Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - KOMBOGLYZE 50
Το Komboglyze ενδείκνυται σε ενήλικες ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 ως συμπληρωματική θεραπεία στη δίαιτα και την άσκηση για τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου:
-
σε ασθενείς που δεν ελέγχονται ικανοποιητικά με τη μέγιστη ανεκτή δόση μονοθεραπείας μετφορμίνης
-
σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία του διαβήτη, συμπεριλαμβανομένης της ινσουλίνης, σε ασθενείς που δεν ελέγχονται ικανοποιητικά με μετφορμίνη και αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα (βλέπε παραγράφους 4.4, 4.5 και 5.1 για διαθέσιμα δεδομένα στους διαφορετικούς συνδυασμούς).
-
σε ασθενείς που ήδη λαμβάνουν θεραπεία με συνδυασμό σαξαγλιπτίνης και μετφορμίνης ως ξεχωριστά δισκία.
Δοσολογία
Ενήλικες με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (GFR ≥90 ml/min)
Για ασθενείς που δεν ελέγχονται ικανοποιητικά με τη μέγιστη ανεκτή δόση μονοθεραπείας μετφορμίνης Οι ασθενείς που δεν ελέγχονται ικανοποιητικά με μονοθεραπεία μετφορμίνης πρέπει να λάβουν δόση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος ισοδύναμη με τη συνολική ημερήσια δόση 5 mg σαξαγλιπτίνης, χορηγούμενη σε δόση των 2,5 mg δύο φορές ημερησίως, σε συνδυασμό με τη δόση μετφορμίνης που ήδη λαμβάνεται.
Για τους ασθενείς που αλλάζουν από θεραπεία ξεχωριστών δισκίων σαξαγλιπτίνης και μετφορμίνης
Οι ασθενείς που αλλάζουν από θεραπεία σαξαγλιπτίνης και μετφορμίνης σε ξεχωριστά δισκία πρέπει να πάρουν τις δόσεις σαξαγλιπτίνης και μετφορμίνης που ήδη λαμβάνουν.
Για ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με διπλή αγωγή συνδυασμού ινσουλίνης και μετφορμίνης, ή
για ασθενείς που ελέγχονται με τριπλή αγωγή συνδυασμού ινσουλίνης, μετφορμίνης και σαξαγλιπτίνης με τη μορφή ξεχωριστών δισκίων
Η δόση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος πρέπει να παρέχει 2,5 mg σαξαγλιπτίνης δύο φορές ημερησίως (συνολική ημερήσια δόση 5 mg) και δόση μετφορμίνης παρόμοια με εκείνη της δόσης που ήδη λαμβάνεται. Όταν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ινσουλίνη, μπορεί να απαιτηθεί χαμηλότερη δόση ινσουλίνης για να μειωθεί ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας (βλέπε παράγραφο 4.4)
Για ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με διπλή θεραπεία συνδυασμού σουλφονυλουρίας και
μετφορμίνης ή για ασθενείς που αλλάζουν από τριπλή θεραπεία συνδυασμού σαξαγλιπτίνης, μετφορμίνης και μίας σουλφονυλουρίας με τη μορφή ξεχωριστών δισκίων
Η δόση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος πρέπει να παρέχει 2,5 mg σαξαγλιπτίνης δύο φορές ημερησίως (συνολική ημερήσια δόση 5 mg) και δόση μετφορμίνης παρόμοια με εκείνη της δόσης που ήδη λαμβάνεται. Όταν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία, μπορεί να απαιτηθεί χαμηλότερη δόση της σουλφονυλουρίας για να μειωθεί ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας (βλέπε παράγραφο 4.4).
Για ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με διπλή θεραπεία συνδυασμού δαπαγλιφλοζίνης και μετφορμίνης ή για ασθενείς που αλλάζουν από τη θεραπεία τριπλού συνδυασμού σαξαγλιπτίνης, μετφορμίνης και δαπαγλιφλοζίνης που λαμβάνονται ως ξεχωριστά δισκία
Η δόση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος πρέπει να παρέχει σαξαγλιπτίνη 2,5 mg δύο φορές την ημέρα (συνολική ημερήσια δόση 5 mg) και μία δόση μετφορμίνης παρόμοια με τη δόση που ήδη λαμβάνεται.
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (GFR 60-89 ml/min).
Ο GFR πρέπει να αξιολογείται πριν την έναρξη της θεραπείας με προϊόντα που περιέχουν μετφορμίνη και τουλάχιστον ετησίως στη συνέχεια. Σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο περαιτέρω εξέλιξης της νεφρικής δυσλειτουργίας και στους ηλικιωμένους, η νεφρική λειτουργία πρέπει να αξιολογείται πιο συχνά, π.χ. κάθε 3-6 μήνες. Η μέγιστη ημερήσια δόση της μετφορμίνης πρέπει κατά προτίμηση να διαιρείται σε 2-3 ημερήσιες δόσεις. Οι παράγοντες που ενδέχεται να αυξάνουν τον κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης (βλέπε παράγραφο 4.4) πρέπει να ανασκοπούνται πριν εξεταστεί η έναρξη της μετφορμίνης σε ασθενείς με GFR <60 ml/min.
Εάν δεν είναι διαθέσιμη επαρκής περιεκτικότητα του Komboglyze, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται τα επιμέρους μονο-συστατικά αντί για τον συνδυασμό σταθερής δόσης.
Πίνακας 1. Δοσολογία σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
| GFR ml/min | Μετφορμίνη | Σαξαγλιπτίνη |
| 60-89 | Η μέγιστη ημερήσια δόση είναι 3.000 mg Μείωση της δόσης μπορεί να εξετάζεται σε | Η μέγιστη συνολική ημερήσια δόση είναι 5 mg. |
| σχέση με την έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας. | ||
| 45-59 | Η μέγιστη ημερήσια δόση είναι 2.000 mg. Η δόση έναρξης είναι το πολύ το ήμισυ της μέγιστης δόσης. | Η μέγιστη συνολική ημερήσια δόση είναι 5 mg. |
| 30-44 | Η μέγιστη ημερήσια δόση είναι 1.000 mg. Η δόση έναρξης είναι το πολύ το ήμισυ της μέγιστης δόσης. | Η μέγιστη συνολική ημερήσια δόση είναι 2,5 mg. |
| < 30 | Η μετφορμίνη αντενδείκνυται. | Η μέγιστη συνολική ημερήσια δόση είναι 2,5 mg. |
Ηπατική δυσλειτουργία
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.5).
Ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών)
Δεδομένου ότι η μετφορμίνη και η σαξαγλιπτίνη απεκκρίνονται μέσω των νεφρών, αυτό το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να χορηγείται με προσοχή στα ηλικιωμένα άτομα. Η παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας είναι απαραίτητη για την πρόληψη της σχετιζόμενης με τη μετφορμίνη γαλακτικής οξέωσης, ιδίως στους ηλικιωμένους (βλέπε παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν έχει τεκμηριωθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος σε παιδιά και εφήβους από τη γέννηση έως και ηλικίας < 18 ετών. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία.
Τρόπος χορήγησης
Το Komboglyze πρέπει να χορηγείται δύο φορές ημερησίως με τα γεύματα για τη μείωση των ανεπιθύμητων ενεργειών από το γαστρεντερικό που συσχετίζονται με τη μετφορμίνη.
-
Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1, ή ιστορικό σοβαρής αντίδρασης υπερευαισθησίας, περιλαμβανομένης αναφυλακτικής αντίδρασης, αναφυλακτικής καταπληξίας και αγγειοοιδήματος, σε κάποιον αναστολέα της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης 4 (DPP4) (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.8),
-
Οποιοσδήποτε τύπος οξείας μεταβολικής οξέωσης (όπως γαλακτική οξέωση, διαβητική κετοξέωση),
-
Διαβητικό προκώμα,
-
Σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (GFR <30 mL/min) (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.2),
-
Οξείες παθήσεις που ενέχουν τη δυνατότητα μεταβολής της νεφρικής λειτουργίας όπως:
-
αφυδάτωση,
-
σοβαρή λοίμωξη,
-
καταπληξία,
-
-
Οξεία ή χρόνια νόσο που μπορεί να προκαλέσει ιστική υποξία όπως:
-
καρδιακή ή αναπνευστική ανεπάρκεια,
-
πρόσφατο έμφραγμα μυοκαρδίου,
-
καταπληξία,
-
-
Οξεία δηλητηρίαση από οινόπνευμα, αλκοολισμός (βλέπε παράγραφο 4.5),
-
Γαλουχία (βλέπε παράγραφο 4.6).
Γενικά
Το Komboglyze δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 ή για τη θεραπεία της διαβητικής κετοξέωσης.
Οξεία παγκρεατίτιδα
Η χρήση των αναστολέων DPP-4 έχει συσχετισθεί με κίνδυνο εμφάνισης οξείας παγκρεατίτιδας. Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για τα χαρακτηριστικά συμπτώματα της οξείας παγκρεατίτιδας, το επίμονο, σοβαρό κοιλιακό άλγος. Εάν υπάρχει υποψία για παγκρεατίτιδα, η χορήγηση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος πρέπει να διακοπεί. Εάν επιβεβαιωθεί η παρουσία οξείας παγκρεατίτιδας, αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να επαναχορηγηθεί. Απαιτείται προσοχή στους ασθενείς με ιστορικό παγκρεατίτιδας.
Κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία της σαξαγλιπτίνης, έχουν γίνει αυθόρμητες αναφορές ανεπιθύμητων ενεργειών οξείας παγκρεατίτιδας.
Γαλακτική οξέωση
Η γαλακτική οξέωση, μια πολύ σπάνια αλλά σοβαρή μεταβολική επιπλοκή, εμφανίζεται συχνότερα σε οξεία επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας ή καρδιοαναπνευστική νόσο ή σηψαιμία. Συσσώρευση μετφορμίνης συμβαίνει σε οξεία επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας και αυξάνει τον κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης.
Σε περίπτωση αφυδάτωσης (σοβαρή διάρροια ή έμετος, πυρετός ή μειωμένη πρόσληψη υγρών), η μετφορμίνη πρέπει να διακόπτεται προσωρινά και συνιστάται η επικοινωνία με έναν επαγγελματία υγείας.
Φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία μπορούν να επηρεάσουν έντονα τη νεφρική λειτουργία (όπως αντιυπερτασικά, διουρητικά και ΜΣΑΦ) πρέπει να αρχίζουν με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με μετφορμίνη. Άλλοι παράγοντες κινδύνου για γαλακτική οξέωση είναι υπερβολική πρόσληψη οινοπνευματωδών, ηπατική ανεπάρκεια, ανεπαρκώς ελεγχόμενος διαβήτης, κέτωση, παρατεταμένη νηστεία και οποιεσδήποτε καταστάσεις που συνδέονται με υποξία, καθώς και η ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που μπορεί να προκαλέσουν γαλακτική οξέωση (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.5).
Οι ασθενείς ή/και οι φροντιστές πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τον κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης. Η γαλακτική οξέωση χαρακτηρίζεται από οξειδωτική δύσπνοια, κοιλιακό πόνο, μυϊκές κράμπες, εξασθένηση και υποθερμία συνοδευόμενη από κώμα. Σε περίπτωση πιθανολογούμενων συμπτωμάτων, ο ασθενής πρέπει να σταματήσει να παίρνει μετφορμίνη και να ζητήσει άμεση ιατρική φροντίδα. Τα διαγνωστικά εργαστηριακά ευρήματα είναι μειωμένο pH του αίματος (<7,35), αυξημένα επίπεδα γαλακτικού στο πλάσμα πάνω από 5 mmol/l και αυξημένο χάσμα ανιόντων και αναλογία γαλακτικού/πυροσταφυλικού.
Ασθενείς με γνωστές ή πιθανολογούμενες μιτοχονδριακές νόσους
Σε ασθενείς με γνωστές μιτοχονδριακές νόσους, όπως σύνδρομο μιτοχονδριακής εγκεφαλομυοπάθειας με γαλακτική οξέωση και επεισόδια ομοιάζοντα με αγγειακό εγκεφαλικό (MELAS) και μητρικά κληρονομούμενο διαβήτη και κώφωση (MIDD), η μετφορμίνη δεν συνιστάται λόγω του κινδύνου επιδείνωσης της γαλακτικής οξέωσης και νευρολογικών επιπλοκών που μπορεί να οδηγήσουν σε χειροτέρευση της νόσου.
Σε περίπτωση σημείων και συμπτωμάτων που υποδηλώνουν σύνδρομο MELAS ή MIDD μετά την πρόσληψη μετφορμίνης, η θεραπεία με μετφορμίνη πρέπει να αποσύρεται αμέσως και να διενεργείται άμεση διαγνωστική αξιολόγηση.
Νεφρική λειτουργία
Δεδομένου ότι η μετφορμίνη απεκκρίνεται μέσω των νεφρών, η νεφρική λειτουργία πρέπει να αξιολογείται:
-
Πριν την έναρξη της θεραπείας και σε τακτά διαστήματα στη συνέχεια (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.8, 5.1 και 5.2).
-
Για νεφρική λειτουργία με επίπεδα GFR να προσεγγίζουν τη μέτρια νεφρική δυσλειτουργία και σε ηλικιωμένους ασθενείς τουλάχιστον 2 με 4 φορές το χρόνο.
