REAGILA CAPS 3mg/CAP
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - REAGILA 3mg/CAP
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση έναρξης της καριπραζίνης είναι 1,5 mg μία φορά ημερησίως. Κατόπιν η δόση μπορεί να αυξάνεται αργά με προσαυξήσεις των 1,5 mg έως τη μέγιστη δόση των 6 mg/ημέρα. Η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση θα πρέπει να διατηρείται σύμφωνα με την κλινική κρίση του θεράποντος γιατρού. Λόγω της μεγάλης ημίσειας ζωής της καριπραζίνης και των ενεργών μεταβολιτών της, οι αλλαγές στη δόση δεν πρόκειται να έχουν πλήρη αντανάκλαση στο πλάσμα για αρκετές εβδομάδες. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για αρκετές εβδομάδες μετά την έναρξη της καριπραζίνης και μετά από κάθε αλλαγή στη δοσολογία, για ανεπιθύμητες ενέργειες και την ανταπόκριση στη θεραπεία (βλ. παράγραφο 5.2).
Αλλαγή από άλλα αντιψυχωσικά σε καριπραζίνη
Κατά την αλλαγή από άλλο αντιψυχωσικό σε καριπραζίνη, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο βαθμιαίας διασταυρούμενης τιτλοδότησης, με βαθμιαία διακοπή της προηγούμενης θεραπείας κατά την έναρξη της θεραπείας με καριπραζίνη.
Αλλαγή σε άλλο αντιψυχωσικό από καριπραζίνη
Κατά την αλλαγή σε άλλο αντιψυχωσικό από καριπραζίνη, δεν απαιτείται βαθμιαία διασταυρούμενη τιτλοδότηση. Η έναρξη του νέου αντιψυχωσικού θα πρέπει να γίνει με τη χορήγηση της χαμηλότερης δόσης του ενώ γίνεται διακοπή της καριπραζίνης. Πρέπει να λάβετε υπόψη ότι η συγκέντρωση της καριπραζίνης και των ενεργών μεταβολιτών της στο πλάσμα θα μειωθεί κατά 50% σε ~1 εβδομάδα (βλ. παράγραφο 5.2).
Παράλειψη δόσης
Εάν ένας ασθενής παραλείψει μία δόση, θα πρέπει να πάρει τη δόση που παρέλειψε το συντομότερο δυνατό. Ωστόσο, εάν έχει έρθει η ώρα για την επόμενη δόση, η παραλειπόμενη δόση θα πρέπει να παραληφθεί και η επόμενη δόση θα πρέπει να ληφθεί σύμφωνα με το τακτικό πρόγραμμα. Δεν συνιστάται η λήψη διπλής δόσης για την αναπλήρωση της παραλειπόμενης δόσης.
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία [Κάθαρση Κρεατινίνης (CrCl) ≥ 30 ml/min και < 89 ml/min]. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της καριπραζίνης δεν έχουν αξιολογηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCl
< 30 ml/min). Η χρήση της καριπραζίνης δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική
δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία κατά Child-Pugh μεταξύ 5-9). Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της καριπραζίνης δεν έχουν αξιολογηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία κατά Child-Pugh μεταξύ 10 και 15). Η χρήση της καριπραζίνης δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηλικιωμένοι
Τα δεδομένα που είναι διαθέσιμα από ηλικιωμένους ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία με καριπραζίνη δεν είναι επαρκή για να προσδιοριστεί εάν ανταποκρίνονται διαφορετικά ή όχι από τους νεότερους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2). Η επιλογή της δόσης για κάποιον ηλικιωμένο ασθενή πρέπει να γίνεται με μεγαλύτερη προσοχή.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της καριπραζίνης σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί.
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Τρόπος χορήγησης
Το Reagila προορίζεται για από στόματος χρήση, για να λαμβάνεται μία φορά ημερησίως, την ίδια ώρα της ημέρας, με ή χωρίς τροφή.
Τα διασπειρόμενα στο στόμα δισκία Reagila μπορεί να χρησιμοποιηθούν ως εναλλακτική επιλογή στα σκληρά καψάκια Reagila για ασθενείς που έχουν δυσκολία στην κατάποση των σκληρών καψακίων ή για τους οποίους τα διασπειρόμενα από το στόμα δισκία είναι προτιμώμενα.
Το αλκοόλ θα πρέπει να αποφεύγεται κατά τη λήψη της καριπραζίνης (βλ. παράγραφο 4.5).
Αυτοκτονικός ιδεασμός και συμπεριφορά
Η πιθανότητα της αυτοκτονικότητας (αυτοκτονικός ιδεασμός, απόπειρα αυτοκτονίας και ολοκληρωμένη αυτοκτονία) είναι εγγενής στις ψυχωσικές ασθένειες και γενικότερα, αναφέρεται λίγο μετά την έναρξη ή την αλλαγή της αντιψυχωσικής θεραπείας. Η αντιψυχωσική θεραπεία σε ασθενείς υψηλού κινδύνου θα πρέπει να συνοδεύεται από στενή παρακολούθηση.
Ακαθησία, ανησυχία
Η ακαθησία και η ανησυχία είναι ανεπιθύμητές ενέργειες των αντιψυχωσικών που εμφανίζονται συχνά. Η ακαθησία είναι μια κινητική διαταραχή που χαρακτηρίζεται από ένα αίσθημα εσωτερικής ανησυχίας και μια επιτακτική ανάγκη να βρίσκεται κανείς σε διαρκή κίνηση, καθώς και πράξεις, όπως το να κουνιέται κανείς όταν βρίσκεται σε όρθια θέση ή κάθεται, το να ανυψώνει τα πόδια σαν να περπατά επιτόπου και το να σταυρώνει και να ξεσταυρώνει τα πόδια ενώ κάθεται. Επειδή η καριπραζίνη προκαλεί ακαθησία και ανησυχία, θα πρέπει να χρησιμοποιείται προσεκτικά σε ασθενείς που έχουν την προδιάθεση ή έχουν ήδη εκδηλώσει συμπτώματα ακαθησίας. Η ακαθησία αναπτύσεται σε πρώιμα στάδια της θεραπείας. Συνεπώς, είναι σημαντική η στενή παρακολούθηση κατά την πρώτη
φάση της θεραπείας. Στα προληπτικά μέτρα περιλαμβάνεται η βραδεία τιτλοποίηση προς τα
πάνω· στα θεραπευτικά μέτρα περιλαμβάνονται η ελαφρώς χαμηλή τιτλοποίηση της καριπραζίνης ή φαρμακευτικού προϊόντος κατά των εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων (ΕΠΣ). Η δόση μπορεί να τροποποιηθεί με βάση την απόκριση και την ανεκτικότητα του κάθε ατόμου (βλ. παράγραφο 4.8).
Βραδυκινησία
Η βραδυκινησία είναι ένα σύνδρομο αποτελούμενο από δυνητικά μη αναστρέψιμες, ρυθμικές, ακούσιες κινήσεις, κυρίως της γλώσσας και/ή του προσώπου, οι οποίες μπορούν να εμφανιστούν σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αντιψυχωσικά. Εάν ασθενής που λαμβάνει θεραπεία με καριπραζίνη παρουσιάσει σημεία και συμπτώματα βραδυκινησίας, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας.
Νόσος του Parkinson
Εάν συνταγογραφηθούν αντιψυχωσικά φαρμακευτικά προϊόντα σε ασθενείς με νόσο του Parkinson, ενδεχομένως αυτά να παροξύνουν την υποκείμενη νόσο και να επιδεινώσουν τα συμπτώματα της νόσου του Parkinson. Συνεπώς, οι γιατροί θα πρέπει να σταθμίζουν τους κινδύνους έναντι των οφελών όταν συνταγογραφούν την καριπραζίνη σε ασθενείς με νόσο του Parkinson.
Οφθαλμικά συμπτώματα/καταρράκτης
Σε προκλινικές μελέτες της καριπραζίνης εντοπίστηκε θολερότητα φακού/καταρράκτης σε σκύλους (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.3). Ωστόσο, δεν αποδείχθηκε κάποια αιτιολογική σχέση ανάμεσα στις φακοειδείς μεταβολές/τους καταρράκτες που παρατηρούνται σε ανθρώπινες μελέτες και στη χρήση της καριπραζίνης. Παρ’ όλα αυτά, σε ασθενείς που θα ανέπτυσσαν συμπτώματα τα οποία πιθανώς σχετίζονται με καταρράκτη θα πρέπει να συνιστάται οφθαλμολογική εξέταση και εκ νέου αξιολόγηση για τη συνέχιση της θεραπείας.
Κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο (ΚΝΣ)
Μια δυνητικά θανατηφόρος σύνθετη συμπτωματολογία που αναφέρεται ως ΚΝΣ έχει αναφερθεί ότι σχετίζεται με την αντιψυχωσική θεραπεία. Οι κλινικές εκδηλώσεις του ΚΝΣ είναι υπερπυρεξία, μυϊκή ακαμψία, αυξημένα επίπεδα κρεατινοφωσφοκινάσης ορού, αλλαγή της νοητικής κατάστασης και ενδείξεις αυτόνομης αστάθειας (ακανόνιστος σφυγμός ή αρτηριακή πίεση, ταχυκαρδία, διαφόρηση και καρδιακή δυσρυθμία). Πρόσθετα σημεία μπορεί να περιλαμβάνουν μυοσφαιρινουρία (ραβδομυόλυση) και οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Εάν ένας ασθενής παρουσιάσει σημεία και συμπτώματα ενδεικτικά του ΚΝΣ, ή παρουσιάσει ανεξήγητα υψηλό πυρετό χωρίς πρόσθετες κλινικές εκδηλώσεις του ΚΝΣ, πρέπει να διακόψει αμέσως την καριπραζίνη.
Επιληπτικές κρίσεις και σπασμοί
Η καριπραζίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται προσεκτικά σε ασθενείς με ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή με καταστάσεις οι οποίες δυνητικά μειώνουν τον ουδό των επιληπτικών κρίσεων.
Ηλικιωμένοι ασθενείς με άνοια
Η καριπραζίνη δεν έχει μελετηθεί σε ηλικιωμένους ασθενείς με άνοια και δεν συνιστάται για τη θεραπεία ηλικιωμένων ασθενών με άνοια λόγω του αυξημένου κινδύνου γενικής θνησιμότητας.
Κίνδυνος αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων (ΑΕΕ)
Σε τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο παρατηρήθηκε περίπου 3 φορές μεγαλύτερος κίνδυνος για ΑΕΕ στον πληθυσμό ασθενών με άνοια με ορισμένα άτυπα αντιψυχωσικά. Δεν είναι γνωστός ο μηχανισμός για αυτόν τον αυξημένο κίνδυνο. Δεν μπορεί να
αποκλειστεί ο αυξημένος κίνδυνος για άλλα αντιψυχωσικά ή για άλλους πληθυσμούς ασθενών. Η καριπραζίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για
αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο. Καρδιαγγειακές διαταραχές
Μεταβολές στην αρτηριακή πίεση
Η καριπραζίνη μπορεί να προκαλέσει ορθοστατική υπόταση όπως επίσης και υπέρταση (βλ. παράγραφο 4.8). Η καριπραζίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με γνωστή καρδιαγγειακή νόσο η οποία προδιαθέτει σε μεταβολές στην αρτηριακή πίεση. Η αρτηριακή πίεση θα πρέπει να παρακολουθείται.
Μεταβολές στο ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ)_
Ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αντιψυχωσικά μπορεί να εμφανίσουν παράταση του διαστήματος QT.
Σε κλινική μελέτη σχεδιασμένη για να αξιολογήσει την παράταση του διαστήματος QT, δεν ανιχνεύθηκε καμία παράταση του διαστήματος QT με την καριπραζίνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (βλ. παράγραφο 5.1). Σε κλινικές μελέτες, μόνο λίγες, μη σοβαρές παρατάσεις του διαστήματος QT έχουν αναφερθεί με την καριπραζίνη (βλ. παράγραφο 4.8). Ως εκ τούτου, η καριπραζίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται προσεκτικά σε ασθενείς με γνωστή καρδιαγγειακή νόσο ή σε ασθενείς με οικογενειακό ιστορικό παράτασης του διαστήματος QT και σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία είναι πιθανόν να προκαλέσουν παράταση του διαστήματος QT (βλ. παράγραφο 5.1).
Φλεβική θρομβοεμβολή (ΦΘΕ)
Έχουν αναφερθεί περιστατικά ΦΘΕ με αντιψυχωσικά φαρμακευτικά προϊόντα. Εφόσον οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αντιψυχωσικά εμφανίζουν συχνά επίκτητους παράγοντες κινδύνου για ΦΘΕ, θα πρέπει να προσδιορίζονται όλοι οι πιθανοί παράγοντες κινδύνου για ΦΘΕ και να λαμβάνονται προληπτικά μέτρα τόσο πριν όσο και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με καριπραζίνη.
Υπεργλυκαιμία και σακχαρώδης διαβήτης
Ασθενείς με τεκμηριωμένη διάγνωση σακχαρώδους διαβήτη ή ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για σακχαρώδη διαβήτη (π.χ. παχυσαρκία, οικογενειακό ιστορικό διαβήτη) οι οποίοι ξεκινούν θεραπεία με άτυπα αντιψυχωσικά, θα πρέπει να παρακολουθούνται ως προς τα επίπεδα της γλυκόζης ορού. Σε κλινικές μελέτες, έχουν αναφερθεί με την καριπραζίνη ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη γλυκόζη (βλ. παράγραφο 5.1).
Μεταβολή σωματικού βάρους
Έχει παρατηρηθεί σημαντική αύξηση σωματικού βάρους με τη χρήση της καριπραζίνης. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά ως προς το βάρος τους (βλ. παράγραφο 4.8).
Ταυτόχρονη θεραπεία με μέτριας ισχύος αναστολείς του CYP3A4
Η συγχορήγηση καριπραζίνης με μέτριας ισχύος αναστολείς του CYP3A4 μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη συνολική έκθεση στην καριπραζίνη. Συνίσταται η παρακολούθηση της ανταπόκρισης και της ανεκτικότητας κάθε ατόμου και, εάν είναι απαραίτητο, η δόση της καριπραζίνης θα πρέπει να μειωθεί (προσωρινά) για να ληφθεί υπόψη η πιθανή αύξηση της έκθεσης (βλ. παράγραφο 4.5).
Έκδοχα με γνωστή δράση
(Reagila σκληρά καψάκια των 3 mg, 4,5 mg και 6 mg περιέχουν Allura red AC (E129), το οποίο μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις.
Δυνητικές επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στην καριπραζίνη
Ο μεταβολισμός της καριπραζίνης και των κύριων ενεργών μεταβολιτών της, της δεσμεθυλο-καριπραζίνης (DCAR) και της διδεσμεθυλο-καριπραζίνης (DDCAR), γίνεται κυρίως με τη διαμεσολάβηση του CYP3A4 μαζί με την ελάχιστη συμβολή του CYP2D6.
Αναστολείς του CYP3A4
Η κετοκοναζόλη, ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A4, προκάλεσε διπλάσια αύξηση στην έκθεση στην ολική καριπραζίνη στο πλάσμα (άθροισμα καριπραζίνης και των ενεργών μεταβολιτών της) κατά τη διάρκεια βραχυχρόνιας (4 ημερών) συγχορήγησης, λαμβάνοντας υπόψη είτε τα αδέσμευτα είτε τα αδέσμευτα+δεσμευμένα τμήματα.
Λόγω της μακράς ημίσειας ζωής των δραστικών τμημάτων της καριπραζίνης μπορεί να αναμένεται περαιτέρω αύξηση στην έκθεση στην ολική καριπραζίνη στο πλάσμα κατά τη διάρκεια μεγαλύτερων διαστημάτων συγχορήγησης. Για το λόγο αυτό, αντενδείκνυται η συγχορήγηση καριπραζίνης με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. μποσεπρεβίρη, κλαριθρομυκίνη, κομπισιστάτη, ινδιναβίρη, ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, νεφαζοδόνη, νελφιναβίρη, ποσακοναζόλη, ριτοναβίρη, σακουϊναβίρη, τελαπρεβίρη, τελιθρομυκίνη, βορικοναζόλη) (βλ. παράγραφο 4.3).
Η ερυθρομυκίνη (500 mg δύο φορές ημερησίως), ένας μέτριας ισχύος αναστολέας του CYP3A4, προκάλεσε κατά μέσο όρο 1,4 φορές (εύρος 1,03-2,32 φορές) αύξηση της έκθεσης της ολικής καριπραζίνης στο πλάσμα μετά από 3 εβδομάδες συγχορήγησης. Συνεπώς, κατά τη διάρκεια μιας περιόδου συγχορήγησης καριπραζίνης με έναν μέτριας ισχύος αναστολέα του CYP3A4 (π.χ. ερυθρομυκίνη, φλουκοναζόλη, διλτιαζέμη, βεραπαμίλη), συνιστάται η παρακολούθηση της ανταπόκρισης και της ανεκτικότητας κάθε ατόμου και, εάν είναι απαραίτητο, η δόση της καριπραζίνης θα πρέπει να μειωθεί (προσωρινά) λαμβάνοντας υπόψη την πιθανή αύξηση της έκθεσης. Λόγω της μεγάλης ημίσειας ζωής της καριπραζίνης και των ενεργών μεταβολιτών της, η έναρξη ή η διακοπή μιας θεραπείας με έναν μέτριας ισχύος αναστολέα του CYP3A4 ή η αλλαγή της δόσης δεν πρόκειται να έχουν πλήρη αντανάκλαση στα επίπεδα του φαρμάκου στο πλάσμα παρά μόνο μετά από αρκετές εβδομάδες. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για ανεπιθύμητες ενέργειες και ανταπόκριση στη θεραπεία για αρκετές εβδομάδες μετά την έναρξη ή τη διακοπή ενός αλληλεπιδρώντος φαρμάκου ή μετά από κάθε αλλαγή της δόσης της καριπραζίνης.
