GLYXAMBI F.C.TAB (25+5)MG/TAB

Συνδυασμοί φαρμάκων που μειώνουν τη γλυκόζη του αίματος από το στόμα Φάρμακα για τη μείωση του σακχάρου του αίματος, εξαιρουμένων των ινσουλινών

Ενδείξεις

Δοσολογία

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Περιορισμοί

Πληροφορίες συνταγογράφησης

Λίστα ασφαλίσεων

Το φάρμακο είναι στη λίστα ασφάλισης

Πληροφορίες έκδοσης

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Περιορισμός συνταγογράφησης

ΜΕ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΥΝΤΑΓΗ

Άλλες πληροφορίες

Όνομα φαρμάκου

GLYXAMBI F.C.TAB (25+5)MG/TAB

Σύνθεση

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Φαρμακευτική μορφή

ΕΠΙΚΑΛΥΜΜΕΝΟ ΜΕ ΛΕΠΤΟ ΥΜΕΝΙΟ ΔΙΣΚΙΟ

Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)

BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL G.M.B.H GERMANY

Τελευταία ενημέρωση SmPC

30/3/2026

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Σαρώστε με την κάμερα του τηλεφώνου σας.

4.9

Πάνω 36k αξιολογήσεις

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Βαθμολογία 4,9 σε αστέρια, πάνω από 20.000 αξιολογήσεις

SmPC - GLYXAMBI

Ενδείξεις

Το Glyxambi, συνδυασμός σταθερής δόσης εμπαγλιφλοζίνης και λιναγλιπτίνης, ενδείκνυται για χρήση σε ενήλικες ηλικίας 18 ετών και άνω με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2:

προκειμένου να βελτιωθεί ο γλυκαιμικός έλεγχος όταν η μετφορμίνη ή/και η σουλφονυλουρία (SU) και ένα από τα μεμονωμένα συστατικά του Glyxambi δεν παρέχουν επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο,
όταν έχει ήδη χορηγηθεί αγωγή με τον ελεύθερο συνδυασμό εμπαγλιφλοζίνης και λιναγλιπτίνης.

(Βλέπε παραγράφους 4.2, 4.4, 4.5 και 5.1 για διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τους συνδυασμούς που μελετήθηκαν)

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι ένα επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο Glyxambi 10 mg/5 mg (10 mg εμπαγλιφλοζίνης συν 5 mg λιναγλιπτίνης) άπαξ ημερησίως.

Σε ασθενείς που ανέχονται αυτή τη δόση έναρξης και απαιτείται πρόσθετος γλυκαιμικός έλεγχος, η δόση μπορεί να αυξηθεί σε ένα επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο Glyxambi 25 mg/5 mg (25 mg εμπαγλιφλοζίνης συν 5 mg λιναγλιπτίνης) άπαξ ημερησίως.

Όταν το Glyxambi χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με μετφορμίνη, η δόση μετφορμίνης πρέπει να συνεχιστεί.

Όταν το Glyxambi χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με μια σουλφονυλουρία ή με ινσουλίνη, μπορεί να εξεταστεί η χρήση μικρότερης δόσης της σουλφονυλουρίας ή ινσουλίνης, ώστε να μειωθεί ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας (βλέπε παραγράφους 4.4, 4.5 και 4.8).

Οι ασθενείς που αλλάζουν από εμπαγλιφλοζίνη (είτε 10 mg είτε 25 mg ημερήσια δόση) και λιναγλιπτίνη (5 mg ημερήσια δόση) σε Glyxambi πρέπει να λαμβάνουν την ίδια ημερήσια δόση εμπαγλιφλοζίνης και λιναγλιπτίνης στον συνδυασμό σταθερής δόσης όπως στα ξεχωριστά δισκία.

