TAGRISSO F.C.TAB 80MG/TAB

OSIMERTINIB
H

Αναστολείς της τυροσινικής κινάσης του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR)Αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης

Ενδείξεις

Δοσολογία

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Περιορισμοί

Πληροφορίες συνταγογράφησης

Λίστα ασφαλίσεων

Φάρμακο υψηλού κόστους στον ασφαλιστικό κατάλογο

Πληροφορίες έκδοσης

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Περιορισμός συνταγογράφησης

ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΕΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΥΝΤΑΓΗ ΑΠΟ ΕΙΔΙΚΟ ΙΑΤΡΟ ΚΑΙ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΚΑΤΑ ΤΗ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΑΓΩΓΗΣ

Άλλες πληροφορίες

Όνομα φαρμάκου

TAGRISSO F.C.TAB 80MG/TAB

Σύνθεση

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Φαρμακευτική μορφή

ΕΠΙΚΑΛΥΜΜΕΝΟ ΜΕ ΛΕΠΤΟ ΥΜΕΝΙΟ ΔΙΣΚΙΟ

Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)

ASTRAZENECA AB, SOEDERTAELJE, SWEDEN

Τελευταία ενημέρωση SmPC

10/9/2026

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Σαρώστε με την κάμερα του τηλεφώνου σας.

4.9

Πάνω 36k αξιολογήσεις

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Βαθμολογία 4,9 σε αστέρια, πάνω από 20.000 αξιολογήσεις

SmPC - TAGRISSO 80MG/TAB

Ενδείξεις

Το TAGRISSO ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για:

την επικουρική θεραπεία μετά την πλήρη εκτομή του όγκου σε ενήλικες ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (ΜΜΚΠ) σταδίου ΙΒ-ΙΙΙΑ, των οποίων οι όγκοι έχουν απαλοιφές στο εξώνιο 19 ή μεταλλάξεις αντικατάστασης στο εξώνιο 21 (L858R) του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) (βλέπε παράγραφο 5.1).
τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με τοπικά προχωρημένο ανεγχείρητο ΜΜΚΠ των οποίων οι όγκοι έχουν απαλοιφές στο εξώνιο 19 ή μεταλλάξεις αντικατάστασης στο εξώνιο 21 (L858R) του EGFR και των οποίων η νόσος δεν εξελίχθηκε κατά τη διάρκεια ή μετά από χημειο-ακτινοθεραπεία με βάση την πλατίνη.
τη θεραπεία πρώτης γραμμής ενηλίκων ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ΜΜΚΠ, με ενεργοποιητικές μεταλλάξεις του EGFR.
τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ΜΜΚΠ θετικό στη μετάλλαξη Τ790Μ του EGFR.

Το TAGRISSO ενδείκνυται σε συνδυασμό με:
πεμετρεξίδη και χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνη για θεραπεία πρώτης γραμμής ενήλικων ασθενών με προχωρημένο ΜΜΚΠ, των οποίων οι όγκοι έχουν απαλοιφές στο εξώνιο 19 ή μεταλλάξεις αντικατάστασης στο εξώνιο 21 (L858R) του υποδοχέα του EGFR.

Δοσολογία

Η έναρξη της θεραπείας με το TAGRISSO πρέπει να πραγματοποιείται από ιατρό έμπειρο στη χορήγηση αντικαρκινικών θεραπειών.

Όταν εξετάζεται η περίπτωση χορήγησης του TAGRISSO, η κατάσταση μετάλλαξης του EGFR (σε δείγματα όγκου για επικουρική θεραπεία ή για θεραπεία τοπικά προχωρημένων, ανεγχείρητων όγκων και σε δείγματα όγκου ή πλάσματος για θεραπεία τοπικά προχωρημένου ή μεταστατικού σταδίου) πρέπει να προσδιορίζεται εφαρμόζοντας μια επικυρωμένη αναλυτική μέθοδο (βλέπε παράγραφο 4.4).

Δοσολογία

Μονοθεραπεία

Η συνιστώμενη δόση είναι 80 mg οσιμερτινίμπης άπαξ ημερησίως.

Συνδυαστική θεραπεία

Η συνιστώμενη δόση του TAGRISSO είναι 80 mg οσιμερτινίμπης άπαξ ημερησίως, όταν λαμβάνεται με πεμετρεξίδη και με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνη.

Ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της πεμετρεξίδης και της σισπλατίνης ή της καρβοπλατίνης για τις αντίστοιχες πληροφορίες δοσολογίας.

Οι ασθενείς στο πλαίσιο επικουρικής θεραπείας πρέπει να λαμβάνουν αγωγή μέχρι την υποτροπή της νόσου ή εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Η διάρκεια της θεραπείας για περισσότερα από 3 χρόνια δεν μελετήθηκε.

Οι ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του πνεύμονα πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με TAGRISSO μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας.

Εάν παραλειφθεί μια δόση του TAGRISSO, η δόση πρέπει να αναπληρώνεται εκτός εάν η επόμενη προγραμματισμένη δόση πρέπει να ληφθεί εντός 12 ωρών.

Το TAGRISSO μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή την ίδια ώρα καθημερινά.

Προσαρμογές της δόσης

Μπορεί να απαιτηθεί διακοπή της δοσολογίας και/ή μείωση της δόσης με βάση την ασφάλεια και την ανοχή κάθε ασθενούς. Εάν είναι απαραίτητη η μείωση της δόσης, τότε η δόση πρέπει να μειωθεί σε 40 mg λαμβανόμενα άπαξ ημερησίως.

Οδηγίες μείωσης της δόσης για τοξικότητες που προκύπτουν από ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται στον Πίνακα 1.

Πίνακας 1. Συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης του TAGRISSO

Όργανο Στόχος	Ανεπιθύμητη ενέργειαα	Τροποποίηση της δόσης
Αναπνευστικό^β	Διάμεση Πνευμονοπάθεια (ILD)/Πνευμονίτιδα^γ	Οριστική διακοπή του TAGRISSO
	Βαθμού 1 Πνευμονίτιδα από ακτινοβολία	Εξετάστε το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής ή συνεχίστε το TAGRISSO,όπως ενδείκνυται κλινικά
	Βαθμού 2 Πνευμονίτιδα από ακτινοβολία	Προσωρινή διακοπή του TAGRISSO μέχρι την υποχώρηση των συμπτωμάτων. Μπορεί να γίνει επανέναρξη του TAGRISSO. Διακόψτε οριστικά εάν τα συμπτώματα δεν υποχωρήσουν μετά από 4 εβδομάδες ή εάν υποτροπιάσει η Βαθμού 2πνευμονίτιδα από ακτινοβολία
	Βαθμού 3 ή 4 Πνευμονίτιδα από ακτινοβολία	Οριστική διακοπή του TAGRISSO
Καρδιαγγειακό^β	Διάστημα QTc μεγαλύτερο των 500 msec σε τουλάχιστον 2 διαφορετικά ΗΚΓ	Προσωρινή διακοπή του TAGRISSO έως ότου το διάστημα QTc καταστεί μικρότερο των 481 msec ή επανέλθει στην αρχική τιμή, εάν το αρχικό QTc είναι μεγαλύτερο από ή ίσο με 481 msec, τότε εκ νέου έναρξη με μειωμένη δόση(40 mg)
Καρδιαγγειακό^β	Παράταση του διαστήματος QTc μεσημεία/συμπτώματα σοβαρής αρρυθμίας	Οριστική διακοπή του TAGRISSO
Δέρμα^β	Σύνδρομο Stevens-Johnson και Τοξική επιδερμική νεκρόλυση	Οριστική διακοπή του TAGRISSO
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικούσυστήματος ^β	Απλαστική αναιμία	Οριστική διακοπή του TAGRISSO
Άλλο	Ανεπιθύμητη ενέργεια Βαθμού 3 ή υψηλότερη	Προσωρινή διακοπή του TAGRISSO για διάστημα μέγιστης διάρκειας 3εβδομάδων
	Εάν η ανεπιθύμητη ενέργεια Βαθμού 3 ή υψηλότερη βελτιωθεί σε Βαθμού 0-2 μετά από προσωρινή διακοπή του TAGRISSO για διάστημα μέγιστης διάρκειας 3εβδομάδων	Μπορεί να γίνει εκ νέου έναρξη του TAGRISSO στην ίδια δόση (80 mg) ή σε χαμηλότερη δόση (40 mg)
	Ανεπιθύμητη ενέργεια Βαθμού 3 ή υψηλότερη που δεν βελτιώνεται σε Βαθμού 0-2 μετά από προσωρινήδιακοπή για διάστημα μέγιστης	Οριστική διακοπή του TAGRISSO

διάρκειας 3 εβδομάδων

α Σημείωση: Η ένταση των κλινικών ανεπιθύμητων συμβάντων διαβαθμίζεται σύμφωνα με την έκδοση 5.0 των Συνήθων Κριτηρίων Ορολογίας Ανεπιθύμητων Συμβάντων (CTCAE) του Εθνικού Ινστιτούτου για τον Καρκίνο (NCI).

β Για περισσότερες λεπτομέρειες ανατρέξτε στην παράγραφο 4.4.

γ Διάμεση Πνευμονοπάθεια (ILD)/Πνευμονίτιδα συμπεριλαμβανομένης της ILD/Πνευμονίτιδας μετά από ριζική χημειο-ακτινοθεραπεία με βάση την πλατίνη.

ΗΚΓ: Ηλεκτροκαρδιογραφήματα˙ QTc: Διάστημα QT διορθωμένο ως προς τον καρδιακό ρυθμό

Συνδυαστική θεραπεία

Όταν το TAGRISSO χρησιμοποιείται σε συνδυασμό, οποιοδήποτε από τα συστατικά της θεραπείας πρέπει να τροποποιείται ανάλογα με τη δόση. Για οδηγίες τροποποίησης της δόσης του TAGRISSO, βλέπε Πίνακα 1. Η δόση της πεμετρεξίδης, της σισπλατίνης ή της καρβοπλατίνης πρέπει να τροποποιηείται σύμφωνα με τις οδηγίες στην αντίστοιχη Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος. Η σισπλατίνη και/ή η καρβοπλατίνη πρέπει να χρησιμοποιούνται για έως και 4 κύκλους.

Ειδικοί πληθυσμοί

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σύμφωνα με την ηλικία, το σωματικό βάρος, το φύλο, την εθνοτική προέλευση και τις συνήθειες καπνίσματος του ασθενούς (βλέπε παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Με βάση κλινικές μελέτες, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh A) ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh B). Παρομοίως, με βάση πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση, δεν συνιστάται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη ≤ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN) και ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) >ULN ή ολική χολερυθρίνη >1,0 έως 1,5 φορές ULN και οποιαδήποτε τιμή AST) ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη μεταξύ 1,5 έως 3 φορές του ULN και οποιαδήποτε τιμή AST). Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος δεν έχει τεκμηριωθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Μέχρι να καταστούν διαθέσιμα επιπρόσθετα δεδομένα, δεν συνιστάται η χορήγηση σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Με βάση τις κλινικές μελέτες και την πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση δεν απαιτούνται προσαρμογές της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος δεν έχει τεκμηριωθεί σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου [κάθαρση κρεατινίνης (CLcr) κάτω από 15 mL/min, υπολογισμένη μέσω της εξίσωσης Cockcroft και Gault], ή υπό εξωνεφρική κάθαρση. Η θεραπεία ασθενών με σοβαρή και τελικού σταδίου νεφρική δυσλειτουργία πρέπει να γίνεται με προσοχή (βλέπε παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του TAGRISSO σε παιδιά ή εφήβους ηλικίας μικρότερης των 18 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν προορίζεται για χρήση από του στόματος. Το δισκίο πρέπει να καταπίνεται ολόκληρο με νερό και δεν πρέπει να συνθλίβεται, να διαιρείται ή να μασιέται.

Εάν ο ασθενής αδυνατεί να καταπιεί το δισκίο, το δισκίο μπορεί αρχικά να διασπαρεί σε 50 mL μη ανθρακούχου νερού. Πρέπει να ρίπτεται στο νερό, χωρίς να συνθλίβεται, να αναδεύεται έως ότου να διασπαρεί και να καταπίνεται αμέσως. Πρέπει να προστίθεται επιπλέον μισό ποτήρι νερού για να διασφαλίζεται ότι δεν παραμένει κάποιο υπόλειμμα και στη συνέχεια να καταπίνεται αμέσως. Δεν πρέπει να προστίθενται άλλα υγρά.

Εάν απαιτείται χορήγηση μέσω ρινογαστρικού σωλήνα, πρέπει να ακολουθείται η ίδια διαδικασία όπως ανωτέρω αλλά χρησιμοποιώντας όγκους των 15 mL για την αρχική διασπορά και 15 mL για την έκπλυση του υπολείμματος. Τα προκύπτοντα 30 mL υγρού πρέπει να χορηγούνται σύμφωνα με τις οδηγίες του παρασκευαστή του ρινογαστρικού σωλήνα με επαρκείς εκπλύσεις νερού. Η διασπορά και τα υπολείμματα πρέπει να χορηγούνται εντός 30 λεπτών από την προσθήκη των δισκίων στο νερό.

Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Το βαλσαμόχορτο δεν πρέπει να λαμβάνεται μαζί με το TAGRISSO (βλέπε παράγραφο 4.5).

Προειδοποιήσεις

Προσδιορισμός κατάστασης της μετάλλαξης του EGFR

Όταν εξετάζεται η περίπτωση χορήγησης του TAGRISSO ως επικουρική θεραπεία μετά την πλήρη εκτομή του όγκου σε ασθενείς με ΜΜΚΠ, η θετική κατάσταση μετάλλαξης του EGFR (απαλοιφές στο εξώνιο 19 [Ex19del] ή μεταλλάξεις αντικατάστασης στο εξώνιο 21 L858R [L858R]) υποδεικνύει την επιλεξιμότητα της θεραπείας. Πρέπει να εφαρμόζεται επικυρωμένη μέθοδος ανάλυσης σε κλινικό εργαστήριο χρησιμοποιώντας DNA του ιστού του όγκου, που ελήφθη από βιοψία ή χειρουργικό δείγμα.

Όταν εξετάζεται η περίπτωση χορήγησης του TAGRISSO σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο, ανεγχείρητο ΜΜΚΠ και των οποίων η νόσος δεν εξελίχθηκε κατά τη διάρκεια ή μετά από χημειο-ακτινοθεραπεία με βάση την πλατίνη, η θετική κατάσταση μετάλλαξης του EGFR (απαλοιφές στο εξώνιο 19 ή μεταλλάξεις αντικατάστασης στο εξώνιο 21 [L858R]) υποδεικνύει την επιλεξιμότητα της θεραπείας. Πρέπει να εφαρμόζεται επικυρωμένη μέθοδος ανάλυσης σε κλινικό εργαστήριο χρησιμοποιώντας DNA του ιστού του όγκου, που ελήφθη από δείγμα βιοψίας.

Όταν εξετάζεται η περίπτωση χορήγησης του TAGRISSO ως θεραπεία για τον τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ΜΜΚΠ, είναι σημαντικό να προσδιορίζεται θετική κατάσταση μετάλλαξης του EGFR. Πρέπει να εφαρμόζεται επικυρωμένη μέθοδος ανάλυσης χρησιμοποιώντας είτε DNA του όγκου εξαχθέν από δείγμα ιστού ή κυκλοφορούν DNA του όγκου (ctDNA) ληφθέν από δείγμα πλάσματος.

Ο θετικός προσδιορισμός της κατάστασης της μετάλλαξης του EGFR (ενεργοποιητικές μεταλλάξεις του EGFR για τη θεραπεία πρώτης γραμμής, απαλοιφή στο εξώνιο 19 ή μεταλλάξεις αντικατάστασης στο εξώνιο 21 (L858R), όταν το TAGRISSO χορηγείται σε συνδυασμό με πεμετρεξίδη και χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνη για θεραπεία πρώτης γραμμής, ή μεταλλάξεις T790M μετά την εξέλιξη νόσου κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία με EGFR TKΙ) χρησιμοποιώντας μέθοδο ανάλυσης βασισμένη είτε σε δείγμα ιστού ή σε δείγμα πλάσματος, υποδεικνύει καταλληλότητα για θεραπεία με το TAGRISSO. Ωστόσο, εάν χρησιμοποιηθεί μέθοδος ανάλυσης με βάση το ctDNA πλάσματος και το αποτέλεσμα είναι αρνητικό, συνιστάται η διενέργεια συμπληρωματικής ανάλυσης με δείγμα ιστού όταν είναι εφικτή, λόγω της πιθανότητας ψευδώς αρνητικών αποτελεσμάτων με τη χρήση μεθόδου ανάλυσης με βάση το πλάσμα.

Πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο τεκμηριωμένες, αξιόπιστες και ευαίσθητες μέθοδοι ανάλυσης, με αποδεδειγμένη χρησιμότητα για τον προσδιορισμό της κατάστασης αναφορικά με τις μεταλλάξεις του EGFR.

Διάμεση Πνευμονοπάθεια (ILD)

Σοβαρή, απειλητική για τη ζωή ή θανατηφόρος ILD ή ομοιάζουσες με τη ILD ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ. πνευμονίτιδα) έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με TAGRISSO σε κλινικές μελέτες, συμπεριλαμβανομένης της λήψης TAGRISSO μετά από ριζική χημειο-ακτινοθεραπεία με βάση την πλατίνη. Οι περισσότερες περιπτώσεις βελτιώθηκαν ή υποχώρησαν με τη διακοπή της θεραπείας. Ασθενείς με προγενέστερο ιστορικό ILD, φαρμακοεπαγόμενη ILD, πνευμονίτιδα από ακτινοβολία που έχρηζε θεραπείας με στεροειδή, ή οποιαδήποτε ένδειξη κλινικά ενεργής ILD, αποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες (βλέπε παράγραφο 4.8).

Πρέπει να διενεργείται προσεκτική αξιολόγηση όλων των ασθενών με οξεία έναρξη και/ή ανεξήγητη επιδείνωση πνευμονικών συμπτωμάτων (δύσπνοιας, βήχα, πυρετού) προκειμένου να αποκλειστεί η ILD. Η θεραπεία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να διακόπτεται προσωρινά ενόσω εκκρεμεί η διερεύνηση αυτών των συμπτωμάτων. Εάν διαγνωστεί ILD, το TAGRISSO πρέπει να διακοπεί και να αρχίσει κατάλληλη θεραπεία όπως απαιτείται. Η επαναχορήγηση του TAGRISSO θα πρέπει να εξετάζεται μόνο μετά από προσεκτική αξιολόγηση του οφέλους και του κινδύνου για τον κάθε ασθενή ξεχωριστά.

Πνευμονίτιδα από ακτινοβολία

Η πνευμονίτιδα από ακτινοβολία παρατηρείται συνήθως για έως και έναν χρόνο αφού οι ασθενείς λάβουν ακτινοθεραπεία στους πνεύμονες. Για οδηγίες για την τροποποίηση της δόσης του TAGRISSO για πνευμονίτιδα από ακτινοβολία μετά από ριζική χημειο-ακτινοθεραπεία με βάση την πλατίνη, ανατρέξτε στην παράγραφο 4.2.

Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις (SCARs)

Αναφορές περιστατικών συνδρόμου Stevens-Johnson (SJS) και τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης (TEN) έχουν αναφερθεί με κατηγορία συχνότητας σπάνια και μη γνωστή, αντιστοίχως, σε συνδυασμό με τη θεραπεία με TAGRISSO. Πριν από την έναρξη της θεραπείας, οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για σημεία και συμπτώματα του συνδρόμου SJS και TEN. Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν σύνδρομο SJS ή TEN, το TAGRISSO θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά. To TAGRISSO θα πρέπει να διακοπεί οριστικά εάν διαγνωστεί SJS ή TEN.

Παράταση του διαστήματος QTc

Σε ασθενείς που λαμβάνουν TAGRISSO εμφανίζεται παράταση του διαστήματος QTc. Η παράταση του διαστήματος QTc μπορεί να επιφέρει αυξημένο κίνδυνο κοιλιακών ταχυαρρυθμιών (π.χ. κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου) ή αιφνίδιο θάνατο. Δεν αναφέρθηκαν σχετιζόμενες με το QTc αρρυθμίες στις μελέτες ADAURA, LAURA, FLAURA, FLAURA2 ή AURA (βλέπε παράγραφο 4.8). Ασθενείς με κλινικά σημαντικές διαταραχές του ρυθμού και της αγωγιμότητας όπως αξιολογούνται μέσω ηλεκτροκαρδιογραφήματος (ΗΚΓ) ηρεμίας (π.χ. διάστημα QTc μεγαλύτερο των 470 msec) αποκλείστηκαν από αυτές τις μελέτες (βλέπε παράγραφο 4.8).

