BRIUMVI C/S.SOL.IN 150MG/6ML (25MG/ML)
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - BRIUMVI 150MG/6ML
Το Briumvi ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με υποτροπιάζουσες μορφές πολλαπλής σκλήρυνσης (ΥΠΣ) με ενεργή νόσο που ορίζεται από κλινικά ή απεικονιστικά χαρακτηριστικά (βλ. παράγραφο 5.1).
Η θεραπεία πρέπει να αρχίζει και να επιβλέπεται από εξειδικευμένους ιατρούς με εμπειρία στη διάγνωση και τη θεραπεία νευρολογικών παθήσεων και οι οποίοι έχουν πρόσβαση στην κατάλληλη ιατρική υποστήριξη για τη διαχείριση βαριών αντιδράσεων, όπως σοβαρές αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση (IRR).
Προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή για αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση
Οι ακόλουθες δύο προκαταρκτικές φαρμακευτικές αγωγές πρέπει να χορηγούνται (από στόματος, ενδοφλέβια, ενδομυϊκά ή υποδόρια) πριν από κάθε έγχυση για τη μείωση της συχνότητας και της βαρύτητας των IRR (βλ. παράγραφο 4.4 για πρόσθετα βήματα για τη μείωση των IRR):
-
100 mg μεθυλπρεδνισολόνη ή 10-20 mg δεξαμεθαζόνη (ή ισοδύναμο) περίπου 30-60 λεπτά πριν από κάθε έγχυση·
-
Αντιισταμινικό (π.χ. διφαινυδραμίνη) περίπου 30-60 λεπτά πριν από κάθε έγχυση·
Επιπλέον, μπορεί επίσης να εξεταστεί το ενδεχόμενο προκαταρκτικής φαρμακευτικής αγωγής με ένα αντιπυρετικό (π.χ. παρακεταμόλη).
Δοσολογία
Πρώτη και δεύτερη δόση
Η πρώτη δόση χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση 150 mg (πρώτη έγχυση), ακολουθούμενη από μια ενδοφλέβια έγχυση 450 mg (δεύτερη έγχυση) 2 εβδομάδες αργότερα (βλ. Πίνακα 1).
Επακόλουθες δόσεις
Οι επακόλουθες δόσεις χορηγούνται ως εφάπαξ ενδοφλέβια έγχυση 450 mg κάθε 24 εβδομάδες (Πίνακας 1). Η πρώτη επακόλουθη δόση των 450 mg πρέπει να χορηγηθεί 24 εβδομάδες μετά την πρώτη έγχυση.
Πρέπει να τηρείται ελάχιστο διάστημα 5 μηνών μεταξύ κάθε δόσης ουμπλιτουξιμάμπης. Προσαρμογές της έγχυσης σε περίπτωση IRR
Απειλητικές για τη ζωή IRR
Εάν, κατά τη διάρκεια μιας έγχυσης, υπάρχουν σημεία IRR που είναι απειλητική για τη ζωή ή προκαλεί αναπηρία, η έγχυση πρέπει να διακοπεί αμέσως και ο ασθενής πρέπει να λάβει την κατάλληλη θεραπεία. Η θεραπεία πρέπει να διακοπεί οριστικά σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.4).
Βαριές IRR
Εάν ένας ασθενής παρουσιάσει βαριά IRR, η έγχυση πρέπει να διακοπεί αμέσως και ο ασθενής πρέπει να λάβει συμπτωματική θεραπεία. Η έγχυση πρέπει να αρχίσει εκ νέου μόνο αφού έχουν υποχωρήσει όλα τα συμπτώματα. Κατά την επανέναρξη, ο ρυθμός έγχυσης πρέπει να είναι στο μισό του ρυθμού έγχυσης κατά τη στιγμή της εμφάνισης της IRR. Εάν ο ρυθμός είναι ανεκτός, ο ρυθμός πρέπει να αυξηθεί όπως περιγράφεται στον Πίνακα 1.
Ήπιες έως μέτριες IRR
Εάν ένας ασθενής παρουσιάσει κάποια ήπια έως μέτρια IRR, ο ρυθμός έγχυσης πρέπει να μειωθεί στο μισό του ρυθμού κατά την εμφάνιση του συμβάντος. Αυτός ο μειωμένος ρυθμός πρέπει να διατηρηθεί για τουλάχιστον 30 λεπτά. Εάν ο μειωμένος ρυθμός είναι ανεκτός, ο ρυθμός έγχυσης μπορεί στη συνέχεια να αυξηθεί όπως περιγράφεται στον Πίνακα 1.
Τροποποιήσεις της δόσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας
Δεν συνιστώνται μειώσεις της δόσης. Σε περίπτωση διακοπής της δόσης ή μείωσης του ρυθμού έγχυσης λόγω IRR, η συνολική διάρκεια της έγχυσης θα αυξηθεί, αλλά όχι η συνολική δόση.
Καθυστερημένες ή παραλειφθείσες δόσεις
Εάν μια έγχυση παραλειφθεί, πρέπει να χορηγηθεί το συντομότερο δυνατόν· η χορήγηση μετά από μια καθυστερημένη ή παραλειφθείσα δόση δεν πρέπει να περιμένει μέχρι την επόμενη προγραμματισμένη δόση. Το διάστημα θεραπείας των 24 εβδομάδων (με ελάχιστο 5 μήνες) πρέπει να τηρείται μεταξύ των δόσεων (βλ. Πίνακα 1).
Ειδικοί πληθυσμοί
Ενήλικες άνω των 55 ετών και ηλικιωμένοι
Με βάση τα περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα (βλ. παράγραφο 5.1 και παράγραφο 5.2), δεν θεωρείται απαραίτητη προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας άνω των 55 ετών.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν αναμένεται να απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν αναμένεται να απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Briumvi σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 0 έως 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Μετά την αραίωση, το Briumvi χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση μέσω αποκλειστικής γραμμής. Οι εγχύσεις δεν πρέπει να χορηγούνται ως ταχεία ενδοφλέβια έγχυση (push) ή έγχυση εφόδου (bolus).
