TEGSEDI INJ.SOL 284MG
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - TEGSEDI 284MG
Το Tegsedi ενδείκνυται για τη θεραπεία πολυνευροπάθειας σταδίου 1 ή σταδίου 2 σε ενήλικες ασθενείς με κληρονομική αμυλοείδωση από τρανσθυρετίνη (hATTR).
Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινάει και να διατηρείται υπό την καθοδήγηση ενός γιατρού πεπειραμένου στην αντιμετώπιση ασθενών με κληρονομική αμυλοείδωση από τρανσθυρετίνη.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση είναι 284 mg ινοτερσένης μέσω υποδόριας ένεσης. Οι δόσεις θα πρέπει να χορηγούνται μία φορά κάθε εβδομάδα. Για συνέπεια της χορήγησης δόσεων, θα πρέπει να ζητείται από τους ασθενείς να λαμβάνουν την ένεση την ίδια ημέρα κάθε εβδομάδα.
Ρύθμιση δόσης σε περίπτωση μείωσης του αριθμού των αιμοπεταλίων
Η ινοτερσένη σχετίζεται με μειώσεις του αριθμού των αιμοπεταλίων, οι οποίες ενδέχεται να καταλήξουν σε θρομβοπενία. Η χορήγηση δόσεων θα πρέπει να ρυθμίζεται σύμφωνα με τις εργαστηριακές τιμές ως εξής:
Πίνακας 1. Παρακολούθηση αριθμού αιμοπεταλίων και συστάσεις χορήγησης δόσεων ανάλογα με τον αριθμό αιμοπεταλίων
| Αριθμός αιμοπεταλίων(x109/L) | Συχνότητα παρακολούθησης | Χορήγηση δόσεων |
| > 100 | Κάθε 2 εβδομάδες | Η εβδομαδιαία χορήγησηδόσεων θα πρέπει να συνεχιστεί. |
| ≥ 75 έως < 100* | Κάθε εβδομάδα | Η συχνότητα χορήγησης δόσεων θα πρέπει να μειωθεί σε284 mg κάθε 2 εβδομάδες |
| Αριθμός αιμοπεταλίων(x109/L) | Συχνότητα παρακολούθησης | Χορήγηση δόσεων |
| < 75* | Δύο φορές την εβδομάδα μέχρι 3 διαδοχικές τιμές άνω του 75, κατόπιν εβδομαδιαία παρακολούθηση. | Η χορήγηση δόσεων θα πρέπει να διακόπτεται μέχρι 3 διαδοχικές τιμές > 100. Κατά την επανέναρξη της θεραπείας, η συχνότητα δόσεων θα πρέπει να μειωθεί σε 284 mg κάθε 2εβδομάδες. |
| < 50‡† | Δύο φορές την εβδομάδα μέχρι 3 διαδοχικές τιμές άνω του 75, κατόπιν εβδομαδιαία παρακολούθηση.Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο πιο συχνής παρακολούθησης εάν υπάρχουν παρόντες επιπλέον παράγοντες κινδύνου για αιμορραγία. | Η χορήγηση δόσεων θα πρέπει να διακόπτεται μέχρι 3 διαδοχικές τιμές > 100. Κατά την επανέναρξη της θεραπείας, η συχνότητα δόσεων θα πρέπει να μειωθεί σε 284 mg κάθε 2 εβδομάδες.Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης κορτικοστεροειδών εάν υπάρχουν παρόντες επιπλέον παράγοντες κινδύνου γιααιμορραγία. |
| < 25† | Ημερησίως μέχρι 2 διαδοχικές τιμές άνω του 25. Κατόπιν, παρακολούθηση δύο φορές την εβδομάδα μέχρι 3 διαδοχικές τιμές άνω του 75. Κατόπιν, εβδομαδιαία παρακολούθησημέχρι τη σταθεροποίηση. | Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται.Συνιστώνται κορτικοστεροειδή. |
* Εάν η επακόλουθη εξέταση επιβεβαιώσει το αποτέλεσμα της αρχικής εξέτασης, τότε η συχνότητα παρακολούθησης και η χορήγηση δόσεων θα πρέπει να ρυθμιστεί όπως συνιστάται στον πίνακα.
‡ Οι επιπλέον παράγοντες κινδύνου για αιμορραγία περιλαμβάνουν ηλικία > 60 ετών, λήψη αντιπηκτικών αντιαιμοπεταλιακών φαρμακευτικών προϊόντων, και πρότερο ιστορικό σοβαρής αιμορραγίας
† Συνιστάται ένθερμα, εκτός από την περίπτωση που αντενδείκνυνται τα κορτικοστεροειδή, ο ασθενής να λαμβάνει θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή προκειμένου να αντιστρέψει τη μείωση των αιμοπεταλίων. Οι ασθενείς που διακόπτουν τη θεραπεία με την ινοτερσένη λόγω αριθμού των αιμοπεταλίων κάτω από 25 x 109/L δεν θα πρέπει να ξεκινούν εκ νέου τη θεραπεία.
Δόσεις που παραλήφθηκαν
Εάν παραλειφθεί η δόση της ινοτερσένης, τότε η επόμενη δόση θα πρέπει να χορηγηθεί το συντομότερο δυνατόν, εκτός εάν η επόμενη προγραμματισμένη δόση είναι εντός δύο ημερών, οπότε σε αυτή την περίπτωση η δόση που παραλείφθηκε θα πρέπει να παρακαμφθεί και η επόμενη δόση να χορηγηθεί σύμφωνα με το πρόγραμμα.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω (βλέπε παράγραφο 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας για ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2). Η ινοτερσένη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με λόγο πρωτεΐνης/κρεατινίνης ούρων (UPCR) ≥ 113 mg/mmol (1 g/g) ή εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (eGFR) < 45 ml/λεπτό/1,73 m2 (βλ. παράγραφο 4.3).
Εξαιτίας του κινδύνου σπειραματονεφρίτιδας και πιθανής πτώσης της νεφρικής λειτουργίας, οι UPCR και eGFR θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ινοτερσένη (βλ. παράγραφο 4.4). Εάν επιβεβαιωθεί οξεία σπειραματονεφρίτιδα, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο μόνιμης διακοπής της θεραπείας.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας για ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2). Η ινοτερσένη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.3).
