+CRp, στην Κοόρτη Φάσης 2. Ο πρωτεύων στόχος επετεύχθη, καταδεικνύοντας ποσοστό CR/CRi/CRp σημαντικά μεγαλύτερο από το ποσοστό 30% της μηδενικής υπόθεσης με μονόπλευρη τιμή p ↔. Υπήρχαν 22 ασθενείς που πέτυχαν αντικειμενική ανταπόκριση (CR/CRi/CRp) μεταξύ των 28 ασθενών στο σύνολο ανάλυσης αξιολογήσιμης ανταπόκρισης (CR: 18, CRp: 1, CRi: 3), με εκτιμώμενο ORR 78,6% (95% CI: 59,0-91,7). Δεκαοκτώ (64,3%) ασθενείς έλαβαν HSCT μετά τη θεραπεία με ινοτουζουμάμπη οζογαμικίνη. Ο Πίνακας 9 δείχνει περαιτέρω δεδομένα αποτελεσματικότητας για τους 28 ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με BESPONSA.
Πίνακας 9. Δεδομένα αποτελεσματικότητας σε ασθενείς ηλικίας ≥ 1 και < 18 ετών με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΛΛ εκ Β-πρόδρομων κυττάρων| BESPONSA(N=28) | |
| ORR, n (%)[95% CI] | 22 (78,6)[59,0, 91,7] |
| CRα, n (%) | 18 (64,3%) |
| CRiβ, n (%) | 3 (10,7%) |
| CRpγ, n (%) | 1 (3,6%) |
| Αρνητική κατάσταση MRD για ασθενείς που επιτυγχάνουν CR/CRi/CRp, n (%) [95% CI] βάσει κυτταρομετρίας ροής | 22/22 [100% (95% CI: 84,6, 100,0)] |
| Αρνητική κατάσταση MRD για ασθενείς που επιτυγχάνουν CR/CRi/CRp, n (%) [95% CI] βάσειRQ-PCR | 19/22 [86,4% (65,1, 97,1)] |
| Διάμεση DoRδ; μήνες (95% CI) | 7,6 (3,3, NE) |
| Διάμεση DoCRε, μήνες (95% CI) | 10,7 (3,0, NE) |
Συντμήσεις: CI=διάστημα εμπιστοσύνης, CR= πλήρης ύφεση, CRi= πλήρης ύφεση χωρίς πλήρη αιματολογική ανάκαμψη, CRp= πλήρης ύφεση χωρίς πλήρη ανάκαμψη αιμοπεταλίων, DoCR= διάρκεια πλήρους ύφεσης, DoR= διάρκεια ύφεσης, MRD= ελάχιστη υπολειπόμενη νόσος, N/n= αριθμός ασθενών.
α Η CR ορίστηκε ως η απουσία κυκλοφορούντων βλαστών ή εξωμυελικής νόσου, με ποσοστό βλαστών < 5% στον μυελό των οστών και ανάκαμψη των αριθμών των κυττάρων στο περιφερικό αίμα (αιμοπετάλια
> 50.000/μl και ANC > 500/μl).
β Η CRi ορίστηκε ως η απουσία κυκλοφορούντων βλαστών ή εξωμυελικής νόσου, μυελός οστών με ποσοστό βλαστών < 5% (μυελός M1) και ANC < 500/μl ή αιμοπετάλια ≤ 50.000/μl.
γ Η CRp ορίστηκε ως η απουσία κυκλοφορούντων βλαστών ή εξωμυελικής νόσου, μυελός οστών με ποσοστό βλαστών < 5% (μυελός M1) και ANC > 500/μl αλλά αιμοπετάλια ≤ 50.000/μl.
δ Η διάρκεια ανταπόκρισης ορίστηκε ως ο χρόνος μεταξύ της επίτευξης ανταπόκρισης (CR, CRi ή CRp) μετά την έναρξη της θεραπείας της μελέτης και της τεκμηριωμένης υποτροπής ή θανάτου.
ε Η διάρκεια πλήρους ανταπόκρισης ορίστηκε ως ο χρόνος μεταξύ της επίτευξης πλήρους ανταπόκρισης μετά την έναρξη της θεραπείας της μελέτης και της τεκμηριωμένης υποτροπής ή θανάτου.