Πίνακας 1: Δόση και χρονοδιάγραμμα
Ποσότητα και όγκος Ρυθμός έγχυσης Διάρκεια1 Πρώτη έγχυση 150 mg σε 250 ml 4 ώρες Δεύτερη έγχυση (2 εβδομάδες αργότερα) 450 mg σε 250 ml 1 ώρα Επακόλουθες εγχύσεις(μία φορά κάθε 24 εβδομάδες)2 450 mg σε 250 ml 1 ώρα -
Έναρξη στα 10 ml ανά ώρα για τα πρώτα 30 λεπτά
-
Αύξηση στα 20 ml ανά ώρα για τα επόμενα 30 λεπτά
-
Αύξηση στα 35 ml ανά ώρα για την επόμενη ώρα
-
Αύξηση στα 100 ml ανά ώρα για τις υπόλοιπες 2 ώρες
-
Έναρξη στα 100 ml ανά ώρα για τα πρώτα 30 λεπτά
-
Αύξηση στα 400 ml ανά ώρα για τα υπόλοιπα 30 λεπτά
-
Έναρξη στα 100 ml ανά ώρα για τα πρώτα 30 λεπτά
-
Αύξηση στα 400 ml ανά ώρα για τα υπόλοιπα 30 λεπτά
1 Η διάρκεια της έγχυσης μπορεί να διαρκέσει περισσότερο εάν η έγχυση διακοπεί ή επιβραδυνθεί.
2 Η πρώτη επακόλουθη έγχυση πρέπει να χορηγηθεί 24 εβδομάδες μετά την πρώτη έγχυση.
Τα διαλύματα για ενδοφλέβια έγχυση παρασκευάζονται με αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος σε σάκκο έγχυσης που περιέχει ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%), σε τελική συγκέντρωση 0,6 mg/ml για την πρώτη έγχυση και 1,8 mg/ml για τη δεύτερη έγχυση και όλες τις επακόλουθες εγχύσεις.
Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.
-
Ιχνηλασιμότητα
Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.
Αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση (IRR)
Τα συμπτώματα IRR μπορεί να περιλαμβάνουν πυρεξία, ρίγη, κεφαλαλγία, ταχυκαρδία, ναυτία, κοιλιακό άλγος, ερεθισμό του λαιμού, ερύθημα και αναφυλακτική αντίδραση (βλ. παράγραφο 4.8).
Οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή με ένα κορτικοστεροειδές και ένα αντιισταμινικό για τη μείωση της συχνότητας και της βαρύτητας των IRR (βλ. παράγραφο 4.2).
Μπορεί επίσης να εξεταστεί το ενδεχόμενο προσθήκης ενός αντιπυρετικού (π.χ. παρακεταμόλη). Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ουμπλιτουξιμάμπη πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια των εγχύσεων. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για τουλάχιστον μία ώρα μετά την ολοκλήρωση των δύο πρώτων εγχύσεων. Οι επακόλουθες εγχύσεις δεν απαιτούν παρακολούθηση μετά την έγχυση, εκτός εάν έχει παρατηρηθεί IRR ή/και υπερευαισθησία. Οι ιατροί πρέπει να ενημερώνουν τους ασθενείς ότι μπορεί να εμφανιστούν IRR έως 24 ώρες μετά την έγχυση.
Για καθοδήγηση σχετικά με τη δοσολογία για ασθενείς που παρουσιάζουν συμπτώματα IRR, βλ. παράγραφο 4.2.
Λοίμωξη
Η χορήγηση πρέπει να καθυστερεί σε ασθενείς με ενεργή λοίμωξη έως ότου υποχωρήσει η λοίμωξη.
Συνιστάται η επαλήθευση της ανοσολογικής κατάστασης του ασθενούς πριν από τη χορήγηση δόσης, δεδομένου ότι οι βαριά ανοσοκατεσταλμένοι ασθενείς (π.χ. σημαντική ουδετεροπενία ή λεμφοπενία) δεν πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.8).
Η ουμπλιτουξιμάμπη ενέχει τη δυνατότητα σοβαρών, ενίοτε απειλητικών για τη ζωή ή θανατηφόρων, λοιμώξεων (βλ. παράγραφο 4.8).
Οι περισσότερες από τις σοβαρές λοιμώξεις που εμφανίστηκαν σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές σε υποτροπιάζουσες μορφές πολλαπλής σκλήρυνσης (ΥΠΣ) υποχώρησαν. Σημειώθηκαν 3 θάνατοι σχετιζόμενοι με λοίμωξη, όλοι σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με ουμπλιτουξιμάμπη· οι λοιμώξεις που οδήγησαν στον θάνατο ήταν εγκεφαλίτιδα μετά από ιλαρά, πνευμονία και μετεγχειρητική σαλπιγγίτιδα μετά από έκτοπη εγκυμοσύνη.
Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML)
Λοίμωξη από τον ιό John Cunningham (JCV) με αποτέλεσμα PML έχει παρατηρηθεί πολύ σπάνια σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αντισώματα έναντι του CD20 και συσχετίζεται κυρίως με παράγοντες κινδύνου (π.χ. πληθυσμός ασθενών, λεμφοπενία, προχωρημένη ηλικία, πολυθεραπεία με ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες).
Οι ιατροί πρέπει να επαγρυπνούν για τα πρώιμα σημεία και συμπτώματα της PML, τα οποία μπορεί να περιλαμβάνουν οποιαδήποτε νέα εμφάνιση ή επιδείνωση νευρολογικών σημείων ή συμπτωμάτων, καθώς αυτά μπορεί να είναι παρόμοια με τη νόσο της ΠΣ.
Εάν πιθανολογείται PML, η χορήγηση της ουμπλιτουξιμάμπης πρέπει να ανασταλεί. Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αξιολόγησης, συμπεριλαμβανομένης της σάρωσης Μαγνητικής Τομογραφίας (MRI) κατά προτίμηση με σκιαγραφικό μέσο (σε σύγκριση με MRI πριν από τη θεραπεία), επιβεβαιωτική εξέταση εγκεφαλονωτιαίου υγρού (ENY) για δεοξυριβονουκλεϊκό οξύ (DNA) JCV και επαναληπτικές νευρολογικές αξιολογήσεις. Εάν επιβεβαιωθεί PML, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί οριστικά.
