DIFICLIR GRA.OR.SUS 40MG/ML
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - DIFICLIR 40MG/ML
Το DIFICLIR κοκκία για πόσιμο εναιώρημα ενδείκνυται για τη θεραπεία της λοίμωξης από Clostridioides difficile (CDI), επίσης γνωστής ως διάρροιας σχετιζόμενης με το C. difficile (CDAD) σε ενήλικες και σε παιδιατρικούς ασθενείς από τη γέννηση έως την ηλικία < 18 ετών (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.1).
Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι επίσημες οδηγίες για την κατάλληλη χρήση των αντιβακτηριακών παραγόντων.
Δοσολογία
Ενήλικες
Τυπική δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση είναι 200 mg (5 ml) χορηγούμενη δύο φορές την ημέρα (μία φορά κάθε 12 ώρες) για 10 ημέρες (βλ. παράγραφο 5.1).
Εκτεταμένου παλμού δοσολογία
Τα δισκία fidaxomicin 40 mg/ml κόκκοι για πόσιμο εναιώρημα (5 ml) δύο φορές ημερησίως για τις ημέρες 1-5 (καμία λήψη εναιώρημα την ημέρα 6), στη συνέχεια μία φορά την ημέρα σε εναλλακτικές ημέρες για τις ημέρες 7-25 (βλ παράγραφο 5.1).
Εάν μια δόση έχει ξεχαστεί, η δόση που παραλείψατε θα πρέπει να ληφθεί το συντομότερο δυνατό ή, εάν πλησιάζει η ώρα για την επόμενη δόση, το δόση θα πρέπει να παραλειφθεί εντελώς.
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική δυσλειτουργία
Δε θεωρείται απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης. Λόγω των περιορισμένων κλινικών δεδομένων σε αυτόν τον πληθυσμό, η fidaxomicin πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δε θεωρείται απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης. Λόγω των περιορισμένων κλινικών δεδομένων σε αυτόν τον πληθυσμό, η fidaxomicin πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Για να επιτευχθεί η κατάλληλη δοσολογία στον παιδιατρικό πληθυσμό, μπορούν να χρησιμοποιηθούν κοκκία για πόσιμο εναιώρημα ή επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Η συνιστώμενη δόση σε παιδιατρικούς ασθενείς με βάρος τουλάχιστον 12,5 kg είναι 200 mg (5 ml πόσιμου εναιωρήματος), χορηγούμενη δύο φορές ημερησίως (μία φορά κάθε 12 ώρες) για 10 ημέρες.
Η συνιστώμενη δόση του πόσιμου εναιωρήματος σε παιδιατρικούς ασθενείς, βάσει σωματικού βάρους, χορηγούμενη δύο φορές ημερησίως (μία φορά κάθε 12 ώρες) για 10 ημέρες, παρουσιάζεται στον παρακάτω πίνακα.
Πίνακας 2: Οδηγίες δοσολογίας για το πόσιμο εναιώρημα
| Εύρος βάρους ασθενούς | Mg ανά δόση (κάθε 12 ώρες) | Όγκος πόσιμου εναιωρήματοςfidaxomicin(κάθε 12 ώρες) |
| < 4,0 kg | 40 mg | 1 ml |
| 4,0 - < 7,0 kg | 80 mg | 2 ml |
| 7,0 - < 9,0 kg | 120 mg | 3 ml |
| 9,0 - < 12,5 kg | 160 mg | 4 ml |
| ≥ 12,5 kg | 200 mg | 5 ml |
Τρόπος χορήγησης
Το DIFICLIR προορίζεται για από του στόματος χρήση (μέσω κατάποσης ή μέσω σωλήνα εντερικής σίτισης με χρήση σύριγγας, αν χρειαστεί).
Τα κοκκία για πόσιμο εναιώρημα μπορούν να ληφθούν με ή χωρίς τροφή.
Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, καθώς και με τη χορήγηση μέσω σωλήνα εντερικής σίτισης, βλ. παράγραφο 6.6.
Οδηγίες χρήσης για το πόσιμο εναιώρημα:
Η φιάλη θα πρέπει να αφαιρείται από το ψυγείο 15 λεπτά πριν από τη χορήγηση και να ανακινείται ήπια περίπου 10 φορές. Μόλις ανασυσταθεί, το πόσιμο εναιώρημα θα πρέπει να χορηγείται μόνο με χρήση της σύριγγας για χορήγηση από του στόματος και του προσαρμογέα που παρέχονται από τον επαγγελματία υγείας. Η φιάλη θα πρέπει να φυλάσσεται στο ψυγείο μετά από κάθε χρήση.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας
Έχουν αναφερθεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας συμπεριλαμβανομένου του σοβαρού αγγειοοιδήματος (βλ. παράγραφο 4.8). Εάν παρατηρηθεί μια σοβαρή αλλεργική αντίδραση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με fidaxomicin, το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να διακόπτεται και να λαμβάνονται τα κατάλληλα μέτρα.