Όταν είναι εφικτό, η χορήγηση του TAGRISSO σε ασθενείς με συγγενές σύνδρομο μακρού QT πρέπει να αποφεύγεται. Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο περιοδικής παρακολούθησης με τη διενέργεια ηλεκτροκαρδιογραφημάτων (ΗΚΓ) και τη μέτρηση ηλεκτρολυτών σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, διαταραχές των ηλεκτρολυτών, ή σε εκείνους που λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QTc. H θεραπεία πρέπει να διακόπτεται προσωρινά σε ασθενείς που αναπτύσσουν διάστημα QTc μεγαλύτερο των 500 msec σε τουλάχιστον 2 διαφορετικά ΗΚΓ έως ότου το διάστημα QTc καταστεί μικρότερο των 481 msec ή επανέλθει στην αρχική τιμή και εάν το αρχικό QTc είναι μεγαλύτερο από ή ίσο με 481 msec, τότε να αρχίζει εκ νέου η χορήγηση του TAGRISSO σε μειωμένη δόση όπως περιγράφεται στον Πίνακα 1. Το TAGRISSO πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε ασθενείς που αναπτύσσουν παράταση του

διαστήματος QTc σε συνδυασμό με οποιοδήποτε από τα ακόλουθα: Κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου, πολύμορφη κοιλιακή ταχυκαρδία, σημεία/συμπτώματα σοβαρής αρρυθμίας.

Μεταβολές στην καρδιακή συσταλτικότητα

Σε όλες τις κλινικές μελέτες, το κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας (LVEF) μειώνεται περισσότερο από ή ίσο με 10 ποσοστιαίες μονάδες και μία μείωση σε λιγότερο από 50% ανέκυψε στο 4,2% (65/1557) των ασθενών που έλαβαν TAGRISSO ως μονοθεραπεία, οι οποίοι είχαν μία αρχική και μία ακόλουθη εκτίμηση του LVEF. Σε ασθενείς με καρδιακούς παράγοντες κινδύνου και σε εκείνους με καταστάσεις που μπορούν να επηρεάσουν το LVEF πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο παρακολούθησης της καρδιακής λειτουργίας, συμπεριλαμβανομένης της εκτίμησης του LVEF κατά την έναρξη και κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Σε ασθενείς που αναπτύσσουν σχετικά καρδιακά σημεία/συμπτώματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο παρακολούθησης της καρδιακής λειτουργίας, συμπεριλαμβανομένης της εκτίμησης του LVEF. Σε μια μελέτη επικουρικής θεραπείας ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο (ADAURA), το 1,5% (5/325) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με TAGRISSO και το 1,5% (5/331) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο εμφάνισαν μειώσεις στο LVEF μεγαλύτερες από ή ίσες με 10 ποσοστιαίες μονάδες και μια πτώση σε λιγότερο από 50%. Στη μελέτη LAURA, μετά από χημειο-ακτινοθεραπεία με βάση την πλατίνη, 3,0% (4/135) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με TAGRISSO και κανένας από τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο, οι οποίοι είχαν μία εκτίμηση του LVEF κατά την έναρξη και μία μετά την έναρξη, εμφάνισαν μειώσεις στο LVEF μεγαλύτερες από ή ίσες με 10 ποσοστιαίες μονάδες και μια πτώση σε λιγότερο από 50%. Στη μελέτη FLAURA2, 8,0% (21/262) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με TAGRISSO σε συνδυασμό με πεμετρεξίδη και χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνη, οι οποίοι είχαν αρχική αξιολόγηση και τουλάχιστον μία παρακολούθηση του LVEF, παρουσίασαν μειώσεις του LVEF μεγαλύτερες ή ίσες με 10 ποσοστιαίες μονάδες και μία πτώση σε λιγότερο από 50%.

Κερατίτιδα

Κερατίτιδα αναφέρθηκε στο 0,6% (n=11) των 1.956 ασθενών που έλαβαν θεραπεία με TAGRISSO ως μονοθεραπεία στις μελέτες ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA και AURA. Οι ασθενείς που παρουσιάζουν σημεία και συμπτώματα ενδεικτικά κερατίτιδας, όπως οξεία ή επιδεινούμενη: φλεγμονή του οφθαλμού, δακρύρροια, ευαισθησία στο φως, θαμπή όραση, πόνο του οφθαλμού ή/και εξέρυθρους οφθαλμούς πρέπει να παραπέμπονται αμέσως σε οφθαλμίατρο (βλέπε παράγραφο 4.2 Πίνακα 1).

Απλαστική αναιμία

Σπάνιες περιπτώσεις απλαστικής αναιμίας, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων συμβάντων, έχουν αναφερθεί σε σχέση με τη θεραπεία με TAGRISSO. Πριν από την έναρξη της θεραπείας, οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για σημεία και συμπτώματα απλαστικής αναιμίας που περιλαμβάνουν ενδεικτικά επίμονο πυρετό, μώλωπες, αιμορραγία, ωχρότητα, λοίμωξη και κόπωση. Εάν αναπτυχθούν σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν απλαστική αναιμία, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο στενής παρακολούθησης του ασθενούς και προσωρινή ή οριστική διακοπή της αγωγής με TAGRISSO. Το TAGRISSO θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς με επιβεβαιωμένη απλαστική αναιμία (βλέπε παράγραφο 4.2).

Τοξικότητα σκελετικών μυών

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυοσίτιδας σε σχέση με τη θεραπεία με TAGRISSO (βλ. παράγραφο 4.8). Επιπλέον, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ραβδομυόλυσης μετά την κυκλοφορία του προϊόντος. Πριν από την έναρξη της θεραπείας, οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν οδηγίες ώστε να αναφέρουν οποιονδήποτε ανεξήγητο μυϊκό πόνο, ευαισθησία, αδυναμία, δυσκολία στην κίνηση των χεριών ή των ποδιών, σκούρα ούρα στο χρώμα του τσαγιού ή μειωμένη ούρηση. Τα σημεία και τα συμπτώματα αυξημένης CPK, μυοσίτιδας ή ραβδομυόλυσης πρέπει να οδηγούν στην κατάλληλη κλινική αξιολόγηση και θεραπεία, όπως ενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.2).

Ηλικία και σωματικό βάρος

Ηλικιωμένοι ασθενείς (>65 ετών) ή ασθενείς με χαμηλό σωματικό βάρος (<50 kg) ενδεχομένως βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο να αναπτύξουν ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3 ή μεγαλύτερου. Σε αυτούς τους ασθενείς συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση (βλέπε παράγραφο 4.8).

Επανενεργοποίηση του ιού της ηπατίτιδας Β (HBV)

Επανενεργοποίηση του ιού της ηπατίτιδας Β μπορεί να εμφανιστεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με TAGRISSO και, σε ορισμένες περιπτώσεις, μπορεί να οδηγήσει σε κεραυνοβόλο ηπατίτιδα, ηπατική ανεπάρκεια και θάνατο. Οι ασθενείς με θετικά αποτελέσματα HBV στον ορό θα πρέπει να παρακολουθούνται για κλινικές και εργαστηριακές ενδείξεις επανενεργοποίησης του HBV κατά τη λήψη του TAGRISSO. Σε ασθενείς που εμφανίζουν επανενεργοποίηση του HBV κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το TAGRISSO, η θεραπεία με το TAGRISSO θα πρέπει να διακόπτεται και να ξεκινά η διαχείριση των ασθενών σύμφωνα με τις τοπικές θεσμικές κατευθυντήριες γραμμές.

Νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, δηλαδή είναι ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».

Αλληλεπιδράσεις

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις

Οι ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4 μπορεί να μειώσουν την έκθεση της οσιμερτινίμπης. Η οσιμερτινίμπη μπορεί να αυξήσει την έκθεση υποστρωμάτων της πρωτεΐνης αντίστασης του καρκίνου του μαστού (BCRP) και της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp).

Δραστικές ουσίες που μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις πλάσματος της οσιμερτινίμπης

In vitro μελέτες κατέδειξαν ότι ο μεταβολισμός Φάσης Ι της οσιμερτινίμπης διενεργείται κυρίως μέσω των CYP3A4 και CYP3A5. Σε μια μελέτη κλινικής φαρμακοκινητικής που διεξήχθη σε ασθενείς, η συγχορήγηση με 200 mg ιτρακοναζόλης δις ημερησίως (ισχυρός αναστολέας του CYP3A4) δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση της οσιμερτινίμπης (αύξηση της επιφάνειας κάτω από την καμπύλη κατά 24% και μείωση της Cmax κατά 20%). Κατά συνέπεια, οι αναστολείς του CYP3A4 δεν είναι πιθανό να επηρεάζουν την έκθεση της οσιμερτινίμπης. Δεν έχουν ταυτοποιηθεί περαιτέρω καταλυτικά ένζυμα.

Δραστικές ουσίες που μπορεί να μειώσουν τις συγκεντρώσεις πλάσματος της οσιμερτινίμπης

Σε μια μελέτη κλινικής φαρμακοκινητικής που διεξήχθη σε ασθενείς, η AUC της οσιμερτινίμπης στη σταθεροποιημένη κατάσταση μειώθηκε κατά 78% όταν συγχορηγήθηκε με ριφαμπικίνη (600 mg ημερησίως επί 21 ημέρες). Ομοίως, η έκθεση στον μεταβολίτη AZ5104 μειώθηκε κατά 82% όσον αφορά στην AUC και 78% όσον αφορά στη Cmax. Συνιστάται η αποφυγή της ταυτόχρονης χορήγησης ισχυρών επαγωγέων του CYP3A (π.χ. Φαινυτοΐνης, ριφαμπικίνης και καρβαμαζεπίνης) με το TAGRISSO. Μέτριου βαθμού επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. βοσεντάνη, εφαβιρένζη, ετραβιρίνη, μοδαφινίλη) μπορεί επίσης να μειώσουν την έκθεση στην οσιμερτινίμπη και πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή ή να αποφεύγονται όταν είναι εφικτό. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα προκειμένου να γίνει σύσταση για την προσαρμογή της δόσης του TAGRISSO. Η ταυτόχρονη χρήση του βαλσαμόχορτου αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).

Επίδραση δραστικών ουσιών που μειώνουν το γαστρικό οξύ στην οσιμερτινίμπη

Σε μια μελέτη κλινικής φαρμακοκινητικής, η συγχορήγηση ομεπραζόλης δεν προκάλεσε κλινικά σημαντικές μεταβολές των εκθέσεων της οσιμερτινίμπης. Οι παράγοντες που τροποποιούν το γαστρικό pH μπορούν να χρησιμοποιηθούν ταυτόχρονα με το TAGRISSO χωρίς περιορισμούς.

Δραστικές ουσίες των οποίων οι συγκεντρώσεις πλάσματος μπορεί να τροποποιηθούν από το TAGRISSO

Με βάση in vitro μελέτες, η οσιμερτινίμπη είναι ανταγωνιστικός αναστολέας των μεταφορέων της BCRP.

Σε μια κλινική μελέτη φαρμακοκινητικής, η συγχορήγηση του TAGRISSO με τη ροσουβαστατίνη (ευαίσθητο υπόστρωμα της BCRP) αύξησε την AUC και τη Cmax της ροσουβαστατίνης κατά 35% και 72%, αντίστοιχα. Ασθενείς που λάμβαναν ταυτόχρονα φαρμακευτικά προϊόντα με διάθεση εξαρτώμενη από την BCRP και στενό θεραπευτικό δείκτη πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία μεταβολής του βαθμού ανοχής στην ταυτόχρονα χορηγούμενη αγωγή ως αποτέλεσμα της αυξημένης έκθεσης κατά τη διάρκεια λήψης του TAGRISSO (βλέπε παράγραφο 5.2).

Σε μια μελέτη κλινικής φαρμακοκινητικής, η συγχορήγηση του TAGRISSO με σιμβαστατίνη (ευαίσθητο υπόστρωμα του CYP3A4) μείωσε την AUC και τη Cmax της σιμβαστατίνης κατά 9% και 23% αντίστοιχα. Οι μεταβολές αυτές είναι μικρές και δεν είναι πιθανό να έχουν κλινική σημασία. Οι κλινικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις με υποστρώματα του CYP3A4 δεν είναι πιθανές. Δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος μειωμένης έκθεσης στα ορμονικά αντισυλληπτικά.

Σε μία κλινική μελέτη αλληλεπίδρασης με τον υποδοχέα Χ του πρεγνάνιου, η συγχορήγηση του TAGRISSO με φεξοφεναδίνη (υπόστρωμα της P-gp) αύξησε την AUC και τη Cmax της φεξοφεναδίνης κατά 56% (90% CI 35, 79) και 76% (90% CI 49, 108) μετά από μία εφάπαξ δόση και 27% (90% CI

11, 46) και 25% (90% CI 6, 48) στη σταθεροποιημένη κατάσταση, αντίστοιχα. Οι ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη φαρμακευτική αγωγή με διάθεση εξαρτώμενη από την P-gp και με στενό θεραπευτικό δείκτη (π.χ. διγοξίνη, δαβιγατράνη, αλισκιρένη) πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία μεταβληθείσας ανοχής, ως αποτέλεσμα αυξημένης έκθεσης στη συγχορηγούμενη φαρμακευτική αγωγή, ενώ λαμβάνουν το TAGRISSO (βλέπε παράγραφο 5.2).

Κύηση

Γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας/Αντισύλληψη αρρένων και θήλεων ατόμων

Γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας πρέπει να λαμβάνουν οδηγίες για την αποφυγή εγκυμοσύνης κατά τη διάρκεια λήψης του TAGRISSO. Οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν οδηγίες για τη χρήση αποτελεσματικών μέσων αντισύλληψης για τις ακόλουθες χρονικές περιόδους μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν: τουλάχιστον 2 μήνες για τις γυναίκες και 4 μήνες για τους άνδρες. Δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος μειωμένης έκθεσης στα ορμονικά αντισυλληπτικά.

Κύηση

Δεν υπάρχουν ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα αναφορικά με τη χρήση της οσιμερτινίμπης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε πειραματόζωα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (εμβρυϊκή θνησιμότητα, μειωμένη ανάπτυξη του εμβρύου, και θάνατο των νεογνών, βλέπε παράγραφο 5.3). Με βάση τον μηχανισμό δράσης του και τα προκλινικά δεδομένα, η οσιμερτινίμπη μπορεί να προκαλέσει βλάβη του εμβρύου όταν χορηγείται σε μια έγκυο γυναίκα. Το TAGRISSO δεν πρέπει να χορηγείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία με την οσιμερτινίμπη.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η οσιμερτινίμπη/οι μεταβολίτες εκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Οι πληροφορίες για την έκκριση της οσιμερτινίμπης/των μεταβολιτών στο γάλα των ζώων είναι ανεπαρκείς. Ωστόσο, η οσιμερτινίμπη και οι μεταβολίτες της ανιχνεύτηκαν στα θηλάζοντα κουτάβια και υπήρξε ελλιπής ανάπτυξη των κουταβιών και μείωση στην επιβίωση των κουταβιών (βλέπε παράγραφο 5.3). Δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος για το θηλάζον παιδί. Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το TAGRISSO.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν δεδομένα για την επίδραση του TAGRISSO στην ανθρώπινη γονιμότητα. Τα αποτελέσματα μελετών σε πειραματόζωα έχουν δείξει ότι η οσιμερτινίμπη επιδρά στα άρρενα και τα θήλεα όργανα αναπαραγωγής και θα μπορούσε να μειώσει τη γονιμότητα (βλέπε παράγραφο 5.3).

Οδήγηση

Το TAGRISSO δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας

Μελέτες σε ασθενείς με ΜΜΚΠ θετικό για μεταλλάξεις του EGFR

Η ασφάλεια του TAGRISSO ως μια μονοθεραπεία βασίζεται σε συγκεντρωτικά δεδομένα από 1.956 ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα θετικό για μεταλλάξεις του EGFR. Αυτοί οι ασθενείς έλαβαν TAGRISSO σε δόση των 80 mg ημερησίως σε πέντε τυχαιοποιημένες μελέτες Φάσης 3 (ADAURA, επικουρική θεραπεία· FLAURA, και FLAURA2 (σκέλος μονοθεραπείας) πρώτη γραμμή· LAURA (μετά από χημειο-ακτινοθεραπεία με βάση την πλατίνη) και AURA3, δεύτερη γραμμή μόνο), δύο μελέτες Φάσης 2 ενός σκέλους (AURAex και AURA2, δεύτερη γραμμή ή επόμενη) και μία μελέτη Φάσης 1 (AURA1, πρώτη γραμμή ή επόμενη) (βλέπε παράγραφο 5.1). Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν Βαθμού 1 ή 2 σε βαρύτητα. Οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου (ADRs) ήταν διάρροια (46%), εξάνθημα (45%), παρονυχία (33%), ξηροδερμία (31%) και στοματίτιδα (23%). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες Bαθμού 3 και Bαθμού 4 στις μελέτες ήταν 11% και 0,2% αντίστοιχα. Σε ασθενείς που έλαβαν TAGRISSO 80 mg άπαξ ημερησίως, οι μειώσεις της δόσης εξαιτίας ανεπιθύμητων ενεργειών εμφανίστηκαν σε 3,4% των ασθενών. Το ποσοστό διακοπής εξαιτίας ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 5,5%.

Η ασφάλεια του TAGRISSO που χορηγείται σε συνδυασμό με πεμετρεξίδη και χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνη βασίζεται σε δεδομένα σε 276 ασθενείς με ΜΜΚΠ θετικό σε μεταλλάξεις του EGFR και ήταν σύμφωνη με το TAGRISSO ως μονοθεραπεία και τα γνωστά προφίλ ασφάλειας της πεμετρεξίδης και της χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνη. Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες, όταν το TAGRISSO χορηγήθηκε σε συνδυασμό με πεμετρεξίδη και χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνη, ήταν εξάνθημα (49%), διάρροια (43%), μειωμένη όρεξη (31%), στοματίτιδα (31%), παρονυχία (27%) και ξηρό δέρμα (24%). Όταν το TAGRISSO χορηγείται ως συνδυαστική θεραπεία, ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για κάθε συστατικό της συνδυαστικής θεραπείας πριν την έναρξη της θεραπείας.