Επανενεργοποίηση του ιού της ηπατίτιδας Β (HBV)
Επανενεργοποίηση του HBV, σε ορισμένες περιπτώσεις με αποτέλεσμα κεραυνοβόλο ηπατίτιδα, ηπατική ανεπάρκεια και θάνατο, έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αντισώματα έναντι του CD20.
Προκαταρκτικός έλεγχος για HBV πρέπει να γίνεται σε όλους τους ασθενείς πριν από την έναρξη της θεραπείας σύμφωνα με τις τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες. Οι ασθενείς με ενεργό HBV (δηλ. ενεργή λοίμωξη που επιβεβαιώνεται από θετικά αποτελέσματα εξετάσεων HBsAg και αντι-HB) δεν πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία με ουμπλιτουξιμάμπη. Οι ασθενείς με θετικό ορολογικό έλεγχο (δηλ. αρνητικοί για HBsAg και θετικοί για πυρηνικό αντίσωμα HB, HBcAb+) ή οι οποίοι είναι φορείς του HBV (θετικοί για επιφανειακό αντιγόνο, HBsAg+) πρέπει να ζητούν τη συμβουλή ειδικών σε θέματα ηπατικής νόσου πριν από την έναρξη της θεραπείας και πρέπει να υποβάλλονται σε παρακολούθηση και διαχείριση σύμφωνα με τα τοπικά ιατρικά πρότυπα για την πρόληψη της επανενεργοποίησης της ηπατίτιδας Β.
Εμβολιασμοί
Η ασφάλεια της ανοσοποίησης με ζώντα ή ζώντα εξασθενημένα εμβόλια, κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία δεν έχει μελετηθεί και ο εμβολιασμός με ζώντα εξασθενημένα ή ζώντα εμβόλια δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της θεραπείας και όχι μέχρι την αναπλήρωση των Β-κυττάρων (βλ. παράγραφο 5.1).
Όλες οι ανοσοποιήσεις πρέπει να χορηγούνται σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες για την ανοσοποίηση τουλάχιστον 4 εβδομάδες πριν από την έναρξη της θεραπείας για ζώντα ή ζώντα εξασθενημένα εμβόλια και, όποτε είναι δυνατόν, τουλάχιστον 2 εβδομάδες πριν από την έναρξη της θεραπείας για αδρανοποιημένα εμβόλια.
Εμβολιασμός βρεφών που γεννήθηκαν από μητέρες που έλαβαν θεραπεία με ουμπλιτουξιμάμπη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Σε βρέφη μητέρων που έλαβαν θεραπεία με ουμπλιτουξιμάμπη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, δεν πρέπει να χορηγούνται ζώντα ή ζώντα εξασθενημένα εμβόλια πριν επιβεβαιωθεί η ανάκαμψη του αριθμού των Β-κυττάρων. Η εξάντληση των B-κυττάρων σε αυτά τα βρέφη μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους που συσχετίζονται με τα ζώντα ή ζώντα εξασθενημένα εμβόλια. Συνιστάται η μέτρηση των επιπέδων των CD19-θετικών Β-κυττάρων, σε νεογνά και βρέφη, πριν από τον εμβολιασμό.
Αδρανοποιημένα εμβόλια μπορούν να χορηγηθούν όπως ενδείκνυται πριν την ανάκαμψη από την εξάντληση των Β-κυττάρων. Ωστόσο, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αξιολόγησης των
ανοσολογικών αποκρίσεων του εμβολίου, συμπεριλαμβανομένης της διαβούλευσης με εξειδικευμένο ειδικό, προκειμένου να καθοριστεί εάν αναπτύχθηκε προστατευτική ανοσολογική απόκριση.
Η ασφάλεια και ο χρόνος του εμβολιασμού πρέπει να συζητηθούν με τον ιατρό του βρέφους (βλ. παράγραφο 4.6).
Νάτριο
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων. Εμβολιασμοί
Η ασφάλεια της ανοσοποίησης με ζώντα ή ζώντα εξασθενημένα εμβόλια μετά τη θεραπεία με ουμπλιτουξιμάμπη δεν έχει μελετηθεί και ο εμβολιασμός με ζώντα εξασθενημένα ή ζώντα εμβόλια δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή μέχρι την αναπλήρωση των Β-κυττάρων (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).
Ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες
Δεν συνιστάται η χρήση άλλων ανοσοκατασταλτικών παραγόντων ταυτόχρονα με την ουμπλιτουξιμάμπη, εκτός από τα κορτικοστεροειδή για τη συμπτωματική θεραπεία των υποτροπών.
Κατά την έναρξη του Briumvi μετά από ανοσοκατασταλτική θεραπεία ή κατά την έναρξη ανοσοκατασταλτικής θεραπείας μετά το Briumvi, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η δυνατότητα αλληλεπικαλυπτόμενων φαρμακοδυναμικών επιδράσεων (βλ. παράγραφο 5.1 Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις). Απαιτείται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση του Briumvi λαμβάνοντας υπόψη τη φαρμακοδυναμική άλλων τροποποιητικών της νόσου θεραπειών για την ΠΣ.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της λήψης της ουμπλιτουξιμάμπης και για τουλάχιστον 4 μήνες μετά την τελευταία έγχυση (βλ. παρακάτω και παραγράφους 5.1 και 5.2).
Κύηση
Η ουμπλιτουξιμάμπη είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα υποτύπου ανοσοσφαιρίνης G1 και οι ανοσοσφαιρίνες είναι γνωστό ότι διαπερνούν τον πλακουντιακό φραγμό.
Είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση ουμπλιτουξιμάμπης σε έγκυο γυναίκα. Το ενδεχόμενο αναβολής του εμβολιασμού με ζώντα ή ζώντα εξασθενημένα εμβόλια πρέπει να εξετάζεται για νεογνά και βρέφη που γεννήθηκαν από μητέρες που έχουν εκτεθεί στην ουμπλιτουξιμάμπη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Δεν έχουν συλλεχθεί δεδομένα για τον αριθμό των Β-κυττάρων σε νεογνά και βρέφη που εκτέθηκαν στην ουμπλιτουξιμάμπη και η πιθανή διάρκεια της εξάντλησης των Β-κυττάρων σε νεογνά και βρέφη είναι άγνωστη (βλ. παράγραφο 4.4).
Παροδική εξάντληση των περιφερικών Β-κυττάρων και λεμφοκυτταροπενία έχουν αναφερθεί σε βρέφη που γεννήθηκαν από μητέρες που εκτέθηκαν σε άλλα αντισώματα έναντι του CD20 κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
Αναπαραγωγική τοξικότητα παρατηρήθηκε σε μελέτες προ- και μεταγεννητικής ανάπτυξης (βλ. παράγραφο 5.3).
Το Briumvi πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν το δυνητικό όφελος για τη μητέρα υπερτερεί του δυνητικού κινδύνου για το έμβρυο.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η ουμπλιτουξιμάμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Οι ανθρώπινες IgG είναι γνωστό ότι απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα κατά τη διάρκεια των πρώτων λίγων ημερών μετά τη γέννηση και μειώνονται σε χαμηλές συγκεντρώσεις σε σύντομο χρονικό διάστημα στη συνέχεια· κατά συνέπεια, ο κίνδυνος στο βρέφος που θηλάζει δεν μπορεί να αποκλειστεί κατά τη διάρκεια αυτής της σύντομης περιόδου. Έπειτα, η ουμπλιτουξιμάμπη θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια του θηλασμού εάν απαιτείται κλινικά.
Γονιμότητα
Τα προκλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τα αναπαραγωγικά όργανα βάσει μελετών γενικής τοξικότητας σε πιθήκους cynomolgus (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Το Briumvi δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο σημαντικές και συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι IRR (45,3%) και λοιμώξεις (55,8%).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Ο Πίνακας 2 συνοψίζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί σε σχέση με τη χρήση της ουμπλιτουξιμάμπης. Οι συχνότητες ορίζονται ως: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας/οργανικού συστήματος και κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα συχνότητα εμφάνισης.
Πίνακας 2: Ανεπιθύμητες ενέργειες
| Κατηγορία/οργανικό σύστημα MedDRA (SOC) | Πολύ συχνές | Συχνές | Όχι συχνές |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, Λοιμώξεις του αναπνευστικούσυστήματος | Λοιμώξεις από τον ιό του έρπητα, Λοιμώξεις του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος | Εγκεφαλίτιδα, Μηνιγγίτιδα, , Μηνιγγοεγκεφαλίτιδα |
| Διαταραχές του αιμοποιητικού καιτου λεμφικού συστήματος | Ουδετεροπενία | ||
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και τουσυνδετικού ιστού | Πόνος στα άκρα | ||
| Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκέςθεραπευτικών χειρισμών | Αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση1 |
1 Συμπτώματα που αναφέρθηκαν ως IRR εντός 24 ωρών από την έγχυση περιγράφονται παρακάτω στην ενότητα «Αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση».
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση
Σε ελεγχόμενες με δραστικό φάρμακο δοκιμές στην ΥΠΣ, τα συμπτώματα IRR περιλάμβαναν πυρεξία, ρίγη, κεφαλαλγία, ταχυκαρδία, ναυτία, κοιλιακό άλγος, ερεθισμό του λαιμού, ερύθημα και αναφυλακτική αντίδραση. Οι IRR ήταν κυρίως ήπιας έως μέτριας βαρύτητας. Η επίπτωση των IRR στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ουμπλιτουξιμάμπη ήταν 45,3%, με την υψηλότερη επίπτωση στην πρώτη έγχυση (40,4%). Η επίπτωση των IRR ήταν 8,6% με τη δεύτερη έγχυση και μειωνόταν στη συνέχεια. Το 1,7% των ασθενών παρουσίασε IRR που οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας. Το 0,4% των ασθενών παρουσίασε IRR που ήταν σοβαρές. Δεν υπήρξαν θανατηφόρες IRR.
Λοίμωξη
Σε ελεγχόμενες με δραστικό φάρμακο δοκιμές στην ΥΠΣ, η αναλογία των ασθενών που παρουσίασαν σοβαρή λοίμωξη με την ουμπλιτουξιμάμπη ήταν 5,0% σε σύγκριση με 2,9% στην ομάδα της τεριφλουνομίδης. Το συνολικό ποσοστό λοιμώξεων στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ουμπλιτουξιμάμπη ήταν παρόμοιο με αυτό των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με τεριφλουνομίδη (55,8% έναντι 54,4%, αντίστοιχα). Οι λοιμώξεις ήταν κυρίως ήπιας έως μέτριας βαρύτητας και αφορούσαν κυρίως λοιμώξεις του αναπνευστικού συστήματος (ως επί το πλείστον ρινοφαρυγγίτιδα και βρογχίτιδα). Λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος εμφανίστηκαν στο 33,6% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ουμπλιτουξιμάμπη και στο 31,8% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με τεριφλουνομίδη. Λοιμώξεις του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος εμφανίστηκαν στο 5,1% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ουμπλιτουξιμάμπη και στο 4,0% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με τεριφλουνομίδη.
Ανωμαλίες εργαστηριακών εξετάσεων Μείωση των ανοσοσφαιρινών
Στις ελεγχόμενες με δραστικό φάρμακο δοκιμές στην ΥΠΣ, η θεραπεία με ουμπλιτουξιμάμπη οδήγησε σε μείωση των ολικών ανοσοσφαιρινών κατά την ελεγχόμενη περίοδο των μελετών, κυρίως λόγω της μείωσης της IgM. Η αναλογία των ασθενών κατά την έναρξη που ανέφεραν IgG, IgA και IgM κάτω από το κατώτερο φυσιολογικό όριο (LLN) στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ουμπλιτουξιμάμπη ήταν 6,3%, 0,6% και 1,1%, αντίστοιχα. Μετά τη θεραπεία, η αναλογία των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ουμπλιτουξιμάμπη οι οποίοι ανέφεραν IgG, IgA και IgM κάτω από το LLN στις
96 εβδομάδες ήταν 6,5%, 2,4% και 20,9%, αντίστοιχα.
