CRYSVITA INJ.SOL 30MG/ML VIAL
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - CRYSVITA 30MG/ML
Το CRYSVITA ενδείκνυται για τη θεραπεία της φυλοσύνδετης υποφωσφαταιμίας σε βρέφη ηλικίας από 1 μηνός έως 1 έτους με υποφωσφαταιμία (βλ. παράγραφο 5.1), σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 1 έως 17 ετών με ακτινογραφικές ενδείξεις οστικής νόσου, και σε ενήλικες.
Το CRYSVITA ενδείκνυται για τη θεραπεία της σχετιζόμενης με τον FGF23 υποφωσφαταιμίας στην προκαλούμενη από όγκο οστεομαλάκυνση που συσχετίζεται με φωσφατουρικούς μεσεγχυματικούς όγκους οι οποίοι δεν μπορούν να υποβληθούν σε θεραπευτική εκτομή ή να εντοπιστούν σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 1 έως 17 ετών και σε ενήλικες.
Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά από ιατρό με εμπειρία στη διαχείριση ασθενών με μεταβολικές νόσους των οστών.
Δοσολογία
Όλες οι ηλικίες και οι ενδείξεις
Από του στόματος φωσφορικά και ανάλογα ενεργής βιταμίνης D (π.χ. καλσιτριόλης) πρέπει να διακόπτονται μία εβδομάδα πριν από την έναρξη της θεραπείας. Παρότι το burosumab αυξάνει τη σύνθεση της ενεργής βιταμίνης D (βλ. παράγραφο 5.1), θα πρέπει ωστόσο να αξιολογηθούν οι απαιτήσεις των ασθενών για υποκατάσταση ή συμπλήρωση με ανενεργή βιταμίνη D. Η υποκατάσταση ή η συμπλήρωση βιταμίνης D με ανενεργές μορφές μπορεί να ξεκινήσει ή να συνεχιστεί σύμφωνα με τις τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες με παρακολούθηση του ασβεστίου και των φωσφορικών στον ορό. Κατά την έναρξη, το επίπεδο των φωσφορικών ορού νηστείας θα πρέπει να είναι κάτω από το εύρος αναφοράς για την ηλικία (βλ. παράγραφο 4.3).
Η συγκέντρωση ασβεστίου στον ορό θα πρέπει να παρακολουθείται πριν από την έναρξη της θεραπείας και 1-2 εβδομάδες μετά την έναρξη και τις προσαρμογές της δόσης παράλληλα με την τακτική παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).
Φυλοσύνδετη υποφωσφαταιμία (XLH)
Δοσολογία σε βρέφη με XLH ηλικίας 1 μηνός έως κάτω των 6 μηνών
Πριν από την έναρξη της θεραπείας, η υποφωσφαταιμία θα πρέπει να επιβεβαιώνεται με επίπεδα φωσφορικών ορού νηστείας χαμηλότερα από το προσαρμοσμένο για την ηλικία κατώτατο φυσιολογικό όριο (LLN).
Η συνιστώμενη δόση έναρξης σε βρέφη ηλικίας 1 μηνός έως κάτω των 6 μηνών είναι 0,4 mg/kg σωματικού βάρους χορηγούμενα κάθε 2 εβδομάδες. Οι δόσεις θα πρέπει να στρογγυλοποιούνται στο πλησιέστερο 1 mg.
Μετά την έναρξη της θεραπείας και μετά την προσαρμογή της δόσης, τα φωσφορικά ορού νηστείας θα πρέπει να μετρώνται κάθε δεύτερη εβδομάδα για 6 εβδομάδες και κάθε 4 εβδομάδες για τους επόμενους 2 μήνες και στη συνέχεια ανάλογα με την περίπτωση (βλ. επίσης παράγραφο 4.2, Όλες οι ηλικίες και οι ενδείξεις). Τα δείγματα αίματος για τη μέτρηση των φωσφορικών αίματος νηστείας
πρέπει να συλλέγονται πάντοτε περίπου 2 εβδομάδες μετά τη δόση. Εάν τα φωσφορικά ορού νηστείας είναι εντός του εύρους αναφοράς για την ηλικία, θα πρέπει να διατηρείται η ίδια δόση.
Αύξηση της δόσης
Εάν τα φωσφορικά ορού νηστείας είναι κάτω από το εύρος αναφοράς για την ηλικία, η δόση μπορεί να αυξηθεί σταδιακά κατά 0,2 – 0,4 mg/kg έως τη μέγιστη δόση των 0,8 mg/kg. Το burosumab δεν θα πρέπει να αυξάνεται πιο συχνά από κάθε 4 εβδομάδες.
Μείωση της δόσης
Εάν τα φωσφορικά ορού νηστείας είναι πάνω από το εύρος αναφοράς για την ηλικία, η επόμενη δόση δεν θα πρέπει να χορηγείται και τα φωσφορικά ορού νηστείας να αξιολογούνται εκ νέου εντός
2 εβδομάδων. Ο ασθενής πρέπει να έχει φωσφορικά ορού νηστείας κάτω από το εύρος αναφοράς για την ηλικία για να ξεκινήσει εκ νέου το burosumab στο μισό της προηγούμενης δόσης, με στρογγυλοποίηση της ποσότητας όπως περιγράφεται παραπάνω. Εάν το επίπεδο παραμένει κάτω από το εύρος αναφοράς μετά την πρώτη δόση της εκ νέου έναρξης, η δόση μπορεί να αυξηθεί όπως περιγράφεται στην ενότητα «Αύξηση δόσης» (παραπάνω).
Μετάβαση σε άλλη δόση στην ηλικία των 6 μηνών
Από την ηλικία των 6 μηνών, εάν ο ασθενής χρειάζεται αύξηση της δόσης, θα πρέπει να ακολουθείται το δοσολογικό σχήμα όπως περιγράφεται παρακάτω.
Δοσολογία σε βρέφη με XLH ηλικίας 6 μηνών έως κάτω του 1 έτους
Πριν από την έναρξη της θεραπείας, η υποφωσφαταιμία θα πρέπει να επιβεβαιώνεται με επίπεδα φωσφορικών ορού νηστείας χαμηλότερα από το προσαρμοσμένο για την ηλικία LLN.
Η συνιστώμενη δόση έναρξης σε βρέφη ηλικίας 6 μηνών έως κάτω του 1 έτους είναι 0,8 mg/kg σωματικού βάρους χορηγούμενα κάθε 2 εβδομάδες. Οι δόσεις θα πρέπει να στρογγυλοποιούνται στο πλησιέστερο 1 mg.
Μετά την έναρξη της θεραπείας και μετά την προσαρμογή της δόσης, τα φωσφορικά ορού νηστείας θα πρέπει να μετρώνται κάθε δεύτερη εβδομάδα για 6 εβδομάδες και κάθε 4 εβδομάδες για τους επόμενους 2 μήνες και στη συνέχεια ανάλογα με την περίπτωση (βλ. επίσης παράγραφο 4.2, Όλες οι ηλικίες και οι ενδείξεις). Τα δείγματα αίματος για τη μέτρηση των φωσφορικών αίματος νηστείας πρέπει να συλλέγονται πάντοτε περίπου 2 εβδομάδες μετά τη δόση. Εάν τα φωσφορικά ορού νηστείας είναι εντός του εύρους αναφοράς για την ηλικία, θα πρέπει να διατηρείται η ίδια δόση.
Αύξηση της δόσης
Εάν τα φωσφορικά ορού νηστείας είναι κάτω από το εύρος αναφοράς για την ηλικία, η δόση μπορεί να αυξηθεί σταδιακά κατά 0,4 mg/kg έως τη μέγιστη δόση των 2,0 mg/kg. Το burosumab δεν θα πρέπει να αυξάνεται πιο συχνά από κάθε 4 εβδομάδες.
Μείωση της δόσης
Εάν τα φωσφορικά ορού νηστείας είναι πάνω από το εύρος αναφοράς για την ηλικία, η επόμενη δόση δεν θα πρέπει να χορηγείται και τα φωσφορικά ορού νηστείας να αξιολογούνται εκ νέου εντός
2 εβδομάδων. Ο ασθενής πρέπει να έχει φωσφορικά ορού νηστείας κάτω από το εύρος αναφοράς για την ηλικία για να ξεκινήσει εκ νέου το burosumab στο μισό της προηγούμενης δόσης, με στρογγυλοποίηση της ποσότητας, όπως περιγράφεται παραπάνω. Εάν το επίπεδο παραμένει κάτω από το εύρος αναφοράς μετά την πρώτη δόση της εκ νέου έναρξης, η δόση μπορεί να αυξηθεί όπως περιγράφεται στην ενότητα «Αύξηση δόσης» (παραπάνω).
Μετάβαση σε άλλη δόση στην ηλικία του 1 έτους
Από την ηλικία του 1 έτους, εάν ο ασθενής χρειάζεται αύξηση της δόσης, θα πρέπει να ακολουθείται το δοσολογικό σχήμα όπως περιγράφεται παρακάτω.
Δοσολογία σε παιδιά και εφήβους με XLH ηλικίας 1 έως 17 ετών
Η συνιστώμενη δόση έναρξης σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 1 έως 17 ετών είναι 0,8 mg/kg σωματικού βάρους χορηγούμενα κάθε 2 εβδομάδες. Οι δόσεις πρέπει να στρογγυλοποιούνται στα πλησιέστερα 10 mg. Η μέγιστη δόση είναι 90 mg.
Μετά την έναρξη της θεραπείας με burosumab, τα φωσφορικά ορού νηστείας πρέπει να μετρώνται κάθε 2 εβδομάδες για τον πρώτο μήνα θεραπείας, κάθε 4 εβδομάδες για τους επόμενους 2 μήνες και στη συνέχεια ανάλογα με την περίπτωση. Τα δείγματα αίματος για τη μέτρηση των φωσφορικών ορού πρέπει πάντα να λαμβάνονται περίπου 2 εβδομάδες μετά τη δόση. Εάν τα φωσφορικά ορού νηστείας είναι εντός του εύρους αναφοράς για την ηλικία, θα πρέπει να διατηρείται η ίδια δόση.
Αύξηση της δόσης
Εάν τα φωσφορικά ορού νηστείας είναι κάτω από το εύρος αναφοράς για την ηλικία, η δόση μπορεί να αυξηθεί σταδιακά κατά 0,4 mg/kg έως τη μέγιστη δόση των 2,0 mg/kg (μέγιστη δόση των 90 mg). Τα φωσφορικά ορού νηστείας πρέπει να μετρώνται 4 εβδομάδες μετά την προσαρμογή της δόσης (βλ. επίσης παράγραφο 4.2, Όλες οι ηλικίες και οι ενδείξεις). Το burosumab δεν θα πρέπει να προσαρμόζεται πιο συχνά από κάθε 4 εβδομάδες.
Μείωση της δόσης
Εάν τα φωσφορικά ορού νηστείας είναι πάνω από το εύρος αναφοράς για την ηλικία, η επόμενη δόση δεν θα πρέπει να χορηγείται και τα φωσφορικά ορού νηστείας να αξιολογούνται εκ νέου εντός
2 εβδομάδων. Ο ασθενής πρέπει να έχει φωσφορικά ορού νηστείας κάτω από το εύρος αναφοράς για την ηλικία για να ξεκινήσει εκ νέου το burosumab στο μισό της προηγούμενης δόσης, με στρογγυλοποίηση της ποσότητας όπως περιγράφεται παραπάνω. Εάν το επίπεδο παραμένει κάτω από το εύρος αναφοράς μετά την πρώτη δόση της εκ νέου έναρξης, η δόση μπορεί να αυξηθεί όπως περιγράφεται στην ενότητα «Αύξηση δόσης» (παραπάνω).
Μετάβαση σε άλλη δόση στην ηλικία των 18 ετών
Τα παιδιά και οι έφηβοι ηλικίας 1 μηνός έως 17 ετών θα πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με βάση την οδηγία δοσολογίας που περιγράφεται παραπάνω. Στην ηλικία των 18 ετών, ο ασθενής θα πρέπει να μεταβαίνει στη δόση και το δοσολογικό σχήμα ενηλίκων, όπως περιγράφεται παρακάτω.
Δοσολογία σε ενήλικες με XLH
Η συνιστώμενη δόση έναρξης σε ενήλικες είναι 1,0 mg/kg σωματικού βάρους, στρογγυλοποιημένη στα πλησιέστερα 10 mg έως τη μέγιστη δόση των 90 mg, χορηγούμενη κάθε 4 εβδομάδες.
Μετά την έναρξη της θεραπείας με burosumab, τα φωσφορικά ορού νηστείας θα πρέπει να μετρώνται κάθε 2 εβδομάδες για τον πρώτο μήνα θεραπείας, κάθε 4 εβδομάδες για τους επόμενους 2 μήνες, και από εκεί και πέρα όπως κρίνεται κατάλληλο. Τα φωσφορικά ορού νηστείας θα πρέπει να μετρώνται
2 εβδομάδες μετά την προηγούμενη δόση του burosumab. Εάν τα φωσφορικά ορού είναι εντός του φυσιολογικού εύρους, θα πρέπει να συνεχίζεται η ίδια δόση.
Μείωση δόσης
Εάν τα φωσφορικά ορού είναι άνω του ανώτατου φυσιολογικού ορίου, η επόμενη δόση δεν θα πρέπει να χορηγείται και το επίπεδο των φωσφορικών ορού θα πρέπει να αξιολογείται εκ νέου εντός
2 εβδομάδων. Ο ασθενής πρέπει να έχει φωσφορικά ορού κάτω από το φυσιολογικό εύρος για να ξεκινήσει εκ νέου το burosumab. Μόλις τα φωσφορικά ορού βρεθούν κάτω από το φυσιολογικό εύρος, η θεραπεία μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου στο μισό της αρχικής δόσης έναρξης έως τη μέγιστη δόση των 40 mg κάθε 4 εβδομάδες. Τα φωσφορικά ορού θα πρέπει να αξιολογούνται εκ νέου
2 εβδομάδες μετά από οποιαδήποτε μεταβολή της δόσης.
Εάν το επίπεδο παραμένει κάτω από το εύρος αναφοράς μετά την πρώτη δόση της εκ νέου έναρξης, η δόση μπορεί να αυξηθεί κατά την κρίση του γιατρού με προσαυξήσεις έως 1,0 mg/kg, στρογγυλοποιημένες στα πλησιέστερα 10 mg (μέχρι μέγιστη (συνολική) δόση χορήγησης 90 mg), χορηγούμενη κάθε 4 εβδομάδες. Τα επίπεδα φωσφορικών ορού θα πρέπει να αξιολογούνται εκ νέου 2 εβδομάδες μετά την προσαρμογή της δόσης.