Ασθενείς που υποβάλλονται σε μεταμόσχευση ήπατος
Η ινοτερσένη δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς που υποβάλλονται σε μεταμόσχευση ήπατος. Επομένως, συνιστάται να διακόπτεται η ινοτερσένη σε άτομα που υποβάλλονται σε μεταμόσχευση ήπατος.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ινοτερσένης σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Υποδόρια χρήση μόνο. Κάθε προγεμισμένη σύριγγα προορίζεται για μία χρήση μόνο.
Η πρώτη ένεση που χορηγείται από τον ασθενή ή τον παροχέα φροντίδας θα πρέπει να πραγματοποιείται υπό την καθοδήγηση ενός κατάλληλα ειδικευμένου επαγγελματία υγείας. Οι ασθενείς ή/και οι παροχείς φροντίδας θα πρέπει να έχουν εκπαιδευτεί στην υποδόρια χορήγηση του Tegsedi.
Οι θέσεις ένεσης περιλαμβάνουν την κοιλιά, το άνω τμήμα των μηρών, ή το άνω εξωτερικό μέρος του βραχίονα. Είναι σημαντικό να εναλλάσσετε τις θέσεις ένεσης. Εάν η ένεση γίνει στο άνω μέρος του βραχίονα, η ένεση θα πρέπει να χορηγηθεί από κάποιο άλλο άτομο. Η ένεση θα πρέπει να αποφεύγεται στην περίμετρο της μέσης και σε άλλα σημεία όπου ενδέχεται να υπάρξει πίεση ή τριβή από το ρουχισμό. Το Tegsedi δεν θα πρέπει να ενίεται σε περιοχές με δερματική νόσο ή βλάβη.
Σημεία με δερματοστιξίες και ουλές θα πρέπει επίσης να αποφεύγονται.
Η προγεμισμένη σύριγγα θα πρέπει να αφεθεί να αποκτήσει θερμοκρασία δωματίου πριν από την ένεση. Θα πρέπει να αφαιρείται από τον ψυχόμενο χώρο φύλαξης τουλάχιστον 30 λεπτά πριν από τη χρήση. Δεν θα πρέπει να χρησιμοποιηθούν άλλες μέθοδοι θέρμανσης.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Αριθμός αιμοπεταλίων < 100 x 109/ L πριν από τη θεραπεία.
Λόγος πρωτεΐνης/κρεατινίνης ούρων (UPCR) ≥ 113 mg/mmol (1 g/g) πριν από τη θεραπεία. Εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR) < 45 ml/λεπτό/1,73 m2.
Βαριά ηπατική δυσλειτουργία.
Θρομβοπενία
Η ινοτερσένη σχετίζεται με μειώσεις του αριθμού των αιμοπεταλίων, οι οποίες ενδέχεται να καταλήξουν σε θρομβοπενία ανά πάσα στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8). Ο αριθμός των αιμοπεταλίων θα πρέπει να παρακολουθείται κάθε 2 εβδομάδες κατά τη διάρκεια ολόκληρης της περιόδου θεραπείας με ινοτερσένη και για 8 εβδομάδες έπειτα από διακοπή της θεραπείας. Οι συστάσεις για ρυθμίσεις στη συχνότητα παρακολούθησης και τη χορήγηση δόσεων της ινοτερσένης καθορίζονται στον Πίνακα 1 (βλ. παράγραφο 4.2).
Οι ασθενείς θα πρέπει να λάβουν οδηγία να αναφέρουν αμέσως στο γιατρό τους εάν παρουσιάσουν οποιοδήποτε σημείο ασυνήθιστης ή παρατεταμένης αιμορραγίας (π.χ. πετέχια, αυθόρμητος μωλωπισμός, υποεπιπεφυκοτική αιμορραγία, ρινορραγία, αιμορραγία από τα ούλα, αίμα στα ούρα ή στα κόπρανα, αιμορραγία στο λευκό των οφθαλμών), δυσκαμψία του αυχένα ή άτυπη βαριά κεφαλαλγία, επειδή αυτά τα συμπτώματα ενδέχεται να προκαλούνται από αιμορραγία στον εγκέφαλο.
Ιδιαίτερη προσοχή θα πρέπει να δίδεται σε ηλικιωμένους ασθενείς, σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν αντιθρομβωτικά φαρμακευτικά προϊόντα, αντιαιμοπεταλιακά φαρμακευτικά προϊόντα, ή φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία ενδέχεται να μειώσουν τον αριθμό των αιμοπεταλίων (βλ. παράγραφο 4.5), και σε ασθενείς με πρότερο ιστορικό σοβαρής αιμορραγίας.
Σπειραματονεφρίτιδα / πτώση νεφρικής λειτουργίας
Σπειραματονεφρίτιδα έχει παρουσιαστεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ινοτερσένη (βλ. παράγραφο 4.8). Πτώση νεφρικής λειτουργίας έχει επίσης παρατηρηθεί σε έναν αριθμό υποκειμένων χωρίς σημεία σπειραματονεφρίτιδας (βλ. παράγραφο 4.8).
Οι UPCR και eGFR θα πρέπει να παρακολουθούνται κάθε 3 μήνες ή συχνότερα, όπως ενδείκνυται κλινικά, βάσει του ιστορικού χρόνιας νεφρικής νόσου ή/και νεφρικής αμυλοείδωσης. Οι UPCR και eGFR θα πρέπει να παρακολουθούνται για 8 εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας. Οι ασθενείς με UPCR μεγαλύτερο ή ίσο με το διπλάσιο του ανώτατου φυσιολογικού ορίου, ή με
eGFR < 60 ml/λεπτό, που έχει επιβεβαιωθεί σε επαναληπτικές εξετάσεις και απουσία μιας εναλλακτικής εξήγησης, θα πρέπει να παρακολουθούνται κάθε 4 εβδομάδες.
Στην περίπτωση μείωσης στο eGFR > 30 %, απουσία μιας εναλλακτικής εξήγησης, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής της ινοτερσένης εν αναμονή περαιτέρω αξιολόγησης της αιτίας.