Στην Κοόρτη 3 της μελέτης ITCC-059, εντάχθηκαν 37 ασθενείς με προδρομική οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία Β-κυτταρικής σειράς (BCP-ALL) Πολύ Υψηλού Κινδύνου (VHR) σε πρώτη υποτροπή, όπου ως VHR ορίζονται οι ασθενείς με γενετικά χαρακτηριστικά υψηλού κινδύνου (KMT2A::AFF1,
TCF3::PBX1, TCF3::HLF, χαμηλή υποδιπλοειδία, TP53) και/ή με πολύ πρώιμη υποτροπή (εντός 18 μηνών από την αρχική διάγνωση). Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με inotuzumab ozogamicin σε αρχική δόση 1,8 mg/m² στον κύκλο 1. Χορηγήθηκαν κατά διάμεσο όρο 3 δόσεις ανά ασθενή (εύρος: 2–9). Οι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση εξαιρέθηκαν από την Κοόρτη 3. Από τους 37 ασθενείς που εντάχθηκαν και έλαβαν θεραπεία, το 59,5% ήταν άρρενες. Η διάμεση ηλικία ήταν 11 έτη (εύρος: 1–17 έτη).
Το ποσοστό ύφεσης μετά τον Κύκλο 1 σε ασθενείς με VHR ALL σε πρώτη υποτροπή ήταν ORR 68% (25/37, 95% ΔΕ: 50,2–82,0). Αρνητικότητα ελάχιστης υπολειπόμενης νόσου (MRD) (οριζόμενη ως επίπεδο MRD < 1×10⁻⁴ με ποσοτική αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης σε πραγματικό χρόνο
(PCR-MRD) ή αποτέλεσμα κυτταρομετρίας ροής < 0,01% όταν το PCR-MRD ήταν αρνητικό, αλλά το ποσοτικό εύρος (QR) ήταν >10⁻⁴), ως βέλτιστη ανταπόκριση, επιτεύχθηκε στο 49% (18/37, 95% ΔΕ: 31,9–65,6) των ασθενών και στο 72% (18/25, 95% ΔΕ: 50,6–87,9) των ασθενών που ανταποκρίθηκαν. Δεκαεπτά ασθενείς ήταν σε CR, 7 σε CRi και 1 σε CRp.
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει αναβάλει την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων μελετών με το BESPONSA σε ένα ή περισσότερα υποσύνολα του παιδιατρικού πληθυσμού, ως μονοθεραπεία, για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 1 έτους και άνω με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ΟΛΛ) εκ Β πρόδρομων κυττάρων, θετική για το CD22 (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με τη χρήση σε παιδιατρικό πληθυσμό).
Στους ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΛΛ που έλαβαν θεραπεία με ινοτουζουμάμπη οζογαμικίνη στη συνιστώμενη αρχική δόση των 1,8 mg/m2/κύκλο (βλ. παράγραφο 4.2), η έκθεση σε σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε στον Κύκλο 4. Η μέση (SD) [standard deviation - τυπική απόκλιση] μέγιστη συγκέντρωση στον ορό (Cmax) της ινοτουζουμάμπης οζογαμικίνης ήταν 308 ng/mL (362). Το μέσο (SD) προσομοιωμένο συνολικό εμβαδόν κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (AUC) ανά κύκλο σε σταθερή κατάσταση ήταν 100 mcg●h/mL (32,9).
Κατανομή
In vitro, η δέσμευση του διμεθυλυδραζιδίου της N-ακετυλ-γαμμα-καλιχεαμυκίνης σε πρωτεΐνες πλάσματος ανθρώπου είναι περίπου 97%. In vitro, το διμεθυλυδραζίδιο της N-ακετυλ-γαμμα-καλιχεαμυκίνης είναι υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp). Στον άνθρωπο, ο συνολικός όγκος κατανομής της ινοτουζουμάμπης οζογαμικίνης ήταν περίπου 12 L.