Μερικοί ασθενείς με αντιδράσεις υπερευαισθησίας ανέφεραν ιστορικό αλλεργίας σε μακρολίδες. Η fidaxomicin πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με γνωστή αλλεργία στις μακρολίδες.
Νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία
Λόγω των περιορισμένων κλινικών δεδομένων, η fidaxomicin πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 5.2).
Ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα, κεραυνοβόλος ή απειλητική για τη ζωή CDI
Λόγω των περιορισμένων κλινικών δεδομένων, η fidaxomicin πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ψευδομεμβρανώδη κολίτιδα, κεραυνοβόλο ή απειλητική για τη ζωή CDI.
Συγχορήγηση ισχυρών αναστολέων της P-γλυκοπρωτεΐνης
Η συγχορήγηση ισχυρών αναστολέων της P-γλυκοπρωτεΐνης, όπως κυκλοσπορίνη, κετοκοναζόλη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, βεραπαμίλη, δρονεδαρόνη και αμιωδαρόνη δε συνιστάται (βλέπε παραγράφους 4.5 και 5.2). Σε περίπτωση ταυτόχρονης χορήγησης της fidaxomicin με ισχυρούς αναστολείς της P-γλυκοπρωτεΐνης, συνιστάται προσοχή.
Το DIFICLIR περιέχει νάτριο.
Το DIFICLIR περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά 5 ml εναιωρήματος, επομένως θεωρείται ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μόνο ένας παιδιατρικός ασθενής ηλικίας μικρότερης των 6 μηνών έχει εκτεθεί στη fidaxomicin σε κλινικές μελέτες, ενώ αυτό δεν έχει συμβεί σε κανέναν ασθενή σωματικού βάρους μικρότερου των 4 kg. Επομένως, η fidaxomicin θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς.
Σε παιδιά ηλικίας μικρότερης του ενός έτους δεν συνιστάται η πραγματοποίηση τεστ για αποικισμό ή τοξίνη C. difficile λόγω του υψηλού ποσοστού ασυμπτωματικού αποικισμού, εκτός εάν υπάρχει σοβαρή διάρροια σε βρέφη με παράγοντες κινδύνου για στάση, όπως η νόσος Hirschsprung, εγχειρηθείσα πρωκτική ατρησία ή άλλες σοβαρές διαταραχές κινητικότητας. Θα πρέπει πάντα να αναζητούνται εναλλακτικές αιτιολογίες και να αποδεικνύεται η εντεροκολίτιδα του C. difficile.
Περιέχει βενζοϊκό νάτριο
Αυτό το φάρμακο περιέχει 2,5 mg βενζοϊκού νατρίου (E 211) σε κάθε ml πόσιμου εναιωρήματος. Το βενζοϊκό νάτριο (E 211) μπορεί να αυξήσει τον ίκτερο σε νεογέννητα βρέφη (μέχρι 4 εβδομάδων).
Επίδραση των αναστολέων της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) στη fidaxomicin
Η fidaxomicin είναι υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp). Η συγχορήγηση εφάπαξ δόσεων του αναστολέα της P-gp κυκλοσπορίνης A και της fidaxomicin σε υγιείς εθελοντές, οδήγησε σε αύξηση κατά 4 και 2 φορές της τιμής Cmax και του εμβαδού κάτω από την καμπύλη (AUC) της fidaxomicin, αντίστοιχα, και σε αύξηση κατά 9,5 και 4 φορές της τιμής Cmax και του εμβαδού κάτω από την καμπύλη, αντίστοιχα, του κύριου ενεργού μεταβολίτη OP-1118. Καθώς η κλινική σημασία αυτής της αύξησης στην έκθεση δεν είναι σαφής, δε συνιστάται η συγχορήγηση ισχυρών αναστολέων της P-gp, όπως είναι η κυκλοσπορίνη, η κετοκοναζόλη, η ερυθρομυκίνη, η κλαριθρομυκίνη, η βεραπαμίλη, η δρονεδαρόνη και η αμιωδαρόνη (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Επίδραση της fidaxomicin στα υποστρώματα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp)
Η fidaxomicin ενδέχεται να αποτελεί ήπιο έως μέτριο αναστολέα της εντερικής P-gp.
Η fidaxomicin (200 mg δις ημερησίως) είχε μικρή αλλά όχι κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στη διγοξίνη. Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί μεγαλύτερη επίδραση στα υποστρώματα της P-gp με
χαμηλότερη βιοδιαθεσιμότητα που είναι περισσότερο ευαίσθητα στην αναστολή της εντερικής P-gp, όπως η ετεξιλική δαβιγατράνη.
