COLUMVI C/S.SOL.IN 10MG/VIAL

GLOFITAMAB

Πληροφορίες συνταγογράφησης

Λίστα ασφαλίσεων

Φάρμακο υψηλού κόστους στον ασφαλιστικό κατάλογο

Πληροφορίες έκδοσης

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Περιορισμός συνταγογράφησης

ΜΕ ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΕΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΥΝΤΑΓΗ: ΜΟΝΟ ΓΙΑ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΗ ΧΡΗΣΗ ΑΠΟ ΓΙΑΤΡΟ ΜΕ ΚΑΤΑΛΛΗΛΗ ΕΙΔΙΚΕΥΣΗ ΚΑΙ ΕΜΠΕΙΡΙΑ

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Αλληλεπιδράσεις με

Τρόφιμα

Φυτά

Συμπληρώματα

Συνήθειες

Περιορισμοί

Νεφρικό

Ηπατικό

Κύηση

Θηλασμός

Άλλες πληροφορίες

Όνομα φαρμάκου

COLUMVI C/S.SOL.IN 10MG/VIAL

Σύνθεση

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Φαρμακευτική μορφή

ΠΥΚΝΟ ΔΙΑΛΥΜΑ ΓΙΑ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ ΔΙΑΛΥΜΑΤΟΣ ΠΡΟΣ ΕΓΧΥΣΗ

Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)

ROCHE REGISTRATION GMBH, GERMANY

Τελευταία ενημέρωση SmPC

24/10/2025

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Σαρώστε με την κάμερα του τηλεφώνου σας.

4.9

Πάνω 36k αξιολογήσεις

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Βαθμολογία 4,9 σε αστέρια, πάνω από 20.000 αξιολογήσεις

SmPC - COLUMVI 10MG/VIAL

Ενδείξεις

Το Columvi σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη και οξαλιπλατίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα με μη ειδικούς χαρακτήρες (DLBCL NOS), οι οποίοι είναι μη επιλέξιμοι για αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων (ASCT).

Το Columvi ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα (DLBCL), οι οποίοι έχουν λάβει δύο ή περισσότερες γραμμές συστηματικής θεραπείας.

Δοσολογία

Το Columvi πρέπει να χορηγείται μόνο υπό την επίβλεψη επαγγελματία υγείας με εμπειρία στη

διάγνωση και τη θεραπεία ασθενών με καρκίνο και ο οποίος έχει πρόσβαση σε κατάλληλη ιατρική υποστήριξη για την αντιμετώπιση βαριάς μορφής αντιδράσεων που σχετίζονται με το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών (CRS) και το σύνδρομο νευροτοξικότητας σχετιζόμενης με ανοσοδραστικά κύτταρα (ICANS).

Πριν από την έγχυση του Columvi στους Κύκλους 1 και 2, πρέπει να είναι διαθέσιμη τουλάχιστον 1 δόση τοσιλιζουμάμπης για χρήση σε περίπτωση CRS. Πρέπει να εξασφαλίζεται η πρόσβαση σε πρόσθετη δόση τοσιλιζουμάμπης εντός 8 ωρών από τη χρήση της προηγούμενης δόσης τοσιλιζουμάμπης. (βλ. παράγραφο 4.4).

Προκαταρκτική θεραπεία με ομπινουτουζουμάμπη

Όλοι οι ασθενείς στη μελέτη NP30179 και στη μελέτη GO41944 (STARGLO) έλαβαν μία εφάπαξ δόση 1.000 mg ομπινουτουζουμάμπης σαν προκαταρκτική θεραπεία την Ημέρα 1 του Κύκλου 1 (7 ημέρες πριν από την έναρξη της θεραπείας με το Columvi) για τη μείωση των κυκλοφορούντων και λεμφοειδών Β κυττάρων (βλ. Πίνακα 2, Δόσεις που καθυστέρησαν ή παραλείφθηκαν και

παράγραφο 5.1.) .

Η ομπινουτουζουμάμπη χορηγήθηκε ως ενδοφλέβια έγχυση με ρυθμό 50 mg/h. Ο ρυθμός έγχυσης αυξήθηκε με βήματα των 50 mg/h κάθε 30 λεπτά έως μέγιστο ρυθμό 400 mg/h.

Ανατρέξτε στις πληροφορίες συνταγογράφησης της ομπινουτουζουμάμπης για πλήρεις πληροφορίες σχετικά με την προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή, την προετοιμασία, τη χορήγηση και την αντιμετώπιση των ανεπιθύμητων αντιδράσεων της ομπινουτουζουμάμπης.

Προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή και προφύλαξη

Προφύλαξη για το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών (CRS)

Το Columvi θα πρέπει να χορηγείται σε καλά ενυδατωμένους ασθενείς. Η συνιστώμενη προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή για το CRS (βλ. παράγραφο 4.4) περιγράφεται στον Πίνακα 1.

Πίνακας 1. Προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή πριν από την έγχυση του Columvi

Κύκλος θεραπείας (Ημέρα)	Ασθενείς που χρειάζονται προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή	Προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή	Χορήγηση
Κύκλος 1 (Ημέρα 8,Ημέρα 15),Κύκλος 2 (Ημέρα 1),Κύκλος 3 (Ημέρα 1)	Όλοι οι ασθενείς	Ενδοφλέβια δεξαμεθαζόνη 20 mg¹	Ολοκλήρωση τουλάχιστον 1 ώρα πριν από την έγχυση του Columvi
		Αναλγητικό από στόματος/αντιπυρετικό²	Τουλάχιστον 30 λεπτά πριν από την έγχυση του Columvi
		Αντιισταμινικό³
Όλες οι επόμενες εγχύσεις	Όλοι οι ασθενείς	Αναλγητικό από στόματος/αντιπυρετικό²	Τουλάχιστον 30 λεπτά πριν από την έγχυση του Columvi
		Αντιισταμινικό³
	Ασθενείς που παρουσίασαν CRS με την προηγούμενη δόση	Ενδοφλέβια δεξαμεθαζόνη 20 mg^1,4	Ολοκλήρωση τουλάχιστον 1 ώρα πριν από την έγχυση του Columvi

1 Εάν ο ασθενής έχει δυσανεξία στη δεξαμεθαζόνη ή δεν υπάρχει διαθέσιμη δεξαμεθαζόνη, χορηγήστε 100 mg

πρεδνιζόνης/πρεδνιζολόνης ή 80 mg μεθυλπρεδνιζολόνης.

2 Για παράδειγμα, 1.000 mg παρακεταμόλης.

3 Για παράδειγμα, 50 mg διφαινυδραμίνης.

4 Να χορηγείται επιπλέον της προκαταρκτικής φαρμακευτικής αγωγής που απαιτείται για όλους τους ασθενείς

Προφύλαξη από λοιμώξεις

Συνιστάται προφύλαξη για τη μείωση του κινδύνου λοίμωξης (βλ. παράγραφο 4.4).

Εξετάστε το ενδεχόμενο προφύλαξης από κυτταρομεγαλοϊό (CMV), έρπητα, πνευμονία από pneumocystis jirovecii και άλλες ευκαιριακές λοιμώξεις σε ασθενείς που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο (βλ. παράγραφο 4.8).

Δοσολογία

Η δοσολογία του Columvi αρχίζει με ένα σχήμα βαθμιαίας αύξησης της δόσης (το οποίο έχει σχεδιαστεί ώστε να μειώνει τον κίνδυνο CRS) και το οποίο καταλήγει στη συνιστώμενη δόση των 30 mg.

Σχήμα βαθμιαίας αύξησης δόσης του Columvi ως μονοθεραπεία

Το Columvi πρέπει να χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση σύμφωνα με το σχήμα βαθμιαίας αύξησης δόσης που καταλήγει στη συνιστώμενη δόση των 30 mg (όπως φαίνεται στον Πίνακα 2), μετά την ολοκλήρωση της προκαταρκτικής θεραπείας με ομπινουτουζουμάμπη την Ημέρα 1 του Κύκλου 1. Κάθε κύκλος έχει διάρκεια 21 ημέρες.

Πίνακας 2. Σχήμα βαθμιαίας αύξησης της δόσης του Columvi ως μονοθεραπεία για ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό DLBCL

Κύκλος θεραπείας, Ημέρα		Δόση του Columvi	Διάρκεια έγχυσης
Κύκλος 1(Προκαταρκτική θεραπεία και βαθμιαία αύξηση δόσης)	Ημέρα 1	Προκαταρκτική θεραπεία με 1000 mgομπινουτουζουμάμπης¹
	Ημέρα 8	2,5 mg	4 ώρες²
	Ημέρα 15	10 mg
Κύκλος 2	Ημέρα 1	30 mg
Κύκλοι 3 έως 12	Ημέρα 1	30 mg	2 ώρες³

¹ Ανατρέξτε στην παράγραφο «Προκαταρκτική θεραπεία με ομπινουτουζουμάμπη» που περιγράφεται πιο πάνω.

2 Για ασθενείς που παρουσίαζουν CRS με την προηγούμενη δόση του Columvi η διάρκεια της έγχυσης μπορεί να παραταθεί έως τις 8 ώρες (βλ. παράγραφο 4.4).

3 Κατά την κρίση του θεράποντος ιατρού, εάν η προηγούμενη έγχυση ήταν καλά ανεκτή. Εάν ο ασθενής παρουσίασε CRS με κάποια προηγούμενη δόση, η διάρκεια της έγχυσης θα πρέπει να διατηρείται στις 4 ώρες.

Σχήμα σταδιακής αύξησης δόσης του Columvi σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη και οξαλιπλατίνη

Το Columvi πρέπει να χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση σύμφωνα με το σχήμα σταδιακής αύξησης δόσης, που να οδηγεί στη συνιστώμενη δόση των 30 mg (όπως φαίνεται στον Πίνακα 3), μετά την ολοκλήρωση της προκαταρκτικής θεραπείας με ομπινουτουζουμάμπη στον Κύκλο 1 Ημέρα 1.

Το Columvi χορηγείται σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη και οξαλιπλατίνη στους Κύκλους 1-8 και ως μονοθεραπεία στους Κύκλους 9-12. Κάθε κύκλος διαρκεί 21 ημέρες.

Πίνακας 3. Σχήμα βαθμιαίας αύξησης της δόσης του Columvi σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη και οξαλιπλατίνη για ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β- κύτταρα (DLBCL)

Κύκλος θεραπείας, Ημέρα		Δόση του Columvi (διάρκεια έγχυσης)	Δόση γεμσιταβίνης	Δόση οξαλιπλατίνης
Κύκλος 1 (Προκαταρκτική θεραπεία και βαθμιαία αύξηση δόσης)	Ημέρα 1	Προκαταρκτική θεραπεία με ομπινουτουζουμάμπη 1000 mg^α
	Ημέρα 2	–	1000 mg/m²^β	100 mg/m²^β
	Ημέρα 8	2,5 mg (4 ώρες)^γ	–	–
	Ημέρα 15	10 mg (4 ώρες)^γ	–	–
Κύκλος 2	Ημέρα 1	30 mg (4 ώρες)^γ,^δ	1000 mg/m²^δ	100 mg/m²^δ
Κύκλος 3 έως 8	Ημέρα 1	30 mg (2 ώρες)^δ,ε	1000 mg/m²^δ	100 mg/m²^δ
Κύκλος 9 έως 12	Ημέρα 1	30 mg (2 ώρες)^ε	–	–

^α Ανατρέξτε στην παράγραφο «Προκαταρκτική θεραπεία με ομπινουτουζουμάμπη» που περιγράφεται παραπάνω.

β Κύκλοι 1-8: Χορηγείστε τη γεμσιταβίνη πριν από την οξαλιπλατίνη.

γ Για ασθενείς που παρουσιάζουν CRS με την προηγούμενη δόση του Columvi, ο χρόνος έγχυσης μπορεί να παραταθεί σε έως και 8 ώρες (βλ. παράγραφο 4.4).

δ Κύκλοι 2-8: Χορηγείστε το Columvi, πριν από τη γεμσιταβίνη και την οξαλιπλατίνη. H γεμσιταβίνη και η οξαλιπλατίνη μπορούν να χορηγηθούν την Ημέρα 1 ή 2.

ε Ο χρόνος έγχυσης μπορεί να μειωθεί σε 2 ώρες κατά την κρίση του θεράποντος ιατρού, αν η προηγούμενη έγχυση ήταν καλά ανεκτή. Αν ο ασθενής παρουσίασε CRS με κάποια προηγούμενη δόση, η διάρκεια της έγχυσης θα πρέπει να διατηρείται στις 4 ώρες.

Παρακολούθηση ασθενών

Όταν το Columvi χορηγείται ως μονοθεραπεία, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα πιθανού CRS κατά τη διάρκεια όλων των έγχύσεων και για τουλάχιστον 10 ώρες μετά την ολοκλήρωση της έγχυσης της πρώτης δόσης του Columvi (2,5 mg την Ημέρα 8 του Κύκλου 1) (βλ. παράγραφο 4.8).
Όταν το Columvi χορηγείται σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη και οξαλιπλατίνη, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα πιθανού CRS κατά τη διάρκεια όλων των εγχύσεων Columvi και επί 4 ώρες μετά την ολοκλήρωση της πρώτης δόσης του Columvi (2,5 mg για τον Κύκλο 1 Ημέρα 8) (βλ. παράγραφο 4.8).

Ασθενείς που παρουσίασαν CRS Βαθμού ≥ 2 με την προηγούμενη έγχυση, θα πρέπει να παρακολουθούνται μετά την ολοκλήρωση της έγχυσης (βλ. Πίνακα 4 στην παράγραφο 4.2).

Όλοι οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα CRS και του συνδρόμου νευροτοξικότητας σχετιζόμενης με ανοσοδραστικά κύτταρα (ICANS) μετά τη χορήγηση του Columvi.

Όλοι οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για τον κίνδυνο, τα σημεία και τα συμπτώματα του CRS και του ICANS και να λαμβάνουν συμβουλές να επικοινωνούν αμέσως με τον πάροχο υγειονομικής περίθαλψης σε περίπτωση που εμφανίσουν σημεία και συμπτώματα CRS και/ή ICANS ανά πάσα στιγμή (βλ. παράγραφο 4.4).

Διάρκεια θεραπείας

Η μονοθεραπεία με Columvi συνιστάται για μέγιστο αριθμό 12 κύκλων ή μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη διαχειρίσιμης τοξικότητας, οποιοδήποτε συμβεί πρώτα. Κάθε κύκλος έχει διάρκεια 21 ημέρες.

Η θεραπεία με Columvi σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη και οξαλιπλατίνη συνιστάται για 8 κύκλους, ακολουθούμενους από 4 κύκλους μονοθεραπείας με Columvi για μέγιστο 12 κύκλων Columvi συνολικά ή μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μέχρι τη μη ανεκτή τοξικότητα, όποιο από τα δύο συμβεί πρώτα. Κάθε κύκλος διαρκεί 21 ημέρες.

Δόσεις που καθυστέρησαν ή παραλείφθηκαν

Κατά τη διάρκεια της βαθμιαίας αύξησης της δόσης (εβδομαδιαία χορήγηση δόσης):
Μετά από την προκαταρκτική θεραπεία με ομπινουτουζουμάμπη, εάν η δόση 2,5 mg του Columvi καθυστερήσει κατά περισσότερο από 1 εβδομάδα, επαναλάβετε την προκαταρκτική θεραπεία με ομπινουτουζουμάμπη.
Μετά τη δόση 2,5 mg ή 10 mg του Columvi, εάν υπάρχει διάστημα 2 έως 6 εβδομάδων χωρίς χορήγηση θεραπείας με Columvi, επαναλάβετε την τελευταία ανεκτή δόση του Columvi και συνεχίστε τη χορήγηση της προγραμματισμένης δόσης με βαθμιαία αύξηση.
Μετά τη δόση 2,5 mg ή 10 mg του Columvi, εάν υπάρχει διάστημα μεγαλύτερο των 6 εβδομάδων χωρίς χορήγηση θεραπείας με Columvi, επαναλάβετε στη συνέχεια την προκαταρκτική θεραπεία με ομπινουτουζουμάμπη και τη βαθμιαία αύξηση δόσης του Columvi (βλ. Κύκλο 1 στον Πίνακα 2 και στον Πίνακα 3).