Προκαλούμενη από όγκο οστεομαλάκυνση (TIO)
Η δοσολογία σεπαιδιά και εφήβους με TIO ηλικίας 1 έως 17 ετών έχει καθοριστεί από μοντελοποίηση και προσομοίωση φαρμακοκινητικής (βλ. παράγραφο 5.2).
Δοσολογία σε παιδιά με TIO ηλικίας 1 έως 12 ετών
Η συνιστώμενη δόση έναρξης για παιδιά ηλικίας 1 έως 12 ετών είναι 0,4 mg/kg σωματικού βάρους, χορηγούμενη κάθε 2 εβδομάδες. Οι δόσεις θα πρέπει να στρογγυλοποιούνται στα πλησιέστερα 10 mg. Η μέγιστη δόση είναι 90 mg.
Αύξηση της δόσης
Εάν τα φωσφορικά ορού είναι κάτω από το εύρος αναφοράς για την ηλικία, η δόση μπορεί να αυξηθεί σταδιακά. Οι δόσεις θα πρέπει να αυξάνονται κατά μια αρχική προσαύξηση των 0,6 mg/kg με επακόλουθες προσαυξήσεις, ανάλογα με την ανταπόκριση του ασθενούς στη θεραπεία, των 0,5 mg/kg (έως τη μέγιστη δόση των 2,0 mg/kg), με στρογγυλοποίηση της ποσότητας όπως περιγράφεται παραπάνω, έως τη μέγιστη δόση των 90 mg, χορηγούμενη κάθε 2 εβδομάδες. Τα φωσφορικά ορού νηστείας πρέπει να μετρώνται 4 εβδομάδες μετά την προσαρμογή της δόσης. Το burosumab δεν θα πρέπει να προσαρμόζεται πιο συχνά από κάθε 4 εβδομάδες.
Δοσολογία σε εφήβους με TIO ηλικίας 13 έως 17 ετών
Η συνιστώμενη δόση έναρξης για εφήβους ηλικίας 13 έως 17 ετών είναι 0,3 mg/kg σωματικού βάρους, χορηγούμενη κάθε 2 εβδομάδες. Οι δόσεις θα πρέπει να στρογγυλοποιούνται στα πλησιέστερα 10 mg. Η μέγιστη δόση είναι 180 mg.
Αύξηση της δόσης
Εάν τα φωσφορικά ορού είναι κάτω από το εύρος αναφοράς για την ηλικία, η δόση μπορεί να αυξηθεί σταδιακά. Οι δόσεις θα πρέπει να αυξάνονται κατά μια αρχική προσαύξηση των 0,3 mg/kg με επακόλουθες προσαυξήσεις μεταξύ 0,2 mg/kg – 0,5 mg/kg (με την προσαύξηση της δόσης να εξαρτάται από την ανταπόκριση των φωσφορικών ορού του ασθενούς στη θεραπεία), με στρογγυλοποίηση της ποσότητας όπως περιγράφεται παραπάνω, έως τη μέγιστη δόση των 2,0 mg/kg (μέγιστη δόση 180 mg), χορηγούμενη κάθε 2 εβδομάδες. Τα φωσφορικά ορού νηστείας πρέπει να μετρώνται 4 εβδομάδες μετά την προσαρμογή της δόσης. Το burosumab δεν θα πρέπει να προσαρμόζεται πιο συχνά από κάθε 4 εβδομάδες.
Δοσολογία σε παιδιά και εφήβους με TIO ηλικίας 1 έως 17 ετών
Τα φωσφορικά ορού νηστείας θα πρέπει να παρακολουθούνται ανάλογα με την περίπτωση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με burosumab, καθώς επίσης μετά από οποιαδήποτε προσαρμογή της δόσης, για να διασφαλίζεται ότι παραμένει εντός του εύρους αναφοράς για την ηλικία. Τα δείγματα αίματος για τη μέτρηση των φωσφορικών ορού πρέπει πάντα να λαμβάνονται περίπου 2 εβδομάδες μετά
τη δόση.
Μετά την έναρξη της θεραπείας με burosumab, τα φωσφορικά ορού νηστείας πρέπει να μετρώνται κάθε 2 εβδομάδες για τον πρώτο μήνα θεραπείας, κάθε 4 εβδομάδες για τους επόμενους 2 μήνες και στη συνέχεια ανάλογα με την περίπτωση. Εάν τα φωσφορικά ορού νηστείας είναι εντός του εύρους αναφοράς για την ηλικία, θα πρέπει να διατηρείται η ίδια δόση. Εάν τα φωσφορικά ορού νηστείας δεν είναι εντός του εύρους αναφοράς, μπορεί να απαιτηθεί (βλ. παρακάτω) προσαρμογή της δόσης (αύξηση δόσης/μείωση δόσης). Τα φωσφορικά ορού νηστείας θα πρέπει να μετρώνται ξανά
4 εβδομάδες μετά από οποιαδήποτε προσαρμογή της δόσης. Εάν τα φωσφορικά ορού νηστείας είναι εντός του εύρους αναφοράς κατά την επαναμέτρηση, θα πρέπει να διατηρηθεί η νέα δόση, διαφορετικά θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο περαιτέρω προσαρμογής της δόσης.
Μείωση της δόσης
Εάν τα φωσφορικά ορού είναι πάνω από το εύρος αναφοράς για την ηλικία, η επόμενη δόση δεν θα πρέπει να χορηγείται και το επίπεδο των φωσφορικών ορού νηστείας να αξιολογείται εκ νέου σε
4 εβδομάδες. Αφού τα φωσφορικά ορού βρεθούν κάτω από το εύρος αναφοράς για την ηλικία, η θεραπεία μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου στο μισό της προηγούμενης δόσης, με στρογγυλοποίηση της ποσότητας όπως περιγράφεται παραπάνω. Το επίπεδο των φωσφορικών ορού νηστείας πρέπει να αξιολογείται 2 εβδομάδες μετά την προσαρμογή της δόσης. Εάν το επίπεδο παραμένει κάτω από το
εύρος αναφοράς για την ηλικία μετά την εκ νέου έναρξη της δόσης, η δόση μπορεί να προσαρμοστεί περαιτέρω.
Μετάβαση σε άλλη δόση στην ηλικία των 18 ετών
Στην ηλικία των 18 ετών, ο ασθενής θα πρέπει να μεταβαίνει στη δόση και το δοσολογικό σχήμα ενηλίκων, όπως περιγράφεται παρακάτω.
Δοσολογία σε ενήλικες με TIO
Η συνιστώμενη δόση έναρξης για ενήλικες είναι 0,3 mg/kg σωματικού βάρους, στρογγυλοποιημένη στα πλησιέστερα 10 mg, χορηγούμενη κάθε 4 εβδομάδες.
Μετά την έναρξη της θεραπείας με burosumab, τα φωσφορικά ορού νηστείας θα πρέπει να μετρώνται κάθε 4 εβδομάδες, 2 εβδομάδες μετά από κάθε δόση για τους πρώτους 3 μήνες θεραπείας και στη συνέχεια ανάλογα με την περίπτωση. Εάν τα φωσφορικά ορού είναι εντός του εύρους αναφοράς, θα πρέπει να διατηρείται η ίδια δόση.
Αύξηση της δόσης
Εάν τα φωσφορικά ορού είναι κάτω από το εύρος αναφοράς, η δόση μπορεί να αυξηθεί σταδιακά. Οι δόσεις θα πρέπει να αυξάνονται κατά μια αρχική προσαύξηση των 0,3 mg/kg, με επακόλουθες προσαυξήσεις μεταξύ 0,2 mg/kg – 0,5 mg/kg (με τη δόση να εξαρτάται από την ανταπόκριση του ασθενούς στη θεραπεία), έως τη μέγιστη δόση των 2,0 mg/kg (μέγιστη δόση 180 mg), χορηγούμενη κάθε 4 εβδομάδες. Τα φωσφορικά ορού νηστείας πρέπει να μετρώνται 2 εβδομάδες μετά την προσαρμογή της δόσης.
Για ασθενείς στους οποίους τα φωσφορικά ορού εξακολουθούν να παραμένουν κάτω από το εύρος αναφοράς, παρά τη χορήγηση της μέγιστης δόσης κάθε 4 εβδομάδες, η προηγούμενη δόση μπορεί να επιμεριστεί και να χορηγείται κάθε 2 εβδομάδες, με αυξήσεις βάσει προσαύξησης ανάλογα με τις ανάγκες, όπως περιγράφεται παραπάνω, έως τη μέγιστη δόση των 2,0 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες (μέγιστη δόση 180 mg).
Μείωση της δόσης
Εάν τα φωσφορικά ορού είναι πάνω από το εύρος αναφοράς, η επόμενη δόση δεν θα πρέπει να χορηγείται και τα φωσφορικά ορού νηστείας να αξιολογούνται εκ νέου σε 2 εβδομάδες. Ο ασθενής πρέπει να έχει φωσφορικά ορού κάτω από το εύρος αναφοράς πριν ξεκινήσει εκ νέου το burosumab. Αφού τα φωσφορικά ορού βρεθούν κάτω από το εύρος αναφοράς, η θεραπεία μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου περίπου στο μισό της προηγούμενης δόσης, χορηγούμενη κάθε:
-
4 εβδομάδες (για ασθενείς με χορήγηση δόσης κάθε 4 εβδομάδες πριν από τη διακοπή της δόσης)
-
2 εβδομάδες (για ασθενείς με χορήγηση δόσης κάθε 2 εβδομάδες πριν από τη διακοπή της δόσης)
Τα φωσφορικά ορού θα πρέπει να αξιολογούνται εκ νέου 2 εβδομάδες μετά από οποιαδήποτε μεταβολή της δόσης.
Εάν το επίπεδο παραμένει κάτω από το εύρος αναφοράς μετά την εκ νέου έναρξη της δόσης, η δόση μπορεί να προσαρμοστεί περαιτέρω.
Προσωρινή διακοπή της δόσης σε παιδιατρικούς και ενήλικες ασθενείς με TIO
Εάν ένας ασθενής υποβληθεί σε θεραπεία για τον υποκείμενο όγκο (δηλαδή, χειρουργική εξαίρεση ή ακτινοθεραπεία) η θεραπεία με burosumab θα πρέπει προσωρινά να διακόπτεται.
Μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας για τον υποκείμενο όγκο, τα φωσφορικά ορού θα πρέπει να αξιολογούνται εκ νέου πριν την επανέναρξη της θεραπείας με burosumab. Η θεραπεία με burosumab θα πρέπει να ξεκινά εκ νέου από την αρχική δόση έναρξης του ασθενούς, εάν το επίπεδο των φωσφορικών ορού παραμένει κάτω από το κατώτατο όριο του φυσιολογικού εύρους αναφοράς.
Ακολουθήστε τη συνιστώμενη προσαρμογή δόσης που περιγράφεται παραπάνω για να διατηρήσετε το επίπεδο φωσφορικών ορού εντός του φυσιολογικού εύρους αναφοράς.
Για όλους τους ασθενείς με TIO, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται εάν ο θεράπων ιατρός θεωρεί ότι δεν παρατηρείται σημαντική βελτίωση στους βιοχημικούς ή κλινικούς δείκτες της ανταπόκρισης, παρά το ότι χορηγείται η μέγιστη δόση.
Όλοι οι ασθενείς
Για να μειωθεί ο κίνδυνος έκτοπης ανοργανοποίησης, συνιστάται η στοχευόμενη τιμή των φωσφορικών ορού νηστείας να βρίσκεται στο κατώτατο όριο του φυσιολογικού εύρους αναφοράς (βλ. παράγραφο 4.4).
Παράλειψη δόσης
Οι θεραπείες επιτρέπεται να χορηγούνται 3 ημέρες πριν ή μετά την προγραμματισμένη ημερομηνία θεραπείας, εάν αυτό είναι απαραίτητο για πρακτικούς λόγους. Εάν ένας ασθενής παραλείψει μια δόση, το burosumab πρέπει να συνεχίζεται το συντομότερο δυνατόν στη συνταγογραφημένη δόση.
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν υπάρχουν ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Το burosumab δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με νεφροπάθεια σοβαρής μορφής ή τελικού σταδίου (βλ. παράγραφο 4.3).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Φυλοσύνδετη υποφωσφαταιμία (XLH)
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του burosumab σε παιδιατρικούς ασθενείς με XLH ηλικίας κάτω των 4 μηνών δεν έχουν τεκμηριωθεί σε κλινικές μελέτες.
Με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα από κλινικές μελέτες σε άτομα ηλικίας < 12 μηνών
(βλ. παράγραφο 5.1), η αποβολή φαίνεται να είναι σχετικά βραδύτερη σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας < 12 μηνών σε σύγκριση με παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας ≥ 12 μηνών (βλ. παράγραφο 5.2). Ανατρέξτε στις λεπτομέρειες σχετικά με την αρχική δόση και τις προσαρμογές της δόσης σε αυτόν τον πληθυσμό που αναφέρονται παραπάνω.
Προκαλούμενη από όγκο οστεομαλάκυνση (TIO)
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του burosumab σε παιδιατρικούς ασθενείς με TIO δεν έχουν τεκμηριωθεί σε κλινικές μελέτες.
Ηλικιωμένοι
Είναι περιορισμένα τα διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών. Τρόπος χορήγησης
Για υποδόρια χρήση.
Το burosumab πρέπει να ενίεται στο άνω μέρος του βραχίονα, την κοιλιά, τον γλουτό ή τον μηρό.
Ο μέγιστος όγκος φαρμακευτικού προϊόντος ανά θέση ένεσης είναι 1,5 ml. Εάν απαιτούνται περισσότερα από 1,5 ml σε μια δεδομένη ημέρα χορήγησης δόσης, ο συνολικός όγκος του φαρμακευτικού προϊόντος πρέπει να διαιρείται και να χορηγείται σε δύο ή περισσότερες διαφορετικές θέσεις ένεσης. Οι θέσεις ένεσης πρέπει να εναλλάσσονται και να παρακολουθούνται προσεκτικά για σημεία δυνητικών αντιδράσεων (βλ. παράγραφο 4.4).
Για δόσεις κάτω των 10 mg, θα πρέπει να χρησιμοποιείται η μορφή φιαλιδίου 10 mg/ml για τη διασφάλιση της ακρίβειας χορήγησης της δόσης.
Για οδηγίες σχετικά με τον χειρισμό του burosumab πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.