-
Σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία οι οποίοι έχουν GFR ≥ 30 έως < 45 ml/min, ελλείψει άλλων καταστάσεων που μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης, η δόση είναι 2,5 mg/1.000mg ή 2,5 mg/850 mg άπαξ ημερησίως. Δεν συνιστάται η έναρξη της θεραπείας σε αυτούς τους ασθενείς. Η θεραπεία μπορεί να συνεχιστεί σε καλά ενημερωμένους ασθενείς υπό στενή παρακολούθηση.
-
Η μετφορμίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με GFR <30 ml/min και πρέπει να διακόπτεται προσωρινά υπό την παρουσία συνθηκών που μεταβάλλουν τη νεφρική λειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.3).
Η μειωμένη νεφρική λειτουργία στους ηλικιωμένους ασθενείς είναι συχνή και ασυμπτωματική. Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να επιδεικνύεται σε περιπτώσεις στις οποίες υπάρχει ενδεχόμενο διαταραχής της νεφρικής λειτουργίας, όπως για παράδειγμα κατά την έναρξη αντιυπερτασικής θεραπείας ή θεραπείας με διουρητικά ή κατά την έναρξη θεραπείας με κάποιο ΜΣΑΦ.
Χειρουργική επέμβαση
Το Komboglyze πρέπει να διακόπτεται κατά τον χρόνο της χειρουργικής επέμβασης υπό γενική, ραχιαία ή επισκληρίδιο αναισθησία. Η θεραπεία μπορεί να αρχίσει ξανά όχι νωρίτερα από 48 ώρες μετά τη χειρουργική επέμβαση ή τη συνέχιση της σίτισης από του στόματος και υπό την προϋπόθεση ότι η νεφρική λειτουργία έχει αξιολογηθεί εκ νέου και διαπιστωθεί ότι είναι σταθερή.
Διαχείριση ιωδιωμένων σκιαγραφικών μέσων
Η ενδαγγειακή χορήγηση ιωδιωμένων σκιαγραφικών μέσων μπορεί να οδηγήσει σε νεφροπάθεια επαγόμενη από σκιαγραφικό, με αποτέλεσμα τη συσσώρευση μετφορμίνης και αυξημένο κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης. Το Komboglyze θα πρέπει να διακόπτεται πριν από ή κατά τον χρόνο της διαδικασίας απεικόνισης και να μην αρχίσει ξανά μέχρι τουλάχιστον 48 ώρες μετά, υπό την προϋπόθεση ότι η νεφρική λειτουργία έχει αξιολογηθεί εκ νέου και διαπιστωθεί ότι είναι σταθερή (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.5).
Διαταραχές του δέρματος
Έχουν αναφερθεί ελκωτικές και νεκρωτικές δερματικές βλάβες στα άκρα πιθήκων σε μη κλινικές τοξικολογικές μελέτες της σαξαγλιπτίνης (βλέπε παράγραφο 5.3). Δεν έχουν παρατηρηθεί δερματικές βλάβες με αυξημένη συχνότητα σε κλινικές δοκιμές. Έχει περιγραφεί εξάνθημα σε αναφορές από την εμπειρία μετά από την κυκλοφορία της κατηγορίας των αναστολέων της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης-4 (DPP4). Εξάνθημα επίσης αναφέρεται ως ανεπιθύμητο συμβάν (ΑΣ) της σαξαγλιπτίνης (βλέπε παράγραφο 4.8). Συνιστάται επομένως η παρακολούθηση για την εμφάνιση διαταραχών του δέρματος όπως φλυκταινών, εξέλκωσης ή εξανθήματος, σύμφωνα με την συνήθη φροντίδα του διαβητικού ασθενή.
Πομφολυγώδες πεμφιγοειδές
Έχουν αναφερθεί περιστατικά μετά την κυκλοφορία πομφολυγώδους πεμφιγοειδούς που έχρηζαν νοσηλείας με τη χρήση αναστολέα DPP4, συμπεριλαμβανομένης της σαξαγλιπτίνης. Στα αναφερθέντα περιστατικά, οι ασθενείς ανταποκρίθηκαν τυπικά σε τοπική ή συστηματική ανοσοκατασταλτική θεραπεία και διακοπή του αναστολέα DPP4. Εάν ένας ασθενής αναπτύξει φλύκταινες ή διαβρώσεις, ενώ λαμβάνει σαξαγλιπτίνη, και υπάρχει υποψία πομφολυγώδους πεμφιγοειδούς, αυτό το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να διακόπτεται και πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο παραπομπής σε δερματολόγο για διάγνωση και κατάλληλη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8).
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας
Καθώς αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει σαξαγλιπτίνη, δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς που έχουν εμφανίσει οποιαδήποτε σοβαρή αντίδραση υπερευαισθησίας σε αναστολέα της DPP4.
Κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία, περιλαμβανομένων αυθόρμητων αναφορών και κλινικών μελετών, αναφέρθηκαν οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες από τη χρήση της σαξαγλιπτίνης:
σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας, περιλαμβανομένων αναφυλακτικής αντίδρασης, αναφυλακτικής καταπληξίας και αγγειοοιδήματος. Εάν υπάρχει υποψία σοβαρής αντίδρασης υπερευαισθησίας στη σαξαγλιπτίνη, διακόψτε αυτό το φαρμακευτικό προϊόν, εξετάστε άλλες πιθανές αιτίες για το συμβάν και χορηγήστε εναλλακτική θεραπεία για το διαβήτη (βλέπε
Μεταβολή της κλινικής κατάστασης ασθενών με προηγουμένως ελεγχόμενο διαβήτη τύπου 2 Δεδομένου ότι αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει μετφορμίνη, όταν ένας ασθενής με διαβήτη τύπου 2, που ήταν προγενέστερα επαρκώς ελεγχόμενος υπό θεραπεία με αυτό, αναπτύσσει εργαστηριακές ανωμαλίες ή κλινική νόσο (ιδίως ακαθόριστη και μη σαφώς προσδιοριζόμενη νόσο), πρέπει να εξετάζεται άμεσα για ενδείξεις κετοξέωσης ή γαλακτικής οξέωσης. Η αξιολόγηση πρέπει να περιλαμβάνει τους ηλεκτρολύτες και τις κετόνες ορού, τη γλυκόζη αίματος και εφόσον ενδείκνυται, το pH αίματος, τα επίπεδα του γαλακτικού οξέος, του πυροσταφυλικού οξέος και της μετφορμίνης.
Εάν εμφανισθεί οξέωση οποιασδήποτε μορφής από τις δύο, αυτό το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να διακοπεί αμέσως και να εφαρμοσθούν άλλα κατάλληλα διορθωτικά μέτρα.
Καρδιακή ανεπάρκεια
Στη μελέτη SAVOR παρατηρήθηκε μια μικρή αύξηση του ποσοστού νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια στους ασθενείς που έλαβαν σαξαγλιπτίνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, ωστόσο δεν έχει τεκμηριωθεί αιτιολογική σχέση (βλέπε παράγραφο 5.1). Απαιτείται προσοχή εάν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς που έχουν γνωστούς παράγοντες κινδύνου για νοσηλεία εξαιτίας καρδιακής ανεπάρκειας, όπως ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας ή μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για τα χαρακτηριστικά συμπτώματα της καρδιακής ανεπάρκειας και να αναφέρουν αμέσως τέτοιου είδους συμπτώματα.
Αρθραλγία
Αρθραλγία, που μπορεί να είναι σοβαρή, έχει αναφερθεί σε αναφορές μετά την κυκλοφορία για τους αναστολείς της DPP4 (βλέπε παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς παρουσίασαν ανακούφιση των συμπτωμάτων μετά από διακοπή του φαρμακευτικού προϊόντος και ορισμένοι παρουσίασαν επανεμφάνιση των συμπτωμάτων με την επανέναρξη του ίδιου ή άλλου αναστολέα της DPP4. Η έναρξη των συμπτωμάτων αφού αρχίσει η φαρμακευτική θεραπεία μπορεί να είναι ταχεία ή μπορεί να εμφανιστεί μετά από μεγαλύτερες περιόδους θεραπείας. Εάν ένας ασθενής εμφανίσει σοβαρή αρθραλγία, η συνέχιση της φαρμακευτικής θεραπείας πρέπει να αξιολογείται σε εξατομικευμένη βάση.
Ασθενείς σε ανοσοκαταστολή
Ασθενείς σε ανοσοκαταστολή, όπως είναι οι ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση οργάνων ή οι ασθενείς που έχουν διαγνωστεί με σύνδρομο ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας, δεν έχουν μελετηθεί στο πλαίσιο του κλινικού προγράμματος της σαξαγλιπτίνης. Επομένως, το προφίλ αποτελεσματικότητας και ασφάλειας της σαξαγλιπτίνης σε αυτούς τους ασθενείς δεν έχει τεκμηριωθεί.
Χρήση με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4
Η χρήση επαγωγέων του CYP3A4 όπως η καρβαμαζεπίνη, η δεξαμεθαζόνη, η φαινοβαρβιτάλη, η φαινυτοΐνη και η ριφαμπικίνη μπορεί να μειώσει την υπογλυκαιμική επίδραση της σαξαγλιπτίνης (βλέπε παράγραφο 4.5).
Χρήση με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι προκαλούν υπογλυκαιμία
Είναι γνωστό ότι η ινσουλίνη και οι σουλφονυλουρίες προκαλούν υπογλυκαιμία. Για το λόγο αυτό, μπορεί να απαιτηθεί, για να μειωθεί ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας, χαμηλότερη δόση ινσουλίνης ή σουλφονυλουρίας όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με το αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Μείωση/Ανεπάρκεια Βιταμίνης Β12
Η μετφορμίνη ενδέχεται να μειώσει τα επίπεδα της βιταμίνης Β12 στον ορό. Ο κίνδυνος χαμηλών επιπέδων βιταμίνης Β12 αυξάνεται με την αύξηση της δόσης της μετφορμίνης, τη διάρκεια της θεραπείας και/ή σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου που είναι γνωστό ότι προκαλούν ανεπάρκεια
βιταμίνης Β12. Σε περίπτωση υποψίας ανεπάρκειας βιταμίνης Β12 (όπως αναιμία ή νευροπάθεια), τα επίπεδα της βιταμίνης Β12 στον ορό πρέπει να παρακολουθούνται. Η περιοδική παρακολούθηση της βιταμίνης Β12 μπορεί να είναι απαραίτητη σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για ανεπάρκεια βιταμίνης Β12. Η θεραπεία με μετφορμίνη πρέπει να συνεχίζεται για όσο διάστημα είναι ανεκτή και δεν αντενδείκνυται και η κατάλληλη διορθωτική θεραπεία για την ανεπάρκεια της βιταμίνης Β12 να χορηγείται σύμφωνα με τις τρέχουσες κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες.
Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων σαξαγλιπτίνης (2,5 mg δύο φορές ημερησίως) και μετφορμίνης (1.000 mg δύο φορές ημερησίως) δεν μετέβαλε σημαντικά τη φαρμακοκινητική είτε της σαξαγλιπτίνης είτε της μετφορμίνης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2.
Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες αλληλεπίδρασης για το Komboglyze. Οι ακόλουθες αναφορές αντανακλούν τις διαθέσιμες πληροφορίες για τις επιμέρους δραστικές ουσίες.
Σαξαγλιπτίνη
Τα κλινικά δεδομένα που περιγράφονται παρακάτω υποδεικνύουν ότι ο κίνδυνος εμφάνισης κλινικά σημαντικών αλληλεπιδράσεων με τα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα είναι χαμηλός.
Η σαξαγλιπτίνη μεταβολίζεται κυρίως μέσω του κυτοχρώματος P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Σε in vitro μελέτες, η σαξαγλιπτίνη και ο κύριος μεταβολίτης της δεν έδρασαν ούτε ως αναστολείς των CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, ή του 3A4, ούτε ως επαγωγείς των CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, ή του 3A4. Σε μελέτες που διεξήχθησαν σε υγιείς εθελοντές, η φαρμακοκινητική της σαξαγλιπτίνης και του κύριου μεταβολίτη της δεν μεταβλήθηκαν σημαντικά από τη μετφορμίνη, τη γλιβενκλαμίδη, την πιογλιταζόνη, τη διγοξίνη, τη σιμβαστατίνη, την ομεπραζόλη, αντιόξινα ή τη φαμοτιδίνη. Επιπλέον, η σαξαγλιπτίνη δεν μετέβαλλε σημαντικά τη φαρμακοκινητική της μετφορμίνης, της γλιβενκλαμίδης, της πιογλιταζόνης, της διγοξίνης, της σιμβαστατίνης, των δραστικών συστατικών ενός συνδυασμένου από στόματος χορηγούμενου αντισυλληπτικού (αιθινυλεστραδιόλη και νοργεστιμάτη), της διλτιαζέμης ή της κετοκοναζόλης.
Η ταυτόχρονη χορήγηση της σαξαγλιπτίνης με τον μέτριο αναστολέα του CYP3A4/5 διλτιαζέμη, αύξησε τη Cmax και την AUC της σαξαγλιπτίνης κατά 63% και 2,1-φορές αντίστοιχα και οι αντίστοιχες τιμές για τον ενεργό μεταβολίτη μειώθηκαν κατά 44% και 34% αντίστοιχα.
Η ταυτόχρονη χορήγηση της σαξαγλιπτίνης με τον ισχυρό αναστολέα του CYP3A4/5 κετοκοναζόλη, αύξησε τη Cmax και την AUC της σαξαγλιπτίνης κατά 62% και 2,5-φορές, αντίστοιχα και οι αντίστοιχες τιμές για τον ενεργό μεταβολίτη μειώθηκαν κατά 95% και 88% αντίστοιχα.