Επίδραση της fidaxomicin σε άλλους μεταφορείς
Η fidaxomicin δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση της ροσουβαστατίνης, ενός υποστρώματος για τους μεταφορείς OATP2B1 και BCRP. Η συγχορήγηση 200 mg fidaxomicin δύο φορές ημερησίως με μία εφάπαξ δόση 10 mg ροσουβαστατίνης σε υγιείς εθελοντές, δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στην AUCinf της ροσουβαστατίνης.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν διεξαχθεί μόνο σε ενήλικες.
Κύηση
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα από τη χρήση της fidaxomicin σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιδράσεις όσον αφορά την τοξικότητα στην αναπαραγωγή. Ως προληπτικό μέτρο, είναι προτιμότερο να αποφεύγεται η χρήση της fidaxomicin κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
Θηλασμός
Είναι άγνωστο αν η fidaxomicin και οι μεταβολίτες της εκκρίνονται στο μητρικό γάλα. Αν και δεν αναμένονται επιδράσεις στα θηλάζοντα νεογέννητα/βρέφη αφού η συστηματική έκθεση στη fidaxomicin είναι μικρή, ο κίνδυνος για τα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Η απόφαση για το εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή εάν η ασθενής θα διακόψει/απέχει από τη θεραπεία με τη fidaxomicin πρέπει να ληφθεί λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.
Γονιμότητα
Η fidaxomicin δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα όταν αξιολογήθηκε σε αρουραίους (βλέπε παράγραφο 5.3).
ν
Το DIFICLIR δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι έμετος (1,2%), ναυτία (2,7%) και δυσκοιλιότητα (1,2%).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών με τη μορφή πίνακα
Ο Πίνακας 2 παρουσιάζει ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη δις ημερησίως χορήγηση της fidaxomicin στη θεραπεία της λοίμωξης από C. difficile, που αναφέρθηκαν σε τουλάχιστον δύο ασθενείς και παρουσιάζονται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος.
Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών ορίζεται ως εξής: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως
<1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 2: Ανεπιθύμητες ενέργειες
| Κατηγορία/ Οργανικό σύστημα σύμφωνα με τη βάσηδεδομένων MedDRA | Συχνές | Όχι συχνές | Συχνότητα μη γνωστή |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | εξάνθημα, κνησμός | αντιδράσεις υπερευαισθησίας (αγγειοοίδημα, δύσπνοια) | |
| Διαταραχές τουμεταβολισμού και θρέψης | μειωμένη όρεξη | ||
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | ζάλη,κεφαλαλγία, δυσγευσία | ||
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | έμετος, ναυτία, δυσκοιλιότητα | κοιλιακή διάταση,μετεωρισμός, ξηροστομία |
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Οξείες αντιδράσεις υπερευαισθησίας, όπως αγγειοοίδημα και δύσπνοια, έχουν αναφερθεί μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου (βλ. παράγραφο 4.3 και 4.4).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της fidaxomicin έχουν αξιολογηθεί σε 136 ασθενείς από τη γέννηση και έως την ηλικία των 18 ετών. Η συχνότητα, ο τύπος και η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών στα παιδιά αναμένεται να είναι ίδιες με αυτές που παρατηρούνται στους ενήλικες. Επιπλέον των ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμάκου που παρουσιάζονται στον Πίνακα 2, αναφέρθηκαν δύο περιστατικά κνίδωσης.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - DIFICLIR 40MG/ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιδιαρροϊκά, εντερικοί αντιφλεγμονώδεις/αντιμολυσματικοί παράγοντες, αντιβιοτικά, κωδικός ATC: A07AA12
Μηχανισμός δράσης
Η fidaxomicin είναι ένα αντιβιοτικό που ανήκει στην κατηγορία των μακροκυκλικών αντιβακτηριακών.
Η fidaxomicin είναι βακτηριοκτόνο που αναστέλλει τη σύνθεση του RNA από τη βακτηριακή RNA πολυμεράση. Παρεμβαίνει στην RNA πολυμεράση, σε μια διαφορετική περιοχή από εκείνη των ριφαμυκινών. Η αναστολή της RNA πολυμεράσης των κλωστηριδίων εμφανίζεται σε μια συγκέντρωση 20 φορές χαμηλότερη από εκείνη για το ένζυμο της Ε. coli (1 μΜ έναντι 20 μΜ), εξηγώντας εν μέρει τη σημαντική εξειδικευμένη δράση της fidaxomicin. Η fidaxomicin έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλει την in vitro παραγωγή σπόρων του C. difficile.
Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές (PK/PD) σχέσεις
Η fidaxomicin είναι ένα φάρμακο που δρα τοπικά. Καθότι πρόκειται για τοπικό παράγοντα, οι συστηματικές φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις δεν μπορούν να εδραιωθούν, ωστόσο τα in vitro δεδομένα δείχνουν ότι η fidaxomicin έχει χρονοεξαρτώμενη βακτηριοκτόνο δράση και υποδεικνύουν ότι ο χρόνος σε σχέση με την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση (MIC) μπορεί να είναι η πιο σημαντική παράμετρος της κλινικής αποτελεσματικότητας.
Όρια ευαισθησίας
Η fidaxomicin είναι ένα φάρμακο που δρα τοπικά και δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία συστηματικών λοιμώξεων. Ως εκ τούτου η δημιουργία ενός κλινικού ορίου ευαισθησίας δεν έχει σημασία. Η επιδημιολογική τιμή αποκοπής για τη fidaxomicin και το C. difficile, με διάκριση μεταξύ του πληθυσμού φυσικού τύπου από στελέχη με χαρακτηριστικά επίκτητης αντίστασης, είναι
≥ 1,0 mg/L. Αντιμικροβιακό φάσμα
Η fidaxomicin είναι ένα αντιμικροβιακό φάρμακο στενού φάσματος με βακτηριοκτόνο δράση κατά των
C. difficile. Η fidaxomicin έχει MIC90 0,25 mg/L έναντι του C. difficile, και ο κύριος μεταβολίτης της, η OP-1118, έχει MIC90 8 mg/L. Οι gram-αρνητικοί οργανισμοί δεν είναι εγγενώς ευπαθείς στη fidaxomicin.
Συνέπειες για την εντερική χλωρίδα
Μελέτες έχουν δείξει ότι η θεραπεία με fidaxomicin δεν επηρέασε τις συγκεντρώσεις των Bacteroides
ή άλλα βασικά συστατικά της μικροχλωρίδας στα κόπρανα των ασθενών με CDI. Μηχανισμός ανθεκτικότητας
Δεν υπάρχουν γνωστά μεταβιβάσιμα στοιχεία που να προσδίδουν ανθεκτικότητα στη fidaxomicin. Επίσης, δεν έχει ανακαλυφθεί καμία διασταυρούμενη αντοχή με οποιαδήποτε άλλη κατηγορία αντιβιοτικού συμπεριλαμβανομένων των β-λακταμών, των μακρολιδών, της μετρονιδαζόλης, των κινολονών, της ριφαμπικίνης και της βανκομυκίνης. Οι συγκεκριμένες μεταλλάξεις της RNA πολυμεράσης σχετίζονται με μειωμένη ευαισθησία στη fidaxomicin.
Κλινική αποτελεσματικότητα σε ενήλικες
Η αποτελεσματικότητα της fidaxomicin αξιολογήθηκε σε δύο κύριες, τυχαιοποιημένες, διπλά-τυφλές μελέτες Φάσης 3 (Μελέτη 003 και 004). Η fidaxomicin συγκρίθηκε με τη vancomycin που χορηγήθηκε από το στόμα. Το κύριο τελικό σημείο ήταν η κλινική ίαση που αξιολογήθηκε μετά από 12 ημέρες.
Πίνακας 3 Συνδυασμένα αποτελέσματα των μελετών 003 και 004
Η μη κατωτερότητα της fidaxomicin σε σύγκριση με τη vancomycin αποδείχθηκε και στις δύο μελέτες (βλ. Πίνακα 3)
| Ανα πρωτόκολλο (PP) | Fidaxomicin(200mg δύο φορές | Vancomycin (125mg τέσσερις φορές | 95% Διάστημα Εμπιστοσύνης* |
| ημερησίως για 10 ημέρες) | ημερησίως για 10 ημέρες) | ||
| Κλινική ίαση | 91.9%(442/481 ασθενείς) | 90.2%(467/518 ασθενείς) | (-1,8, 5,3) |
| Τροποποιημένο Intent- to-Treat (mITT) | Fidaxomicin (200mg δύο φορές ημερησίως) | Vancomycin (125mg τέσσερις φορέςημερησίως) | 95% Διάστημα Εμπιστοσύνης* |
| Κλινική ίαση | 87.9%(474/539 ασθενείς) | 86.2%(488/566 ασθενείς) | (-2,3, 5,7) |
*για διαφορά θεραπείας
Το ποσοστό υποτροπής στις 30 ημέρες μετά τη θεραπεία αξιολογήθηκε ως δευτερεύον τελικό σημείο. Το ποσοστό υποτροπής (συμπεριλαμβανομένων των υποτροπών) ήταν σημαντικά χαμηλότερο με τη fidaxomicin (14,1% έναντι 26,0% με CI 95% [-16,8%, -6,8%)], ωστόσο αυτές οι δοκιμές δεν σχεδιάστηκαν μελλοντικά για να αποδείξουν την πρόληψη της επαναμόλυνσης με νέο στέλεχος.