Η κατανάλωση χυμού γκρέιπφρουτ θα πρέπει να αποφεύγεται.
Επαγωγείς του CYP3A4
Η συγχορήγηση καριπραζίνης με ισχυρούς ή μέτριας ισχύος επαγωγείς του CYP3A4 ενδεχομένως να οδηγήσει σε σημαντική μείωση της έκθεσης στην ολική καριπραζίνη, και για το λόγο αυτό αντενδείκνυται η συγχορήγηση καριπραζίνης με ισχυρούς ή μέτριας ισχύος επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη, ριφαμπικίνη, υπερικό (βαλσαμόχορτο/Hypericum perforatum), βοσεντάνη, εφαβιρένζη, ετραβιρίνη, μοδαφινίλη, ναφσιλλίνη) (βλ. παράγραφο 4.3).
Αναστολείς του CYP2D6
Η οδός με διαμεσολάβηση του CYP2D6 παίζει ήσσονος σημασίας ρόλο στον μεταβολισμό της καριπραζίνης, καθώς η μείζων οδός είναι μέσω του CYP3A4 (βλ. παράγραφο 5.2). Ως εκ τούτου, είναι απίθανο οι αναστολείς του CYP2D6 να έχουν κλινικά σημαντική επίδραση στο μεταβολισμό της καριπραζίνης.
Δυνητικές επιδράσεις της καριπραζίνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Υποστρώματα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp)
Η καριπραζίνη είναι ένας in vitro αναστολέας της P-gp στη θεωρητικά μέγιστη συγκέντρωσή της στο έντερο. Οι κλινικές συνέπειες αυτής της επίδρασης δεν είναι πλήρως κατανοητές, ωστόσο η χρήση υποστρωμάτων της P-gp με στενό θεραπευτικό δείκτη όπως η δαβιγατράνη και η διγοξίνη θα μπορούσαν να απαιτήσουν επιπλέον παρακολούθηση και προσαρμογή της δόσης.
Ορμονικά αντισυλληπτικά
Σε μια μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκων, η θεραπεία με καριπραζίνη διάρκειας 28 ημερών σε δόση 6 mg την ημέρα δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική των από στόματος αντισυλληπτικών (αιθινυλοιστραδιόλη και λεβονοργεστρέλη).
Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις
Λαμβάνοντας υπόψη τις κύριες επιδράσεις της καριπραζίνης στο κεντρικό νευρικό σύστημα, το Reagila θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε συνδυασμό με άλλα κεντρικώς δρώντα φαρμακευτικά προϊόντα και με οινοπνευματώδη.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/αντισύλληψη
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να ενημερώνονται ώστε να αποφύγουν την κύηση για όση διάρκεια λαμβάνουν το Reagila. Οι γυναίκες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν εξαιρετικά αποτελεσματικές μεθόδους αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για διάστημα τουλάχιστον 10 εβδομάδων μετά την τελευταία δόση του Reagila.
Κύηση
Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα από τη χρήση της καριπραζίνης στις έγκυες γυναίκες.
Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα συμπεριλαμβανομένων αναπτυξιακών δυσπλασιών σε αρουραίους (βλ. παράγραφο 5.3).
Το Reagila δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της κύησης και σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη. Μετά τη διακοπή της θεραπείας με καριπραζίνη,
η αντισύλληψη θα πρέπει να χρησιμοποιείται για τουλάχιστον 10 εβδομάδες λόγω της βραδείας αποβολής των ενεργών τμημάτων.
Νεογνά που εκτέθηκαν σε αντιψυχωσικά (συμπεριλαμβανομένης της καριπραζίνης) κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου της κύησης διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών συμπεριλαμβανομένων εξωπυραμιδικών και/ή στερητικών συμπτωμάτων τα οποία μετά τον τοκετό μπορεί να διαφέρουν σε βαρύτητα και διάρκεια. Έχουν υπάρξει αναφορές για διέγερση, υπερτονία, υποτονία, τρόμο, υπνηλία, αναπνευστική δυσχέρεια ή διαταραχή πρόσληψης τροφής. Η βαρύτητα αυτών των επιπλοκών ήταν ποικίλη, καθώς σε ορισμένες περιπτώσεις τα συμπτώματα περιορίστηκαν από μόνα τους, ενώ σε άλλες περιπτώσεις, τα νεογνά χρειάστηκαν υποστήριξη σε μονάδα εντατικής θεραπείας και παρατεταμένη νοσηλεία. Κατά συνέπεια, τα νεογέννητα θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η καριπραζίνη ή οι κύριοι ενεργοί μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Η καριπραζίνη και οι μεταβολίτες της απεκκρίθηκαν στο γάλα των αρουραίων κατά τη διάρκεια της γαλουχίας (βλ. παράγραφο 5.3). Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με την καριπραζίνη.
Γονιμότητα
Δεν έχει αξιολογηθεί η επίδραση της καριπραζίνης στη γονιμότητα του ανθρώπου. Σε μελέτες σε θηλυκούς αρουραίους έχουν παρατηρηθεί μειωμένοι δείκτες γονιμότητας και σύλληψης (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Η καριπραζίνη έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Οι ασθενείς θα πρέπει να είναι προσεκτικοί με τον χειρισμό επικίνδυνων μηχανημάτων, συμπεριλαμβανομένων των μηχανοκίνητων οχημάτων, έως ότου βεβαιωθούν επαρκώς ότι η θεραπεία με το Reagila δεν τους επηρεάζει αρνητικά.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (ADR) με την καριπραζίνη στο εύρος δόσης (1,5-6 mg) ήταν ακαθησία (19%) και παρκινσονισμός (17,5%). Τα περισσότερα συμβάντα ήταν ήπιας έως μέτριας βαρύτητας.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου (ADR) με βάση τα συγκεντρωτικά δεδομένα από μελέτες της καριπραζίνης στη σχιζοφρένεια, παρουσιάζονται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και ανά προτιμώμενο όρο στον Πίνακα 1.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες (ADR) κατατάσσονται ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA και ανά συχνότητα, με πρώτη την πιο συχνή, ακολουθώντας την παρακάτω συνθήκη: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως
< 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε ομάδας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.