Η ταυτόχρονη χορήγηση της σαξαγλιπτίνης με τον ισχυρό επαγωγέα του CYP3A4/5 ριφαμπικίνη, μείωσε τη Cmax και την AUC της σαξαγλιπτίνης κατά 53% και 76% αντίστοιχα. Η έκθεση του ενεργού μεταβολίτη και η αναστολή της δράσης της DPP4 κατά το μεσοδιάστημα χορήγησης των δόσεων δεν επηρεάστηκαν από τη ριφαμπικίνη (βλέπε παράγραφο 4.4).
Η συγχορήγηση σαξαγλιπτίνης και επαγωγέων του CYP3A4/5 εκτός της ριφαμπικίνης (όπως η καρβαμαζεπίνη, η δεξαμεθαζόνη, η φαινοβαρβιτάλη και η φαινυτοΐνη) δεν έχει μελετηθεί και μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη συγκέντρωση της σαξαγλιπτίνης στο πλάσμα και αυξημένη συγκέντρωση του κύριου μεταβολίτη της. Ο γλυκαιμικός έλεγχος πρέπει να αξιολογείται με προσοχή όταν η σαξαγλιπτίνη συγχορηγείται με έναν ισχυρό επαγωγέα του CYP3A4.
Δεν έχουν μελετηθεί ειδικά οι επιδράσεις του καπνίσματος, της δίαιτας, των φυτικών προϊόντων και της χρήσης αλκοόλ στη φαρμακοκινητική της σαξαγλιπτίνης.
Μετφορμίνη
Η ταυτόχρονη χρήση δεν συνιστάται
Οι κατιονικοί παράγοντες οι οποίοι αποβάλλονται μέσω νεφρικής σωληναριακής απέκκρισης (π.χ. σιμετιδίνη) μπορεί να αλληλεπιδράσουν με τη μετφορμίνη, καθώς ανταγωνίζονται για τα ίδια συστήματα νεφρικής σωληναριακής μεταφοράς. Μια μελέτη που διεξήχθη σε επτά φυσιολογικούς υγιείς εθελοντές έδειξε ότι η σιμετιδίνη χορηγούμενη σε δόση 400 mg δύο φορές ημερησίως, αύξησε τη συστηματική έκθεση (AUC) στη μετφορμίνη κατά 50% και τη Cmax κατά 81%. Πρέπει συνεπώς να εξετάζεται το ενδεχόμενο εφαρμογής στενής παρακολούθησης του γλυκαιμικού ελέγχου, της προσαρμογής της δόσης εντός του συνιστώμενου εύρους και οι αλλαγές της αντιδιαβητικής θεραπείας κατά τη συγχορήγηση κατιονικών φαρμακευτικών προϊόντων, που αποβάλλονται μέσω νεφρικής σωληναριακής απέκκρισης.
Οινοπνευματώδη
Η αλκοολική τοξίκωση σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης, ιδίως σε περιπτώσεις νηστείας, υποσιτισμού ή ηπατικής δυσλειτουργίας, λόγω της μετφορμίνης που είναι δραστική ουσία αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος (βλέπε παράγραφο 4.4). Η κατανάλωση οινοπνεύματος και φαρμακευτικών προϊόντων που περιέχουν αλκοόλ πρέπει να αποφεύγεται.
Ιωδιωμένα σκιαγραφικά μέσα
Η ενδαγγειακή χορήγηση ιωδιωμένων σκιαγραφικών μέσων μπορεί να οδηγήσει σε επαγόμενη από τη σκιαγραφική ουσία νεφροπάθεια, καταλήγοντας σε συσσώρευση της μετφορμίνης και σε αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης γαλακτικής οξέωσης. Το Komboglyze πρέπει να διακόπτεται πριν από ή κατά τον χρόνο της διαδικασίας απεικόνισης και να μην αρχίσει ξανά μέχρι τουλάχιστον 48 ώρες μετά, υπό την προϋπόθεση ότι η νεφρική λειτουργία έχει αξιολογηθεί εκ νέου και διαπιστωθεί ότι είναι σταθερή (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).
Συνδυασμοί που απαιτούν προφυλάξεις κατά τη χρήση
Τα γλυκοκορτικοειδή (χορηγούμενα συστηματικά ή τοπικά), οι β2-αγωνιστές και τα διουρητικά έχουν ενδογενή υπεργλυκαιμική δράση. Ο ασθενής θα πρέπει να ενημερώνεται και να διενεργούνται πιο συχνοί έλεγχοι της γλυκόζης αίματος, ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας με φαρμακευτικά προϊόντα αυτών των κατηγοριών. Εάν είναι απαραίτητο, πρέπει να προσαρμόζεται η δοσολογία του αντιυπεργλυκαιμικού φαρμακευτικού προϊόντος κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το άλλο φαρμακευτικό προϊόν και κατά τη διακοπή του.
Ορισμένα φαρμακευτικά προϊόντα ενδέχεται να επηρεάσουν αρνητικά τη νεφρική λειτουργία, το οποίο ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης, π.χ. ΜΣΑΦ, συμπεριλαμβανομένων των επιλεκτικών αναστολέων της κυκλοοξυγενάσης (COX) II, αναστολέων ACE, ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ και διουρητικών, ιδίως διουρητικών της αγκύλης. Κατά την έναρξη ή χρήση τέτοιων προϊόντων σε συνδυασμό με μετφορμίνη, είναι απαραίτητη η στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας.
Κύηση
Δεν έχει μελετηθεί η χρήση του Komboglyze ή της σαξαγλιπτίνης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα σε υψηλές δόσεις σαξαγλιπτίνης χορηγούμενης ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με μετφορμίνη (βλέπε παράγραφο 5.3). Ο δυνητικός κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Περιορισμένα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η χρήση μετφορμίνης σε έγκυες γυναίκες δε συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο συγγενών δυσπλασιών.
Μελέτες σε ζώα με μετφορμίνη δεν κατέδειξαν επιβλαβείς επιδράσεις στην κύηση, την ανάπτυξη του κυήματος ή του εμβρύου, τον τοκετό ή τη μεταγεννητική ανάπτυξη (βλέπε παράγραφο 5.3). Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να χορηγείται κατά τη διάρκεια της κύησης. Εάν μία ασθενής επιθυμεί να μείνει έγκυος, ή προκύψει εγκυμοσύνη, η θεραπεία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να διακοπεί και η ασθενής να μεταβεί σε θεραπεία με ινσουλίνη το συντομότερο δυνατόν.
Θηλασμός
Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι η σαξαγλιπτίνη και/ή ο μεταβολίτης της και η μετφορμίνη απεκκρίνονται στο γάλα. Δεν είναι γνωστό εάν η σαξαγλιπτίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα,
αλλά η μετφορμίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα σε μικρές ποσότητες. Κατά συνέπεια, αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να χορηγείται σε θηλάζουσες γυναίκες (βλέπε παράγραφο 4.3).
Γονιμότητα
Δεν έχει μελετηθεί η επίδραση της σαξαγλιπτίνης στη γονιμότητα του ανθρώπου. Επιδράσεις στη γονιμότητα παρατηρήθηκαν σε υψηλές δόσεις σε άρρενες και θήλεις επίμυες με εμφανή σημεία τοξικότητας (βλέπε παράγραφο 5.3). Για τη μετφορμίνη, μελέτες σε ζώα δεν έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3).
ν
Η σαξαγλιπτίνη ή η μετφορμίνη έχουν μια αμελητέα επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Κατά την οδήγηση ή το χειρισμό μηχανημάτων, πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι σε μελέτες με την σαξαγλιπτίνη έχει αναφερθεί ζάλη. Επιπλέον, πρέπει να εφιστάται η προσοχή των ασθενών για τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας όταν το Komboglyze χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλα αντιδιαβητικά φαρμακευτικά προϊόντα, που είναι γνωστό ότι προκαλούν υπογλυκαιμία (π.χ. ινσουλίνη, σουλφονυλουρίες).
Δεν έχουν διεξαχθεί κλινικές μελέτες θεραπείας με τα δισκία Komboglyze, ωστόσο έχει καταδειχθεί βιοϊσοδυναμία του Komboglyze με τη συγχορηγούμενη σαξαγλιπτίνη και μετφορμίνη (βλέπε παράγραφο 5.2).
Σαξαγλιπτίνη
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
4.148 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, συμπεριλαμβανομένων 3.021 ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με σαξαγλιπτίνη, τυχαιοποιήθηκαν σε έξι διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες κλινικές μελέτες ασφάλειας και αποτελεσματικότητας οι οποίες διεξήχθησαν για να αξιολογήσουν τις επιδράσεις της σαξαγλιπτίνης στο γλυκαιμικό έλεγχο. Σε τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες, διπλά-τυφλές κλινικές δοκιμές (συμπεριλαμβανομένης της εμπειρίας κατά την ανάπτυξη του προϊόντος καθώς και μετά την κυκλοφορία), πάνω από 17.000 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 έχουν υποβληθεί σε θεραπεία με σαξαγλιπτίνη.
Σε μια ομαδοποιημένη ανάλυση 1.681 ασθενών με διαβήτη τύπου 2, περιλαμβανομένων 882 ασθενών που έλαβαν σαξαγλιπτίνη 5 mg, τυχαιοποιημένων σε πέντε διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες ασφάλειας και αποτελεσματικότητας, που διεξήχθησαν για την αξιολόγηση των επιδράσεων της σαξαγλιπτίνης στο γλυκαιμικό έλεγχο, η συνολική συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων συμβάντων σε ασθενείς που έλαβαν σαξαγλιπτίνη 5 mg ήταν παρόμοια με εκείνη του εικονικού φαρμάκου. Το ποσοστό διακοπής της θεραπείας εξαιτίας ανεπιθύμητων συμβάντων ήταν υψηλότερο στους ασθενείς που έλαβαν σαξαγλιπτίνη 5 mg συγκριτικά με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (3,3% σε σύγκριση με 1,8%).
Πίνακας παράθεσης ανεπιθύμητων ενεργειών
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ≥ 5% των ασθενών που έλαβαν σαξαγλιπτίνη 5 mg και συχνότερα σε σχέση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο ή που αναφέρθηκαν σε ≥ 2% των ασθενών που έλαβαν σαξαγλιπτίνη 5 mg και ≥ 1% πιο συχνά σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο παρατίθενται στον Πίνακα 2.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και απόλυτη συχνότητα. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ορίζονται ως πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως
< 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), ή πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Πίνακας 2 Συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών ανά κατηγορία οργανικού συστήματος
Κατηγορία οργανικού συστήματος Ανεπιθύμητη ενέργεια
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Λοίμωξη ανώτερου αναπνευστικού συστήματος
Συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών ανά θεραπευτικό σχήμα
Σαξαγλιπτίνη με μετφορμίνη1
Συχνή
Ουρολοίμωξη Συχνή
Γαστρεντερίτιδα Συχνή
Παραρρινοκολπίτιδα Συχνή
Ρινοφαρυγγίτιδα Συχνή2
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Κεφαλαλγία Συχνή
Διαταραχές του γαστρεντερικού
Έμετος Συχνή
1Περιλαμβάνει τη σαξαγλιπτίνη ως προσθήκη στη μετφορμίνη και ως αρχικό συνδυασμό με μετφορμίνη.
2 Μόνο στην αρχική θεραπεία συνδυασμού.
Εμπειρία μετά την κυκλοφορία από κλινικές μελέτες και αυθόρμητες αναφορές
Ο Πίνακας 3 παρουσιάζει επιπρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί από την εμπειρία με τη σαξαγλιπτίνη μετά την κυκλοφορία. Οι συχνότητες βασίζονται στην εμπειρία από κλινικές μελέτες.
Πίνακας 3 Συχνότητα επιπρόσθετων ανεπιθύμητων ενεργειών ανά κατηγορία οργανικού συστήματος
Κατηγορία οργανικού συστήματος
Ανεπιθύμητη ενέργεια Συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών1
Διαταραχές του γαστρεντερικού
Ναυτία Συχνή
Παγκρεατίτιδα Δυσκοιλιότητα
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Αντιδράσεις υπερευαισθησίας2 (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4)
Αναφυλακτικές αντιδράσεις περιλαμβανομένης αναφυλακτικής καταπληξίας (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4)
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Όχι συχνή Μη γνωστή
Όχι συχνή Σπάνια
Αγγειοοίδημα (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4) Σπάνια Δερματίτιδα Όχι συχνή
Κνησμός Όχι συχνή
Εξάνθημα2 Συχνή
Κνίδωση Όχι συχνή
Πομφολυγώδες πεμφιγοειδές Μη γνωστή
1 Οι υπολογισμοί των συχνοτήτων βασίστηκαν στην ομαδοποιημένη ανάλυση κλινικών μελετών μονοθεραπείας σαξαγλιπτίνης, επιπρόσθετης θεραπείας στη μετφορμίνη και αρχικού συνδυασμού με μετφορμίνη, επιπρόσθετης θεραπείας στη σουλφονυλουρία και επιπρόσθετης θεραπείας στη θειαζολιδινεδιόνη.
2 Οι αντιδράσεις αυτές ταυτοποιήθηκαν επίσης στις προ-εγκριτικές κλινικές μελέτες, ωστόσο δεν ικανοποιούν τα κριτήρια
του Πίνακα 2.