Βιομετασχηματισμός
In vitro, το διμεθυλυδραζίδιο της N-ακετυλ-γαμμα-καλιχεαμυκίνης μεταβολίστηκε κυρίως μέσω μη ενζυμικής αναγωγής. Στον άνθρωπο, τα επίπεδα του διμεθυλυδραζιδίου της N-ακετυλ-γαμμα-καλιχεαμυκίνης ήταν τυπικά κάτω από το όριο ποσοτικοποίησης (50 pg/mL), αλλά παρουσιάστηκαν, σποραδικά, μετρήσιμα επίπεδα μη συζευγμένης καλιχεαμυκίνης έως και 276 pg/mL σε ορισμένους ασθενείς.
Αποβολή
Η φαρμακοκινητική της ινοτουζουμάμπης οζογαμικίνης χαρακτηριζόταν καλώς από μοντέλο δύο διαμερισμάτων με γραμμικές και χρονοεξαρτώμενες παραμέτρους κάθαρσης. Σε 234 ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΛΛ, η κάθαρση της ινοτουζουμάμπης οζογαμικίνης σε σταθερή κατάσταση ήταν 0,0333 L/ώρα και ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής (t½) στο τέλος του Κύκλου 4 ήταν περίπου 12,3 ημέρες. Μετά τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων, παρατηρήθηκε συσσώρευση της ινοτουζουμάμπης οζογαμικίνης 5,3 φορές μεταξύ των Κύκλων 1 και 4.
Βάσει μιας ανάλυσης πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής σε 765 ασθενείς, το εμβαδόν επιφάνειας σώματος βρέθηκε να επηρεάζει σημαντικά τη διάθεση της ινοτουζουμάμπης οζογαμικίνης. Η δόση της ινοτουζουμάμπης οζογαμικίνης χορηγήθηκε βάσει του εμβαδού επιφάνειας σώματος (βλ. παράγραφο 4.2).
Φαρμακοκινητική σε συγκεκριμένες ομάδες συμμετεχόντων ή ασθενών Ηλικία, φυλή και φύλο
Βάσει μιας ανάλυσης πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής, η ηλικία, η φυλή και το φύλο δεν επηρέασαν σημαντικά τη διάθεση της ινοτουζουμάμπης οζογαμικίνης.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες μελέτες φαρμακοκινητικής της ινοτουζουμάμπης οζογαμικίνης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.
Βάσει μιας ανάλυσης πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής σε 765 ασθενείς, η κάθαρση της ινοτουζουμάμπης οζογαμικίνης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία που ορίζεται από την Ομάδα Εργασίας Δυσλειτουργίας Οργάνων του Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου (National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group, NCI ODWG) ως κατηγορίας B1 (ολική
χολερυθρίνη ≤ ULN και AST > ULN, Ν=133) ή B2 (ολική χολερυθρίνη > 1,0-1,5 × ULN και AST οποιουδήποτε επιπέδου, Ν=17) ήταν παρόμοια με αυτή ασθενών με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (ολική χολερυθρίνη/AST ≤ ULN, Ν=611) (βλ. παράγραφο 4.2). Σε 3 ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία που ορίζεται από την NCI ODWG ως κατηγορίας C (ολική χολερυθρίνη
> 1,5-3 × ULN και AST οποιουδήποτε επιπέδου) και σε 1 ασθενή με ηπατική δυσλειτουργία που ορίζεται από την NCI ODWG ως κατηγορίας D (ολική χολερυθρίνη > 3 × ULN και AST οποιουδήποτε επιπέδου), η κάθαρση της ινοτουζουμάμπης οζογαμικίνης δεν φάνηκε να μειώνεται.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες μελέτες φαρμακοκινητικής της ινοτουζουμάμπης οζογαμικίνης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.
Βάσει μιας ανάλυσης πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής σε 765 ασθενείς, η κάθαρση της ινοτουζουμάμπης οζογαμικίνης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία ήπιας μορφής (CLcr
60-89 mL/min, Ν=237), με νεφρική δυσλειτουργία μέτριας μορφής (CLcr 30-59 mL/min, Ν=122) ή με νεφρική δυσλειτουργία βαριάς μορφής (CLcr 15-29 mL/min, Ν=4) ήταν παρόμοια με αυτή ασθενών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CLcr ≥ 90 mL/min, Ν=402) (βλ. παράγραφο 4.2). Η ινοτουζουμάμπη οζογαμικίνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (βλ. παράγραφο 4.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Στη συνιστώμενη δόση, η έκθεση σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΟΛΛ (ηλικίας ≥ 1 και < 18 ετών) ήταν συνολικά συγκρίσιμη με την έκθεση σε ενήλικες ασθενείς με ΟΛΛ. Ωστόσο, σε παιδιατρικούς ασθενείς με σωματικό βάρος μικρότερο των 35 kg, αναμένεται αυξημένη Cmax, η οποία μετριάζεται με την αύξηση του χρόνου έγχυσης.
Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία
Η αξιολόγηση φαρμακοκινητικής/φαρμακοδυναμικής πληθυσμού πρότεινε μια συσχέτιση μεταξύ των αυξανόμενων συγκεντρώσεων ινοτουζουμάμπης οζογαμικίνης στον ορό και της παράτασης των διαστημάτων QTc σε ασθενείς με ΟΛΛ και λέμφωμα non-Hodgkin’s (NHL). Η διάμεση τιμή (άνω όριο του 95% CI) για την αλλαγή του διαστήματος QTcF σε υποθεραπευτική συγκέντρωση Cmax ήταν 3,87 msec (7,54 msec).
Σε μια τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΛΛ (Μελέτη 1), μέγιστες αυξήσεις του διαστήματος QTcF των ≥ 30 msec και ≥ 60 msec από την αρχική τιμή μετρήθηκαν σε 30/162 (19%) και 4/162 (3%) ασθενείς στο σκέλος της ινοτουζουμάμπης οζογαμικίνης αντίστοιχα, έναντι 18/124 (15%) και 3/124 (2%) στο σκέλος της χημειοθεραπείας της επιλογής του Ερευνητή, αντίστοιχα. Αυξήσεις του διαστήματος QTcF των > 450 msec και > 500 msec παρατηρήθηκαν σε 26/162 (16%) και σε κανέναν από τους ασθενείς στο σκέλος της ινοτουζουμάμπης οζογαμικίνης έναντι 12/124 (10%) και 1/124 (1%) ασθενών στο σκέλος της χημειοθεραπείας της επιλογής του Ερευνητή, αντίστοιχα (βλ. παράγραφο 4.8).
Φαρμακευτικές πληροφορίες - BESPONSA 1MG/VIAL
Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.
Μη ανοιγμένο φιαλίδιο
5 χρόνια. Ανασυσταθέν διάλυμα
Το BESPONSA δεν περιέχει βακτηριοστατικά συντηρητικά. Το ανασυσταθέν διάλυμα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν το ανασυσταθέν διάλυμα δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί αμέσως, μπορεί να φυλαχθεί για έως και 4 ώρες σε ψυγείο (2 °C- 8 °C). Να προστατεύεται από το φως και να μην καταψύχεται.
Αραιωμένο διάλυμα
Το αραιωμένο διάλυμα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως ή να φυλάσσεται σε θερμοκρασία δωματίου (20 °C- 25 °C) ή σε ψυγείο (2 °C- 8 °C). Ο μέγιστος χρόνος από την ανασύσταση έως το τέλος της χορήγησης θα πρέπει να είναι ≤ 8 ώρες, με ≤ 4 ώρες μεταξύ της ανασύστασης και της αραίωσης. Να προστατεύεται από το φως και να μην καταψύχεται.
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C- 8 °C). Μην καταψύχετε.
Φυλάσσετε στο αρχικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.
Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση και την αραίωση, βλ. παράγραφο 6.3.
Γυάλινο φιαλίδιο τύπου Ι, φαιοκίτρινου χρώματος, με πώμα εισχώρησης από χλωροβουτυλικό καουτσούκ και πτυχωτή σφράγιση με αποσπώμενο πώμα που περιέχει 1 mg κόνεως.
Κάθε κουτί περιέχει 1 φιαλίδιο.
και άλλος χειρισμός
Οδηγίες ανασύστασης, αραίωσης και χορήγησης
Να χρησιμοποιείτε την κατάλληλη άσηπτη τεχνική για τις διαδικασίες ανασύστασης και αραίωσης. Η ινοτουζουμάμπη οζογαμικίνη (η οποία έχει πυκνότητα 1,02 g/mL σε θερμοκρασία 20 °C) είναι ευαίσθητη στο φως και θα πρέπει να προστατεύεται από την υπεριώδη ακτινοβολία κατά τη διάρκεια της ανασύστασης, της αραίωσης και της χορήγησης.