Δόσεις που παραλείφθηκαν

Εάν παραλειφθεί μια δόση, και απομένουν 12 ώρες ή περισσότερο έως την επόμενη δόση, αυτή πρέπει να ληφθεί αμέσως μόλις τη θυμηθεί ο ασθενής. Η επόμενη δόση πρέπει να ληφθεί τη συνήθη ώρα. Εάν παραλειφθεί μια δόση, και απομένουν λιγότερο από 12 ώρες έως την επόμενη δόση, η δόση πρέπει να παραλειφθεί και η επόμενη δόση πρέπει να ληφθεί τη συνήθη ώρα. Δεν πρέπει να λαμβάνεται διπλή δόση για να αναπληρωθεί μια δόση που ξεχάστηκε.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία

H γλυκαιμική αποτελεσματικότητα της εμπαγλιφλοζίνης εξαρτάται από τη νεφρική λειτουργία. Για τη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου ως προσθήκη στην καθιερωμένη θεραπευτική αγωγή, πρέπει να χρησιμοποιείται δόση 10 mg εμπαγλιφλοζίνης μία φορά την ημέρα σε ασθενείς με eGFR κάτω από

60 ml/min/1,73 m² (βλ. Πίνακα 1). Επειδή η αποτελεσματικότητα της εμπαγλιφλοζίνης στη μείωση της γλυκαιμίας είναι μειωμένη σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία και πιθανώς ανύπαρκτη σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία, εάν απαιτείται περαιτέρω γλυκαιμικός έλεγχος, πρέπει να εξεταστεί η προσθήκη άλλων αντιυπεργλυκαιμικών παραγόντων.

Για συστάσεις προσαρμογής της δόσης ανάλογα με τον eGFR ή την CrCl ανατρέξτε στον Πίνακα 1.

Πίνακας 1: Συστάσεις προσαρμογής της δόσης^α

eGFR[ml/min/1,73 m²] ή CrCl [ml/min]	Εμπαγλιφλοζίνη	Λιναγλιπτίνη
≥ 60	Ξεκινήστε με 10 mg.Σε ασθενείς που ανέχονται τα 10 mg και απαιτούν πρόσθετο γλυκαιμικό έλεγχο, η δόση μπορεί να αυξηθεί σε25 mg.	5 mgΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για τη λιναγλιπτίνη.
45 έως < 60	Ξεκινήστε με 10 mg.^βΣυνεχίστε με 10 mg σε ασθενείς που παίρνουν ήδη εμπαγλιφλοζίνη.
30 έως < 45	Ξεκινήστε με 10 mg.^βΣυνεχίστε με 10 mg σε ασθενείς που παίρνουν ήδη εμπαγλιφλοζίνη.^β
< 30	Δεν συνιστάται η χρήση εμπαγλιφλοζίνης.

α Βλ. παραγράφους 4.4, 4.8, 5.1 και 5.2

β ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και τεκμηριωμένη καρδιαγγειακή νόσο

Το Glyxambi δεν πρέπει να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με τελικού σταδίου νεφρική νόσο (ESRD) ή σε ασθενείς σε νεφρική διύλιση, καθώς δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα σχετικά με την εμπαγλιφλοζίνη που να υποστηρίζουν τη χρήση σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.4, 5.1 και 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία.

Η έκθεση σε εμπαγλιφλοζίνη αυξάνεται σε ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία και η θεραπευτική εμπειρία σε τέτοιους ασθενείς είναι περιορισμένη (βλ. παράγραφο 5.2). Ως εκ τούτου, το Glyxambi δεν συνιστάται για χρήση σε αυτόν τον πληθυσμό.

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης με βάση την ηλικία. Ωστόσο, η νεφρική λειτουργία και ο κίνδυνος μείωσης όγκου πρέπει να λαμβάνονται υπόψη σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Glyxambi σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Μια κλινική δοκιμή δεν τεκμηρίωσε την αποτελεσματικότητα της λιναγλιπτίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 10 έως 17 ετών (βλ. παραγράφους 4.8, 5.1 και 5.2). Συνεπώς, η θεραπεία παιδιών και εφήβων με το Glyxambi δεν συνιστάται. Το Glyxambi δεν έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 10 ετών.