Αποτελέσματα δοκιμής SAVOR
Η δοκιμή SAVOR συμπεριέλαβε 8240 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με σαξαγλιπτίνη 5 mg ή 2,5 mg μια φορά ημερησίως και 8173 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Η συνολική συχνότητα εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με σαξαγλιπτίνη σε αυτή τη δοκιμή ήταν παρόμοια με εκείνη του εικονικού φαρμάκου (72,5% έναντι 72,2%, αντίστοιχα).
Η συχνότητα εμφάνισης των επιβεβαιωμένων συμβάντων παγκρεατίτιδας ήταν 0,3% τόσο στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με σαξαγλιπτίνη όσο και στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο στον πληθυσμό πρόθεσης θεραπείας.
Η συχνότητα εμφάνισης των αντιδράσεων υπερευαισθησίας ήταν 1,1% τόσο στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με σαξαγλιπτίνη όσο και στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο.
Η συνολική συχνότητα εμφάνισης της αναφερθείσας υπογλυκαιμίας (καταγεγραμμένης σε ημερήσια ημερολόγια των ασθενών) ήταν 17,1% στα άτομα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με σαξαγλιπτίνη και 14,8% μεταξύ των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Το ποσοστό των ατόμων με αναφερόμενα κατά τη διάρκεια της θεραπείας συμβάντα μείζονος υπογλυκαιμίας (οριζόμενης ως συμβάν για το οποίο απαιτήθηκε η συνδρομή άλλου προσώπου) ήταν υψηλότερο στην ομάδα της σαξαγλιπτίνης συγκριτικά με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (2,1% και 1,6% αντίστοιχα). Ο αυξημένος κίνδυνος συνολικής υπογλυκαιμίας και μείζονος υπογλυκαιμίας που παρατηρήθηκε στη θεραπευτική ομάδα της σαξαγλιπτίνης εμφανίστηκε κυρίως σε άτομα που λάμβαναν σουλφονυλουρία κατά την έναρξη και όχι σε άτομα υπό μονοθεραπεία ινσουλίνης ή μετφορμίνης κατά την έναρξη. Ο αυξημένος κίνδυνος της συνολικής και της μείζονος υπογλυκαιμίας παρατηρήθηκε κυρίως σε άτομα με A1C <7% κατά την έναρξη.
Αναφέρθηκαν μειωμένες τιμές λεμφοκυττάρων σε 0,5% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με σαξαγλιπτίνη και 0,4% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο.
Νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια, εμφανίστηκε σε μεγαλύτερο ποσοστό στην ομάδα της σαξαγλιπτίνης (3,5%) σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (2,8%), με ονομαστική στατιστική σημαντικότητα που ευνοεί το εικονικό φάρμακο [HR = 1,27, 95% CI 1,07, 1,51), Ρ=0,007]. Βλέπε επίσης την παράγραφο 5.1.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Ανεπιθύμητα συμβάντα, που θεωρήθηκαν από τον ερευνητή ότι είναι τουλάχιστον πιθανώς σχετιζόμενα με το φάρμακο και αναφέρθηκαν τουλάχιστον σε δύο περισσότερους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με σαξαγλιπτίνη 5 mg σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου, περιγράφονται παρακάτω ανά θεραπευτικό σχήμα.
Ως μονοθεραπεία: ζάλη (συχνή) και κόπωση (συχνή).
Ως θεραπεία προσθήκης σε μετφορμίνη: δυσπεψία (συχνή) και μυαλγία (συχνή).
Ως αρχικός συνδυασμός με μετφορμίνη: γαστρίτιδα (συχνή), αρθραλγία* (όχι συχνή), μυαλγία (όχι συχνή), και στυτική δυσλειτουργία (όχι συχνή).
Ως επιπρόσθετη θεραπεία στη μετφορμίνη και μία σουλφονυλουρία: ζάλη (συχνή), κόπωση (συχνή) και μετεωρισμός (συχνή).
*Αρθραλγία αναφέρθηκε επίσης κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία (βλέπε παράγραφο 4.4).
Υπογλυκαιμία
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες υπογλυκαιμίας βασίστηκαν σε όλες τις αναφορές υπογλυκαιμίας. Δεν απαιτήθηκε παράλληλη μέτρηση της γλυκόζης. Η συχνότητα εμφάνισης της αναφερόμενης υπογλυκαιμίας για τη σαξαγλιπτίνη 5 mg έναντι του εικονικού φαρμάκου χορηγούμενη ως θεραπεία προσθήκης στη θεραπεία με μετφορμίνη ήταν 5,8% έναντι 5%. Η συχνότητα εμφάνισης της αναφερόμενης υπογλυκαιμίας ήταν 3,4% σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε συνδυασμός σαξαγλιπτίνης 5 mg και μετφορμίνης και 4,0% σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε μονοθεραπεία μετφορμίνης. Όταν χρησιμοποιήθηκε ως συμπληρωματική θεραπεία στην ινσουλίνη (με ή χωρίς μετφορμίνη), η συνολική συχνότητα εμφάνισης της αναφερόμενης υπογλυκαιμίας ήταν 18,4% για τη σαξαγλιπτίνη 5 mg και 19,9% για το εικονικό φάρμακο.
Όταν χρησιμοποιήθηκε ως επιπρόσθετη θεραπεία στη μετφορμίνη σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία, η συνολική συχνότητα εμφάνισης της αναφερόμενης υπογλυκαιμίας ήταν 10,1% για τη σαξαγλιπτίνη 5 mg και 6,3% για το εικονικό φάρμακο.
Εργαστηριακές Εξετάσεις
Σε όλες τις κλινικές μελέτες, η συχνότητα των εργαστηριακών ανεπιθύμητων συμβάντων ήταν παρόμοια στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σαξαγλιπτίνη 5 mg σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Παρατηρήθηκε μικρή μείωση του απόλυτου αριθμού των λεμφοκυττάρων. Σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο αθροιστική ανάλυση, από τον αρχικό μέσο απόλυτο αριθμό λεμφοκυττάρων περίπου 2.200 κυττάρων/μl, παρατηρήθηκε μέση μείωση
100 κυττάρων/μl σε σχέση με το εικονικό φάρμακο. Ο μέσος απόλυτος αριθμός των λεμφοκυττάρων παρέμεινε σταθερός με καθημερινή χορήγηση διάρκειας μέχρι 102 εβδομάδων. Οι μειώσεις στον αριθμό των λεμφοκυττάρων δεν συσχετίσθηκαν με κλινικά σημαντικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις. Η κλινική σημασία της μείωσης αυτής του αριθμού των λεμφοκυττάρων σε σχέση με το εικονικό φάρμακο δεν είναι γνωστή.
Μετφορμίνη
Δεδομένα κλινικών μελετών και δεδομένα από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου
Ο Πίνακας 4 παρουσιάζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και ανά κατηγορία συχνότητας. Οι κατηγορίες συχνότητας βασίζονται στις πληροφορίες που παρατίθενται στην Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος της μετφορμίνης που διατίθεται στην Ευρωπαϊκή Ένωση.
Πίνακας 4 Συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών της μετφορμίνης που προσδιορίστηκαν από κλινικές μελέτες και δεδομένα από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου
Κατηγορία οργανικού συστήματος
Ανεπιθύμητη ενέργεια
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Μείωση/ανεπάρκεια Βιταμίνης Β12 Γαλακτική οξέωση
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Συχνότητα
Συχνή
Πολύ σπάνια
Μεταλλική γεύση Συχνή
Διαταραχές του γαστρεντερικού
Συμπτώματα από το γαστρεντερικό1 Πολύ συχνή
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας, ηπατίτιδα Πολύ σπάνια
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Κνίδωση, ερύθημα, κνησμός Πολύ σπάνια
1 Συμπτώματα από το γαστρεντερικό όπως ναυτία, έμετος, διάρροια, κοιλιακό άλγος και απώλεια της όρεξης εμφανίζονται συχνότερα κατά την έναρξη της θεραπείας και υποχωρούν αυτόματα στις περισσότερες περιπτώσεις.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με υπερδοσολογία του συνδυασμού σταθερής δόσης σαξαγλιπτίνης/μετφορμίνης.
Σαξαγλιπτίνη
Η σαξαγλιπτίνη έχει αποδειχθεί ότι είναι καλώς ανεκτή χωρίς κλινικά σημαντική επίδραση στο διάστημα QTc ή την καρδιακή συχνότητα σε από του στόματος δόσεις έως και 400 mg ημερησίως για 2 εβδομάδες (80 φορές μεγαλύτερη από τη συνιστώμενη δόση). Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, πρέπει να ξεκινήσει η κατάλληλη υποστηρικτική θεραπεία, όπως υποδεικνύει η κλινική κατάσταση του ασθενούς. Η σαξαγλιπτίνη και ο κύριος μεταβολίτης της μπορούν να απομακρυνθούν με αιμοδιύλιση (23% της δόσης σε διάστημα 4 ωρών).
Μετφορμίνη
Η υψηλή υπερδοσολογία ή οι συνυπάρχοντες κίνδυνοι της μετφορμίνης μπορεί να οδηγήσουν σε γαλακτική οξέωση. Η γαλακτική οξέωση αποτελεί επείγουσα ιατρική κατάσταση και πρέπει να αντιμετωπίζεται στο νοσοκομείο. Η αποτελεσματικότερη μέθοδος για την απομάκρυνση του γαλακτικού οξέος και της μετφορμίνης είναι η αιμοδιύλιση.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - KOMBOGLYZE 50
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του διαβήτη, Συνδυασμοί από του στόματος χορηγούμενων φαρμάκων που μειώνουν τη γλυκόζη αίματος, κωδικός ATC: A10BD10.
Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Το Komboglyze συνδυάζει δύο αντιυπεργλυκαιμικά φαρμακευτικά προϊόντα με συμπληρωματικούς μηχανισμούς δράσης για τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2: τη σαξαγλιπτίνη, έναν αναστολέα της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης 4 (DPP4), και την υδροχλωρική μετφορμίνη, ένα μέλος της κατηγορίας των διγουανιδίων.
Σαξαγλιπτίνη
Η σαξαγλιπτίνη είναι ένας ιδιαίτερα ισχυρός (Ki: 1,3 nM), εκλεκτικός, αναστρέψιμος, ανταγωνιστικός αναστολέας της DPP4. Σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, η χορήγηση της σαξαγλιπτίνης οδήγησε σε αναστολή της δράσης του ενζύμου DPP4 για περίοδο 24-ωρών. Μετά την από του στόματος φόρτιση γλυκόζης, η αναστολή αυτή του DPP4 οδήγησε σε διπλάσια έως τριπλάσια αύξηση των κυκλοφορούντων ενεργών ινκρετινών, συμπεριλαμβανομένων του προσομοιάζοντος στη γλυκαγόνη πεπτιδίου 1 (GLP-1) και του εξαρτώμενου από τη γλυκόζη ινσουλινοτρόπου πολυπεπτιδίου (GIP), μείωση των συγκεντρώσεων της γλυκαγόνης και αύξηση της απαντητικότητας των εξαρτώμενων από την γλυκόζη β-κυττάρων, με αποτέλεσμα τις υψηλότερες συγκεντρώσεις ινσουλίνης και C-πεπτιδίου. Η αύξηση των επιπέδων της ινσουλίνης από τα β-κύτταρα του παγκρέατος και η μείωση των επιπέδων της γλυκαγόνης από τα α-κύτταρα του παγκρέατος, συσχετίστηκαν με χαμηλότερες συγκεντρώσεις γλυκόζης νηστείας και μειωμένη απέκκριση γλυκόζης μετά από του στόματος φόρτιση γλυκόζης ή γεύμα. Η σαξαγλιπτίνη βελτιώνει το γλυκαιμικό έλεγχο μειώνοντας τις συγκεντρώσεις γλυκόζης νηστείας και τις μεταγευματικές συγκεντρώσεις γλυκόζης σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2.
Μετφορμίνη
Η μετφορμίνη είναι ένα διγουανίδιο με αντιυπεργλυκαιμικές ιδιότητες, που μειώνει και την αρχική και τη μεταγευματική γλυκόζη πλάσματος. Δε διεγείρει την έκκριση ινσουλίνης και ως εκ τούτου δεν προκαλεί υπογλυκαιμία.
Η μετφορμίνη μπορεί να δράσει μέσω τριών μηχανισμών:
-
μέσω της μείωσης της ηπατικής παραγωγής γλυκόζης με αναστολή της γλυκονεογένεσης και της γλυκογονόλυσης
-
στους μύες, μέσω μέτριας αύξησης της ευαισθησίας στην ινσουλίνη, βελτίωσης της περιφερικής πρόσληψης και χρήσης της γλυκόζης
-
μέσω επιβράδυνσης της εντερικής απορρόφησης της γλυκόζης.
Η μετφορμίνη διεγείρει την ενδοκυττάρια σύνθεση γλυκογόνου δρώντας επί της συνθετάσης του γλυκογόνου. Η μετφορμίνη αυξάνει την ικανότητα μεταφοράς συγκεκριμένων τύπων μεμβρανικών μεταφορέων γλυκόζης (GLUT-1 και GLUT-4).