Στην περίπτωση UPCR ≥ 2 g/g (226 mg/mmol), που έχει επιβεβαιωθεί σε επαναληπτικές εξετάσεις, η χορήγηση δόσεων ινοτερσένης θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά ενόσω πραγματοποιείται περαιτέρω αξιολόγηση για οξεία σπειραματονεφρίτιδα. Η ινοτερσένη θα πρέπει να διακόπτεται μόνιμα εάν η οξεία σπειραματονεφρίτιδα επιβεβαιωθεί. Εάν η σπειραματονεφρίτιδα αποκλειστεί, η χορήγηση δόσεων μπορεί να συνεχιστεί εάν ενδείκνυται κλινικά και έπειτα από βελτίωση της νεφρικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.3).
Η πρώιμη έναρξη ανοσοκατασταλτικής θεραπείας θα πρέπει να εξετάζεται εάν επιβεβαιωθεί διάγνωση σπειραματονεφρίτιδας.
Προσοχή θα πρέπει να δίδεται με νεφροτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα και άλλα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία ενδέχεται να επηρεάσουν τη νεφρική λειτουργία (βλ. παράγραφο 4.5).
Ανεπάρκεια βιταμίνης Α
Βάσει του μηχανισμού δράσης, η ινοτερσένη αναμένεται να μειώσει τη βιταμίνη Α στο πλάσμα (ρετινόλη) κάτω από τα φυσιολογικά επίπεδα (βλ. παράγραφο 5.1).
Επίπεδα της βιταμίνης Α (ρετινόλη) στο πλάσμα κάτω από το κατώτατο φυσιολογικό όριο θα πρέπει να διορθώνονται και τυχόν οφθαλμικά συμπτώματα ή σημεία ανεπάρκειας της βιταμίνης Α θα πρέπει να έχουν επιλυθεί πριν από την έναρξη της ινοτερσένης.
Οι ασθενείς που λαμβάνουν ινοτερσένη θα πρέπει να λάβουν από του στόματος χορήγηση συμπληρωμάτων περίπου 3.000 IU βιταμίνης Α ανά ημέρα προκειμένου να μειώσουν τον πιθανό κίνδυνο οφθαλμικής τοξικότητας λόγω της ανεπάρκειας της βιταμίνης Α. Συνιστάται παραπομπή για οφθαλμολογική αξιολόγηση εάν οι ασθενείς αναπτύξουν οφθαλμικά συμπτώματα συνεπή με ανεπάρκεια της βιταμίνης Α, μεταξύ των οποίων: μειωμένη νυχτερινή όραση ή νυχτερινή τύφλωση, εμμένουσα ξηροφθαλμία, φλεγμονή οφθαλμών, φλεγμονή ή εξέλκωση του κερατοειδούς, πάχυνση του κερατοειδούς, διάτρηση του κερατοειδούς.
Κατά τη διάρκεια των πρώτων 60 ημερών της εγκυμοσύνης, τόσο τα υψηλά όσο και τα χαμηλά επίπεδα βιταμίνης Α ενδέχεται να σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο εμβρυϊκής δυσπλασίας.
Επομένως, η εγκυμοσύνη θα πρέπει να αποκλειστεί πριν από την έναρξη της θεραπείας και οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη (βλ. παράγραφο 4.6). Εάν μια γυναίκα σκοπεύει να μείνει έγκυος, η χορήγηση συμπληρωμάτων ινοτερσένης και βιταμίνης Α θα πρέπει να διακόπτεται και τα επίπεδα της βιταμίνης Α στο πλάσμα θα πρέπει να παρακολουθούνται και να έχουν επιστρέψει στο φυσιολογική προτού γίνει απόπειρα σύλληψης.
Σε περίπτωση μη προγραμματισμένης εγκυμοσύνης, η ινοτερσένη θα πρέπει να διακόπτεται. Λόγω του μεγάλου χρόνου ημιζωής της ινοτερσένης (βλ. παράγραφο 5.2), έλλειψη βιταμίνης Α ενδέχεται να αναπτυχθεί ακόμα και μετά τη διακοπή της θεραπείας. Δεν μπορεί να δοθεί καμία σύσταση για το εάν πρέπει να συνεχιστεί ή να διακοπεί η χορήγηση συμπληρωμάτων βιταμίνης Α κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου μιας μη προγραμματισμένης εγκυμοσύνης. Εάν συνεχιστεί η χορήγηση συμπληρωμάτων βιταμίνης Α, η ημερήσια δόση δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τις 3.000 IU ανά ημέρα, λόγω της έλλειψης δεδομένων που υποστηρίζουν υψηλότερες δόσεις. Κατόπιν, η χορήγηση συμπληρωμάτων βιταμίνης Α 3.000 IU ανά ημέρα θα πρέπει να συνεχιστεί στο δεύτερο και στο τρίτο τρίμηνο εάν τα επίπεδα ρετινόλης στο πλάσμα δεν έχουν επιστρέψει ακόμα στο φυσιολογικό, λόγω του αυξημένου κινδύνου ανεπάρκειας βιταμίνης Α στο τρίτο τρίμηνο.
Δεν είναι γνωστό εάν η χορήγηση συμπληρωμάτων βιταμίνης Α στην εγκυμοσύνη θα είναι επαρκής για να αποτρέψει τυχόν ανεπάρκεια της βιταμίνης Α εάν η έγκυος γυναίκα συνεχίσει να λαμβάνει ινοτερσένη. Ωστόσο, η αυξημένη χορήγηση συμπληρωμάτων βιταμίνης Α άνω των 3.000 IU ανά ημέρα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης είναι απίθανο να διορθώσει τα επίπεδα ρετινόλης στο πλάσμα λόγω του μηχανισμού δράσης της ινοτερσένης και ενδέχεται να είναι επιβλαβής στη μητέρα και στο έμβρυο.