Για ορισμένους ασθενείς, ενδέχεται η κατάλληλη επιλογή να είναι η αυτοχορήγηση ή η χορήγηση από φροντιστή είτε με το φιαλίδιο είτε/και με την προγεμισμένη σύριγγα. Εφόσον δεν αναμένονται άμεσες τροποποιήσεις της δόσης, η χορήγηση μπορεί να πραγματοποιείται από ένα άτομο που έχει εκπαιδευτεί σωστά στις τεχνικές ένεσης. Η πρώτη αυτοχορηγούμενη δόση μετά την έναρξη χρήσης του φαρμάκου ή μετά από αλλαγή της δόσης θα πρέπει να πραγματοποιείται υπό την επίβλεψη ενός επαγγελματία υγείας. Η κλινική παρακολούθηση του ασθενούς, συμπεριλαμβανομένης της παρακολούθησης των επιπέδων των φωσφορικών, πρέπει να συνεχίζεται όπως απαιτείται και όπως περιγράφεται παρακάτω. Στο τέλος του Φύλλου Οδηγιών Χρήσης περιλαμβάνεται μια αναλυτική παράγραφος «Οδηγίες χρήσης» η οποία απευθύνεται στον ασθενή.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Συγχορήγηση με από του στόματος φωσφορικά, ανάλογα ενεργής βιταμίνης D (βλ. παράγραφο 4.5).
Φωσφορικά ορού νηστείας πάνω από το φυσιολογικό εύρος για την ηλικία λόγω του κινδύνου υπερφωσφαταιμίας (βλ. παράγραφο 4.4).
Ασθενείς με σοβαρής μορφής νεφρική δυσλειτουργία ή νεφροπάθεια τελικού σταδίου.
Ιχνηλασιμότητα
Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια στον φάκελο του ασθενούς.
Έκτοπη ανοργανοποίηση
Η έκτοπη ανοργανοποίηση, όπως εκδηλώνεται με νεφρασβέστωση, έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς με φυλοσύνδετη υποφωσφαταιμία (XLH) που έλαβαν θεραπεία με από του στόματος φωσφορικά και ανάλογα ενεργής βιταμίνης D. Αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα θα πρέπει να διακόπτονται τουλάχιστον 1 εβδομάδα πριν από την έναρξη της θεραπείας με burosumab (βλ. παράγραφο 4.2).
Συνιστάται παρακολούθηση για σημεία και συμπτώματα νεφρασβέστωσης, π.χ. με υπερηχογράφημα νεφρών, κατά την έναρξη της θεραπείας και κάθε 6 μήνες για τους πρώτους 12 μήνες θεραπείας και ετησίως στη συνέχεια. Συνιστάται παρακολούθηση της αλκαλικής φωσφατάσης στο πλάσμα, του ασβεστίου, της παραθυρεοειδούς ορμόνης (ΡΤΗ) και της κρεατινίνης κάθε 6 μήνες (κάθε 3 μήνες για παιδιά ηλικίας 1 μηνός-2 ετών) ή όπως ενδείκνυται.
Προτείνεται παρακολούθηση του ασβεστίου και των φωσφορικών στα ούρα κάθε 3 μήνες. Υπερφωσφαταιμία
Τα επίπεδα φωσφορικών ορού νηστείας θα πρέπει να παρακολουθείται λόγω του κινδύνου υπερφωσφαταιμίας. Για να μειωθεί ο κίνδυνος έκτοπης ανοργανοποίησης, συνιστάται η στοχευόμενη τιμή των φωσφορικών ορού νηστείας να βρίσκεται στο κατώτατο όριο του φυσιολογικού εύρους αναφοράς για την ηλικία. Μπορεί να απαιτηθεί προσωρινή διακοπή της δόσης ή/και μείωση της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2). Συνιστάται περιοδική μέτρηση των μεταγευματικών φωσφορικών ορού.
Για την πρόληψη της υπερφωσφαταιμίας, η θεραπεία με burosumab θα πρέπει προσωρινά να διακόπτεται σε ασθενείς με προκαλούμενη από όγκο οστεομαλάκυνση που υποβάλλονται σε θεραπεία για τον υποκείμενο όγκο. Η θεραπεία με burosumab θα πρέπει να ξεκινά εκ νέου μόνο εάν το επίπεδο
φωσφορικών ορού του ασθενούς παραμένει κάτω από το κατώτατο όριο του φυσιολογικού εύρους αναφοράς (βλ. παράγραφο 4.2).
Υπερασβεστιαιμία και υπερπαραθυρεοειδισμός
Έχουν αναφερθεί αυξήσεις στο ασβέστιο ή στην παραθυρεοειδή ορμόνη στον ορό σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με burosumab. Παράγοντες όπως ο υπερπαραθυρεοειδισμός, η παρατεταμένη ακινητοποίηση, η αφυδάτωση, η υπερβολική ποσότητα βιταμίνης D ή η νεφρική δυσλειτουργία ενδέχεται να αυξήσουν τον κίνδυνο υπερασβεστιαιμίας. Συγκεκριμένα, έχει αναφερθεί σοβαρή υπερασβεστιαιμία σε ασθενείς με τριτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό. Τα επίπεδα ασβεστίου και παραθυρεοειδούς ορμόνης στον ορό θα πρέπει να παρακολουθούνται πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με burosumab (βλ. ενότητα 4.2). Σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή υπερασβεστιαιμία (> 3 mmol/l), δεν θα πρέπει να χορηγείται το burosumab μέχρι την κατάλληλη αντιμετώπιση της υπερασβεστιαιμίας.
Αντιδράσεις της θέσης ένεσης
Η χορήγηση του burosumab μπορεί να οδηγήσει σε τοπικές αντιδράσεις της θέσης ένεσης.
Η χορήγηση πρέπει να διακόπτεται προσωρινά στους ασθενείς που παρουσιάζουν σοβαρής μορφής αντιδράσεις της θέσης ένεσης (βλ. παράγραφο 4.8) και πρέπει να τους χορηγείται η κατάλληλη φαρμακευτική αγωγή.
Υπερευαισθησία
Οι θεραπευτικές πρωτεΐνες, όπως το burosumab, ενδέχεται να σχετίζονται με αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Σε κλινικές μελέτες (βλ. παράγραφο 4.8) παρατηρήθηκαν ήπιες ή μέτριες αντιδράσεις υπερευαισθησίας (π.χ. εξάνθημα, εξάνθημα στη θέση ένεσης). Το burosumab πρέπει να διακόπτεται εάν εμφανιστούν σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας και θα πρέπει να ξεκινά κατάλληλη φαρμακευτική αγωγή.
Έκδοχο με γνωστή δράση
CRYSVITA ενέσιμο διάλυμα σε φιαλίδια
Αυτό το φάρμακο περιέχει 45,91 mg σορβιτόλης σε κάθε φιαλίδιο το οποίο ισοδυναμεί με
45,91 mg/ml. Ασθενείς με κληρονομική δυσανεξία στη φρουκτόζη (HFI) δε θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Αυτό το φάρμακο περιέχει 0,5 mg πολυσορβικό 80 σε κάθε φιαλίδιο το οποίο ισοδυναμεί με
0,5 mg/ml. Τα πολυσορβικά ενδέχεται να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.
CRYSVITA 10 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα
Αυτό το φάρμακο περιέχει 15,30 mg σορβιτόλης σε κάθε προγεμισμένη σύριγγα το οποίο ισοδυναμεί με 45,91 mg/ml. Ασθενείς με κληρονομική δυσανεξία στη φρουκτόζη (HFI) δε θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Αυτό το φάρμακο περιέχει 0,165 mg πολυσορβικό 80 σε κάθε προγεμισμένη σύριγγα το οποίο ισοδυναμεί με 0,5 mg/ml. Τα πολυσορβικά ενδέχεται να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.
CRYSVITA 20 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα
Αυτό το φάρμακο περιέχει 30,61 mg σορβιτόλης σε κάθε προγεμισμένη σύριγγα το οποίο ισοδυναμεί με 45,91 mg/ml. Ασθενείς με κληρονομική δυσανεξία στη φρουκτόζη (HFI) δε θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Αυτό το φάρμακο περιέχει 0,335 mg πολυσορβικό 80 σε κάθε προγεμισμένη σύριγγα το οποίο ισοδυναμεί με 0,5 mg/ml. Τα πολυσορβικά ενδέχεται να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.
CRYSVITA 30 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα
Αυτό το φάρμακο περιέχει 45,91 mg σορβιτόλης σε κάθε προγεμισμένη σύριγγα το οποίο ισοδυναμεί με 45,91 mg/ml. Ασθενείς με κληρονομική δυσανεξία στη φρουκτόζη (HFI) δε θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Αυτό το φάρμακο περιέχει 0,5 mg πολυσορβικό 80 σε κάθε προγεμισμένη σύριγγα το οποίο ισοδυναμεί με 0,5 mg/ml. Τα πολυσορβικά ενδέχεται να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.
Η συγχορήγηση του burosumab με από του στόματος φωσφορικά και ανάλογα ενεργής βιταμίνης D αντενδείκνυται, καθώς μπορεί να προκαλέσει αυξημένο κίνδυνο υπερφωσφαταιμίας και υπερασβεστιαιμίας (βλ. παράγραφο 4.3).
Πρέπει να δίνεται προσοχή όταν το burosumab συνδυάζεται με ασβεστιομιμητικά φαρμακευτικά προϊόντα (δηλ., παράγοντες που μιμούνται τη δράση του ασβεστίου στους ιστούς μέσω της ενεργοποίησης του υποδοχέα ασβεστίου). Η συγχορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων δεν έχει μελετηθεί σε κλινικές δοκιμές, ως εκ τούτου συνιστάται στενή παρακολούθηση των επιπέδων ασβεστίου στον ορό (βλ. παράγραφο 4.4).
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το burosumab και έως 14 εβδομάδες τουλάχιστον μετά τη διακοπή της θεραπείας.
Κύηση
Δεν υπάρχουν ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση του burosumab σε εγκύους.
Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
Το burosumab δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της κύησης, καθώς και σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν το burosumab απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Είναι γνωστό ότι οι ανθρώπινες ανοσοφαιρίνες IgG εκκρίνονται στο μητρικό γάλα κατά τις πρώτες λίγες ημέρες μετά τη γέννηση, οι οποίες μειώνονται σε χαμηλές συγκεντρώσεις στη συνέχεια. Συνεπώς, ο κίνδυνος στα θηλάζοντα νεογέννητα δεν μπορεί να αποκλειστεί στη διάρκεια αυτής της σύντομης περιόδου. Στη συνέχεια, θα μπορούσε να εξεταστεί το ενδεχόμενο χρήσης του burosumab κατά τη διάρκεια του θηλασμού μόνο εάν αυτή κρίνεται κλινικά απαραίτητη.
Γονιμότητα
Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει επιδράσεις στα αναπαραγωγικά όργανα των αρρένων (βλέπε παράγραφο 5.3). Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα σχετικά με την επίδραση του burosumab στην ανθρώπινη γονιμότητα. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες γονιμότητας σε ζώα με το burosumab.
ν
Το burosumab έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Μπορεί να εμφανιστεί ζάλη μετά τη χορήγηση του burosumab.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνές (> 10%) ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου που αναφέρθηκαν σε παιδιατρικούς ασθενείς με XLH κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών, βάσει ολοκληρωμένων μακροχρόνιων μελετών με μέγιστη έκθεση στο burosumab έως 214 εβδομάδες (με μεταβλητή περίοδο έκθεσης στον πληθυσμό ασφαλείας), ήταν: πυρεξία (53%), βήχας (52%), αντιδράσεις της θέσης ένεσης (48%), κεφαλαλγία (43%), έμετος (43%), πόνος στα άκρα (38%), οδοντικό απόστημα (36%), βιταμίνη D
μειωμένη (28%), διάρροια (25%), εξάνθημα (19%), ναυτία (18%), δυσκοιλιότητα (14%) και τερηδόνα
οδόντων (10%).
Οι πιο συχνές (> 10%) ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου που αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών σε ενήλικες ασθενείς με XLH ή ενήλικες ασθενείς με TIO, βάσει ολοκληρωμένων μακροχρόνιων μελετών με μέγιστη έκθεση στο burosumab έως 300 εβδομάδες (με μεταβλητή περίοδο έκθεσης στον πληθυσμό ασφαλείας), ήταν: οσφυαλγία (30%), αντίδραση της θέσης ένεσης (29%), κεφαλαλγία (28%), οδοντική λοίμωξη (28%), μειωμένη βιταμίνη D (28%), μυϊκοί σπασμοί (18%),
σύνδρομο ανήσυχων ποδών (16%), ζάλη (16%) και δυσκοιλιότητα (13%) (βλ. παράγραφο 4.4 και
«Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών» παρακάτω).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών παρατίθενται στον Πίνακα 1 (XLH, παιδιατρικοί ασθενείς) και τον Πίνακα 2 (ενήλικες ασθενείς με XLH και TIO).