Στον άνθρωπο, ανεξάρτητα από τη δράση της στη γλυκαιμία, η μετφορμίνη έχει ευνοϊκή επίδραση στο μεταβολισμό των λιπιδίων. Αυτό έχει καταδειχθεί από ελεγχόμενες, μεσοπρόθεσμες ή μακροπρόθεσμες κλινικές μελέτες με θεραπευτικές δόσεις: η μετφορμίνη μειώνει τα επίπεδα ολικής χοληστερόλης, LDL χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Πάνω από 17.000 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 έχουν υποβληθεί σε θεραπεία με σαξαγλιπτίνη σε τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες, διπλά-τυφλές κλινικές δοκιμές (συμπεριλαμβανομένης της εμπειρίας κατά την ανάπτυξη του προϊόντος καθώς και μετά την κυκλοφορία).
Σαξαγλιπτίνη σε συνδυασμό με μετφορμίνη για γλυκαιμικό έλεγχο
Η συγχορήγηση σαξαγλιπτίνης και μετφορμίνης έχει μελετηθεί σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 που δεν ελέγχονται ικανοποιητικά με μονοθεραπεία μετφορμίνης και σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς που δεν ελέγχονται ικανοποιητικά με δίαιτα και άσκηση μόνο. Η θεραπεία με σαξαγλιπτίνη 5 mg μία φορά ημερησίως επέφερε κλινικά και στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις στην αιμοσφαιρίνη A1c (HbA1c), τη γλυκόζη πλάσματος νηστείας (FPG) και τη μεταγευματική γλυκόζη (PPG) συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με μετφορμίνη (αρχική θεραπεία ή θεραπεία προσθήκης).
Παρατηρήθηκαν μειώσεις στην A1c σε όλες τις υποομάδες με βάση το φύλο, την ηλικία, τη φυλή και τον αρχικό Δείκτη Μάζας Σώματος (BMI). Η μείωση του σωματικού βάρους στις ομάδες θεραπείας στις οποίες χορηγήθηκε σαξαγλιπτίνη σε συνδυασμό με μετφορμίνη ήταν παρόμοια με εκείνη στις ομάδες στις οποίες χορηγήθηκε μονοθεραπεία μετφορμίνης. Ο συνδυασμός σαξαγλιπτίνης και μετφορμίνης δε συσχετίστηκε με σημαντικές μεταβολές των λιπιδίων ορού νηστείας από τις αρχικές τιμές σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία μετφορμίνης.
Προσθήκη σαξαγλιπτίνης στη θεραπεία με μετφορμίνη
Διεξήχθη μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη θεραπείας προσθήκης στη μετφορμίνη διάρκειας 24-εβδομάδων για να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της σαξαγλιπτίνης σε συνδυασμό με μετφορμίνη σε ασθενείς με μη ικανοποιητικό γλυκαιμικό έλεγχο (HbA1c 7-10%) υπό μονοθεραπεία μετφορμίνης. Η σαξαγλιπτίνη (n=186) επέφερε σημαντικές βελτιώσεις στην HbA1c, την FPG και την PPG σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (n=175). Οι βελτιώσεις στα επίπεδα των HbA1c, PPG και FPG μετά τη θεραπεία με σαξαγλιπτίνη 5 mg μαζί με μετφορμίνη διατηρήθηκαν έως και την Εβδομάδα 102. Η μεταβολή των επιπέδων HbA1c για το συνδυασμό σαξαγλιπτίνης 5 mg και μετφορμίνης (n=31) σε σύγκριση με το συνδυασμό εικονικού φαρμάκου και μετφορμίνης (n=15) ήταν -0,8% την Εβδομάδα 102.
Προσθήκη σαξαγλιπτίνης δύο φορές ημερησίως στη θεραπεία με μετφορμίνη
Διεξήχθη μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη θεραπείας προσθήκης στη μετφορμίνη διάρκειας 12-εβδομάδων για να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της σαξαγλιπτίνης 2,5 mg δύο φορές ημερησίως σε συνδυασμό με μετφορμίνη σε ασθενείς με ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο (HbA1c 7-10%) υπό μονοθεραπεία με μετφορμίνη. Μετά από 12 εβδομάδες, η ομάδα της
σαξαγλιπτίνης (n=74) είχε μεγαλύτερη μέση μείωση της HbA1c από την αρχική τιμή σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (n=86) (-0,6% έναντι -0,2%, αντίστοιχα, διαφορά -0,34% από μέση αρχική τιμή HbA1c 7,9% στην ομάδα της σαξαγλιπτίνης και 8,0% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου), καθώς και υψηλότερη μείωση της FPG (-13,73 mg/dL έναντι -4,22 mg/dL αλλά χωρίς στατιστική σημαντικότητα (p=0,12, 95% CI [-21,68; 2,66]).
Προσθήκη σαξαγλιπτίνης στη θεραπεία με μετφορμίνη σε σύγκριση με την προσθήκη σουλφονυλουρίας στη θεραπεία με μετφορμίνη
Διεξήχθη μία μελέτη διάρκειας 52-εβδομάδων για να εκτιμηθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της σαξαγλιπτίνης 5 mg σε συνδυασμό με μετφορμίνη (428 ασθενείς) σε σύγκριση με σουλφονυλουρία (γλιπιζίδη, 5 mg τιτλοποιημένη σύμφωνα με τις ανάγκες έως τα 20 mg, μέση δόση 15 mg) σε συνδυασμό με μετφορμίνη (430 ασθενείς) σε 858 ασθενείς με μη ικανοποιητικό γλυκαιμικό έλεγχο (HbA1c 6,5-10%) υπό μονοθεραπεία με μετφορμίνη. Η μέση δόση μετφορμίνης ήταν περίπου 1900 mg σε κάθε ομάδα θεραπείας. Μετά από 52 εβδομάδες, οι ομάδες σαξαγλιπτίνης και γλιπιζίδης είχαν παρόμοιες μέσες μειώσεις από τις αρχικές τιμές HbA1c στην κατά το πρωτόκολλο ανάλυση
(-0,7% έναντι -0,8%, αντίστοιχα, μέση αρχική τιμή HbA1c 7,5% και για τις δύο ομάδες). Η ανάλυση με πρόθεση θεραπείας επιβεβαίωσε τα αποτελέσματα. Η μείωση της FPG ήταν ελαφρώς μικρότερη στην ομάδα της σαξαγλιπτίνης και υπήρξαν περισσότερες αποσύρσεις από τη θεραπεία (3,5% έναντι 1,2%) εξαιτίας της έλλειψης αποτελεσματικότητας κατά τη διάρκεια των πρώτων 24 εβδομάδων της μελέτης με βασικό κριτήριο την FPG. Η σαξαγλιπτίνη οδήγησε επίσης σε σημαντικά χαμηλότερο ποσοστό ασθενών με υπογλυκαιμία, 3% (19 συμβάντα σε 13 ασθενείς) έναντι 36,3% (750 συμβάντα σε 156 ασθενείς) για τη γλιπιζίδη. Οι ασθενείς υπό θεραπεία με σαξαγλιπτίνη παρουσίασαν σημαντική μείωση του βάρους σώματος από την αρχική τιμή σε σύγκριση με την πρόσληψη βάρους σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε γλιπιζίδη (-1,1 έναντι +1,1 kg).
Προσθήκη σαξαγλιπτίνης στη θεραπεία με μετφορμίνη συγκριτικά με την προσθήκη σιταγλιπτίνης στη θεραπεία με μετφορμίνη
Διεξήχθη μία μελέτη 18-εβδομάδων για να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της σαξαγλιπτίνης 5 mg σε συνδυασμό με μετφορμίνη (403 ασθενείς) σε σύγκριση με σιταγλιπτίνη
100 mg σε συνδυασμό με μετφορμίνη (398 ασθενείς) σε 801 ασθενείς με ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο υπό μονοθεραπεία με μετφορμίνη. Μετά από 18 εβδομάδες, η σαξαγλιπτίνη δεν ήταν κατώτερη της σιταγλιπτίνης όσον αφορά στη μέση μείωση από την αρχική τιμή της HbA1c, τόσο στην ανάλυση κατά το πρωτόκολλο όσο και στην πλήρη ανάλυση. Οι μειώσεις της HbA1c από την αρχική τιμή για τη σαξαγλιπτίνη και τη σιταγλιπτίνη αντίστοιχα στην πρωτεύουσα κατά το πρωτόκολλο ανάλυση ήταν
-0,5% (μέση και διάμεση) και -0,6% (μέση και διάμεση). Στην επιβεβαιωτική πλήρη ανάλυση, οι μέσες μειώσεις ήταν -0,4% και -0,6% αντίστοιχα για τη σαξαγλιπτίνη και τη σιταγλιπτίνη, με διάμεσες μειώσεις της τάξεως του -0,5% για αμφότερες τις ομάδες.
Σαξαγλιπτίνη σε συνδυασμό με μετφορμίνη ως αρχική θεραπεία
Διεξήχθη μελέτη διάρκειας 24-εβδομάδων προκειμένου να εκτιμηθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της σαξαγλιπτίνης 5 mg σε συνδυασμό με μετφορμίνη ως αρχική θεραπεία συνδυασμού σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς με ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο (HbA1c 8-12%). Η αρχική θεραπεία με το συνδυασμό σαξαγλιπτίνης 5 mg και μετφορμίνης (n=306) επέφερε σημαντικές βελτιώσεις στις τιμές των HbA1c, FPG και PPG σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία σαξαγλιπτίνης (n=317) ή μετφορμίνης (n=313) ως αρχική θεραπεία. Παρατηρήθηκαν μειώσεις στη HbA1c από την αρχική τιμή έως την εβδομάδα 24 σε όλες τις αξιολογούμενες υποομάδες που ορίστηκαν βάσει της αρχικής τιμής HbA1c, με τις μεγαλύτερες μειώσεις να παρατηρούνται σε ασθενείς με αρχική HbA1c ≥ 10% (βλέπε Πίνακα 5). Οι βελτιώσεις στις τιμές των HbA1c, PPG και FPG μετά την αρχική θεραπεία με το συνδυασμό σαξαγλιπτίνης 5 mg και μετφορμίνης διατηρήθηκαν μέχρι την Εβδομάδα 76. Η μεταβολή της HbA1c για το συνδυασμό σαξαγλιπτίνης 5 mg και μετφορμίνης (n=177) σε σύγκριση με το συνδυασμό μετφορμίνης και εικονικού φαρμάκου (n=147) ήταν -0,5% την Εβδομάδα 76.
Προσθήκη σαξαγλιπτίνης στη θεραπεία με ινσουλίνη (με ή χωρίς μετφορμίνη)
Συνολικά 455 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 συμμετείχαν σε μια μελέτη 24-εβδομάδων τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο για να εκτιμηθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της σαξαγλιπτίνης σε συνδυασμό με σταθερή δόση ινσουλίνης
(μέση αρχική: 54,2 Μονάδες) σε ασθενείς με ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο (HbA1c ≥ 7,5% και
≤ 11%) που ελάμβαναν μόνο ινσουλίνη (n=141) ή ινσουλίνη σε συνδυασμό με σταθερή δόση μετφορμίνης (n=314). Η σαξαγλιπτίνη 5 mg ως προσθήκη σε ινσουλίνη, με ή χωρίς μετφορμίνη παρείχε μετά από 24 εβδομάδες σημαντική βελτίωση της HbA1c και της PPG σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ως προσθήκη σε ινσουλίνη, με ή χωρίς μετφορμίνη. Παρόμοιες μειώσεις της HbA1c έναντι του εικονικού φαρμάκου επετεύχθησαν στους ασθενείς που ελάμβαναν σαξαγλιπτίνη 5 mg ως προσθήκη σε ινσουλίνη, ανεξάρτητα από τη χρήση μετφορμίνης (−0,4% και για τις δύο υποομάδες). Οι βελτιώσεις από την αρχική τιμή της HbA1c διατηρήθηκαν στην ομάδα της σαξαγλιπτίνης ως προσθήκη σε ινσουλίνη σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου ως προσθήκη σε ινσουλίνη με ή χωρίς μετφορμίνη την Εβδομάδα 52. Η αλλαγή της HbA1c για την ομάδα της σαξαγλιπτίνης (n=244) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (n=124) ήταν −0,4% την Εβδομάδα 52.
Προσθήκη σαξαγλιπτίνης σε θεραπεία συνδυασμού με μετφορμίνη και σουλφονυλουρία
Συνολικά 257 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 συμμετείχαν σε μια μελέτη 24-εβδομάδων τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο για να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της σαξαγλιπτίνης (5 mg εφάπαξ ημερησίως) σε συνδυασμό με μετφορμίνη και σουλφονυλουρία (SU) σε ασθενείς με ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο (HbA1c ≥ 7% και ≤ 10%). Η σαξαγλιπτίνη (n=127) επέφερε σημαντικές βελτιώσεις των HbA1c και PPG σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (n=128). Η μεταβολή της HbA1c για τη σαξαγλιπτίνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ήταν -0,7% την Εβδομάδα 24.
Προσθήκη σαξαγλιπτίνης σε θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη και μετφορμίνη
Διεξήχθη μια 24 εβδομάδων, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 για να συγκριθεί η σαξαγλιπτίνη 5 mg με εικονικό φάρμακο ως επιπρόσθετη θεραπεία σε άτομα με HbA1c 7-10,5% που έλαβαν θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη (αναστολέας συμμεταφορέα γλυκόζης-νατρίου 2 (SGLT2)) και μετφορμίνη. Οι ασθενείς που ολοκλήρωσαν την αρχική περίοδο των 24 εβδομάδων της μελέτης ήταν επιλέξιμοι για να εγγραφούν σε μία ελεγχόμενη 28 εβδομάδων μακροχρόνια μελέτη επέκτασης (52 εβδομάδες).