Λεμφοκύτταρα
Στις ελεγχόμενες με δραστικό φάρμακο δοκιμές στην ΥΠΣ, παροδική μείωση των λεμφοκυττάρων παρατηρήθηκε στο 91% των ασθενών με ουμπλιτουξιμάμπη την Εβδομάδα 1. Η πλειονότητα των μειώσεων των λεμφοκυττάρων παρατηρήθηκαν μόνο μία φορά για έναν δεδομένο ασθενή που έλαβε θεραπεία με ουμπλιτουξιμάμπη και υποχώρησαν έως την Εβδομάδα 2, οπότε μόνο το 7,8% των ασθενών ανέφερε μείωση των λεμφοκυττάρων. Όλες οι μειώσεις των λεμφοκυττάρων ήταν Βαθμού 1 (< LLN 800 κύτταρα/mm3) και 2 (μεταξύ 500 και 800 κυττάρων/mm3) σε βαρύτητα.
Αριθμοί ουδετεροφίλων
Στις ελεγχόμενες με δραστικό φάρμακο δοκιμές στην ΥΠΣ, μείωση των αριθμών των ουδετεροφίλων
< LLN παρατηρήθηκε στο 15% των ασθενών με ουμπλιτουξιμάμπη σε σύγκριση με το 22% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με τεριφλουνομίδη. Η πλειονότητα των μειώσεων των ουδετεροφίλων ήταν παροδικές (παρατηρήθηκαν μόνο μία φορά για έναν δεδομένο ασθενή που υποβλήθηκε σε θεραπεία με ουμπλιτουξιμάμπη) και ήταν Βαθμού 1 (μεταξύ < LLN και 1.500 κυττάρων/mm3) και 2 (μεταξύ 1.000 και 1.500 κυττάρων/mm3) σε βαρύτητα. Περίπου το 1% των ασθενών στην ομάδα ουμπλιτουξιμάμπης εμφάνισε ουδετεροπενία Βαθμού 4 έναντι 0% στην ομάδα τεριφλουνομίδης. Ένας ασθενής με ουμπλιτουξιμάμπη με ουδετεροπενία Βαθμού 4 (< 500 κύτταρα/mm3) χρειάστηκε ειδική θεραπεία με παράγοντα διέγερσης αποικιών των κοκκιοκυττάρων.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία από κλινικές δοκιμές στην ΥΠΣ με δόσεις υψηλότερες από την εγκεκριμένη ενδοφλέβια δόση της ουμπλιτουξιμάμπης. Η υψηλότερη δόση που έχει δοκιμαστεί μέχρι σήμερα σε ασθενείς με ΥΠΣ είναι 600 mg (μελέτη εύρεσης δόσης φάσης ΙΙ στην ΥΠΣ). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν σύμφωνες με το προφίλ ασφάλειας για την ουμπλιτουξιμάμπη στις βασικές κλινικές μελέτες.
Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο σε περίπτωση υπερδοσολογίας· η έγχυση πρέπει να διακοπεί αμέσως και ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται για IRR (βλ. παράγραφο 4.4).
Φαρμακολογικές ιδιότητες - BRIUMVI 150MG/6ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: εκλεκτικοί ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L04AG14.
Μηχανισμός δράσης
H ουμπλιτουξιμάμπη είναι ένα χιμαιρικό μονοκλωνικό αντίσωμα που στοχεύει εκλεκτικά τα κύτταρα που εκφράζουν το CD20.
Το CD20 είναι ένα κυτταρικό επιφανειακό αντιγόνο, το οποίο εντοπίζεται στα προ-Β‑κύτταρα, τα ώριμα Β‑κύτταρα και τα μνημονικά Β‑κύτταρα, αλλά δεν εκφράζεται στα λεμφοειδή αρχέγονα κύτταρα και τα πλασματοκύτταρα. Η σύνδεση της ουμπλιτουξιμάμπης στο CD20 επάγει τη λύση των CD20+ Β-κυττάρων κυρίως μέσω της εξαρτώμενης από το αντίσωμα κυτταροδιαμεσολαβούμενης κυτταροτοξικότητας (ADCC) και, σε μικρότερο βαθμό, μέσω της εξαρτώμενης από το συμπλήρωμα κυτταροτοξικότητας (CDC). Λόγω ενός ειδικού μοτίβου γλυκοζυλίωσης της Fc περιοχής της, η ουμπλιτουξιμάμπη εμφανίζει αυξημένη συγγένεια για τον FcγRIIIa (CD16) και την εξαρτώμενη από το αντίσωμα κυτταρική κυτταρόλυση έναντι των Β-κυττάρων.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η θεραπεία με ουμπλιτουξιμάμπη οδηγεί σε ταχεία εξάντληση των CD19+ κυττάρων στο αίμα από την πρώτη ημέρα μετά τη θεραπεία, ως αναμενόμενη φαρμακολογική επίδραση. Αυτό διατηρήθηκε καθ' όλη τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας. Για την καταμέτρηση των Β‑κυττάρων χρησιμοποιείται το CD19, καθώς η παρουσία της ουμπλιτουξιμάμπης παρεμβάλλεται στην αναγνώριση του CD20 από την ανάλυση.
Στις μελέτες Φάσης ΙΙΙ, η θεραπεία με ουμπλιτουξιμάμπη οδήγησε σε διάμεση μείωση των αριθμών των CD19+ Β‑κυττάρων κατά 97% από τις τιμές έναρξης μετά την πρώτη έγχυση και στις δύο μελέτες, και παρέμειναν εξαντλημένα σε αυτό το επίπεδο για όλη τη διάρκεια της χορήγησης δόσεων.