Τρόπος χορήγησης

Τα δισκία Glyxambi προορίζονται για από στόματος χρήση και μπορούν να ληφθούν με ή χωρίς γεύμα οποιαδήποτε στιγμή της ημέρας σε τακτικά διαστήματα. Τα δισκία πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με νερό.

Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες, σε οποιονδήποτε άλλο αναστολέα του συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης υποτύπου 2 (SGLT2), σε οποιονδήποτε άλλο αναστολέα διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης 4 (DPP-4) ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Προειδοποιήσεις

Διαβητική κετοξέωση

Σπάνιες περιπτώσεις διαβητικής κετοξέωσης (ΔΚΟ), συμπεριλαμβανομένων απειλητικών για τη ζωή και θανατηφόρων περιπτώσεων, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με αναστολείς SGLT2, συμπεριλαμβανομένης της εμπαγλιφλοζίνης. Σε έναν αριθμό περιπτώσεων, η εκδήλωση της πάθησης ήταν άτυπη με μόνο μέτρια αυξημένες τιμές γλυκόζης του αίματος, κάτω των 14 mmol/l (250 mg/dl). Δεν είναι γνωστό εάν η ΔΚΟ είναι πιθανότερο να εκδηλωθεί με υψηλότερες δόσεις εμπαγλιφλοζίνης.

Ο κίνδυνος ΔΚΟ πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στην περίπτωση μη ειδικών συμπτωμάτων, όπως: ναυτία, έμετος, ανορεξία, κοιλιακό άλγος, υπερβολική δίψα, δυσκολία στην αναπνοή, σύγχυση, ασυνήθιστη κόπωση ή υπνηλία. Οι ασθενείς πρέπει να εκτιμηθούν για κετοξέωση αμέσως εάν εμφανιστούν αυτά τα συμπτώματα, ανεξάρτητα από το επίπεδο της γλυκόζης αίματος.

Σε ασθενείς στους οποίους υπάρχει υποψία ή έχει γίνει διάγνωση ΔΚΟ, η θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη πρέπει να διακοπεί αμέσως.

Η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς που νοσηλεύονται για μείζονες χειρουργικές επεμβάσεις ή οξείες σοβαρές ιατρικές παθήσεις. Στην περίπτωση των ασθενών αυτών συνιστάται η παρακολούθηση των κετονών και δη μέσω του αίματος παρά μέσω των ούρων. Μπορεί να γίνει επανέναρξη της θεραπείας με εμπαγλιφλοζίνη αφού οι τιμές των κετονών έχουν ομαλοποιηθεί και η κατάσταση του ασθενούς έχει σταθεροποιηθεί.

Πριν την έναρξη της εμπαγλιφλοζίνης, πρέπει να λαμβάνονται υπόψη παράγοντες στο ιστορικό του ασθενούς που μπορεί να προδιαθέτουν για κετοξέωση.

Παρατεταμένη διαβητική κετοξέωση και παρατεταμένη γλυκοζουρία έχουν παρατηρηθεί με την εμπαγλιφλοζίνη. Η διαβητική κετοξέωση μπορεί να διαρκέσει περισσότερο μετά τη διακοπή της εμπαγλιφλοζίνης από ό,τι είναι αναμενόμενο από την ημίσεια ζωή στο πλάσμα (βλ. παράγραφο 5.2). Παράγοντες ανεξάρτητοι από την εμπαγλιφλοζίνη, όπως η ανεπάρκεια ινσουλίνης, ενδέχεται να εμπλέκονται σε παρατεταμένες περιόδους διαβητικής κετοξέωσης.