Ασθενείς με ιατρικό ιστορικό ILD, φαρμακοεπαγόμενη ILD, πνευμονίτιδα από ακτινοβολία που έχρηζε θεραπείας με στεροειδή, ή οποιαδήποτε ένδειξη κλινικά ενεργής ILD αποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες. Ασθενείς με κλινικά σημαντικές διαταραχές του ρυθμού και της αγωγιμότητας όπως αξιολογούνται μέσω ηλεκτροκαρδιογραφήματος (ΗΚΓ) ηρεμίας (π.χ. διάστημα QTc μεγαλύτερο των 470 msec) αποκλείστηκαν από αυτές τις μελέτες. Οι ασθενείς αξιολογήθηκαν ως προς το LVEF κατά τη διαλογή και κάθε 12 εβδομάδες στη συνέχεια.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν προσδιοριστεί σύμφωνα με τις κατηγορίες συχνότητας στον Πίνακα 2, όπου είναι δυνατόν, με βάση τη συχνότητα εμφάνισης των συγκρίσιμων αναφορών ανεπιθύμητων ενεργειών σε ένα αθροιστικό σύνολο από 1.956 ασθενείς με ΜΜΚΠ θετικούς για μεταλλάξεις του EGFR, οι οποίοι έλαβαν TAGRISSO ως μονοθεραπεία σε δόση των 80 mg

ημερησίως στις μελέτες ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA, AURA3, AURAex, AURA2 και AURA 1 και σε 276 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με TAGRISSO σε συνδυασμό με πεμετρεξίδη και χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνη στη μελέτη FLAURA2.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται σύμφωνα με την Κατηγορία Οργανικού Συστήματος (SOC) στο λεξικό MedDRA. Εντός κάθε κατηγορίας οργανικού συστήματος, οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου είναι ταξινομημένες βάσει συχνότητας, με τις συχνότερες ενέργειες να παρατίθενται πρώτες. Εντός κάθε ομάδας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου παρουσιάζονται κατά σειρά φθίνουσας σοβαρότητας. Επιπλέον, η κατηγορία συχνότητας που αντιστοιχεί σε κάθε ανεπιθύμητη ενέργεια βασίζεται στη σύμβαση CIOMS III και ορίζεται ως εξής: πολύ συχνές (≥1/10)˙ συχνές (≥1/100 έως <1/10)˙ όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100)˙ σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000)˙ πολύ σπάνιες (<1/10.000)˙ μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 2. Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στις μελέτες ADAURA, LAURA FLAURA, FLAURA2 και AURA

Κατηγορία/ Οργανικό Σύστημα κατά MedDRA	TAGRISSOα		TAGRISSO με πεμετρεξίδη καιχημειοθεραπεία με βάση την πλατίνηβ
Κατηγορία/ Οργανικό Σύστημα κατά MedDRA	Όρος ευρετηρίου CIOMS /συνολική συχνότητα (όλοι οι βαθμοί κατάCTCAE)γ	Συχνότητα βαθμού 3 ή υψηλότερου κατά CTCAEγ	Όρος ευρετηρίου CIOMS / συνολική συχνότητα (όλοι οι βαθμοί κατά CTCAE)γ	Συχνότητα βαθμού 3 ή υψηλότερου κατά CTCAEγ
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Επανενεργοποίησ η ηπατίτιδας Β^δ	Μη γνωστής συχνότητας			0%	0%
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος
Απλαστική αναιμία	Σπάνια (0,05%)	0,05%	0%	0%
Θρομβοπενία	Συχνή (7%)	0,6%	Πολύ συχνή (18,5%)	6,9%
Ουδετεροπενία	Συχνή (6%)	0,9%	Πολύ συχνή (24,6%)	13,4%
Λευκοπενία	Συχνή (5%)	0,4%	Πολύ συχνή (12,7%)	2,9%
Λεμφοπενία	Συχνή (1,6%)	0,3%	Συχνή (2,5%)	1,1%
Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές
Μειωμένη όρεξη	Πολύ συχνή (19%)	1,1%	Πολύ συχνή (31%)	2,9%
Διαταραχές του οφθαλμού
Κερατίτιδα^ε	Όχι συχνή (0,6%)	0,05%	Όχι συχνή (0,7%)	0%
Καρδιακές διαταραχές
Καρδιακήανεπάρκεια	Όχι συχνή (0,5%)	0,2%	Συχνή (1,8%)	1,1%^στ
Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου

Κατηγορία/ Οργανικό Σύστημα κατά MedDRA	TAGRISSOα		TAGRISSO με πεμετρεξίδη και χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνηβ
Κατηγορία/ Οργανικό Σύστημα κατά MedDRA	Όρος ευρετηρίου CIOMS /συνολική συχνότητα (όλοι οιβαθμοί κατά CTCAE)γ	Συχνότητα βαθμού 3 ή υψηλότερου κατά CTCAEγ	Όρος ευρετηρίου CIOMS / συνολική συχνότητα (όλοι οι βαθμοί κατά CTCAE)γ	Συχνότητα βαθμού 3 ή υψηλότερου κατά CTCAEγ
Επίσταξη	Συχνή (6%)	0%	Συχνή (7%)	0,4%
Διάμεση πνευμονοπάθεια	Συχνή (4,3%)^ζ	1,4%^η	Συχνή (3,3%)^θ	0,7%^ι
Πνευμονίτιδα από ακτινοβολία^ια	Συχνή (4%)	0,2%	0%	0%
Ηωσινοφιλική πνευμονία^δ	Μη γνωστής συχνότητας		0%	0%
Γαστρεντερικές διαταραχές
Διάρροια	Πολύ συχνή (46%)	1,5%	Πολύ συχνή (43%)	2,9%
Στοματίτιδα^ιβ	Πολύ συχνή (23%)	0,4%	Πολύ συχνή (31%)	0,4%
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Εξάνθημα^ιγ	Πολύ συχνή (45%)	0,8%	Πολύ συχνή (49%)	2,5%
Παρονυχία^ιδ	Πολύ συχνή (33%)	0,4%	Πολύ συχνή (27%)	0,7%
Ξηρό δέρμα^ιε	Πολύ συχνή (31%)	0,2%	Πολύ συχνή (24%)	0%
Κνησμός^ιστ	Πολύ συχνή (17%)	0,05%	Συχνή (8%)	0%
Αλωπεκία	Συχνή (5%)	0%	Συχνή (9%)	0%
Σύνδρομο παλαμοπελματιαί ας ερυθροδυσαισθησίας	Συχνή (1,9%)	0%	Συχνή (5%)	0%
Κνίδωση	Συχνή (1,9%)	0,1%	Συχνή (1,4%)	0,4%
Υπέρχρωση του δέρματος^ιζ	Όχι συχνή (0,9%)	0%	Συχνή (2,5%)	0%
Πολύμορφο ερύθημα^ιη	Όχι συχνή (0,3%)	0%	Συχνή (1,4%)	0,7%
Δερματική αγγειίτιδα^ιθ	Όχι συχνή (0,2%)		0%	0%
Σύνδρομο Stevens Johnson^κ	Σπάνια (0,02%)		0%	0%
Τοξική επιδερμική νεκρόλυση^δ	Μη γνωστής συχνότητας		0%	0%
Διερευνήσεις

Κατηγορία/ Οργανικό Σύστημα κατά MedDRA	TAGRISSOα		TAGRISSO με πεμετρεξίδη και χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνηβ
Κατηγορία/ Οργανικό Σύστημα κατά MedDRA	Όρος ευρετηρίου CIOMS /συνολική συχνότητα (όλοι οιβαθμοί κατά CTCAE)γ	Συχνότητα βαθμού 3 ή υψηλότερου κατά CTCAEγ	Όρος ευρετηρίου CIOMS / συνολική συχνότητα (όλοι οι βαθμοί κατά CTCAE)γ	Συχνότητα βαθμού 3 ή υψηλότερου κατά CTCAEγ
Μειωμένο κλάσμα εξώθησης της αριστερήςκοιλίας^κα,κβ	Συχνή (4,1%)		Συχνή (8,0%)
Αυξημένηκρεατινοφωσφοκι νάση αίματος	Συχνή (2%)	0,4%	Συχνή (3,3%)	1,1%
Παράταση του διαστήματος QTc^κγ	Συχνή (1,1%)		Συχνή (1,8%)
Διερευνήσεις (Ευρήματα βασισμένα σε αποτελέσματα εξετάσεων που συνιστούν μεταβολές της βαθμονόμησης κατά CTCAE)
Μειωμένα λευκοκύτταρα^κα	Πολύ συχνή (65%)	1,9%	Πολύ συχνή (88%)	20%
Μειωμένα λεμφοκύτταρα^κα	Πολύ συχνή (64%)	8%	Πολύ συχνή (78%)	16%
Μειωμένος αριθμόςαιμοπεταλίων^κα	Πολύ συχνή (53%)	1,3%	Πολύ συχνή (85%)	16%
Μειωμένα ουδετερόφιλα^κα	Πολύ συχνή (36%)	4,0%	Πολύ συχνή (85%)	36%
Αυξημένηκρεατινίνη αίματος	Συχνή (5,6%)	0,05%	Πολύ συχνή (22%)	0,4%
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
Μυοσίτιδα	Όχι συχνή (0,2%)	0%	0%	0%

α Συγκεντρωτικά δεδομένα των μελετών ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (σκέλος μονοθεραπείας), LAURA και AURA (AURA3, AURAex, AURA2 και AURA1)˙ συνοψίζονται μόνον συμβάντα ασθενών που έλαβαν τουλάχιστον μια δόση του TAGRISSO ως τυχαιοποιημένη θεραπεία τους.

β Τα δεδομένα προέρχονται από το σκέλος συνδυασμού της μελέτης FLAURA2. Συνοψίζονται μόνο τα συμβάντα για τους ασθενείς που λαμβάνουν τουλάχιστον μία δόση της θεραπείας της μελέτης (TAGRISSO, πεμετρεξίδη, σισπλατίνη ή καρβοπλατίνη), όπως η τυχαιοποιημένη θεραπεία τους. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας της μελέτης ήταν 22,3 μήνες για ασθενείς στο σκέλος TAGRISSO με πεμετρεξίδη και χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνη.

γ Συνήθη Κριτήρια Ορολογίας Ανεπιθύμητων Συμβάντων (CTCAE) του Εθνικού Ινστιτούτου για τον Καρκίνο (NCI), έκδοση 5.0.

δ Αναφέρεται κατά τη διάρκεια της χρήσης του προϊόντος μετά την κυκλοφορία του στην αγορά.

ε Περιλαμβάνει: έλλειμμα του επιθηλίου του κερατοειδούς, διάβρωση του κερατοειδούς, κερατίτιδα, στικτή κερατίτιδα.

στ Αναφέρθηκαν δύο συμβάντα CTCAE Βαθμού 5 (θανατηφόρα).

ζ Περιλαμβάνονται: διάμεση πνευμονοπάθεια (1,8%), πνευμονίτιδα (2,2%), πνευμονική ίνωση (0,2%), οργανούμενη πνευμονία (0,1%).

η Αναφέρθηκαν οκτώ περιπτώσεις συμβάντων Βαθμού 5 (θανατηφόρων) κατά CTCAE.

θ Περιλαμβάνει: διάμεση πνευμονοπάθεια (1,8%), πνευμονίτιδα (1,1%), οργανούμενη πνευμονία (0,4%).

ι Αναφέρθηκε ένα συμβάν CTCAE Βαθμού 5 (θανατηφόρο). ια Περιλαμβάνει: ίνωση πνεύμονα από ακτινοβολία (0,05%). ιβ Περιλαμβάνει: εξέλκωση του στόματος, στοματίτιδα.

ιγ Περιλαμβάνει: ακμή, δερματίτιδα, δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή, φαρμακευτικό εξάνθημα, ερύθημα, θυλακίτιδα, φλύκταινα, εξάνθημα, εξάνθημα ερυθηματώδες, εξάνθημα θυλακιώδες, κηλιδώδες εξάνθημα, κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, βλατιδώδες εξάνθημα, φλυκταινώδες εξάνθημα, κνησμώδες εξάνθημα, φυσαλιδώδες εξάνθημα, διάβρωση δέρματος.

ιδ Περιλαμβάνει: διαταραχή της κοίτης των ονύχων, λοίμωξη της κοίτης όνυχα, φλεγμονή της κοίτης όνυχα, δυσχρωματισμός όνυχα, διαταραχή όνυχα, δυστροφία όνυχα, λοίμωξη των ονύχων, χρώση όνυχα, ραβδώσεις ονύχων, τοξικότητα όνυχα, ονυχαλγία, ρήξη όνυχα, ονυχόλυση, ονυχομάδηση, ονυχομαλακία, παρονυχία.

ιε Περιλαμβάνει: ξηροδερμία, έκζεμα, ρωγμές δέρματος, ξηρόδερμα, ξήρωση.

ιστ Περιλαμβάνει: κνησμός των βλεφάρων, κνησμός.

ιζ Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις έμμονου δυσχρωμικού ερυθήματος στο πλαίσιο μετά την κυκλοφορία του προϊόντος.

ιη Έξι από τους 1.956 ασθενείς στις μελέτες ADAURA, AURA, FLAURA, FLAURA2 (σκέλος μονοθεραπείας), LAURA και AURA ανέφεραν πολύμορφο ερύθημα. Ελήφθησαν επίσης αναφορές για πολύμορφο ερύθημα μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, συμπεριλαμβανομένων 7 αναφορών από μια μελέτη παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία του προϊόντος (N=3.578).

ιθ Εκτιμώμενη συχνότητα. Το ανώτατο όριο του 95% CI για τη σημειακή εκτίμηση (point estimate) είναι 3/1.956 (0,4%).

κ Αναφέρθηκε ένα συμβάν σε μια μελέτη μετά την κυκλοφορία του προϊόντος και η συχνότητα προέκυψε από τις μελέτες ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (σκέλος μονοθεραπείας), LAURA και AURA και τη μελέτη μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου (N = 5.534).

κα Αναπαριστά τη συχνότητα εμφάνισης των εργαστηριακών ευρημάτων, όχι των αναφερόμενων ανεπιθύμητων συμβάντων.

κβ Αναπαριστά μειώσεις μεγαλύτερες ή ίσες με 10 εκατοστιαίες μονάδες και μια πτώση σε λιγότερο από 50%.

κγ Αναπαριστά τη συχνότητα εμφάνισης των ασθενών οι οποίοι είχαν παράταση του διαστήματος QTcF >500 msec.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD)

Στις μελέτες ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (σκέλος μονοθεραπείας), AURA και LAURA, αναφέρθηκε ILD ή ανεπιθύμητες ενέργειες που ομοιάζουν με ILD στο 4,3% των 1.956 ασθενών. Αναφέρθηκαν οκτώ θανατηφόρα περιστατικά. Δεν αναφέρθηκαν θανατηφόρα περιστατικά στην επικουρική θεραπεία. Η συχνότητα εμφάνισης ILD ήταν 10,4% σε ασθενείς Ιαπωνικής εθνοτικής προέλευσης, 2,8% σε ασθενείς μη Ιαπωνικής Ασιατικής εθνοτικής προέλευσης και 3,2% σε μη Ασιάτες ασθενείς. Ο διάμεσος χρόνος από την πρώτη δόση έως την έναρξη της ILD ή των ανεπιθύμητων ενεργειών που ομοιάζουν με την ILD ήταν 85 ημέρες (βλέπε παράγραφο 4.4).

Αναφέρθηκε ILD ή ανεπιθύμητες ενέργειες που ομοιάζουν με ILD στο 7,7% και ήταν θανατηφόρες στο 0,7% (n=1) των 143 ασθενών που έλαβαν TAGRISSO μετά από ριζική χημειο-ακτινοθεραπεία με βάση την πλατίνη στη LAURA. Η συχνότητα εμφάνισης της ILD ήταν 6,6% σε ασθενείς μη Ιαπωνικής Ασιατικής εθνοτικής προέλευσης και 17,2% σε μη Ασιάτες ασθενείς˙ κανένας ασθενής Ιαπωνικής εθνοτικής προέλευσης δεν εμφάνισε συμβάν ILD. Ο διάμεσος χρόνος από την πρώτη δόση έως την έναρξη της ILD ή των ανεπιθύμητων ενεργειών που ομοιάζουν με την ILD ήταν 1,9 μήνες. Ο διάμεσος χρόνος από την τελευταία δόση ακτινοθεραπείας έως την έναρξη της ILD ή των ανεπιθύμητων ενεργειών που ομοιάζουν με την ILD ήταν 3,0 μήνες.

Αναφέρθηκε ILD ή ανεπιθύμητες ενέργειες που ομοιάζουν με ILD στο 3,3% και ήταν θανατηφόρες στο 0,4% (n=1) των 276 ασθενών που έλαβαν TAGRISSO σε συνδυασμό με πεμετρεξίδη και χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνη στη FLAURA2. Η συχνότητα εμφάνισης της ILD ήταν 14,9% σε ασθενείς Ιαπωνικής εθνοτικής προέλευσης και 1,7% σε μη Ασιάτες ασθενείς˙ κανένας ασθενής μη Ιαπωνικής Ασιατικής εθνοτικής προέλευσης δεν εμφάνισε συμβάν ILD στο σκέλος συνδυασμού της FLAURA2. Ο διάμεσος χρόνος από την πρώτη δόση έως την έναρξη της ILD ή των ανεπιθύμητων ενεργειών που ομοιάζουν με την ILD ήταν 161 ημέρες.

Πνευμονίτιδα από ακτινοβολία

Στη μελέτη LAURA, μετά από ριζική χημειο-ακτινοθεραπεία με βάση την πλατίνη, αναφέρθηκε πνευμονίτιδα από ακτινοβολία στο 48% των 143 ασθενών που έλαβαν TAGRISSO και στο 38% των 73 ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Τρεις (2,1%) ασθενείς είχαν συμβάντα Βαθμού 3, όλοι στο σκέλος του TAGRISSO, και κανένα συμβάν Βαθμού 4 ή 5 δεν αναφέρθηκε σε κανένα από τα δύο σκέλη. Ο διάμεσος χρόνος από την πρώτη δόση έως την έναρξη της πνευμονίτιδας από ακτινοβολία ήταν 1,7 μήνες στο σκέλος του TAGRISSO και 1,8 μήνες στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Ο διάμεσος χρόνος από την τελευταία δόση ακτινοθεραπείας έως την έναρξη της πνευμονίτιδας από ακτινοβολία ήταν 2,5 μήνες στο σκέλος του TAGRISSO και 2,6 μήνες στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου.

Παράταση του διαστήματος QTc

Από τους 1.956 ασθενείς των μελετών ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA και AURA υπό θεραπεία με TAGRISSO ως μονοθεραπεία (80 mg), το 1,1% των ασθενών (n=21) διαπιστώθηκε ότι είχε QTc μεγαλύτερο των 500 msec και το 4% των ασθενών (n=79) είχε αύξηση του αρχικού QTc μεγαλύτερη των 60 msec. Μια ανάλυση φαρμακοκινητικής/φαρμακοδυναμικής με το TAGRISSO προέβλεψε εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση αύξηση της παράτασης του διαστήματος QTc. Δεν αναφέρθηκαν αρρυθμίες σχετιζόμενες με το διάστημα QTc στις μελέτες ADAURA, LAURA, FLAURA, FLAURA2, ή AURA (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1). Σε ασθενείς που έλαβαν TAGRISSO σε συνδυασμό με πεμετρεξίδη και χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνη, το ποσοστό των ασθενών που παρουσίασαν παράταση του διαστήματος QTc μεγαλύτερη από 500 msec, με μεγαλύτερη από 60 msec αύξηση από την αρχική τιμή, ήταν χαμηλό και παρόμοιο με τη μονοθεραπεία (1,8% έναντι 1,5%).

Επιπτώσεις του γαστρεντερικού συστήματος

Στις μελέτες ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA και AURA (TAGRISSO ως μονοθεραπεία, Ν=1.956), αναφέρθηκε διάρροια στο 46% των ασθενών, εκ των οποίων το 36% ήταν συμβάντα Βαθμού 1, το 8,1% ήταν Βαθμού 2 και το 1,5% ήταν Βαθμού 3∙ δεν αναφέρθηκαν συμβάντα Βαθμού 4 ή 5. Απαιτήθηκε μείωση της δόσης στο 0,6% των ασθενών και διακοπή της δόσης στο 1,9%.

Τέσσερα συμβάντα (0,2%) οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας. Στη μελέτη ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (σκέλος μονοθεραπείας) και AURA3 ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη ήταν 22 ημέρες, 19 ημέρες, 22 ημέρες και 22 ημέρες, αντίστοιχα, και η διάμεση διάρκεια των συμβάντων Βαθμού 2 ήταν 11 ημέρες, 19 ημέρες, 17 ημέρες και 6 ημέρες, αντίστοιχα. Σε ασθενείς που έλαβαν TAGRISSO σε συνδυασμό με πεμετρεξίδη και χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνη, αναφέρθηκε διάρροια σε 43% των ασθενών έναντι σε 41% των ασθενών που το έλαβαν ως μονοθεραπεία. Τα περισσότερα από αυτά τα συμβάντα διάρροιας ήταν συμβάντα Βαθμού 1 και Βαθμού 2.

Αιματολογικά συμβάντα

Έχουν παρατηρηθεί πρώιμες μειώσεις των διάμεσων εργαστηριακών μετρήσεων των λευκοκυττάρων, λεμφοκυττάρων, ουδετερόφιλων και αιμοπεταλίων σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με TAGRISSO, οι οποίες σταθεροποιήθηκαν με την πάροδο του χρόνου και στη συνέχεια παρέμειναν πάνω από το κατώτερο όριο του φυσιολογικού. Έχουν αναφερθεί ανεπιθύμητα συμβάντα λευκοπενίας, λεμφοπενίας, ουδετεροπενίας και θρομβοπενίας, τα περισσότερα από τα οποία ήταν ήπιας ή μέτριας σοβαρότητας και δεν οδήγησαν σε διακοπή της δόσης. Σπάνιες περιπτώσεις απλαστικής αναιμίας, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων συμβάντων, έχουν αναφερθεί σε σχέση με τη θεραπεία με TAGRISSO. Το TAGRISSO θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς με επιβεβαιωμένη απλαστική αναιμία (βλέπε παράγραφο 4.2 και 4.4).