Στις μελέτες Φάσης ΙΙΙ, μεταξύ κάθε δόσης ουμπλιτουξιμάμπης, το 5,5% των ασθενών εμφάνισε αναπλήρωση των Β-κυττάρων (> κατώτερο φυσιολογικό όριο [LLN] ή αρχική τιμή) τουλάχιστον σε ένα χρονικό σημείο.
Ο μεγαλύτερος χρόνος παρακολούθησης μετά την τελευταία έγχυση ουμπλιτουξιμάμπης στις μελέτες Φάσης ΙΙΙ υποδεικνύει ότι ο διάμεσος χρόνος μέχρι την αναπλήρωση των Β-κυττάρων (επιστροφή στη τιμή έναρξης/LLN, όποιο συνέβη πρώτο) ήταν 70 εβδομάδες.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της ουμπλιτουξιμάμπης αξιολογήθηκαν σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, διπλού εικονικού φαρμάκου, ελεγχόμενες με δραστικό συγκριτικό φάρμακο κλινικές δοκιμές (ULTIMATE I και ULTIMATE II), με πανομοιότυπο σχεδιασμό, σε ασθενείς με ΥΠΣ (σύμφωνα με τα κριτήρια McDonald 2010) και ενδείξεις δραστηριότητας της νόσου (όπως ορίζεται από κλινικά ή απεικονιστικά χαρακτηριστικά) εντός των δύο προηγούμενων ετών. Ο σχεδιασμός της μελέτης και τα χαρακτηριστικά του πληθυσμού της μελέτης κατά την έναρξη συνοψίζονται στον Πίνακα 3.
Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη ήταν καλά ισορροπημένα στις δύο ομάδες θεραπείας. Οι ασθενείς προβλεπόταν να λάβουν είτε: (1) ουμπλιτουξιμάμπη 450 mg συν από στόματος εικονικό φάρμακο· ή (2) τεριφλουνομίδη 14 mg συν έγχυση εικονικού φαρμάκου. Η από στόματος θεραπεία (δραστικό ή εικονικό φάρμακο) προβλεπόταν να ξεκινήσει την Εβδομάδα 1 Ημέρα 1 και η θεραπεία προβλεπόταν να συνεχιστεί μέχρι την τελευταία ημέρα της Εβδομάδας 95. Οι εγχύσεις (δραστικό ή εικονικό φάρμακο) προβλεπόταν να ξεκινήσουν την Εβδομάδα 1 Ημέρα 1 στα
150 mg, στη συνέχεια να αυξηθούν στα 450 mg την Εβδομάδα 3 Ημέρα 15, και να συνεχιστούν στα
450 mg την Εβδομάδα 24, την Εβδομάδα 48 και την Εβδομάδα 72.
Πίνακας 3: Σχεδιασμός της μελέτης, δημογραφικά στοιχεία και χαρακτηριστικά κατά την έναρξη
| Όνομα μελέτης | Μελέτη 1 (ULTIMATE I) (n = 545) | Μελέτη 2 (ULTIMATE II) (n = 544) | ||
| Σχεδιασμός της μελέτης | ||||
| Πληθυσμός της μελέτης | Ασθενείς με ΥΠΣ | |||
| Ιστορικό νόσου κατά τον προκαταρκτικό έλεγχο | Τουλάχιστον δύο υποτροπές εντός των δύο προηγούμενων ετών, μία υποτροπή εντός του προηγούμενου έτους, ή η παρουσία βλάβης που ενισχύεται με γαδολίνιο (Gd) σε Τ1 κατά το προηγούμενο έτος· EDSS* μεταξύ 0 έως και 5,5 | |||
| Διάρκεια της μελέτης | 2 έτη | |||
| Ομάδες θεραπείας | Ομάδα Α: IV έγχυση ουμπλιτουξιμάμπης 450 mg + από στόματος εικονικό φάρμακοΟμάδα Β: Από στόματος τεριφλουνομίδη 14 mg + IV έγχυση εικονικού φαρμάκου | |||
| Χαρακτηριστικά κατά την έναρξη | Ουμπλιτουξι μάμπη 450 mg(n = 271) | Τεριφλουνομίδη14 mg(n = 274) | Ουμπλιτουξιμ άμπη450 mg(n = 272) | Τεριφλουνομίδ η14 mg(n = 272) |
| Μέση ηλικία (έτη) | 36,2 | 37,0 | 34,5 | 36,2 |
| Ηλικιακό εύρος (έτη) κατά την ένταξη | 18-55 | 18-55 | 18-55 | 18-55 |
| Κατανομή φύλου (% άνδρες/% γυναίκες) | 38,7/61,3 | 34,7/65,3 | 34,6/65,4 | 35,3/64,7 |
| Μέση/διάμεση διάρκεια νόσου από τη διάγνωση (έτη) | 4,9/2,9 | 4,5/2,5 | 5,0/3,2 | 5,0/3,7 |
| Ασθενείς πρωτοθεραπευόμενοι ως προς προηγούμενη τροποποιητική της νόσουθεραπεία (%)** | 59,8 | 59,1 | 50,7 | 57,0 |
| Μέσος αριθμός υποτροπών κατά το τελευταίο έτος | 1,3 | 1,4 | 1,3 | 1,2 |
| Μέση EDSS* | 2,96 | 2,89 | 2,80 | 2,96 |
| Αναλογία ασθενών μεβλάβες που ενισχύονται με Gd σε T1 | 43,2 | 42,3 | 51,8 | 49,6 |
* Διευρυμένη Κλίμακα Κατάστασης Αναπηρίας (Expanded Disability Status Scale)
** Ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία με καμία φαρμακευτική αγωγή για ΥΠΣ κατά τα 5 έτη πριν από την τυχαιοποίηση.
Τα βασικά αποτελέσματα αποτελεσματικότητας, κλινικά και MRI, παρουσιάζονται στον Πίνακα 4.
Τα αποτελέσματα αυτών των μελετών δείχνουν ότι η ουμπλιτουξιμάμπη κατέστειλε σημαντικά τις υποτροπές και την υποκλινική δραστηριότητα της νόσου μετρούμενη με MRI σε σύγκριση με την από στόματος τεριφλουνομίδη 14 mg.