Παρακολούθηση του ήπατος και ηπατική βλάβη επαγόμενη από φάρμακο
Οι αυξημένες τρανσαμινάσες παρουσιάζονται συχνά σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ινοτερσένη. Έχουν επίσης αναφερθεί σοβαρές περιπτώσεις ηπατικής βλάβης επαγόμενης από φάρμακο (DILI), συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων με μακρό χρόνο έως την εκδήλωση (έως 1 έτος). Η ηπατική λειτουργία θα πρέπει να αξιολογείται πριν την έναρξη της θεραπείας με
ινοτερσένη. Τα ηπατικά ένζυμα θα πρέπει να μετριούνται 4 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας με την ινοτερσένη και μετέπειτα ετησίως ή πιο συχνά όπως ενδείκνυται κλινικά. Θα πρέπει να πραγματοποιείται άμεση κλινική αξιολόγηση και εξετάσεις μέτρησης της ηπατικής λειτουργίας, κατά προτίμηση εντός 72 ωρών, σε ασθενείς που αναφέρουν συμπτώματα τα οποία μπορεί να υποδεικνύουν ηπατική βλάβη, όπως κόπωση, ανορεξία, δυσφορία άνω δεξιάς κοιλιακής χώρας, σκούρα ούρα ή ίκτερο. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της δόσης μέχρι να πραγματοποιηθεί η κλινική αξιολόγηση και η αξιολόγηση της ηπατικής λειτουργίας. Εάν ένας
ασθενής πιθανολογείται ότι έχει παρουσιάσει ηπατική βλάβη επαγόμενη από την ινοτερσένη, η ινοτερσένη θα πρέπει να διακόπτεται μόνιμα.
Η ινοτερσένη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.3).
Απόρριψη ηπατικού μοσχεύματος
Η ινοτερσένη δεν αξιολογήθηκε σε ασθενείς που υποβάλλονται σε μεταμόσχευση ήπατος σε κλινικές δοκιμές (παράγραφος 4.2). Περιπτώσεις απόρριψης του ηπατικού μοσχεύματος έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ινοτερσένη. Οι ασθενείς με προηγούμενο ηπατικό μόσχευμα θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα απόρριψης του μοσχεύματος κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ινοτερσένη. Σε αυτούς τους ασθενείς θα πρέπει να πραγματοποιούνται μηνιαίως δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας. Η διακοπή της ινοτερσένης θα πρέπει να μελετάται σε ασθενείς οι οποίοι παρουσιάζουν απόρριψη του ηπατικού μοσχεύματος κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Προφυλάξεις πριν από την έναρξη της ινοτερσένης
Ο αριθμός των αιμοπεταλίων, ο εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR), ο λόγος πρωτεΐνης/κρεατινίνης ούρων (UPCR), τα ηπατικά ένζυμα, η κύηση και τα επίπεδα βιταμίνης Α θα πρέπει να μετριούνται πριν από τη θεραπεία με Tegsedi.
Παροδικές αυξήσεις της C αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP) και των επιπέδων των αιμοπεταλίων ενδέχεται να συμβούν σε ορισμένους ασθενείς μετά την έναρξη με ινοτερσένη. Αυτή η αντίδραση συνήθως επιλύεται αυθόρμητα μετά από μερικές ημέρες θεραπείας.
Περιεκτικότητα σε νάτριο
Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά 1,5 ml, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Προσοχή θα πρέπει να δίδεται με αντιθρομβωτικά φαρμακευτικά προϊόντα, αντιαιμοπεταλιακά φαρμακευτικά προϊόντα, και φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία ενδέχεται να μειώσουν τον αριθμό των αιμοπεταλίων, για παράδειγμα ακετυλοσαλικυλικό οξύ, κλοπιδογρέλη, βαρφαρίνη, ηπαρίνη, ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους, αναστολείς του παράγοντα Xa όπως η ριβαροξαβάνη και η απιξαμπάνη, και αναστολείς θρομβίνης όπως η δαβιγατράνη (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).
Προσοχή θα πρέπει να δίδεται με ταυτόχρονη χρήση νεφροτοξικών φαρμακευτικών προϊόντων και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία ενδέχεται να επηρεάσουν τη νεφρική λειτουργία, όπως οι σουλφοναμίδες, οι ανταγωνιστές αλδοστερόνης, οι ανιλίδες, τα φυσικά αλκαλοειδή του οπίου και άλλα οπιοειδή (βλ. παράγραφο 4.4). Συστηματική αξιολόγηση της συγχορήγησης ινοτερσένης και πιθανώς νεφροτοξικών φαρμακευτικών προϊόντων δεν έχει διεξαχθεί.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Η ινοτερσένη θα μειώσει τα επίπεδα της βιταμίνης Α στο πλάσμα, γεγονός που είναι ζωτικής σημασίας για τη φυσιολογική εμβρυϊκή ανάπτυξη. Δεν είναι γνωστό εάν η χορήγηση συμπληρωμάτων βιταμίνης Α θα είναι επαρκής να μειώσει τον κίνδυνο στο έμβρυο (βλ. παράγραφο 4.4). Για το λόγο αυτό, η εγκυμοσύνη θα πρέπει να αποκλειστεί πριν από την έναρξη της θεραπείας με ινοτερσένη και οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη.
Κύηση
Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της ινοτερσένης σε έγκυο γυναίκα. Οι μελέτες σε ζώα είναι ανεπαρκείς όσον αφορά την αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Λόγω του πιθανού κινδύνου τερατογόνου δράσης που προκύπτει από μη ισορροπημένα επίπεδα βιταμίνης Α, η ινοτερσένη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία με ινοτερσένη. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ινοτερσένη.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η ινοτερσένη / οι μεταβολίτες απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Τα διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά/τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση των μεταβολιτών ινοτερσένης στο γάλα (βλέπε παράγραφο 5.3). Ο κίνδυνος στο θηλάζον νεογέννητο/βρέφος δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/ θα αποφευχθεί η θεραπεία με το Tegsedi, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για την γυναίκα.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την επίδραση της ινοτερσένης στη γονιμότητα του ανθρώπου. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν κάποια επίδραση της ινοτερσένης στη γονιμότητα ανδρών ή γυναικών.
ν
Το Tegsedi δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφαλείας
Οι πιο συχνά παρατηρούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με την ινοτερσένη ήταν συμβάντα που σχετίζονταν με αντιδράσεις στη θέση ένεσης (50,9 %). Άλλες συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες με την ινοτερσένη ήταν ναυτία (31,3 %), κεφαλαλγία (23,2 %), πυρεξία (19,6 %), περιφερική οίδημα (18,8 %), ρίγη (17,9 %), έμετος (15,2 %), αναιμία (13,4 %), θρομβοπενία (13,4 %) και μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων (10,7 %).