Μετά τον Κύκλο 2 (δόση 30 mg):
Εάν υπάρχει διάστημα μεγαλύτερο των 6 εβδομάδων χωρίς χορήγηση θεραπείας με Columvi μεταξύ των κύκλων, επαναλάβετε την προκαταρκτική θεραπεία με ομπινουτουζουμάμπη και τη βαθμιαία αύξηση δόσης του Columvi (βλ. Κύκλο 1 στον Πίνακα 2 και στον Πίνακα 3) και έπειτα συνεχίστε τον προγραμματισμένο κύκλο θεραπείας (δόση 30 mg).

Τροποποιήσεις δόσης

Δεν συνιστώνται μειώσεις της δόσης του Columvi.

Αντιμετώπιση του συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών

Το CRS θα πρέπει να αναγνωρίζεται με βάση την κλινική εμφάνιση (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται για άλλες αιτίες πυρετού, υποξίας και υπότασης, όπως λοιμώξεις ή σηψαιμία. Εάν πιθανολογείται CRS, θα πρέπει να αντιμετωπιστεί σύμφωνα με τις συστάσεις αντιμετώπισης του CRS που βασίζονται στην ομόφωνη κλίμακα βαθμολόγησης από την Αμερικανική Εταιρεία Μεταμόσχευσης και Κυτταρικής Θεραπείας (ASTCT) στον Πίνακα 4.

Πίνακας 4. Βαθμολόγηση του CRS σύμφωνα με την ASTCT και οδηγίες αντιμετώπισης του

CRS

Βαθμός1	Αντιμετώπιση του CRS	Για την επόμενη προγραμματισμένηέγχυση του Columvi
Βαθμός 1Πυρετός ≥ 38 °C	Εάν το CRS παρουσιαστεί κατά τη διάρκεια της έγχυσης:Εάν το CRS παρουσιαστεί μετά την έγχυση:Εάν το CRS διαρκεί περισσότερες από 48 ώρες μετά από την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων:Για το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών (CRS) με ταυτόχρονηεκδήλωση ICANS, ανατρέξτε στον πίνακα 5.

Διακόψτε προσωρινά την έγχυση και αντιμετωπίστε τα συμπτώματα.
Ξαναρχίστε την έγχυση με μειωμένο ρυθμό όταν τα συμπτώματα υποχωρήσουν
Εάν τα συμπτώματα επανεμφανιστούν, διακόψτε την τρέχουσα έγχυση
Αντιμετωπίστε τα συμπτώματα
Εξετάστε τη χρήση κορτικοστεροειδών³
Εξετάστε τη χρήση τοσιλιζουμάμπης⁴

Βεβαιωθείτε ότι τα συμπτώματα έχουν επιλυθεί τουλάχιστον 72 ώρες πριν από την επόμενη έγχυση
Εξετάστε το ενδεχόμενο μειωμένου ρυθμού έγχυσης²

Βαθμός1	Αντιμετώπιση του CRS	Για την επόμενη προγραμματισμένη έγχυση του Columvi
Βαθμός 2Πυρετός ≥ 38 °C ή/και υπόταση η οποία δεν απαιτεί αγγειοσυσπαστικά ή/και υποξία που απαιτεί οξυγόνο χαμηλής ροής με ρινικό καθετήρα ή σε μικρή απόσταση από το πρόσωπο (blow-by)	Εάν το CRS παρουσιαστεί κατά τη διάρκεια της έγχυσης:Εάν το CRS παρουσιαστεί μετά την έγχυση:Για το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών (CRS) με ταυτόχρονηεκδήλωση ICANS, ανατρέξτε στον πίνακα 5.
Για Βαθμό 2: Χρήση τοσιλιζουμάμπηςΜην υπερβαίνετε τις 3 δόσεις τοσιλιζουμάμπης σε διάστημα 6 εβδομάδων.Εάν δεν έχει προηγηθεί χρήση τοσιλιζουμάμπης ή εάν χρησιμοποιήθηκε 1 δόση τοσιλιζουμάμπης εντός των τελευταίων 6 εβδομάδων:Εάν έχουν χορηγηθεί 2 δόσεις τοσιλιζουμάμπης εντός των τελευταίων 6 εβδομάδων:
Βαθμός 3Πυρετός ≥ 38 °C ή/και υπόταση η οποία απαιτεί αγγειοσυσπαστικό (με ή χωρίς βαζοπρεσίνη) ή/και υποξία που απαιτεί οξυγόνο υψηλής ροής με ρινικό καθετήρα, μάσκα προσώπου, μάσκα μη επανεισπνοής ή μάσκα Venturi	Εάν το CRS παρουσιαστεί κατά τη διάρκεια της έγχυσης:Εάν το CRS παρουσιαστεί μετά την έγχυση:Για το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών (CRS) με ταυτόχρονη εκδήλωση ICANS, ανατρέξτε στον πίνακα 5.	έγχυση και διακόψτε οριστικά το Columvi

Διακόψτε την τρέχουσα έγχυση και αντιμετωπίστε τα συμπτώματα.
Χορηγήστε κορτικοστεροειδή³
Εξετάστε τη χρήση τοσιλιζουμάμπης⁴
Αντιμετωπίστε τα συμπτώματα
Χορηγήστε κορτικοστεροειδή³
Εξετάστε τη χρήση τοσιλιζουμάμπης⁴

Βεβαιωθείτε ότι τα συμπτώματα έχουν υποχωρήσει τουλάχιστον 72 ώρες πριν από την επόμενη έγχυση
Εξετάστε τη χορήγηση με μειωμένο ρυθμό έγχυσης²
Παρακολουθείτε τους ασθενείς μετά την έγχυση⁵

Χορηγήστε την πρώτη δόση τοσιλιζουμάμπης⁴
Εάν δεν υπάρξει βελτίωση εντός 8 ωρών, χορηγήστε δεύτερη δόση τοσιλιζουμάμπης⁴
Μετά από 2 δόσεις τοσιλιζουμάμπης, εξετάστε το ενδεχόμενο χορήγησης εναλλακτικής θεραπείας κατά των κυτταροκινών ή/και εναλλακτικής ανοσοκατασταλτικής θεραπείας.
Χορηγήστε μόνο μία δόση τοσιλιζουμάμπης⁴
Εάν δεν υπάρχει βελτίωση εντός 8 ωρών, εξετάστε το ενδεχόμενο χορήγησης εναλλακτικής θεραπείας κατά των κυτταροκινών ή/και εναλλακτικής ανοσοκατασταλτικής θεραπείας.

Διακόψτε την τρέχουσα έγχυση και αντιμετωπίστε τα συμπτώματα.
Χορηγήστε κορτικοστεροειδή³
Χορηγήστε τοσιλιζουμάμπη⁴
Αντιμετωπίστε τα συμπτώματα
Χορηγήστε κορτικοστεροειδή³
Χορηγήστε τοσιλιζουμάμπη⁴

Βεβαιωθείτε ότι τα συμπτώματα έχουν υποχωρήσει τουλάχιστον 72 ώρες πριν από την επόμενη έγχυση
Εξετάστε τη χορήγηση με μειωμένο ρυθμό έγχυσης²
Παρακολουθείτε τους ασθενείς μετά την έγχυση⁵
Εάν επανεμφανιστεί CRS Βαθμού ≥ 3 σε επόμενη έγχυση, διακόψτε αμέσως την

Βαθμός1	Αντιμετώπιση του CRS	Για την επόμενη προγραμματισμένη έγχυση του Columvi
Βαθμός 4Πυρετός ≥ 38 °C ή/και υπόταση η οποία απαιτεί πολλαπλά αγγειοσυσπαστικά (εκτός της βαζοπρεσίνης) ή/και υποξία που απαιτεί οξυγόνο με συσκευή θετικής πίεσης (π.χ.CPAP, BiPAP,διασωλήνωση και μηχανικό αερισμό)	Εάν το CRS παρουσιαστεί κατά τη διάρκεια της έγχυσης ή μετά την έγχυση:Για το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών (CRS) με ταυτόχρονη εκδήλωση ICANS, ανατρέξτε στον πίνακα 5.
Για Βαθμό 3 και Βαθμό 4: Χρήση τοσιλιζουμάμπηςΜην υπερβαίνετε τις 3 δόσεις τοσιλιζουμάμπης σε διάστημα 6 εβδομάδων.Εάν δεν έχει προηγηθεί χρήση τοσιλιζουμάμπης ή εάν χρησιμοποιήθηκε 1 δόση τοσιλιζουμάμπης εντός των τελευταίων 6 εβδομάδων:Εάν έχουν χορηγηθεί 2 δόσεις τοσιλιζουμάμπης εντός των τελευταίων 6 εβδομάδων:

Διακόψτε οριστικά το Columvi και αντιμετωπίστε τα συμπτώματα
Χορηγήστε κορτικοστεροειδή³
Χορηγήστε τοσιλιζουμάμπη⁴

Χορηγήστε την πρώτη δόση τοσιλιζουμάμπης⁴
Εάν δεν υπάρξει βελτίωση εντός 8 ωρών ή παρουσιαστεί ταχεία εξέλιξη του CRS, χορηγήστε δεύτερη δόση τοσιλιζουμάμπης⁴
Μετά από 2 δόσεις τοσιλιζουμάμπης, εξετάστε το ενδεχόμενο χορήγησης εναλλακτικής θεραπείας κατά των κυτταροκινών ή/και εναλλακτικής ανοσοκατασταλτικής θεραπείας.
Χορηγήστε μόνο μία δόση τοσιλιζουμάμπης⁴
Εάν δεν υπάρχει βελτίωση εντός 8 ωρών ή παρουσιαστεί ταχεία εξέλιξη του CRS, εξετάστε το ενδεχόμενο χορήγησης εναλλακτικής θεραπείας κατά των κυτταροκινών ή/και εναλλακτικής ανοσοκατασταλτικής θεραπείας.

1 Ομόφωνα κριτήρια βαθμολόγησης της Αμερικανικής Εταιρείας Μεταμόσχευσης και Κυτταρικής Θεραπείας

(Lee 2019).

2 Η διάρκεια της έγχυσης μπορεί να παραταθεί έως και 8 ώρες, όπως είναι κατάλληλο για τον συγκεκριμένο κύκλο (βλ. Πίνακα 2).

3 Κορτικοστεροειδή (π.χ., 10 mg ενδοφλέβια δεξαμεθαζόνη, 100 mg ενδοφλέβια πρεδνιζολόνη, 1-2 mg/kg

ενδοφλέβια μεθυλπρεδνιζολόνη ανά ημέρα ή ισοδύναμο).

4 Τοσιλιζουμάμπη 8 mg/kg ενδοφλέβια (δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 800 mg), όπως χορηγείται στη μελέτη

NP30179.

5 Βλ. παράγραφο 4.8 για τη συχνότητα και τον χρόνο έως την εκδήλωση CRS Βαθμού ≥ 2 μετά από δόση

Columvi 10 mg και 30 mg.

Αντιμετώπιση του συνδρόμου νευροτοξικότητας σχετιζόμενης με ανοσοδραστικά κύτταρα (ICANS)

Με το πρώτο σημείο του ICANS, ανάλογα με τον τύπο και τη σοβαρότητα, εξετάστε το ενδεχόμενο υποστηρικτικής θεραπείας, νευρολογικής αξιολόγησης και διακοπής της χορήγησης του Columvi (βλ. Πίνακα 5). Αποκλείστε άλλα αίτια των νευρολογικών συμπτωμάτων. Εάν υπάρχει υποψία για ICANS, η χορήγηση πρέπει να πραγματοποιείται σύμφωνα με τις συστάσεις του Πίνακα 5.

Πίνακας 5. Βαθμολόγηση του ICANS και οδηγίες αντιμετώπισης του ICANS

Βαθμός 1	Παρουσίαση συμπτωμάτων2	Αντιμετώπιση του ICANS
		Με ταυτόχρονη εκδήλωση CRS	Μη ταυτόχρονη εκδήλωση CRS
Βαθμός 1	Βαθμολογία ICE³ 7-9Ή πτώση επιπέδου συνείδησης⁴: αφυπνίζεται

Αντιμετωπίστε το CRS σύμφωνα με τον Πίνακα 4.
Παρακολουθήστε

Παρακολουθήστε τα νευρολογικά συμπτώματα και εξετάστε το

Βαθμός 1	Παρουσίαση συμπτωμάτων2	Αντιμετώπιση του ICANS
		Με ταυτόχρονη εκδήλωση CRS	Μη ταυτόχρονη εκδήλωση CRS
	αυθόρμητα	τα νευρολογικά συμπτώματα και εξετάστε το ενδεχόμενο συμβουλής και αξιολόγησης από νευρολόγο, σύμφωνα με την κρίση τουθεράποντος ιατρού.	ενδεχόμενο συμβουλής και αξιολόγησης από νευρολόγο, σύμφωνα με την κρίση του θεράποντος ιατρού.
		Διακόψτε τη χορήγηση Columvi έως ότου υποχωρήσει το ICANS.Εξετάστε το ενδεχόμενο χορήγησης μη κατασταλτικών, αντιεπιληπτικών φαρμάκων (π.χ. λεβετιρακετάμης) ως προφυλακτική αγωγή κατάτων επιληπτικών κρίσεων.
Βαθμός 2	Βαθμολογία ICE³ 3-6ή πτώση επιπέδου συνείδησης⁴: αφύπνιση από φωνή	με σταδιακή μείωση.	ενδοφλεβίως κάθε 6 ώρες.
		Διακόψτε το Columvi έως ότου υποχωρήσει το ICANS.Εξετάστε το ενδεχόμενο χορήγησης μη κατασταλτικών, αντιεπιληπτικών φαρμάκων (π.χ.λεβετιρακετάμης) ως προφυλακτική αγωγή κατά των επιληπτικών κρίσεων. Εξετάστε το ενδεχόμενο να ζητήσετε συμβουλή νευρολόγου και άλλων ειδικών γιαπεραιτέρω αξιολόγηση, κατά περίπτωση
Βαθμός 3	Βαθμολογία ICE³ 0-2ή πτώση επιπέδου	Πίνακα 4 για τη	κάθε 6 ώρες.

Χορηγήστε τοσιλιζουμάμπη σύμφωνα με τον Πίνακα 4 για τη διαχείριση του CRS.
Εάν δεν υπάρξει βελτίωση μετά την έναρξη της τοσιλιζουμάμπης, χορηγήστε δεξαμεθαζόνη⁵ 10 mg ενδοφλεβίως κάθε 6 ώρες, εφόσον δεν λαμβάνoνται ήδη άλλα κορτικοστεροειδή. Συνεχίστε τη χρήση της δεξαμεθαζόνης μέχρι την υποχώρηση των συμπτωμάτων στον Βαθμό 1 ή χαμηλότερο και, στη συνέχεια, διακόψτε

Χορηγείτε δεξαμεθαζόνη⁵ 10 mg
Συνεχίστε τη χρήση της δεξαμεθαζόνης μέχρι την υποχώρηση των συμπτωμάτων στον Βαθμό 1 ή χαμηλότερο και, στη συνέχεια, διακόψτε με σταδιακή μείωση.

Χορηγήστε τοσιλιζουμάμπη σύμφωνα με τον

Χορηγείτε δεξαμεθαζόνη⁵ 10 mg ενδοφλεβίως

Βαθμός 1	Παρουσίαση συμπτωμάτων2	Αντιμετώπιση του ICANS
		Με ταυτόχρονη εκδήλωση CRS	Μη ταυτόχρονη εκδήλωση CRS
	συνείδησης⁴: αφύπνιση μόνο με απτικά ερεθίσματα·ή επιληπτικές κρίσεις⁴, είτε:ή αυξημένη ενδοκρανιακή πίεση: εστιακό/τοπικό οίδημα στη νευροαπεικόνιση⁴	διαχείριση τουCRS.
		Διακόψτε προσωρινά το Columvi έως ότου υποχωρήσει το ICANS.Για συμβάματα ICANS Βαθμού 3 που δεν έχουν παρουσιάσει βελτίωση εντός 7 ημερών, εξετάστε το ενδεχόμενο οριστικής διακοπής της θεραπείας με Columvi.Εξετάστε το ενδεχόμενο χορήγησης μη κατασταλτικών, αντιεπιληπτικών φαρμάκων (π.χ. λεβετιρακετάμης) ως προφυλακτικής αγωγής κατά των επιληπτικών κρίσεων. Εξετάστε το ενδεχόμενο να ζητήσετε συμβουλές νευρολόγων και άλλων ειδικών για περαιτέρω αξιολόγηση, κατάπερίπτωση.
Βαθμός 4	Βαθμολογία ICE³ 0Ή πτώση επιπεδου συνείδησης⁴, είτε:ή επιληπτικές κρίσεις⁴, είτε:		ενδοφλεβίως για 3 ημέρες, εάν τα συμπτώματα βελτιωθούν, τότε διαχειριστείτε όπως παραπάνω.