Περιγραφή του πληθυσμού ασθενών στις κύριες κλινικές δοκιμές σε ενήλικες
Στις δύο κύριες κλινικές δοκιμές ασθενών με CDI, το 47,9% (479/999) των ασθενών (σύμφωνα με τον πληθυσμό του πρωτοκόλλου) ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών και το 27,5% (275/999) των ασθενών υποβλήθηκε σε ταυτόχρονη θεραπεία με αντιβιοτικά κατά τη διάρκεια της περιόδου της μελέτης. Το είκοσι τέσσερα τοις εκατό των ασθενών πληρούσε τουλάχιστον ένα από τα ακόλουθα τρία κριτήρια κατά την έναρξη για τη βαθμολόγηση της βαρύτητας: θερμοκρασία σώματος > 38,5°C, αριθμός λευκοκυττάρων >
15.000 ή τιμή κρεατινίνης ≥ 1,5 mg/dl. Οι ασθενείς με κεραυνοβόλο κολίτιδα και οι ασθενείς με πολλαπλά επεισόδια (τα οποία ορίζονται ως περισσότερα του ενός προηγούμενα επεισόδια εντός των προηγούμενων 3 μηνών) CDI αποκλείστηκαν από τις μελέτες.
Δοκιμή με τη δοσολογία fidaxomicin εκτεταμένου παλμού (EXTEND)
Το EXTEND ήταν μια τυχαιοποιημένη, ανοιχτής επισήμανσης μελέτη που συνέκρινε τη δόση παρατεταμένου παλμού fidaxomicin με τη χορηγούμενη από το στόμα vancomycin. Το πρωτεύον τελικό σημείο ήταν η παρατεταμένη κλινική ίαση 30 ημέρες μετά το τέλος της θεραπείας (Ημέρα 55 για τη fidaxomicin, ημέρα 40 για τη vancomycin). Η παρατεταμένη κλινική ίαση 30 ημέρες μετά το τέλος της θεραπείας ήταν σημαντικά υψηλότερη για τη fidaxomicin έναντι της vancomycin (βλ.
Πίνακα 4).
| Τροποποιημένο Intent-to-Treat (mITT) | Fidaxomicin(200mg δύο φορές ημερησίως για 5 ημέρες, μετά 200mg κάθε άλλη ημέρα) | Vancomycin (125mg τεσσερις φορέςημερησίως για 10 ημέρες) | 95% Διάστημα Εμπιστοσύνης* |
| Κλινική ίαση 30 ημέρες μετά το τέλος της θεραπείας | 70.1%(124/177 ασθενείς) | 59.2%(106/179 ασθενείς) | (1,0, 20,7) |
*για διαφορά θεραπείας
Περιγραφή του πληθυσμού ασθενών σε δοκιμή δοσολογίας φιδαξομυκίνης εκτεταμένου παλμού
Η δοκιμή διεξήχθη με ενήλικες ηλικίας 60 ετών και άνω. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 75. Το 72% (257/356) έλαβε άλλα αντιβιοτικά μέσα στις τελευταίες 90 ημέρες. Το 36,5% είχε σοβαρή λοίμωξη.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της fidaxomicin σε παιδιατρικούς ασθενείς από τη γέννηση έως την ηλικία των 18 ετών διερευνήθηκαν σε μια πολυκεντρική, τυφλή για τον ερευνητή, τυχαιοποιημένη μελέτη παράλληλων ομάδων κατά την οποία 148 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία είτε fidaxomicin είτε vancomycin σε αναλογία 2:1. Συνολικά 30, 49, 40 και 29 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στις ηλικιακές ομάδες από τη γέννηση έως < 2 έτη, 2 έως < 6 έτη, 6 έως < 12 έτη και 12 έως < 18 έτη,
αντίστοιχα. Η επιβεβαιωμένη κλινική ανταπόκριση 2 ημέρες μετά από το τέλος της θεραπείας ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων fidaxomicin και vancomycin (77,6% έναντι 70,5% με σημειακή διαφορά 7,5% και 95% ΔΕ για τη διαφορά της τάξης του -7,4%, 23,9%). Ο βαθμός υποτροπής 30 ημέρες μετά από το τέλος της θεραπείας ήταν αριθμητικά μικρότερος με τη fidaxomicin (11,8% έναντι 29,0%), αλλά η διαφορά βαθμού δεν είναι στατιστικά σημαντική (σημειακή διαφορά -15,8% και 95% ΔΕ για τη διαφορά της τάξης του -34,5%, 0,5%). Το προφίλ ασφάλειας των δύο θεραπειών ήταν παρόμοιο.