Πίνακας 1 Ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου που παρουσιάζονται σε ασθενείς με σχιζοφρένεια
| Κατηγορία/ οργανικό σύστημα σύμφωνα με τη βάση δεδομένωνMedDRA | Πολύ συχνές(≥ 1/10) | Συχνές(≥ 1/100 έως< 1/10) | Όχι συχνές(≥ 1/1.000 έως< 1/100) | Σπάνιες(≥ 1/10.000 έως< 1/1.000) | Μη γνωστή συχνότητα |
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικούσυστήματος | Αναιμία Ηωσινοφιλία | Ουδετεροπενία | |||
| Διαταραχές του ανοσοποιητικ ούσυστήματος | Υπερευαισθησία | ||||
| Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος | Μειωμένα επίπεδα θυρεοειδοτρόπου ορμόνης στο αίμα | Υποθυρεοειδισμ ός | |||
| Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης | Δυσλιπιδαιμία Αυξημένο σωματικό βάρος Μειωμένη όρεξη Αυξημένη όρεξη | Μη φυσιολογικά επίπεδα νατρίου στο αίμαΣακχαρώδ ης διαβήτης Αυξημένη γλυκόζηαίματος | |||
| Ψυχιατρικές | Διαταραχές | Αυτοκτονική |
| Κατηγορία/ οργανικό σύστημα σύμφωνα με τη βάση δεδομένωνMedDRA | Πολύ συχνές(≥ 1/10) | Συχνές(≥ 1/100 έως< 1/10) | Όχι συχνές(≥ 1/1.000 έως< 1/100) | Σπάνιες(≥ 1/10.000 έως< 1/1.000) | Μη γνωστή συχνότητα |
| διαταραχές | ύπνου1 Άγχος | συμπεριφορά Παραλήρημα Κατάθλιψη Μειωμένη γενετήσια ορμή Αυξημένη γενετήσια ορμή Στυτικήδυσλειτουργία | |||
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Ακαθησία2 Παρκινσονισμό ς3 | Καταστολή Ζάλη Δυστονία4 Άλλα εξωπυραμιδικά νοσήματα και διαταραχές μη φυσιολογικώνκινήσεων5 | Όψιμη δυσκινησία Δυσκινησία6 Δυσαισθησία Λήθαργος | Επιληπτικές κρίσεις/Σπασμοί Αμνησία Αφασία | Κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο |
| Οφθαλμικές διαταραχές | Θαμπή όραση | Αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση Διαταραχή της προσαρμογής του οφθαλμού Μειωμένη οπτική οξύτηταΕρεθισμός των οφθαλμών | Καταρράκτης Φωτοφοβία | ||
| Διαταραχές του ωτός και τουλαβυρίνθου | Ίλιγγος | ||||
| Καρδιακές διαταραχές | Ταχυαρρυθμία | Καρδιακές διαταραχές αγωγιμότητας Βραδυαρρυθμί α Παρατεταμένο QTηλεκτροκαρδιο-γραφήματος Μη φυσιολογικό κύμα Τ ηλεκτροκαρδιο-γραφήματος |
| Κατηγορία/ οργανικό σύστημα σύμφωνα με τη βάση δεδομένωνMedDRA | Πολύ συχνές(≥ 1/10) | Συχνές(≥ 1/100 έως< 1/10) | Όχι συχνές(≥ 1/1.000 έως< 1/100) | Σπάνιες(≥ 1/10.000 έως< 1/1.000) | Μη γνωστή συχνότητα |
| Αγγειακές διαταραχές | Υπέρταση | Υπόταση | |||
| Διαταραχές του αναπνευστικο ύ συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου | Λόξιγκας | ||||
| Διαταραχές τουγαστρεντερικο ύ | Έμετος Ναυτία Δυσκοιλιότητα | Γαστροοισοφα-γική παλινδρόμηση | Δυσφαγία | ||
| Διαταραχές του ήπατος και τωνχοληφόρων | Αυξημένα ηπατικά ένζυμα | Αυξημένη χολερυθρίνη αίματος | Τοξική ηπατίτιδα | ||
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριουιστού | Κνησμός Εξάνθημα | ||||
| Διαταραχές του μυοσκελετικο ύ συστήματος και του συνδετικούιστού | Αυξημένη κρεατινοφωσφ οκινάση αίματος | Ραβδομυόλυση | |||
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρωνοδών | Δυσουρία Πολλακιουρία | ||||
| Καταστάσεις τηςκύησης ,της λοχίας και της περιγεννητικής περιόδου | Στερητικό σύνδρομο νεογνού (βλ. παράγραφο 4.6) | ||||
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδούχορήγησης | Κόπωση | Δίψα |
1Διαταραχές ύπνου: Αϋπνία, μη φυσιολογικά όνειρα/εφιάλτες, διαταραχή του κιρκαδιανού ρυθμού του ύπνου, ανωμαλία του ύπνου, υπερβολικός ύπνος, αρχική αϋπνία, αϋπνία κατά τη μέση του ύπνου, εφιάλτες, διαταραχή ύπνου, υπνοβασία, τελική αϋπνία
2Ακαθησία: Ακαθησία, ψυχοκινητική υπερδραστηριότητα, ανησυχία
3Παρκινσονισμός: Ακινησία, βραδυκινησία, βραδυφρενία, σημείο οδοντωτού τροχού, εξωπυραμιδική διαταραχή, διαταραχή της βάδισης, υποκινησία, δυσκαμψία άρθρωσης, τρόμος, καθηλωμένο προσωπείο, μυϊκή ακαμψία, μυοσκελετική δυσκαμψία, αυχενική ακαμψία, παρκινσονισμός
4Δυστονία: Βλεφαρόσπασμος, δυστονία, μυϊκό σφίξιμο, στοματογναθική δυστονία, ραιβόκρανο, τρισμός 5Άλλα εξωπυραμιδικά νοσήματα και διαταραχές μη φυσιολογικών κινήσεων: Διαταραχή της ισορροπίας, τριγμός των οδόντων, ακούσια εκροή σίελου από το στόμα, δυσαρθρία, απόκλιση κατά τη βάδιση, μη φυσιολογικό αντανακλαστικό μεσόφρυου, ελάττωση αντανακλαστικών, διαταραχή κίνησης, σύνδρομο ανήσυχων ποδών, υπερέκκριση σιέλου, διαταραχή στην κίνηση της γλώσσας
6Δυσκινησία: Χορειοαθέτωση, δυσκινησία, μορφασμός, κρίση περιστροφής οφθαλμικών βολβών, προεξοχή της γλώσσας
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Θολερότητα του φακού/Καταρράκτης
Σε μη κλινικές μελέτες της καριπραζίνης παρατηρήθηκε ανάπτυξη καταρρακτών (βλ. παράγραφο 5.3). Συνεπώς, ο σχηματισμός καταρράκτη παρακολουθείτο στενά με εξετάσεις σε σχισμοειδή λυχνία στις κλινικές μελέτες και οι ασθενείς που είχαν ήδη καταρράκτη αποκλείστηκαν. Κατά τη διάρκεια του κλινικού προγράμματος ανάπτυξης της καριπραζίνης σε σχέση με τη σχιζοφρένεια αναφέρθηκαν λίγες περιπτώσεις καταρράκτη, οι οποίες χαρακτηρίζονταν από ήσσονος σημασίας θολερότητες φακού με καμία οπτική δυσλειτουργία (13/3.192· 0,4%). Ορισμένοι από τους ασθενείς αυτούς είχαν συγχυτικούς παράγοντες. Η συνηθέστερα αναφερόμενη οπτική ανεπιθύμητη αντίδραση ήταν η θαμπή όραση (εικονικό φάρμακο: 1/683· 0.1%, καριπραζίνη: 22/2.048· 1,1%).
Εξωπυραμιδικά συμπτώματα (EΠΣ)
Στις βραχυχρόνιες μελέτες, η συχνότητα εμφάνισης του ΕΠΣ παρατηρήθηκε στο 27%, το 11,5%, το 20,7% και το 15,1% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με καριπραζίνη, εικονικό φάρμακο, ρισπεριδόνη και αριπιπραζόλη αντιστοίχως. Η ακαθησία αναφέρθηκε στο 13,6%, το 5,1%, το 9,3% και το 9,9% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με καριπραζίνη, εικονικό φάρμακο, ρισπεριδόνη και αριπιπραζόλη αντιστοίχως. Παρκινσονισμός εμφανίστηκε στο 13,6%, το 5,7%, το 22,1% και το 5,3% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με καριπραζίνη, εικονικό φάρμακο, ρισπεριδόνη και αριπιπραζόλη αντιστοίχως. Δυστονία παρατηρήθηκε στο 1,8%, το 0,2%, το 3,6% και το 0,7% των ασθενών με καριπραζίνη, εικονικό φάρμακο, ρισπεριδόνη και αριπιπραζόλη αντιστοίχως.
Στο ελεγχόμενο από εικονικό φάρμακο τμήμα της μακροχρόνιας συντήρησης της μελέτης επίδρασης του ΕΠΣ, ήταν 13,7% στην ομάδα της καριπραζίνης σε σύγκριση με το 3,0% στους ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Ακαθησία αναφέρθηκε στο 3,9% των ασθενών που είχαν υποβληθεί σε θεραπεία με καριπραζίνη έναντι του 2,0% των ασθενών που είχαν υποβληθεί σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Ο Παρκινσονισμός εκδηλώθηκε στο 7,8% και το 1,0% της ομάδας της καριπραζίνης και του εικονικού φαρμάκου αντιστοίχως.
Στη μελέτη αρνητικών συμπτωμάτων, ΕΠΣ αναφέρθηκαν στο 14,3% στην ομάδα της καριπραζίνης και στο 11,7% στους ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε θεραπεία με ρισπεριδόνη. Η ακαθησία αναφέρθηκε στο 10,0% σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε θεραπεία με καριπραζίνη και 5,2% στην ομάδα της ρισπεριδόνης. Ο Παρκινσονισμός εκδηλώθηκε στο 5,2% και 7,4% των ασθενών που εί«αν υποβληθεί σε θεραπεία με καριπραζίνη και ρισπεριδόνη αντιστοίχως. Οι περισσότερες περιπτώσεις ΕΠΣ ήταν ήπιας έως μέτριας έντασης και μπορούσαν να τεθούν υπό έλεγχο με κοινά φαρμακευτικά προϊόντα έναντι των ΕΠΣ. Η συχνότητα διακοπής λόγω των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονταν με τα ΕΠΣ ήταν χαμηλή.
Φλεβική θρομβοεμβολή (ΦΘΕ)
Έχουν αναφερθεί με αντιψυχωσικά περιπτώσεις ΦΘΕ, συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων πνευμονικής εμβολής και περιπτώσεων εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης - Η συχνότητα εμφάνισης δεν είναι γνωστή.