Πινακοποιημένη περίληψη ανεπιθύμητων ενεργειών
Ο Πίνακας 2 παρουσιάζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου (ΑΕΦ), οι οποίες αναφέρονται σύμφωνα με την κατάταξη ανά οργανικό σύστημα της MedDRA. Ενός κάθε κατάταξης ανά οργανικό σύστημα, οι ΑΕΦ κατατάσσονται κατά συχνότητα, με τις πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες πρώτα. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Επιπλέον, η αντίστοιχη κατηγορία συχνότητας για κάθε ΑΕΦ βασίζεται στην ακόλουθη συνθήκη: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές
(≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Πίνακας 2. Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε κλινικές μελέτες και πηγές μετά την κυκλοφορία στην αγορά
| Kατηγορία/οργανικό σύστημα | Πολύ συχνές | Συχνές | Όχι συχνές | Μη γνωστής συχνότητας |
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | Θρομβοπενία ΑναιμίαΑριθμός αιμοπεταλίων μειωμένος | Ηωσινοφιλία | ||
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Υπερευαισθησ ία | |||
| Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης | Μειωμένη όρεξη | |||
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Κεφαλαλγία | |||
| Αγγειακές διαταραχές | Ορθοστατική υπότασηΥπόταση Αιμάτωμα | |||
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | Έμετος Ναυτία | |||
| Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων | Αυξημένες τρανσαμινάσε ς | Ηπατική βλάβη επαγόμενη από φάρμακο | ||
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Κνησμός Εξάνθημα | |||
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | Σπειραματονε φρίτιδαΠρωτεϊνουρίαΝεφρική ανεπάρκειαΟξεία νεφρική βλάβηΝεφρική δυσλειτουργία | |||
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | Πυρεξία ΡίγηΑντιδράσεις στη θέση ένεσηςΠεριφερικό οίδημα | Γριππώδης συνδρομήΠεριφερική διόγκωσηΔυσχρωματισ μός της θέσης ένεσης | ||
| Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών | Μώλωπες |
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Αντιδράσεις στη θέση ένεσης
Οι πιο συχνά παρατηρούμενες ενέργειες περιλάμβαναν εκείνες που σχετίζονταν με αντιδράσεις στη θέση ένεσης (πόνο στη θέση ένεσης, ερύθημα, κνησμό, διόγκωση, εξάνθημα, σκλήρυνση, μωλωπισμό και αιμορραγία). Αυτές οι ενέργειες είναι συνήθως αυτοπεριοριζόμενες ή μπορούν να αντιμετωπιστούν χρησιμοποιώντας συμπτωματική θεραπεία.
Θρομβοπενία
Η ινοτερσένη σχετίζεται με μειώσεις του αριθμού των αιμοπεταλίων, οι οποίες ενδέχεται να καταλήξουν σε θρομβοπενία. Στη φάσης 3, NEURO-TTR δοκιμή, παρατηρήθηκαν μειώσεις στον αριθμό των αιμοπεταλίων κάτω του φυσιολογικού (140 x 109/L ) στο 54 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ινοτερσένη και στο 13 % των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Μειώσεις κάτω από 100 x 109/L παρατηρήθηκαν στο 23 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ινοτερσένη και στο 2 % των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Επιβεβαιωμένος αριθμός αιμοπεταλίων < 75 x 109/L παρατηρήθηκε στο 10,7 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ινοτερσένη. Τρεις (3 %) ασθενείς ανέπτυξαν αριθμό αιμοπεταλίων < 25 x 109/L, ένας εκ των οποίων παρουσίασε θανατηφόρο ενδοκρανιακή αιμορραγία. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για θρομβοπενία κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ινοτερσένη (βλ. παράγραφο 4.4).
Ανοσογονικότητα
Στη βασική φάσης 2/3 μελέτη, το 30,4 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ινοτερσένη ελέγχθηκαν θετικοί για αντισώματα έναντι φαρμάκων έπειτα από 15 μήνες θεραπείας. Η ανάπτυξη αντισωμάτων έναντι της ινοτερσένης χαρακτηρίστηκε από όψιμη εκδήλωση (διάμεση εκδήλωση > 200 ημέρες) και χαμηλό τίτλο (διάμεσος μέγιστος τίτλος 284 στη βασική μελέτη). Καμία επίδραση στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες (μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax), περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) ή ημιζωή) και στην αποτελεσματικότητα της ινοτερσένης δεν παρατηρήθηκε παρουσία αντισωμάτων έναντι φαρμάκων, αλλά οι ασθενείς με αντισώματα έναντι φαρμάκων είχαν περισσότερες αντιδράσεις στη θέση ένεσης.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, θα πρέπει να παρέχεται υποστηρικτική ιατρική φροντίδα, συμπεριλαμβάνοντας συμβουλές από έναν επαγγελματία υγείας και στενή παρακολούθηση της κλινικής κατάστασης του ασθενούς.
Θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά οι εξετάσεις αιμοπεταλίων και νεφρικής λειτουργίας.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - TEGSEDI 284MG
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα φάρμακα του νευρικού συστήματος ATC: N07XX15 Μηχανισμός δράσης
Η ινοτερσένη είναι ένας 2′-O-2-μεθοξυαιθυλο (2′-MOE) θειοφωσφορικός αντινοηµατικός ολιγονουκλεοτιδικός (ASO) αναστολέας της παραγωγής ανθρώπινης τρανσθυρετίνης (TTR). Η
επιλεκτική σύνδεση της ινοτερσένης στο αγγελιαφόρο RNA (mRNA) της TTR προκαλεί την αποδόμηση τόσο μεταλλαγμένου όσο και του φυσικού τύπου (φυσιολογικού) mRNA της TTR. Αυτό αποτρέπει τη σύνθεση της πρωτεΐνης TTR στο ήπαρ, καταλήγοντας σε σημαντικές μειώσεις στα επίπεδα της μεταλλαγμένης και φυσικού τύπου πρωτεΐνης TTR που εκκρίνεται από το ήπαρ εντός της κυκλοφορίας.
Η TRR είναι μια πρωτεΐνη φορέας για τη δεσμευτική πρωτεΐνη της ρετινόλης 4 (RBP4) που είναι ο κύριος φορέας της βιταμίνης Α (ρετινόλη). Επομένως, η μείωση στην TTR στο πλάσμα αναμένεται να καταλήξει σε μείωση στα επίπεδα ρετινόλης στο πλάσμα κάτω από το κατώτατο φυσιολογικό όριο.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Εικονικό φάρμακο Ινοτερσένη
Εβδομάδα
% Μεταβολή από τη γραμμή βάσης
LSM (± Τ.Σ.)