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και κατηγορίες συχνότητας εμφάνισης, οι οποίες ορίζονται με βάση την ακόλουθη συνθήκη: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 4 μηνών έως 17 ετών με XLH, οι οποίες παρατηρήθηκαν σε κλινικές δοκιμές (N=136) και μετά την κυκλοφορία στην αγορά
| Kατηγορία/οργανικό σύστημα κατάMedDRA | Κατηγορία συχνότητας | Ανεπιθύμητη ενέργεια |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Πολύ συχνές | Οδοντικό απόστημα1 |
| Ενδοκρινικές διαταραχές | Μη γνωστής συχνότητας | Υπερπαραθυρεοειδισμός2 (βλ. παράγραφο 4.4) |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | Όχι συχνές | Υπερασβεστιαιμία3,4 (βλ. παράγραφο 4.4) |
| Μη γνωστής συχνότητας | Υπερασβεστιουρία5 | |
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου | Πολύ συχνές | Βήχας6 |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Πολύ συχνές | Κεφαλαλγία |
| Συχνές | Ζάλη7 | |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Πολύ συχνές | Έμετος Ναυτία Διάρροια ΔυσκοιλιότηταΤερηδόνα οδόντων |
| Kατηγορία/οργανικό σύστημα κατάMedDRA | Κατηγορία συχνότητας | Ανεπιθύμητη ενέργεια |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Πολύ συχνές | Εξάνθημα8 |
| Συχνές | Κνίδωση4 | |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Συχνές | Πόνος στα άκρα |
| Μυαλγία | ||
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Πολύ συχνές | Αντίδραση τηςθέσης ένεσης9 Πυρεξία |
| Διερευνήσεις | Πολύ συχνές | Βιταμίνη D μειωμένη10 |
| Συχνές | Παραθυρεοειδής ορμόνη στο αίμα αυξημένη (βλ. παράγραφο 4.4)4 | |
| Μη γνωστές | Φωσφόρος αίματοςαυξημένος11 |
1Το οδοντικό απόστημα περιλαμβάνει τα εξής: οδοντικό απόστημα, οδοντική λοίμωξη και οδονταλγία
2Ο υπερπαραθυρεοειδισμός περιλαμβάνει: υπερπαραθυρεοειδισμό, δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό και τριτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό
3Η υπερασβεστιαιμία περιλαμβάνει: υπερασβεστιαιμία και αυξημένο ασβέστιο στο αίμα
4Εμφανίζεται σε κλινικές μελέτες, επιβεβαιώνεται από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά
5Η υπερασβεστιουρία περιλαμβάνει: υπερασβεστιουρία και αυξημένο ασβέστιο στα ούρα
6Ο βήχας περιλαμβάνει τα εξής: βήχας και παραγωγικός βήχας7Η ζάλη περιλαμβάνει τα εξής: ζάλη και ζάλη προσπαθείας8Το εξάνθημα περιλαμβάνει τα εξής: εξάνθημα, εξάνθημα ερυθηματώδες, εξάνθημα γενικευμένο, εξάνθημα κνησμώδες, εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες και εξάνθημα φλυκταινώδες
9Η αντίδραση της θέσης ένεσης περιλαμβάνει τα εξής: αντίδραση της θέσης ένεσης, ερύθημα της θέσης ένεσης, κνησμός της θέσης ένεσης, οίδημα της θέσης ένεσης, άλγος της θέσης ένεσης, εξάνθημα της θέσης ένεσης, μωλωπισμός της θέσης ένεσης, αποχρωματισμός της θέσης ένεσης, δυσφορία της θέσης ένεσης, αιμάτωμα της θέσης ένεσης, αιμορραγία της θέσης ένεσης, σκλήρυνση της θέσης ένεσης, κηλίδωση της θέσης ένεσης και κνίδωση της θέσης ένεσης
10Η βιταμίνη D μειωμένη περιλαμβάνει τα εξής: έλλειψη βιταμίνης D, 25-υδροξυχοληκαλσιφερόλη αίματος μειωμένη και βιταμίνη D μειωμένη
11Ο φωσφόρος αίματος αυξημένος περιλαμβάνει τα εξής: φωσφόρος αίματος αυξημένος και υπερφωσφαταιμία
Πίνακας 2: Ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε κλινικές δοκιμές σε ενήλικες (N=203) με XLH (N=176) και TIO (N=27) και μετά την κυκλοφορία στην αγορά
| Kατηγορία/οργανικό σύστημα κατάMedDRA | Κατηγορία συχνότητας | Ανεπιθύμητη ενέργεια |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Πολύ συχνές | Οδοντική λοίμωξη1 |
| Ενδοκρινικές διαταραχές | Συχνές | Υπερπαραθυρεοειδισμός2,4 (βλ. παράγραφο 4.4) |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | Συχνές | Υπερασβεστιαιμία3,4 (βλ. παράγραφο 4.4)Υπερασβεστιουρία5,6 |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Πολύ συχνές | Κεφαλαλγία7 |
| Πολύ συχνές | Ζάλη | |
| Πολύ συχνές | Σύνδρομο ανήσυχων ποδών | |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Πολύ συχνές | Δυσκοιλιότητα |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Συχνές | Εξάνθημα8 Κνίδωση5 |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Πολύ συχνές | Οσφυαλγία |
| Πολύ συχνές | Μυϊκοί σπασμοί | |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Πολύ συχνές | Αντίδραση της θέσης ένεσης9 |
| Kατηγορία/οργανικό σύστημα κατάMedDRA | Κατηγορία συχνότητας | Ανεπιθύμητη ενέργεια |
| Διερευνήσεις | Πολύ συχνές | Βιταμίνη D μειωμένη10 |
| Συχνές | Φωσφόρος αίματος αυξημένος11 Παραθυρεοειδής ορμόνη στο αίμα αυξημένη (βλ.παράγραφο 4.4)12 |
1Η οδοντική λοίμωξη περιλαμβάνει τα εξής: οδοντικό απόστημα, οδοντική λοίμωξη και οδονταλγία
2Ο υπερπαραθυρεοειδισμός περιλαμβάνει: υπερπαραθυρεοειδισμό, δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό και τριτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό
3Η υπερασβεστιαιμία περιλαμβάνει: υπερασβεστιαιμία και αυξημένο ασβέστιο στο αίμα
4Εμφανίζεται σε κλινικές μελέτες με TIO, επιβεβαιώνεται από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά 5Εμφανίζεται σε κλινικές μελέτες με XLH, επιβεβαιώνεται από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά 6Η υπερασβεστιουρία περιλαμβάνει: υπερασβεστιουρία και αυξημένο ασβέστιο στα ούρα
7Η κεφαλαλγία περιλαμβάνει τα εξής: κεφαλαλγία και δυσανεξία κεφαλής
8Το εξάνθημα περιλαμβάνει τα εξής: εξάνθημα, εξάνθημα βλατιδώδες και εξάνθημα ερυθηματώδες
9Η αντίδραση της θέσης ένεσης περιλαμβάνει τα εξής: αντίδραση της θέσης ένεσης, ερύθημα της θέσης ένεσης, κνησμός της θέσης ένεσης, οίδημα της θέσης ένεσης, άλγος της θέσης ένεσης, εξάνθημα της θέσης ένεσης, μωλωπισμός της θέσης ένεσης, αποχρωματισμός της θέσης ένεσης, δυσφορία της θέσης ένεσης, αιμάτωμα της θέσης ένεσης, αιμορραγία της θέσης ένεσης, σκλήρυνση της θέσης ένεσης, κηλίδωση της θέσης ένεσης, κνίδωση της θέσης ένεσης, υπερευαισθησία της θέσης ένεσης και φλεγμονή της θέσης ένεσης
10Η βιταμίνη D μειωμένη περιλαμβάνει τα εξής: έλλειψη βιταμίνης D, 25-υδροξυχοληκαλσιφερόλη αίματος μειωμένη και βιταμίνη D μειωμένη
11Ο φωσφόρος αίματος αυξημένος περιλαμβάνει τα εξής: φωσφόρος αίματος αυξημένος, και υπερφωσφαταιμία
12Εμφανίζεται σε κλινικές μελέτες με XLH και TIO, επιβεβαιώνεται από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Αντιδράσεις της θέσης ένεσης Παιδιατρικοί ασθενείς με XLH:
Τοπικές αντιδράσεις (π.χ. κνίδωση, ερύθημα, εξάνθημα, οίδημα, μώλωπες, άλγος, κνησμός και αιμάτωμα της θέσης ένεσης) εμφανίστηκαν στη θέση ένεσης. Στις παιδιατρικές μελέτες, περίπου το 48% των ασθενών εμφάνισαν αντίδραση της θέσης ένεσης, βάσει δεδομένων από κλινικές μελέτες. Οι αντιδράσεις της θέσης ένεσης ήταν γενικά ήπιες σε βαρύτητα, εμφανίστηκαν εντός 1 ημέρας από τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος, κατά κύριο λόγο είχαν διάρκεια 1 έως 3 ημέρες, δεν απαιτούσαν θεραπεία και υποχώρησαν σε όλες σχεδόν τις περιπτώσεις.
Ενήλικοι ασθενείς με XLH ή TIO:
Οι αντιδράσεις της θέσης ένεσης ήταν γενικά ήπιες σε βαρύτητα, δεν απαιτούσαν θεραπεία και υποχώρησαν σε όλες σχεδόν τις περιπτώσεις.
Σε ασθενείς με XLH, στην ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο περίοδο θεραπείας της μελέτης UX023-CL303, η συχνότητα των αντιδράσεων της θέσης ένεσης ήταν 12% τόσο στην ομάδα θεραπείας του burosumab όσο και στην ομάδα θεραπείας του εικονικού φαρμάκου (αντίδραση της θέσης ένεσης, ερύθημα, εξάνθημα, μωλωπισμός, άλγος, κνησμός και αιμάτωμα).
Σε ασθενείς με TIO, η συχνότητα των αντιδράσεων της θέσης ένεσης, με βάση δεδομένα από ολοκληρωμένες μακροχρόνιες κλινικές μελέτες, ήταν 22% (αντίδραση της θέσης ένεσης, άλγος της θέσης ένεσης και διόγκωση της θέσης ένεσης).
Υπερευαισθησία
Παιδιατρικοί ασθενείς με XLH:
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας (π.χ.: αντιδράσεις στη θέση ένεσης, εξάνθημα, κνίδωση, οίδημα του προσώπου, δερματίτιδα κ.λπ.) αναφέρθηκαν στο 39% των παιδιατρικών ασθενών, βάσει δεδομένων από κλινικές μελέτες. Όλες οι αντιδράσεις που αναφέρθηκαν ήταν ήπιες ή μέτριες σε βαρύτητα.
Ενήλικοι ασθενείς με XLH ή TIO:
Οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας ήταν ήπιες ή μέτριες σε βαρύτητα.
Σε ασθενείς με XLH, στην ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο περίοδο θεραπείας της μελέτης
UX023-CL303, η επίπτωση των δυνητικών αντιδράσεων υπερευαισθησίας ήταν παρόμοια (6%) στους
ενήλικες που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το burosumab και τους ενήλικες που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το εικονικό φάρμακο.
Σε ασθενείς με TIO, η συχνότητα των αντιδράσεων υπερευαισθησίας (εξάνθημα, φαρμακευτικό εξάνθημα και υπερευαισθησία), με βάση δεδομένα από ολοκληρωμένες μακροχρόνιες κλινικές μελέτες, ήταν 30%.
Βιταμίνη D μειωμένη
Παιδιατρικοί ασθενείς με XLH:
Μειωμένη 25 υδροξυ-βιταμίνη D ορού έχει παρατηρηθεί έπειτα από την έναρξη της θεραπείας με burosumab σε περίπου το 8% των παιδιατρικών ασθενών, πιθανώς λόγω της αυξημένης μετατροπής σε ενεργοποιημένη 1,25 διϋδροξυ-βιταμίνη D. Η συμπλήρωση με ανενεργή βιταμίνη D πέτυχε την αποκατάσταση των επιπέδων πλάσματος στα φυσιολογικά.
Υπερφωσφαταιμία
Ενήλικοι ασθενείς με XLH ή TIO:
Σε ασθενείς με XLH, στην ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο περίοδο θεραπείας της μελέτης
UX023-CL303 στην ομάδα του burosumab, 9 συμμετέχοντες (13,2%) είχαν υψηλά φωσφορικά ορού τουλάχιστον μία φορά. Οι 5 από αυτούς τους 9 χρειάστηκαν καθορισμένη(-ες) από το πρωτόκολλο μείωση(-εις) της δόσης. Μετά από την έναρξη του burosumab στην ανοικτής επισήμανσης περίοδο συνέχισης της θεραπείας, 8 συμμετέχοντες (12,1%) στην ομάδα εικονικού φαρμάκου→burosumab είχαν υψηλά επίπεδα φωσφορικών ορού. Τέσσερεις από αυτούς τους 8 συμμετέχοντες χρειάστηκαν καθορισμένη(-ες) από το πρωτόκολλο μείωση(-εις) της δόσης. Η δόση για όλους τους ασθενείς που πληρούσαν τα καθορισμένα από το πρωτόκολλο κριτήρια μειώθηκε κατά 50%. Ένας ασθενής (1%) χρειάστηκε και δεύτερη μείωση της δόσης λόγω συνεχιζόμενης υπερφωσφαταιμίας.
Σε ασθενείς με TIO, με βάση δεδομένα από ολοκληρωμένες μακροχρόνιες κλινικές μελέτες, το 11% των ασθενών παρουσίασαν συμβάντα υπερφωσφαταιμίας, τα οποία αντιμετωπίστηκαν με μείωση της δόσης.
Σύνδρομο ανήσυχων ποδών Ενήλικοι ασθενείς με XLH ή TIO:
Σε ασθενείς με XLH, στην ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο περίοδο θεραπείας της μελέτης UX023-CL303, περίπου το 12% της ομάδας θεραπείας με το burosumab και το 8% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου είχαν μια επιδείνωση του προθεραπευτικού συνδρόμου ανήσυχων ποδών ή νέα εκδήλωση συνδρόμου ανήσυχων ποδών ήπιας έως μέτριας βαρύτητας.
Σε ασθενείς με TIO, με βάση δεδομένα από ολοκληρωμένες μακροχρόνιες κλινικές μελέτες, το 11% των ασθενών παρουσίασαν συμβάντα συνδρόμου ανήσυχων ποδών ήπιας έως μέτριας βαρύτητας.
Ανοσογονικότητα:
Παιδιατρικοί ασθενείς με XLH:
Συνολικά, η επίπτωση των αντισωμάτων κατά του φαρμάκου (ADA) στο burosumab σε παιδιατρικούς ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε burosumab, βάσει δεδομένων από κλινικές μελέτες, ήταν 11%.
Η επίπτωση εξουδετερωτικών ADA σε παιδιατρικούς ασθενείς ήταν 3%. Καμία ανεπιθύμητη ενέργεια, απώλεια αποτελεσματικότητας ή μεταβολή στο προφίλ φαρμακοκινητικής του burosumab δεν συσχετίστηκε με αυτά τα ευρήματα.
Ενήλικοι ασθενείς με XLH και TIO:
Η επίπτωση ασθενών που ήταν θετικοί για ADA στο burosumab σε κλινικές μελέτες ενηλίκων με XLH ή TIO, με βάση δεδομένα από ολοκληρωμένες μακροχρόνιες κλινικές μελέτες, ήταν 15%. Κανένας από αυτούς τους ασθενείς δεν ανέπτυξε εξουδετερωτικά ADA. Καμία ανεπιθύμητη ενέργεια, απώλεια αποτελεσματικότητας ή μεταβολή στο προφίλ φαρμακοκινητικής του burosumab δεν συσχετίστηκε με αυτά τα ευρήματα.
Ανεπιθύμητες ενέργειες σε παιδιατρικούς ασθενείς με TIO
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε παιδιατρικούς ασθενείς με TIO (βλ. παράγραφο 5.1).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Δεν υπάρχει εμπειρία χορήγησης υπερδοσολογίας του burosumab. Το burosumab έχει χορηγηθεί σε κλινικές δοκιμές παιδιατρικών ασθενών με XLH χωρίς δοσοπεριοριστική τοξικότητα με χρήση δόσεων έως και 2,0 mg/kg σωματικού βάρους με μέγιστη δόση τα 90 mg κάθε δύο εβδομάδες.