κάθε κλινική επιληπτική κρίση, εστιασμένη ή γενικευμένη, που υποχωρεί ταχέως, ή
κρίσεις χωρίς σπασμούς στο ΗΕΓ που υποχωρούν με παρέμβαση,

Συνεχίστε τη χρήση της δεξαμεθαζόνης μέχρι την υποχώρηση των συμπτωμάτων στον Βαθμό 1 ή χαμηλότερο και, στη συνέχεια, διακόψτε με σταδιακή μείωση.

Συνεχίστε τη χρήση της δεξαμεθαζόνης μέχρι την υποχώρηση των συμπτωμάτων στον Βαθμό 1 ή χαμηλότερο και, στη συνέχεια, διακόψτε με σταδιακή μείωση.

ο ασθενής είναι μη αφυπνίσιμος ή χρειάζεται έντονα ή επαναλαμβανόμενα απτικά ερεθίσματα για να αφυπνιστεί, ή
λήθαργος ή κώμα·
απειλητική για τη ζωή, παρατεταμένη επιληπτική κρίση (> 5 λεπτά) ή
επαναλαμβανόμενες επιληπτικές κρίσεις, βάσει κλινικής εικόνας ή ηλεκτρικής δραστηριότητας,

Χορηγήστε τοσιλιζουμάμπη σύμφωνα με τον Πίνακα 4 για τη διαχείριση του CRS.
Όπως παραπάνω, ή εξετάστε το ενδεχόμενο χορήγησης μεθυλπρεδνιζολόνης 1000 mg ημερησίως ενδοφλεβίως με την πρώτη δόση τοσιλιζουμάμπης και συνεχίστε τη μεθυλπρεδνιζολόνη 1000 mg την ημέρα ενδοφλεβίως για 2 ή περισσότερες ημέρες.

Χορηγείτε 10 mg δεξαμεθαζόνης⁵ ενδοφλεβίως κάθε 6 ώρες
Συνεχίστε τη χρήση της δεξαμεθαζόνης έως ότου υποχωρήσει σε Βαθμού 1 ή λιγότερο, και στη συνέχεια μειώστε.
Εναλλακτικά, εξετάστε το ενδεχόμενο χορήγησης μεθυλπρεδνιζολόνης 1000 mg ημερησίως

Βαθμός 1	Παρουσίαση συμπτωμάτων2	Αντιμετώπιση του ICANS
		Με ταυτόχρονη εκδήλωση CRS	Μη ταυτόχρονη εκδήλωση CRS
	χωρίς επιστροφή στην γραμμή αναφοράς ενδιαμέσως·ή κινητικά ευρήματα⁴:ή αυξημένη ενδοκρανιακή πίεση/εγκεφαλικό οίδημα⁴, με σημεία/συμπτώματα, όπως:	Διακόψτε οριστικά τη θεραπεία Columvi.Εξετάστε το ενδεχόμενο χορήγησης μη κατασταλτικών, αντιεπιληπτικών φαρμάκων (π.χ. λεβετιρακετάμης) ως προφυλακτικής αγωγής κατά των επιληπτικών κρίσεων. Εξετάστε το ενδεχόμενο να ζητήσετε συμβουλές νευρολόγων και άλλων ειδικών για περαιτέρω αξιολόγηση, κατά περίπτωση. Σε περίπτωση αυξημένης ενδοκρανιακής πίεσης/εγκεφαλικού οιδήματος, ανατρέξτε στις θεσμικές κατευθυντήριες γραμμές για τη διαχείριση.

βαθιά εστιακή κινητική αδυναμία, όπως ημιπάρεση ή παραπάρεση·
διάχυτο εγκεφαλικό οίδημα στη νευροαπεικόνιση, ή
στάσεις απεγκεφαλισμού ή αποφλοίωσης, ή
παράλυση του 6ου κρανιακού νεύρου, ή
οίδημα οπτικής θηλής, ή
τριάδα του Cushing

1 Ομόφωνα κριτήρια βαθμολόγησης της Αμερικανικής Εταιρείας Μεταμόσχευσης και Κυτταρικής Θεραπείας για το ICANS (Lee 2019).

2 Η διαχείριση καθορίζεται από το πιο σοβαρό συμβάν, που δεν μπορεί να αποδοθεί σε άλλο αίτιο.

³ Εάν ο ασθενής είναι αφυπνίσιμος και ικανός να υποβληθεί σε Αξιολόγηση της σχετιζόμενης με Ανοσοδραστικά Κύτταρα Εγκεφαλοπάθειας(ICE), αξιολογήστε:

Προσανατολισμός (όσον αφορά το έτος, το μήνα, την πόλη, το νοσοκομείο = 4 βαθμοί) Κατονομασία (κατονομασία 3 αντικειμένων (π.χ. υπόδειξη ρολογιού, στυλό, κουμπιού) = 3 βαθμοί) Εκτέλεση εντολών (π.χ. «Δείξτε μου 2 δάχτυλα» ή «Κλείστε τα μάτια και βγάλτε έξω τη γλώσσα σας» = 1 βαθμός)

Γράψιμο (ικανότητα να γράψει μια σταθερή πρόταση = 1 βαθμός).

Προσοχή (μέτρηση από το 100 και κάτω κατά δέκα = 1 βαθμός).

Εάν ο ασθενής είναι μη αφυπνίσιμος και δεν είναι σε θέση να διενεργήσει αξιολόγηση ICE

(ICANS βαθμού 4) = 0 βαθμοί.

4 Δεν μπορεί να αποδοθεί σε καμία άλλη αιτία.

5 Όλες οι αναφορές στη χορήγηση δεξαμεθαζόνης εννοούν δεξαμεθαζόνη ή ισοδύναμο. Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη> ανώτερο φυσιολογικό όριο [ULN] έως ≤ 1,5 x ULN ή ασπαρτική τρανσαμινάση [AST]

> ULN). Το Columvi δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με μέτρια ή βαριά ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CrCL 30 έως < 90 ml/min). Το Columvi δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Columvi σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Το Columvi προορίζεται για ενδοφλέβια χορήγηση μόνο.

Το Columvi πρέπει να αραιώνεται από επαγγελματία υγείας χρησιμοποιώντας άσηπτη τεχνική, πριν από την ενδοφλέβια χορήγηση. Θα πρέπει να χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση μέσω αποκλειστικής γραμμής έγχυσης.

Το Columvi δεν πρέπει να χορηγείται ως ενδοφλέβια ταχεία ή bolus χορήγηση.

Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση του Columvi πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, στην ομπινουτουζουμάμπη ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Για συγκεκριμένες αντενδείξεις της ομπινουτουζουμάμπης, ανατρέξτε στις οδηγίες συνταγογράφησης της ομπινουτουζουμάμπης.

Προειδοποιήσεις

Ιχνηλασιμότητα

Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.

CD20-αρνητική νόσος

Υπάρχουν περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με CD20-αρνητικό DLBCL που έλαβαν θεραπεία με Columvi και είναι πιθανό ότι οι ασθενείς με CD20-αρνητικό DLBCL μπορεί να έχουν μικρότερο όφελος σε σύγκριση με ασθενείς με CD20-θετικό DLBCL. Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι πιθανοί κίνδυνοι και τα οφέλη που σχετίζονται με τη θεραπεία με Columvi, ασθενών με CD20-αρνητικό DLBCL.

Σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών

CRS, συμπεριλαμβανομένων απειλητικών για τη ζωή αντιδράσεων, έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν το Columvi (βλ. παράγραφο 4.8).

Οι πιο συχνές εκδηλώσεις του CRS ήταν πυρεξία, ταχυκαρδία, υπόταση, ρίγη και υποξία. Οι σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις ενδέχεται να μη διαφοροποιούνται κλινικά από τις εκδηλώσεις του CRS.

Τα περισσότερα συμβάντα CRS παρουσιάστηκαν μετά την πρώτη δόση του Columvi. Μετά από τη χρήση του Columvi έχουν αναφερθεί αυξημένες τιμές στις εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας (AST και τρανσαμινάση της αλανίνης [ALT] > 3 x ULN ή/και ολική χολερυθρίνη> 2 x ULN) ταυτόχρονα με CRS (βλ. παράγραφο 4.8).

Οι ασθενείς στις μελέτες NP30179 και GO41944 (STARGLO) έλαβαν προκαταρκτική θεραπεία με ομπινουτουζουμάμπη για τη μείωση των κυκλοφορούντων και λεμφικών Β κυττάρων, 7 ημέρες πριν από την έναρξη της θεραπείας με Columvi. Όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή με αντιπυρετικό, αντιισταμινικό και ένα γλυκοκορτικοειδές (βλ. Πίνακα 1).

Όταν το Columvi χορηγείται ως μονοθεραπεία, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια όλων των εγχύσεων του Columvi και για τουλάχιστον 10 ώρες μετά από την ολοκλήρωση της πρώτης έγχυσης.

Όταν το Columvi χορηγείται σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη και οξαλιπλατίνη, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια όλων των εγχύσεων Columvi και για 4 ώρες μετά από την ολοκλήρωση της πρώτης έγχυσης.

Για πλήρεις πληροφορίες σχετικά με την παρακολούθηση, βλ. παράγραφο 4.2. Οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν συμβουλές να αναζητήσουν άμεση ιατρική βοήθεια σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή παρουσιάσουν σημεία ή συμπτώματα του CRS (βλ. Κάρτα ασθενούς παρακάτω).

Οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται για άλλες αιτίες πυρετού, υποξίας και υπότασης, όπως λοιμώξεις ή σηψαιμία. Το CRS θα πρέπει να αντιμετωπίζεται με βάση την κλινική εικόνα του ασθενούς και σύμφωνα με τις οδηγίες αντιμετώπισης του CRS που παρέχονται στον Πίνακα 4 (παράγραφος 4.2).

Σύνδρομο νευροτοξικότητας σχετιζόμενης με ανοσοδραστικά κύτταρα

Έχουν αναφερθεί σοβαρά περιστατικά συνδρόμου νευροτοξικότητας σχετιζόμενης με ανοσοδραστικά κύτταρα (ICANS) μετά τη θεραπεία με Columvi, το οποίο μπορεί να είναι θανατηφόρο ή απειλητικό για τη ζωή (βλ. παράγραφο 4.8).

Η έναρξη του ICANS μπορεί να συμβεί ταυτόχρονα με το CRS, μετά την υποχώρηση του CRS ή με απουσία CRS. Τα κλινικά σημεία και συμπτώματα του ICANS είναι μεταξύ άλλων σύγχυση, πτώση επιπέδου συνείδησης, αποπροσανατολισμός, επιληπτικές κρίσεις, αφασία και δυσγραφία.

Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα του ICANS μετά τη χορήγηση Columvi και να υποβάλλονται αμέσως σε θεραπεία. Οι ασθενείς πρέπει να λάβουν την οδηγία να αναζητήσουν άμεση ιατρική φροντίδα σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή εμφανίσουν σημεία και συμπτώματα (βλ. κάρτα ασθενούς παρακάτω).

Κατά την εμφάνιση των πρώτων σημείων ή συμπτωμάτων ICANS, αντιμετωπίστε σύμφωνα με τις οδηγίες αντιμετώπισης ICANS που παρέχονται στον Πίνακα 5. Η θεραπεία με Columvi πρέπει να διακόπτεται προσωρινά ή οριστικά, σύμφωνα με τις συστάσεις.

Κάρτα ασθενούς

Ο συνταγογράφος ιατρός πρέπει να ενημερώνει τον ασθενή σχετικά με τον κίνδυνο CRS και ICANS και τα σημεία και συμπτώματα του CRS και του ICANS. Οι ασθενείς πρέπει να λάβουν την οδηγία να αναζητήσουν άμεση ιατρική φροντίδα σε περίπτωση που παρουσιάσουν σημεία και συμπτώματα του CRS και του ICANS. Στους ασθενείς πρέπει να παρέχεται η κάρτα ασθενούς και να λαμβάνουν οδηγίες να την έχουν πάντα μαζί τους. Η κάρτα αυτή περιγράφει τα συμπτώματα του CRS και του ICANS, τα οποία, εάν παρουσιαστούν, θα πρέπει να ωθήσουν τον ασθενή να αναζητήσει άμεση ιατρική φροντίδα.

Αλληλεπίδραση με υποστρώματα του CYP450

Η αρχική απελευθέρωση κυτταροκινών που σχετίζεται με την έναρξη της θεραπείας με Columvi θα μπορούσε να καταστείλει τα ένζυμα του CYP450 και να οδηγήσει σε διακυμάνσεις στη συγκέντρωση των συγχορηγούμενων φαρμάκων. Κατά την έναρξη της θεραπείας με Columvi, οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με υποστρώματα του CYP450 με στενό θεραπευτικό δείκτη θα πρέπει να παρακολουθούνται καθώς οι διακυμάνσεις στη συγκέντρωση των συγχορηγούμενων φαρμάκων μπορεί να οδηγήσουν σε τοξικότητα, απώλεια δράσης ή ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. παράγραφο 4.5).

Σοβαρές λοιμώξεις

Σοβαρές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων ευκαιριακών λοιμώξεων, έχουν εμφανιστεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Columvi (βλ. παράγραφο 4.8).

Το Columvi δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με ενεργή λοίμωξη. Απαιτείται προσοχή όταν εξετάζεται η χρήση του Columvi σε ασθενείς με ιστορικό χρόνιων ή υποτροπιαζουσών λοιμώξεων, σε ασθενείς με υποκείμενες παθήσεις που μπορεί να προδιαθέτουν σε λοιμώξεις ή σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε σημαντική προηγούμενη ανοσοκατασταλτική αγωγή. Χορηγήστε προφυλακτική αντιμικροβιακή θεραπεία, ανάλογα με την περίπτωση. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Columvi για την εμφάνιση πιθανών βακτηριακών, μυκητιασικών και νέων ή επανενεργοποιημένων ιογενών λοιμώξεων και να λαμβάνουν κατάλληλη θεραπεία.

Το Columvi θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά όταν υπάρχει ενεργή λοίμωξη και έως ότου υποχωρήσει η λοίμωξη. Οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν οδηγίες να αναζητήσουν ιατρική συμβουλή σε περίπτωση εμφάνισης σημείων ή συμπτωμάτων που υποδηλώνουν λοίμωξη.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Columvi έχει αναφερθεί εμπύρετη ουδετεροπενία. Οι ασθενείς με εμπύρετη ουδετεροπενία θα πρέπει να αξιολογούνται για τυχόν λοίμωξη και να λαμβάνουν κατάλληλη θεραπεία.

Αναζωπύρωση του όγκου

Αναζωπύρωση του όγκου έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με το Columvi (βλ. παράγραφο 4.8). Οι εκδηλώσεις περιλαμβάνουν εντοπισμένο άλγος και οίδημα.

Σύμφωνα με τον μηχανισμό δράσης του Columvi, η αναζωπύρωση του όγκου είναι πιθανό να οφείλεται στην εισροή Τ-κυττάρων στις περιοχές του όγκου μετά τη χορήγηση του Columvi και μπορεί να μιμείται την εξέλιξη της νόσου. Η αναζωπύρωση του όγκου δεν υποδηλώνει αποτυχία της θεραπείας και δεν αντιπροσωπεύει εξέλιξη του όγκου.

Δεν έχουν εντοπιστεί ειδικοί παράγοντες κινδύνου για την αναζωπύρωση του όγκου, ωστόσο, υπάρχει αυξημένος κίνδυνος επιδείνωσης και νοσηρότητας από την αύξηση της μάζας λόγω αναζωπύρωσης ήδη μεγάλων όγκων που βρίσκονται κοντά στους αεραγωγούς ή/και σε κάποιο ζωτικό όργανο.