Στους ασθενείς που μπορεί να διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο ΔΚΟ περιλαμβάνονται ασθενείς με χαμηλή λειτουργική εφεδρεία β-κυττάρων (π.χ. ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με χαμηλό επίπεδο C-πεπτιδίου ή λανθάνοντα αυτοάνοσο διαβήτη ενηλίκων (LADA) ή ασθενείς με ιστορικό παγκρεατίτιδας), ασθενείς σε συνθήκες που οδηγούν σε περιορισμένη πρόσληψη τροφής ή βαριά αφυδάτωση, ασθενείς για τους οποίους οι δόσεις ινσουλίνης είναι μειωμένες και ασθενείς με αυξημένες απαιτήσεις σε ινσουλίνη λόγω οξείας πάθησης, εγχείρησης ή κατάχρησης αλκοόλ. Οι αναστολείς SGLT2 πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς.

Δε συνιστάται η επανέναρξη θεραπείας με αναστολέα SGLT2 σε ασθενείς που εμφάνισαν προηγουμένως ΔΚΟ κατά τη θεραπεία με αναστολείς SGLT2, εκτός εάν ένας ξεκάθαρος εκλυτικός παράγοντας έχει αναγνωριστεί και υποχωρήσει.

Το Glyxambi δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1. Τα δεδομένα από ένα πρόγραμμα κλινικών δοκιμών σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 έδειξαν αυξημένη εμφάνιση ΔΚΟ με συχνή συχνότητα σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη 10 mg και 25 mg ως επικουρική της ινσουλίνης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Νεφρική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με eGFR κάτω από 60 ml/min/1,73 m² ή CrCl < 60 ml/min, η ημερήσια δόση της εμπαγλιφλοζίνης/λιναγλιπτίνης περιορίζεται στα 10 mg/5 mg (βλ. παράγραφο 4.2). Η εμπαγλιφλοζίνη/λιναγλιπτίνη δεν συνιστάται όταν το eGFR είναι κάτω από 30 ml/min/1,73 m² ή η CrCl είναι κάτω από 30 ml/min. Η εμπαγλιφλοζίνη/λιναγλιπτίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με ESRD ή σε ασθενείς σε νεφρική διύλιση. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα που να υποστηρίζουν τη χρήση σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.2, 5.1 και 5.2).

Παρακολούθηση νεφρικής λειτουργίας

Συνιστάται αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας ως εξής:

πριν από την έναρξη της εμπαγλιφλοζίνης/λιναγλιπτίνης και περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας, δηλ. τουλάχιστον ετησίως (βλ. παραγράφους 4.2, 5.1 και 5.2).
πριν από την έναρξη οποιουδήποτε συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος που ενδέχεται να έχει αρνητική επίδραση στη νεφρική λειτουργία.

Ηπατική βλάβη

Περιστατικά ηπατικής βλάβης έχουν αναφερθεί με εμπαγλιφλοζίνη σε κλινικές δοκιμές. Δεν έχει ωστόσο τεκμηριωθεί αιτιολογική σχέση μεταξύ εμπαγλιφλοζίνης και ηπατικής βλάβης.

Αυξημένος αιματοκρίτης

Παρατηρήθηκε αυξημένος αιματοκρίτης με τη θεραπεία εμπαγλιφλοζίνης (βλ. παράγραφο 4.8). Ασθενείς με έντονες αυξήσεις του αιματοκρίτη πρέπει να παρακολουθούνται και να διερευνώνται για υποκείμενη αιματολογική νόσο.

Χρόνια νεφρική νόσος

Υπάρχει εμπειρία με την εμπαγλιφλοζίνη για τη θεραπεία του διαβήτη σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m²) τόσο με όσο και χωρίς λευκωματινουρία. Οι ασθενείς με λευκωματινουρία μπορεί να ωφεληθούν περισσότερο από τη θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη.