Τα άτομα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με σαξαγλιπτίνη που προστέθηκε στη δαπαγλιφλοζίνη και τη μετφορμίνη (n=153) πέτυχαν στατιστικά σημαντικές (τιμή p <0,0001) μεγαλύτερες μειώσεις στην HbA1c έναντι της ομάδας με εικονικό φάρμακο που προστέθηκε στη δαπαγλιφλοζίνη και μετφορμίνη (n=162) στις 24 εβδομάδες (βλέπε Πίνακα 5). Η επίδραση στην HbA1c που παρατηρήθηκε την Εβδομάδα 24 διατηρήθηκε έως την Εβδομάδα 52. Το προφίλ ασφάλειας της σαξαγλιπτίνης που προστέθηκε στη δαπαγλιφλοζίνη και μετφορμίνη στη μακροχρόνια περίοδο θεραπείας ήταν σύμφωνο με αυτό που παρατηρήθηκε στην περίοδο θεραπείας 24 εβδομάδων σε αυτή τη μελέτη και στη δοκιμή, στην οποία η σαξαγλιπτίνη και η δαπαγλιφλοζίνη χορηγήθηκαν ταυτόχρονα ως επιπρόσθετη θεραπεία σε ασθενείς που έλαβαν μετφορμίνη (περιγράφεται παρακάτω).
Ποσοστό ασθενών που επιτυγχάνουν HbA1c <7%
Το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν HbA1c < 7% την Εβδομάδα 24 ήταν υψηλότερο στην ομάδα της σαξαγλιπτίνης 5 mg και δαπαγλιφλοζίνης και μετφορμίνης 35,3% (95% CI [28,2, 42,4]) σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου και δαπαγλιφλοζίνης και μετφορμίνης 23,1% (95% CI [16,9, 29,3]). Η επίδραση στην HbA1c που παρατηρήθηκε την Εβδομάδα 24 διατηρήθηκε έως την Εβδομάδα 52.
Πίνακας 5 Κύριες εκβάσεις αποτελεσματικότητας σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, μελέτες συνδυασμένης θεραπείας σαξαγλιπτίνης και μετφορμίνης
Μέση αρχική τιμή HbA1c (%)
Μέση μεταβολή1 από την αρχική τιμή της HbA1c (%)
Διορθωμένη με εικονικό φάρμακο μέση μεταβολή στην τιμή της HbA1c (%) (95% ΔΕ)
Μελέτες θεραπείας προσθήκης/αρχικού συνδυασμού με μετφορμίνη 24-εβδομάδες
| (n=186) | 8,1 | -0,7 | -0,8 (-1,0, -0,6)2 |
| Αρχικός συνδυασμός 5 mg σαξαγλιπτίνης | |||
| ημερησίως με μετφορμίνη, Μελέτη | |||
| CV1810393: | |||
| Συνολικός πληθυσμός (n=306) | 9,4 | -2,5 | -0,5 (-0,7, -0,4) 4 |
| Ομάδες (στρώματα) αρχικής HbA1c | 10,8 | -3,3 | -0,6 (-0,9, -0,3) 5 |
| ≥ 10% (n=107) |
Προσθήκη 5 mg σαξαγλιπτίνης ημερησίως σε μετφορμίνη, Μελέτη CV181014
12-εβδομάδες
Προσθήκη 2,5 mg σαξαγλιπτίνης δύο φορές ημερησίως σε μετφορμίνη,
Μελέτη CV181080 (n=74) 7,9 -0,6 -0,3 (-0,6,-0,1)6
Μελέτες θεραπείας προσθήκης/αρχικού συνδυασμού με άλλες θεραπείες Προσθήκη σε ινσουλίνη (+/-) μετφορμίνη
Σαξαγλιπτίνη 5 mg ημερησίως, Μελέτη
CV181057:
Συνολικός πληθυσμός (n=300) 8,7 -0,7 -0.4 (-0,6, -0,2)2
24-εβδομάδες
| Προσθήκη σαξαγλιπτίνης 5 mgημερησίως σε μετφορμίνη και σουλφονυλουρία | |||
| Μελέτη D1680L00006 (n=257) | 8,4 | -0,7 | -0,7 (-0,9, -0,5) 2 |
| Προσθήκη σαξαγλιπτίνης 5 mg | |||
| ημερησίως σε μετφορμίνη και | |||
| δαπαγλιφλοζίνηΜελέτη CV181168 (n=315) | 7,9 | -0,5 | -0,4 (-0,5, -0,2)7 |
n=Τυχαιοποιημένοι ασθενείς
1 Η προσαρμοσμένη μέση μεταβολή από την αρχική τιμή προσαρμόστηκε για την αρχική τιμή (ANCOVA).
2 p< 0,0001 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
3 Η μετφορμίνη τιτλοποιήθηκε ανοδικά από 500 έως 2000 mg ανά ημέρα ανάλογα με την ανοχή.
4 Μέση μεταβολή της HbA1c είναι η διαφορά ανάμεσα στις ομάδες του συνδυασμού σαξαγλιπτίνης 5 mg και μετφορμίνης και της μονοθεραπείας μετφορμίνης (p< 0,0001).
5 Η μέση μεταβολή της HbA1c είναι η διαφορά ανάμεσα στις ομάδες του συνδυασμού σαξαγλιπτίνης 5 mg και μετφορμίνης και της μονοθεραπείας μετφορμίνης.
6 τιμή-p = 0,0063 (συγκρίσεις μεταξύ των ομάδων σημαντικές σε α = 0,05)
7 Η μέση μεταβολή στην HbA1c είναι η διαφορά μεταξύ των ομάδων σαξαγλιπτίνης 5 mg + δαπαγλιφλοζίνης + μετφορμίνης και δαπαγλιφλοζίνης + μετφορμίνης (p<0,0001).
Προσθήκη σαξαγλιπτίνης και δαπαγλιφλοζίνης στη θεραπεία με μετφορμίνη
Συνολικά 534 ενήλικες ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο μόνο με μετφορμίνη (HbA1c 8%-12%), συμμετείχαν σε αυτήν την 24 εβδομάδων, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη από ενεργό φάρμακο δοκιμή για τη σύγκριση του συνδυασμού σαξαγλιπτίνης και δαπαγλιφλοζίνης που προστέθηκε ταυτόχρονα στη μετφορμίνη, έναντι σαξαγλιπτίνης ή δαπαγλιφλοζίνης που προστέθηκε στη μετφορμίνη. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε μία από τις τρεις διπλά-τυφλές ομάδες θεραπείας για να λάβουν σαξαγλιπτίνη 5 mg και δαπαγλιφλοζίνη 10 mg που προστέθηκαν στη μετφορμίνη, σαξαγλιπτίνη 5 mg και εικονικό φάρμακο που προστέθηκαν στη μετφορμίνη ή δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και εικονικό φάρμακο που προστέθηκαν στη μετφορμίνη.
Η ομάδα σαξαγλιπτίνης και δαπαγλιφλοζίνης πέτυχε σημαντικά μεγαλύτερες μειώσεις στην HbA1c έναντι είτε της ομάδας σαξαγλιπτίνης είτε της ομάδας δαπαγλιφλοζίνης στις 24 εβδομάδες (βλέπε Πίνακα 6).
Πίνακας 6 HbA1c στην Εβδομάδα 24 σε ελεγχόμενη από ενεργό φάρμακο μελέτη για τη σύγκριση σαξαγλιπτίνης και δαπαγλιφλοζίνης που προστέθηκαν ταυτόχρονα στη μετφορμίνη με είτε σαξαγλιπτίνη είτε δαπαγλιφλοζίνη που προστέθηκε στη μετφορμίνη
| Παράμετρος αποτελεσματικότητας | Σαξαγλιπτίνη 5 mg+δαπαγλιφλοζίνη 10 mg+ μετφορμίνη N=1792 | Σαξαγλιπτίνη 5 mg+ μετφορμίνη N=1762 | Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg+ μετφορμίνη N=1792 |
| HbA1c (%) στην εβδομάδα 241 | |||
| Aρχικό επίπεδο (μέση τιμή) | 8,93 | 9,03 | 8,87 |
| Μεταβολή από το αρχικό επίπεδο (προσαρμοσμένη μέση τιμή3)(95% Διάστημα εμπιστοσύνης [CI]) | −1,47(−1,62, −1,31) | −0,88(−1,03, −0,72) | −1,20(−1,35, −1,04) |
| Διαφορά από σαξαγλιπτίνη + μετφορμίνη (προσαρμοσμένη μέση τιμή3)(95% CI) | −0,594(−0,81, −0,37) | - | - |
| Διαφορά από δαπαγλιφλοζίνη+ μετφορμίνη (προσαρμοσμένη μέση τιμή3) (95% CI) | −0,275(−0,48, −0,05) | - | - |
1 LRM = Διαχρονικές επαναλαμβανόμενες μετρήσεις (χρησιμοποιώντας τιμές πριν τη διάσωση).
2 Τυχαιοποιημένοι και υπό θεραπεία ασθενείς με παράμετρο αποτελεσματικότητας κατά το αρχικό επίπεδο και τουλάχιστον 1 παράμετρο αποτελεσματικότητας μετά το αρχικό επίπεδο.
3 Μέση τιμή μεθόδου ελαχίστων τετραγώνων για την τιμή στο αρχικό επίπεδο.
4 τιμή p < 0,0001.
5 τιμή p=0.0166.
Ποσοστό ασθενών που επιτυγχάνουν HbA1c < 7%
Στην ομάδα συνδυασμού σαξαγλιπτίνης και δαπαγλιφλοζίνης, 41,4% (95% CI [34,5, 48,2]) των
ασθενών πέτυχαν επίπεδα HbA1c κάτω από 7% σε σύγκριση με 18,3% (95% CI [13,0, 23,5]) των ασθενών στην ομάδα σαξαγλιπτίνης και 22,2% (95% CI [16,1, 28,3]) των ασθενών στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης.
Μελέτη Αξιολόγησης της Σαξαγλιπτίνης ως προς Αγγειακές Εκβάσεις Καταγεγραμμένες σε Ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη-Θρομβόλυση για το Έμφραγμα του Μυοκαρδίου (SAVOR)
Η SAVOR ήταν μια δοκιμή καρδιαγγειακών εκβάσεων σε 16.492 ασθενείς με HbA1c ≥ 6,5% και
< 12% (12959 με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο, 3533 με πολλαπλούς παράγοντες κινδύνου μόνο) οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν σε σαξαγλιπτίνη (n=8280) ή εικονικό φάρμακο (n=8212), που προστέθηκαν στις κατά τόπους καθιερωμένες αγωγές για τη ρύθμιση της Hb1A1c και των παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου. Ο πληθυσμός της μελέτης συμπεριέλαβε ασθενείς με ηλικία
≥65 ετών (n=8561) και ≥75 ετών (n=2330) με φυσιολογική ή ήπια νεφρική δυσλειτουργία (n=13916) καθώς και μέτριου (n=2240) ή σοβαρού (n=336) βαθμού νεφρική δυσλειτουργία.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ασφάλειας (κατάδειξης μη κατωτερότητας) και αποτελεσματικότητας (κατάδειξης ανωτερότητας) ήταν ένα σύνθετο καταληκτικό σημείο αποτελούμενο από το χρόνο για την αρχική εκδήλωση οποιουδήποτε από τα ακόλουθα μείζονα συμβάντα του καρδιαγγειακού [Major Adverse CV Events (MACE)]: θάνατος καρδιαγγειακής
αιτιολογίας, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή μη θανατηφόρο ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.
Μετά από μέσο διάστημα παρακολούθησης 2 ετών, επιτεύχθηκε το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ασφάλειας της δοκιμής, καταδεικνύοντας ότι η σαξαγλιπτίνη δεν αυξάνει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο όταν προστίθεται στην τρέχουσα θεραπεία.
Δεν παρατηρήθηκε όφελος στα μείζονα συμβάντα του καρδιαγγειακού (MACE) ή στη θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας.
Πίνακας 7 Πρωτεύοντα και δευτερεύοντα κλινικά καταληκτικά σημεία ανά θεραπευτική ομάδα της μελέτης SAVOR*
| Καταληκτικό σημείο | Σαξαγλιπτίνη (N=8280) | Εικονικό Φάρμακο (N=8212) | Αναλογία Κινδύνου (95% CI)† | ||
| Άτομα με συμβάντα n (%) | Ποσοστό συμβάντων ανά 100ανθρωποέτη | Άτομα με συμβάντα n (%) | Ποσοστό συμβάντων ανά 100ανθρωποέτη | ||
| Πρωτεύον σύνθετο | 613 | 3,76 | 609 | 3,77 | 1,00 |
| καταληκτικό σημείο: | (7,4) | (7,4) | (0,89, 1,12)‡,§,# | ||
| MACE | |||||
| Δευτερεύον σύνθετο | 1059 | 6,72 | 1034 | 6,60 | 1,02 |
| καταληκτικό σημείο: | (12,8) | (12,6) | (0,94, 1,11)¶ | ||
| MACE plus | |||||
| Θνησιμότητα κάθε | 420 | 2,50 | 378 | 2,26 | 1,11 |
| αιτιολογίας | (5,1) | (4,6) | (0,96, 1,27)¶ | ||
* Πληθυσμός πρόθεσης θεραπείας
† Αναλογία κινδύνου προσαρμοσμένη ως προς το αρχικό επίπεδο της νεφρικής λειτουργίας και το αρχικό επίπεδο κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου.