Συνιστάται η παρακολούθηση και αξιολόγηση για αναζωπύρωση του όγκου σε κρίσιμα ανατομικά σημεία σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με Columvi και η αντιμετώπιση όπως ενδείκνυται κλινικά. Θα πρέπει να εξετάζεται η χορήγηση κορτικοστεροειδών και αναλγητικών για τη θεραπεία της αναζωπύρωσης του όγκου.

Σύνδρομο λύσης όγκου

Σύνδρομο λύσης όγκου (TLS) έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν το Columvi (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς με υψηλό φορτίο όγκου, ταχέως πολλαπλασιαζόμενους όγκους, νεφρική δυσλειτουργία ή αφυδάτωση διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης συνδρόμου λύσης όγκου.

Οι ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά με κατάλληλες εργαστηριακές και κλινικές εξετάσεις για την κατάσταση των ηλεκτρολυτών, την ενυδάτωση και τη

νεφρική λειτουργία. Πριν από την προκαταρκτική θεραπεία με ομπινουτουζουμάμπη και πριν από την έγχυση του Columvi θα πρέπει να εξετάζονται κατάλληλα μέτρα προφύλαξης με φάρμακα κατά της υπερουριχαιμίας (π.χ. αλλοπουρινόλη ή ρασβουρικάση) και επαρκής ενυδάτωση.

Η αντιμετώπιση του TLS μπορεί να περιλαμβάνει εντατική ενυδάτωση, διόρθωση των ανωμαλιών των ηλεκτρολυτών, θεραπεία κατά της υπερουριχαιμίας και υποστηρικτική θεραπεία.

Ανοσοποίηση

Δεν έχει μελετηθεί η ασφάλεια της ανοσοποίησης με εμβόλια με ζωντανούς μικροοργανισμούς, κατά τη διάρκεια ή μετά από τη θεραπεία με το Columvi. Η ανοσοποίηση με εμβόλια με ζωντανούς μικροοργανισμούς δε συνιστάται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Columvi.

Πολυσορβικά

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 1,25 mg πολυσορβικού 20 σε κάθε φιαλίδιο των 2,5 ml και 5

mg πολυσορβικού 20 σε κάθε φιαλίδιο των 10 ml, το οποίο ισοδυναμεί με 0,5 mg/ml.

Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.

Αλληλεπιδράσεις

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων. Δεν αναμένονται αλληλεπιδράσεις του

Columvi μέσω των ενζύμων του κυτοχρώματος Ρ450, άλλων μεταβολικών ενζύμων ή μεταφορέων.

Η αρχική απελευθέρωση κυτταροκινών που σχετίζεται με την έναρξη της θεραπείας με Columvi θα μπορούσε να καταστείλει τα ένζυμα CYP450.Ο υψηλότερος κίνδυνος φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης είναι κατά την περίοδο μιας εβδομάδας μετά από κάθε μία από τις 2 πρώτες δόσεις του Columvi (δηλ. Ημέρα 8 και 15 του Κύκλου 1) σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα υποστρώματα CYP450 με στενό θεραπευτικό δείκτη (π.χ. βαρφαρίνη, κυκλοσπορίνη). Κατά την έναρξη της θεραπείας με το Columvi θα πρέπει να παρακολουθούνται οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με υποστρώματα του CYP450 με στενό θεραπευτικό δείκτη.

Η φαρμακοκινητική (ΦΚ) του glofitamab δεν επηρεάζεται από τη συγχορήγηση με γεμσιταβίνη ή οξαλιπλατίνη.

Κύηση

Γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας/Αντισύλληψη

Οι γυναίκες ασθενείς αναπαραγωγικής ηλικίας θα πρέπει να χρησιμοποιούν ιδιαίτερα αποτελεσματικές μεθόδους αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Columvi και για τουλάχιστον 2 μήνες μετά την τελευταία δόση του Columvi.

Κύηση

Δε διατίθενται δεδομένα σχετικά με τη χρήση του Columvi σε έγκυες γυναίκες. Δεν έχουν διενεργηθεί μελέτες αναπαραγωγικής τοξικότητας σε ζώα (βλ. παράγραφο 5.3).

Το glofitamab είναι μια ανοσοσφαιρίνη G (IgG). H IgG είναι γνωστό ότι διέρχεται από τον πλακούντα. Με βάση τον μηχανισμό δράσης του, το glofitamab είναι πιθανό να προκαλέσει εξάλειψη των εμβρυϊκών Β-κυττάρων όταν χορηγείται σε έγκυο γυναίκα.

Το Columvi δε συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δε χρησιμοποιούν αντισύλληψη. Οι γυναίκες ασθενείς που λαμβάνουν το Columvi θα πρέπει να ενημερώνονται για την πιθανή βλάβη στο έμβρυο. Οι γυναίκες ασθενείς θα πρέπει να

λαμβάνουν συμβουλές να επικοινωνήσουν με τον θεράποντα ιατρό σε περίπτωση που προκύψει εγκυμοσύνη.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το glofitamab απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για την αξιολόγηση της επίδρασης του glofitamab στην παραγωγή γάλακτος ή την παρουσία του στο μητρικό γάλα. Είναι γνωστό ότι η ανθρώπινη IgG υπάρχει στο μητρικό γάλα. Η πιθανότητα απορρόφησης του glofitamab και η πιθανότητα ανεπιθύμητων αντιδράσεων στο θηλάζον παιδί δεν είναι γνωστή. Οι γυναίκες θα πρέπει να λαμβάνουν οδηγίες να διακόπτουν τον θηλασμό κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Columvi και για 2 μήνες μετά την τελευταία δόση του Columvi.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη γονιμότητα. Δεν έχουν διενεργηθεί αξιολογήσεις γονιμότητας σε ζώα για την αξιολόγηση της επίδρασης του glofitamab στη γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

Οδήγηση

Το Columvi έχει σημαντική επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Λόγω της πιθανότητας για ICANS, οι ασθενείς που λαμβάνουν Columvi διατρέχουν κίνδυνο πτώσης του επιπέδου συνείδησης (βλ. παράγραφο 4.4). Οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν οδηγίες να αποφεύγουν την οδήγηση ή το χειρισμό μηχανημάτων για 48 ώρες μετά από καθεμία από τις δύο πρώτες δόσεις κατά τη φάση της βαθμιαίας αύξησης της δόσης και, σε περίπτωση που εμφανίσουν νέα συμπτώματα του ICANS (σύγχυση, αποπροσανατολισμός, πτώση επιπέδου συνείδησης)και/ή CRS (πυρεξία, ταχυκαρδία, υπόταση, ρίγη, υποξία) έως ότου υποχωρήσουν τα συμπτώματα (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Μονοθεραπεία με Columvi

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥ 20%) ήταν το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών, ουδετεροπενία, αναιμία, θρομβοκυτταροπενία και εξάνθημα.

Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ποσοστό ≥ 2% των ασθενών ήταν το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών (22,1%), σηψαιμία (4,1%), COVID-19 (3,4%), αναζωπύρωση του όγκου (3,4%), πνευμονία από COVID-19 (2,8%), εμπύρετη ουδετεροπενία (2,1%), ουδετεροπενία (2,1%) και πλευριτική συλλογή (2,1%).

Οριστική διακοπή του Columvi λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας συνέβη στο 5,5% των ασθενών. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε οριστική διακοπή του Columvi ήταν η COVID-19 (1,4%) και η ουδετεροπενία (1,4%).

Το Columvi σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη και οξαλιπλατίνη

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥ 20%) ήταν θρομβοπενία, σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών, ουδετεροπενία, αναιμία, ναυτία, περιφερική νευροπάθεια, διάρροια, αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, εξάνθημα, λεμφοπενία, πυρεξία και έμετος.

Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ≥ 2% των ασθενών ήταν σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών (20,3%), πυρεξία (6,4%), πνευμονία (5,8%), COVID-19

(5,8%), θρομβοπενία (4,7%), λοίμωξη της αναπνευστικής οδού (3,5%), σηψαιμία (2,3%), εμπύρετη

ουδετεροπενία (2,3%) και διάρροια (2,3%).

Οριστική διακοπή χορήγησης του Columvi λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας που παρουσιάστηκε στο 20,9% των ασθενών. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε μόνιμη διακοπή χορήγησης του Columvi ήταν η COVID-19 (11,6%), η σηψαιμία (1,2%) και η πνευμονίτιδα (1,2%).

Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που εκδηλώθηκαν σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό DLBCL που έλαβαν Columvi ως μονοθεραπεία (n=145) στη μελέτη NP30179 παρατίθενται στον Πίνακα 6. Οι ασθενείς έλαβαν κατά διάμεση τιμή 5 κύκλους του Columvi (με εύρος: 1 έως 13 κύκλους).

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάστηκαν σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα (DLBCL) οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με Columvi σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη και οξαλιπλατίνη (n=172) στη μελέτη GO41944 (STARGLO) παρατίθενται στον Πίνακα 7. Οι ασθενείς έλαβαν 11 κύκλους (διάμεση τιμή) θεραπείας με Columvi (εύρος: 1 έως 13 κύκλοι).

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται σύμφωνα με την κατηγορία/οργανικό σύστημα της βάσης δεδομένων MedDRA και ταξινομούνται ανά συχνότητα. Χρησιμοποιήθηκαν οι ακόλουθες κατηγορίες συχνότητας: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 6. Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό

DLBCL που έλαβαν θεραπεία με Columvi ως μονοθεραπεία

Κατηγορία/οργανικό σύστημα	Ανεπιθύμητη ενέργεια	Όλοι οι βαθμοί	Βαθμός 3–4
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις	Ιογενείς λοιμώξεις¹	Πολύ συχνές	Συχνές*
	Βακτηριακές λοιμώξεις²	Συχνές	Συχνές
	Λοιμώξεις ανώτερου αναπνευστικού συστήματος³	Συχνές	Πολύ σπάνιες**
	Σηψαιμία⁴	Συχνές	Συχνές*
	Λοιμώξεις κατώτερου αναπνευστικού συστήματος⁵	Συχνές	Πολύ σπάνιες**
	Πνευμονία	Συχνές	Όχι συχνές
	Λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος⁶	Συχνές	Όχι συχνές
	Μυκητιασικές λοιμώξεις⁷	Συχνές	Πολύ σπάνιες**
Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (συμπ. κύστεων καιπολύποδων)	Αναζωπύρωση του όγκου	Πολύ συχνές	Συχνές
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος	Ουδετεροπενία	Πολύ συχνές	Πολύ συχνές
	Αναιμία	Πολύ συχνές	Συχνές
	Θρομβοκυτταροπενία	Πολύ συχνές	Συχνές
	Λεμφοπενία	Συχνές	Συχνές
	Εμπύρετη ουδετεροπενία⁸	Συχνές	Συχνές
Διαταραχές του ανοσοποιητικούσυστήματος	Σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών⁹	Πολύ συχνές	Συχνές
Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές	Υποφωσφαταιμία	Πολύ συχνές	Συχνές
	Υπομαγνησιαιμία	Πολύ συχνές	Πολύ σπάνιες**
	Υπασβεστιαιμία	Πολύ συχνές	Πολύ σπάνιες**
	Υποκαλιαιμία	Πολύ συχνές	Όχι συχνές

Κατηγορία/οργανικό σύστημα	Ανεπιθύμητη ενέργεια	Όλοι οι βαθμοί	Βαθμός 3–4
	Υπονατριαιμία	Συχνές	Συχνές
	Σύνδρομο λύσης όγκου	Συχνές	Συχνές
Ψυχιατρικές διαταραχές	Συγχυτική κατάσταση	Συχνές	Πολύ σπάνιες**
Διαταραχές του νευρικού συστήματος	Κεφαλαλγία	Πολύ συχνές	Πολύ σπάνιες**
	Σύνδρομο νευροτοξικότηταςσχετιζόμενης με ανοσοδραστικά κύτταρα¹⁰	Συχνές	Όχι συχνές*
	Υπνηλία	Συχνές	Όχι συχνές
	Τρόμος	Συχνές	Πολύ σπάνιες**
	Μυελίτιδα¹¹	Όχι συχνές	Όχι συχνές
Γαστρεντερικές διαταραχές	Δυσκοιλιότητα	Πολύ συχνές	Πολύ σπάνιες**
	Διάρροια	Πολύ συχνές	Πολύ σπάνιες**
	Ναυτία	Πολύ συχνές	Πολύ σπάνιες**
	Αιμορραγία του γαστρεντερικού¹²	Συχνές	Συχνές
	Έμετος	Συχνές	Πολύ σπάνιες**
	Κολίτιδα	Όχι συχνές	Όχι συχνές
Διαταραχές του δέρματος και τουυποδόριου ιστού	Εξάνθημα¹³	Πολύ συχνές	Συχνές
Γενικές διαταραχέςκαι καταστάσεις στη θέση χορήγησης	Πυρεξία	Πολύ συχνές	Πολύ σπάνιες**
Διερευνήσεις	Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης	Συχνές	Συχνές
	Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση	Συχνές	Συχνές
	Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος	Συχνές	Συχνές
	Αυξημένη γ- γλουταμυλτρανσφεράση	Συχνές	Συχνές
	Αυξημένη χολερυθρίνη αίματος	Συχνές	Όχι συχνές
	Αυξημένα ηπατικά ένζυμα	Συχνές	Συχνές

* Αναφέρθηκαν αντιδράσεις Βαθμού 5. Βλ. Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών.

** Δεν αναφέρθηκαν συμβάντα Βαθμού 3–4.

1 Περιλαμβάνει COVID-19, πνευμονία από COVID-19, έρπη ζωστήρα, γρίπη και οφθαλμικό έρπη ζωστήρα.

² Περιλαμβάνει λοίμωξη από αγγειακή συσκευή, βακτηριακή λοίμωξη, λοίμωξη από Campylobacter, βακτηριακή λοίμωξη των χοληφόρων οδών, λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος βακτηριακή, λοίμωξη από Clostridium difficile, λοίμωξη από Escherichia και περιτονίτιδα.

3 Περιλαμβάνει λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, παραρρινοκολπίτιδα, ρινοφαρυγγίτιδα, χρόνια παραρρινοκολπίτιδα και ρινίτιδα.

4 Περιλαμβάνει σηψαιμία και σηπτική καταπληξία.

5 Περιλαμβάνει λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος και βρογχίτιδα.

6 Περιλαμβάνει λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος και λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος από κολοβακτηρίδιο Escherichia.

7 Περιλαμβάνει καντιντίαση του οισοφάγου και καντιντίαση του στόματος.

8 Περιλαμβάνει εμπύρετη ουδετεροπενία και ουδετεροπενική λοίμωξη.

9 Βασίζεται στην ομόφωνη κλίμακα βαθμολόγησης της ASTCT (Lee 2019).

10 ICANS με βάση Lee 2019 και περιλαμβάνει υπνηλία, νοητική διαταραχή, συγχυτική κατάσταση, παραλήρημα και αποπροσανατολισμό.

11 Μυελίτιδα που εκδηλώθηκε ταυτόχρονα με CRS.

12 Περιλαμβάνει αιμορραγία του γαστρεντερικού, αιμορραγία του παχέος εντέρου και αιμορραγία του στομάχου.

13 Περιλαμβάνει εξάνθημα, κνησμώδες εξάνθημα, κηλιδοβλατιδώδες δερματικό εξάνθημα, δερματίτιδα, δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή, αποφολιδωτική δερματίτιδα, ερύθημα, παλαμιαίο ερύθημα, κνησμό και ερυθηματώδες εξάνθημα.