Ηλικιωμένοι

Στις μελέτες ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA και AURA3 (TAGRISSO ως μονοθεραπεία, N=1.956) το 43% των ασθενών ήταν ηλικίας 65 ετών και μεγαλύτερης, και το 11% ήταν ηλικίας 75 ετών και μεγαλύτερης. Σε σύγκριση με νεότερους ασθενείς (<65), περισσότεροι ασθενείς ≥65 ετών ανέφεραν ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες επέφεραν τροποποιήσεις της δόσης της μελέτης (διακοπές ή μειώσεις) (18% έναντι 13%). Τα είδη των ανεπιθύμητων συμβάντων που αναφέρθηκαν ήταν παρόμοια ανεξαρτήτως ηλικίας. Οι μεγαλύτεροι σε ηλικία ασθενείς ανέφεραν περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3 ή υψηλότερου συγκριτικά με τους νεότερους ασθενείς (14% έναντι 9%). Δεν παρατηρήθηκαν συνολικές διαφορές αποτελεσματικότητας μεταξύ των μεγαλύτερων και των νεότερων ασθενών. Παρατηρήθηκε ένα σταθερό πρότυπο στα αποτελέσματα ασφάλειας και αποτελεσματικότητας στην ανάλυση των μελετών AURA Φάσης 2. Από τους 276 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με TAGRISSO σε συνδυασμό με πεμετρεξίδη και χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνη, 104 ασθενείς ήταν ηλικίας ≥65 ετών και 23 ασθενείς ήταν ≥75 ετών. Μεγαλύτεροι ασθενείς (≥65 ετών) ανέφεραν παρόμοιες ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3 ή υψηλότερου σε σύγκριση με ασθενείς <65 ετών (36% έναντι 36%), αντίστοιχα. Τροποποίηση δόσης για ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν σε υψηλότερο ποσοστό ασθενών ≥65 ετών σε σύγκριση με <65 ετών (34% έναντι 20%).

Χαμηλό σωματικό βάρος

Σε ασθενείς με χαμηλό σωματικό βάρος (<50 kg) που λαμβάνουν TAGRISSO ως μονοθεραπεία

(80 mg· Ν=1.956) αναφέρθηκαν υψηλότερες συχνότητες ανεπιθύμητων ενεργειών Βαθμού ≥3 (20% έναντι 10%) και παράταση του QTc (12% έναντι 6%) από ασθενείς με μεγαλύτερο σωματικό βάρος (≥50 kg). Οι ασθενείς που έλαβαν TAGRISSO σε συνδυασμό με πεμετρεξίδη και χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνη με χαμηλό σωματικό βάρος (<50 kg) ανέφεραν παρόμοιες συχνότητες ανεπιθύμητων ενεργειών Βαθμού ≥3 (32% έναντι 37%) σε σύγκριση με ασθενείς με υψηλότερο σωματικό βάρος (≥50 kg). Αντίθετα, ξηρό δέρμα (34% έναντι 22%) και στοματίτιδα (40% έναντι 30%) αναφέρθηκαν σε υψηλότερες συχνότητες σε ασθενείς με χαμηλό σωματικό βάρος (<50 kg) έναντι υψηλότερου σωματικού βάρους (≥50 kg).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Υπερβολική δόση

Στις κλινικές μελέτες με TAGRISSO, ένας περιορισμένος αριθμός ασθενών έλαβε θεραπεία με ημερήσιες δόσεις έως 240 mg χωρίς την εμφάνιση τοξικοτήτων περιοριστικών της δόσης. Στις μελέτες αυτές, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ημερήσιες δόσεις TAGRISSO 160 mg και 240 mg εμφάνισαν αύξηση της συχνότητας και της βαρύτητας ενός αριθμού συνήθων ΑΣ επαγόμενων από τον EGFR TKI (κυρίως διάρροια και δερματικό εξάνθημα) συγκριτικά με τη δόση των 80 mg. Η εμπειρία από ακούσιες υπερδοσολογίες στον άνθρωπο είναι περιορισμένη. Όλες οι περιπτώσεις αφορούσαν σε μεμονωμένα περιστατικά ασθενών που έλαβαν εσφαλμένα μια επιπλέον ημερήσια δόση TAGRISSO, χωρίς να προκύψουν κλινικά επακόλουθα.

Δεν υπάρχει ειδική θεραπεία σε περίπτωση υπερδοσολογίας του TAGRISSO. Σε περίπτωση εικαζόμενης υπερδοσολογίας, το TAGRISSO πρέπει να διακόπτεται προσωρινά και να αρχίζει συμπτωματική θεραπεία.

Φαρμακολογικές ιδιότητες - TAGRISSO 80MG/TAB

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης. Κωδικός ATC: L01EB04.

Μηχανισμός δράσης

Η οσιμερτινίμπη είναι Αναστολέας της Τυροσινικής Κινάσης (TKI). Αποτελεί μη αναστρέψιμο αναστολέα των EGFRs που φέρουν μεταλλάξεις ευαισθητοποίησης (EGFRm) και TKI-ανθεκτική μετάλλαξη Τ790Μ.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

In vitro μελέτες έχουν καταδείξει ότι η οσιμερτινίμπη έχει υψηλή δραστικότητα και ανασταλτική δράση έναντι του EGFR σε ένα ευρύ φάσμα όλων των κλινικά σχετικών κυτταρικών σειρών ΜΜΚΠ με μεταλλάξεις ευαισθητοποίησης του EGFR και μεταλλάξεις Τ790Μ (φαινόμενες IC50 από 6 nM έως 54 nM έναντι του φωσφορυλιωμένου EGFR). Αυτό επιφέρει αναστολή της κυτταρικής ανάπτυξης, ενώ εμφανίζεται σημαντικά μικρότερη δράση έναντι του EGFR σε κυτταρικές σειρές φυσικού τύπου (φαινόμενες IC50 από 480 nM έως 1,8 μM έναντι φωσφορυλιωμένου EGFR). Η in vivo από του στόματος χορήγηση οσιμερτινίμπης προκάλεσε συρρίκνωση του όγκου τόσο σε ξενομοσχεύματα ΜΜΚΠ που φέρουν EGFRm και Τ790Μ καθώς και σε διαγονιδιακά μοντέλα όγκου πνεύμονα ποντικών.

Ηλεκτροφυσιολογία της καρδιάς

Το δυναμικό παράτασης του διαστήματος QTc από το TAGRISSO αξιολογήθηκε σε 210 ασθενείς που έλαβαν οσιμερτινίμπη 80 mg ημερησίως στη μελέτη AURA2. Συλλέχθηκαν διαδοχικά ΗΚΓ μετά από εφάπαξ δόση καθώς και στη σταθεροποιημένη κατάσταση προκειμένου να αξιολογηθεί η επίδραση της οσιμερτινίμπης στα διαστήματα QTc. Μια ανάλυση φαρμακοκινητικής/φαρμακοδυναμικής προέβλεψε σχετιζόμενη με το φάρμακο παράταση του διαστήματος QTc κατά 14 msec στα 80 mg με άνω όριο 16 msec (90% CI).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Επικουρική θεραπεία του ΜΜΚΠ θετικού για EGFR μεταλλάξεις, με ή χωρίς προηγούμενη επικουρική χημειοθεραπεία – ADAURA

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του TAGRISSO για την επικουρική θεραπεία ασθενών με ΜΜΚΠ θετικό σε EGFR μεταλλάξεις (Ex19del ή L858R), οι οποίοι είχαν υποβληθεί σε πλήρη εκτομή του όγκου, με ή χωρίς προηγούμενη επικουρική χημειοθεραπεία, καταδείχθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (ADAURA).

Οι επιλέξιμοι ασθενείς με εξαιρέσιμους όγκους σταδίου IB-IIIA (σύμφωνα με την Αμερικανική Κοινή Επιτροπή για τον Καρκίνο [AJCC] 7^η έκδοση) έπρεπε να φέρουν μεταλλάξεις του EGFR (Ex19del ή L858R), οι οποίες ταυτοποιήθηκαν μέσω της δοκιμασίας προσδιορισμού μεταλλάξεων EGFR cobas που διενεργήθηκε προοπτικά χρησιμοποιώντας υλικό από βιοψία ή χειρουργικό δείγμα σε ένα κεντρικό εργαστήριο.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 1:1, ώστε να λάβουν TAGRISSO (n=339, 80 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως) ή εικονικό φάρμακο (n=343) μετά από ανάρρωση από χειρουργική επέμβαση και πρότυπη επικουρική χημειοθεραπεία, όπου χορηγήθηκε. Οι ασθενείς που δεν έλαβαν επικουρική χημειοθεραπεία τυχαιοποιήθηκαν εντός 10 εβδομάδων και οι ασθενείς που έλαβαν επικουρική χημειοθεραπεία εντός 26 εβδομάδων μετά τη χειρουργική επέμβαση. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε με βάση τον τύπο μετάλλαξης του EGRF (Ex19del ή L858R), την εθνοτική προέλευση (Ασιατική ή μη-Ασιατική) και με βάση την παθολογοανατομική σταδιοποίηση όγκος-

λεμφαδένες-μετάσταση (pTNM) (IB ή II ή IIIA) σύμφωνα με την AJCC 7^η έκδοση. Η θεραπεία χορηγήθηκε μέχρι την υποτροπή της νόσου, μη αποδεκτή τοξικότητα ή για 3 χρόνια.

Το μέτρο κύριας έκβασης αποτελεσματικότητας ήταν η επιβίωση ελεύθερης νόσου (DFS) κατά την αξιολόγηση του ερευνητή στον πληθυσμό σταδίου II-IIIA. Η DFS κατά την αξιολόγηση του ερευνητή στον πληθυσμό σταδίου IB-IIIA (συνολικός πληθυσμός) ήταν ένα επιπρόσθετο μέτρο έκβασης αποτελεσματικότητας. Άλλα επιπρόσθετα μέτρα έκβασης αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό DFS, η συνολική επιβίωση (OS), το ποσοστό OS και ο χρόνος έως την επιδείνωση στη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής (HRQoL) στο SF-36.

Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά της νόσου του συνολικού πληθυσμού ήταν: διάμεση ηλικία 63 ετών (εύρος 30-86 ετών), ≥75 ετών (11%), θήλεις (70%), Ασιάτες (64%), ασθενείς

που δεν ήταν ποτέ καπνιστές (72%), κατάσταση λειτουργικής ικανότητας 0 (64%) ή 1 (36%) με βάση την κλίμακα του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (ΠΟΥ), στάδιο IB (31%), στάδιο II (34%) και IIIA (35%). Όσον αφορά την κατάσταση μετάλλαξης του EGFR, το 55% ήταν απαλοιφή στο εξώνιο 19 και το 45% ήταν μεταλλάξεις αντικατάστασης στο εξώνιο 21 L858R, 9 ασθενείς (1%) είχαν επίσης ταυτόχρονη de novo μετάλλαξη Τ790Μ. Η πλειοψηφία (60%) των ασθενών έλαβε επικουρική χημειοθεραπεία πριν από την τυχαιοποίηση (26% IB, 71% IIA, 73% IIB, 80% IIIA). Κατά τη χρονική στιγμή της ανάλυσης της DFS, 205 (61%) ασθενείς ήταν ακόμη υπό ενεργή θεραπεία, από τους 73 (11%) ασθενείς, οι οποίοι είχαν την ευκαιρία να ολοκληρώσουν την τριετή περίοδο θεραπείας,

40 (12%) ήταν στο σκέλος της οσιμερτινίμπης και 33 (10%) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου.

Υπήρχαν 37 ασθενείς, οι οποίοι είχαν υποτροπή της νόσου υπό το TAGRISSO. Οι πιο συχνά αναφερόμενες θέσεις υποτροπής ήταν: πνεύμονας (19 ασθενείς), λεμφαδένες (10 ασθενείς) και κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) (5 ασθενείς). Υπήρχαν 157 ασθενείς, οι οποίοι είχαν υποτροπή της νόσου υπό το εικονικό φάρμακο. Οι πιο συχνά αναφερόμενες θέσεις ήταν: πνεύμονας (61 ασθενείς). λεμφαδένες (48 ασθενείς) και ΚΝΣ (34 ασθενείς).

Η ADAURA κατέδειξε στατιστικά σημαντική μείωση στον κίνδυνο υποτροπής της νόσου ή θανάτου για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με TAGRISSO σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο στον πληθυσμό σταδίου II-IIIA. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν στον πληθυσμό σταδίου ΙΒ-ΙΙΙΑ.

Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη ADAURA κατά την αξιολόγηση του ερευνητή συνοψίζονται στον Πίνακα 3.

Πίνακας 3. Δεδομένα αποτελεσματικότητας της ADAURA κατά την αξιολόγηση του ερευνητή

	Πληθυσμός σταδίου II-IIIA		Πληθυσμός σταδίου IB-IIIA
Παράμετρος αποτελεσματικότητας	TAGRISSO (N=233)	Εικονικόφάρμακο (N=237)	TAGRISSO (N=339)	Εικονικόφάρμακο (N=343)
Επιβίωση ελεύθερη νόσου
Αριθμός Συμβάντων(%)	26 (11)	130 (55)	37 (11)	159 (46)
Υποτροπιάζουσα νόσος(%)	26 (11)	129 (54)	37 (11)	157 (46)
Θάνατοι (%)	0	1 (0,4)	0	2 (0,6)
Διάμεση DFS, μήνες(95% CI)	NC (38,8, NC)	19,6 (16,6, 24,5)	NC (NC, NC)	27,5 (22,0, 35,0)
HR (99,06% CI),	0,17 (0,11, 0,26), <0,0001^α		0,20 (0,14, 0,30), <0,0001^β

P-τιμή
Ποσοστό DFS στους12 μήνες (%) (95% CI)	97 (94, 99)	61 (54, 67)	97 (95, 99)	69 (63, 73)
Ποσοστό DFS στους24 μήνες (%) (95% CI)	90 (84, 93)	44 (37, 51)	89 (85, 92)	52 (46, 58)
Ποσοστό DFS στους36 μήνες (%) (95% ^CI)γ, δ	78 (65, 87)	28 (19, 38)	79 (69, 86)	40 (32, 48)

HR=Αναλογία Κινδύνου, CI=Διάστημα Εμπιστοσύνης, NC=Μη Υπολογίσιμο Τα αποτελέσματα της DFS βασίζονται στην αξιολόγηση του ερευνητή.

Η Αναλογία Κινδύνου <1 ευνοεί το TAGRISSO.

Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης για την DFS ήταν 22,1 μήνες για ασθενείς που έλαβαν TAGRISSO, 14,9 μήνες για ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (πληθυσμός σταδίου II-IIIA) και 16,6 μήνες για ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (πληθυσμός σταδίου IΒ-IIIA).

Τα αποτελέσματα της DFS προέρχονται από την πρωτογενή ανάλυση (17 Ιανουαρίου 2020).

α Προσαρμοσμένη για ενδιάμεση ανάλυση (33% ωρίμανση δεδομένων), p-τιμή <0,0094 απαιτήθηκε για την επίτευξη στατιστικής σημαντικότητας.

β Προσαρμοσμένη για ενδιάμεση ανάλυση (29% ωρίμανση δεδομένων), p-τιμή <0,0088 απαιτήθηκε για την επίτευξη στατιστικής σημαντικότητας.

γ Ο αριθμός των ασθενών σε κίνδυνο στους 36 μήνες ήταν 18 ασθενείς στο σκέλος του TAGRISSO και 9 ασθενείς στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου (πληθυσμός σταδίου II-IIIA).

δ Ο αριθμός των ασθενών σε κίνδυνο στους 36 μήνες ήταν 27 ασθενείς στο σκέλος του TAGRISSO και 20 ασθενείς στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου (πληθυσμός σταδίου IΒ-IIIA).

Η τελική ανάλυση της (OS) (αποκοπή δεδομένων [DCO]: 27 Ιανουαρίου 2023) έδειξε μια στατιστικά σημαντική βελτίωση στην OS των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με το TAGRISSO σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο τόσο για τον πληθυσμό σταδίου II-IIIA (100 OS συμβάντα [21% ωρίμανση] HR=0,49 95,03% CI: 0,33, 0,73; p-value=0,0004) όσο και για τον συνολικό πληθυσμό (IB-IIIA; 124 OS συμβάντα [18% ωρίμανση] HR=0,49 95,03% CI: 0,34, 0,70; p-value <0,0001). Η διάμεση OS και στους δύο πληθυσμούς δεν επετεύχθη σε κανένα από τα δύο σκέλη θεραπείας και τα 95% CIs δεν μπορούσαν να υπολογιστούν. Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης για την OS σε όλους τους ασθενείς ήταν 59,9 μήνες (πληθυσμός σταδίου II-IIIA) και 60,4 μήνες (πληθυσμός σταδίου IB-IIIA) στο σκέλος του TAGRISSO και 56,2 μήνες (πληθυσμός σταδίου II-IIIA) και 59,4 μήνες (πληθυσμός σταδίου IB-IIIA) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου.

Εικόνα 1. Καμπύλη Kaplan-Meier της επιβίωσης ελεύθερης νόσου σε ασθενείς σταδίου II-IIIA κατά την αξιολόγηση του ερευνητή

TAGRISSO (N=233)

Διάμεση NC

Πιθανότητα Επιβίωσης Ελεύθερης Νόσου

Εικονικό φάρμακο (N=237) Διάμεση 19,6 μήνες

Αναλογία Κινδύνου = 0,17 99,06% CI (0,11, 0,26)

P-τιμή <0,0001

TAGRISSO

Εικονικό φάρμακο

Αριθμός σε κίνδυνο TAGRISSO

Εικονικό φάρμακο

Χρόνος από την τυχαιοποίηση (μήνες)

+ Ασθενείς που έχουν αποκοπεί.

Οι τιμές στη βάση της εικόνας υποδεικνύουν τον αριθμό των ασθενών σε κίνδυνο. NC = Μη υπολογίσιμο.

Εικόνα 2. Καμπύλη Kaplan-Meier της επιβίωσης ελεύθερης νόσου σε ασθενείς σταδίου IB-IIIA (συνολικός πληθυσμός) κατά την αξιολόγηση του ερευνητή

TAGRISSO (N=339)

Πιθανότητα Επιβίωσης Ελεύθερης Νόσου

Διάμεση NC

Εικονικό φάρμακο (N=343)

Διάμεση 27,5 μήνες

Αναλογία Κινδύνου = 0,20 99,12% CI (0,14, 0,30)

P-τιμή <0,0001

TAGRISSO

Εικονικό φάρμακο

Χρόνος από την τυχαιοποίηση (μήνες)

Αριθμός σε κίνδυνο TAGRISSO

Εικονικό φάρμακο

+ Ασθενείς που έχουν αποκοπεί.

Οι τιμές στη βάση της εικόνας υποδεικνύουν τον αριθμό των ασθενών σε κίνδυνο. NC = Μη υπολογίσιμο.

Το όφελος της DFS με το TAGRISSO σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ήταν συνεπές σε όλες τις προκαθορισμένες υποομάδες που αναλύθηκαν, συμπεριλαμβανομένων της εθνοτικής προέλευσης, της ηλικίας, του φύλου και του τύπου μετάλλαξης του EGFR (απαλοιφή στο εξώνιο 19 ή L858R).

Εικόνα 3. Καμπύλη Kaplan-Meier της συνολικής επιβίωσης των ασθενών σταδίου II-IIIA

Πιθανότητα Συνολικής Επιβίωσης

Αναλογία Κινδύνου = 0,49 95,03% Cl (0,33, 0,73)

P-τιμή 0,0004

TAGRISSO

Εικονικό φάρμακο

Χρόνος από την τυχαιοποίηση (μήνες)

Αριθμός σε κίνδυνο TAGRISSO

Εικονικό φάρμακο

+ Ασθενείς που έχουν αποκοπεί.

Οι τιμές στη βάση της εικόνας υποδεικνύουν τον αριθμό των ασθενών σε κίνδυνο

Εικόνα 4. Καμπύλη Kaplan-Meier της συνολικής επιβίωσης των ασθενών σταδίου IB-IIIA (συνολικός πληθυσμός)

Πιθανότητα Συνολικής Επιβίωσης

Αναλογία Κινδύνου = 0,49 95,03% Cl (0,34, 0,70)

P-τιμή <0,0001

TAGRISSO

Εικονικό φάρμακο

Αριθμός σε κίνδυνο TAGRISSO

Εικονικό φάρμακο

+ Ασθενείς που έχουν αποκοπεί.

Χρόνος από την τυχαιοποίηση (μήνες)

Οι τιμές στη βάση της εικόνας υποδεικνύουν τον αριθμό τω2ν2ασθενών σε κίνδυνο.

Μια διερευνητική ανάλυση της DFS του ΚΝΣ (χρόνος έως την υποτροπή σε ΚΝΣ ή τον θάνατο) για ασθενείς υπό TAGRISSO σε σύγκριση με τους ασθενείς υπό εικονικό φάρμακο έδειξε HR 0,18 (95% CI: 0,10, 0,33, p<0,0001) για τον συνολικό πληθυσμό (στάδιο IB-IIIA).