Στη βασική μελέτη, μια φάσης 2/3, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του ISIS 420915 σε ασθενείς με οικογενή αμυλοειδική πολυνευροπάθεια (μελέτη NEURO-TTR), στην ομάδα θεραπείας με ινοτερσένη, παρατηρήθηκε ισχυρή μείωση στα επίπεδα της TTR που υπάρχουν στην κυκλοφορία καθ’ όλη την 15μηνη περίοδο θεραπείας, με τις μέσες εκατοστιαίες μεταβολές από τη γραμμή βάσης στην TTR ορού να κυμαίνονται από 68,41 % έως 74,03 % (διάμεσο εύρος: 74,64 % έως 78,98 %) από την Εβδομάδα 13 έως την Εβδομάδα 65 (Εικόνα 1). Στην ομάδα εικονικού φαρμάκου, η μέση συγκέντρωση της TTR ορού μειώθηκε κατά 8,50 % την Εβδομάδα 3 και κατόπιν παρέμεινε σχετικά σταθερή καθ’ όλη την περίοδο θεραπείας.
Τρανσθυρετίνη (TTR)
Μέση τιμή ελάχιστων τετραγώνων (LSM) Τυπικό σφάλμα (Τ.Σ.)
Εικόνα 1 Εκατοστιαία μεταβολή από τη γραμμή βάσης στην TTR ορού με την πάροδο του χρόνου
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η πολυκεντρική, διπλή τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή NEURO-TTR αποτελείτο από 172 υπό θεραπεία ασθενείς με κληρονομική αμυλοείδωση από τρανσθυρετίνη με πολυνευροπάθεια (hATTR-PN). Η νόσος hATTR-PN ταξινομείται σε 3 στάδια τέτοια ώστε i) Ασθενείς σταδίου 1 δεν απαιτούν βοήθεια στο περπάτημα, ii) Ασθενείς σταδίου 2 απαιτούν βοήθεια στο περπάτημα, και iii) Ασθενείς σταδίου 3 είναι καθηλωμένοι σε αναπηρικό αμαξίδιο. Υποκείμενα με hATTR-PN σταδίου 1 και σταδίου 2 και με Βαθμολογία Δυσλειτουργίας λόγω της Nευροπάθειας (NIS) ≥ 10 και ≤ 130 στρατολογήθηκαν στη βασική μελέτη NEURO-TTR. Η μελέτη αξιολόγησε 284 mg ινοτερσένης χορηγούμενα ως μια υποδόρια ένεση μία φορά την εβδομάδα, για 65 εβδομάδες θεραπείας. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 2:1 να λάβουν είτε ινοτερσένη ή εικονικό φάρμακο. Τα πρωτεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η μεταβολή από τη γραμμή βάσης έως την Εβδομάδα 66 στη σύνθετη βαθμολογία των τροποποιημένων δοκιμασιών Βαθμολογίας Δυσλειτουργίας λόγω της Nευροπάθειας (mNIS+7) και στη συνολική βαθμολογία στο ερωτηματολόγιο Norfolk για την Ποιότητα της Ζωής - Διαβητική Νευροπάθεια (QoL-DN). Οι
ασθενείς στρωματοποιήθηκαν για το στάδιο της νόσου (Στάδιο 1 έναντι Σταδίου 2), τη μετάλλαξη της
TTR (V30M έναντι μη-V30M) και προηγούμενη θεραπεία είτε με ταφαμίδη ή με διφλουνιζάλη (ναι έναντι όχι). Τα δημογραφικά στοιχεία γραμμής βάσης και τα χαρακτηριστικά της νόσου φαίνονται στον Πίνακα 3.
Πίνακας 3. Δημογραφικά στοιχεία γραμμής βάσης
| Εικονικό φάρμακο (N=60) | Ινοτερσένη (N=112) | |
| Ηλικία (έτη), μέση (Τ.Α.) | 59,5 (14,05) | 59,0 (12,53) |
| Ηλικία 65 ετών και άνω, n (%) | 26 (43,3) | 48 (42,9) |
| Άντρες, n (%) | 41 (68,3) | 77 (68,8) |
| mNIS+7, μέση (Τ.Α.) | 74,75 (39,003) | 79,16 (36,958) |
| Norfolk QoL-DN, μέση (Τ.Α.) | 48,68 (26,746) | 48,22 (27,503) |
| Στάδιο νόσου, n (%) | ||
| Στάδιο 1 | 42 (70,0) | 74 (66,1) |
| Στάδιο 2 | 18 (30,0) | 38 (33,9) |
| Μετάλλαξη V30M TTR1, n (%) | ||
| Ναι | 33 (55,0) | 56 (50,0) |
| Όχι | 27 (45,0) | 56 (50,0) |
| Προηγούμενη θεραπεία με ταφαμίδη ή διφλουνιζάλη1, n (%) | ||
| Ναι | 36 (60,0) | 63 (56,3) |
| Όχι | 24 (40,0) | 49 (43,8) |
| hATTR-CM2, n (%) | 33 (55,0) | 75 (66,4) |
| Διάρκεια νόσου3 hATTR-PN (μήνες) | 64,0 (52,34) | 63,9 (53,16) |
| μέση (Τ.Α.) | ||
| Διάρκεια νόσου3 hATTR-CM (μήνες) | 34,1 (29,33) | 44,7 (58,00) |
| μέση (Τ.Α.) |
1 Βασίζεται στη βάση κλινικών δεδομένων
2 Ορίζεται ως όλοι οι ασθενείς με διάγνωση κληρονομικής αμυλοείδωσης από τρανσθυρετίνη με καρδιομυοπάθεια (hATTR-PN) στην εισαγωγή στη μελέτη ή πάχος τοιχώματος της αριστερής κοιλίας > 1,3 cm σε ηχοκαρδιογράφημα χωρίς γνωστό ιστορικό εμμένουσας υπέρτασης
3 Διάρκεια από την εκδήλωση συμπτώματος έως την ημερομηνία συγκατάθεσης κατόπιν ενημέρωσης.
τροποποιημένες δοκιμασίες Βαθμολογίας Δυσλειτουργίας λόγω της Nευροπάθειας (mNIS) Ποιότητα της Ζωής - Διαβητική Νευροπάθεια (QoL-DN)
κληρονομική αμυλοείδωση από τρανσθυρετίνη με πολυνευροπάθεια (hATTR-PN) Τυπική απόκλιση (Τ.Α.)