Πίνακας 7. Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα (DLBCL) οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με Columvi σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη και οξαλιπλατίνη

Κατηγορία/Οργανικό σύστημα	Ανεπιθύμητη ενέργεια	Όλοι οι βαθμοί	Βαθμού 3-4
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις	COVID-19¹	Πολύ συχνές	Συχνές*
	Λοιμώξεις αναπνευστικής οδού²	Πολύ συχνές	Συχνές*
	Πνευμονία³	Πολύ συχνές	Συχνές*
	Λοιμώξεις από κυτταρομεγαλοϊό⁴	Συχνές	Όχι συχνές
	Λοιμώξεις από ιό έρπητα⁵	Συχνές	Όχι συχνές
	Ουρολοίμωξη⁶	Συχνές	Συχνές
	Σηψαιμία⁷	Συχνές	Συχνές*
	Λοιμώξεις από Candida⁸	Συχνές	Πολύ σπάνιες**
	Πνευμονία από pneumocystis jirovecii	Όχι συχνές	Όχι συχνές
Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (συμπ. κύστεων και πολύποδων)	Αναζωπύρωση του όγκου⁹	Συχνές	Πολύ σπάνιες**
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος	Θρομβοπενία	Πολύ συχνές	Πολύ συχνές
	Ουδετεροπενία	Πολύ συχνές	Πολύ συχνές
	Αναιμία	Πολύ συχνές	Πολύ συχνές
	Λεμφοπενία	Πολύ συχνές	Πολύ συχνές
	Εμπύρετη ουδετεροπενία	Συχνές	Συχνές
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος	Σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών¹⁰	Πολύ συχνές	Συχνές
Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές	Υποκαλιαιμία	Πολύ συχνές	Συχνές
	Υπονατριαιμία	Πολύ συχνές	Όχι συχνές
	Υπομαγνησιαιμία	Συχνές	Πολύ σπάνιες**
	Υπασβεστιαιμία	Συχνές	Όχι συχνές
	Υποφωσφαταιμία	Συχνές	Συχνές
	Σύνδρομο λύσης όγκου	Συχνές	Συχνές
Διαταραχές του νευρικού συστήματος	Περιφερική νευροπάθεια¹¹	Πολύ συχνές	Συχνές
	Σύνδρομο νευροτοξικότητας σχετιζόμενης με ανοσοδραστικά κύτταρα ¹²	Συχνές	Όχι συχνές
	Κεφαλαλγία	Συχνές	Πολύ σπάνιες**
	Τρόμος	Όχι συχνές	Πολύ σπάνιες**
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου	Πνευμονίτιδα	Συχνές	Πολύ σπάνιες^,*

Κατηγορία/Οργανικό σύστημα	Ανεπιθύμητη ενέργεια	Όλοι οι βαθμοί	Βαθμού 3-4
Γαστρεντερικές διαταραχές	Ναυτία	Πολύ συχνές	Όχι συχνές
	Διάρροια	Πολύ συχνές	Συχνές
	Έμετος	Πολύ συχνές	Όχι συχνές
	Κοιλιακό άλγος¹³	Πολύ συχνές	Συχνές
	Δυσκοιλιότητα	Πολύ συχνές	Πολύ σπάνιες**
	Κολίτιδα¹⁴	Συχνές	Συχνές
	Παγκρεατίτιδα¹⁵	Συχνές	Συχνές
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού	Εξάνθημα¹⁶	Πολύ συχνές	Όχι συχνές
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού	Μυοσκελετικό άλγος¹⁷	Πολύ συχνές	Συχνές
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης	Πυρεξία	Πολύ συχνές	Όχι συχνές
Παρακλινικές εξετάσεις	Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση	Πολύ συχνές	Συχνές
	Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης	Πολύ συχνές	Συχνές
	Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος	Πολύ συχνές	Όχι συχνές
	Αυξημένη γ- γλουταμυλοτρανσφεράση	Πολύ συχνές	Συχνές
	Αυξημένη γαλακτική αφυδρογονάση αίματος	Πολύ συχνές	Πολύ σπάνιες**
	Αυξημένη χολερυθρίνη αίματος¹⁸	Συχνές	Πολύ σπάνιες**
	Αυξημένα ηπατικά ένζυμα	Όχι συχνές	Πολύ σπάνιες**

*Αναφέρθηκαν αντιδράσεις βαθμού 5. Βλ. Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών.

** Δεν αναφέρθηκαν συμβάντα Βαθμού 3-4.

1 Περιλαμβάνει COVID-19, πνευμονία από COVID-19 και θετικό τέστ για SARS-CoV-2.

2 Περιλαμβάνει λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος, λοίμωξη της αναπνευστικής οδού και βακτηριακή λοίμωξη της αναπνευστικής οδού.

3 Περιλαμβάνει πνευμονία, βακτηριακή πνευμονία και πνευμονία από πνευμονιόκοκκο.

4 Νέα εκδήλωση ή επανενεργοποίηση. Περιλαμβάνει λοίμωξη από κυτταρομεγαλοϊό, θετική εξέταση για κυτταρομεγαλοϊό, επανενεργοποίηση λοίμωξης από κυτταρομεγαλοϊό και ιαιμία από κυτταρομεγαλοϊό.

5 Νέα εκδήλωση ή επανενεργοποίηση. Περιλαμβάνει έρπητα ζωστήρα και λοίμωξη από τον ιό του έρπητα.

6 Περιλαμβάνει λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος και ουροσήψη.

7 Περιλαμβάνει σηψαιμία, στρεπτοκοκκική σηψαιμία, σηπτική καταπληξία και σηψαιμία από εντερόκοκκο.

8 Περιλαμβάνει καντιντίαση του στόματος και λοίμωξη από candida.

9 Περιλαμβάνει την αναζωπύρωση του όγκου και άλγος από όγκο.

10 Βασίζεται στην ομόφωνη κλίμακα βαθμολόγησης της ASTCT (Lee 2019).

11 Περιλαμβάνει περιφερική νευροπάθεια, περιφερική αισθητική νευροπάθεια, δυσαισθησία, παραισθησία, υπαισθησία, περιφερική κινητική νευροπάθεια και πολυνευροπάθεια.

12 Περιλαμβάνει συγχυτική κατάσταση, παραλήρημα και το σύνδρομο νευροτοξικότητας σχετιζόμενης με ανοσοδραστικά κύτταρα (ICANS).

13 Περιλαμβάνει κοιλιακό άλγος, κοιλιακή δυσφορία, άλγος άνω κοιλιακής χώρας, άλγος κάτω κοιλιακής χώρας και γαστρεντερικό άλγος.

14 Περιλαμβάνει κολίτιδα, κολίτιδα ισχαιμική και εντεροκολίτιδα.

15 Περιλαμβάνει παγκρεατίτιδα και παγκρεατίτιδα οξεία.

16 Περιλαμβάνει εξάνθημα, κνησμώδες εξάνθημα, κηλιδοβλατιδώδες δερματικό εξάνθημα, ερύθημα, κνησμό, ερυθηματώδες εξάνθημα, κνίδωση και πολύμορφο ερύθημα.

17 Περιλαμβάνει αρθραλγία, μυοσκελετικό άλγος, πόνο στη ράχη, οστικό άλγος, μυαλγία, αυχεναλγία, άλγος σε άκρο, μυοσκελετικό πόνο του θώρακα και μη καρδιακό θωρακικό άλγος.

18 Περιλαμβάνει αυξημένη χολερυθρίνη αίματος και υπερχολερυθριναιμία.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Οι παρακάτω περιγραφές αντικατοπτρίζουν πληροφορίες για σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη μονοθεραπεία με Columvi ή/και τη θεραπεία συνδυασμού. Λεπτομέρειες για τις σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες του Columvi όταν αυτό χορηγείται σε συνδυασμό παρουσιάζονται ξεχωριστά αν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με Columvi.

Σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών Μονοθεραπεία με Columvi

CRS οποιουδήποτε βαθμού (σύμφωνα με τα κριτήρια ASTCT) παρουσιάστηκε σε ποσοστό 67,6% των ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία με Columvi, όπου CRS Βαθμού 1 αναφέρθηκε σε 50,3% των ασθενών, CRS Βαθμού 2 σε 13,1% των ασθενών, CRS Βαθμού 3 σε 2,8% των ασθενών και CRS Βαθμού 4 σε 1,4% των ασθενών. CRS εκδηλώθηκε περισσότερες από μία φορές σε ποσοστό 32,4% των ασθενών (47/145). 36/47 ασθενείς παρουσίασαν πολλαπλά συμβάντα CRS μόνο Βαθμού 1. Δεν υπήρχαν θανατηφόρες περιπτώσεις CRS. Το CRS υποχώρησε σε όλους τους ασθενείς εκτός από έναν. Ένας ασθενής διέκοψε τη θεραπεία λόγω CRS.

Σε ασθενείς με CRS, οι πιο συχνές εκδηλώσεις του CRS περιλάμβαναν πυρεξία (99,0%), ταχυκαρδία (25,5%), υπόταση (23,5%), ρίγη (14,3%) και υποξία (12,2%). Τα συμβάντα Βαθμού 3 ή υψηλότερου που σχετίζονταν με CRS περιλάμβαναν υπόταση (3,1%), υποξία (3,1%), πυρεξία (2,0%) και ταχυκαρδία (2,0%).

CRS οποιουδήποτε βαθμού εμφανίστηκε στο 54,5% των ασθενών μετά την πρώτη δόση 2,5 mg του Columvi την Ημέρα 8 του Κύκλου 1 με διάμεσο χρόνο έως την έναρξη (από την έναρξη της έγχυσης) 12,6 ώρες (εύρος: 5,2 έως 50,8 ώρες) και διάμεση διάρκεια 31,8 ώρες (εύρος: 0,5 έως 316,7 ώρες), σε 33,3% των ασθενών μετά τη δόση 10 mg την Ημέρα 15 του Κύκλου 1 με διάμεσο χρόνο έως την έναρξη 26,8 ώρες (εύρος: 6,7 έως 125,0 ώρες) και διάμεση διάρκεια 16,5 ώρες (εύρος: 0,3 έως 109,2 ώρες) και σε 26,8% των ασθενών μετά τη δόση 30 mg στον Κύκλο 2 με διάμεσο χρόνο έως την έναρξη 28,2 ώρες (εύρος: 15,0 έως 44,2 ώρες) και διάμεση διάρκεια 18,9 ώρες (εύρος: 1,0 έως

180,5 ώρες). CRS αναφέρθηκε σε 0,9% των ασθενών στον Κύκλο 3 και σε 2% των ασθενών μετά τον Κύκλο 3.

CRS Βαθμού ≥ 2 παρουσιάστηκε σε 12,4% των ασθενών μετά την πρώτη δόση του Columvi (2,5 mg)

με διάμεσο χρόνο έως την έναρξη 9,7 ώρες (εύρος: 5,2 έως 19,1 ώρες) και διάμεση διάρκεια

50,4 ώρες (εύρος: 6,5 έως 316,7 ώρες). Μετά τη δόση 10 mg του Columvi κατά την Ημέρα 15 του Κύκλου 1, η συχνότητα εμφάνισης του CRS Βαθμού ≥ 2 μειώθηκε σε 5,2% των ασθενών με διάμεσο χρόνο έως την έναρξη 26,2 ώρες (εύρος: 6,7 έως 144,2 ώρες) και διάμεση διάρκεια 30,9 ώρες (εύρος: 3,7 έως 227,2 ώρες). CRS Βαθμού ≥ 2 μετά από δόση 30 mg του Columvi κατά την Ημέρα 1 του Κύκλου 2 παρουσιάστηκε σε έναν ασθενή (0,8%), με χρόνο έως την έναρξη 15,0 ώρες και διάρκεια 44,8 ώρες. Δεν αναφέρθηκε CRS Βαθμού ≥ 2 μετά τον Κύκλο 2.

Από τους 145 ασθενείς, 7 ασθενείς (4,8%) παρουσίασαν αυξημένες τιμές κατά τον εργαστηριακό έλεγχο ηπατικής λειτουργίας (AST και ALT > 3 x ULN ή/και ολική χολερυθρίνη> 2 x ULN) που αναφέρθηκαν ταυτόχρονα με CRS (n=6) ή με την εξέλιξη της νόσου (n=1).

Μεταξύ των 25 ασθενών που παρουσίασαν CRS Βαθμού ≥ 2 μετά τη χορήγηση του Columvi, 22 (88,0%) έλαβαν τοσιλιζουμάμπη, 15 (60,0%) έλαβαν κορτικοστεροειδή και 14 (56,0%) έλαβαν τοσιλιζουμάμπη και κορτικοστεροειδή. Δέκα ασθενείς (40,0%) έλαβαν οξυγόνο. Και οι 6 ασθενείς (24,0%) με CRS Βαθμού 3 ή 4 έλαβαν έναν αγγειοσυσπαστικό παράγοντα.

Ανάγκη για νοσηλεία λόγω εμφάνισης CRS σε ασθενείς μετά από την χορήγηση Columvi παρουσιάστηκε στο 22,1% των ασθενών και η αναφερόμενη διάμεση διάρκεια νοσηλείας ήταν 4 ημέρες (με εύρος: 2 έως 15 ημέρες).

Το Columvi σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη και οξαλιπλατίνη

CRS οποιουδήποτε βαθμού (σύμφωνα με τα κριτήρια ASTCT) παρουσιάστηκε στο 44,2% των ασθενών που έλαβαν Columvi με γεμσιταβίνη και οξαλιπλατίνη, με CRS Βαθμού 1 να αναφέρεται στο 31,4% των ασθενών, CRS Βαθμού 2 στο 10,5% των ασθενών και CRS Βαθμού 3 στο 2,3% των ασθενών. CRS εκδηλώθηκε περισσότερες από μία φορές σε ποσοστό 21,5% των ασθενών (37/172). 30/37 ασθενείς παρουσίασαν πολλαπλά συμβάντα CRS μόνο Βαθμού 1. Δεν υπήρξαν περιπτώσεις CRS Bαθμού 4 ή θανατηφόρες περιπτώσεις CRS. Το CRS υποχώρησε σε όλους τους ασθενείς εκτός από έναν. Ένας ασθενής διέκοψε τη θεραπεία λόγω CRS.

Σε ασθενείς με CRS, οι πιο συχνές εκδηλώσεις του CRS περιελάμβαναν πυρεξία (98,7%), υπόταση (22,4%), ρίγη (17,1%) και υποξία (14,5%). Τα συμβάντα Βαθμού 3 ή υψηλότερου που σχετίζονται με CRS περιελάμβαναν υπόταση (6,6%), υποξία (5,3%), πυρεξία (3,9%), ρίγη (1,3%) και διάρροια

(1,3%).

CRS οποιουδήποτε βαθμού εμφανίστηκε στο 34,9% των ασθενών μετά την πρώτη δόση 2,5 mg του Columvi την Ημέρα 8 του Κύκλου 1 με διάμεσο χρόνο έως την έναρξη (από την έναρξη της έγχυσης) 12,6 ώρες (εύρος: 4,4 έως 54,7 ώρες) και διάμεση διάρκεια 19,8 ώρες (εύρος: 2,0 έως 168,0 ώρες), σε 14,4% των ασθενών μετά τη δόση 10 mg την Ημέρα 15 του Κύκλου 1 με διάμεσο χρόνο έως την έναρξη 22,8 ώρες (εύρος: 7,4 έως 81,2 ώρες) και διάμεση διάρκεια 10,6 ώρες (εύρος: 1,0 έως 248,5 ώρες) και σε 9,3% των ασθενών μετά τη δόση 30 mg στον Κύκλο 2 με διάμεσο χρόνο έως την έναρξη 23,5 ώρες (εύρος: 14,7 έως 33,4 ώρες) και διάμεση διάρκεια 18,4 ώρες (εύρος: 8,3 έως 137,0 ώρες). CRS αναφέρθηκε σε 6,7% των ασθενών στον Κύκλο 3 και σε 11,0% των ασθενών μετά τον Κύκλο 3.

CRS Βαθμού ≥ 2 παρουσιάστηκε σε 10,5% των ασθενών μετά την πρώτη δόση του Columvi (2,5 mg) με διάμεσο χρόνο έως την έναρξη 12,0 ώρες (εύρος: 4,4 έως 30,5 ώρες) και διάμεση διάρκεια 42,3 ώρες (εύρος: 3,5 έως 143,7 ώρες). Η πλειοψηφία (14/18) των ασθενών που εμφάνισαν CRS Βαθμού

≥ 2, εκδήλωσαν έναρξη του CRS εντός 8 ωρών από την έναρξη της πρώτης δόσης του Columvi

(2,5 mg) ή παρουσίασαν πυρετό ≥ 1,5 ώρες πριν από την έναρξη άλλων συμπτωμάτων CRS Βαθμού

≥ 2. Μετά τη δόση 10 mg του Columvi κατά την Ημέρα 15 του Κύκλου 1, η συχνότητα εμφάνισης του CRS Βαθμού ≥ 2 μειώθηκε σε 1,8% των ασθενών με διάμεσο χρόνο έως την έναρξη 22,3 ώρες (εύρος: 7,4 έως 22,8 ώρες) και διάμεση διάρκεια 37,0 ώρες (εύρος: 34,8 έως 248,5 ώρες). Δεν παρατηρήθηκαν συμβάντα CRS Βαθμού ≥ 2 μετά τη δόση 30 mg του Columvi κατά την Ημέρα 1 του Κύκλου 2. Τρεις ασθενείς (2,0%) είχαν CRS Βαθμού ≥ 2 μετά από τον Κύκλο 2 (όλα ήταν συμβάντα Βαθμού 2).