Σε κλινικές δοκιμές ενηλίκων με XLH δεν παρατηρήθηκε καμία δοσοπεριοριστική τοξικότητα με χρήση δόσεων έως και 1,0 mg/kg ή μια μέγιστη συνολική δόση των 128 mg κάθε 4 εβδομάδες.
Σε κλινικές δοκιμές ενηλίκων με TIO δεν παρατηρήθηκε καμία δοσοπεριοριστική τοξικότητα με χρήση δόσεων έως και 2,0 mg/kg ή μια μέγιστη συνολική δόση των 184 mg κάθε 4 εβδομάδες.
Αντιμετώπιση
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, συνιστάται η διακοπή του burosumab και η παρακολούθηση της βιοχημικής ανταπόκρισης.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - CRYSVITA 30MG/ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα για τη θεραπεία παθήσεων των οστών, άλλα φάρμακα που επηρεάζουν την οστική δομή και την πρόσληψη μεταλλικών στοιχείων, κωδικός ATC: M05BX05.
Μηχανισμός δράσης
Το burosumab είναι ένα ανασυνδυασμένο ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα (IgG1), το οποίο δεσμεύεται στον αυξητικό παράγοντα των ινοβλαστών 23 (FGF23) και αναστέλλει τη δράση του. Αναστέλλοντας τον FGF23, το burosumab αυξάνει τη σωληναριακή επαναρρόφηση φωσφορικών από τον νεφρό και αυξάνει τη συγκέντρωση της 1,25 διϋδροξυ-βιταμίνης D στον ορό.
Κλινική αποτελεσματικότητα σε παιδιατρικούς ασθενείς με XLH
Μελέτη BUR-CL207
Η παιδιατρική μελέτη BUR-CL207 είναι μια ανοικτή, μη ελεγχόμενη μελέτη διάρκειας
48 εβδομάδων, με σκοπό την αξιολόγηση της ασφάλειας και της ανεκτικότητας του burosumab σε 16 παιδιατρικούς ασθενείς με XLH ηλικίας < 1 έτους, οι οποίοι παρουσίαζαν επίπεδα φωσφορικών ορού κάτω από το προσαρμοσμένο για την ηλικία LLN.
Οι ασθενείς εντάχθηκαν σε τρεις ομάδες:
-
Ομάδα 1: ηλικίας από ≥ 6 μηνών έως < 12 μηνών κατά την έναρξη της θεραπείας με
burosumab με δόση έναρξης 0,4 mg/kg (n=3)
-
Ομάδα 2: ηλικίας από ≥ 6 μηνών έως < 12 μηνών κατά την έναρξη της θεραπείας με
burosumab με δόση έναρξης 0,8 mg/kg (n=9)
-
Ομάδα 3: ηλικίας < 6 μηνών κατά την έναρξη της θεραπείας με burosumab με δόση έναρξης 0,4 mg/kg (n=4). Κανένας συμμετέχων ηλικίας < 4 μηνών κατά την έναρξη της θεραπείας δεν εντάχθηκε στη μελέτη.
Οι ασθενείς έλαβαν υποδόρια δόση burosumab κάθε 2 εβδομάδες. Εάν τα επίπεδα φωσφορικών ορού νηστείας παρέμεναν κάτω από το προσαρμοσμένο για την ηλικία LLN, η δόση burosumab μπορούσε να αυξηθεί σταδιακά κατά 0,4 mg/kg, έως μια μέγιστη δόση 2,0 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες. Η μελέτη περιελάμβανε περίοδο θεραπείας έως και 48 εβδομάδων.
Και οι 16 ασθενείς έλαβαν τουλάχιστον μία δόση burosumab και 15 (93,8%) ασθενείς ολοκλήρωσαν τη μελέτη. Η μέση (SD) ηλικία κατά την έναρξη της μελέτης για τις Ομάδες 1, 2 και 3 ήταν 36,9 (6,30), 39,7 (6,74) και 21,3 (2,63) εβδομάδες, αντίστοιχα. Συμμετείχαν εννέα αγόρια (56,3%) και
7 κορίτσια (43,8%) ασθενείς. Έξι ασθενείς (37,5%) είχαν παρουσιάσει συμπτώματα σχετιζόμενα με την XLH πριν από τη συμμετοχή τους στη μελέτη. Σχεδόν όλοι οι ασθενείς (15 [93,8%]) είχαν διαγνωστεί με XLH μέσω γενετικής εξέτασης του γονιδίου PHEX και ένας ασθενής (6,3%) στη μελέτη αυτή είχε διαγνωστεί προγεννητικά. Δεν εντάχθηκαν στη μελέτη και δεν έλαβαν δόση burosumab παιδιατρικοί ασθενείς με XLH ηλικίας κάτω των 4 μηνών.
Φωσφορικά ορού
Το burosumab αύξησε τα επίπεδα φωσφορικών ορού νηστείας από επίπεδα κάτω από το προσαρμοσμένο για την ηλικία εύρος αναφοράς, όπως ορίζεται στα κριτήρια ένταξης της μελέτης, σε επίπεδα εντός του προσαρμοσμένου για την ηλικία εύρους αναφοράς κατά τη λήξη της θεραπείας (ΤΘ/ΠΤ). Η μέση τιμή των φωσφορικών ορού σε κάθε ομάδα αυξήθηκε και διατηρήθηκε σταθερή με την πάροδο του χρόνου κατά τη διάρκεια της θεραπείας με burosumab.
Πίνακας 3: Φωσφορικά ορού κατά την Έναρξη, Μετά την Έναρξη και στο ΤΘ/ΠΤ ανά Ομάδα
| Μονάδα | Προγραμ-ματισμένη επίσκεψη | Στατιστικά στοιχεία (Παρατηρούμενα) | Ομάδα 1ηλικίας≥ 6 έως< 12 μηνών, δόση έναρξης 0,4 mg/kg(n=3) | Ομάδα 2ηλικίας≥ 6 έως< 12 μηνών, δόση έναρξης 0,8 mg/kg(n=9) | Ομάδα 3ηλικίας< 6 μηνών, δόση έναρξης 0,4 mg/kg(n=4) |
| Φωσφορικά ορού (mg/dL) | Έναρξη | Μέση (SD) | 3,0 (0,4) | 3,0 (0,4) | 3,4 (0,3) |
| Μετά την Έναρξη | Μέσο εύρος | 3,3 έως 3,6 | 3,6 έως 3,8 | 3,6 έως 3,8 | |
| ΤΘ/ΠΤ | Μέση (SD) | 3,5 (1,0) | 3,7 (0,4)a | 3,8 (0,2) | |
| Μέση (SD) μεταβολή από την Έναρξη | 0,5 (0,6) | 0,6 (0,4)a | 0,4 (0,3) | ||
| Μέση (SD) εκατοστιαία μεταβολή από τηνΈναρξη | 16,9 (16,1) | 21,9 (14,1)a | 13,7 (9,5) | ||
| Φωσφορικά ορού (mmol/L) | Έναρξη | Μέση (SD) | 1,0 (0,1) | 1,0 (0,1) | 1,0 (0,1) |
| Μετά την Έναρξη | Μέσο εύρος | 1,1 to 1,2 | 1,2 to 1,2 | 1,2 to 1,2 |
| ΤΘ/ΠΤ | Μέση (SD) | 1,1 (0,3) | 1,2 (0,1)a | 1,2 (0,1) | |
| Μέση (SD) μεταβολή από την Έναρξη | 0,2 (0,2) | 0,2 (0,1)a | 0,1 (0,1) | ||
| Μέση (SD) εκατοστιαία μεταβολή από τηνΈναρξη | 16,9 (16,1) | 21,9 (14,1)a | 13,7 (9,5) |
α n=8
Μετά την έναρξη = Επισκέψεις μεταξύ της Εβδομάδας 20 και της Εβδομάδας 40
ΤΘ/ΠΤ = Τέλος Θεραπείας/Πρόωρος Τερματισμός, ΦΔ = φαρμακοδυναμική, SD = Τυπική Απόκλιση
Μελέτη UX023-CL301
Στην παιδιατρική μελέτη UX023-CL301, 61 ασθενείς ηλικίας 1 έως 12 ετών (56% κορίτσια, 44% αγόρια, Ηλικία κατά την πρώτη δόση, μέση τιμή (SD): 6,3 (3,31) έτη) τυχαιοποιήθηκαν για τη λήψη burosumab (n=29) ή δραστικού φαρμάκου ελέγχου (n=32, από του στόματος φωσφορικά και ενεργή βιταμίνη D). Κατά την είσοδο στη μελέτη, όλοι οι ασθενείς έπρεπε να έχουν λάβει τουλάχιστον
6 μήνες θεραπεία με από του στόματος φωσφορικά και ενεργή βιταμίνη D. Όλοι οι ασθενείς είχαν ακτινολογικά στοιχεία οστικής νόσου λόγω XLH (βαθμολογία βαρύτητας ραχίτιδας ≥ 2). Η θεραπεία με burosumab ξεκινούσε σε δόση 0,8 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες και αυξανόταν σε 1,2 mg/kg αν υπήρχε ανεπαρκής ανταπόκριση, όπως μετρούνταν από τα φωσφορικά ορού νηστείας. Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα του δραστικού φαρμάκου ελέγχου ελάμβαναν πολλαπλές ημερήσιες δόσεις από του στόματος φωσφορικών και ενεργής βιταμίνης D.
Το πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η μεταβολή στη βαρύτητα της ραχίτιδας την Εβδομάδα 40, όπως αξιολογούνταν από τη βαθμολογία RGI-C (Ακτινογραφική σφαιρική εντύπωση της μεταβολής), κατά τη σύγκριση μεταξύ των ομάδων του burosumab και του δραστικού φαρμάκου ελέγχου.
Η RGI-C είναι μια σχετική κλίμακα βαθμολόγησης, που συγκρίνει τη ραχίτιδα ενός ασθενούς πριν και μετά τη θεραπεία, χρησιμοποιώντας μια τακτική κλίμακα 7 σημείων για να αξιολογήσει τη μεταβολή στις ίδιες ανωμαλίες που βαθμολογούνται στο σύστημα RSS (όπως περιγράφεται παρακάτω).
Οι βαθμολογίες κυμαίνονται από -3 (που υποδεικνύει σοβαρή επιδείνωση της ραχίτιδας) έως
+3 (που υποδεικνύει πλήρη ίαση της ραχίτιδας).
Η βαρύτητα της παιδιατρικής ραχίτιδας μετρήθηκε με χρήση του συστήματος RSS, μιας μεθόδου ακτινογραφικής βαθμολόγησης με βάση τον βαθμό της μεταφυσιακής βλάβης, την αρθρική κοιλότητα και το ποσοστό των συζευκτικών χόνδρων που έχουν προσβληθεί. Στη μελέτη UX023-CL301, η RSS βαθμολογήθηκε με βάση μια προκαθορισμένη κλίμακα που εξέταζε συγκεκριμένες ανωμαλίες στους καρπούς και τα γόνατα.
Όλοι οι ασθενείς (n=61) ολοκλήρωσαν την περίοδο τυχαιοποιημένης θεραπείας διάρκειας
64 εβδομάδων. Σε κανέναν ασθενή δεν έγιναν μειώσεις της δόσης, ενώ σε 8 (28%) από τους ασθενείς που υποβάλλονταν σε θεραπεία με το burosumab έγιναν κλιμακώσεις της δόσης έως τα 1,2 mg/kg.
Στην περίοδο επέκτασης θεραπείας εντάχθηκαν συνολικά 51 ασθενείς, με 26 ασθενείς στην ομάδα δραστικού φαρμάκου ελέγχου→burosumab και 25 ασθενείς στην ομάδα burosumab→burosumab, και έλαβαν θεραπεία με burosumab για έως και 124 εβδομάδες.
Πρωτεύοντα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας
Μεγαλύτερη ίαση της ραχίτιδας την Εβδομάδα 40 παρατηρήθηκε με τη θεραπεία με burosumab σε σύγκριση με το δραστικό φάρμακο ελέγχου και αυτό το αποτέλεσμα διατηρούνταν την Εβδομάδα 64, όπως φαίνεται στο Σχήμα 1. Αυτά τα αποτελέσματα διατηρήθηκαν έως την Εβδομάδα 88 (n=21).
Σχήμα 1: Σφαιρική βαθμολογία RGI-C (μέση τιμή ± SE) – Πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας την Εβδομάδα 40 και 64 (Σύνολο πλήρους ανάλυσης)
Δευτερεύοντα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας
Τα αποτελέσματα του βασικού δευτερεύοντος τελικού σημείου αποτελεσματικότητας για τις Εβδομάδες 40 και 64 παρουσιάζονται στον Πίνακα 4. Αυτά τα αποτελέσματα διατηρήθηκαν έως την Εβδομάδα 88 (n=21).
Πίνακας 4: Αποτελέσματα δευτερεύοντος τελικού σημείου αποτελεσματικότητας
| Τελικό σημείο | Εβδομάδα | Δραστικό φάρμακο ελέγχουΜέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων (SE) | Burosumab Μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων (SE) | Διαφορά (burosumab – δραστικό φάρμακο ελέγχου) |
| Παραμόρφωση | 40 | +0,22 (0,080) | +0,62 (0,153) | +0,40 [95% CI: 0,07, |
| κάτω άκρων, | 0,72] p = 0,0162 | |||
| αξιολογηθείσα | 64 | +0,29 (0,119) | +1,25 (0,170) | +0,97 [95% CI:+0,57, |
| μέσω RGI-C | +1,37] p < 0,0001 | |||
| (μοντέλο GEE) | ||||
| Έναρξη | -2,05 (0,87) | -2,32 (1,17) | ||
| Ύψος, βαθμολογία Z | 40 α | +0,03 (0,031) | +0,16 (0,052) | +0,12 [95% CI: 0,01,0,24] p = 0,0408 |
| 64 β | +0,02 (0,035) | +0,17 (0,066) | +0,14 [95% CI: 0,00, | |
| 0,29] p = 0,0490 | ||||
| Βαρύτητα ραχίτιδας, συνολική βαθμολογία RSS | Έναρξη | 3,19 (1,141) | 3,17 (0,975) | |
| 40 α | -0,72 (0,162) | -2,08 (0,104) | -1,34 [95% CI-1,74, -0,94] p < 0,0001 | |
| 64 β | -1,01 (0,151) | -2,23 (0,117) | -1,21 [95% CI:-1,59, -0,83] p < 0,0001 |
| Τελικό σημείο | Εβδομάδα | Δραστικό φάρμακο ελέγχουΜέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων (SE) | Burosumab Μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων (SE) | Διαφορά (burosumab – δραστικό φάρμακο ελέγχου) |
| Έναρξη | 523 (154) | 511 (125) | ||
| 40 α | 489 (189) | 381 (99) | -97 [95% CI: | |
| ALP ορού (U/l) | -138, -56] p < 0,0001 | |||
| 64 β | 495 (182) | 337 (86) | -147 [95% CI: | |
| -192, -102] p < 0,0001 | ||||
| Έναρξη | 450 (106) | 385 (86) | ||
| Δοκιμασία βάδισης έξι λεπτών (m) | 40 α | +4 (14) | +47 (16) | +43 [95% CI:-0,3, 87], p = 0,0514 |
| 64 β | +29 (17) | +75 (13) | +46 [95% CI: 2, 89], | |
| p = 0,0399 |
α: η μεταβολή από την έναρξη έως την Εβδομάδα 40 από το μοντέλο ANCOVA. β: η μεταβολή από την έναρξη έως την Εβδομάδα 64 από το μοντέλο GEE.