Οι μεταβολές από τη γραμμή βάσης και στα δύο πρωτεύοντα τελικά σημεία (mNIS+7 και Norfolk QoL-DN) κατέδειξαν στατιστικά σημαντικό όφελος υπέρ της θεραπείας με ινοτερσένη την Εβδομάδα 66 (Πίνακας 4). Αποτελέσματα από πολλαπλά χαρακτηριστικά της νόσου [μετάλλαξη TTR (V30M, μη-V30M)], στάδιο νόσου (Στάδιο 1, Στάδιο 2), προηγούμενη θεραπεία με ταφαμίδη ή με διφλουνιζάλη (ναι, όχι), παρουσία hATTR-CM (ναι, όχι) την Εβδομάδα 66 έδειξαν στατιστικά σημαντικό όφελος σε όλες τις υποομάδες βάσει σύνθετης βαθμολογίας mNIS+7 και όλες οι υποομάδες εκτός από μία (ομάδα CM-Echo, p=0,067) βάσει συνολικής βαθμολογίας Norfolk QoL-DN (Πίνακας 5). Επιπλέον, τα αποτελέσματα από τμήματα της mNIS+7 και πεδία των σύνθετων βαθμολογιών Norfolk QoL-DN ήταν συνεπή με την ανάλυση του πρωτεύοντος τελικού σημείου, δείχνοντας όφελος σε κινητικές, αισθητικές και αυτόνομες νευροπάθειες (Εικόνα 2).
Πίνακας 4. Ανάλυση πρωτεύοντος τελικού σημείου mNIS+7 και Norfolk QoL-DN
| mNIS+7 | Norfolk-QOL-DN | |||
| Εικονικό φάρμακο(N=60) | Ινοτερσένη (N=112) | Εικονικό φάρμακο(N=60) | Ινοτερσένη (N=112) | |
| Γραμμή βάσης | ||||
| n | 60 | 112 | 59 | 111 |
| Μέση (Τ.Α.) | 74,75 (39,003) | 79,165 (36,958) | 48,68 (26,746) | 48,22 (27,503) |
| Εβδομάδα 66 Μεταβολή nLSM (Τ.Σ.) 95 % Δ.Ε.Μεταβολή στα LSM (Tegsedi – Εικονικό φάρμακο)95 % Δ.Ε.Τιμή p | 60 | 112 | 59 | 111 |
| 25,43 (3,225) | 10,54 (2,397) | 12,94 (2,840) | 4,38 (2,175) | |
| 19,11, 31,75 | 15,85, 15,24 | 7,38, 18,51 | 0,11, 8,64 | |
| -14,89 | -8,56 | |||
| -22,55, -7,22 | -15,42, -1,71 | |||
| < 0,001 | 0,015 | |||
Ποιότητα της Ζωής - Διαβητική Νευροπάθεια (QoL-DN) Τυπική απόκλιση (Τ.Α.)
Μέση τιμή ελάχιστων τετραγώνων (LSM)
Πίνακας 5. Ανάλυση υποομάδων mNIS+7 και Norfolk QoL-DN
| mNIS+7 | Norfolk QoL-DN | |||||
| Μεταβολή από τη γραμμή βάσηςΙνοτερσένη – εικονικό φάρμακο) | Μεταβολή από τη γραμμή βάσηςΙνοτερσένη – εικονικό φάρμακο) | |||||
| Υποομάδα | n (εικονικό φάρμακο,ινοτερσένη) | Διαφορά LSM (Τ.Σ.) | Τιμή p | n (εικονικό φάρμακο,ινοτερσένη) | Διαφορά LSM (Τ.Σ.) | Τιμή p |
| Εβδομάδα 66 | ||||||
| V30M | 32, 58 | -13,52 | p<0,001 | 32, 58 | -8,14 | p=0,042 |
| (3,795) | (3,998) | |||||
| Μη-V30 | 28, 54 | -19,06 | p<0,001 | 27, 53 | -9,87 | p=0,034 |
| (5,334) | (4,666) | |||||
| Νόσος | 39, 74 | -12,13 | P=0,002 | 38, 73 | -8,44 | p=0,023 |
| Σταδίου I | (3,838) | (3,706) | ||||
| Νόσος | 21, 38 | -24,79 | p<0,001 | 21, 38 | -11,23 | p=0,033 |
| Σταδίου II | (5,601) | (5,271) | ||||
| Προηγούμε | 33, 61 | -18,04 | p<0,001 | 32, 60 | -9,26 | p=0,022 |
| νη χρήση | (4,591) | (4,060) | ||||
| σταθεροποι | ||||||
| ητών | ||||||
| Χωρίς | 27, 51 | -14,87 | p<0,001 | 27, 51 | -10,21 | p=0,028 |
| προηγούμεν | (4,377) | (4,659) | ||||
| η θεραπεία | ||||||
| Ομάδα CM- | 33, 75 | -14,94 | p<0,001 | 33, 75 | -7,47 | p=0,067 |
| Echo | (4,083) | (4,075) | ||||
| Ομάδα | 27, 37 | -18,79 | p<0,001 | 26, 36 | -11,67 (4,213) | p=0,006 |
| μη-CM- | (5,197) | |||||
| Echo | ||||||
Μέση τιμή ελάχιστων τετραγώνων (LSM)
Ποιότητα της Ζωής - Διαβητική Νευροπάθεια (QoL-DN)
τροποποιημένες δοκιμασίες Βαθμολογίας Δυσλειτουργίας λόγω της Nευροπάθειας (mNIS) NIS-W – υποβαθμολογία για την αδυναμία
NIS-R – υποβαθμολογία για τα μυοτατικά αντανακλαστικά NIS-S – υποβαθμολογία για την κλινική αίσθηση
Καρδιακός ρυθμός κατά τη διάρκεια βαθιάς εισπνοής (HRDB)
Εικόνα 2 Διαφορά στη μεταβολή μέσης τιμής ελάχιστων τετραγώνων (LSM) από τη γραμμή βάσης μεταξύ των ομάδων θεραπείας σε mNIS+7 και πεδία
Μια ανάλυση ανταποκρινόμενων mNIS+7 χρησιμοποιώντας όρια που κυμαίνονταν από αύξηση 0-σημείων έως 30-σημείων από τη γραμμή βάσης (χρησιμοποιώντας την πλήρη ομάδα ασφαλείας), έδειξε ότι η ομάδα ινοτερσένης είχε περίπου 2 φορές υψηλότερο ρυθμό ανταπόκρισης από την ομάδα εικονικού φαρμάκου σε κάθε όριο που εξετάστηκε, καταδεικνύοντας συνέπεια της ανταπόκρισης. Ως ανταποκρινόμενο ορίστηκε ένα υποκείμενο το οποίο είχε μια μεταβολή από τη γραμμή βάσης που ήταν μικρότερη ή ίση με την τιμή ορίου. Υποκείμενα τα οποία τερματίζουν τη θεραπεία πρόωρα ανεξάρτητα από το λόγο ή έχουν ελλιπή δεδομένα της εβδομάδας 66 θεωρούνται μη ανταποκρινόμενα. Στατιστική σημασία υπέρ της ινοτερσένης καταδείχθηκε σε όλα τα όρια πέραν της μεταβολής 0-σημείου.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Tegsedi σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην αμυλοείδωση από τρανσθυρετίνη (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Απορρόφηση
Έπειτα από υποδόρια χορήγηση, η ινοτερσένη απορροφάται γρήγορα στη συστηματική κυκλοφορία με δοσοεξαρτώμενο τρόπο με το διάμεσο χρόνο έως τις μέγιστες συγκεντρώσεις της ινοτερσένης στο πλάσμα (Cmax) συνήθως να επιτυγχάνονται μέσα σε 2 έως 4 ώρες.