Από τους 172 ασθενείς, 2 ασθενείς (1,2%) παρουσίασαν αυξημένες τιμές κατά τον εργαστηριακό έλεγχο ηπατικής λειτουργίας (AST και ALT > 3 x ULN) που οι οποίες αναφέρθηκαν ταυτόχρονα CRS.

Από τους 76 ασθενείς με CRS οποιουδήποτε βαθμού, 28 ασθενείς (36,8%) υποβλήθηκαν σε θεραπεία με τοσιλιζουμάμπη, 39 ασθενείς (51,3%) υποβλήθηκαν σε θεραπεία με κορτικοστεροειδή και

18 ασθενείς (23,7%) έλαβαν τοσιλιζουμάμπη και κορτικοστεροειδή.

Μεταξύ των 22 ασθενών που παρουσίασαν CRS Βαθμού ≥ 2 μετά τη χορήγηση Columvi, 16 (72,7%) έλαβαν τοσιλιζουμάμπη, 15 (68,2%) έλαβαν κορτικοστεροειδή και 12 (54,5%) έλαβαν τοσιλιζουμάμπη και κορτικοστεροειδή. Έντεκα ασθενείς (50,0%) έλαβαν οξυγόνο. Και οι 4 ασθενείς (18,2%) με CRS Βαθμού 3 έλαβαν έναν μόνο αγγειοσυσπαστικό παράγοντα.

Ανάγκη για νοσηλεία λόγω εμφάνισης CRS σε ασθενείς μετά από την χορήγηση Columvi παρουσιάστηκε στο 19,8% των ασθενών και η αναφερόμενη διάμεση διάρκεια νοσηλείας ήταν 5 ημέρες (εύρος: 2 έως 85 ημέρες).

Σύνδρομο νευροτοξικότητας σχετιζόμενης με ανοσοδραστικά κύτταρα

ICANS, συμπεριλαμβανομένου Βαθμού 3 και υψηλότερου, αναφέρθηκε σε κλινικές δοκιμές και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά. Οι συχνότερες κλινικές εκδηλώσεις του ICANS ήταν η σύγχυση, το πτώση επιπέδου συνείδησης, ο αποπροσανατολισμός, οι επιληπτικές κρίσεις, η αφασία και η δυσγραφία. Με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα, η έναρξη της νευρολογικής τοξικότητας ήταν ταυτόχρονη με το CRS στην πλειονότητα των περιπτώσεων.

O χρόνος που παρατηρήθηκε μέχρι την έναρξη της πλειονότητας του συμπτωμάτων ICANS ήταν 1- 7 ημέρες με διάμεσο τις 2 ημέρες μετά την πιο πρόσφατη δόση. Μόνο λίγα συμβάματα αναφέρθηκαν περισσότερο από έναν μήνα μετά την έναρξη της χορήγησης Columvi.

Σοβαρές λοιμώξεις

Σοβαρές λοιμώξεις αναφέρθηκαν σε 15,9% των ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία με Columvi. Οι πιο συχνές σοβαρές λοιμώξεις που αναφέρθηκαν σε ποσοστό ≥ 2% των ασθενών ήταν η σηψαιμία (4,1%), η COVID-19 (3,4%) και η πνευμονία από COVID-19 (2,8%). Θάνατοι σχετιζόμενοι με λοίμωξη αναφέρθηκαν σε 4,8% των ασθενών (λόγω σηψαιμίας, πνευμονίας από COVID-19 και COVID-19). Τέσσερις ασθενείς (2,8%) παρουσίασαν σοβαρές λοιμώξεις ταυτόχρονα με ουδετεροπενία Βαθμού 3 ή 4.

Σοβαρές λοιμώξεις αναφέρθηκαν στο 22,7% των ασθενών που έλαβαν Columvi με γεμσιταβίνη και οξαλιπλατίνη. Οι πιο συχνές σοβαρές λοιμώξεις που αναφέρθηκαν σε ποσοστό ≥ 2% των ασθενών ήταν πνευμονία (5,8%), COVID-19 (4,7%) και λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού (2,9%).

Θάνατοι σχετιζόμενοι με λοιμώξεις αναφέρθηκαν σε 3,5% των ασθενών (λόγω COVID-19, πνευμονίας, λοίμωξης της αναπνευστικής οδού και σηπτικής καταπληξίας). Ένας ασθενής (0,6%) παρουσίασε σοβαρή λοίμωξη (πνευμονία) ταυτόχρονα με ουδετεροπενία Βαθμού 3.

Πνευμονίτιδα

Συμβάντα πνευμονίτιδας (εξαιρουμένης της πνευμονίας λοιμώδους αιτιολογίας) αναφέρθηκαν σε 2 ασθενείς (1,2%) που έλαβαν Columvi με γεμσιταβίνη και οξαλιπλατίνη, τα οποία ήταν και τα δύο θανατηφόρα συμβάντα. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη της πνευμονίτιδας από την πρώτη δόση του Columvi ήταν 168 ημέρες (εύρος: 102 έως 255 ημέρες).

Κολίτιδα

Κολίτιδα (Βαθμού 4) αναφέρθηκε σε 1 ασθενή (0,7%) που έλαβε μονοθεραπεία με Columvi, με χρόνο έως την έναρξη από την πρώτη δόση του Columvi ίσο με 104 ημέρες.

Συμβάντα κολίτιδας (εξαιρουμένης της κολίτιδας λοιμώδους αιτιολογίας) αναφέρθηκαν σε 4/172 ασθενείς (2,3%) που έλαβαν Columvi με γεμσιταβίνη και οξαλιπλατίνη. Δύο ασθενείς (1,2%) παρουσίασαν συμβάντα Βαθμού 3. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη της κολίτιδας από την πρώτη δόση του Columvi ήταν 154 ημέρες (εύρος: 115 έως 187 ημέρες).

Ευκαιριακές λοιμώξεις

Συμβάντα CMV αναφέρθηκαν σε 6/467 ασθενείς (1,3%) που έλαβαν μονοθεραπεία με Columvi, με 1 ασθενή (0,2%) να παρουσιάζει χοριοαμφιβληστροειδίτιδα από CMV Βαθμού 3. Πνευμονία από Pneumocystis jirovecii αναφέρθηκε σε 4/467 ασθενείς (0,9%), 3 από τους οποίους (0,6%) είχαν συμβάντα Βαθμού 3.

Αναφέρθηκαν συμβάντα CMV σε 11 ασθενείς (6,4%) που έλαβαν Columvi με γεμσιταβίνη και οξαλιπλατίνη, με 1 ασθενή (0,6%) να παρουσιάζει ιαιμία από CMV Βαθμού 3. Καντιντίαση του στόματος αναφέρθηκε σε 3 ασθενείς (1,7%), η οποία ήταν Βαθμού 1-2 σε όλες τις περιπτώσεις. Πνευμονία από pneumocystis jirovecii (Βαθμού 3) αναφέρθηκε σε 1 ασθενή (0,6%), που ήταν ο ίδιος ασθενής που παρουσίασε ιαιμία από CMV Βαθμού 3. Μηνιγγίτιδα από Borellia (Βαθμού 2) αναφέρθηκε σε 1 ασθενή (0,6%).

Ουδετεροπενία

Ουδετεροπενία (συμπεριλαμβανομένου του μειωμένου αριθμού ουδετερόφιλων) αναφέρθηκε στο

40,0% των ασθενών και βαριάς μορφής ουδετεροπενία (Βαθμού 3 ή 4) αναφέρθηκε στο 29,0% των

ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία με Columvi. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη του πρώτου συμβάντος ουδετεροπενίας ήταν 29 ημέρες (εύρος: 1 έως 203 ημέρες). Παρατεταμένη ουδετεροπενία (που διαρκεί για περισσότερο από 30 ημέρες) παρουσιάστηκε σε 11,7% των ασθενών. Η πλειονότητα των ασθενών με ουδετεροπενία (79,3%) έλαβαν θεραπεία με G-CSF. Εμπύρετη ουδετεροπενία αναφέρθηκε στο 3,4% των ασθενών.

Αναζωπύρωση του όγκου

Αναζωπύρωση του όγκου αναφέρθηκε σε 11,7% των ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία με Columvi, περιλαμβανομένης αναζωπύρωσης του όγκου Βαθμού 2 που εμφανίστηκε σε 4,8% και αναζωπύρωση του όγκου Βαθμού 3 που εμφανίστηκε σε 2,8% των ασθενών. Αναφέρθηκε αναζωπύρωση του όγκου που αφορούσε τους λεμφαδένες στην κεφαλή και τον τράχηλο και παρουσιάστηκε με πόνο και τους λεμφαδένες στον θώρακα με συμπτώματα λαχανιάσματος λόγω ανάπτυξης πλευριτικής συλλογής. Τα περισσότερα συμβάντα αναζωπύρωσης όγκου (16/17) παρουσιάστηκαν κατά τη διάρκεια του Κύκλου 1, ενώ δεν αναφέρθηκαν συμβάντα αναζωπύρωσης του όγκου μετά τον Κύκλο 2. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη του πρώτου συμβάντος αναζωπύρωσης του όγκου οποιουδήποτε βαθμού ήταν

2 ημέρες (εύρος: 1 έως 16 ημέρες), ενώ η διάμεση διάρκεια ήταν 3,5 ημέρες (εύρος: 1 έως 35 ημέρες).

Μεταξύ των 11 ασθενών που παρουσίασαν αναζωπύρωση του όγκου Βαθμού ≥ 2, 2 ασθενείς (18,2%) έλαβαν αναλγητικά, 6 ασθενείς (54,5%) έλαβαν κορτικοστεροειδή και αναλγητικά, συμπεριλαμβανομένων των παραγώγων μορφίνης, 1 ασθενής (9,1%) έλαβε κορτικοστεροειδή και αντιεμετικά και 2 ασθενείς (18,2%) δε χρειάστηκαν θεραπεία. Όλα τα συμβάντα αναζωπύρωσης του όγκου υποχώρησαν εκτός από έναν ασθενή με συμβάν Βαθμού ≥ 2. Κανένας ασθενής δε διέκοψε τη θεραπεία λόγω αναζωπύρωσης του όγκου.

Σύνδρομο λύσης όγκου

TLS αναφέρθηκε σε 2 ασθενείς (1,4%) που έλαβαν μονοθεραπεία με Columvi και ήταν Βαθμού 3 ως προς τη βαρύτητα και στις δύο περιπτώσεις. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη του TLS ήταν 2 ημέρες και η διάμεση διάρκεια ήταν 4 ημέρες (εύρος: 3 έως 5 ημέρες).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Υπερβολική δόση

Δεν υπάρχει εμπειρία με την υπερδοσολογία σε κλινικές δοκιμές. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία ή συμπτώματα ανεπιθύμητων ενεργειών και να χορηγείται η κατάλληλη συμπτωματική θεραπεία.

Φαρμακολογικές ιδιότητες - COLUMVI 10MG/VIAL

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, άλλα μονοκλωνικά αντισώματα και συζεύγματα αντισωμάτων-φαρμάκων, κωδικός ATC: L01FX28

Μηχανισμός δράσης

Το glofitamab είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα διπλής ειδικότητας που δεσμεύεται δισθενώς στο CD20 που εκφράζεται στην επιφάνεια των Β-κυττάρων και μονοσθενώς στο CD3, στο σύμπλεγμα του υποδοχέα των Τ-κυττάρων που εκφράζεται στην επιφάνεια των Τ-κυττάρων. Με την ταυτόχρονη πρόσδεση στο CD20 στο Β κύτταρο και στο CD3 στο Τ κύτταρο, το glofitamab μεσολαβεί στον

σχηματισμό μιας ανοσολογικής σύναψης με επακόλουθη ενεργοποίηση και πολλαπλασιασμό των Τ- κυττάρων, έκκριση κυτταροκινών και απελευθέρωση κυτταρολυτικών πρωτεϊνών που έχει ως αποτέλεσμα τη λύση των Β κυττάρων που εκφράζουν το CD20.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Στη μελέτη NP30179, στο 84% (84/100) των ασθενών είχαν ήδη εξαλειφθεί τα Β κύτταρα (<70 κύτταρα/µL) πριν από την προκαταρκτική θεραπεία με ομπινουτουζουμάμπη. Η αναλογία ασθενών με ελάττωση των Β κυττάρων αυξήθηκε στο 100% (94/94) μετά την προκαταρκτική

θεραπεία με ομπινουτουζουμάμπη, πριν από την έναρξη της θεραπείας με Columvi και ο αριθμός Β κυττάρων παρέμεινε χαμηλός κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Columvi.

Κατά τη διάρκεια του Κύκλου 1 (βαθμιαία αύξηση δόσης), παρατηρήθηκαν παροδικές αυξήσεις των επιπέδων IL-6 στο πλάσμα στις 6 ώρες μετά την έγχυση του Columvi, τα οποία παρέμειναν αυξημένα στις 20 ώρες μετά την έγχυση και επέστρεψαν στην αρχική τιμή πριν από την επόμενη έγχυση.

Στη μελέτη GO41944 (STARGLO), το 63,9% (115/180) των ασθενών είχαν ήδη εξαλειφθεί τα Β κύτταρα (< 70 κύτταρα/μl) πριν από την προκαταρκτική θεραπεία με ομπινουτουζουμάμπη. Η αναλογία ασθενών με ελάττωση των Β-κυττάρων αυξήθηκε στο 79,4% (143/180) μετά την προκαταρκτική θεραπεία με ομπινουτουζουμάμπη πριν από την έναρξη της θεραπείας με Columvi και ο αριθμός Β κυττάρων παρέμεινε χαμηλός κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Columvi.

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία

Στη μελέτη NP30179, 16/145 ασθενείς οι οποίοι εκτέθηκαν στο Columvi παρουσίασαν τιμή QTc> 450 ms μετά την αρχική αξιολόγηση. Μία από αυτές τις περιπτώσεις αξιολογήθηκε από τον ερευνητή ότι είχε κλινική σημασία. Κανένας ασθενής δε διέκοψε τη θεραπεία λόγω παράτασης του QTc.

Στη μελέτη GO41944 (STARGLO), 16/172 ασθενείς που είχαν εκτεθεί στο Columvi παρουσίασαν μια τιμή QTc μετά την έναρξη > 450 ms. Κανένας ασθενής δεν διέκοψε τη θεραπεία λόγω παράτασης του διαστήματος QTc.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Υποτροπιάζον ή ανθεκτικό DLBCL Μονοθεραπεία με Columvi

Διενεργήθηκε μια ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική δοκιμή πολλαπλών κοορτών(NP30179) για την αξιολόγηση του Columvi σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό μη-Hodgkin λέμφωμα Β- κυττάρων. Στη μονοσκελή κοορτή μονοθεραπείας του DLBCL (n=108), οι ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό DLBCL έπρεπε να έχουν λάβει τουλάχιστον δύο προηγούμενες γραμμές συστηματικής θεραπείας, συμπεριλαμβανομένου ενός μονοκλωνικού αντισώματος έναντι του CD20 και ενός παράγοντα ανθρακυκλίνης. Οι ασθενείς με FL3b και με ιστολογική μετατροπή σε Richter δεν ήταν επιλέξιμοι. Οι ασθενείς αναμενόταν να παρουσιάσουν CD20-θετικό DLBCL, αλλά η καταλληλότητα του βιοδείκτη δεν ήταν απαίτηση για την ένταξη(βλ. παράγραφο 4.4).