Απορρόφηση
Η βιοδιαθεσιμότητα στους ανθρώπους είναι άγνωστη. Μετά από τη χορήγηση επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων fidaxomicin σε υγιείς ενήλικες, η τιμή Cmax είναι περίπου 9,88 ng/ml και η AUC0-t είναι 69,5 ng•hr/ml μετά από χορήγηση 200 mg fidaxomicin, με Tmax 1,75 ώρες. Σε ασθενείς με CDI, η μέση μέγιστη συγκέντρωση της fidaxomicin και του κύριου μεταβολίτη της, OP-1118, στο πλάσμα τείνουν να είναι 2 με 6 φορές υψηλότερες από ό, τι σε υγιείς ενήλικες. Υπήρχε πολύ περιορισμένη συσσώρευση της fidaxomicin ή του OP-1118 στο πλάσμα μετά από χορήγηση 200 mg fidaxomicin κάθε 12 ώρες για 10 ημέρες.
Η τιμή Cmax για τη fidaxomicin και τo OP-1118 στο πλάσμα ήταν κατά 22% και 33% χαμηλότερες μετά από γεύμα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά σε σχέση με νηστεία, αλλά η έκταση της έκθεσης (AUC0-t) ήταν ισοδύναμη.
Η fidaxomicin και ο μεταβολίτης OP-1118 αποτελούν υποστρώματα της P-gp.
Μελέτες in vitro έδειξαν ότι η fidaxomicin και ο μεταβολίτης OP-1118 είναι αναστολείς των μεταφορέων BCRP, MRP2 και OATP2B1, αλλά δεν βρέθηκαν να είναι υποστρώματα. Υπό συνθήκες κλινικής χρήσης, η fidaxomicin δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση της ροσουβαστατίνης, ενός υποστρώματος για τους OATP2B1 και BCRP (βλ. παράγραφο 4.5). Η κλινική σημασία της αναστολής του MRP2 δεν είναι ακόμη γνωστή.
Κατανομή
Ο όγκος κατανομής στους ανθρώπους είναι άγνωστος, λόγω της πολύ περιορισμένης απορρόφησης της
fidaxomicin.
Βιομετασχηματισμός
Δεν έχει γίνει εκτενής ανάλυση των μεταβολιτών στο πλάσμα, λόγω των χαμηλών επιπέδων της συστηματικής απορρόφησης της fidaxomicin. Ένας κύριος μεταβολίτης, το OP-1118, σχηματίζεται μέσα από την υδρόλυση του ισοβουτυρυλεστέρα. Μελέτες μεταβολισμού in vitro έδειξαν ότι ο σχηματισμός του OP-1118 δεν εξαρτάται από τα ένζυμα του CYP450. Ο μεταβολίτης αυτός δείχνει επίσης αντιμικροβιακή δράση (βλέπε παράγραφο 5.1).
Η fidaxomicin δεν επάγει ούτε αναστέλλει τα ένζυμα του CYP450 in vitro.
Αποβολή
Μετά από μία μόνο δόση 200 mg fidaxomicin, το μεγαλύτερο μέρος της χορηγηθείσας δόσης (πάνω από 92%) ανακτήθηκε στα κόπρανα ως fidaxomicin ή ο μεταβολίτης της, OP-1118 (66%). Οι κύριες οδοί αποβολής της συστηματικά διαθέσιμης fidaxomicin δεν έχουν χαρακτηριστεί. Η αποβολή μέσω των ούρων είναι αμελητέα (< 1%). Μόνο πολύ χαμηλά επίπεδα του OP-1118 και καθόλου fidaxomicin ανιχνεύτηκαν σε ανθρώπινα ούρα. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της fidaxomicin είναι περίπου 8-10 ώρες.
Ειδικές ομάδες πληθυσμού
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μετά από τη χορήγηση του πόσιμου εναιωρήματος, τα μέσα (ΤΑ) επίπεδα στο πλάσμα παιδιατρικών ασθενών από τη γέννηση έως και πριν τα 18 έτη ήταν 34,60 (57,79) ng/ml και 102,38 (245,19) ng/ml για τη fidaxomicin και του κύριου μεταβολίτη της, OP-1118, αντίστοιχα, σε 1 έως 5 ώρες μετά από τη χορήγηση της δόσης.
Ηλικιωμένοι
Τα επίπεδα στο πλάσμα φαίνεται να είναι αυξημένα σε ηλικιωμένους (ηλικίας ≥ 65 ετών). Τα επίπεδα της fidaxomicin και του OP-1118 ήταν περίπου 2 φορές υψηλότερα σε ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών σε σύγκριση με ασθενείς ηλικίας < 65 ετών. Αυτή η διαφορά δεν θεωρείται κλινικά σημαντική.