Αυξημένα επίπεδα ηπατικών τρανσαμινασών
Σε θεραπεία με αντιψυχωτικά συχνά παρατηρούνταν αυξημένα επίπεδα ηπατικών τρανσαμινασών
(αλανινικής αμινοτρανσφεράσης [ALT], ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης [AST]). Στις κλινικές
μελέτες της καριπραζίνης η συχνότητα εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονταν με αυξημένα επίπεδα των ALT, AST ήταν 2,2% για τους ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε θεραπεία με καριπραζίνη, 1,6% για τους ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε θεραπεία με ρισπεριδόνη και 0,4% για τους ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Κανένας από τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με καριπραζίνη δεν είχε οποιαδήποτε ηπατική βλάβη.
Μεταβολές σωματικού βάρους
Στις βραχυχρόνιες μελέτες υπήρξαν ελαφρώς μεγαλύτερες αύξησεις στο μέσο σωματικό βάρος στην ομάδα της καριπραζίνης σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου, 1 kg και 0,3 kg αντίστοιχα. Στη μακροχρόνια μελέτη της διατήρησης της επίδρασης, δεν υπήρξε κλινικά συναφής διαφορά στη μεταβολή του σωματικού βάρους κατά την έναρξη έως το τέλος της θεραπείας (1,1 kg για την καριπραζίνη και 0,9 kg για το εικονικό φάρμακο). Στη φάση ανοικτής ετικέτας της μελέτης κατά τη διάρκεια 20 εβδομάδων θεραπείας με καριπραζίνη, το 9,0% των ασθενών ανέπτυξε δυνητικώς κλινικά σημαντική (PCS) αύξηση σωματικού βάρους (ορίζεται ως αύξηση ≥ 7%) ενώ κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής φάσης, το 9,8% των ασθενών που συνέχισαν τη θεραπεία με καριπραζίνη είχαν δυνητικώς κλινικά σημαντικά (PCS) αύξηση σωματικού βάρους έναντι του 7,1% των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν στο εικονικό φάρμακο ύστερα από 20 εβδομάδες θεραπείας ανοικτής ετικέτας με καριπραζίνη. Στη μελέτη αρνητικών συμπτωμάτων, η μέση μεταβολή σωματικού βάρους ήταν -0,3 kg για την καριπραζίνη και +0,6 kg για τη ρισπεριδόνη και δυνητικώς κλινικά σημαντική (PCS) αύξηση σωματικού βάρους παρατηρήθηκε στο 6% της ομάδας της καριπραζίνης και στο 7,4% της ομάδας της ρισπεριδόνης.
Παράταση διαστήματος QT
Σε κλινική μελέτη σχεδιασμένη για να αξιολογήσει την παράταση του διαστήματος, δεν ανιχνεύτηκε παράταση διαστήματος QT με την καριπραζίνη σε σύγκριση με το εικονομικό φάρμακο QT (βλ. παράγραφο 5.1). Σε άλλες κλινικές μελέτες, αναφέρθηκαν μόνο λίγες, μη σοβαρές παρατάσεις διαστήματος QT-με καριπραζίνη. Κατά τη διάρκεια της περιόδου μακροχρόνιας θεραπείας ανοικτής ετικέτας, 3 ασθενείς (0,4%) είχαν QTcB > 500 msec, ένας εκ των οποίων είχε επίσης QTcF
> 500 msec. Αύξηση > 60 msec από την έναρξη παρατηρήθηκε σε 7 ασθενείς (1%) για QTcB και σε 2 ασθενείς (0,3%) για QTcF. Στη μακροχρόνια συντήρηση της μελέτης επίδρασης, κατά τη διάρκεια της φάσης ανοικτής ετικέτας, αύξηση > 60 msec από την έναρξη παρατηρήθηκε σε 12 ασθενείς (1,6%) για QTcB και σε 4 ασθενείς (0,5%) για QTcF. Κατά τη διάρκεια της περιόδου διπλά τυφλής θεραπείας, αυξήσεις > 60 msec από την έναρξη στο QTcB παρατηρήθηκαν σε 3 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με καριπραζίνη (3,1%) και σε 2 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο (2%).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Συμπτώματα
Σε έναν ασθενή αναφέρθηκε ακούσια οξεία υπερδοσολογία (48 mg/ημέρα). Ο ασθενής αυτός παρουσίασε ορθόσταση και καταστολή. Ο ασθενής ανέκαμψε πλήρως την ίδια ημέρα.
Αντιμετώπιση υπερδοσολογίας
Η αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας θα πρέπει να επικεντρώνεται στην υποστηρικτική θεραπεία συμπεριλαμβανομένης της διατήρησης της βατότητας των αεραγωγών, της επαρκούς οξυγόνωσης και του επαρκούς αερισμού και της διαχείρισης των συμπτωμάτων. Η καρδιαγγειακή παρακολούθηση θα πρέπει να ξεκινά αμέσως, συμπεριλαμβανομένης της συνεχούς ηλεκτροκαρδιογραφικής
παρακολούθησης για πιθανές αρρυθμίες. Σε περίπτωση σοβαρών εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων, θα πρέπει να χορηγούνται αντιχολινεργικά φαρμακευτικά προϊόντα. Η αιμοδιύλιση είναι απίθανο να είναι χρήσιμη στην αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας, εξαιτίας της ισχυρής σύνδεσης της καριπραζίνης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Ο ασθενής θα πρέπει να συνεχίσει να βρίσκεται υπό στενή ιατρική επίβλεψη και παρακολούθηση έως ότου ανακάμψει.
Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την καριπραζίνη.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - REAGILA 3mg/CAP
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ψυχοληπτικά, άλλα αντιψυχωσικά, κωδικός ATC: N05AX15 Μηχανισμός δράσης
Ο μηχανισμός δράσης της καριπραζίνης δεν είναι πλήρως γνωστός. Παρόλα αυτά η θεραπευτική επίδραση της καριπραζίνης μπορεί να επιτευχθεί με τη διαμεσολάβηση ενός συνδυασμού μερικής δράσης αγωνιστή στους υποδοχείς της ντοπαμίνης D3, D2 (τιμές Ki στα 0,085-0,3 nM έναντι
0,49-0,71 nM αντίστοιχα) και της σεροτονίνης 5-HT1A (τιμές Ki στα 1,4-2,6 nM), και μερικής δράσης ανταγωνιστή στους υποδοχείς της σεροτονίνης 5-HT2B, 5-HT2A και της ισταμίνης H1 (τιμές Ki στα 0,58-1,1 nM, 18,8 nM και 23,3 nM, αντίστοιχα). Η καριπραζίνη έχει χαμηλή συγγένεια για τον υποδοχέα της σεροτονίνης 5-HT2C και τον α1-αδρενεργικό υποδοχέα (τιμές Ki στα 134 nM και
155 nM, αντίστοιχα). Η καριπραζίνη δεν έχει καμία υπολογίσιμη συγγένεια για τους χολινεργικούς μουσκαρινικούς υποδοχείς (IC50 > 1.000 nM). Το προφίλ της in vitro σύνδεσης του υποδοχέα και της λειτουργικής δράσης των δύο κύριων ενεργών μεταβολιτών, της δεσμεθυλο-καριπραζίνης και της διδεσμεθυλο-καριπραζίνης, είναι παρόμοιο με εκείνο της μητρικής δραστικής ουσίας.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Μη κλινικές μελέτες in vivo κατέδειξαν ότι η καριπραζίνη σε φαρμακολογικά αποτελεσματικές δόσεις καταλαμβάνει τους υποδοχείς D3 σε βαθμό παρόμοιο με εκείνο των υποδοχέων D2. Σε ασθενείς με σχιζοφρένεια που βρίσκονταν εντός του εύρους της θεραπευτικής δόσης της καριπραζίνης επί
15 ημέρες, η κατάληψη των υποδοχέων ντοπαμίνης D3 και D2 του εγκεφάλου ήταν δοσοεξαρτώμενη (με επιλεκτική κατάληψη των περιοχών με υψηλότερη έκφραση του D3).