Φωσφορικά ορού
Σε κάθε επίσκεψη της μελέτης στην οποία τα φωσφορικά ορού αξιολογούνταν σε αμφότερες τις ομάδες, οι μεταβολές στα φωσφορικά ορού από την έναρξη ήταν μεγαλύτερες στην ομάδα του burosumab σε σύγκριση με την ομάδα δραστικού φαρμάκου ελέγχου (p < 0,0001, μοντέλο GEE) (Σχήμα 2).
Σχήμα 2: Συγκέντρωση φωσφορικών στον ορό και μεταβολή από την έναρξη (mg/dl) (μέση τιμή ± SE) ανά ομάδα θεραπείας (Σύνολο ανάλυσης PD)
Σημείωση: Η διακεκομμένη γραμμή στην εικόνα υποδεικνύει το χαμηλότερο όριο του φυσιολογικού εύρους αναφοράς των φωσφορικών ορού, 3,2 mg/dl (1,03 mmol/l)
Κατά την περίοδο επέκτασης θεραπείας (Εβδομάδα 66 έως Εβδομάδα 140), με την παρατεταμένη θεραπεία με burosumab και στις δύο ομάδες [burosumab→burosumab (n=25) και δραστικού φαρμάκου ελέγχου →burosumab (n=26)] τα αποτελέσματα διατηρήθηκαν.
Μελέτη UX023-CL201
Στην παιδιατρική μελέτη UX023-CL201, 52 παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 5 έως 12 ετών (μέση ηλικία 8,5 έτη, SD 1,87) με XLH έλαβαν θεραπεία για μια αρχική περίοδο 64 εβδομάδων με χορήγηση δόσης είτε κάθε δύο εβδομάδες (Q2W) είτε κάθε τέσσερεις εβδομάδες (Q4W). Αυτή η περίοδος ακολουθήθηκε από δύο περιόδους επέκτασης με χορήγηση δόσης Q2W για όλους τους ασθενείς: η πρώτη περίοδος ήταν διάρκειας έως 96 εβδομάδων (συνολικά 160 εβδομάδες) και μια ακόμη περίοδος ήταν διάρκειας έως 56 εβδομάδων, για ανάλυση της ασφάλειας.
Σχεδόν όλοι οι ασθενείς είχαν ακτινογραφικές ενδείξεις ραχίτιδας κατά την έναρξη και είχαν λάβει προγενέστερα από του στόματος φωσφορικά και ανάλογα βιταμίνης D για μια μέση (SD [τυπική απόκλιση]) διάρκεια 7 (2,4) ετών. Αυτή η συμβατική θεραπεία διακόπηκε 2-4 εβδομάδες πριν την έναρξη του burosumab. Η δόση του burosumab προσαρμόστηκε στοχεύοντας μια συγκέντρωση των φωσφορικών ορού νηστείας 3,50 έως 5,02 mg/dl (1,13 έως 1,62 mmol/l). Στις πρώτες 64 εβδομάδες, 26 εκ των 52 ασθενών λάμβαναν burosumab Q4W. Είκοσι έξι εκ των 52 ασθενών λάμβαναν burosumab Q2W με μέση δόση (ελάχιστη, μέγιστη) 0,73 (0,3, 1,5), 0,98 (0,4, 2,0) και 1,04 (0,4,
2,0) mg/kg τις εβδομάδες 16, 40 και 64 αντίστοιχα, και μέχρι μια μέγιστη δόση 2,0 mg/kg.
Το burosumab αύξησε τη συγκέντρωση φωσφορικών στον ορό και αύξησε τον λόγο TmP/GFR (σωληναριακή μέγιστη επαναρρόφηση φωσφορικών προς ρυθμό σπειραματικής διήθησης). Στην ομάδα Q2W, η μέση (SD) συγκέντρωση φωσφορικών στον ορό αυξήθηκε από 2,38 (0,405) mg/dl (0,77 (0,131) mmol/l) κατά την έναρξη σε 3,3 (0,396) mg/dl (1,07 (0,128) mmol/l) την
Εβδομάδα 40 και διατηρήθηκε έως την Εβδομάδα 64 στα 3,35 (0,445) mg/dl (1,08 (0,144) mmol/l).
Τα αυξημένα επίπεδα φωσφορικών στον ορό διατηρήθηκαν έως την Εβδομάδα 160 (n=52).
Δραστικότητα αλκαλικής φωσφατάσης
Η μέση (SD) δραστικότητα της ολικής αλκαλικής φωσφατάσης (ALP) στον ορό ήταν 459 (105) U/l κατά την έναρξη και μειώθηκε στις 369 (76) U/l την Εβδομάδα 64 (-19,6%, p < 0,0001). Οι μειώσεις ήταν παρόμοιες μεταξύ των δύο ομάδων δόσης. Συνολικά, τα μειωμένα επίπεδα ALP στον ορό διατηρήθηκαν έως την Εβδομάδα 160.
Η περιεκτικότητα του ορού σε αλκαλική φωσφατάση προερχόμενη από τα οστά (BALP) ήταν
165 (52) μg/l [μέση τιμή (SD)] κατά την έναρξη και 115 (31) μg/l την Εβδομάδα 64 (μέση μεταβολή:
-28,5%). Οι μειώσεις ήταν παρόμοιες μεταξύ των δύο ομάδων δόσης. Συνολικά, τα μειωμένα επίπεδα
BALP στον ορό διατηρήθηκαν έως την Εβδομάδα 160.
Στη μελέτη UX023-CL201, η βαρύτητα της παιδιατρικής ραχίτιδας μετρήθηκε με χρήση του συστήματος RSS, όπως περιγράφεται παραπάνω και η βαθμολόγηση έγινε με βάση μια προκαθορισμένη κλίμακα που εξέταζε συγκεκριμένες ανωμαλίες στους καρπούς και τα γόνατα. Ως συμπλήρωμα στην αξιολόγηση RSS, χρησιμοποιήθηκε η κλίμακα βαθμολόγησης RGI-C. Τα αποτελέσματα συνοψίζονται στον Πίνακα 5.
Πίνακας 5: Ανταπόκριση της ραχίτιδας σε παιδιά ηλικίας 5-12 ετών που έλαβαν burosumab στη μελέτη UX023-CL201
| Τελικό σημείο | Διάρκεια τουburosumab(εβδομάδα) | Μέγεθος επίδρασης | |
| Q2W (N=26) | Q4W (N=26) | ||
| Συνολική Βαθμολογία RSSΜέση τιμή κατά την έναρξη (SD)Μέση μεταβολή ελαχίστων τετραγώνων (SE [τυπικό σφάλμα]) από την αρχική τιμή στη | 40 | 1,92 (1,2)-1,06 (0,100)(p < 0,0001) | 1,67 (1,0)-0,73 (0,100)(p < 0,0001) |
| Διάρκεια του burosumab (εβδομάδα) | Μέγεθος επίδρασης | ||
| Τελικό σημείο | Q2W (N=26) | Q4W (N=26) | |
| συνολική βαθμολογίαα (μειωμένη βαθμολογία RSS υποδεικνύει βελτίωση στη βαρύτητα τηςραχίτιδας) | 64 | -1,00 (0,1)(p < 0,0001) | -0,84 (0,1)(p < 0,0001) |
| Συνολική Βαθμολογία της RGI-CΜέση βαθμολογία ελαχίστων τετραγώνων (SE)α (θετική τιμή υποδεικνύει ίαση) | 40 | +1,66 (0,1)(p < 0,0001) | +1,47 (0,1)(p < 0,0001) |
| 64 | +1,56 (0,1)(p < 0,0001) | +1,58 (0,1)(p < 0,0001) | |
α: Οι εκτιμήσεις των μέσων τιμών ελαχίστων τετραγώνων και των τιμών p προέρχονται από το γενικευμένο μοντέλο εξίσωσης εκτίμησης που συνεκτιμά την αρχική τιμή της RSS, τις επισκέψεις και το σχήμα, και την αλληλεπίδρασή τους.
Μελέτη UX023-CL205
Στην παιδιατρική μελέτη UX023-CL205, το burosumab αξιολογήθηκε σε 13 ασθενείς με XLH ηλικίας 1 έως 4 ετών (μέση ηλικία 2,9 έτη, SD 1,1) για μια περίοδο θεραπείας 64 εβδομάδων. Δώδεκα ασθενείς συνέχισαν να λαμβάνουν burosumab για ακόμη 96 εβδομάδες κατά τη διάρκεια της περιόδου επέκτασης, για μέγιστο χρονικό διάστημα 160 εβδομάδων. Όλοι οι ασθενείς είχαν ακτινογραφικές ενδείξεις ραχίτιδας κατά την έναρξη και 12 ασθενείς είχαν λάβει από του στόματος φωσφορικά και ανάλογα βιταμίνης D για μια μέση (SD) διάρκεια 16,7 (14,4) μηνών. Αυτή η συμβατική θεραπεία διακόπηκε 2-6 εβδομάδες πριν την έναρξη του burosumab. Οι ασθενείς λάμβαναν burosumab σε δόση 0,8 mg/kg κάθε δύο εβδομάδες.
H μέση (SD) συγκέντρωση φωσφορικών νηστείας στον ορό αυξήθηκε από 2,51 (0,284) mg/dl (0,81 (0,092) mmol/l) κατά την έναρξη σε 3,47 (0,485) mg/dl (1,12 (0,158) mmol/l) την Εβδομάδα 40 και τα αυξημένα επίπεδα διατηρήθηκαν έως την Εβδομάδα 160.
Δραστικότητα αλκαλικής φωσφατάσης ορού
Η μέση (SD) δραστικότητα της ολικής αλκαλικής φωσφατάσης στον ορό ήταν 549 (193,8) U/l κατά την έναρξη και μειώθηκε στις 335 (87,6) U/l την Εβδομάδα 40 (μέση μεταβολή: -36,3%). Η μειωμένη δραστικότητα της ολικής αλκαλικής φωσφατάσης στον ορό διατηρήθηκε με τη μακροχρόνια θεραπεία έως την Εβδομάδα 160.
Βαθμολογία βαρύτητας της ραχίτιδας (RSS)
Η μέση συνολική RSS βελτιώθηκε από 2,92 (1,367) κατά την έναρξη σε 1,19 (0,522) την Εβδομάδα 40, που αντιστοιχεί σε μια μεταβολή από την αρχική τιμή σε μέση (SE) μεταβολή με τη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων -1,73 (0,132) (p < 0,0001). Η RSS διατηρήθηκε έως τις Εβδομάδες 64, 112 και 160.
Ακτινογραφική σφαιρική εντύπωση της μεταβολής (RGI-C)
Μετά από 40 εβδομάδες θεραπείας με burosumab, η μέση (SE) συνολική βαθμολογία RGI-C LS με τη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων ήταν +2,21 (0,071) και στους 13 ασθενείς (p < 0,0001) που καταδεικνύει ίαση της ραχίτιδας. Και οι 13 ασθενείς θεωρήθηκαν ανταποκριθέντες κατά RGI-C όπως ορίζεται από τη συνολική βαθμολογία RGI-C ≥ +2,0. Η συνολική βαθμολογία RGI-C διατηρήθηκε έως τις Εβδομάδες 64, 112 και 160.
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το burosumab σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της φυλοσύνδετης υποφωσφαταιμίας. Βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.
Κλινική αποτελεσματικότητα σε ενήλικες με XLH
Μελέτη UX023-CL303
Η μελέτη UX023-CL303 είναι μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε 134 ενήλικες ασθενείς με XLH. Η μελέτη αποτελούνταν από μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο φάση θεραπείας 24 εβδομάδων ακολουθούμενη από μια περίοδο ανοικτής επισήμανσης
24 εβδομάδων κατά την οποία όλοι οι ασθενείς έλαβαν burosumab. Από του στόματος φωσφορικά και ανάλογα ενεργού βιταμίνης D δεν επιτρέπονταν κατά τη διάρκεια της μελέτης. Το burosumab χορηγήθηκε σε δόση του 1 mg/kg κάθε 4 εβδομάδες. Το πρωτεύον τελικό σημείο αυτής της μελέτης ήταν η κανονικοποίηση των φωσφορικών ορού κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής περιόδου
24 εβδομάδων. Τα βασικά δευτερεύοντα τελικά σημεία περιλάμβαναν τον εντονότερο πόνο όπως μετρήθηκε με την κλίμακα BPI (κλίμακα Σύντομης Αξιολόγησης του Πόνου) και τη δυσκαμψία και τη λειτουργική ικανότητα όπως μετρήθηκαν από τον δείκτη WOMAC (δείκτης Οστεροαρθρίτιδας του Πανεπιστημίου του Δυτικού Οντάριο και του Πανεπιστημίου ΜακΜάστερ). Στα διερευνητικά τελικά σημεία περιλαμβανόταν η επούλωση κατάγματος και ψευδοκατάγματος, η ενθεσοπάθεια, η δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών, η επίδραση του πόνου κατά την κλίμακα BPI, η εντονότερη κόπωση κατά την κλίμακα BFI (κλίμακα Σύντομης Αξιολόγησης της Κόπωσης) και η γενική βαθμολογία κόπωσης κατά την κλίμακα BFI.
Κατά την ένταξη στη μελέτη, η μέση ηλικία των ασθενών ήταν τα 40 έτη (εύρος 19 έως 66 έτη) και το 35% ήταν άνδρες. Σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο τυχαιοποιήθηκαν 66 ασθενείς, και 68 σε θεραπεία με burosumab. Κατά την έναρξη, η μέση τιμή (SD) φωσφορικών ορού ήταν
0,62 (0,10) mmol/l [1,92 (0,32) mg/dl] και 0,66 (0,1 mmol/l) [2,03 (0,30) mg/dl] στις ομάδες εικονικού φαρμάκου και burosumab, αντίστοιχα.