Κίνδυνος μείωσης όγκου

Με βάση τον τρόπο δράσης των αναστολέων των συμμεταφορέων νατρίου και γλυκόζης υποτύπου 2 (SGLT2), η ωσμωτική διούρηση που συνοδεύει τη θεραπευτική γλυκοζουρία μπορεί να οδηγήσει σε μέτρια μείωση της αρτηριακής πίεσης (βλ. παράγραφο 5.1). Επομένως, συνιστάται προσοχή σε ασθενείς για τους οποίους η επαγόμενη από την εμπαγλιφλοζίνη μείωση της αρτηριακής πίεσης θα μπορούσε να αποτελέσει κίνδυνο, όπως ασθενείς με γνωστή καρδιαγγειακή νόσο, ασθενείς σε αντιυπερτασική αγωγή (π.χ. θειαζιδικά και διουρητικά της αγκύλης, βλ. επίσης παράγραφο 4.5) με ιστορικό υπότασης ή ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω.

Σε περίπτωση παθήσεων που μπορεί να οδηγήσουν σε απώλεια υγρών (π.χ. γαστρεντερική νόσο), συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση της κατάστασης όγκου (π.χ. φυσική εξέταση, μετρήσεις της αρτηριακής πίεσης, εργαστηριακές εξετάσεις συμπεριλαμβανομένου του αιματοκρίτη) και των ηλεκτρολυτών σε ασθενείς που λαμβάνουν εμπαγλιφλοζίνη. Πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής της θεραπείας με το Glyxambi έως ότου διορθωθεί η απώλεια υγρών.

Ηλικιωμένοι

Ένας υψηλότερος κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών σχετιζόμενων με μείωση όγκου αναφέρθηκε σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω που έλαβαν αγωγή με εμπαγλιφλοζίνη, ιδιαίτερα στα 25 mg/ημέρα (βλ. παράγραφο 4.8). Επομένως, συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή στην πρόσληψη υγρών τους σε περίπτωση συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων που μπορεί να οδηγήσουν σε μείωση όγκου [π.χ. διουρητικά, αναστολείς ACE (ΜΕΑ)].

Λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος

Σε κλινικές δοκιμές με το Glyxambi, η συχνότητα εμφάνισης λοιμώξεων του ουροποιητικού συστήματος ήταν συνολικά παρόμοια μεταξύ των ασθενών που υποβλήθηκαν σε αγωγή με το Glyxambi και των ασθενών που υποβλήθηκαν σε αγωγή με εμπαγλιφλοζίνη ή λιναγλιπτίνη. Οι συχνότητες είναι συγκρίσιμες με τη συχνότητα εμφάνισης λοιμώξεων του ουροποιητικού σε κλινικές δοκιμές με εμπαγλιφλοζίνη (βλ. παράγραφο 4.8).

Σε μια συγκεντρωτική ανάλυση διπλά τυφλών, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο δοκιμών διάρκειας 18 έως 24 εβδομάδων, η συνολική συχνότητα λοίμωξης του ουροποιητικού συστήματος που αναφέρθηκε ως ανεπιθύμητο συμβάν ήταν παρόμοια σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη 25 mg και σε εικονικό φάρμακο και υψηλότερη σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη 10 mg (βλ. παράγραφο 4.8). Περιπτώσεις επιπλεγμένων λοιμώξεων του ουροποιητικού συστήματος συμπεριλαμβανομένης πυελονεφρίτιδας και ουροσήψης μετά την κυκλοφορία στην αγορά έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη. Πυελονεφρίτιδα και ουροσήψη δεν αναφέρθηκαν από τις κλινικές δοκιμές σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Glyxambi. Ωστόσο, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής του Glyxambi σε ασθενείς με επιπλεγμένες λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος.

Νεκρωτική περιτονίτιδα του περινέου (γάγγραινα του Fournier)

Έχουν αναφερθεί περιστατικά νεκρωτικής περιτονίτιδας του περινέου (γνωστής και ως γάγγραινα του Fournier), σε γυναίκες και άνδρες ασθενείς που λάμβαναν αναστολείς SGLT2, συμπεριλαμβανομένης της εμπαγλιφλοζίνης. Πρόκειται για σπάνιο, αλλά σοβαρό και δυνητικά απειλητικό για τη ζωή συμβάν που χρήζει επείγουσας χειρουργικής επέμβασης και θεραπείας με αντιβιοτικά.