‡ Τιμή-p <0,001 για τη μη κατωτερότητα (με βάση HR <1,3) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
§ Τιμή-p = 0,99 για την ανωτερότητα (με βάση HR <1,0) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
# Τα συμβάντα συσσωρεύονταν διαρκώς με την πάροδο του χρόνου και τα ποσοστά των συμβάντων για τη σαξαγλιπτίνη και το εικονικό φάρμακο δεν απέκλιναν σημαντικά στη διάρκεια του χρόνου.
¶ Δεν προσδιορίστηκε η σημαντικότητα.
Μια παράμετρος του δευτερεύοντος σύνθετου καταληκτικού σημείου, η νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια, εμφανίστηκε σε υψηλότερο ποσοστό στην ομάδα της σαξαγλιπτίνης (3,5%) συγκριτικά με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (2,8%), με ονομαστική στατιστική σημασία ευνοώντας το εικονικό φάρμακο [HR = 1,27 (95% CI 1,07, 1,51), P = 0,007]. Δεν ήταν εφικτή η οριστική ταυτοποίηση κλινικά σημαντικών προγνωστικών παραγόντων για αυξημένο σχετικό κίνδυνο της θεραπείας της σαξαγλιπτίνης. Τα άτομα με υψηλότερο κίνδυνο νοσηλείας λόγω καρδιακής ανεπάρκειας, ανεξάρτητα από τη θεραπεία όπου κατανεμήθηκαν, ήταν εφικτό να αναγνωριστούν από γνωστούς παράγοντες κινδύνου για την καρδιακή ανεπάρκεια, όπως αρχικό ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας ή νεφρικής δυσλειτουργίας. Ωστόσο, τα υπό θεραπεία άτομα με σαξαγλιπτίνη που είχαν ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας ή νεφρικής δυσλειτουργίας κατά την έναρξη δεν είχαν αυξημένο κίνδυνο σε σχέση με το εικονικό φάρμακο για τα πρωτεύοντα ή τα δευτερεύοντα σύνθετα καταληκτικά σημεία ή τη θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας.
Ένα άλλο δευτερεύον καταληκτικό σημείο, η θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας, εμφανίστηκε σε ποσοστό 5,1% στην ομάδα της σαξαγλιπτίνης και 4,6% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (βλέπε Πίνακα 7). Οι καρδιαγγειακοί θάνατοι ήταν ισορροπημένοι στις ομάδες θεραπείας. Υπήρχε μια αριθμητική ανισορροπία σε μη-καρδιαγγειακούς θανάτους, με περισσότερα συμβάντα στη σαξαγλιπτίνη (1,8%) από ό, τι στο εικονικό φάρμακο (1,4%) [HR = 1,27, (95% CI 1,00, 1,62), P = 0,051].
Η A1c ήταν χαμηλότερη με την σαξαγλιπτίνη συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο, σε μια διερευνητική ανάλυση.
Μετφορμίνη
Η προοπτική τυχαιοποιημένη (UKPDS) μελέτη έχει τεκμηριώσει το μακροχρόνιο όφελος του εντατικού ελέγχου της γλυκόζης αίματος στο διαβήτη τύπου 2. Η ανάλυση των αποτελεσμάτων για υπέρβαρους ασθενείς που έλαβαν μετφορμίνη μετά από αποτυχία της αποκλειστικά διατροφικής προσέγγισης έδειξε:
-
σημαντική μείωση του απόλυτου κινδύνου για οποιαδήποτε σχετιζόμενη με το διαβήτη επιπλοκή στην ομάδα της μετφορμίνης (29,8 συμβάντα/1000 ασθενείς-έτη) έναντι της δίαιτας μόνο (43,3 συμβάντα /1000 ασθενείς-έτη) p=0,0023, και έναντι των ομάδων συνδυασμένης θεραπείας με σουλφονυλουρία και μονοθεραπείας ινσουλίνης (40,1 συμβάντα/
1000 ασθενείς-έτη) p=0,0034
-
σημαντική μείωση του απόλυτου κινδύνου οποιασδήποτε σχετιζόμενης με το διαβήτη θνησιμότητας: μετφορμίνη 7,5 συμβάντα/1000 ασθενείς-έτη, δίαιτα μόνο
12,7 συμβάντα/1000 ασθενείς-έτη, p=0,017
-
σημαντική μείωση του απόλυτου κινδύνου συνολικής θνησιμότητας: μετφορμίνη
13,5 συμβάντα/1000 έτη ασθενών έναντι της δίαιτας μόνο 20,6 συμβάντα/1000 ασθενείς-έτη (p=0,011), και έναντι των ομάδων συνδυασμένης θεραπείας με σουλφονυλουρία και μονοθεραπείας ινσουλίνης 18,9 συμβάντα/1000 ασθενείς-έτη (p=0,021)
-
σημαντική μείωση του απόλυτου κινδύνου εμφράγματος του μυοκαρδίου: μετφορμίνη 11 συμβάντα/1000 ασθενείς-έτη, δίαιτα μόνο 18 συμβάντα/1000 ασθενείς-έτη (p=0,01).
Πληθυσμός ηλικιωμένων
Στις υποομάδες της μελέτης SAVOR άνω των 65 και άνω των 75 ετών, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια ήταν σύμφωνες με το συνολικό πληθυσμό της μελέτης.
Η GENERATION ήταν μια μελέτη γλυκαιμικού ελέγχου 52-εβδομάδων με 720 ηλικιωμένους ασθενείς, η μέση ηλικία ήταν 72,6 έτη. 433 ασθενείς (60,1%) ήταν ηλικίας < 75 ετών και 287 ασθενείς (39,9%) ήταν ηλικίας ≥75 ετών. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν HbA1c<7%, χωρίς επιβεβαιωμένη ή σοβαρή υπογλυκαιμία. Δεν φαίνεται να υπάρχει διαφορά στο ποσοστό που ανταποκρίθηκαν: 37,9% (σαξαγλιπτίνη) και 38,2% (γλιμεπιρίδη) πέτυχαν το πρωτεύον καταληκτικό σημείο. Ένα χαμηλότερο ποσοστό των ασθενών στην ομάδα της σαξαγλιπτίνης (44,7%) σε σύγκριση με την ομάδα της γλιμεπιρίδης (54,7%) πέτυχαν στόχο HbA1c του 7,0%. Ένα χαμηλότερο ποσοστό των ασθενών στην ομάδα της σαξαγλιπτίνης (1,1%) σε σύγκριση με την ομάδα της γλιμεπιρίδης (15,3%), παρουσίασαν επιβεβαιωμένο ή σοβαρό υπογλυκαιμικό επεισόδιο.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με Komboglyze σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Αποτελέσματα μελετών βιοϊσοδυναμίας σε υγιή άτομα κατέδειξαν ότι τα δισκία συνδυασμού Komboglyze είναι βιοϊσοδύναμα με τη συγχορήγηση αντίστοιχων δόσεων σαξαγλιπτίνης και υδροχλωρικής μετφορμίνης σε ξεχωριστά δισκία.
Οι ακόλουθες αναφορές αντικατοπτρίζουν τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες των επιμέρους δραστικών ουσιών αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος.
Σαξαγλιπτίνη
Η φαρμακοκινητική της σαξαγλιπτίνης και του κύριου μεταβολίτη της ήταν παρόμοια σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2.
Απορρόφηση
Η σαξαγλιπτίνη απορροφήθηκε ταχέως μετά από του στόματος χορήγηση σε κατάσταση νηστείας, με τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) της σαξαγλιπτίνης και του κύριου μεταβολίτη της να επιτυγχάνονται εντός 2 και 4 ωρών (Tmax), αντιστοίχως. Οι τιμές Cmax και AUC της σαξαγλιπτίνης και του κύριου μεταβολίτη της αυξήθηκαν αναλογικά με την αύξηση της δόσης της σαξαγλιπτίνης και αυτή η αναλογικότητα ως προς τη δόση παρατηρήθηκε σε δόσεις έως και 400 mg. Μετά την από του στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης σαξαγλιπτίνης 5 mg σε υγιή άτομα, οι μέσες τιμές AUC της σαξαγλιπτίνης και του κύριου μεταβολίτη της στο πλάσμα ήταν 78 ng·h/ml και 214 ng·h/ml, αντίστοιχα. Οι αντίστοιχες τιμές Cmax στο πλάσμα ήταν 24 ng/ml και 47 ng/ml, αντίστοιχα. Οι ενδοατομικοί συντελεστές διακύμανσης των Cmax και AUC της σαξαγλιπτίνης ήταν χαμηλότεροι από 12%.
Η αναστολή της δράσης της DPP4 στο πλάσμα από τη σαξαγλιπτίνη για τουλάχιστον 24 ώρες μετά την από του στόματος χορήγηση σαξαγλιπτίνης οφείλεται στην υψηλή ισχύ, την υψηλή συγγένεια και την εκτεταμένη σύνδεση στην ενεργό περιοχή.
Αλληλεπίδραση με την τροφή
Η τροφή ασκεί σχετικά μικρή επίδραση στη φαρμακοκινητική της σαξαγλιπτίνης σε υγιή άτομα. Η χορήγηση με τροφή (γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λίπη) δεν οδήγησε σε μεταβολή της Cmax της σαξαγλιπτίνης και παρατηρήθηκε αύξηση κατά 27% της AUC σε σύγκριση με την κατάσταση νηστείας. Ο χρόνος επίτευξης της Cmax (Tmax) από τη σαξαγλιπτίνη αυξήθηκε κατά 0,5 ώρες με την τροφή σε σύγκριση με την κατάσταση νηστείας. Οι μεταβολές αυτές δε θεωρήθηκαν ότι ήταν κλινικά σημαντικές.
Κατανομή
Η in vitro σύνδεση της σαξαγλιπτίνης και του κύριου μεταβολίτη της με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου ορού είναι αμελητέα. Επομένως, οι μεταβολές στα επίπεδα των πρωτεϊνών αίματος σε διάφορες καταστάσεις ασθένειας (π.χ. νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία) δεν αναμένεται να μεταβάλλουν την κατανομή της σαξαγλιπτίνης.
Βιομετατροπή
Στη βιομετατροπή της σαξαγλιπτίνης μεσολαβεί κυρίως το κυτόχρωμα P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Ο κύριος μεταβολίτης της σαξαγλιπτίνης είναι επίσης ένας εκλεκτικός, αναστρέψιμος, ανταγωνιστικός αναστολέας της DPP4, με το ήμισυ της ισχύος της σαξαγλιπτίνης.
Απομάκρυνση
Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα (t1/2) για τη σαξαγλιπτίνη και τον κύριο μεταβολίτη της είναι 2,5 και 3,1 ώρες αντίστοιχα, και ο μέσος t1/2 για την αναστολή της DPP4 στο πλάσμα ήταν
26,9 ώρες. Η σαξαγλιπτίνη αποβάλλεται τόσο δια της νεφρικής όσο και δια της ηπατικής οδού. Μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης 50 mg 14C-σαξαγλιπτίνης, το 24%, 36%, και 75% της δόσης απεκκρίθηκαν στα ούρα ως σαξαγλιπτίνη, ως τον κύριο μεταβολίτη της, και ως συνολική ραδιενέργεια, αντίστοιχα. Η μέση νεφρική κάθαρση της σαξαγλιπτίνης (~230 ml/min) ήταν υψηλότερη από το μέσο εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (~120 ml/min), υποδηλώνοντας κάποιο βαθμό ενεργής νεφρικής απέκκρισης. Για τον κύριο μεταβολίτη, οι τιμές νεφρικής κάθαρσης ήταν συγκρίσιμες με τον εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης. Συνολικά, το 22% της χορηγηθείσας ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα, αντιπροσωπεύοντας το κλάσμα της δόσης της σαξαγλιπτίνης που απεκκρίνεται στη χολή και/ή του μη απορροφημένου φαρμακευτικού προϊόντος από το γαστρεντερικό σύστημα.
Γραμμικότητα
Η Cmax και η AUC της σαξαγλιπτίνης και του κύριου μεταβολίτη της αυξήθηκαν αναλογικά ως προς τη δόση της σαξαγλιπτίνης. Δεν παρατηρήθηκε κάποια αξιοσημείωτη συσσώρευση είτε της σαξαγλιπτίνης είτε του κύριου μεταβολίτη της με επαναλαμβανόμενη χορήγηση μία φορά ημερησίως
σε οποιοδήποτε δοσολογικό επίπεδο. Δεν παρατηρήθηκε εξάρτηση από τη δόση και το χρόνο στην κάθαρση της σαξαγλιπτίνης και του κύριου μεταβολίτη της κατά το διάστημα 14 ημερών χορήγησης της σαξαγλιπτίνης μία φορά ημερησίως σε δόσεις που κυμαίνονταν από 2,5 mg έως 400 mg.