Για το πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας, το ποσοστό ασθενών που πέτυχαν μέσο επίπεδο φωσφορικών ορού πάνω από το LLN ήταν μεγαλύτερο στους ασθενείς που έλαβαν burosumab σε σύγκριση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου έως την Εβδομάδα 24 (Πίνακας 6 και Σχήμα 3).
Πίνακας 6: Ποσοστό ενηλίκων ασθενών που πέτυχαν μέσο επίπεδο φωσφορικών ορού πάνω από το LLN στο μέσο σημείο του διαστήματος μεταξύ των δόσεων στη μελέτη
UX023-CL303 (διπλά τυφλή περίοδος)
| Εικονικό φάρμακο (N=66) | Burosumab (N=68) | |
| Πέτυχαν μέση τιμή φωσφορικών ορού > LLN στα μέσα | 7,6% (5/66) | 94,1% (64/68) |
| σημεία των διαστημάτων μεταξύ των δόσεων έως την | ||
| Εβδομάδα 24 – n (%) | ||
| 95% CI | (3,3, 16,5) | (85,8, 97,7) |
| Τιμή pα | < 0,0001 |
Τα 95% CI υπολογίστηκαν με βάση τη μέθοδο βαθμολογίας Wilson.
α Η τιμή p προκύπτει από τον έλεγχο των Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) για συσχέτιση μεταξύ της επίτευξης του πρωτεύοντος τελικού σημείου και της ομάδας θεραπείας, με προσαρμογή για στρωματοποιήσεις τυχαιοποίησης.
Σχήμα 3: Μέσες (± SE) μέγιστες συγκεντρώσεις φωσφορικών ορού (mg/dl [mmol/l])
Πόνος, λειτουργική κατάσταση και δυσκαμψία που αναφέρονται από τον ασθενή
Η μεταβολή από την έναρξη την Εβδομάδα 24 κατέδειξε μεγαλύτερη διαφορά για το burosumab σε σχέση με το εικονικό φάρμακο στον πόνο (BPI), τη λειτουργική ικανότητα (δείκτης WOMAC) και τη δυσκαμψία (δείκτης WOMAC) που αναφέρθηκαν από τον ασθενή. Η μέση (SE) διαφορά μεταξύ των ομάδων θεραπείας (burosumab-εικονικό φάρμακο) φτάνει τη στατιστική σημασία για τη δυσκαμψία κατά WOMAC την Εβδομάδα 24. Λεπτομέρειες παρατίθενται στον Πίνακα 7.
Πίνακας 7: Μεταβολές από την έναρξη έως την Εβδομάδα 24 στη βαθμολογία για πόνο, λειτουργική ικανότητα και δυσκαμψία που αναφέρονται από τον ασθενή και ανάλυση της διαφοράς την Εβδομάδα 24
| Εικονικό φάρμακο | Burosumab | |
| N=66 | N=68 | |
| Εντονότερος πόνος κατά BPIα | ||
| Μέση (SE) μεταβολή από την έναρξη με τη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων | -0,32 (0,2) | -0,79 (0,2) |
| [95% CI] | [-0,76, 0,11] | [-1,20, -0,37] |
| Μέση (SE) διαφορά με τη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων(burosumab-εικονικό φάρμακο) | -0,5 (0,28) | |
| Τιμή p | 0,0919γ | |
| Λειτουργική ικανότητα κατά δείκτη WOMACβ | ||
| Μέση (SE) μεταβολή από την έναρξη με τη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων[95% CI] | +1,79 (2,7)[-3,54, 7,13] | -3,11 (2,6)[-8,12, 1,89] |
| Μέση (SE) διαφορά με τη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων | -4,9 (2,5) | |
| Τιμή p | 0,0478γ | |
| Εικονικό φάρμακο | Burosumab | |
| N=66 | N=68 | |
| Δυσκαμψία κατά δείκτη WOMACβ | ||
| Μέση (SE) μεταβολή από την έναρξη με τη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων[95% CI] | +0,25 (3,1)[5,89, 6,39] | -7,87 (3,0)[-13,82, -1,91] |
| Μέση (SE) διαφορά με τη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων(burosumab-εικονικό φάρμακο) | -8,12 (3,2) | |
| Τιμή p | 0,0122 | |
| α Η βαθμολογία στο στοιχείο εντονότερου πόνου της κλίμακας BPI κυμαίνεται από 0 (καθόλου πόνος) έως 10 (ο χειρότερος πόνος που μπορεί κανείς να φανταστεί)β Οι βαθμολογίες στις ενότητες λειτουργικής ικανότητας και δυσκαμψίας του δείκτη WOMAC κυμαίνονται από 0 (βέλτιστη σωματική υγεία) έως 100 (χείριστη σωματική υγεία)γ Μη σημαντική κατόπιν προσαρμογής κατά Hochberg | ||
Δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών
Αυτή η δοκιμασία σωματικής άσκησης πραγματοποιήθηκε σε όλους τους ασθενείς κατά την έναρξη, και την Εβδομάδα 12, 24, 36 και 48 (μέση διαφορά στη μεταβολή από την έναρξη με τη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων, burosumab → εικονικό φάρμακο, Πίνακας 8). Οι βελτιώσεις συνεχίστηκαν έως την Εβδομάδα 48 κατά την οποία η απόσταση που διανύθηκε αυξήθηκε από 357 μέτρα κατά την έναρξη σε 393 μέτρα την Εβδομάδα 48. Οι ασθενείς που πέρασαν από το εικονικό φάρμακο στο burosumab πέτυχαν παρόμοιες βελτιώσεις μετά από 24 εβδομάδες θεραπείας.
Πίνακας 8: Απόσταση (SD) στη δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών κατά την έναρξη και την Εβδομάδα 24, μέση διαφορά (SE) με τη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων
| Δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών, μέτρα (SD) | Εικονικό φάρμακο | Burosumab |
| Έναρξη | 367 (103) | 357 (109) |
| Εβδομάδα 24 | 369 (103) | 382 (108) |
| Μέση διαφορά burosumab-εικονικού φαρμάκου (SE) με τη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων | 20 (7,7) | |
Ακτινογραφική αξιολόγηση καταγμάτων και ψευδοκαταγμάτων
Στη μελέτη UX023-CL303, πραγματοποιήθηκε κατά την έναρξη ένας σκελετικός έλεγχος για την ταυτοποίηση καταγμάτων και ψευδοκαταγμάτων σχετιζόμενων με οστερομαλάκυνση. Το 52% (70/134) των ασθενών είχε είτε ενεργά κατάγματα (12%, 16/134) είτε ενεργά ψευδοκατάγματα (47%, 63/134) κατά την έναρξη. Μετά τη θεραπεία με burosumab παρουσίασαν επούλωση των καταγμάτων και των ψευδοκαταγμάτων περισσότεροι ασθενείς σε σύγκριση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου (Σχήμα 4). Κατά την ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο περίοδο θεραπείας έως την Εβδομάδα 24, παρουσιάστηκαν συνολικά 6 νέα κατάγματα ή ψευδοκατάγματα σε 68 ασθενείς που λάμβαναν burosumab σε σύγκριση με 8 νέες ανωμαλίες σε 66 ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Από τον αριθμό των νέων καταγμάτων που παρουσιάστηκαν πριν την Εβδομάδα 48, είχαν επουλωθεί ή μερικώς επουλωθεί τα περισσότερα (10/18) στο τέλος της μελέτης.
Σχήμα 4: Ποσοστό επουλωμένων ενεργών καταγμάτων και ψευδοκαταγμάτων στη μελέτη
UX023-CL303
Κατά την έναρξη, η μέση (SD) συνολική επιβάρυνση από ενθεσοπάθεια πτέρνας (άθροισμα ακανθών πτέρνας πάνω από την κατάφυση της πελματιαίας περιτονίας και κατά μήκος των ινών της πελματιαίας περιτονίας) ήταν 5,64 (3,12) εκατοστά στην ομάδα του burosumab και 5,54 (3,1) εκατοστά στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Την Εβδομάδα 24, η μέση (SD) συνολική επιβάρυνση από ενθεσοπάθεια πτέρνας ήταν 5,90 (3,56) εκατοστά στην ομάδα burosumab→burosumab και
4,07 (2,38) εκατοστά στην ομάδα εικονικού φαρμάκου→burosumab.
Για τα διερευνητικά τελικά σημεία της επίδρασης του πόνου κατά την κλίμακα BPI, της εντονότερης κόπωσης κατά την κλίμακα BFI και της γενικής βαθμολογίας κόπωσης κατά την κλίμακα BFI δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των σκελών θεραπείας.
Οστική ιστομορφομετρία σε ενήλικες
Μελέτη UX023-CL304
Η μελέτη UX023-CL304 είναι μια ανοικτής επισήμανσης, ενός σκέλους μελέτη 48 εβδομάδων σε ενήλικες ασθενείς με XLH για την αξιολόγηση των επιδράσεων του burosumab στη βελτίωση της οστεομαλάκυνσης, όπως προσδιορίζεται από ιστολογική και ιστομορφομετρική αξιολόγηση βιοψιών της λαγόνιας ακρολοφίας. Οι ασθενείς λάμβαναν burosumab 1,0 mg/kg κάθε 4 εβδομάδες. Από του στόματος φωσφορικά και ανάλογα ενεργού βιταμίνης D δεν επιτρέπονταν κατά τη διάρκεια της μελέτης.
Εντάχθηκαν 14 ασθενείς και, κατά την ένταξη στη μελέτη, η μέση ηλικία των ασθενών ήταν τα 40 έτη (εύρος 25 έως 52 έτη) και το 43% ήταν άνδρες. Μετά από 48 εβδομάδες θεραπείας στη
μελέτη UX023-CL304, υπήρχαν διαθέσιμα ζεύγη βιοψιών από 11 ασθενείς. Ίαση της οστεομαλάκυνσης παρατηρήθηκε και στους δέκα αξιολογήσιμους ασθενείς, όπως καταδείχθηκε από μειώσεις στον όγκο οστεοειδούς/όγκο οστού (OV/BV) από μια μέση (SD) βαθμολογία 26,1% (12,4) κατά την έναρξη σε 11,9% (6,6). Το πάχος οστεοειδούς (O.Th) μειώθηκε σε 11 αξιολογήσιμους ασθενείς από μια μέση (SD) τιμή 17,2 (4,1) μικρόμετρων σε 11,6 (3,1) μικρόμετρα.
Κλινική αποτελεσματικότητα σε ενήλικες ασθενείς με προκαλούμενη από όγκο οστεομαλάκυνση
Το burosumab αξιολογήθηκε σε δύο μελέτες ενός σκέλους, ανοικτής επισήμανσης όπου εντάχθηκαν συνολικά 27 ενήλικες ασθενείς με TIO. Τα από του στόματος φωσφορικά και ανάλογα ενεργής βιταμίνης D είχαν διακοπεί μεταξύ 2-10 εβδομάδων πριν από την έναρξη της θεραπείας με burosumab. Οι ασθενείς λάμβαναν burosumab κάθε 4 εβδομάδες σε βασισμένη στο σωματικό βάρος δόση έναρξης των 0,3 mg/kg για την επίτευξη επιπέδου φωσφορικών ορού νηστείας 2,5 έως 4,0 mg/dl [0,81 έως 1,29 mmol/l].
Στη μελέτη UX023T-CL201 εντάχθηκαν 14 ενήλικες ασθενείς με επιβεβαιωμένη διάγνωση σχετιζόμενης με τον FGF23 υποφωσφαταιμίας προκαλούμενης από υποκείμενο όγκο ο οποίος δεν μπορούσε να υποβληθεί σε χειρουργική εξαίρεση ή να εντοπιστεί. Οκτώ ασθενείς ήταν άνδρες και το ηλικιακό εύρος για όλους τους ασθενείς κυμαινόταν μεταξύ 33 και 68 ετών (διάμεση ηλικία 59,5 έτη). Η μέση (SD) δόση του burosumab ήταν 0,83 (0,41) mg/kg την Εβδομάδα 20, 0,87 (0,49) mg/kg την Εβδομάδα 48, 0,77 (0,52) mg/kg την Εβδομάδα 96 και 0,67 (0,54) mg/kg την Εβδομάδα 144.
Στη μελέτη KRN23-002 εντάχθηκαν 13 ενήλικες ασθενείς από την Ιαπωνία και τη Νότια Κορέα με επιβεβαιωμένη διάγνωση TIO. Έξι ασθενείς ήταν άνδρες και το ηλικιακό εύρος για όλους τους ασθενείς κυμαινόταν μεταξύ 41 και 73 ετών (διάμεση ηλικία 58,0 έτη). Η μέση (SD) δόση του burosumab ήταν 0,91 (0,59) mg/kg την Εβδομάδα 48 και 0,96 (0,70) mg/kg την Εβδομάδα 88.
Φωσφορικά ορού
Και στις δύο μελέτες, το burosumab αύξησε τα μέσα επίπεδα φωσφορικών ορού και αυτά παρέμειναν σταθερά καθ’ όλη την περίοδο μελέτης, όπως φαίνεται στα Σχήματα 5 και 6, αντίστοιχα.
Σχήμα 5: Συγκέντρωση φωσφορικών στον ορό στη μελέτη UX023T-CL201 (mg/dl)
(μέση τιμή ± SD)
Σημείωση: Η διακεκομμένη γραμμή στην εικόνα υποδεικνύει το χαμηλότερο όριο του εύρους αναφοράς των φωσφορικών ορού, 2,5 mg/dl (0,81 mmol/l)
*Πριν τη διακοπή των από στόματος φωσφορικών/βιταμίνης D. Αυτές οι τιμές λήφθηκαν πριν την ένταξη στη μελέτη
Σχήμα 6: Συγκέντρωση φωσφορικών στον ορό στη μελέτη KRN23-002 (mg/dl) (μέση τιμή ± SD)
Σημείωση: Η διακεκομμένη γραμμή στην εικόνα υποδεικνύει το χαμηλότερο όριο του εύρους αναφοράς των φωσφορικών ορού, 2,5 mg/dl (0,81 mmol/l)
*Πριν τη διακοπή των από στόματος φωσφορικών/βιταμίνης D. Αυτές οι τιμές λήφθηκαν πριν την ένταξη στη μελέτη
Στη μελέτη UX023T-CL201, ο λόγος TmP/GFR αυξήθηκε σε αυτούς τους ασθενείς από μια μέση τιμή (SD) 1,12 (0,54) mg/dl [0,36 (0,17) mmol/l] κατά την έναρξη σε 2,12 (0,64) mg/dl
[0,68 (0,21) mmol/l] την Εβδομάδα 48 και παρέμεινε σταθερός έως την Εβδομάδα 144. Στη μελέτη
KRN23-002, ο λόγος TmP/GFR αυξήθηκε από μια μέση τιμή (SD) 1,15 (0,43) mg/dl
[0,46 (0,17) mmol/l] κατά την έναρξη σε 2,30 (0,48) mg/dl [0,92 (0,19) mmol/l] την Εβδομάδα 48.