Εκβάσεις που αναφέρθηκαν από ασθενείς

Η σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής (HRQL) στη μελέτη ADAURA αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας το ερωτηματολόγιο του Σύντομου Εντύπου (36) Έρευνας για την Υγεία έκδοση 2 (SF-36v2). Το SF-36v2 δόθηκε στις 12 εβδομάδες, στις 24 εβδομάδες και στη συνέχεια κάθε

24 εβδομάδες σε σχέση με την τυχαιοποίηση μέχρι την ολοκλήρωση της θεραπείας ή τη διακοπή της. Συνολικά, η HRQL διατηρήθηκε και στα δύο σκέλη έως και 30 μήνες, με τουλάχιστον το 70% των ασθενών στον πληθυσμό σταδίου II-IIIA να μην εμφανίζει κλινικά σημαντική επιδείνωση στην εκτίμηση της σωματικής λειτουργικότητας με το SF-36 ή θάνατο (70% έναντι 76% για TAGRISSO έναντι εικονικού φαρμάκου) ή στην εκτίμηση της ψυχικής υγείας με το SF-36 ή θάνατο (70% έναντι 71% για TAGRISSO έναντι εικονικού φαρμάκου).

Τοπικά προχωρημένος, ανεγχείρητος, θετικός για μεταλλάξεις του EGFR ΜΜΚΠ – LAURA

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του TAGRISSO για τη θεραπεία ασθενών με θετικό για μεταλλάξεις του EGFR, τοπικά προχωρημένο, ανεγχείρητο ΜΜΚΠ, ο οποίος δεν έχει εξελιχθεί κατά τη διάρκεια ή μετά από ριζική χημειο-ακτινοθεραπεία με βάση την πλατίνη, αξιολογήθηκαν σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (LAURA). Οι ασθενείς έπρεπε να λαμβάνουν σχήματα ταυτόχρονης χημειο-ακτινοθεραπείας (CCRT) ή διαδοχικής χημειο-ακτινοθεραπείας (SCRT), όπου τουλάχιστον 2 κύκλοι ή 5 εβδομαδιαίες δόσεις χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνη και συνολική δόση ακτινοβολίας 60 Gy ±10% (54 Gy έως 66 Gy ), έπρεπε να ολοκληρωθούν ≤6 εβδομάδες πριν από την τυχαιοποίηση. Τα δείγματα ιστών όγκου ασθενούς όφειλαν να έχουν απαλοιφή του εξωνίου 19 του EGFR ή μετάλλαξη του εξωνίου 21 L858R, όπως προσδιορίστηκε με κεντρικό ή τοπικό έλεγχο χρησιμοποιώντας πιστοποιημένη/εγκεκριμένη εξέταση.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (2:1) ώστε να λάβουν είτε TAGRISSO 80 mg από στόματος άπαξ ημερησίως (n=143) είτε εικονικό φάρμακο (N=73). Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε με βάση την προηγούμενη στρατηγική χημειο-ακτινοθεραπείας (CCRT vs SCRT), το στάδιο του όγκου πριν από τη χημειο-ακτινοθεραπεία (ΙΙΙΑ vs IIIB/IIIC) και από την κοόρτη της Κίνας. Οι ασθενείς συνέχιζαν να λαμβάνουν τη θεραπεία της μελέτης μέχρι την εμφάνιση δυσανεξίας στη θεραπεία ή επιβεβαιωμένη εξέλιξη της νόσου. Η μετάβαση από το εικονικό φάρμακο σε TAGRISSO επιτρεπόταν σε περίπτωση εξέλιξης της νόσου.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της αποτελεσματικότητας ήταν η ελεύθερη εξέλιξης της νόσου επιβίωση (PFS) όπως αξιολογήθηκε από τυφλοποιημένη ανεξάρτητη κεντρική επιτροπή αξιολόγησης (BICR). Επιπρόσθετα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας περιλάμβαναν την OS και την PFS του ΚΝΣ όπως αξιολογήθηκαν από BICR νευροακτινολόγων.

Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά της νόσου του συνολικού πληθυσμού της μελέτης κατά την έναρξη ήταν: διάμεση ηλικία 63 έτη (εύρος 36-84 έτη), ≥75 ετών (13%), θήλεις (61%), Ασιάτες (82%), Λευκοί (14%), ασθενείς που δεν ήταν ποτέ καπνιστές (70%). Η κατάσταση λειτουργικής ικανότητας με βάση την κλίμακα του ΠΟΥ κατά την έναρξη ήταν 0 (51%) ή

1 (49%)·35% των ασθενών είχαν σταδίου ΙΙΙΑ, 49% των ασθενών είχαν σταδίου ΙΙΙΒ και 16% των ασθενών είχαν σταδίου ΙΙΙC ΜΜΚΠ. Όσον αφορά την κατάσταση μεταλλάξεων του EGFR, το 54% ήταν απαλοιφές του εξωνίου 19 και το 45% ήταν μεταλλάξεις του εξωνίου 21 L858R. Πριν από την τυχαιοποίηση, το 89% των ασθενών έλαβαν CCRT και το 11% των ασθενών έλαβαν SCRT. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνη (55% χημειοθεραπεία με βάση την καρβοπλατίνη και 44% χημειοθεραπεία με βάση τη σισπλατίνη). Η διάμεση συνολική δόση ακτινοβολίας ήταν 60 Gy για τους ασθενείς και στα δύο σκέλη.

Η θεραπεία με TAGRISSO μετά από θεραπεία χημειο-ακτινοβολίας με βάση την πλατίνη οδήγησε σε στατιστικά σημαντική βελτίωση του PFS σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (56% ωρίμανση δεδομένων·HR=0,16·95% CI: 0,10, 0,24 P<0,001, διάμεση διάρκεια 39,1 μήνες και 5,6 μήνες αντίστοιχα).

Σύμφωνα με πρωτόκολλο, όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε απεικονίσεις εγκεφάλου με μαγνητική τομογραφία (MRI) κατά την έναρξη και όλοι εκτός από έναν είχαν προγραμματισμένες μαγνητικές τομογραφίες εγκεφάλου κατά τη θεραπεία. Μικρότερο ποσοστό ασθενών στο σκέλος του TAGRISSO είχαν νέες βλάβες του ΚΝΣ, από την ανασκόπηση νευροακτινολόγων, σε σύγκριση με το σκέλος του εικονικού φαρμάκου (17/143 [12%] έναντι 26/73 [36%], αντίστοιχα).

Κατά τη στιγμή της ενδιάμεσης ανάλυσης της OS (DCO: 05 Ιανουαρίου 2024), δεν επιτεύχθηκε στατιστική σημαντικότητα. Πενήντα από τους 62 ασθενείς (80,6%) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου έλαβαν θεραπεία με TAGRISSO μετά από επιβεβαιωμένη από την BICR εξέλιξη της νόσου.

Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας της LAURA συνοψίζονται στον Πίνακα 4 και η καμπύλη Kaplan-Meier για τη PFS φαίνεται στην Εικόνα 5.

Πίνακας 4. Δεδομένα αποτελεσματικότητας της LAURA

Παράμετρος αποτελεσματικότητας	TAGRISSO (N=143)	Εικονικό φάρμακο (N=73)
Ελεύθερη εξέλιξης της νόσου επιβίωσηα
Αριθμός (%) των συμβάντων	57 (40)	63 (86)
Διάμεση PFS, μήνες (95% CI)	39,1 (31,5, NC)	5,6 (3,7, 7,4)
HR (95% CI)· P-τιμή	0,16 (0,10, 0,24)· P<0,001
Συνολική επιβίωση
Αριθμός (%) των θανάτων	28 (20)	15 (21)
Διάμεση OS, μήνες (95% CI)	54,0 (46,5, NC)	NC (42,1, NC)
HR (95% CI)· P-τιμή	0,81 (0,42, 1,56)· P=0.530^α

HR=Αναλογία Κινδύνου, CI=Διάστημα Εμπιστοσύνης, NC=Μη Υπολογίσιμο

Αποτελέσματα PFS όπως αξιολογήθηκαν από την BICR.

Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης σε όλους τους ασθενείς για PFS ήταν 22,0 μήνες στο σκέλος του TAGRISSO και 5,6 μήνες στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου.

α Προσαρμοσμένη για ενδιάμεση ανάλυση (20% ωρίμανση δεδομένων), p-τιμή < 0, 000036 απαιτήθηκε για την

επίτευξη στατιστικής σημαντικότητας.

Εικόνα 5. Καμπύλες Kaplan Meier της ελεύθερης εξέλιξης της νόσου επιβίωσης, όπως αξιολογήθηκε από BICR στη LAURA

TAGRISSO (N=143)

Πιθανότητα Ελεύθερης Εξέλιξης της Νόσου Επιβίωσης

Διάμεση διάρκεια 39,1 μήνες

Placebo (N=73) Διάμεση διάρκεια 5,6 μήνες

Αναλογία Κινδύνου=0,16 95% CI (0,10, 0,24)

P-τιμή <0,001

TAGRISSO

Εικονικό φάρμακο

Χρόνος από την τυχαιοποίηση (μήνες)

Αριθμός σε κίνδυνο TAGRISSO

Εικονικό φάρμακο

+ Ασθενείς που έχουν αποκοπεί.

Οι τιμές στη βάση τη εικόνας υποδεικνύουν τον αριθμό των ασθενών σε κίνδυνο.

Mη προθεραπευμένος θετικός για μεταλλάξεις του EGFR τοπικά προχωρημένος ή μεταστατικός ΜΜΚΠ

FLAURA - Μονοθεραπεία

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του TAGRISSO για τη θεραπεία ασθενών με θετικό για μεταλλάξεις του EGFR, τοπικά προχωρημένο, που δεν επιδέχεται χειρουργική θεραπεία ή ακτινοθεραπεία, ή μεταστατικό ΜΜΚΠ, οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη συστηματική θεραπεία για προχωρημένη νόσο, καταδείχθηκε σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με δραστικό παράγοντα μελέτη (FLAURA). Τα δείγματα ιστών όγκου ασθενούς όφειλαν να έχουν μία από τις δύο κοινές μεταλλάξεις EGFR που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με την ευαισθησία στους EGFR TKI (Ex19del ή L858R), όπως προσδιορίζονται από τοπική ή κεντρική εξέταση.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 1:1, ώστε να λάβουν TAGRISSO (n=279, 80 mg από στόματος άπαξ ημερησίως) ή EGFR TKI συγκριτικό παράγοντα (n=277, γεφιτινίμπη 250 mg από στόματος άπαξ ημερησίως ή ερλοτινίμπη 150 mg από στόματος άπαξ ημερησίως). Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε με βάση τον τύπο μετάλλαξης του EGRF (Ex19del ή L858R) και την εθνοτική προέλευση (Ασιατική ή μη-Ασιατική). Οι ασθενείς έλαβαν τη θεραπεία της μελέτης μέχρι την εμφάνιση δυσανεξίας στη θεραπεία ή διαπίστωση του ερευνητή ότι ο ασθενής δεν παρουσίαζε πλέον κλινικό όφελος. Για τους ασθενείς που έλαβαν EGFR TKI συγκριτικό παράγοντα, η μετάβαση μετά την εξέλιξη σε θεραπεία με ανοικτής επισήμανσης TAGRISSO επιτρεπόταν υπό την προϋπόθεση ότι τα δείγματα όγκου ήταν θετικά στη μετάλλαξη Τ790Μ. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της αποτελεσματικότητας ήταν η PFS όπως αξιολογήθηκε από τον ερευνητή.

Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά της νόσου του συνολικού πληθυσμού της μελέτης κατά την έναρξη ήταν: διάμεση ηλικία 64 έτη (εύρος 26-93 έτη), ≥75 ετών (14%), θήλεις (63%), Λευκοί (36%), Ασιάτες (62%), ασθενείς που δεν ήταν ποτέ καπνιστές (64%), κατάσταση λειτουργικής ικανότητας 0 ή 1 (100%) με βάση την κλίμακα του ΠΟΥ, με μεταστατική νόσο των οστών (36%), με εξω-θωρακικές σπλαγχνικές μεταστάσεις (35%), με μεταστάσεις του ΚΝΣ (21%,

προσδιοριζόμενες από τη θέση βλάβης στο ΚΝΣ κατά την αρχική εκτίμηση, το ιατρικό ιστορικό, και/ή προηγούμενη χειρουργική επέμβαση, και/ή προηγούμενη ακτινοθεραπεία σε μεταστάσεις του ΚΝΣ).

Το TAGRISSO κατέδειξε μία κλινικά σημαίνουσα και στατιστικά σημαντική βελτίωση στην PFS σε σύγκριση με τους EGFR TKI συγκριτικούς παράγοντες (διάμεση διάρκεια PFS 18,9 μήνες και

10,2 μήνες, αντίστοιχα, HR=0,46, 95% CI: 0,37, 0,57, P<0,0001). Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας της FLAURA κατά την αξιολόγηση του ερευνητή συνοψίζονται στον Πίνακα 5, και η καμπύλη Kaplan-Meier της ελεύθερης εξέλιξης της νόσου επιβίωσης φαίνεται στην Εικόνα 6. Η τελική ανάλυση της OS (58% ωρίμανση δεδομένων) κατέδειξε μια στατιστικά σημαντική βελτίωση με μια Αναλογία Κίνδυνου (HR) 0,799 (95,05% CI: 0,641, 0,997) και έναν κλινικά σημαντικό διάμεσο χρόνο επιβίωσης σε ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο TAGRISSO σε σύγκριση με τον EGFR TKI συγκριτικό παράγοντα (Πίνακας 5 και Εικόνα 7). Μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών υπό θεραπεία με TAGRISSO ήταν εν ζωή στους 12, 18, 24 και 36 μήνες (89%, 81%, 74% και 54% αντίστοιχα) σε σύγκριση με τους ασθενείς υπό θεραπεία με EGFR TKI συγκριτικό παράγοντα (83%, 71%, 59% και 44% αντίστοιχα). Η ανάλυση των καταληκτικών σημείων μετά την εξέλιξη κατέδειξε ότι το όφελος στην PFS διατηρήθηκε και στις επακόλουθες γραμμές θεραπείας.

Πίνακας 5. Δεδομένα αποτελεσματικότητας της FLAURA κατά την αξιολόγηση του ερευνητή

Παράμετρος αποτελεσματικότητας	TAGRISSO (N=279)	EGFR TKI συγκριτικός παράγοντας (γεφιτινίμπη ή ερλοτινίμπη)(N=277)
Ελεύθερη εξέλιξης της νόσου επιβίωση
Αριθμός των συμβάντων (62% ωρίμανση)	136 (49)	206 (74)
Διάμεση PFS, μήνες (95% CI)	18,9 (15,2, 21,4)	10,2 (9,6, 11,1)
HR (95% CI), P-τιμή	0,46 (0,37, 0,57); P<0,0001
Συνολική επιβίωση
Αριθμός των θανάτων, (58% ωρίμανση)	155 (56)	166 (60)
Διάμεση Συνολική Επιβίωση, μήνες (95% CI)	38,6 (34,5, 41,8)	31,8 (26,6, 36,0)
HR (95,05% CI), P-τιμή	0,799 (0,641, 0,997), P=0,0462^α
Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης*β
Αριθμός των ανταποκρίσεων (n), Ποσοστό Ανταπόκρισης (95% CI)	22380% (75, 85)	21076% (70, 81)
Λόγος πιθανοτήτων (95% CI), P-τιμή	1,3 (0,9, 1,9), P=0,2421

Διάρκεια της ανταπόκρισης (DoR)*
Διάμεση DoR, μήνες (95% CI)	17,2 (13,8, 22,0)	8,5 (7,3, 9,8)
Δεύτερη Ελεύθερη Εξέλιξης της Νόσου Επιβίωση μετά την έναρξη της πρώτης επακόλουθης θεραπείας (PFS2)
Αριθμός ασθενών με δεύτερη εξέλιξη (%)	73 (26)	106 (38)
Διάμεση PFS2, μήνες (95% CI)	NC (23,7, NC)	20,0 (18,0, NC)
HR (95% CI), P-τιμή	0,58 (0,44, 0,78), P=0,0004
Xρόνος από την τυχαιοποίηση έως την πρώτη επακόλουθη θεραπεία ή τον θάνατο (TFST)
Αριθμός των ασθενών που έλαβαν την πρώτη επακόλουθη θεραπεία ή απεβίωσαν (%)	115 (41)	175 (63)
Διάμεσος TFST, μήνες (95% CI)	23,5 (22,0, NC)	13,8 (12,3, 15,7)
HR (95% CI), P-τιμή	0,51 (0,40, 0,64); P<0,0001
Xρόνος από την τυχαιοποίηση έως τη δεύτερη επακόλουθη θεραπεία ή τον θάνατο (TSST)
Αριθμός των ασθενών που έλαβαν τη δεύτερη επακόλουθη θεραπεία ή απεβίωσαν (%)	75 (27)	110 (40)
Διάμεσος TSST, μήνες (95% CI)	NC (NC, NC)	25,9 (20,0, NC)
HR (95% CI), P-value	0,60 (0,45, 0,80), P=0,0005

HR=Αναλογία Κινδύνου, CI=Διάστημα Εμπιστοσύνης, NC=Μη Υπολογίσιμο

Τα αποτελέσματα της Ελεύθερης Εξέλιξης της Νόσου Επιβίωσης (PFS), του Ποσοστού Αντικειμενικής Ανταπόκρισης (ORR), της Διάρκειας της Ανταπόκρισης (DoR) και της Δεύτερης Ελεύθερης Εξέλιξης της Νόσου Επιβίωσης μετά την έναρξη της πρώτης επακόλουθης θεραπείας (PFS2) βασίζονται στην αξιολόγηση του ερευνητή σύμφωνα με τα κριτήρια αξιολόγησης της ανταπόκρισης σε συμπαγείς όγκους (RECIST).

*Με βάση μη επιβεβαιωμένη ανταπόκριση.

Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 15,0 μήνες για ασθενείς που έλαβαν TAGRISSO και 9,7 μήνες για ασθενείς που έλαβαν EGFR TKI συγκριτικούς παράγοντες.

Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης της επιβίωσης ήταν 35,8 μήνες για ασθενείς που έλαβαν TAGRISSO και 27,0 μήνες για ασθενείς που έλαβαν EGFR TKI συγκριτικούς παράγοντες.

Τα αποτελέσματα της Ελεύθερης Εξέλιξης της Νόσου Επιβίωσης (PFS), του Ποσοστού Αντικειμενικής Ανταπόκρισης (ORR), της Διάρκειας της Ανταπόκρισης (DoR), της Δεύτερης Ελεύθερης Εξέλιξης της Νόσου Επιβίωσης μετά την έναρξη της πρώτης επακόλουθης θεραπείας (PFS2), του Xρόνου από την τυχαιοποίηση έως την πρώτη επακόλουθη θεραπεία ή τον θάνατο (TFST) και του Xρόνου από την τυχαιοποίηση έως τη δεύτερη επακόλουθη θεραπεία ή τον θάνατο (TSST) προέρχονται από την DCO: 12 Ιουνίου 2017. Τα αποτελέσματα της Συνολικής Επιβίωσης (OS) προέρχονται από την DCO: 25 Ιουνίου 2019.

Η Αναλογία Κινδύνου <1 ευνοεί το TAGRISSO, ο Λόγος πιθανοτήτων >1 ευνοεί το TAGRISSO.

α Προσαρμοσμένη για ενδιάμεση ανάλυση (25% ωρίμανση δεδομένων), p-τιμή < 0,0495 απαιτήθηκε για την επίτευξη στατιστικής σημαντικότητας.

β Τα αποτελέσματα του Ποσοστού Αντικειμενικής Ανταπόκρισης (ORR) μέσω BICR ήταν σε συνέπεια με εκείνα που καταγράφηκαν βάση της αξιολόγησης του ερευνητή, το Ποσοστό Αντικειμενικής Ανταπόκρισης μέσω αξιολόγησης BICR ήταν 78% (95% CI: 73, 83) για το TAGRISSO και 70% (95% CI: 65, 76) για τους EGFR TKI συγκριτικούς παράγοντες.