Ο μέγιστος χρόνος από την ανασύσταση έως την ολοκλήρωση της χορήγησης θα πρέπει να είναι
≤ 8 ώρες, με ≤ 4 ώρες μεταξύ της ανασύστασης και της αραίωσης.
Ανασύσταση
-
Υπολογίστε τη δόση (mg) και τον αριθμό των φιαλιδίων του BESPONSA που απαιτούνται.
-
Προχωρήστε στην ανασύσταση καθενός φιαλιδίου του 1 mg με 4 ml ενέσιμο ύδωρ, για να παραλάβετε ένα διάλυμα μίας χρήσης με 0,25 mg/mL BESPONSA.
-
Αναμίξτε με ήπιες περιστροφικές κινήσεις για να διευκολύνετε τη διάλυση. Μην ανακινείτε.
-
Ελέγξτε το ανασυσταθέν διάλυμα για τυχόν σωματίδια και αποχρωματισμό. Το ανασυσταθέν διάλυμα πρέπει να είναι διαυγές έως ελαφρά θολερό, άχρωμο και ουσιαστικά χωρίς ορατή ξένη ύλη. Εάν παρατηρηθούν σωματίδια ή αποχρωματισμός, μην το χρησιμοποιείτε.
-
Το BESPONSA δεν περιέχει βακτηριοστατικά συντηρητικά. Το ανασυσταθέν διάλυμα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν το ανασυσταθέν διάλυμα δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί αμέσως, μπορεί να φυλαχθεί σε ψυγείο (2 °C- 8 °C) για έως και 4 ώρες. Να προστατεύεται από το φως και να μην καταψύχεται.
Αραίωση
-
Αναρροφήστε από το(α) φιαλίδιο(α) τον απαιτούμενο όγκο του ανασυσταθέντος διαλύματος που απαιτείται για να επιτευχθεί η κατάλληλη δόση, σύμφωνα με το εμβαδόν επιφάνειας σώματος του ασθενούς. Να προστατεύεται από το φως. Απορρίψτε οποιαδήποτε ποσότητα αχρησιμοποίητου ανασυσταθέντος διαλύματος BESPONSA που έχει απομείνει στο φιαλίδιο.
-
Αραιώστε το ανασυσταθέν διάλυμα BESPONSA σε ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) στον κατάλληλο περιέκτη έγχυσης σύμφωνα με τον Πίνακα 10. Να προστατεύεται από το φως.
Πίνακας 10. Πληροφορίες περιέκτη έγχυσης
Χορήγηση με ασκό έγχυσης Χορήγηση με σύριγγα -
Για υπολογισμένες δόσεις μεγαλύτερες ή ίσες με 0,5 mg
-
Φροντίστε η τελική συγκέντρωση του παρασκευασμένου διαλύματος να είναι 0,01 mg/ml έως 0,1 mg/ml σε συνολικό όγκο 50 ml
-
Για υπολογισμένες δόσεις μικρότερες από 0,5 mg
-
Φροντίστε η τελική συγκέντρωση του παρασκευασμένου διαλύματος να είναι 0,025 mg/ml έως 0,1 mg/ml σε συνολικό όγκο μεταξύ 2 ml και 50 ml
-
-
Αναστρέψτε με ήπιες κινήσεις τον περιέκτη έγχυσης για να αναμειχθεί το αραιωμένο διάλυμα. Μην ανακινείτε.
-
Το αραιωμένο διάλυμα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως, φυλαγμένο σε θερμοκρασία δωματίου (20 °C- 25 °C) ή σε ψυγείο (2 °C- 8 °C). Ο μέγιστος χρόνος από την ανασύσταση έως την ολοκλήρωση της χορήγησης θα πρέπει να είναι ≤ 8 ώρες, με ≤ 4 ώρες μεταξύ της ανασύστασης και της αραίωσης. Να προστατεύεται από το φως και να μην καταψύχεται.