Οστική ιστομορφομετρία
Στη μελέτη UX023T-CL201, υπήρχαν ζεύγη βιοψιών από 11 ασθενείς. Οι μεταβολές αξιολογήθηκαν μετά από 48 εβδομάδες θεραπείας. Οι ιστομορφολογικές παράμετροι παρατίθενται παρακάτω στον Πίνακα 9 ως ομαδικές μέσες μετρήσεις κατά την έναρξη και την Εβδομάδα 48, ακολουθούμενες από τη μέση τιμή των σχετικών μεταβολών των εξατομικευμένων μετρήσεων.
Πίνακας 9: Μεταβολές στις ιστομορφολογικές παραμέτρους στη μελέτη UX023T-CL201
| Παράμετρος | Ομαδική μέση (SD) βαθμολογία | Ποσοστιαία μεταβολή στις ομαδικές μέσες τιμές | |
| Έναρξη | Εβδομάδα 48 | ||
| OV/BV (%) | 17,6 (19,5) | 12,1 (15,4) | -31,3 |
| OS/BS (%) | 56,8 (31,0) | 56,6 (26,3) | -0,004 |
| O.Th (μm) | 16,5 (12,0) | 11,3 (9,2) | -31,5 |
Ακτινογραφική αξιολόγηση
Κατά την έναρξη και μετά τη θεραπεία έως την Εβδομάδα 144, πραγματοποιήθηκαν απεικονιστικές σαρώσεις των οστών όλου του σώματος ραδιοσημασμένες με τεχνήτιο-99m και ακτινογραφικοί σκελετικοί έλεγχοι, για την αξιολόγηση του αριθμού των καταγμάτων και ψευδοκαταγμάτων. Τόσο στις απεικονιστικές σαρώσεις όσο και στις ακτινογραφίες παρατηρήθηκε μια μείωση στα κατάγματα και τα ψευδοκατάγματα.
Παιδιατρικοί ασθενείς με TIO
Δεν υπάρχουν κλινικές δοκιμές με το burosumab σε παιδιατρικούς ασθενείς οποιασδήποτε ηλικίας με TIO. Η δοσολογία του burosumab σε παιδιατρικούς ασθενείς με TIO έχει καθοριστεί από μοντελοποίηση και προσομοίωση φαρμακοκινητικής (βλ. Παράγραφο 5.2).
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το burosumab σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της προκαλούμενης από όγκο οστεομαλάκυνσης. Βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.
Απορρόφηση
Η απορρόφηση του burosumab από τις θέσεις υποδόριας ένεσης στην κυκλοφορία του αίματος είναι σχεδόν πλήρης. Μετά την υποδόρια χορήγηση, ο διάμεσος χρόνος για την επίτευξη των μέγιστων συγκεντρώσεων (Tmax) του burosumab στον ορό είναι περίπου 7-13 ημέρες. Η μέγιστη συγκέντρωση στον ορό (Cmax) και η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (AUC) του burosumab στον ορό είναι ανάλογη της δόσης σε εύρος δόσεων 0,1-2,0 mg/kg.
Κατανομή
Σε ασθενείς με XLH, ο παρατηρηθείς όγκος κατανομής του burosumab προσεγγίζει τον όγκο του πλάσματος, γεγονός που υποδηλώνει περιορισμένη εξωαγγειακή κατανομή.
Βιομετασχηματισμός
Το burosumab αποτελείται αποκλειστικά από αμινοξέα και υδατάνθρακες ως φυσική ανοσοσφαιρίνη και είναι απίθανο να αποβάλλεται μέσω ηπατικών μεταβολικών μηχανισμών. Ο μεταβολισμός και η αποβολή του αναμένεται να ακολουθούν τις οδούς κάθαρσης της ανοσοσφαιρίνης, με αποτέλεσμα την αποδόμηση σε μικρά πεπτίδια και επιμέρους αμινοξέα.
Αποβολή
Λόγω του μοριακού του μεγέθους, το burosumab δεν αναμένεται να απεκκρίνεται απευθείας.
Η κάθαρση του burosumab εξαρτάται από το σωματικό βάρος και εκτιμάται ότι είναι 0,290 l/ημέρα
και 0,136 l/ημέρα σε έναν τυπικό ενήλικα (70 kg) ασθενή και σε έναν παιδιατρικό (30 kg) ασθενή με XLH, αντίστοιχα, με αντίστοιχο χρόνο ημιζωής (t1/2) διάθεσης στον ορό που κυμαίνεται από περίπου 16 έως 19 ημέρες. Δεδομένων των εκτιμήσεων για τον t1/2, ο εκτιμώμενος χρόνος έως την επίτευξη του σταθερού επιπέδου (plateau) των εκθέσεων σε σταθερή κατάσταση είναι περίπου 67 ημέρες.
Έπειτα από χορήγηση πολλαπλών δόσεων σε παιδιατρικούς συμμετέχοντες, οι παρατηρούμενες κατώτατες συγκεντρώσεις στον ορό φτάνουν σε ένα σταθερό επίπεδο (plateau) στις 8 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Το burosumab εμφανίζει φαρμακοκινητική σταθερή με τον χρόνο η οποία είναι γραμμική ως προς τη δόση στο εύρος υποδόριων δόσεων 0,1 έως 2,0 mg/kg.
Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις
Με την υποδόρια οδό χορήγησης, σε άτομα με XLH και TIO, παρατηρείται μια άμεση φαρμακοκινητική/φαρμακοδυναμική (PK/PD) σχέση μεταξύ των συγκεντρώσεων του burosumab στον ορό και των αυξήσεων στη συγκέντρωση φωσφορικών στον ορό και περιγράφεται καλά με ένα μοντέλο Emax/EC50. Οι συγκεντρώσεις του burosumab και των φωσφορικών στον ορό, καθώς και ο λόγος TmP/GFR, αυξήθηκαν και μειώθηκαν παράλληλα και έφτασαν τα μέγιστα επίπεδα περίπου στο ίδιο χρονικό σημείο μετά από κάθε δόση, υποστηρίζοντας μια άμεση PK/PD σχέση. Η AUC για τη μεταβολή από την αρχική τιμή των φωσφορικών ορού, ο λόγος TmP/GFR και η 1,25(OH)2D αυξήθηκαν γραμμικά με την αύξηση της AUC του burosumab.
Παιδιατρική PK/PD
Δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στη φαρμακοκινητική ή τη φαρμακοδυναμική παιδιατρικών ασθενών σε σύγκριση με τη PK/PD στον ενήλικο πληθυσμό. Η κάθαρση και ο όγκος κατανομής του burosumab εξαρτώνται από το σωματικό βάρος.
Παιδιατρικοί ασθενείς με TIO
Η δόση έναρξης του burosumab για παιδιατρικούς ασθενείς με TIO βασίζεται σε μοντελοποίηση και προσομοιώσεις της PK/PD πληθυσμού, που υποδεικνύουν ότι μια δόση έναρξης των 0,4 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες για παιδιά ηλικίας 1-12 ετών και 0,3 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες για εφήβους ηλικίας
13-17 ετών προβλέπεται να οδηγήσει ένα ποσοστό των παιδιατρικών ασθενών με TIO στην επίτευξη φυσιολογικών επιπέδων φωσφορικών ορού. Αυτές οι δόσεις μπορούν να τιτλοδοτηθούν προς τα πάνω, έως μια μέγιστη δόση 2,0 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες (την ανώτατη προσομοιωμένη δόση).
Ειδικοί πληθυσμοί
Αναλύσεις PK πληθυσμού που χρησιμοποίησαν δεδομένα από παιδιατρικούς (≥ 1 έτους) και ενήλικες συμμετέχοντες με XLH και ενήλικες συμμετέχοντες με TIO κατέδειξαν ότι η ηλικία, το φύλο, η φυλή, η εθνοτική καταγωγή, η τιμή αναφοράς της λευκωματίνης ορού, η τιμή αναφοράς της αλκαλικής φωσφατάσης ορού, η τιμή αναφοράς της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης ορού, και η τιμή αναφοράς της κάθαρσης κρεατινίνης ≥ 49,9 ml/min δεν ήταν σημαντικοί προγνωστικοί παράγοντες για την PK του burosumab. Με βάση την ανάλυση PK πληθυσμού, τα χαρακτηριστικά της PK του burosumab ήταν παρόμοια μεταξύ των ασθενών με XLH και των ασθενών με TIO.
Οι παιδιατρικοί ασθενείς με XLH ηλικίας < 1 έτους φαίνεται να παρουσιάζουν βραδύτερη αποβολή σε σύγκριση με τους μεγαλύτερους σε ηλικία ασθενείς με XLH, με αρχικά αυξημένα επίπεδα έκθεσης.
Για να ληφθούν υπόψη αυτές οι διαφορές, η συνιστώμενη αρχική δόση είναι χαμηλότερη για τους παιδιατρικούς ασθενείς με XLH ηλικίας ≥ 1 έως < 6 μηνών σε σύγκριση με τους μεγαλύτερους σε ηλικία ασθενείς με XLH. Δεν παρατηρήθηκαν περιπτώσεις υπερφωσφαταιμίας στις συνιστώμενες δόσεις σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας < 1 έτους με XLH στη μελέτη BUR-CL207.
Μεταγευματική επίδραση στα φωσφορικά ορού και το ασβέστιο ορού
Η επίδραση του burosumab στα επίπεδα φωσφορικών ορού και ασβεστίου ορού μετά τη λήψη τροφής διερευνήθηκε σε δύο υπομελέτες (μελέτες UX023-CL301 και UX023-CL303), σε 13 παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας > 3 ετών) και 26 ενήλικες ασθενείς (ηλικίας 24-65 ετών). Τα φωσφορικά ορού και το ασβέστιο ορού μετρήθηκαν στο τέλος του διαστήματος μεταξύ των θεραπειών σε παιδιατρικούς ασθενείς και στο μέσο του διαστήματος αυτού στους ενήλικες. Τα δείγματα αίματος λήφθηκαν μετά από μια περίοδο νηστείας και ξανά 1-2 ώρες μετά από ένα τυποποιημένο γεύμα.
Η θεραπεία με burosumab δεν προκάλεσε μεταγευματικές υπερβάσεις άνω των προσαρμοσμένων για την ηλικία ανώτατων φυσιολογικών ορίων στα φωσφορικά ορού και στο ασβέστιο ορού σε κανέναν παιδιατρικό ή ενήλικο συμμετέχοντα στις υπομελέτες.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - CRYSVITA 30MG/ML
L-ιστιδίνη
D-σορβιτόλη (E 420)
Πολυσορβικό 80 (E 433) L-μεθειονίνη
Υδροχλωρικό οξύ, 10% (για ρύθμιση pH) Ύδωρ για ενέσιμα
Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
3 χρόνια.
CRYSVITA ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα
Η χημική και η φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση έχουν καταδειχθεί για 48 ώρες στους 25 °C όταν το φαρμακευτικό προϊόν προστατεύεται από το φως.
Από μικροβιολογική άποψη, το προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι και οι συνθήκες φύλαξης κατά τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη.
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C έως 8°C). Μην καταψύχετε.
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.
CRYSVITA ενέσιμο διάλυμα σε φιαλίδια
Διάφανο γυάλινο φιαλίδιο με πώμα εισχώρησης από καουτσούκ βουτυλίου και πώμα σφράγισης από αλουμίνιο.
Συσκευασία του ενός φιαλιδίου.
CRYSVITA ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα
Σύριγγα από διάφανο γυαλί τύπου I με προτοποθετημένη βελόνα από ανοξείδωτο χάλυβα. Η σύριγγα είναι κλεισμένη με άκαμπτο περίβλημα βελόνας από πολυπροπυλένιο και ελαστομερές και ένα ελαστικό πώμα εισχώρησης εμβόλου από βρωμοβουτύλιο επιστρωμένο με φθοριοπολυμερές.
Οι διαφορετικές περιεκτικότητες του φαρμακευτικού προϊόντος μπορούν να αναγνωριστούν από το αντίστοιχο χρώμα του εμβόλου:
10 mg (μπλε), 20 mg (κόκκινο) και 30 mg (πράσινο). Συσκευασία της μίας προγεμισμένης σύριγγας.
και άλλος χειρισμός
CRYSVITA ενέσιμο διάλυμα σε φιαλίδια Κάθε φιαλίδιο προορίζεται για μία χρήση μόνο.
Μην ανακινείτε το φιαλίδιο πριν από τη χρήση.
Πριν από τη χορήγηση θα πρέπει να γίνεται οπτικός έλεγχος του διαλύματος. Το υγρό θα πρέπει να είναι διαυγές έως ελαφρώς ιριδίζον, άχρωμο έως ανοιχτό καστανοκίτρινο. Εάν το διάλυμα είναι θολό, χρωματικά αλλοιωμένο ή περιέχει σωματίδια, δεν πρέπει να χρησιμοποιείται.
Μετά την αφαίρεση του φιαλιδίου από το ψυγείο, αφήστε το φιαλίδιο να φτάσει σε θερμοκρασία δωματίου για 30 λεπτά πριν την ένεση του burosumab.
Το burosumab πρέπει να χορηγείται με χρήση άσηπτης τεχνικής και αποστειρωμένων συρίγγων μίας χρήσης και βελονών ένεσης.
CRYSVITA ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα
Πριν από τη χορήγηση θα πρέπει να γίνεται οπτικός έλεγχος του διαλύματος. Το υγρό θα πρέπει να είναι διαυγές έως ελαφρώς ιριδίζον, άχρωμο έως ανοιχτό καστανοκίτρινο. Εάν το διάλυμα είναι θολό, χρωματικά αλλοιωμένο ή περιέχει σωματίδια, δεν πρέπει να χρησιμοποιείται.
Μετά την αφαίρεση της προγεμισμένης σύριγγας από το ψυγείο, αφήστε τη σύριγγα να φτάσει σε θερμοκρασία δωματίου για 45 λεπτά πριν την ένεση του burosumab.
Στο τέλος του φύλλου οδηγιών χρήσης παρέχονται πλήρεις οδηγίες για την υποδόρια χορήγηση του burosumab σε προγεμισμένη σύριγγα.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.