Πίνακας 4: Βασικά καταληκτικά σημεία, κλινικά και MRI, από τις μελέτες ULTIMATE I και ULTIMATE II
| Μελέτη 1(ULTIMATE I) | Μελέτη 2(ULTIMATE II) | |||
| Καταληκτικά σημεία | Ουμπλιτουξιμάμπη450 mg | Τεριφλουνομίδη14 mg | Ουμπλιτουξιμάμπη450 mg | Τεριφλουνομίδη14 mg |
| Κλινικά καταληκτικά σημεία1 | ||||
| Ετησιοποιημένος ρυθμός υποτροπών (ARR) (πρωτεύονκαταληκτικό σημείο) | 0,076 | 0,188 | 0,091 | 0,178 |
| Σχετική μείωση | 59% (p < 0,0001) | 49% (p = 0,0022) | ||
| Αναλογία ασθενών χωρίς υποτροπή στις 96 εβδομάδες | 86% | 74% | 87% | 72% |
| Αναλογία ασθενών με επιβεβαιωμένη εξέλιξη της αναπηρίας σε διάστημα12 εβδομάδων2,3 | 5,2% ουμπλιτουξιμάμπη έναντι 5,9% τεριφλουνομίδη | |||
| Μείωση κινδύνου (συγκεντρωτική ανάλυση)4 | 16% (p = 0,5099) | |||
| Αναλογία ασθενών χωρίς ενδείξειςδραστηριότητας νόσου (NEDA) | 45% | 15% | 43% | 11% |
| (p < 0,0001)7 | (p < 0,0001)7 | |||
| Καταληκτικά σημεία MRI5 | ||||
| Μέσος αριθμός βλαβών που ενισχύονται με Gd σε T1 ανά σάρωση MRI6 | 0,016 | 0,491 | 0,009 | 0,250 |
| Σχετική μείωση | 97% (p < 0,0001) | 97% (p < 0,0001) | ||
| Μέσος αριθμός νέων ή/και διευρυνόμενων υπερενισχυμένωνβλαβών σε Τ2 ανά σάρωση MRI6 | 0,213 | 2,789 | 0,282 | 2,831 |
| Σχετική μείωση | 92% (p < 0,0001) | 90% (p < 0,0001) | ||
1 Με βάση τον τροποποιημένο πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας (mITT), ο οποίος ορίζεται ως όλοι οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς που έλαβαν τουλάχιστον μία έγχυση του φαρμάκου της μελέτης και είχαν μία αξιολόγηση αποτελεσματικότητας κατά την έναρξη και μετά την έναρξη. ULTIMATE I: ουμπλιτουξιμάμπη (N = 271), τεριφλουνομίδη (N = 274). ULTIMATE II: ουμπλιτουξιμάμπη
(N = 272), τεριφλουνομίδη (N = 272).
2 Δεδομένα που συγκεντρώθηκαν προοπτικά από τη Μελέτη 1 και τη Μελέτη 2: ουμπλιτουξιμάμπη (N = 543), τεριφλουνομίδη (N = 546).
3 Ορίζεται ως αύξηση κατά 1,0 μονάδα ή περισσότερο από την βαθμολογία EDSS έναρξης για ασθενείς με βαθμολογία έναρξης 5,5 ή λιγότερο, ή κατά 0,5 ή περισσότερο όταν η βαθμολογία
έναρξης είναι μεγαλύτερη από 5,5, εκτιμήσεις Kaplan-Meier την Εβδομάδα 96.
4 Με βάση τον λόγο κινδύνου.
5 Με βάση τον πληθυσμό mITT μαγνητικής τομογραφίας (ασθενείς mITT που έχουν μαγνητική τομογραφία κατά την έναρξη και μετά την έναρξη). ULTIMATE I: ουμπλιτουξιμάμπη (N = 265), τεριφλουνομίδη (N = 270). ULTIMATE II: ουμπλιτουξιμάμπη (N = 272), τεριφλουνομίδη
(N = 267).
6 Κατά την Εβδομάδα 96.
7 Ονομαστική τιμή p.
Ανοσογονικότητα
Δείγματα ορού από ασθενείς με ΥΠΣ εξετάστηκαν για αντισώματα έναντι της ουμπλιτουξιμάμπης κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας. Το 81% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ουμπλιτουξιμάμπη βρέθηκε θετικό για αντισώματα έναντι του φαρμάκου (ADA) σε ένα ή περισσότερα χρονικά σημεία κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας 96 εβδομάδων σε κλινικές δοκιμές αποτελεσματικότητας και ασφάλειας. Τα ADA ήταν γενικά παροδικά (την Εβδομάδα 96, το 18,5% των ασθενών ήταν θετικό για ADA). Εξουδετερωτική δραστηριότητα ανιχνεύθηκε στο 6,4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ουμπλιτουξιμάμπη. Η παρουσία ADA ή εξουδετερωτικών αντισωμάτων δεν είχε κανέναν παρατηρήσιμο αντίκτυπο στην ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα της ουμπλιτουξιμάμπης.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με την ουμπλιτουξιμάμπη σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην θεραπεία της πολλαπλής σκλήρυνσης (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Στις μελέτες της ΥΠΣ, η φαρμακοκινητική (ΦΚ) της ουμπλιτουξιμάμπης μετά από επαναλαμβανόμενες ενδοφλέβιες εγχύσεις περιγράφηκε από ένα μοντέλο δύο διαμερισμάτων με αποβολή πρώτης τάξης και με ΦΚ παραμέτρους τυπικές για ένα μονοκλωνικό αντίσωμα IgG1. Η έκθεση στην ουμπλιτουξιμάμπη αυξήθηκε με τρόπο ανάλογο προς τη δόση (δηλ. γραμμική φαρμακοκινητική) στο δοσολογικό εύρος 150 έως 450 mg σε ασθενείς με ΥΠΣ. Η χορήγηση 150 mg ουμπλιτουξιμάμπης μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης την Ημέρα 1 ακολουθούμενη από 450 mg ουμπλιτουξιμάμπης μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης σε διάστημα μίας ώρας την Ημέρα 15, την Εβδομάδα 24 και την Εβδομάδα 48 οδήγησε σε γεωμετρική μέση AUC σταθερής κατάστασης
3.000 μg/ml ανά ημέρα (CV = 28%) και μέση μέγιστη συγκέντρωση 139 μg/ml (CV = 15%).