Οι επιδράσεις της καριπραζίνης στο διάστημα QT αξιολογήθηκαν σε ασθενείς με σχιζοφρένεια ή σχιζοσυναισθηματική διαταραχή. Ηλεκτροκαρδιογραφικές αξιολογήσεις ελήφθησαν από 129 ασθενείς μετά την παρακολούθησή τους με Holter για χρονικό διάστημα δώδεκα ωρών κατά την έναρξη της θεραπείας και σε σταθεροποιημένη κατάσταση. Δεν ανιχνεύθηκε καμία παράταση του
διαστήματος QT μετά τη χορήγηση υπερθεραπευτικών δόσεων (9 mg/ημέρα ή 18 mg/ημέρα). Κανένας ασθενής που έλαβε θεραπεία με καριπραζίνη δεν παρουσίασε αυξήσεις του QTc ≥ 60 msec από την έναρξη της θεραπείας και κανένας ασθενής δεν παρουσίασε QTc > 500 msec κατά τη διάρκεια της μελέτης.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Αποτελεσματικότητα σε βραχυχρόνια χρήση
Η αποτελεσματικότητα της καριπραζίνης στη θεραπεία της οξείας σχιζοφρένειας μελετήθηκε σε τρεις πολυκεντρικές, πολυεθνικές, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες διάρκειας 6 εβδομάδων, στις οποίες συμμετείχαν 1.754 ασθενείς, ηλικίας 18 έως
60 ετών. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η μεταβολή κατά την έναρξη έως την εβδομάδα 6 στη συνολική βαθμολογία της Κλίμακας Θετικού και Αρνητικού Συνδρόμου (PANSS) και το δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν η μεταβολή κατά την έναρξη έως την εβδομάδα 6 στη βαθμολογία στις κλίμακες κατάταξης της Συνολικής Κλινικής Εικόνας-Σοβαρότητας (CGI-S), σε όλες τις μελέτες οξείας σχιζοφρένειας. Σε μια πολυεθνική, ελεγχόμενη από εικονικό φάρμακο, μελέτη που χρησιμοποιήθηκαν σταθερές δόσεις των 1,5 mg, 3,0 mg και 4,5 mg καριπραζίνης και 4,0 mg
ρισπεριδόνης για την ανάλυση ευαισθησίας, όλες οι δόσεις της καριπραζίνης και του ενεργού μάρτυρα έδειξαν στατιστικά σημαντική βελτίωση τόσο στο πρωτεύον όσο και στο δευτερεύον καταληκτικό σημείο σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Σε άλλη πολυεθνική, ελεγχόμενη από εικονικό φάρμακο, μελέτη που χρησιμοποιήθηκαν σταθερές δόσεις των 6,0 mg καριπραζίνης και 10 mg αριπιπραζόλης για τη δοκιμασία ευαισθησίας, τόσο οι δόσεις της καριπραζίνης όσο και του ενεργού μάρτυρα έδειξαν στατιστικά σημαντική βελτίωση τόσο στο πρωτεύον όσο και στο δευτερεύον καταληκτικό σημείο σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Σε τρίτη πολυεθνική, ελεγχόμενη από εικονικό φάρμακο, μελέτη που χρησιμοποιήθηκαν σταθερές/ευέλικτες δόσεις των 3,0-6,0 mg και 6,0-9,0 mg καριπραζίνης, αμφότερες οι ομάδες της καριπραζίνης έδειξαν στατιστικά
σημαντική βελτίωση τόσο στο πρωτεύον όσο και στο δευτερεύον καταληκτικό σημείο σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
Τα αποτελέσματα για την παράμετρο κύριας έκβασης συνοψίζονται στον παρακάτω Πίνακα 2. Τα αποτελέσματα για την παράμετρο δευτερεύουσας έκβασης (CGI) και πρόσθετα τελικά σημεία υποστήριξαν το πρωτεύον καταληκτικό σημείο.
Πίνακας 2. Αλλαγή από την έναρξη έως την εβδομάδα 6 στη συνολική βαθμολογία PANSS σε μελέτες οξέων εξάρσεων σχιζοφρένειας—πληθυσμός ITT
| Από την έναρξη Μέση τιμή ± SD | Μεταβολή Μέση τιμή LS (SE) | Διαφορά θεραπείας έναντι εικονικού φαρμάκου (95% CI) | Τιμή P | |
| Συνολική PANSS (MMRM) | ||||
| RGH-MD-16 (n=711) | ||||
| Εικονικό φάρμακο | 97,3 ± 9,22 | –13,29 (1,82) | — | — |
| Καριπραζίνη1,5 mg/ημέρα | 97,1 ± 9,13 | –21,27 (1,77) | –7,97 (–12,94, –3,01) | 0,0017 |
| Καριπραζίνη3 mg/ημέρα | 97,2 ± 8,66 | –21,45 (1,74) | –8,16 (–13,09, –3,22) | 0,0013 |
| Καριπραζίνη4,5 mg/ημέρα | 96,7 ± 9,01 | –23,77 (1,74) | –10,48 (–15,41, –5,55) | < 0,0001 |
| Ρισπεριδόνη 4 mg/ημέρα | 98,1 ± 9,50 | –29,27 (1,74) | –15,98 (–20,91, –11,04) | < 0,0001* |
| RGH-MD-04 (n=604) | ||||
| Εικονικό φάρμακο | 96,5 ± 9,1 | –14,3 (1,5) | — | — |
| Καριπραζίνη3 mg/ημέρα | 96,1 ± 8,7 | –20,2 (1,5) | –6,0 (–10,1, –1,9) | 0,0044 |
| Καριπραζίνη6 mg/ημέρα | 95,7 ± 9,4 | –23,0 (1,5) | –8,8 (–12,9, –4,7) | < 0,0001 |
| Αριπιπραζόλη 10 mg/ημέρα | 95,6 ± 9,0 | –21,2 (1,4) | –7,0 (–11,0, –2,9) | 0,0008* |
| RGH-MD-05 (n=439) | ||||
| Εικονικό φάρμακο | 96,6 ± 9,3 | –16,0 (1,6) | — | — |
| Καριπραζίνη 3 έως6 mg/ημέρα | 96,3 ± 9,3 | –22,8 (1,6) | –6,8 (–11,3, –2,4) | 0,0029 |
| Καριπραζίνη 6 έως9 mg/ημέρα | 96,3 ± 9,0 | –25,9 (1,7) | –9,9 (–14,5, –5,3) | < 0,0001 |
CI = διάστημα εμπιστοσύνης· ITT = με πρόθεση θεραπείας· μέση τιμή LS = μέση τιμή ελάχιστων τετραγώνων· PANSS = κλίμακα θετικού και αρνητικού συνδρόμου.
*σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο
Αποτελεσματικότητα σε μακροχρόνια χρήση
Σε μια μακροχρόνια κλινική μελέτη τυχαιοποιημένης απόσυρσης διερευνήθηκε η αποτελεσματικότητα της καριπραζίνης για τη διατήρηση της αντιψυχωσικής επίδρασης. Συνολικά, 751 ασθενείς με οξεία συμπτώματα σχιζοφρένειας έλαβαν καριπραζίνη 3-9 mg/ημέρα για
20 εβδομάδες, εκ των οποίων 337 έλαβαν καριπραζίνη στο εύρος δόσης 3 ή 6 mg/ημέρα. Κατόπιν, οι σταθεροποιημένοι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λαμβάνουν σταθερές δόσεις καριπραζίνης (n=101) ή εικονικού φαρμάκου (n=51) με διπλά τυφλό τρόπο για έως 72 εβδομάδες. Η κύρια έκβαση της μελέτης ήταν ο χρόνος υποτροπής. Μέχρι το τέλος της κλινικής μελέτης, υποτροπή των σχιζοφρενικών συμπτωμάτων εμφάνισε το 49,0% των ασθενών που είχαν υποβληθεί σε θεραπεία με το εικονικό φάρμακο έναντι του 21,6% των ασθενών που είχαν υποβληθεί σε θεραπεία με καριπραζίνη. Συνεπώς, ο χρόνος για την υποτροπή (92 έναντι 326 ημερών με βάση το 25ο εκατοστημόριο) ήταν σημαντικά μεγαλύτερος στην ομάδα της καριπραζίνης απ' ότι στην ομάδα με το εικονικό φάρμακο (p=0,009).
Αποτελεσματικότητα σε κυρίαρχα αρνητικά συμπτώματα της σχιζοφρένειας
Σε μια πολυκεντρική, διπλά τυφλή και ενεργά ελεγχόμενη κλινική μελέτη 26 εβδομάδων, διερευνήθηκε η αποτελεσματικότητα της καριπραζίνης για τη θεραπεία των κυρίαρχων αρνητικών συμπτωμάτων της σχιζοφρένειας. Η καριπραζίνη (εύρος δόσης 3-6 mg, δόση στόχος 4,5 mg) διερευνήθηκε σε σύγκριση με τη ρισπεριδόνη (εύρος δόσης 3-6 mg, δόση στόχος 4 mg) σε ασθενείς με επιμένοντα, κυρίαρχα αρνητικά συμπτώματα της σχιζοφρένειας (n=461). Το 86% των ασθενών ήταν ηλικίας μικρότερης των 55 ετών, ενώ το 54% αυτών ήταν άνδρες.
Τα επιμένοντα κυρίαρχα αρνητικά συμπτώματα ορίστηκαν ως συμπτώματα που διαρκούν για περίοδο τουλάχιστον 6 μηνών με υψηλό επίπεδο αρνητικών συμπτωμάτων και χαμηλό επίπεδο θετικών συμπτωμάτων [βαθμολογία του παράγοντα PANSS για αρνητικά συμπτώματα ≥ 24, βαθμολογία ≥ 4 σε 2 τουλάχιστον από τα 3 στοιχεία PANSS (Ν1: επίπεδο συναίσθημα, Ν4: έλλειψη κινήτρων και N6: ένδεια λόγου) και βαθμολογία του παράγοντα PANSS για θετικά συμπτώματα ≤ 19]. Αποκλείστηκαν ασθενείς με δευτερεύοντα αρνητικά συμπτώματα, όπως μέτρια έως σοβαρά καταθλιπτικά συμπτώματα και συμπτώματα κλινικώς συναφή παρκινσονισμό (ΕΠΣ).