Χορήγηση
-
Εάν το αραιωμένο διάλυμα φυλάσσεται σε ψυγείο (2 °C- 8 °C), πρέπει να του επιτραπεί να ισορροπήσει σε θερμοκρασία δωματίου (20 °C- 25 °C) για περίπου 1 ώρα πριν από τη χορήγηση.
-
Δεν απαιτείται διήθηση του αραιωμένου διαλύματος. Ωστόσο, εάν το αραιωμένο διάλυμα υποβληθεί σε διήθηση, συνιστώνται ηθμοί με βάση πολυαιθεροσουλφόνη (PES), φθοριούχο πολυβινυλιδένιο (PVDF) ή υδρόφιλη πολυσουλφόνη (HPS). Μη χρησιμοποιείτε ηθμούς που είναι κατασκευασμένοι από νάιλον ή από μικτούς εστέρες κυτταρίνης (MCE).
-
Προστατεύστε τον ασκό ενδοφλέβιας έγχυσης από το φως χρησιμοποιώντας κάλυμμα αποκλεισμού του υπεριώδους φωτός (δηλαδή φαιοκίτρινους, σκούρους καφέ ή πράσινους ασκούς ή αλουμινόχαρτο) κατά τη διάρκεια της έγχυσης. Η γραμμή έγχυσης δεν χρειάζεται να προστατεύεται από το φως.
-
Προχωρήστε στην έγχυση του αραιωμένου διαλύματος για 1 ώρα, με ρυθμό 50 mL/ώρα σε θερμοκρασία δωματίου (20 °C- 25 °C). Να προστατεύεται από το φως. Συνιστώνται γραμμές έγχυσης που να είναι κατασκευασμένες από PVC (που να περιέχει DEHP ή να μην περιέχει DEHP), από πολυολεφίνη (πολυπροπυλένιο και/ή πολυαιθυλένιο) ή από πολυβουταδιένιο.
-
Για εγχύσεις με σύριγγα, πρέπει να χρησιμοποιούνται μία αντλία σύριγγας και ενδοφλέβια σωλήνωση μικρής εσωτερικής διαμέτρου.
Μην αναμειγνύετε ή χορηγείτε το BESPONSA ως έγχυση μαζί με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
Στον Πίνακα 11 παρουσιάζονται οι χρόνοι και οι συνθήκες φύλαξης για ανασύσταση, αραίωση και χορήγηση του BESPONSA.
Πίνακας 11. Χρόνοι και συνθήκες φύλαξης για το ανασυσταθέν και αραιωμένο διάλυμα BESPONSA
Μέγιστος χρόνος από την ανασύσταση έως το τέλος της χορήγησης ≤ 8 ώρεςα Ανασυσταθέν διάλυμα Αραιωμένο διάλυμα Μετά την έναρξη τηςαραίωσης Χορήγηση Χρησιμοποιήστε το Χρησιμοποιήστε το Εάν το αραιωμένο διάλυμα έχει φυλαχθεί σε ψυγείο ανασυσταθέν αραιωμένο διάλυμα (2 °C-8 °C), αφήστε το να έλθει σε θερμοκρασία διάλυμα αμέσως ή αμέσως ή αφού έχει δωματίου (20 °C-25 °C) για περίπου 1 ώρα πριν αφού έχει φυλαχθεί φυλαχθεί σε από τη χορήγηση. Χορηγήστε το αραιωμένο σε ψυγείο θερμοκρασία δωματίου διάλυμα ως έγχυση διάρκειας 1 ώρας, με ρυθμό (2 °C-8 °C) για έως (20 °C-25 °C) ή σε 50 mL/ώρα σε θερμοκρασία δωματίου και 4 ώρες. Να ψυγείο (2 °C-8 °C). Ο (20 °C-25 °C). Να προστατεύεται από το φως. προστατεύεται από μέγιστος χρόνος από το φως. Να μην την ανασύσταση έως καταψύχεται. την ολοκλήρωση της χορήγησης θα πρέπει να είναι ≤ 8 ώρες, με ≤ 4 ώρες μεταξύ της ανασύστασης και της αραίωσης. Να προστατεύεται από το φως. Να μην καταψύχεται. α Με ≤ 4 ώρες μεταξύ της ανασύστασης και της αραίωσης.
Απόρριψη
Το BESPONSA προορίζεται για μία μόνο χρήση.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.