Εικόνα 6. Καμπύλες Kaplan-Meier της ελεύθερης εξέλιξης της νόσου επιβίωσης, όπως αξιολογήθηκαν από ερευνητή στη μελέτη FLAURA

Πιθανότητα Ελεύθερης Εξέλιξης της Νόσου Επιβίωσης

TAGRISSO (N=279)

Διάμεση διάρκεια 18,9 μήνες

SoC (N=277)

Διάμεση διάρκεια 10,2 μήνες

Αναλογία Κινδύνου = 0,46 95% CI (0,37, 0,57)

P-τιμή <0,0001

TAGRISSO

SoC

Χρόνος από την τυχαιοποίηση (μήνες)

Αριθμός σε κίνδυνο TAGRISSO

SoC

+ Ασθενείς που έχουν αποκοπεί.

Οι τιμές στη βάση της εικόνας υποδεικνύουν τον αριθμό των ασθενών σε κίνδυνο.

Εικόνα 7. Καμπύλες Kaplan-Meier της συνολικής επιβίωσης στη μελέτη FLAURA

TAGRISSO (N=279)

Διάμεση διάρκεια 38,6 μήνες

SoC (N=277)

Πιθανότητα Συνολικής Επιβίωσης

Διάμεση διάρκεια 31,8 μήνες

Αναλογία Κινδύνου = 0,799 95,05% CI (0,641, 0,997)

P-τιμή 0,0462

Αριθμός σε κίνδυνο TAGRISSO

SoC

TAGRISSO

SoC

Χρόνος από την τυχαιοποίηση (μήνες)

+ Ασθενείς που έχουν αποκοπεί.

Οι τιμές στη βάση της εικόνας υποδεικνύουν τον αριθμό των ασθενών σε κίνδυνο.

Το όφελος της PFS με το TAGRISSO σε σύγκριση με τους EGFR TKI συγκριτικούς παράγοντες ήταν συνεπές μεταξύ όλων των προκαθορισμένων υποομάδων που αναλύθηκαν, συμπεριλαμβανομένων της εθνοτικής προέλευσης, της ηλικίας, του φύλου, του ιστορικού καπνίσματος, την κατάσταση των μεταστάσεων του ΚΝΣ κατά την ένταξη στη μελέτη και του τύπου μετάλλαξης του EGFR (απαλοιφή στο εξώνιο 19 ή L858R).

Δεδομένα αποτελεσματικότητας επί των μεταστάσεων του ΚΝΣ στη μελέτη FLAURA

Ασθενείς με μεταστάσεις του ΚΝΣπου δεν έχρηζαν στεροειδών και με σταθερή νευρολογική κατάσταση για τουλάχιστον δύο εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση της ριζικής θεραπείας και των στεροειδών, ήταν επιλέξιμοι για τυχαιοποίηση στη μελέτη FLAURA. Από τους 556 ασθενείς, οι 200 ασθενείς είχαν διαθέσιμο απεικονιστικό έλεγχο εγκεφάλου κατά την αρχική εκτίμηση. Η αξιολόγηση από την Τυφλοποιημένη Ανεξάρτητη Κεντρική Επιτροπή Αξιολόγησης (BICR) αυτών των απεικονιστικών εξετάσεων του εγκεφάλου είχε ως αποτέλεσμα την ταυτοποίηση μίας υποομάδας 128/556 (23%) ασθενών με μεταστάσεις του ΚΝΣ και τα δεδομένα αυτά συνοψίζονται στον Πίνακα 6. Η αποτελεσματικότητα στο ΚΝΣ σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST v1.1 στη FLAURA κατέδειξε μια στατιστικά σημαντική βελτίωση στην PFS του ΚΝΣ (HR=0,48, 95% CI: 0,26, 0,86, P=0,014).

Πίνακας 6. Αποτελεσματικότητα επί του ΚΝΣ βάση BICR σε ασθενείς με μεταστάσεις του ΚΝΣ με απεικονιστικό έλεγχο εγκεφάλου κατά την αρχική εκτίμηση στη μελέτη FLAURA

Παράμετρος αποτελεσματικότητας	TAGRISSO N=61	EGFR TKI συγκριτικός παράγοντας (γεφιτινίμπη ή ερλοτινίμπη)N=67
Ελεύθερης εξέλιξης της νόσου επιβίωση ΚΝΣα
Αριθμός των συμβάντων (%)	18 (30)	30 (45)
Διάμεση PFS ΚΝΣ, μήνες (95% CI)	NC (16,5, NC)	13,9 (8,3, NC)

HR (95% CI), P-τιμή	0,48 (0,26, 0,86), P=0,014
Ελεύθεροι εξέλιξης στο ΚΝΣ και ζώντες στους 6 μήνες (%) (95% CI)	87 (74, 94)	71 (57, 81)
Ελεύθεροι εξέλιξης στο ΚΝΣ καιζώντες στους 12 μήνες (%) (95% CI)	77 (62, 86)	56 (42, 68)

HR=Αναλογία Κινδύνου, CI=Διάστημα Εμπιστοσύνης, NC=Μη Υπολογίσιμο

Η Αναλογία Κινδύνου <1 ευνοεί το TAGRISSO, ο Λόγος πιθανοτήτων >1 ευνοεί το TAGRISSO.

α Η PFS στο ΚΝΣ που καθορίστηκε με τα κριτήρια RECIST v1.1, από τη BICR επί του ΚΝΣ (μετρήσιμες και μη μετρήσιμες βλάβες ΚΝΣ κατά την έναρξη βάση BICR) n=61 για το TAGRISSO και n=67 για τους EGFR TKI συγκριτικούς παράγοντες, οι ανταποκρίσεις είναι μη επιβεβαιωμένες.

Μία προκαθορισμένη ανάλυση υποομάδας για την ελεύθερη εξέλιξη της νόσου επιβίωση, με βάση την κατάσταση μεταστάσεων του ΚΝΣ (προσδιοριζόμενες από τη θέση βλάβης στο ΚΝΣ κατά την αρχική εκτίμηση, το ιατρικό ιστορικό, και/ή προηγούμενη χειρουργική επέμβαση και/ή προηγούμενη ακτινοθεραπεία μεταστάσεων του ΚΝΣ) κατά την ένταξη στη μελέτη πραγματοποιήθηκε στη μελέτη FLAURA και παρουσιάζεται στην Εικόνα 8. Ανεξάρτητα από την κατάσταση βλάβης στο ΚΝΣ κατά την ένταξη στη μελέτη, οι ασθενείς στο σκέλος τουTAGRISSO παρουσίασαν όφελος αναφορικά με την αποτελεσματικότητα σε σχέση με εκείνους στο σκέλος των EGFR TKI συγκριτικών παραγόντων, και υπήρξαν λιγότεροι ασθενείς με νέες βλάβες του ΚΝΣ στο σκέλος του TAGRISSO σε σύγκριση με το σκέλος των EGFR TKI συγκριτικών παραγόντων (TAGRISSO, 11/279 [3,9%] σε σύγκριση με το σκέλος των EGFR TKI συγκριτικών παραγόντων, 34/277 [12,3%]). Στην υποομάδα ασθενών χωρίς βλάβες του ΚΝΣ κατά την ένταξη, ο αριθμός των νέων βλαβών του ΚΝΣ ήταν μικρότερος στο σκέλος του TAGRISSO σε σύγκριση με το σκέλος των EGFR TKI συγκριτικών παραγόντων (7/226 [3,1%] έναντι 15/214 [7,0%] αντίστοιχα).

Πιθανότητα Ελεύθερης Εξέλιξης της Νόσου Επιβίωσης

Εικόνα 8. Συνολική ελεύθερη εξέλιξης της νόσου επιβίωση κατά την αξιολόγηση του ερευνητή ως προς την κατάσταση των μεταστάσεων του ΚΝΣ κατά την ένταξη στη μελέτη, καμπύλη Kaplan-Meier (πλήρης ανάλυση) στη μελέτη FLAURA

Μετάσταση ΚΝΣ = Όχι

Μετάσταση ΚΝΣ = Ναι

TAGRISSO (N=226) TAGRISSO (N=53)

Διάμεση διάρκεια 19,1 μήνες Διάμεση διάρκεια 15,2 μήνες

SoC (N=214) SoC (N=63)

Διάμεση διάρκεια 10,9 μήνες Διάμεση διάρκεια 9,6 μήνες

Αναλογία Κινδύνου = 0,46 Αναλογία Κινδύνου = 0,47 95% Cl (0,36, 0,59) 95% Cl (0,30, 0,74)

P-τιμή <0,0001 P-value 0,0009

Μεταστάσεις ΚΝΣ κατά την ένταξη = Όχι: TAGRISSO
Μεταστάσεις ΚΝΣ κατά την ένταξη = Όχι: SoC
Μεταστάσεις ΚΝΣ κατά την ένταξη = Ναι: TAGRISSO
Μεταστάσεις ΚΝΣ κατά την ένταξη = Ναι: SoC

Αριθμός σε κίνδυνο 1.

Χρόνος από την τυχαιοποίηση (μήνες)

+ Ασθενείς που έχουν αποκοπεί.

Οι τιμές στη βάση της εικόνας υποδεικνύουν τον αριθμό των ασθενών σε κίνδυνο.

Εκβάσεις που αναφέρθηκαν από ασθενείς

Τα συμπτώματα που αναφέρθηκαν από τους ασθενείς και τα HRQL συλλέχθηκαν ηλεκτρονικά, χρησιμοποιώντας το ερωτηματολόγιο EORTC QLQ-C30 και την ενότητα αυτού για τον καρκίνο του πνεύμονα (EORTC QLQ-LC13). Το LC13 αρχικά δόθηκε μία φορά την εβδομάδα για τις πρώτες 6 εβδομάδες, στη συνέχεια κάθε 3 εβδομάδες πριν και μετά την εξέλιξη. Το C30 αξιολογήθηκε κάθε 6 εβδομάδες πριν και μετά την εξέλιξη. Κατά την αρχική εκτίμηση, δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στα συμπτώματα που αναφέρθηκαν από τους ασθενείς, τη λειτουργία ή τη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής (HRQL) μεταξύ των σκελών του TAGRISSO και των EGFR TKI συγκριτικών παραγόντων (γεφιτινίμπη ή ερλοτινίμπη). Η συμμόρφωση κατά το διάστημα των πρώτων 9 μηνών ήταν γενικά υψηλή (≥70%) και παρόμοια σε αμφότερα τα σκέλη.

Ανάλυση βασικών συμπτωμάτων του καρκίνου του πνεύμονα

Τα δεδομένα που συλλέχθηκαν από την έναρξη έως τον μήνα 9 έδειξαν παρόμοιες βελτιώσεις στις ομάδες του TAGRISSO και του EGFR TKI συγκριτικού παράγοντα για πέντε προκαθορισμένα πρωτεύοντα συμπτώματα εκβάσεων που αναφέρθηκαν σε ασθενείς (βήχας δύσπνοια, θωρακικό άλγος, κόπωση και απώλεια όρεξης), με βελτίωση στο βήχα, επιτυγχάνοντας την καθιερωμένη κλινικά σχετική αποκοπή. Έως τον μήνα 9 δεν παρουσιάστηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές σε συμπτώματα που αναφέρθηκαν σε ασθενείς μεταξύ των ομάδων του TAGRISSO και του EGFR TKI συγκριτικού παράγοντα (όπως αξιολογήθηκαν από μία διαφορά ≥10 βαθμών).

Σχετιζόμενη με την Υγεία Ποιότητα Ζωής και ανάλυση βελτίωσης της σωματικής λειτουργίας

Και οι δύο ομάδες ανέφεραν παρόμοιες βελτιώσεις στους περισσότερους τομείς λειτουργίας και την καθολική κατάσταση υγείας/σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής, υποδεικνύοντας ότι η κατάσταση της υγείας των ασθενών βελτιώθηκε συνολικά. Έως τον μήνα 9, δεν παρουσιάστηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων του TAGRISSO και των EGFR TKI συγκριτικών παραγόντων στη λειτουργία ή τη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής.

FLAURA2 – Συνδυαστική θεραπεία

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του TAGRISSO σε συνδυασμό με πεμετρεξίδη και χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνη για τη θεραπεία ασθενών με θετικό για μεταλλάξεις του EGFR, τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ΜΜΚΠ, οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη συστηματική θεραπεία για προχωρημένη νόσο, καταδείχθηκε σε μία τυχαιοποιημένη, ανοιχτής επισήμανσης, ελεγχόμενη με δραστικό παράγοντα μελέτη (FLAURA2). Τα δείγματα ιστών όγκου ασθενούς όφειλαν να έχουν μία από τις δύο κοινές μεταλλάξεις του EGFR που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με την ευαισθησία στους EGFR TKI (Ex19del ή L858R), όπως προσδιορίζονταν από τοπική ή κεντρική εξέταση.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (1:1) σε ένα από τα ακόλουθα σκέλη θεραπείας:

TAGRISSO (80 mg) από του στόματος άπαξ ημερησίως με πεμετρεξίδη (500 mg/m²) και την επιλογή του ερευνητή μεταξύ σισπλατίνης (75 mg/m²) ή καρβοπλατίνης (AUC5) χορηγούμενα ενδοφλεβίως την Ημέρα 1 κάθε κύκλου 21 ημερών για 4 κύκλους, ακολουθούμενα από TAGRISSO (80 mg) από του στόματος άπαξ ημερησίως και πεμετρεξίδη (500 mg/m²) χορηγούμενη ενδοφλεβίως κάθε 3 εβδομάδες (n=279)
TAGRISSO (80 mg) από του στόματος άπαξ ημερησίως (n=278)

Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε ανά φυλή (Κινέζος/Ασιάτης, μη Κινέζος/Ασιάτης ή μη Ασιάτης), κατάσταση λειτουργικής ικανότητας του ΠΟΥ (0 ή 1) και μέθοδο για την εξέταση των ιστών (κεντρική ή τοπική). Οι ασθενείς έλαβαν τη θεραπεία της μελέτης έως ότου αυτή δεν ήταν πλέον ανεκτή ή ο ερευνητής διαπίστωνε ότι ο ασθενής δεν είχε πλέον κλινικό όφελος.

Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η PFS, όπως αξιολογήθηκε από τον ερευνητή βάσει RECIST 1.1 και το βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η OS.

Τα βασικά δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά της νόσου του συνολικού πληθυσμού της μελέτης ήταν: διάμεση ηλικία 61 ετών (εύρος 26-85 ετών), ≥75 ετών (8%), θήλεις (61%),

Ασιάτες (64%), Λευκοί (28%), ασθενείς που δεν ήταν ποτέ καπνιστές (66%). Η κατάσταση λειτουργικής ικανότητας ήταν 0 (37%) ή 1 (63%) με βάση τον ΠΟΥ. Το 98,7% είχε κυρίως ιστολογία αδενοκαρκινώματος. Από τους ασθενείς που είχαν μεταστατική νόσο, το 49% είχε μεταστατική νόσο των οστών, το 53% είχε εξω-θωρακικές μεταστάσεις και το 20% είχε ηπατικές μεταστάσεις. Σαράντα ένα τοις εκατό (41%) των ασθενών είχαν μεταστάσεις στο ΚΝΣ (που εντοπίστηκαν από τον ερευνητή με βάση τη θέση της βλάβης του ΚΝΣ κατά την έναρξη, το ιατρικό ιστορικό και/ή προηγούμενη χειρουργική επέμβαση και/ή προηγούμενη ακτινοθεραπεία σε μεταστάσεις του ΚΝΣ). Όσον αφορά την κατάσταση μετάλλαξης όγκου του EGFR κατά την τυχαιοποίηση, το 60,5% ήταν απαλοιφές στο εξώνιο 19 και το 38,2% ήταν στο εξώνιο 21 L858R. Το 0,7% των ασθενών είχαν όγκους με διαγραφές τόσο του εξωνίου 19 όσο και του εξωνίου 21 L858R.

Το TAGRISSO σε συνδυασμό με πεμετρεξίδη και χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνη κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση της PFS συγκρινόμενο με το TAGRISSO ως μονοθεραπεία. Το όφελος της PFS ήταν αντίστοιχο σε όλες τις υποομάδες που αναλύθηκαν. Η τελική ανάλυση της OS κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση της OS για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε TAGRISSO συν πεμετρεξίδη και χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνη σε σύγκριση με το TAGRISSO ως μονοθεραπεία.

Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τη FLAURA2 κατά την αξιολόγηση του ερευνητή συνοψίζονται στον Πίνακα 7, η καμπύλη Kaplan-Meier για την PFS φαίνεται στην Εικόνα 9 και η καμπύλη Kaplan-Meier για την OS φαίνεται στην Εικόνα 10.

Πίνακας 7. Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη FLAURA2 κατά την αξιολόγηση του ερευνητή

Παράμετρος αποτελεσματικότητας	TAGRISSO μεπεμετρεξίδη και χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνη (Ν=279)	TAGRISSO (N=278)
Ελεύθερη εξέλιξη της νόσου επιβίωση
Αριθμός (%) των συμβάντων	120 (43)	166 (60)
Διάμεση PFS, μήνες (95% CI)^α	25,5 (24,7, NC)	16,7 (14,1, 21,3)
HR (95% CI); P-τιμή	0,62 (0,49, 0,79), P<0,0001
Συνολική επιβίωση
Αριθμός (%) θανάτων	144 (52)	171 (62)
Διάμεση OS, μήνες (95% CI)	47,5 (41,0, NC)	37,6 (33,2, 43,2)
HR (95% CI); P-τιμή	0,77 (0,61, 0,96)· P=0,0202^β

HR=Αναλογία Κινδύνου, CI=Διάστημα Εμπιστοσύνης, NC=Μη Υπολογίσιμο

PFS με βάση την αξιολόγηση του ερευνητή σύμφωνα με τα κριτήρια αξιολόγησης της ανταπόκρισης σε συμπαγείς όγκους (RECIST).

Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης για την PFS σε όλους τους ασθενείς ήταν 19,5 μήνες στο σκέλος TAGRISSO με πεμετρεξίδη και χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνη και 16,5 μήνες στο σκέλος TAGRISSO ως μονοθεραπεία.

Τα αποτελέσματα της PFS είναι από την DCO: 03 Απριλίου 2023 (51% ωρίμανση δεδομένων). Τα αποτελέσματα της OS είναι από την DCO: 12 Ιουνίου 2025 (57% ωρίμανση δεδομένων).

α Τα αποτελέσματα της PFS σύμφωνα με την BICR ήταν συνεπή με αυτά που αναφέρθηκαν μέσω της αξιολόγησης του ερευνητή.

β Προσαρμόζοντας για τις ενδιάμεσες αναλύσεις, απαιτείται τιμή p <0,04953 για την επίτευξη στατιστικής σημαντικότητας στην τελική ανάλυση της OS.

Εικόνα 9. Καμπύλη Kaplan-Meier για την ελεύθερη εξέλιξη της νόσου επιβίωση όπως αξιολογήθηκε από τον ερευνητή στην FLAURA2

Πιθανότητα Ελεύθερης Εξέλιξης της Νόσου Επιβίωσης

TAGRISSO + Chemo TAGRISSO

Χρόνος από την τυχαιοποίηση (μήνες)

Αριθμός σε κίνδυνο TAGRISSO + Chemo TAGRISSO

+ Ασθενείς που έχουν αποκοπεί.

Chemo = Πεμετρεξίδη και χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα.

Οι τιμές στη βάση της εικόνας υποδεικνύουν τον αριθμό των ασθενών σε κίνδυνο.

Εικόνα 10. Καμπύλη Kaplan-Meier της συνολικής επιβίωσης στην FLAURA2

Πιθανότητα Συνολικής Επιβίωσης

TAGRISSO + Chemo TAGRISSO

Χρόνος από την τυχαιοποίηση (μήνες)

Αριθμός σε κίνδυνο TAGRISSO + Chemo TAGRISSO

+ Ασθενείς που έχουν αποκοπεί.

Chemo = Πεμετρεξίδη και χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα.

Οι τιμές στη βάση της εικόνας υποδεικνύουν τον αριθμό των ασθενών σε κίνδυνο.