Απορρόφηση
H ουμπλιτουξιμάμπη χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες με άλλες οδούς χορήγησης.
Κατανομή
Στην ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού της ουμπλιτουξιμάμπης, ο κεντρικός όγκος κατανομής εκτιμήθηκε σε 3,18 l και ο περιφερικός όγκος κατανομής εκτιμήθηκε σε 3,6 l.
Βιομετασχηματισμός
Ο μεταβολισμός της ουμπλιτουξιμάμπης δεν έχει μελετηθεί άμεσα, καθώς τα αντισώματα αποβάλλονται κυρίως μέσω καταβολισμού (δηλ. διάσπασης σε πεπτίδια και αμινοξέα).
Αποβολή
Μετά την ενδοφλέβια έγχυση 150 mg ουμπλιτουξιμάμπης την Ημέρα 1 ακολουθούμενη από 450 mg ουμπλιτουξιμάμπης την Ημέρα 15, την Εβδομάδα 24 και την Εβδομάδα 48, η μέση τελική ημίσεια ζωή αποβολής της ουμπλιτουξιμάμπης εκτιμήθηκε σε 22 ημέρες.
Ειδικοί πληθυσμοί
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για τη διερεύνηση της φαρμακοκινητικής της ουμπλιτουξιμάμπης σε παιδιά και εφήβους ηλικίας < 18 ετών.
Ενήλικες άνω των 55 ετών
Δεν υπάρχουν αποκλειστικές ΦΚ μελέτες της ουμπλιτουξιμάμπης σε ασθενείς ≥ 55 ετών λόγω περιορισμένης κλινικής εμπειρίας (βλ. παράγραφο 4.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες της ουμπλιτουξιμάμπης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.
Ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία συμπεριλήφθηκαν στις κλινικές μελέτες. Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς με μέτρια και βαριά νεφρική δυσλειτουργία. Ωστόσο, καθώς η ουμπλιτουξιμάμπη δεν απεκκρίνεται μέσω των ούρων, δεν αναμένεται ότι οι ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία θα χρειαστούν τροποποίηση της δόσης.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες της ουμπλιτουξιμάμπης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.
Δεδομένου ότι ο ηπατικός μεταβολισμός των μονοκλωνικών αντισωμάτων όπως η ουμπλιτουξιμάμπη είναι ασήμαντος, η ηπατική δυσλειτουργία δεν αναμένεται να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική της. Ως εκ τούτου, δεν αναμένεται ότι οι ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία θα χρειαστούν τροποποίηση της δόσης.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - BRIUMVI 150MG/6ML
Χλωριούχο νάτριο Κιτρικό νάτριο (E 331) Πολυσορβικό 80 (E433)
Υδροχλωρικό οξύ (για ρύθμιση του pH) (E 507) Ύδωρ για ενέσιμα
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.
Μη ανοιγμένο φιαλίδιο
3 χρόνια
Αραιωμένο διάλυμα για ενδοφλέβια έγχυση
Η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση έχει καταδειχθεί για 24 ώρες στους 2°C – 8°C και ακολούθως για 8 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου.
Από μικροβιολογική άποψη, η παρασκευασμένη έγχυση πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι φύλαξης κατά τη χρήση και οι συνθήκες πριν τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη και δεν πρέπει κανονικά να υπερβαίνουν τις 24 ώρες σε θερμοκρασία 2ºC - 8°C και ακολούθως για 8 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου, εκτός εάν η αραίωση πραγματοποιήθηκε σε ελεγχόμενες και επικυρωμένες ασηπτικές συνθήκες.
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C – 8°C). Μην ανακινείτε και μην καταψύχετε.
Φυλάσσετε το φιαλίδιο στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.
Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.
6 ml πυκνό διάλυμα σε γυάλινο φιαλίδιο. Συσκευασία του 1 ή των 3 φιαλιδίων. Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
και άλλος χειρισμός
Οδηγίες αραίωσης
Το Briumvi πρέπει να παρασκευάζεται από επαγγελματία υγείας με άσηπτη τεχνική. Μην ανακινείτε το φιαλίδιο.
Το προϊόν προορίζεται για μία χρήση μόνο.
Να μη χρησιμοποιείτε το διάλυμα εάν παρουσιάζει δυσχρωμία ή εάν περιέχει ξένη σωματιδιακή ύλη.
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να αραιωθεί πριν τη χορήγηση. Το διάλυμα για ενδοφλέβια χορήγηση παρασκευάζεται με αραίωση του προϊόντος σε σάκκο έγχυσης που περιέχει ισότονο ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%).
Δεν έχουν παρατηρηθεί ασυμβατότητες μεταξύ της ουμπλιτουξιμάμπης και των σάκκων πολυβινυλοχλωριδίου (PVC) ή πολυολεφίνης (PO) και των σετ ενδοφλέβιας χορήγησης.
Για την πρώτη έγχυση, αραιώστε ένα φιαλίδιο του προϊόντος στον σάκκο έγχυσης (150 mg / 250 ml) σε τελική συγκέντρωση περίπου 0,6 mg/ml.
Για επακόλουθες εγχύσεις, αραιώστε τρία φιαλίδια του προϊόντος στον σάκκο έγχυσης (450 mg / 250 ml) σε τελική συγκέντρωση περίπου 1,8 mg/ml.
Πριν από την έναρξη της ενδοφλέβιας έγχυσης, το περιεχόμενο του σάκκου έγχυσης πρέπει να βρίσκεται σε θερμοκρασία δωματίου (20ºC-25°C).
Σε περίπτωση που η ενδοφλέβια έγχυση δεν μπορεί να ολοκληρωθεί την ίδια ημέρα, το υπολειπόμενο διάλυμα πρέπει να απορρίπτεται.
Απόρριψη
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.