Από τη μελέτη αποκλείστηκαν ασθενείς με κατάσταση απόδοσης ECOG ≥ 2, σημαντική καρδιαγγειακή νόσο (όπως καρδιακή νόσο κατηγορίας III ή IV σύμφωνα με την Καρδιολογική εταιρεία της Νέας Υόρκης, έμφραγμα του μυοκαρδίου εντός των τελευταίων 6 μηνών, ασταθείς αρρυθμίες ή ασταθή στηθάγχη), σημαντική ενεργή πνευμονική νόσο, μειωμένη νεφρική λειτουργία (CrCl< 50 ml/λεπτό με αυξημένα επίπεδα κρεατινίνης ορού), ενεργή αυτοάνοση νόσο που απαιτεί ανοσοκατασταλτική θεραπεία, ενεργές λοιμώξεις (δηλ. χρόνια ενεργή EBV, οξεία ή χρόνια ηπατίτιδα C, ηπατίτιδα Β, HIV), προοδευτική πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια, τρέχον ή ιστορικό λεμφώματος του ΚΝΣ ή νόσο του ΚΝΣ, ιστορικό συνδρόμου ενεργοποίησης μακροφάγων / αιμοφαγοκυτταρικής λεμφοϊστιοκυττάρωσης, προηγούμενη μεταμόσχευση αλλογενών βλαστικών κυττάρων, προηγούμενη μεταμόσχευση οργάνου ή ηπατικές τρανσαμινάσες ≥ 3 × ULN.

Όλοι οι ασθενείς έλαβαν προκαταρκτική θεραπεία με ομπινουτουζουμάμπη κατά την Ημέρα 1 του Κύκλου 1. Οι ασθενείς έλαβαν 2,5 mg του Columvi κατά την Ημέρα 8 του Κύκλου 1, 10 mg του Columvi κατά την Ημέρα 15 του Κύκλου 1 και 30 mg του Columvi κατά την Ημέρα 1 του Κύκλου 2, σύμφωνα με το σχήμα βαθμιαίας αύξησης της δόσης. Οι ασθενείς συνέχισαν να λαμβάνουν 30 mg του Columvi κατά την Ημέρα 1 των Κύκλων 3 έως 12. Η διάρκεια κάθε κύκλου ήταν 21 ημέρες. Οι ασθενείς έλαβαν κατά διάμεση τιμή 5 κύκλους του Columvi (με εύρος: 1 έως 13 κύκλους), όπου το 34,7% έλαβαν 8 ή περισσότερους κύκλους και το 25,7% έλαβαν 12 κύκλους θεραπείας με Columvi.

Τα αρχικά δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου ήταν: διάμεση ηλικία 66 έτη (εύρος: 21 έως 90 ετών), όπου το 53,7% ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω και το 15,7% ήταν ηλικίας 75 ετών και άνω. Το 69,4% ήταν άνδρες, 74,1% λευκοί, 5,6% Ασιάτες, 0,9% Μαύροι ή Αφροαμερικανοί, 5,6% Ισπανόφωνοι ή Λατινοαμερικανοί, ενώ η κατάσταση απόδοσης ECOG ήταν 0 (46,3%) ή 1 (52,8%). Οι περισσότεροι ασθενείς (71,3%) είχαν DLBCL με μη ειδικούς χαρακτήρες, το 7,4% είχαν DLBCL-ιστολογική μετατροπή από οζώδες λέμφωμα, το 8,3% είχαν υψηλής κακοηθείας λέμφωμα Β- κυττάρων (HGBCL) ή κάποιας άλλη ιστολογική μετατροπή από οζώδες λέμφωμα, 7,4% είχαν HGBCL και 5,6% είχαν πρωτοπαθές λέμφωμα μεσοθωρακίου από μεγάλα Β-κύτταρα (PMBCL). Ο διάμεσος αριθμός των προηγούμενων γραμμών θεραπείας ήταν 3 (εύρος: 2 έως 7), όπου το 39,8% των ασθενών έλαβαν 2 προηγούμενες γραμμές θεραπείας και το 60,2% έλαβαν 3 ή περισσότερες προηγούμενες γραμμές θεραπείας. Όλοι οι ασθενείς είχαν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία (όλοι οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με αλκυλιωτικούς παράγοντες και το 98,1% των ασθενών έλαβαν θεραπεία με ανθρακυκλίνη) και όλοι οι ασθενείς είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με μονοκλωνικά αντισώματα κατά του CD20. Το 35,2% των ασθενών είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με CAR T- κύτταρα, ενώ το 16,7% των ασθενών είχαν υποβληθεί σε αυτόλογη μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων. Οι περισσότεροι ασθενείς (89,8%) είχαν ανθεκτική νόσο, το 60,2% των ασθενών είχαν πρωτοπαθώς ανθεκτική νόσο και το 83,3% των ασθενών ήταν ανθεκτικοί στην τελευταία προηγούμενη θεραπεία τους.

Η μέτρηση της κύριας έκβασης αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό πλήρους ανταπόκρισης (CR), όπως αξιολογήθηκε από μια ανεξάρτητη επιτροπή ελέγχου (IRC) χρησιμοποιώντας τα κριτήρια του Λουγκάνο του 2014. Η συνολική διάμεση διάρκεια της παρακολούθησης ήταν 15 μήνες (εύρος: 0 έως 21 μήνες). Οι μετρήσεις της δευτερεύουσας έκβασης της αποτελεσματικότητας περιλάμβαναν το ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης (ORR), τη διάρκεια της ανταπόκρισης (DOR), τη διάρκεια της πλήρους ανταπόκρισης (DOCR) και τον χρόνο μέχρι την πρώτη πλήρη ανταπόκριση (TFCR), όπως αξιολογήθηκαν από την IRC.

Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον Πίνακα 8.

Πίνακας 8. Σύνοψη της αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό DLBCL

Καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας	Columvi N=108
Πλήρης ανταπόκριση
Ασθενείς με CR, n (%)	38 (35,2)
95% CI	[26,24, 44,96]
Ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης
Ασθενείς με CR ή PR, n (%)	54 (50,0)
95% CI	(40,22, 59,78)
Διάρκεια της πλήρους ανταπόκρισης1
Διάμεση DOCR, μήνες (95% CI)	ΜΑ [18,4, ΜΑ]
Εύρος, μήνες	0²–20²
DOCR στους 12 μήνες, % (95% CI)³	74,6 [59,19, 89,93]
Διάρκεια ανταπόκρισης4
Διάμεση διάρκεια, μήνες (95% CI)	14,4 [8,6, ΜΑ]
Εύρος, μήνες	0²–20²
Χρόνος έως την πρώτη πλήρη ανταπόκριση
Διάμεση TFCR, ημέρες (95% CI)	42 [41, 47]
Εύρος, ημέρες	31–308
CI=διάστημα εμπιστοσύνης, ΜΑ=μη αξιολογήσιμη,PR=μερική απόκριση.Ο έλεγχος υπόθεσης διεξήχθη για το κύριο καταληκτικό σημείο του εκτιμώμενου από την IRC ποσοστού CR.1 Ως DOCR ορίζεται ο χρόνος από την ημερομηνία της πρώτης πλήρους ανταπόκρισης έως την εξέλιξη της νόσου ή τον θάνατο από οποιαδήποτε αιτία.2 Αποκλεισμένες παρατηρήσεις.3 Ποσοστά χωρίς συμβάντα με βάση τις εκτιμήσεις Kaplan-Meier.4 Ως DOR ορίζεται ο χρόνος από την ημερομηνία της πρώτης ανταπόκρισης (PR έως CR) έως την εξέλιξη της νόσου ή τον θάνατο από οποιαδήποτε αιτία.

Η διάμεση παρακολούθηση για την DOR ήταν 12,8 μήνες (εύρος: 0 έως 20 μήνες).

Το Columvi σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη και οξαλιπλατίνη

Η αποτελεσματικότητα του Columvi σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη και οξαλιπλατίνη (Columvi + GemOx) αξιολογήθηκε στη μελέτη GO41944 (STARGLO), μια ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη σε 274 ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό DLBCL με μη ειδικούς χαρακτήρες (DLBCL NOS).

Η μελέτη περιελάμβανε ασθενείς με DLBCL NOS οι οποίοι έλαβαν μόνο μία προηγούμενη γραμμή θεραπείας και οι οποίοι δεν ήταν υποψήφιοι για αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων (ASCT) ή είχαν λάβει ≥ 2 προηγούμενες θεραπείες. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν κατάσταση απόδοσης ECOG ≤ 2, CrCL ≥ 30 mL/min, ηπατικές τρανσαμινάσες ≤ 2,5 × ULN, καμία σημαντική καρδιαγγειακή νόσο (όπως καρδιακή νόσο κατηγορίας III ή IV σύμφωνα με την Καρδιολογική εταιρεία της Νέας Υόρκης, έμφραγμα μυοκαρδίου εντός των τελευταίων 3 μηνών, ασταθείς αρρυθμίες ή ασταθή στηθάγχη) και κανένα τρέχον ή προηγούμενο λέμφωμα του ΚΝΣ ή νόσο του ΚΝΣ, καμία ενεργή αυτοάνοση νόσο που απαιτεί ανοσοκατασταλτική θεραπεία, καμία ενεργή λοίμωξη (δηλ. χρόνια ενεργή EBV, ενεργή ηπατίτιδα B, ηπατίτιδα C) και κανένα ιστορικό οποιουδήποτε από τα ακόλουθα: HIV, προοδευτική πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια, αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση, προηγούμενη μεταμόσχευση αλλογενών βλαστικών κυττάρων ή προηγούμενη μεταμόσχευση οργάνων. Αποκλείστηκαν ασθενείς με HGBCL, PMBCL ή ιστορικό μετασχηματισμού ήπιας νόσου σε DLBCL.

Ασθενείς που έλαβαν μόνο μία προηγούμενη γραμμή θεραπείας, δεν θεωρήθηκαν υποψήφιοι για μεταμόσχευση εφόσον πληρούσαν ένα τουλάχιστον από τα ακόλουθα κριτήρια: ηλικία ≥ 70 ετών, κατάσταση απόδοσης ECOG 2, κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας ≤ 40%, ανεπαρκής ανταπόκριση

στη θεραπεία διάσωσης προηγούμενη της ASCT, CrCl ≤ 45 mL/min, άλλες συννοσηρότητες ή κριτήρια που αποκλείουν τη χρήση μεταμόσχευσης σύμφωνα με τα πρότυπα τοπικής πρακτικής ή κατά τη γνώμη του ερευνητή, ή άρνηση του ασθενή να υποβληθεί σε υψηλής δόσης χημειοθεραπεία ή/και μεταμόσχευση.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2: 1 για να λάβουν Columvi+GemOx (N=183) ή ριτουξιμάμπη σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη και οξαλιπλατίνη (R-GemOx, N=91) για 8 κύκλους, ακολουθούμενους από 4 επιπρόσθετους κύκλους μονοθεραπείας με Columvi για ασθενείς στο σκέλος Columvi+GemOx. Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε με βάση τον αριθμό προηγούμενων γραμμών συστηματικής θεραπείας για DLBCL (1 έναντι ≥ 2) και το αποτέλεσμα της τελευταίας συστηματικής θεραπείας (υποτροπιάζον έναντι ανθεκτικού).

Στο σκέλος Columvi+GemOx, οι ασθενείς έλαβαν προκαταρκτική θεραπεία με ομπινουτουζουμάμπη κατά την Ημέρα 1 του Κύκλου 1 ακολουθούμενη από 2,5 mg του Columvi κατά την Ημέρα 8 του Κύκλου 1, 10 mg του Columvi κατά την Ημέρα 15 του Κύκλου 1 και 30 mg του Columvi κατά την Ημέρα 1 του Κύκλου 2 σύμφωνα με το σχήμα βαθμιαίας αύξησης της δόσης. Οι ασθενείς συνέχισαν να λαμβάνουν 30 mg του Columvi κατά την Ημέρα 1 των Κύκλων 3 έως 12. Η γεμσιταβίνη

(1000 mg/m²) και η οξαλιπλατίνη (100 mg/m²) χορηγήθηκαν ενδοφλεβίως την Ημέρα 2 του Κύκλου 1 και κατόπιν την Ημέρα 1 των επακόλουθων κύκλων, μέχρι τον Κύκλο 8.Η διάρκεια κάθε κύκλου ήταν 21 ημέρες και στα δύο σκέλη. Οι ασθενείς έλαβαν κατά διάμεση τιμή 11 κύκλους του Columvi (με εύρος: 1 έως 13 κύκλοι), όπου το 64,5% έλαβε 8 ή περισσότερους κύκλους και το 44,8% έλαβε

12 κύκλους θεραπείας με Columvi.

Τα αρχικά δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου ήταν: διάμεση ηλικία 68 έτη (εύρος: 20 έως 88 έτη), όπου το 62,8% ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω και το 23,7% ήταν ηλικίας 75 ετών και άνω. Το 57,7% ήταν άνδρες, 42% λευκοί, 50% Ασιάτες, 1,1% Μαύροι ή

Αφροαμερικανοί, 5,8% Ισπανόφωνοι ή Λατινοαμερικανοί, ενώ η κατάσταση απόδοσης ECOG ήταν 0 (43,3%), 1 (46,6%) ή 2 (10,1%). Η πλειοψηφία των ασθενών (62,8%) είχαν λάβει 1 προηγούμενη γραμμή συστηματικής θεραπείας, το 37,2% των ασθενών είχαν λάβει 2 ή περισσότερες προηγούμενες γραμμές. Όλοι οι ασθενείς είχαν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία και οι περισσότεροι εξ αυτών (98,5%) είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με μονοκλωνικά αντισώματα κατά του CD20. Το 7,7% των ασθενών είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με CAR Τ-κύτταρα, ενώ το 4,0% των ασθενών είχαν υποβληθεί σε αυτόλογη μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων. Η πλειοψηφία των ασθενών (66,8%) είχαν ανθεκτική νόσο, το 55,8% των ασθενών είχαν πρωτοπαθώς ανθεκτική νόσο και το 60,6% των ασθενών ήταν ανθεκτικοί στην τελευταία προηγούμενη θεραπεία τους. Οι πιο συνηθισμένοι λόγοι για τους οποίους οι ασθενείς δεν θεωρήθηκαν υποψήφιοι για μεταμόσχευση ήταν η ηλικία (42,3%), η άρνηση του ασθενούς για υψηλές δόσεις χημειοθεραπείας και/ή μεταμόσχευση (34,7%) και η ανεπαρκής ανταπόκριση στη θεραπεία διάσωσης (9,9%).

Η μέτρηση της κύριας έκβασης αποτελεσματικότητας ήταν η συνολική επιβίωση (OS).Τη στιγμή της προκαθορισμένης κύριας ανάλυσης, παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική βελτίωση της συνολικής επιβίωσης στους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος Columvi+GemOx σε σύγκριση με τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος R-GemOx (HR 0,59, 95% CI: 0,40, 0,89, τιμή p=0,011). Η διάμεση OS στο σκέλος R-GemOx ήταν 9,0 μήνες (95% CI: 7,3, 14,4) που δεν επιτεύχθηκε στο σκέλος Columvi+GemOx (95% CI: 13,8, NE). Επίσης, παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις στην επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) και το ποσοστό CR (πλήρης ανταπόκριση), όπως αξιολογήθηκαν από μια IRC (ανεξάρτητη επιτροπή ελέγχου), με το Columvi+GemOx έναντι του R-GemOx. Η διάμεση PFS ήταν 12,1 μήνες (95% CI: 6,8, 18,3) στο σκέλος Columvi+GemOx έναντι 3,3 μηνών (95% CI: 2,5, 5,6) στο σκέλος R-GemOx (HR 0,37, 95% CI: 0,25, 0,55, τιμή p <0,001). Το

ποσοστό πλήρους ανταπόκρισης ήταν 50,3% με το Columvi+GemOx έναντι 22,0% με το R-GemOx, μια διαφορά της τάξης του 28,3% (τιμή p<0,001).

Τα αποτελέσματα συνολικής επιβίωσης, PFS και CR που προέκυψαν από μια επικαιροποιημένη ανάλυση η οποία διεξήχθη μετά από επιπλέον 10,5 μήνες παρακολούθησης συνεχίζουν να καταδεικνύουν το όφελος του Columvi+GemOx έναντι του R-GemOx. Τα βασικά αποτελέσματα συνοψίζονται στον Πίνακα 9. Τα γραφήματα Kaplan-Meier για OS και PFS από την επικαιροποιημένη ανάλυση παρουσιάζονται στην Εικόνα 1 και την Εικόνα 2, αντίστοιχα. Η διερευνητική ανάλυση

υποομάδας τη στιγμή της επικαιροποιημένης ανάλυσης έδειξε αναλογία κινδύνου OS 1,09 (95% CI: 0,54, 2,18) και αναλογία κινδύνου PFS 0,84 (95% CI: 0,44, 1,59) για ασθενείς που έχουν εγγραφεί στην Ευρώπη.