Φλεγμονώδης νόσος του εντέρου
Δεδομένα μίας ανοιχτής, μονού σκέλους, κλινικής μελέτης σε ενήλικες ασθενείς με CDI και συνοδό φλεγμονώδη νόσο του εντέρου (IBD) με χρήση της φαρμακοτεχνικής μορφής του δισκίου δεν έδειξαν σημαντικές διαφορές στις συγκεντρώσεις της fidaxomicin ή του κύριου μεταβολίτη της, OP-118, στο πλάσμα, σε ασθενείς με IBD σε σύγκριση με ασθενείς χωρίς IBD άλλων μελετών. Τα μέγιστα επίπεδα της fidaxomicin και του OP-118 στο πλάσμα σε ασθενείς με CDI και συνοδό IBD ήταν εντός του εύρους των επιπέδων που βρέθηκαν σε ασθενείς με CDI χωρίς IBD.
Ηπατική δυσλειτουργία
Περιορισμένα δεδομένα από ενήλικες ασθενείς με ενεργό ιστορικό χρόνιας ηπατικής κίρρωσης με χρήση της φαρμακοτεχνικής μορφής του δισκίου σε μελέτες Φάσης 3 έδειξαν ότι η μέση τιμή των επιπέδων της fidaxomicin και της OP-1118 στο πλάσμα μπορεί να είναι περίπου 2 και 3 φορές υψηλότερες, αντίστοιχα, από ό, τι σε μη κιρρωτικούς ασθενείς.
Νεφρική δυσλειτουργία
Περιορισμένα δεδομένα από ενήλικες ασθενείς με χρήση της φαρμακοτεχνικής μορφής του δισκίου υποδεικνύουν ότι δεν υπάρχει μεγάλη διαφορά στη συγκέντρωση της fidaxomicin ή της OP-1118 στο πλάσμα μεταξύ ασθενών με μειωμένη νεφρική λειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 50 ml/min) και ασθενών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης ≥ 50 ml/min).
Φύλο, σωματικό βάρος και φυλή
Περιορισμένα δεδομένα υποδεικνύουν ότι το φύλο, το σωματικό βάρος και η φυλή δεν επηρεάζουν σημαντικά τη συγκέντρωση της fidaxomicin ή του OP-1118 στο πλάσμα.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - DIFICLIR 40MG/ML
Κυτταρίνη, μικροκρυσταλλική Γλυκολικό άμυλο νατρίου Ξανθάνης κόμμι
Κιτρικό οξύ
Βενζοϊκό νάτριο (Ε211)
Σουκραλόζη Γεύση μούρων
3 χρόνια.
Το ανασυσταθέν εναιώρημα παραμένει σταθερό για 27 ημέρες στο ψυγείο (2 °C – 8 °C).
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ειδικές συνθήκες θερμοκρασίας φύλαξης. Για τις συνθήκες φύλαξης μετά την ανασύσταση, βλ. παράγραφο 6.3.
Να φυλάσσεται στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.
Φιάλη από καφέ γυαλί με πώμα πολυπροπυλενίου για προστασία από παιδιά σε θύλακα αλουμινίου που περιέχει 7,7 g κοκκίων για πόσιμο εναιώρημα.
και άλλος χειρισμός
Η ανασύσταση του DIFICLIR κοκκία για πόσιμο εναιώρημα θα πρέπει να εκτελείται από φαρμακοποιό ή άλλον επαγγελματία υγείας πριν από την παράδοση στον ασθενή. Οι ασθενείς ή οι φροντιστές δε θα πρέπει να ετοιμάζουν το πόσιμο εναιώρημα στο σπίτι.
Οδηγίες για την ανασύσταση:
-
Ανακινήστε τη γυάλινη φιάλη για να βεβαιωθείτε ότι τα κοκκία κινούνται ελεύθερα και δεν έχουν σχηματίσει συσσωμάτωμα.
-
Μετρήστε 105 ml κεκαθαρμένου ύδατος και προσθέστε το στη γυάλινη φιάλη. Λάβετε υπόψη ότι η σταθερότητα των κοκκίων fidaxomicin που εναιωρούνται σε μεταλλικό νερό, νερό βρύσης ή άλλα υγρά δεν έχει τεκμηριωθεί.
-
Κλείστε τη γυάλινη φιάλη και ανακινήστε ζωηρά για τουλάχιστον 1 λεπτό.
-
Βεβαιωθείτε ότι το υγρό που θα προκύψει δεν περιέχει εναπομείναντα συσσωματώματα κοκκίων στον πυθμένα ή τυχόν σβόλους. Αν παρατηρήσετε συσσωματώματα κοκκίων ή τυχόν σβόλους, ανακινήστε και πάλι ζωηρά τη φιάλη για τουλάχιστον 1 λεπτό.