Τόσο οι ομάδες που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με καριπραζίνη όσο και οι ομάδες που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ρισπεριδόνη έδειξαν στατιστικά σημαντική βελτίωση στη μεταβολή από την έναρξη της θεραπείας για την πρωτεύουσα παράμετρο αποτελεσματικότητας, η οποία ήταν η βαθμολογία του παράγοντα PANSS για αρνητικά συμπτώματα (PANSS-FSNS) ((p< 0,001). Ωστόσο, μια στατιστικά σημαντική διαφορά (p=0,002) υπέρ της καριπραζίνης έναντι της ρισπεριδόνης παρατηρήθηκε από την Εβδομάδα 14 και μετά (Πίνακας 3). Τόσο οι ομάδες που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με καριπραζίνη όσο και οι ομάδες που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ρισπεριδόνη έδειξαν στατιστικά σημαντική βελτίωση στη μεταβολή από την έναρξη της θεραπείας για τη δευτερεύουσα παράμετρο αποτελεσματικότητας, η οποία ήταν η συνολική βαθμολογία στην κλίμακα Προσωπικής και Κοινωνικής Επίδοσης (PSP (p< 0,001). Ωστόσο, μια στατιστικά σημαντική διαφορά (p< 0,001) υπέρ της καριπραζίνης έναντι της ρισπεριδόνης παρατηρήθηκε από την Εβδομάδα 10 και μετά (Πίνακας 3). Οι διαφορές στις κλίμακες Συνολικής Κλινικής Εικόνας-Σοβαρότητας (p=0.005) και Βελτίωσης (p<0,001), καθώς και στα ποσοστά ανταπόκρισιης PANSS FSNS (PANSS FSNS ≥ 30% βελτίωση την Εβδομάδα 26· p=0,003) υποστήριξαν τα πορίσματα σχετικά με την πρωτεύουσα και τη δευτερεύουσα παράμετρο αποτελεσματικότητας.
Πίνακας 3 Σύνοψη αποτελεσμάτων μελέτης RGH-188-005
| Παράμετρος αποτελεσματικότητας | Μέση τιμή LSκαριπραζίνης | Μέση τιμή LSρισπεριδόνης | Εκτιμώμενη διαφορά θεραπείας | 95%CI | τιμή p |
| PANSS-FSNS κατά την έναρξη της θεραπείας | 27,8 | 27,5 | - | - | - |
| PANSS-FSNS τηνΕβδομάδα 26 | 18,5 | 19,6 | - | - | - |
| PANSS-FSNS CfB έως την Εβδομάδα 26 | -8,9 | -7,4 | -1,5 | -2,4,-0,5 | 0,002 |
| Συνολική PSP κατά την έναρξη | 48,8 | 48,2 | - | - | - |
| Συνολική PSP την Εβδομάδα 26 | 64,0 | 59,7 | - | - | - |
| Συνολική PSP CfB έως την Εβδομάδα 26 | 14,3 | 9,7 | 4,6 | 2,7, 6,6 | < 0,001 |
CfB= μεταβολή από την έναρξη της θεραπείας
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή για την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με την καριπραζίνη σε ένα ή όλα τα υποσύνολα του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας. Βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.
Η καριπραζίνη έχει δύο φαρμακολογικά ενεργούς μεταβολίτες με παρόμοιες δραστικότητες με την καριπραζίνη, τη δεσμεθυλο-καριπραζίνη (DCAR) και τη διδεσμεθυλο-καριπραζίνη (DDCAR). Η συνολική έκθεση στην καριπραζίνη (άθροισμα καριπραζίνης + DCAR και DDCAR) προσεγγίζει το 50% της έκθεσης σε σταθεροποιημένη κατάσταση σε ~1 εβδομάδα ημερήσιας δοσολογίας, ενώ το 90% της σταθεροποιημένης κατάστασης επιτεύχθηκε στις 3 εβδομάδες. Σε σταθεροποιημένη κατάσταση, η έκθεση στην DDCAR είναι περίπου δύο έως τρεις φορές υψηλότερη από εκείνη της καριπραζίνης, ενώ η έκθεση στην DCAR είναι περίπου το 30% της έκθεσης της καριπραζίνης.
Απορρόφηση
Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της καριπραζίνης δεν είναι γνωστή. Η καριπραζίνη απορροφάται καλά μετά την από στόματος χορήγηση. Μετά τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων, οι μέγιστες συγκεντρώσεις για την καριπραζίνη και τους κύριους ενεργούς μεταβολίτες στο πλάσμα, γενικότερα εμφανίζονται στις 3-8 περίπου ώρες μετά τη δόση.
Η χορήγηση εφάπαξ δόσης καριπραζίνης 1,5 mg μαζί με γεύμα υψηλών λιπαρών (900 έως
1.000 θερμίδων) δεν επηρέασε σημαντικά την Cmax ή την AUC της καριπραζίνης (η AUC0-∞ αυξήθηκε κατά 12%, η Cmax μειώθηκε κατά < 5% υπό συνθήκες πρόσληψης τροφής έναντι συνθηκών νηστείας). Η επίδραση της τροφής στην έκθεση των μεταβολιτών DCAR και DDCAR ήταν επίσης ελάχιστη.
Η καριπραζίνη μπορεί να χορηγείται με ή χωρίς τροφή. Κατανομή
Με βάση φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, ο φαινόμενικός όγκος κατανομής (V/F) ήταν 916 L για την καριπραζίνη, 475 L για την DCAR και 1.568 L για την DDCAR, δεικνύοντας εκτεταμένη κατανομή της καριπραζίνης και των κύριων ενεργών μεταβολιτών της. Η καριπραζίνη και οι κύριοι ενεργοί μεταβολίτες της συνδέονται σε υψηλό βαθμό (96 έως 97% για CAR, 94% έως 97% για DCAR και 92% έως 97% για DDCAR) με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.
Βιομετασχηματισμός
Ο μεταβολισμός της καριπραζίνης περιλαμβάνει απομεθυλίωση (DCAR και DDCAR), υδροξυλίωση (υδροξυ-καριπραζίνη, HCAR) και έναν συνδυασμό απομεθυλίωσης και υδροξυλίωσης (υδροξυ-δεσμεθυλο-καριπραζίνη, HDCAR και υδροξυ-διδεσμεθυλο-καριπραζίνη, HDDCAR). Ακολούθως, οι μεταβολίτες HCAR, HDCAR και HDDCAR βιομετασχηματίζονται στα αντίστοιχά τους θειικά συζεύγματα και συζεύγματα γλυκουρονιδίου. Από την απαλκυλίωση και την επακόλουθη οξείδωση της καριπραζίνης παράγεται ένας επιπρόσθετος μεταβολίτης, το οξύ της δεσδιχλωροφαινυλο-πιπεραζινο-καριπραζίνης (DDCPPCAR).
Η καριπραζίνη μεταβολίζεται από το CYP3A4, και σε μικρότερο βαθμό από το CYP2D6, σε DCAR και HCAR. Η DCAR μεταβολίζεται από το CYP3A4, και σε μικρότερο βαθμό, από το CYP2D6 σε DDCAR και HDCAR. Η DDCAR μεταβολίζεται περαιτέρω σε HDDCAR από το CYP3A4.
Η καριπραζίνη και οι κύριοι ενεργοί μεταβολίτες της δεν αποτελούν υποστρώματα της
P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp), του πολυπεπτιδίου μεταφοράς οργανικών ανιόντων 1B1 και 1B3 (OATP1B1 και OATP1B3) και της πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού (BCRP). Αυτό υποδηλώνει ότι είναι απίθανο να υπάρξει αλληλεπίδραση της καριπραζίνης με αναστολείς των P-gp, OATP1B1, OATP1B3 και BCRP.
Αποβολή
Η αποβολή της καριπραζίνης και των κύριων ενεργών μεταβολιτών της γίνεται κυρίως μέσω του ηπατικού μεταβολισμού. Μετά τη χορήγηση σε ασθενείς με σχιζοφρένεια 12,5 mg/ημέρα καριπραζίνης, το 20,8% της δόσης απεκκρίθηκε στα ούρα ως καριπραζίνη και ως μεταβολίτες αυτής. Η αμετάβλητη καριπραζίνη απεκκρίνεται από το 1,2% της δόσης στα ούρα και το 3,7% της δόσης στα κόπρανα.