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική δυσλειτουργία
Διεξήχθη μια ανοικτής επισήμανσης μελέτη εφάπαξ δόσης για την αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής της από του στόματος χορηγούμενης δόσης σαξαγλιπτίνης 10 mg σε άτομα με χρόνια νεφρική δυσλειτουργία διαφόρων βαθμών σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η μελέτη περιελάμβανε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία που κατηγοριοποιήθηκε βάσει της κάθαρσης κρεατινίνης ως ήπια (GFR ≥ 45 έως < 90 ml/min περίπου), μέτρια (GFR ≥ 30 έως
< 45 ml/min περίπου) ή σοβαρή (GFR < 30 ml/min περίπου) νεφρική δυσλειτουργία. Οι εκθέσεις στη σαξαγλιπτίνη ήταν κατά 1,2-, 1,4- και 2,1- φορές υψηλότερες, αντίστοιχα, και οι εκθέσεις στο
BMS-510849 ήταν κατά 1,7-, 2,9-, και 4,5- φορές υψηλότερες, αντίστοιχα, σε σχέση με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με ήπια (Κατηγορία Α κατά Child-Pugh), μέτρια (Κατηγορία Β κατά Child-Pugh), ή σοβαρή (Κατηγορία Γ κατά Child-Pugh) ηπατική δυσλειτουργία οι εκθέσεις στη σαξαγλιπτίνη ήταν 1,1-, 1,4- και 1,8- φορές υψηλότερες, αντίστοιχα, και οι εκθέσεις στο BMS-510849 ήταν 22%, 7%, και 33% χαμηλότερες, αντίστοιχα, σε σχέση με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε υγιή άτομα.
Ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών)
Οι ηλικιωμένοι ασθενείς (65-80 ετών) εμφάνισαν περίπου 60% υψηλότερη AUC σαξαγλιπτίνης σε σχέση με τους νέους ασθενείς (18-40 ετών). Αυτό δεν θεωρείται κλινικά σημαντικό, συνεπώς, δε συνιστάται προσαρμογή της δόσης αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος αποκλειστικά με βάση την ηλικία.
Μετφορμίνη
Απορρόφηση
Μετά την από του στόματος χορήγηση μίας δόσης μετφορμίνης, ο tmax επιτεύχθηκε στις 2,5 ώρες. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα ενός δισκίου 500 mg μετφορμίνης είναι περίπου 50-60% σε υγιή άτομα. Μετά την από του στόματος χορήγηση μίας δόσης, το μη απορροφηθέν κλάσμα που ανακτήθηκε στα κόπρανα ήταν 20-30%.
Μετά την από του στόματος χορήγηση, η απορρόφηση της μετφορμίνης υφίσταται κορεσμό και είναι ατελής. Εικάζεται ότι η φαρμακοκινητική της απορρόφησης της μετφορμίνης δεν είναι γραμμική. Στις συνήθεις δόσεις και δοσολογικά σχήματα, οι σταθερές συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 24-48 ωρών και σε γενικές γραμμές είναι χαμηλότερες από 1 µg/ml. Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, τα μέγιστα επίπεδα μετφορμίνης στο πλάσμα (Cmax) δεν υπερέβησαν τα 4 µg/ml, ακόμη και σε μέγιστες δόσεις.
Αλληλεπίδραση με την τροφή
Η τροφή μειώνει την έκταση και επιβραδύνει ελαφρά την απορρόφηση της μετφορμίνης. Μετά από χορήγηση δόσης 850 mg, η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα ήταν 40% χαμηλότερη, η AUC μειώθηκε κατά 25% και ο χρόνος μέχρι την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα παρατάθηκε κατά 35 λεπτά. Η κλινική σημασία αυτής της μείωσης είναι άγνωστη.
Κατανομή
Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι αμελητέα. Η μετφορμίνη κατανέμεται στα ερυθροκύτταρα. Η μέγιστη συγκέντρωση στο αίμα είναι χαμηλότερη από ότι εκείνη του πλάσματος και εμφανίζεται περίπου στον ίδιο χρόνο. Τα ερυθροκύτταρα αντιπροσωπεύουν πιθανώς ένα δευτερεύον διαμέρισμα κατανομής. Ο μέσος όγκος κατανομής (Vd ) κυμάνθηκε μεταξύ
63-276 λίτρων.
Βιομετατροπή
Η μετφορμίνη απεκκρίνεται αμετάβλητη στα ούρα. Δεν έχουν προσδιοριστεί μεταβολίτες στον άνθρωπο.
Απομάκρυνση
Η νεφρική κάθαρση της μετφορμίνης είναι > 400 ml/min, γεγονός που υποδεικνύει ότι η μετφορμίνη αποβάλλεται μέσω σπειραματικής διήθησης και σωληναριακής απέκκρισης. Μετά την από του στόματος χορήγηση μίας δόσης, ο φαινόμενος χρόνος ημίσειας ζωής είναι περίπου 6,5 ώρες. Σε καθεστώς νεφρικής δυσλειτουργίας, η νεφρική κάθαρση μειώνεται αναλογικά με εκείνη της κρεατινίνης και επομένως ο χρόνος ημίσειας ζωής παρατείνεται, οδηγώντας σε αυξημένα επίπεδα μετφορμίνης στο πλάσμα.
Προκλινικά δεδομένα ασφάλειας
Συγχορήγηση σαξαγλιπτίνης και μετφορμίνης
Με το συνδυασμό σαξαγλιπτίνης και μετφορμίνης έχουν διεξαχθεί μία μελέτη διάρκειας 3-μηνών σε σκύλους καθώς και μελέτες εμβρυϊκής ανάπτυξης σε επίμυες και κονίκλους.
Η συγχορήγηση σαξαγλιπτίνης και μετφορμίνης σε εγκύους επίμυες και κονίκλους κατά την περίοδο της οργανογένεσης δεν είχε θανατηφόρο επίδραση στο έμβρυο ούτε τερατογόνο δράση σε κανένα από τα δύο είδη, όταν μελετήθηκε σε δόσεις που οδήγησαν σε συστηματικές εκθέσεις (AUC) μέχρι και 100 και 10 φορές αντίστοιχα την έκθεση στις μέγιστες συνιστώμενες ανθρώπινες δόσεις (συνιστώμενη ανθρώπινη δόση, 5 mg σαξαγλιπτίνης και 2000 mg μετφορμίνης) στους επίμυες, και 249 και 1,1 φορές την έκθεση στη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση σε κονίκλους. Στους επίμυες, η ελάσσων αναπτυξιακή τοξικότητα περιορίστηκε σε αυξημένη συχνότητα καθυστέρησης της οστεοποίησης («κυματοειδείς πλευρές»). Η συσχετιζόμενη μητρική τοξικότητα περιορίστηκε σε μειώσεις του βάρους της τάξεως του 5-6% κατά τις ημέρες 13 έως 18 της κύησης και συσχετιζόμενες μειώσεις στην κατανάλωση τροφής από τις μητέρες. Στους κονίκλους, η συγχορήγηση δεν ήταν καλά ανεκτή σε πολλές μητέρες, προκαλώντας θάνατο, επιθανάτια κατάσταση, ή αποβολή. Ωστόσο, ανάμεσα στις μητέρες που επέζησαν με αξιολογήσιμες γέννες (τοκετομάδες), η μητρική τοξικότητα περιορίστηκε σε οριακές μειώσεις του σωματικού βάρους κατά τις ημέρες 21 έως 29 της κύησης, και η συσχετιζόμενη αναπτυξιακή τοξικότητα σε αυτές τις τοκετομάδες περιορίστηκε σε μειώσεις του σωματικούς βάρους των εμβρύων της τάξεως του 7%, και χαμηλή επίπτωση καθυστερημένης οστεοποίησης του υοειδούς οστού των εμβρύων.
Διεξήχθη μια μελέτη σε σκύλους διάρκειας 3-μηνών με το συνδυασμό σαξαγλιπτίνης και μετφορμίνης. Δεν παρατηρήθηκε τοξικότητα από το συνδυασμό σε εκθέσεις βάσει της AUC 68 και 1,5 φορές πάνω από τη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση για τη σαξαγλιπτίνη και μετφορμίνη αντίστοιχα.
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ζώα με το συνδυασμό των προϊόντων του Komboglyze για την αξιολόγηση της καρκινογένεσης, της μεταλλαξιογένεσης, ή της υπογονιμότητας. Τα ακόλουθα δεδομένα βασίζονται σε ευρήματα μελετών με τη σαξαγλιπτίνη και τη μετφορμίνη μεμονωμένα.
Σαξαγλιπτίνη
Σε κυνομόλογους πιθήκους η σαξαγλιπτίνη οδήγησε σε αναστρέψιμες δερματικές βλάβες (εφελκίδες, έλκη και νεκρώσεις) των άκρων (ουρά, δάκτυλα, όσχεο ή/και μύτη) σε δόσεις ≥3 mg/kg/ημέρα. Το επίπεδο μη επίδρασης (NOEL) για τις βλάβες είναι 1 και 2 φορές πάνω από την ανθρώπινη έκθεση για τη σαξαγλιπτίνη και τον κύριο μεταβολίτη αντίστοιχα, στη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση (ΣΑΔ) των 5 mg/ημέρα.
Η κλινική σημασία των δερματικών βλαβών δεν είναι γνωστή, ωστόσο, κλινικοί συσχετισμοί με δερματικές βλάβες σε πιθήκους δεν έχουν παρατηρηθεί σε κλινικές μελέτες της σαξαγλιπτίνης στον άνθρωπο.
Ανοσοσχετιζόμενα ευρήματα ελάσσονος, μη εξελισσόμενης, λεμφοειδούς υπερπλασίας στο σπλήνα, τους λεμφαδένες και το μυελό των οστών χωρίς ανεπιθύμητη υπολειμματική δράση έχουν αναφερθεί σε όλα τα είδη που εξετάσθηκαν σε εκθέσεις οι οποίες ξεκινούσαν από 7πλάσιες της ΣΑΔ.
Η σαξαγλιπτίνη προκάλεσε γαστρεντερική τοξικότητα σε σκύλους, συμπεριλαμβανομένων αιματηρών/βλεννοειδών κοπράνων και εντεροπάθειας σε υψηλότερες δόσεις, με NOEL 4 και 2 φορές πάνω από την ανθρώπινη έκθεση για την σαξαγλιπτίνη και τον κύριο μεταβολίτη αντίστοιχα, στη ΣΑΔ.
Η σαξαγλιπτίνη δεν ήταν γονοτοξική στο τυπικό σετ γονοτοξικών εξετάσεων in vitro και in vivo. Δεν παρατηρήθηκε δυναμικό καρκινογένεσης στις μελέτες καρκινογονικότητας δύο-ετών σε ποντικούς και επίμυες.
Επιδράσεις στη γονιμότητα σε άρρενες και θήλεις επίμυες παρατηρήθηκαν σε υψηλές δόσεις που παρήγαγαν εμφανή σημάδια τοξικότητας. Η σαξαγλιπτίνη δεν είχε τερατογόνο δράση σε καμία από τις δόσεις που αξιολογήθηκαν σε επίμυες ή κονίκλους. Σε υψηλές δόσεις σε επίμυες, η σαξαγλιπτίνη προκάλεσε μειωμένη οστεοποίηση (καθυστερημένη ανάπτυξη) του νεογνικού πυέλου και μειωμένο νεογνικό σωματικό βάρος (παρουσία μητρικής τοξικότητας), με NOEL 303 και 30 φορές πάνω από την ανθρώπινη έκθεση για την σαξαγλιπτίνη και τον κύριο μεταβολίτη αντίστοιχα στη ΣΑΔ. Στους κόνικλους, οι επιδράσεις της σαξαγλιπτίνης περιορίσθηκαν στις ελάχιστες σκελετικές αποκλίσεις που παρατηρήθηκαν μόνο σε μητρικά τοξικές δόσεις (NOEL 158 και 224 φορές πάνω από την ανθρώπινη έκθεση για την σαξαγλιπτίνη και τον κύριο μεταβολίτη αντίστοιχα στη ΣΑΔ). Σε μια προ- και
μετα-γεννητική μελέτη ανάπτυξης σε επίμυες, η σαξαγλιπτίνη προκάλεσε μειωμένο βάρος των νεογνών σε μητρικά τοξικές δόσεις, με NOEL 488 και 45 φορές πάνω από την ανθρώπινη έκθεση για την σαξαγλιπτίνη και τον κύριο μεταβολίτη αντίστοιχα στη ΣΑΔ. Η επίδραση στο σωματικό βάρος του νεογνού παρατηρήθηκε μέχρι την ημέρα 92 και 120 σε θήλεις και άρρενες, αντίστοιχα.
Μετφορμίνη
Τα προκλινικά δεδομένα για τη μετφορμίνη δεν εμφανίζουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης, τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - KOMBOGLYZE 50
Πυρήνας δισκίου Ποβιδόνη Κ30 Στεατικό μαγνήσιο
Επικάλυψη δισκίου
Komboglyze 2,5 mg/850 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Πολυβινυλαλκοόλη Πολυαιθυλενογλυκόλη 3350 Διοξείδιο του τιτανίου (E171) Τάλκης (E553b)
Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172) Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)
Komboglyze 2,5 mg/1.000 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Πολυβινυλαλκοόλη Πολυαιθυλενογλυκόλη 3350 Διοξείδιο του τιτανίου (E171) Τάλκης (E553b)
Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)
Εκτυπωτική μελάνη Κόμμεα λάκκας
Λάκα αργιλούχου ινδικοκαρμινίου (E132)
Κυψέλες Alu/Alu.
Συσκευασίες των 14, 28, 56 και 60 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων σε μη διάτρητες κυψέλες. Οι πολυσυσκευασίες περιέχουν 112 (2 συσκευασίες των 56) και 196 (7 συσκευασίες των 28) επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία σε μη διάτρητες κυψέλες.
Συσκευασίες των 60x1 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων σε διάτρητες κυψέλες μιας δόσης. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.