Δεδομένα αποτελεσματικότητας επί των μεταστάσεων του ΚΝΣ στη μελέτη FLAURA2

Ασθενείς με ασυμπτωματικές μεταστάσεις του ΚΝΣ που δεν έχρηζαν στεροειδών και με σταθερή νευρολογική κατάσταση για τουλάχιστον δύο εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση της ριζικής θεραπείας και στεροειδών ήταν επιλέξιμοι για τυχαιοποίηση στη μελέτη FLAURA2. Όλοι οι ασθενείς είχαν διαθέσιμες αρχικές απεικονιστικές εξετάσεις του εγκεφάλου. Μια αξιολόγηση BICR, σύμφωνα με τροποποιημένα κριτήρια RECIST, αυτών των απεικονιστικών εξετάσεων οδήγησε σε μια υποομάδα 222/557 (40%) ασθενών με μετρήσιμες και/ή μη μετρήσιμες βλάβες του ΚΝΣ (cFAS) και μια περαιτέρω υποομάδα 78/557 (14%) ασθενών με μετρήσιμες βλάβες του ΚΝΣ (cEFR). Με βάση μια διερευνητική ανάλυση, το ποσοστό ανταπόκρισης του ΚΝΣ ήταν >65% και στα δύο σκέλη θεραπείας με υψηλότερο ποσοστό πλήρους ανταπόκρισης στο σκέλος TAGRISSO με πεμετρεξίδη και χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνη (59,3% των ασθενών) σε σύγκριση με το σκέλος TAGRISSO ως μονοθεραπεία (43,3% των ασθενών). Η διάμεση DoR δεν επιτεύχθηκε στο σκέλος TAGRISSO με πεμετρεξίδη και χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνη και ήταν 26,2 μήνες στο σκέλος TAGRISSO ως μονοθεραπεία. Στην υποομάδα cEFR, το 47,5% των ασθενών στο σκέλος TAGRISSO με πεμετρεξίδη και χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνη είχαν πλήρη ανταπόκριση του ΚΝΣ σε σύγκριση με το 15,8% των ασθενών στο σκέλος TAGRISSO ως μονοθεραπεία.

Προθεραπευμένοι ασθενείς με ΜΜΚΠ θετικό στη μετάλλαξη Τ790Μ – AURA3

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του TAGRISSO για τη θεραπεία ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ΜΜΚΠ με μετάλλαξη Τ790Μ, των οποίων η νόσος έχει εξελιχθεί ή μετά από θεραπεία με EGFR ΤΚΙ, καταδείχθηκε σε μία τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη Φάσης 3 (AURA3). Για όλους τους ασθενείς απαιτήθηκε να έχουν ΜΜΚΠ θετικό στη μετάλλαξη T790M του EGFR, η οποία ταυτοποιήθηκε μέσω της δοκιμασίας προσδιορισμού μεταλλάξεων EGFR cobas που διενεργήθηκε σε κεντρικό εργαστήριο πριν από την τυχαιοποίηση. Η κατάσταση μετάλλαξης Τ790Μ αξιολογήθηκε επίσης χρησιμοποιώντας το κυκλοφορούν DNA του όγκου στο αίμα (ctDNA) που έχει εξαχθεί από δείγμα πλάσματος ληφθέντος κατά τη διάρκεια της διαλογής. Η κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας ήταν η PFS, όπως

αξιολογήθηκε από ερευνητή. Τα επιπρόσθετα μέτρα εκβάσεων αποτελεσματικότητας συμπεριέλαβαν το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR), τη διάρκεια της ανταπόκρισης (DoR) και την OS, όπως αξιολογήθηκαν από ερευνητή.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 (TAGRISSO: χημειοθεραπεία με δύο παράγοντες με βάση την πλατίνα), για να πάρουν TAGRISSO (n=279) ή χημειοθεραπεία με δύο παράγοντες με βάση την πλατίνα (n=140). Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε ανάλογα με την εθνοτική προέλευση (Ασιατική και μη Ασιατική). Οι ασθενείς στο σκέλος TAGRISSO έλαβαν TAGRISSO 80 mg από στόματος άπαξ ημερησίως μέχρι δυσανεξία στη θεραπεία ή διαπίστωση του ερευνητή ότι ο ασθενής δεν παρουσίαζε πλέον κλινικό όφελος. Η χημειοθεραπεία αποτελούνταν από πεμετρεξίδη 500 mg/m² με καρβοπλατίνη AUC5 ή πεμετρεξίδη 500 mg/m² με σισπλατίνη 75 mg/m²) την Ημέρα 1 κάθε κύκλου 21 ημερών έως 6 κύκλους. Οι ασθενείς, των οποίων η νόσος δεν έχει εξελιχθεί μετά από τέσσερις κύκλους χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα, μπορούν να πάρουν θεραπεία συντήρησης με πεμετρεξίδη (πεμετρεξίδη 500 mg/m² την Ημέρα 1 κάθε κύκλου 21 ημερών). Τα άτομα στο σκέλος χημειοθεραπείας που είχαν αντικειμενική ακτινολογική εξέλιξη (από τον ερευνητή και επιβεβαιωμένη από ανεξάρτητη κεντρική ανασκόπηση απεικόνισης) είχαν την ευκαιρία να αρχίσουν θεραπεία με TAGRISSO.

Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά της νόσου του συνολικού πληθυσμού της μελέτης κατά την έναρξη ήταν: διάμεση ηλικία 62, ≥ 75 ετών (15%), θήλεις (64%), Λευκοί (32%), Ασιάτες (65%), ασθενείς που δεν ήταν ποτέ καπνιστές (68%), κατάσταση λειτουργικής ικανότητας 0 ή 1 (100%) με βάση την κλίμακα του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (ΠΟΥ). Πενήντα τέσσερα τοις εκατό (54%) των ασθενών είχαν εξω-θωρακικές σπλαγχνικές μεταστάσεις, συμπεριλαμβανομένων 34% με μεταστάσεις του ΚΝΣ (προσδιοριζόμενες από τη θέση βλάβης του ΚΝΣ κατά την έναρξη, το ιατρικό ιστορικό, ή/και προηγούμενη χειρουργική επέμβαση, ή/και προηγούμενη ακτινοθεραπεία μεταστάσεων του ΚΝΣ) και 23% με ηπατικές μεταστάσεις. Σαράντα δύο τοις εκατό (42%) των ασθενών είχαν μεταστατική νόσο των οστών.

Η μελέτη AURA3 κατέδειξε μία στατιστικά σημαντική βελτίωση στην ελεύθερη εξέλιξης της νόσου επιβίωση σε ασθενείς υπό θεραπεία με TAGRISSO σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία. Τα αποτελέσματα της αποτελεσματικότητας από τη μελέτη AURA3 κατά την αξιολόγηση του ερευνητή συνοψίζονται στον Πίνακα 8 και η καμπύλη Kaplan-Meier της ελεύθερης εξέλιξης της νόσου επιβίωσης φαίνεται στην Εικόνα 11. Δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των σκελών της θεραπείας στην τελική ανάλυση της συνολικής επιβίωσης (OS).

Πίνακας 8. Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη AURA3 κατά την αξιολόγηση του ερευνητή

Παράμετρος αποτελεσματικότητας	TAGRISSO (N=279)	Χημειοθεραπεία (Πεμετρεξίδη/Σισπλατίνη ήΠεμετρεξίδη/Καρβοπλατίνη) (N=140)
Ελεύθερη εξέλιξης της νόσου επιβίωση
Αριθμός των συμβάντων (% ολοκλήρωση)	140 (50)	110 (79)
Διάμεση PFS, μήνες (95% CI)	10,1 (8,3, 12,3)	4,4 (4,2, 5,6)
HR (95%CI), P-τιμή	0,30 (0,23,0,41), P <0,001
Συνολική επιβίωση (OS)α
Αριθμός των θανάτων (% ολοκλήρωση)	188 (67,4)	93 (66,4)
Διάμεση OS, μήνες (95% CI)	26,8 (23,5, 31,5)	22,5 (20,2, 28,8)
HR (95,56 %CI), P-τιμή	0,87 (0,67, 1,13), P=0,277
Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισηςβ
Αριθμός των ανταποκρίσεων, ποσοστό ανταπόκρισης (95% CI)	19771% (65, 76)		4431% (24, 40)
Λόγος πιθανοτήτων (95% CI), P-τιμή	5,4 (3,5, 8,5), P<0,001
Διάρκεια της ανταπόκρισης (DoR)β
Διάμεση DoR, Μήνες (95% CI)	9,7 (8,3, 11,6)		4,1 (3,0, 5,6)

HR= Aναλογία κινδύνου, CI= Διάστημα Εμπιστοσύνης, NC=Μη υπολογίσιμο, OS=Συνολική Επιβίωση

Όλα τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας βασίζονται στην αξιολόγηση του ερευνητή σύμφωνα με τα κριτήρια αξιολόγησης της ανταπόκρισης σε συμπαγείς όγκους (RECIST).

α Η τελική ανάλυση της συνολικής επιβίωσης (OS) διενεργήθηκε κατά το 67% της ωρίμανσης. Το διάστημα εμπιστοσύνης για την αναλογία κινδύνου προσαρμόστηκε για προηγούμενη ενδιάμεση ανάλυση. Η ανάλυση της OS δεν προσαρμόστηκε για τις δυνητικά συγχυτικές επιδράσεις της διασταύρωσης (99 [71%] ασθενείς στο σκέλος χημειοθεραπείας έλαβαν επακόλουθη θεραπεία με οσιμερτινίμπη).

β Τα αποτελέσματα του ποσοστού αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) και της διάρκειας της ανταπόκρισης (DoR) κατά την αξιολόγηση του ερευνητή ήταν σύμφωνα με εκείνα που αναφέρθηκαν μέσω BICR, το ORR κατά την αξιολόγηση μέσω BICR ήταν 64,9% [95% CI: 59,0, 70,5] για την οσιμερτινίμπη και 34,3% [95% CI: 25,6, 42,8] για τη χημειοθεραπεία, η DoR

κατά την αξιολόγηση μέσω BICR ήταν 11,2 μήνες (95% CI: 8,3, NC) για την οσιμερτινίμπη και 3,1 μήνες (95% CI: 2,9, 4,3) για τη χημειοθεραπεία.

Εικόνα 11. Καμπύλες Kaplan-Meier ελεύθερης εξέλιξης της νόσου επιβίωσης όπως αξιολογήθηκαν από ερευνητή στη μελέτη AURA3

Η ανάλυση ευαισθησίας της ελεύθερης εξέλιξης της νόσου επιβίωσης (PFS) διεξήχθη μέσω BICR και κατέδειξε μία διάμεση PFS 11,0 μηνών με TAGRISSO σε σύγκριση με 4,2 μήνες με χημειοθεραπεία. Αυτή η ανάλυση κατέδειξε μία σταθερή επίδραση της θεραπείας (HR 0,28, 95% CI: 0,20, 0,38) με αυτή που παρατηρήθηκε κατά την αξιολόγηση του ερευνητή.

Κλινικά σημαντικές βελτιώσεις της ελεύθερης εξέλιξης της νόσου επιβίωσης (PFS) με αναλογίες κινδύνου (HRs) λιγότερο από 0,50 υπέρ των ασθενών που έλαβαν TAGRISSO σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν χημειοθεραπεία παρατηρούνταν σταθερά σε όλες τις προκαθορισμένες υποομάδες που αναλύθηκαν, συμπεριλαμβανομένων εθνότητας, ηλικίας, φύλου, ιστορικού καπνίσματος και μετάλλαξης του EGFR (απαλοιφή στο εξώνιο 19 και L858R).

Δεδομένα αποτελεσματικότητας επί των μεταστάσεων του ΚΝΣ στη μελέτη AURA3

Οι ασθενείς με ασυμπτωματικές, σταθερές εγκεφαλικές μεταστάσεις, που δεν χρήζουν στεροειδών για τουλάχιστον 4 εβδομάδες πριν την έναρξη της θεραπείας της μελέτης, ήταν επιλέξιμοι για τυχαιοποίηση στη μελέτη. Η αξιολόγηση μέσω BICR της αποτελεσματικότητας επί του ΚΝΣ σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST v1.1 στην υποομάδα των 116/419 (28%) ασθενών που

εντοπίστηκαν να έχουν μεταστάσεις του ΚΝΣ σε ένα σπινθηρογράφημα εγκεφάλου κατά την έναρξη συνοψίζεται στον Πίνακα 9.

Πίνακας 9. Αποτελεσματικότητα επί του ΚΝΣ μέσω BICR σε ασθενείς με μεταστάσεις του ΚΝΣ με σπινθηρογράφημα εγκεφάλου κατά την έναρξη στη μελέτη AURA3

Παράμετρος αποτελεσματικότητας	TAGRISSO	Χημειοθεραπεία(Πεμετρεξίδη/Σισπλατίνη ή Πεμετρεξίδη/Καρβοπλατίνη)
Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης ΚΝΣα
Ποσοστό ανταπόκρισης ΚΝΣ % (n/N) (95% CI)	70% (21/30)(51, 85)	31% (5/16)(11%, 59%)
Λόγος πιθανοτήτων (95% CI), P-τιμή	5,1 (1,4, 21), P=0,015
Διάρκεια της ανταπόκρισης ΚΝΣβ
Διάμεση DoR ΚΝΣ, μήνες (95% CI)	8,9 (4,3, NC)	5,7 (NC, NC)
Ποσοστό ελέγχου της νόσου ΚΝΣ
Ποσοστό ελέγχου της νόσου ΚΝΣ % (n/N) (95% CI)	87% (65/75)(77, 93)	68% (28/41)(52, 82)
Λόγος πιθανοτήτων (95% CI), P-τιμή	3 (1,2, 7,9), P=0,021
Ελεύθερης εξέλιξης της νόσου επιβίωση ΚΝΣγ	N=75	N=41
Αριθμός των συμβάντων (% ολοκλήρωση)	19 (25)	16 (39)
Διάμεση PFS ΚΝΣ, μήνες (95% CI)	11,7 (10, NC)	5,6 (4,2, 9,7)
HR (95% CI), P-τιμή	0,32 (0,15, 0,69), P=0,004

α Το Ποσοστό Αντικειμενικής Ανταπόκρισης ΚΝΣ και η Διάρκεια της Ανταπόκρισης καθορίστηκαν σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST v1.1 μέσω BICR του ΚΝΣ στον αξιολογήσιμο για ανταπόκριση πληθυσμό (μετρήσιμες βλάβες ΚΝΣ κατά την έναρξη μέσω BICR) n=30 για το TAGRISSO και n=16 για τη Χημειοθεραπεία.

β Μόνο με βάση ασθενείς με ανταπόκριση∙ η διάρκεια της ανταπόκρισης καθορίστηκε ως ο χρόνος από την ημερομηνία της πρώτης καταγεγραμμένης ανταπόκρισης (πλήρης ανταπόκριση ή μερική ανταπόκριση) μέχρι εξέλιξης ή συμβάντος θανάτου∙ το ποσοστό ελέγχου της νόσου (DCR) καθορίστηκε ως το ποσοστό των ασθενών με ανταπόκριση (πλήρης ανταπόκριση ή μερική ανταπόκριση) ή σταθερή νόσος ≥6 εβδομάδες.

γ Η ελεύθερη εξέλιξης της νόσου επιβίωση ΚΝΣ καθορίστηκε σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST v1.1 μέσω BICR του ΚΝΣ στην πλήρη ανάλυση του συνόλου του πληθυσμού (μετρήσιμες και μη μετρήσιμες βλάβες ΚΝΣ κατά την έναρξη μέσω BICR) n=75 για το TAGRISSO και n=41 για τη Χημειοθεραπεία.

Η Αναλογία Κίνδυνου <1 ευνοεί το TAGRISSO.

Μία ανάλυση υποομάδας προκαθορισμένης ελεύθερης εξέλιξης της νόσου επιβίωσης, με βάση την κατάσταση μεταστάσεων του ΚΝΣ κατά την εισαγωγή στη μελέτη, σχηματίστηκε στη μελέτη AURA3 και παρουσιάζεται στην Εικόνα 12.

Εικόνα 12. Συνολική Ελεύθερη Εξέλιξης της Νόσου Επιβίωση κατά την αξιολόγηση του ερευνητή ως προς την κατάσταση των μεταστάσεων του ΚΝΣ κατά την εισαγωγή στη μελέτη, καμπύλη Kaplan-Meier (πλήρης ανάλυση) στη μελέτη AURA3

Η μελέτη AURA3 επέδειξε μία στατιστικά σημαντική βελτίωση στην ελεύθερη εξέλιξης της νόσου επιβίωση για τους ασθενείς που έλαβαν TAGRISSO σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν χημειοθεραπεία, ανεξάρτητα από την κατάσταση των μεταστάσεων του ΚΝΣ κατά την εισαγωγή στη μελέτη.

Εκβάσεις που αναφέρθηκαν από ασθενείς

Τα συμπτώματα που αναφέρθηκαν από τους ασθενείς και η HRQL συλλέχθηκαν ηλεκτρονικά, χρησιμοποιώντας το ερωτηματολόγιο EORTC QLQ-C30 και την ενότητα αυτού για τον καρκίνο του πνεύμονα (EORTC QLQ-LC13). Το LC13 αρχικά δόθηκε μία φορά την εβδομάδα για τις πρώτες 6 εβδομάδες, στη συνέχεια κάθε 3 εβδομάδες πριν και μετά την εξέλιξη. Το C30 αξιολογήθηκε κάθε 6 εβδομάδες πριν και μετά την εξέλιξη.

Ανάλυση βασικών συμπτωμάτων του καρκίνου του πνεύμονα

Το TAGRISSO βελτίωσε τα συμπτώματα του καρκίνου του πνεύμονα που αναφέρθηκαν από ασθενείς, σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία, επιδεικνύοντας μία στατιστικά σημαντική διαφορά στη μέση μεταβολή από την έναρξη σε σχέση με τη χημειοθεραπεία κατά τη συνολική χρονική περίοδο από την τυχαιοποίηση μέχρι 6 μήνες για 5 προκαθορισμένα πρωτεύοντα συμπτώματα εκβάσεων που αναφέρθηκαν σε ασθενείς (απώλεια όρεξης, βήχας, θωρακικό άλγος, δύσπνοια και κόπωση), όπως φαίνεται στον Πίνακα 10.

Πίνακας 10. Μικτό Μοντέλο Επαναλαμβανόμενων Μετρήσεων - Βασικά συμπτώματα του καρκίνου του πνεύμονα - μέση μεταβολή από την έναρξη σε ασθενείς υπό TAGRISSO σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία

	Απώλεια όρεξης		Βήχας		Θωρακικό άλγος		Δύσπνοια		Κόπωση
Σκέλη	TAGRISSO (279)	Χημειο-θεραπεία (140)	TAGRISSO (279)	Χημειο-θεραπεία (140)	TAGRISSO (279)	Χημειο-θεραπεία (140)	TAGRISSO (279)	Χημειο-θεραπεία (140)	TAGRISSO (279)	Χημειο-θεραπεία (140)
N	239	97	228	113	228	113	228	113	239	97
Προσαρμοσμένος Μέσος Όρος	-5,51	2,73	-12,22	-6,69	-5,15	0,22	-5,61	1,48	-5,68	4,71

Εκτιμώμενη Διαφορά(95%CI)	-8,24(-12,88, 3,60)	-5,53(-8,89, -2,17)	-5,36(-8,20, -2,53)	-7,09(-9,86, -4,33)	-10,39(-14,55, -6,23)
p-τιμή	p<0,001	p=0,001	p<0,001	p<0,001	p<0,001

Ο προσαρμοσμένος μέσος όρος και οι εκτιμώμενες διαφορές λαμβάνονται από την ανάλυση του Μικτού Μοντέλου Επαναλαμβανόμενων Μετρήσεων (MMRM). Το μοντέλο περιλάμβανε δεδομένα από ασθενή, θεραπεία, επίσκεψη, αλληλεπίδραση θεραπείας ανά επίσκεψη, βαθμολογία συμπτωμάτων κατά την έναρξη και αλληλεπίδραση βαθμολογίας συμπτωμάτων κατά την έναρξη ανά επίσκεψη και χρησιμοποιούσε ένα μη δομημένο πίνακα συνδιακυμάνσεων.

Σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής και ανάλυση βελτίωσης της σωματικής λειτουργίας Οι ασθενείς υπό TAGRISSO είχαν σημαντικά μεγαλύτερες πιθανότητες επίτευξης μίας κλινικά

σημαντικής βελτίωσης μεγαλύτερης από ή ίσης με 10 βαθμούς στην παγκόσμια κατάσταση υγείας και

της σωματικής λειτουργίας του ερωτηματολογίου EORTC-C30 σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία κατά τη διάρκεια της μελέτης με λόγο πιθανοτήτων (OR) παγκόσμιας κατάστασης υγείας: 2,11 (95% CI: 1,24, 3,67, p=0,007), λόγο πιθανοτήτων σωματικής λειτουργίας 2,79 (95% CI: 1,50, 5,46, p=0,002).