Η μέση τιμή του τελικού χρόνου ημίσειας ζωής (1 έως 3 ημέρες για την καριπραζίνη και την DCAR και 13 έως 19 ημέρες για την DDCAR) δεν αποτελεί πρόβλεψη του χρόνου επίτευξης σταθεροποιημένης κατάστασης ή της πτώσης της συγκέντρωσης στο πλάσμα μετά τη διακοπή της θεραπείας. Για τη διαχείριση των ασθενών που λαμβάνουν θεραπεία με την καριπραζίνη, ο
αποτελεσματικός χρόνος ημίσειας ζωής είναι περισσότερο σημαντικός από τον τελικό χρόνο ημίσειας ζωής. Ο αποτελεσματικός (λειτουργικός) χρόνος ημίσειας ζωής είναι ~2 ημέρες για την καριπραζίνη και την DCAR, 8 ημέρες για την DDCAR και ~1 εβδομάδα για τη συνολική καριπραζίνη. Μετά τη μόνιμη ή την προσωρινή διακοπή της δόσης μειώνεται σταδιακά η συγκέντρωση της συνολικής καριπραζίνης στο πλάσμα. Η συγκέντρωση της συνολικής καριπραζίνης στο πλάσμα μειώνεται κατά 50% σε ~1 εβδομάδα ενώ σε ~3 εβδομάδες η μείωση της συγκέντρωσης της συνολικής καριπραζίνης είναι μεγαλύτερη από 90%.
Γραμμικότητα
Μετά από επαναλαμβανόμενες χορηγήσεις, αυξάνεται αναλογικά η έκθεση στο πλάσμα της καριπραζίνης και των δύο βασικών ενεργών μεταβολιτών της, της δεσμεθυλο-καριπραζίνης (DCAR) και της διδεσμεθυλο-καριπραζίνης (DDCAR), στο εύρος των θεραπευτικών δόσεων από 1,5 έως
6 mg.
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική δυσλειτουργία
Πραγματοποιήθηκε πληθυσμιακή φαρμακοκινητική μοντελοποίηση, χρησιμοποιώντας δεδομένα από ασθενείς εγγεγραμμένους στο κλινικό πρόγραμμα της καριπραζίνης για τη σχιζοφρένεια οι οποίοι εμφάνιζαν διαφορετικά επίπεδα νεφρικής λειτουργίας, συμπεριλαμβανομένης της φυσιολογικής νεφρικής λειτουργίας [κάθαρση κρεατινίνης (CrCl) ≥ 90 mL/min], καθώς και της ήπιας (CrCl 60 έως 89 mL/min) και μέτριας (CrCl 30 έως 59 mL/min) νεφρικής δυσλειτουργίας. Δεν βρέθηκε καμία σημαντική σχέση μεταξύ της κάθαρσης της καριπραζίνης στο πλάσμα και της κάθαρσης της κρεατινίνης.
Η καριπραζίνη δεν αξιολογήθηκε σε ασθενείς με σοβαρή (CrCl < 30 ml/min) νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με ποικίλους βαθμούς μειωμένης ηπατικής λειτουργίας (κατηγορίες Α και Β κατά Child-Pugh) πραγματοποιήθηκε μια μελέτη 2-μερών (μια εφάπαξ δόση καριπραζίνης του 1 mg [Μέρος A] και μια ημερήσια δόση καριπραζίνης των 0,5 mg επί 14 ημέρες [Μέρος B]). Σε σύγκριση με υγιή άτομα, οι ασθενείς είτε με ήπια είτε με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία είχαν έως 25% περίπου υψηλότερη έκθεση (Cmax και AUC) στην καριπραζίνη και έως περίπου 45% χαμηλότερη έκθεση στους κύριους ενεργούς μεταβολίτες, τη δεσμεθυλο-καριπραζίνη και τη διδεσμεθυλο-καριπραζίνη, μετά την εφάπαξη δόση 1 mg καριπραζίνης ή 0,5 mg καριπραζίνης για 14 ημέρες.
Η έκθεση (AUC και Cmax) στο συνολικό ενεργό τμήμα (CAR+DCAR+DDCAR) μειώθηκε κατά
21-22% και 13-15% στην ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (HI) αντιστοίχως, σε σύγκριση με υγιή άτομα όταν υπολογίστηκαν οι αδέσμευτες + δεσμευμένες συγκεντρώσεις, ενώ για το αδέσμευτο συνολικό τμήμα υπολογίστηκε μια μείωση του 12-13% και μια αύξηση του 20-25% σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (HI) αντιστοίχως, μετά από πολλαπλές δόσεις καριπραζίνης.
Η καριπραζίνη δεν αξιολογήθηκε σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά
Child-Pugh) (βλ. παράγραφο 4.2).
Ηλικία, φύλο και εθνικότητα
Στην πληθυσμιακή ΦΚ ανάλυση δεν υπήρξαν κλινικά σημαντικές διαφορές στις παραμέτρους ΦΚ (AUC και Cmax του αθροίσματος της καριπραζίνης και των κύριων ενεργών μεταβολιτών της) με βάση την ηλικία, το φύλο και την εθνικότητα. Η παραπάνω ανάλυση περιελάμβανε 2.844 ασθενείς διαφορετικών εθνικοτήτων, μεταξύ αυτών 536 ασθενείς ηλικίας μεταξύ 50 και 65 ετών. Εκ των 2.844 ασθενών, οι 933 ήταν γυναίκες (βλ. παράγραφο 4.2). Σε ηλικιωμένους ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω, τα δεδομένα είναι περιορισμένα.
Κατάσταση καπνίσματος
Επειδή η καριπραζίνη δεν αποτελεί υπόστρωμα για το CYP1A2, το κάπνισμα δεν αναμένεται να έχει επίδραση στη φαρμακοκινητική της καριπραζίνης.
Δυνητικές επιδράσεις της καριπραζίνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Η καριπραζίνη και οι κύριοι ενεργοί μεταβολίτες της δεν επήγαγαν τα ένζυμα CYP1A2, CYP2B6 και CYP3A4 ενώ δεν ήταν αναστολείς των CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP219, CYP2D6, CYP2E1 και CYP3A4 in vitro. Η καριπραζίνη και οι κύριοι ενεργοί μεταβολίτες της δεν είναι αναστολείς των μεταφορέων OATP1B1, OATP1B3, BCRP, του μεταφορέα 2 οργανικού κατιόντος (OCT2) και των μεταφορέων 1 και 3 οργανικού ανιόντος (OAT1 και OAT3) in vitro. Οι DCAR και DDCAR δεν ήταν αναστολείς του μεταφορέα της P-gp, παρ’ότι η καριπραζίνη ήταν ένας αναστολέας της P-gp στο έντερο (βλ. παράγραφο 4.5).
Φαρμακευτικές πληροφορίες - REAGILA 3mg/CAP
Περιεχόμενο καψακίου
Προζελατινοποημένο άμυλο (αραβοσίτου) Στεατικό μαγνήσιο
Κέλυφος καψακίου (καψάκιο των 1,5 mg)
Διοξείδιο του τιτανίου (Ε 171) Ζελατίνη
Κέλυφος καψακίου (καψάκιο των 3 mg)
Allura red AC (E 129) Brilliant blue FCF (E 133) Διοξείδιο του τιτανίου (Ε 171)
Οξείδιο του σιδήρου, κίτρινο (E 172) Ζελατίνη
Κέλυφος καψακίου (καψάκιο των 4,5 mg)
Allura red AC (E 129) Brilliant blue FCF (E 133) Διοξείδιο του τιτανίου (Ε 171)
Οξείδιο του σιδήρου, κίτρινο (E 172) Ζελατίνη
Κέλυφος καψακίου (καψάκιο των 6 mg)
Brilliant blue FCF (E 133) Allura red AC (E 129) Διοξείδιο του τιτανίου (Ε 171) Ζελατίνη
Μελάνη εκτύπωσης (μαύρη: καψάκια των 1,5 mg, 3 mg και 6 mg)
Κόμμεα λάκας
Οξείδιο του σιδήρου, μαύρο (E 172) Προπυλενογλυκόλη
Υδροξείδιο του καλίου
Μελάνη εκτύπωσης (λευκή: καψάκιο των 4,5 mg)
Κόμμεα λάκας
Διοξείδιο του τιτανίου (Ε 171) Προπυλενογλυκόλη Διμεθικόνη
Φυλάσσετε τη συσκευασία κυψέλης (blister) στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως. Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για τη φύλαξή του.
Διαφανής συσκευασία κυψέλης (blister) από σκληρό PVC/PE/PVDC θερμικά σφραγισμένη με σκληρό φύλλο αλουμινίου στο πίσω μέρος, συσκευασμένη σε αναδιπλωμένο κουτί.
Reagila 1,5 mg και Reagila 3 mg σκληρά καψάκια
Τα κουτιά περιέχουν 7, 14, 21, 28, 30, 49, 56, 60, 84, 90 ή 98 σκληρά καψάκια
Reagila 4,5 mg και Reagila 6 mg σκληρά καψάκια
Τα κουτιά περιέχουν 7, 21, 28, 30, 49, 56, 60, 84, 90 ή 98 σκληρά καψάκια Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.