Πίνακας 9. Αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα (DLBCL) που έλαβαν θεραπεία με Columvi σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη και οξαλιπλατίνη (ITT)

Καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας	Επικαιροποιημένη ανάλυση (διάμεσος χρόνος παρακολούθησης=20,7 μήνες)
Καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας	Columvi+ GemOx Ν=183	R-GemOx N=91
Συνολική επιβίωση
Αριθμός (%) θανάτων	80 (43,7)	52 (57,1)
Διάμεση τιμή (95% CI), μήνες	25,5 (18,3 ΜΑ)	12,9 (7,9, 18,5)
HR (95% CI)	0,62 (0,43, 0,88)
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου - Αξιολογήθηκε από IRC
Αριθμός (%) ασθενών με συμβάντα	90 (49,2)	54 (59,3)
Διάμεση τιμή (95% CI), μήνες	13,8 (8,7, 20,5)	3,6 (2,5, 7,1)
HR (95% CI)	0,40 (0,28, 0,57)
Ποσοστό πλήρους ανταπόκρισης - Αξιολογήθηκε από IRC
Ανταποκρινόμενοι (%)	107 (58,5)	23 (25,3)
∆ιαφορά στο ποσοστό ανταπόκρισης(95% CI)	33.2 (20,9, 45,5)
Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης - Αξιολογήθηκε από IRC
Ανταποκρινόμενοι (%) (CR, PR)	125 (68,3)	37 (40,7)
Διαφορά στο ποσοστό ανταπόκρισης(95% CI)	27,7 (14,7, 40,6)

CI=διάστημα εμπιστοσύνης, HR=αναλογία κινδύνου, ΜΑ=μη αξιολογήσιμη.

Εικόνα 1. Γράφημα Kaplan-Meier για τη συνολική επιβίωση στη μελέτη GO41944 (STARGLO, επικαιροποιημένη ανάλυση, ITT)

Εικόνα 2. Γράφημα Kaplan-Meier για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου που αξιολογήθηκε από ανεξάρτητη επιτροπή ελέγχου (IRC) στη μελέτη GO41944 (STARGLO, επικαιροποιημένη ανάλυση, ITT)

Ανοσογονικότητα

Σε όλες τις μελέτες, από τους 608 ασθενείς, μόνο 4 ασθενείς (0,7%) ήταν αρνητικοί για αντισώματα έναντι του glofitamab κατά την αρχική αξιολόγηση και έγιναν θετικοί μετά τη θεραπεία. Λόγω του περιορισμένου αριθμού ασθενών με αντισώματα έναντι του glofitamab, δεν μπορούν να εξαχθούν συμπεράσματα σχετικά με την πιθανή επίδραση της ανοσογονικότητας στην αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Columvi σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία των νεοπλασμάτων από ώριμα Β-κύτταρα (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Μη διαμερισματικές αναλύσεις υποδεικνύουν ότι η συγκέντρωση του glofitamab στον ορό φθάνει στο μέγιστο επίπεδο (Cmax) στο τέλος της έγχυσης και μειώνεται με διεκθετικό τρόπο. Το glofitamab παρουσιάζει γραμμική και δοσοεξαρτώμενη φαρμακοκινητική στο εύρος των δόσεων που μελετήθηκαν (0,005 έως 30 mg), η οποία είναι ανεξάρτητη από το χρόνο.

Απορρόφηση

Το Columvi χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση. Η μέγιστη συγκέντρωση του glofitamab (Cmax)

επιτεύχθηκε στο τέλος της έγχυσης.

Κατανομή

Μετά την ενδοφλέβια χορήγηση, ο κεντρικός όγκος κατανομής ήταν 3,34 l, μέγεθος το οποίο είναι κοντά στο συνολικό όγκο στον ορό. Ο περιφερικός όγκος κατανομής ήταν 2,35 l.

Βιομετασχηματισμός

Ο μεταβολισμός του glofitamab δεν έχει μελετηθεί. Τα αντισώματα αποβάλλονται κυρίως μέσω καταβολισμού.

Αποβολή

Τα δεδομένα συγκέντρωσης-χρόνου του glofitamab στον ορό περιγράφονται από ένα μοντέλο φαρμακοκινητικής πληθυσμού με δύο διαμερίσματα, τόσο με χρονικά ανεξάρτητη αποβολή όσο και με χρονικά μεταβαλλόμενη αποβολή.

Η ανεξάρτητη από το χρόνο οδός αποβολής εκτιμήθηκε σε 0,633 l/ημέρα και η αρχική χρονικά μεταβαλλόμενη οδός αποβολής σε 0,814 l/ημέρα, με εκθετική μείωση με την πάροδο του χρόνου (Kdes ~ 1,5/ημέρα). Ο εκτιμώμενος χρόνος ημίσειας ζωής μείωσης από την αρχική τιμή της συνολικής αποβολής έως τη χρονικά ανεξάρτητη αποβολή υπολογίστηκε σε 0,471 ημέρες.

Ο δραστικός χρόνος ημίσειας ζωής στη γραμμική φάση (δηλαδή μετά τη μείωση της συμβολής της χρονικά μεταβαλλόμενης αποβολής σε αμελητέα ποσότητα) είναι 7,92 ημέρες (γεωμετρικός μέσος, 95% CI: 4,69, 11,90) με βάση την ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στην έκθεση στο glofitamab σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω και σε ασθενείς κάτω των 65 ετών με βάση την ανάλυση φαρμακοκινητικής του πληθυσμού.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού του glofitamab κατέδειξε ότι η κάθαρση κρεατινίνης δεν επηρεάζει τη φαρμακοκινητική του glofitamab. Η φαρμακοκινητική του glofitamab σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CrCL 30 έως < 90 ml/min) ήταν παρόμοια με αυτή σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Το Columvi δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία.

Ηπατική δυσλειτουργία

Οι αναλύσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού κατέδειξαν ότι η ήπια ηπατική δυσλειτουργία δεν επηρεάζει τη φαρμακοκινητική του glofitamab. Η φαρμακοκινητική του glofitamab σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη> ULN έως ≤ 1,5 × ULN ή AST > ULN) ήταν παρόμοια με αυτή σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Το Columvi δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με μέτρια ή βαριά ηπατική δυσλειτουργία.

Επιδράσεις της ηλικίας, του φύλου και του σωματικού βάρους

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική του glofitamab με βάση την ηλικία (21 ετών έως 90 ετών), το φύλο και το σωματικό βάρος (31 kg έως 148 kg).

Φαρμακευτικές πληροφορίες - COLUMVI 10MG/VIAL

Κατάλογος εκδόχων

Ιστιδίνη

Ιστιδίνη μονοϋδρική υδροχλωρική Μεθειονίνη

Σακχαρόζη Πολυσορβικό 20 (Ε432) Ύδωρ για ενέσιμα

Ασυμβατότητες

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

Διάρκεια ζωής

Μη ανοιγμένο φιαλίδιο

30 μήνες.

Αραιωμένο διάλυμα για ενδοφλέβια έγχυση

Έχει καταδειχθεί η χημική και φυσική σταθερότητα σε μορφή έτοιμη προς χρήση για μέγιστο χρονικό διάστημα 72 ωρών σε θερμοκρασία 2 °C έως 8 °C και 24 ωρών σε θερμοκρασία 30 °C, ακολουθούμενη από μέγιστο χρόνο έγχυσης 8 ωρών.

Από μικροβιολογικής άποψης, το αραιωμένο διάλυμα θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι και οι συνθήκες φύλαξης του έτοιμου προς χρήση προϊόντος πριν από τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη και δεν θα πρέπει κανονικά να υπερβαίνουν τις 24 ώρες σε θερμοκρασία 2 °C έως 8 °C, εκτός εάν η αραίωση έχει πραγματοποιηθεί υπό ελεγχόμενες και επικυρωμένες άσηπτες συνθήκες.

Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C - 8 °C).

Μην καταψύχετε.

Διατηρείτε το φιαλίδιο στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

Φύση και συστατικά του περιέκτη

Columvi 2,5 mg πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση

2,5 ml πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση, σε φιαλίδιο των 6 ml (άχρωμο, γυάλινο φιαλίδιο τύπου I), με πώμα εισχώρησης (από βουτυλιωμένο καουτσούκ).

Μέγεθος συσκευασίας 1 φιαλιδίου.

Columvi 10 mg πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση

10 ml πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση, σε φιαλίδιο των 15 ml (άχρωμο, γυάλινο φιαλίδιο τύπου I), με πώμα εισχώρησης (από βουτυλιωμένο καουτσούκ).

Μέγεθος συσκευασίας 1 φιαλιδίου.

Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

και άλλος χειρισμός

Το αραιωμένο διάλυμα Columvi μπορεί να χορηγηθεί μέσω σάκου ενδοφλέβιας έγχυσης (όλες οι δόσεις) ή σύριγγα ενδοφλέβιας έγχυσης (μόνο η δόση των 2,5 mg).

Οδηγίες αραίωσης

Το Columvi δεν περιέχει συντηρητικά και προορίζεται για μία μόνο χρήση.
Το Columvi πρέπει να αραιώνεται από επαγγελματία υγείας χρησιμοποιώντας άσηπτη τεχνική, πριν από την ενδοφλέβια χορήγηση.
Πριν από τη χορήγηση, ελέγχετε οπτικά το φιαλίδιο του Columvi για σωματιδιακή ύλη ή αποχρωματισμό. Το Columvi είναι ένα άχρωμο, διαυγές διάλυμα. Απορρίψτε το φιαλίδιο εάν το διάλυμα είναι θολό, αποχρωματισμένο ή περιέχει ορατά σωματίδια.

Προετοιμασία χορήγησης μέσω σάκου ενδοφλέβιας έγχυσης
Αναρροφήστε τον κατάλληλο όγκο ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) ή ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 4,5 mg/ml (0,45%), όπως περιγράφεται στον Πίνακα 10, από τον ασκό έγχυσης χρησιμοποιώντας αποστειρωμένη βελόνα και σύριγγα και απορρίψτε το.
Αναρροφήστε τον απαιτούμενο όγκο του συμπυκνωμένου διαλύματος Columvi για την προοριζόμενη δόση από το φιαλίδιο χρησιμοποιώντας μια στείρα βελόνα και σύριγγα και αραιώστε μέσα στον ασκό έγχυσης (βλ. Πίνακα 10). Απορρίψτε τυχόν μη χρησιμοποιημένη ποσότητα που έχει απομείνει στο φιαλίδιο.
Η τελική συγκέντρωση του glofitamab μετά την αραίωση πρέπει να είναι 0,1 mg/ml έως

0,6 mg/ml.
Αναστρέψτε με ήπιες κινήσεις τον ασκό έγχυσης για να αναμίξετε το διάλυμα ώστε να αποφύγετε τον υπερβολικό σχηματισμό αφρού. Μην ανακινείτε.
Ελέγξτε τον ασκό έγχυσης για τυχόν παρουσία σωματιδίων και απορρίψτε εάν υπάρχουν.

Πριν από την έναρξη της ενδοφλέβιας έγχυσης, το περιεχόμενο του ασκού έγχυσης πρέπει να βρίσκεται σε θερμοκρασία δωματίου (25 °C).

Πίνακας 10. Αραίωση του Columvi για χορήγηση μέσω σάκου ενδοφλέβιας έγχυσης

Δόση του Columvi που πρόκειται να χορηγηθεί	Μέγεθος ασκού έγχυσης	Όγκος ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) ή4,5 mg/ml (0, 45%) που πρέπει να αφαιρεθεί και να απορριφθεί	Όγκος του Columvi που πρέπει να προστεθεί
2,5 mg	50 ml	27,5 ml	2,5 ml
2,5 mg	100 ml	77,5 ml	2,5 ml
10 mg	50 ml	10 ml	10 ml
10 mg	100 ml	10 ml	10 ml
30 mg	50 ml	30 ml	30 ml
30 mg	100 ml	30 ml	30 ml

Προετοιμασία χορήγησης μέσω σύριγγας ενδοφλέβιας έγχυσης (μόνο η δόση των 2,5 mg)

Για να προετοιμάσετε τη δόση χρησιμοποιήστε μέθοδο δύο συρίγγων με έναν σύνδεσμο. Ο τελικός όγκος του αραιωμένου διαλύματος είναι 25 ml.

Αναρροφήστε 22,5 ml ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) ή ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 4,5 mg/ml (0,45%) από έναν σάκο έγχυσης μέσα σε μια σύριγγα κατάλληλου μεγέθους (π.χ. 30 ml).
Αναρροφήστε 2,5 ml πυκνού διαλύματος Columvi από το φιαλίδιο χρησιμοποιώντας μια στείρα βελόνα μέσα σε μια δεύτερη σύριγγα. Απορρίψτε τυχόν μη χρησιμοποιημένη ποσότητα που έχει απομείνει στο φιαλίδιο.
Προσαρτήστε έναν σύνδεσμο στις δύο σύριγγες και μεταφέρετε το πυκνό διάλυμα Columvi στη σύριγγα που περιέχει ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) ή ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 4,5 mg/ml (0,45%). Η τελική συγκέντρωση του glofitamab μετά την αραίωση θα πρέπει να είναι 0,1 mg/ml.
Αποσυνδέστε τις σύριγγες. Αναρροφήστε αέρα στη σύριγγα που περιέχει το αραιωμένο διάλυμα Columvi και κλείστε.
Αναστρέψτε απαλά τη σύριγγα για να αναμίξετε το διάλυμα, ώστε να αποφύγετε τον υπερβολικό αφρισμό. Μην ανακινείτε.
Αφαιρέστε τις φυσαλίδες αέρα από τη σύριγγα πριν από τη χορήγηση.

Χορήγηση

Χορηγείτε μόνο ως ενδοφλέβια έγχυση.

Να μη χορηγείτε ως ενδοφλέβια ταχεία ή bolus χορήγηση.

Χορηγείτε ως ενδοφλέβια έγχυση μέσω μιας αποκλειστικής γραμμής έγχυσης χρησιμοποιώντας αντλία ενδοφλέβιας έγχυσης ή αντλία σύριγγας σε διάστημα 8 ωρών κατά μέγιστο.

Αφού αδειάσει ο σάκος ή η σύριγγα έγχυσης Columvi, διασφαλίστε τη χορήγηση ολόκληρης της δόσης του Columvi, καθαρίζοντας τη γραμμή έγχυσης με σάκο ή σύριγγα έγχυσης που περιέχει ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) ή ενέσιμο διάλυμα χλωριούχο νατρίου

4,5 mg/ml (0,45%). Συνεχίστε την έγχυση με τον ίδιο ρυθμό σύμφωνα με τον Πίνακα 2.

Ασυμβατότητες

Για την αραίωση του Columvi πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο το ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) ή 4,5 mg/ml (0,45%), καθώς δεν έχουν δοκιμαστεί άλλοι διαλύτες.

Όταν αραιώνεται με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%), το Columvi είναι συμβατό με ασκούς ενδοφλέβιας έγχυσης που αποτελούνται από πολυβινυλοχλωρίδιο (PVC), πολυαιθυλένιο (PE), πολυπροπυλένιο (PP) ή πολυολεφίνη. Όταν αραιώνεται με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 4,5 mg/ml (0,45%), το Columvi είναι συμβατό με ασκούς ενδοφλέβιας έγχυσης που αποτελούνται από PVC.

Όταν αραιώνεται με διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) ή 4,5 mg/ml (0,45%), το Columvi

είναι συμβατό με σύριγγες που αποτελούνται από PP.

Δεν έχουν παρατηρηθεί ασυμβατότητες με σετ έγχυσης με επιφάνειες που έρχονται σε επαφή με το προϊόν που αποτελούνται από πολυουρεθάνη (PUR), PVC, ΡΕ, πολυβουταδιένιο (PBD), πολυαιθερουρεθάνη (PEU), πολυανθρακικό (PC), σιλικόνη, πολυτετραφθοροαιθυλένιο (PTFE) ή ακρυλονιτρίλιο βουταδιένιο στυρένιο (ABS), και μεμβράνες εσωτερικού φίλτρου που αποτελούνται από πολυαιθεροσουλφόνη (PES) ή πολυσουλφόνη. Η χρήση μεμβρανών εσωτερικού φίλτρου είναι προαιρετική.

Απόρριψη

Το φιαλίδιο του Columvi προορίζεται για μία μόνο χρήση.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.