Κατανομή
Η ινοτερσένη δεσμεύεται ισχυρά με την ανθρώπινη πρωτεΐνη πλάσματος (> 94 %) και το κλάσμα που δεσμεύεται είναι ανεξάρτητο από τη συγκέντρωση. Ο φαινομενικός όγκος κατανομής της ινοτερσένης σε σταθερή κατάσταση είναι 293 L σε ασθενείς με hATTR. Ο υψηλός όγκος κατανομής υποδηλώνει ότι η ινοτερσένη κατανέμεται εκτενώς στους ιστούς έπειτα από υποδόρια χορήγηση.
Βιομετασχηματισμός
Η ινοτερσένη δεν είναι υπόστρωμα για το μεταβολισμό του CYP450 και μεταβολίζεται στους ιστούς από ενδονουκλεάσες προκειμένου να σχηματίσει βραχύτερα ανενεργά ολιγονουκλεοτίδια τα οποία είναι τα υποστρώματα για επιπρόσθετο μεταβολισμό από εξωνουκλεάσες. Η αμετάβλητη ινοτερσένη είναι το κύριο κυκλοφορούν συστατικό.
Αποβολή
Η αποβολή της ινοτερσένης περιλαμβάνει μεταβολισμό σε ιστούς και απέκκριση στα ούρα. Τόσο η ινοτερσένη όσο και οι βραχύτεροι μεταβολίτες ολιγονουκλεοτιδίων αυτής απεκκρίνονται στα ανθρώπινα ούρα. Η ανάκτηση της μητρικής δραστικής ουσίας στα ούρα περιορίζεται σε λιγότερο από 1 % εντός 24 ωρών μετά τη δόση. Μετά από υποδόρια χορήγηση, ο χρόνος ημιζωής αποβολής της ινοτερσένης είναι περίπου 1 μήνας.
Ειδικοί πληθυσμοί
Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, η ηλικία, το σωματικό βάρος, το φύλο ή η φυλή δεν έχουν κλινικά σχετική επίδραση στην έκθεση στην ινοτερσένη. Οι οριστικές αξιολογήσεις περιορίστηκαν σε ορισμένες περιπτώσεις καθώς οι συμμεταβλητές ήταν περιορισμένες από τους συνολικούς χαμηλούς αριθμούς.
Ηλικιωμένος πληθυσμός
Δεν παρατηρήθηκαν συνολικές διαφορές στη φαρμακοκινητική μεταξύ άλλων ενηλίκων και ηλικιωμένων ασθενών.
Νεφρική δυσλειτουργία
Μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού υποδηλώνει ότι ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία δεν έχει κλινικά σχετική επίδραση στη συστηματική έκθεση στην ινοτερσένη. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία.
Ηπατική δυσλειτουργία
Η φαρμακοκινητική της ινοτερσένης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία δεν έχει μελετηθεί. Η ινοτερσένη δεν καθαρίζεται κυρίως μέσω μεταβολισμού στο ήπαρ, δεν είναι υπόστρωμα για οξείδωση του CYP450, και μεταβολίζεται ευρέως από νουκλεάσες σε όλους τους ιστούς κατανομής. Επομένως, η φαρμακοκινητική δεν θα πρέπει να μεταβάλλεται σε ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - TEGSEDI 284MG
Ενέσιμο ύδωρ
Υδροχλωρικό οξύ (για ρύθμιση του pH) Υδροξείδιο του νατρίου (για ρύθμιση του pH)
Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
5 χρόνια.
Το Tegsedi μπορεί να φυλάσσεται εκτός ψυγείου για έως και 6 εβδομάδες σε θερμοκρασία μικρότερη των 30 °C. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί εντός 6 εβδομάδων, θα πρέπει να απορριφθεί.
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C - 8 °C).
Μην καταψύχετε.
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.
1,5 mL διάλυμα σε μια διαφανή, τύπου 1 γυάλινη προγεμισμένη σύριγγα. Δίσκος με αποσπώμενο καπάκι.
Συσκευασίες των 1 ή 4 προγεμισμένων συρίγγων. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
και άλλος χειρισμός
Το Tegsedi θα πρέπει να επιθεωρείται οπτικά πριν από τη χορήγηση. Το διάλυμα θα πρέπει να είναι διαυγές και άχρωμο ως υποκίτρινο. Εάν το διάλυμα είναι θολό ή περιέχει ορατό σωματιδιακό υλικό, το περιεχόμενο δεν πρέπει να ενεθεί.
Κάθε προγεμισμένη σύριγγα θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο μία φορά και στη συνέχει να τοποθετείται σε περιέκτη για αιχμηρά αντικείμενα προκειμένου να απορριφθεί.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.