Προθεραπευμένοι ασθενείς με ΜΜΚΠ θετικό στη μετάλλαξη Τ790Μ – AURAex και AURA2

Δύο κλινικές μελέτες ενός σκέλους, ανοιχτής επισήμανσης, η AURAex (Φάση 2 κοορτής Επέκτασης (n=201)) και η AURA2 (n=210) διεξήχθησαν σε ασθενείς με θετικό στη μετάλλαξη T790M του EGFR καρκίνο των πνευμόνων που είχαν εμφανίσει πρόοδο της νόσου με μία ή περισσότερες προηγούμενες συστηματικές θεραπείες, περιλαμβανομένου ενός EGFR TKI. Για όλους τους ασθενείς απαιτήθηκε να έχουν ΜΜΚΠ θετικό στη μετάλλαξη T790M του EGFR, η οποία ταυτοποιήθηκε μέσω της δοκιμασίας προσδιορισμού μεταλλάξεων EGFR cobas που διενεργήθηκε σε κεντρικό εργαστήριο πριν από τη θεραπεία. Η κατάσταση μετάλλαξης Τ790Μ αξιολογήθηκε επίσης αναδρομικά χρησιμοποιώντας το κυκλοφορούν DNA του όγκου στο αίμα (ctDNA) που έχει εξαχθεί από δείγμα πλάσματος ληφθέντος κατά τη διάρκεια της διαλογής. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν TAGRISSO σε δόση 80 mg άπαξ ημερησίως. Το κύριο μέτρο έκβασης της αποτελεσματικότητας στις δύο αυτές μελέτες ήταν το ORR σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST 1.1 όπως εκτιμήθηκε μέσω BICR. Τα δευτερεύοντα μέτρα εκβάσεων αποτελεσματικότητας συμπεριέλαβαν τη DoR και την PFS.

Τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη του συνολικού πληθυσμού της μελέτης (AURAex και AURA2) ήταν ως ακολούθως: διάμεση ηλικία 63 ετών, 13% των ασθενών ήταν ηλικίας ≥75 ετών, θήλεις (68%), Λευκοί (36%), Ασιάτες (60%). Όλοι οι ασθενείς είχαν λάβει τουλάχιστον μία προηγούμενη γραμμή θεραπείας. Τριάντα ένα τοις εκατό (31%) (Ν=129) είχαν λάβει 1 προηγούμενη γραμμή θεραπείας (θεραπεία με EGFR-TKI μόνον), 69% (Ν=282) είχαν λάβει 2 ή περισσότερες προηγούμενες γραμμές. Εβδομήντα δύο τοις εκατό (72%) των ασθενών δεν ήταν ποτέ καπνιστές, 100% των ασθενών είχαν κατάσταση λειτουργικής ικανότητας 0 ή 1 με βάση την κλίμακα του ΠΟΥ. Πενήντα εννέα τοις εκατό (59%) των ασθενών είχαν εξω-θωρακικές σπλαγχνικές μεταστάσεις, συμπεριλαμβανομένων 39% με μεταστάσεις του ΚΝΣ (προσδιοριζόμενες από τη θέση βλάβης του ΚΝΣ κατά την έναρξη, το ιατρικό ιστορικό, ή/και προηγούμενη χειρουργική επέμβαση ή/και προηγούμενη ακτινοθεραπεία μεταστάσεων του ΚΝΣ) και 29% με ηπατικές μεταστάσεις. Σαράντα επτά τοις εκατό (47%) των ασθενών είχαν μεταστατική νόσο των οστών. Η διάμεση διάρκεια της παρακολούθησης για την ελεύθερη εξέλιξης της νόσου επιβίωση (PFS) ήταν 12,6 μήνες.

Στους 411 προθεραπευμένους ασθενείς θετικούς στη μετάλλαξη Τ790Μ του EGFR, το συνολικό ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) μέσω BICR ήταν 66% (95% CI: 61, 71). Σε ασθενείς με επιβεβαιωμένη ανταπόκριση μέσω BICR, η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης (DοR) ήταν 12,5 μήνες (95% CI: 11.1, NE). Το ORR μέσω BICR στη μελέτη AURAex ήταν 62% (95% CI: 55, 68) και 70% (95% CI: 63, 77) στη μελέτη AURA2. Η διάμεση ελεύθερη εξέλιξης της νόσου επιβίωση (PFS) ήταν 11,0 μήνες (95% CI: 9,6, 12,4).

Ποσοστά αντικειμενικής ανταπόκρισης μέσω BICR άνω του 50% παρατηρήθηκαν σε όλες τις προκαθορισμένες υποομάδες που αναλύθηκαν, περιλαμβανομένων της γραμμής θεραπείας, της εθνοτικής προέλευσης, της ηλικίας και της περιοχής.

Στον αξιολογήσιμο για ανταπόκριση πληθυσμό, 85% (223/262) είχαν τεκμηρίωση της ανταπόκρισης κατά τον χρόνο της πρώτης τομογραφίας (6 εβδομάδες)˙ 94% (247/262) είχαν τεκμηρίωση της ανταπόκρισης κατά τον χρόνο της δεύτερης τομογραφίας (12 εβδομάδες).

Δεδομένα αποτελεσματικότητας επί των μεταστάσεων του ΚΝΣ στις μελέτες Φάσης 2 (AURAex και AURA2)

Διενεργήθηκε μία αξιολόγηση μέσω BICR της αποτελεσματικότητας επί του ΚΝΣ σύμφωνα με τα κριτήρια RECISTv 1.1 στην υποομάδα των 50 (από τους 411) ασθενών που εντοπίστηκαν να έχουν μετρήσιμες μεταστάσεις του ΚΝΣ σε ένα σπινθηρογράφημα εγκεφάλου κατά την έναρξη.

Παρατηρήθηκε 54% ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης του ΚΝΣ (27/50 ασθενείς, 95% CI: 39,3, 68,2) με 12% αυτών των ανταποκρίσεων να είναι πλήρεις ανταποκρίσεις.

Δεν έχουν διεξαχθεί κλινικές μελέτες σε ασθενείς με ΜΜΚΠ θετικό σε de novo μετάλλαξη Τ790Μ του EGFR.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το TAGRISSO σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στον ΜΜΚΠ (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι της οσιμερτινίμπης έχουν προσδιοριστεί σε υγιή άτομα και ασθενείς με ΜΜΚΠ. Με βάση ανάλυση πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής, η φαινόμενη κάθαρση πλάσματος της οσιμερτινίμπης είναι 14,3 L/h, ο φαινόμενος όγκος κατανομής 918 L και ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής κατά προσέγγιση 44 ώρες. Η φαρμακοκινητική σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με οσιμερτινίμπη σε συνδυασμό με πεμετρεξίδη και με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνη είναι παρόμοια με αυτή στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία οσιμερτινίμπης ως μονοθεραπεία. Η AUC και η Cmax αυξήθηκαν αναλογικά με τη δόση σε δοσολογικό εύρος 20 έως 240 mg. Η χορήγηση της οσιμερτινίμπης άπαξ ημερησίως επιφέρει κατά προσέγγιση 3πλάσια συσσώρευση ενώ οι εκθέσεις στη σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνονται εντός 15 ημερών χορήγησης. Στη σταθεροποιημένη κατάσταση, οι κυκλοφορούσες συγκεντρώσεις στο πλάσμα διατηρούνται τυπικά εντός εύρους 1,6 φορών κατά το μεσοδιάστημα της 24ωρης χορήγησης.

Απορρόφηση

Μετά την από του στόματος χορήγηση του TAGRISSO, οι μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος της οσιμερτινίμπης επιτεύχθηκαν με διάμεσο (ελάχιστο-μέγιστο) tmax 6 (3-24) ωρών, με αρκετές μέγιστες συγκεντρώσεις να παρατηρούνται στο διάστημα των πρώτων 24 ωρών σε ορισμένους ασθενείς. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του TAGRISSO είναι 70% (90%CI 67, 73). Με βάση μια μελέτη κλινικής φαρμακοκινητικής σε ασθενείς που έλαβαν τη δόση των 80 mg, η τροφή δεν επηρεάζει τη βιοδιαθεσιμότητα της οσιμερτινίμπης σε κλινικά σημαντικό βαθμό (αύξηση της AUC κατά 6% (90% CI -5, 19) και μείωση της Cmax κατά 7% (90% CI -19, 6)). Σε υγιείς εθελοντές στους οποίους χορηγήθηκε ένα δισκίο των 80 mg όπου το γαστρικό pH αυξήθηκε μέσω χορήγησης ομεπραζόλης επί 5 ημέρες, δεν επηρεάστηκε η έκθεση της οσιμερτινίμπης (αύξηση της AUC και της Cmax κατά 7% και 2% αντίστοιχα), με το 90% CI για τον λόγο της έκθεσης να περιλαμβάνεται εντός του ορίου 80-125%.

Κατανομή

Η πληθυσμιακή εκτίμηση του μέσου όγκου κατανομής στη σταθεροποιημένη κατάσταση (Vss/F) για την οσιμερτινίμπη είναι 918 L, υποδεικνύοντας εκτεταμένη κατανομή στους ιστούς. Η in-vitro πρωτεϊνική σύνδεση στο πλάσμα της οσιμερτινίμπης είναι 94,7% (5,3% ελεύθερη). Έχει επίσης

καταδειχθεί ότι η οσιμερτινίμπη συνδέεται ομοιοπολικά με τις πρωτεΐνες πλάσματος αρουραίου και ανθρώπου, την ανθρώπινη πρωτεΐνη του ορού και τα ηπατοκύτταρα αρουραίου και ανθρώπου.

Βιομετασχηματισμός

In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι η οσιμερτινίμπη μεταβολίζεται κυρίως μέσω των CYP3A4 και CYP3A5. Ωστόσο με τα σημερινά διαθέσιμα στοιχεία, εναλλακτικές μεταβολικές οδοί δεν μπορούν να αποκλειστούν πλήρως. Με βάση in vitro μελέτες, έχουν ανιχνευτεί 2 φαρμακολογικά δραστικοί μεταβολίτες (AZ7550 και AZ5104) στο πλάσμα προκλινικών ειδών και ανθρώπων μετά από χορήγηση από του στόματος με οσιμερτινίμπη˙ ο AZ7550 εμφάνισε παρόμοιο φαρμακολογικό προφίλ με το TAGRISSO ενώ ο AZ5104 εμφάνισε μεγαλύτερη δραστικότητα τόσο σε μεταλλαγμένο όσο και σε φυσικού τύπου EGFR. Και οι δύο μεταβολίτες εμφανίστηκαν βραδέως στο πλάσμα μετά τη ^{χορήγηση του TAGRISSO σε ασθενείς, με διάμεσο (ελάχιστο-μέγιστο) t}max ^{24 (4-72) και 24 (6-72)} ωρών, αντίστοιχα. Στο ανθρώπινο πλάσμα, η μητρική οσιμερτινίμπη αντιστοιχούσε σε 0,8%, με τους 2 μεταβολίτες να συνεισφέρουν 0,08% και το 0,07% της συνολικής ραδιενέργειας με το μεγαλύτερο ποσοστό της ραδιενέργειας να είναι ομοιοπολικά συνδεδεμένο με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Η γεωμετρική μέση έκθεση των AZ5104 και AZ7550, με βάση την AUC, ήταν κατά προσέγγιση 10% έκαστη της έκθεσης της οσιμερτινίμπης στη σταθεροποιημένη κατάσταση.

Η κύρια μεταβολική οδός της οσιμερτινίμπης ήταν η οξείδωση και η απαλκυλίωση. Παρατηρήθηκαν τουλάχιστον 12 συστατικά στα ενοποιημένα δείγματα ούρων και κοπράνων ανθρώπων, όπου 5 συστατικά αντιστοιχούσαν σε >1% της δόσης από την οποία η αμετάβλητη οσιμερτινίμπη, ο AZ5104 και ο AZ7550, αντιστοιχούσαν σε κατά προσέγγιση 1,9, 6,6 και 2,7% της δόσης ενώ μια κυστεϊνυλική ένωση προσθήκης (M21) και ένας άγνωστος μεταβολίτης (M25) αντιστοιχούσαν σε 1,5% και 1,9% της δόσης, αντίστοιχα.

Με βάση in vitro μελέτες, η οσιμερτινίμπη αποτελεί ανταγωνιστικό αναστολέα των CYP3A4/5 αλλά όχι των CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 και 2E1 σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις. Με βάση in vitro μελέτες, η οσιμερτινίμπη δεν είναι αναστολέας των UGT1A1 και UGT2B7 σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις σε επίπεδο ήπατος. Η εντερική αναστολή του UGT1A1 είναι πιθανή αλλά η κλινική της επίδραση δεν είναι γνωστή.

Αποβολή

Μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση 20 mg, το 67,8% της δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα (1,2% ως μητρική ένωση) ενώ 14,2% της χορηγούμενης δόσης (0,8% ως μητρική ένωση) ανευρέθη στα ούρα μέσω συλλογής δειγμάτων ούρων για έως 84 ημέρες. Η αμετάβλητη οσιμερτινίμπη αντιστοιχούσε σε 2% κατά προσέγγιση της αποβολής με 0,8% στα ούρα και 1,2% στα κόπρανα.

Αλληλεπιδράσεις με μεταφορικές πρωτεΐνες

In vitro μελέτες έχουν δείξει ότι η οσιμερτινίμπη δεν αποτελεί υπόστρωμα των OATP1B1 και OATP1B3. In vitro, η οσιμερτινίμπη δεν αναστέλλει τους OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, OCT2 και MATE2K σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις.

Με βάση in vitro μελέτες, η οσιμερτινίμπη αποτελεί υπόστρωμα της P-gp και της BCRP, ωστόσο στις κλινικά χορηγούμενες δόσεις δεν είναι πιθανό να προκληθούν κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις. Με βάση in vitro δεδομένα, η οσιμερτινίμπη είναι αναστολέας της BCRP και της P-gp (βλέπε παράγραφο 4.5).

Ειδικοί πληθυσμοί

Σε αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής (n=1.367), δεν ανιχνεύτηκαν κλινικά σημαντικοί συσχετισμοί μεταξύ της προβλεπόμενης έκθεσης στη σταθεροποιημένη κατάσταση (AUCss) και της ηλικίας του ασθενούς (εύρος: 25 έως 91 έτη), του φύλου (65% θήλεις), της εθνοτικής προέλευσης

(περιλαμβανομένων Λευκών, Ασιατών, Ιαπώνων, Κινέζων και μη Ασιατών μη Λευκών ασθενών), γραμμής θεραπείας και των συνηθειών καπνίσματος (n=34 νυν καπνιστές, n=419 πρώην καπνιστές). Η πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση έδειξε ότι το σωματικό βάρος ήταν σημαντική συμμεταβλητή με μικρότερη από 20% μεταβολή της AUCss της οσιμερτινίμπης αναμενόμενη σε εύρος σωματικού βάρους από 88 kg έως 43 kg αντίστοιχα (95% έως 5% ποσοστημόρια), όταν συγκρίθηκε με την AUCss για διάμεσο σωματικό βάρος 61 kg. Λαμβάνοντας υπόψη τις ακραίες τιμές του σωματικού βάρους, από <43 kg έως >88 kg, τα ποσοστά του μεταβολίτη AZ5104 κυμάνθηκαν από 11,8% έως 9,6% ενώ για τον AZ7550 κυμάνθηκαν από 12,8% έως 8,1%, αντίστοιχα. Με βάση την πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση, η λευκωματίνη ορού ταυτοποιήθηκε ως σημαντική συμμεταβλητή με μεταβολή <30% στην AUCss της οσιμερτινίμπης αναμενόμενη σε εύρος λευκωματίνης από 29 έως 46 g/L αντίστοιχα (95% έως 5% ποσοστημόρια) όταν συγκρίθηκε με την AUCss για τη διάμεση λευκωματίνη κατά την έναρξη 39 g/L. Αυτές οι μεταβολές της έκθεσης εξαιτίας διαφορών του σωματικού βάρους ή της λευκωματίνης κατά την έναρξη δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές.

Ηπατική δυσλειτουργία

Η οσιμερτινίμπη αποβάλλεται κυρίως μέσω του ήπατος. Σε μια κλινική μελέτη, ασθενείς με διαφορετικούς τύπους προχωρημένων συμπαγών όγκων και με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh A, μέσος όρος βαθμολογίας=5,3, n=7) ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh B, μέσος όρος=8,2, n=5) δεν παρουσίασαν καμία αύξηση στην έκθεση σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (n=10) μετά από μία δόση TAGRISSO 80 mg. Η γεωμετρική μέση αναλογία (90% CI) της AUC και της Cmax της οσιμερτινίμπης ήταν 63,3% (47,3, 84,5) και 51,4%

(36,6, 72,3) σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία και 68,4% (49,6, 94,2) και 60,7% (41,6, 88,6) αντίστοιχα σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία∙ για τον μεταβολίτη AZ5104 η AUC και η Cmax ήταν 66,5% (43,4, 101,9) και 66,3% (45,3, 96,9) σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία και

50,9% (31,7, 81,6) και 44,0% (28,9, 67,1) αντίστοιχα σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, σε σύγκριση με την έκθεση σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Με βάση πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση, δεν υπήρξε συσχετισμός μεταξύ των δεικτών της ηπατικής λειτουργίας (ALT, AST, χολερυθρίνης) και της έκθεσης της οσιμερτινίμπης. O δείκτης της ηπατικής λειτουργίας, λευκωματίνη ορού, έδειξε επίδραση στη ΦΚ της οσιμερτινίμπης. Οι κλινικές μελέτες που διεξήχθησαν απέκλεισαν ασθενείς με AST ή ALT >2,5x ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN), ή εξαιτίας υποκείμενης κακοήθειας, >5,0x ULN ή με ολική χολερυθρίνη >1,5x ULN. Με βάση φαρμακοκινητική ανάλυση 134 ασθενών με ήπια ηπατική δυσλειτουργία, 8 ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και 1.216 ασθενών με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, οι εκθέσεις της οσιμερτινίμπης ήταν παρόμοιες. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Σε μία κλινική μελέτη, ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CLcr 15 έως κάτω από

30 mL/min, n=7) παρουσίασαν 1,85-φορές αύξηση της AUC (90% CI, 0,94, 3,64) και 1,19-φορές ^{αύξηση της C}max ^{(90% CI: 0,69, 2,07) σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία} (CLcr μεγαλύτερη από ή ίση με 90 mL/min, n=8) μετά από μία δόση TAGRISSO 80 mg από του στόματος. Επιπλέον, με βάση πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση 593 ασθενών με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (CLcr 60 έως κάτω από 90 mL/min), 254 ασθενών με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CLcr 30 έως κάτω από 60 mL/min), 5 ασθενών με βαριά νεφρική δυσλειτουργία (CLcr 15 έως κάτω από 30 mL/min) και 502 ασθενών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (μεγαλύτερη από ή ίση με

90 mL/min), οι εκθέσεις της οσιμερτινίμπης ήταν παρόμοιες. Ασθενείς με CLcr μικρότερη από ή ίση με 10 mL/min δεν συμπεριελήφθησαν στις κλινικές μελέτες.

Ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις

Οι απεικονίσεις ποζιτρονικής τομογραφίας (PET) μετά τη χορήγηση μικροδόσεων

[¹¹C] οσιμερτινίμπης σε ασθενείς με ΜΜΚΠ θετικό για μεταλλάξεις του EGFR με εγκεφαλικές

^{μεταστάσεις (n=4) και σε υγιείς εθελοντές (n=7) έδειξαν ότι η αναλογία εγκεφάλου προς πλάσμα (K}p⁾ ήταν παρόμοια και ότι η [¹¹C] οσιμερτινίμπη διαπέρασε ταχέως τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και κατανεμήθηκε ομοιογενώς σε όλες τις περιοχές του εγκεφάλου τόσο στους ασθενείς όσο και στους υγιείς εθελοντές.

Φαρμακευτικές πληροφορίες - TAGRISSO 80MG/TAB

Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου

Μαννιτόλη Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη

Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη χαμηλής υποκατάστασης Στεατυλοφουμαρικό νάτριο

Επικάλυψη δισκίου

Πολυβινυλαλκοόλη Διοξείδιο τιτανίου (Ε 171) Πολυαιθυλενογλυκόλη 3350 Τάλκης

Κίτρινο οξείδιο σιδήρου (Ε 172) Ερυθρό οξείδιο σιδήρου (Ε 172) Μέλαν οξείδιο σιδήρου (Ε 172)

Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

Φύση και συστατικά του περιέκτη

Διάτρητες κυψέλες δοσολογικών μονάδων Al/Al. Κουτιά των 30 x 1 δισκίων (3 κυψελών). Διάτρητες κυψέλες δοσολογικών μονάδων Al/Al. Κουτιά των 28 x 1 δισκίων (4 κυψελών). Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.