-
Αφήστε τη φιάλη να σταθεί για 1 λεπτό.
-
Βεβαιωθείτε ότι έχει προκύψει ένα ομοιογενές εναιώρημα.
-
Αναγράψτε την ημερομηνία λήξης του ανασυσταθέντος εναιωρήματος στην ετικέτα της φιάλης (ο χρόνος ζωής του ανασυσταθέντος εναιωρήματος είναι 27 ημέρες).
-
Φυλάσσετε τη φιάλη σε θερμοκρασία ψυγείου (2 – 8 °C) πριν από τη χρήση και κατά τη διάρκεια αυτής.
-
Επιλέξτε μια κατάλληλη σύριγγα για χορήγηση από στόματος και έναν προσαρμογέα φιάλης κατάλληλο για τη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων σε υγρή μορφή, προκειμένου να μετρήσετε τη σωστή δόση.
Μετά από την ανασύσταση, το εναιώρημα (110 ml) θα έχει λευκή έως υποκίτρινη-λευκή χροιά.
Ο επαγγελματίας υγείας θα πρέπει να επιλέξει μια κατάλληλη, διαθέσιμη στο εμπόριο σύριγγα για χορήγηση από του στόματος και έναν προσαρμογέα κατάλληλο για τη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων σε υγρή μορφή, ώστε ο ασθενής ή ο φροντιστής να μπορέσουν να μετρήσουν τη σωστή δόση.
Ο προσαρμογέας θα πρέπει να είναι κατάλληλος για χρήση σε συνδυασμό με την επιλεγμένη σύριγγα για χορήγηση από του στόματος και να αντιστοιχεί στη διάμετρο του στομίου της φιάλης, για παράδειγμα προσαρμογέας φιάλης που εφαρμόζει με πίεση (27 mm) ή προσαρμογέας φιάλης γενικής χρήσης.
Σε περίπτωση που η θεραπεία με fidaxomicin άρχισε σε νοσοκομειακό περιβάλλον και ο ασθενής πήρε εξιτήριο πριν από την ολοκλήρωση της θεραπείας στο νοσοκομείο, τότε θα πρέπει να δοθεί στον ασθενή τόσο το εναιώρημα όσο και μια κατάλληλη σύριγγα για χορήγηση από του στόματος και ένας προσαρμογέας. Οι ασθενείς ή οι φροντιστές δε θα πρέπει να ετοιμάζουν το πόσιμο εναιώρημα στο σπίτι.
Η συνιστώμενη χωρητικότητα της σύριγγας για χορήγηση από του στόματος ώστε να γίνεται μέτρηση της δόσης πόσιμου εναιωρήματος παρουσιάζεται στον παρακάτω πίνακα.
Πίνακας 53: Συνιστώμενη χωρητικότητα σύριγγας για χορήγηση από του στόματος ώστε να εκτελείται ακριβής χορήγηση
Συνταγογραφημένος όγκος δόσης Συνιστώμενη χωρητικότητα σύριγγας γιαχορήγηση από στόματος 1 ml Σύριγγα για χορήγηση από στόματος του 1 ml 2 – 5 ml Σύριγγα για χορήγηση από στόματος των 5 ml Εάν είναι εφικτό, η βαθμίδα που αντιστοιχεί στην κατάλληλη δόση θα πρέπει να σημειώνεται ή να επισημαίνεται (σύμφωνα με τον πίνακα δοσολογίας στην παράγραφο 4.2) επάνω στη σύριγγα για χορήγηση από στόματος.
Χορήγηση μέσω σωλήνα εντερικής σίτισης:
Σε περίπτωση χορήγησης μέσω σωλήνα εντερικής σίτισης, ο επαγγελματίας υγείας θα πρέπει να επιλέξει έναν κατάλληλο, διαθέσιμο στο εμπόριο σωλήνα. Οι σωλήνες εντερικής σίτισης που κατασκευάζονται από πολυβινυλοχλωρίδιο (PVC) και πολυουρεθάνη (PUR) είναι αποδεδειγμένα συμβατοί με το πόσιμο εναιώρημα. Το συνιστώμενο μέγεθος του σωλήνα εντερικής σίτισης και ο όγκος ύδατος έκπλυσης παρατίθενται στον παρακάτω πίνακα.
Πίνακας 6: Συνιστώμενο μέγεθος σωλήνα εντερικής σίτισης και όγκος έκπλυσης
Συνιστώμενο μέγεθος σωλήνα (διάμετρος) Συνιστώμενος όγκος έκπλυσης* 4 Fr τουλάχιστον 1 ml 5 Fr τουλάχιστον 2 ml 6 – 7 Fr τουλάχιστον 3 ml 8 Fr τουλάχιστον 4 ml * Βάσει σωλήνων μήκους 120 cm
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.