Συνιστάται στους ασθενείς να αναζητήσουν ιατρική βοήθεια, εάν παρουσιάσουν έναν συνδυασμό συμπτωμάτων άλγους, ευαισθησίας, ερυθήματος ή οιδήματος στην περιοχή των γεννητικών οργάνων ή του περινέου σε συνδυασμό με πυρετό ή κακουχία. Να έχετε υπόψη σας ότι ενδέχεται να παρουσιαστεί λοίμωξη του ουρογεννητικού συστήματος ή απόστημα του περινέου πριν από τη νεκρωτική περιτονίτιδα. Εάν υπάρχει υπόνοια γάγγραινας του Fournier, πρέπει να διακοπεί η χορήγηση του Glyxambi και να προγραμματιστεί άμεση θεραπεία (συμπεριλαμβανομένων αντιβιοτικών και χειρουργικού καθαρισμού).

Ακρωτηριασμοί κάτω άκρων

Μια αύξηση των περιστατικών ακρωτηριασμού των κάτω άκρων (που κυρίως αφορούν τα δάκτυλα των ποδιών) παρατηρήθηκε σε μακροχρόνιες κλινικές δοκιμές με έναν άλλο αναστολέα SGLT2. Δεν είναι γνωστό εάν αυτό αποτελεί μια επίδραση της συγκεκριμένης κατηγορίας φαρμάκων. Όπως για όλους τους διαβητικούς ασθενείς, πρέπει να ενημερώνεται ο ασθενής για τη σημασία της προληπτικής φροντίδας ρουτίνας των ποδιών.

Εργαστηριακές εξετάσεις ούρων

Λόγω του μηχανισμού δράσης της εμπαγλιφλοζίνης, οι ασθενείς που λαμβάνουν το Glyxambi θα έχουν θετική δοκιμασία ανίχνευσης γλυκόζης ούρων.

Παρεμβολή στη δοκιμασία 1,5-ανυδρογλυκιτόλης (1,5-AG)

Η παρακολούθηση του γλυκαιμικού ελέγχου με τη δοκιμασία 1,5-AG δεν συνιστάται καθώς οι μετρήσεις της 1,5-AG είναι αναξιόπιστες στην αξιολόγηση του γλυκαιμικού ελέγχου σε ασθενείς που παίρνουν αναστολείς SGLT2. Συνιστάται η χρήση εναλλακτικών μεθόδων για την παρακολούθηση του γλυκαιμικού ελέγχου.

Οξεία παγκρεατίτιδα

Η χρήση αναστολέων της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης 4 (DPP-4) έχει συσχετιστεί με κίνδυνο εκδήλωσης οξείας παγκρεατίτιδας. Οξεία παγκρεατίτιδα έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν λιναγλιπτίνη. Σε μια δοκιμή καρδιαγγειακής και νεφρικής ασφάλειας (CARMELINA) με διάμεση περίοδο παρατήρησης 2,2 έτη, αξιολογημένη οξεία παγκρεατίτιδα αναφέρθηκε στο 0,3% των ασθενών που λάμβαναν αγωγή με λιναγλιπτίνη και στο 0,1% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για τα χαρακτηριστικά συμπτώματα της οξείας παγκρεατίτιδας.

Εάν υπάρχει υποψία για παγκρεατίτιδα, το Glyxambi πρέπει να διακοπεί. Εάν επιβεβαιωθεί η οξεία παγκρεατίτιδα, δεν πρέπει να ξεκινήσει ξανά η λήψη του Glyxambi. Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό παγκρεατίτιδας.

Πομφολυγώδες πεμφιγοειδές

Πομφολυγώδες πεμφιγοειδές έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν λιναγλιπτίνη. Στη δοκιμή CARMELINA, πομφολυγώδες πεμφιγοειδές αναφέρθηκε στο 0,2% των ασθενών που λάμβαναν αγωγή με λιναγλιπτίνη και δεν αναφέρθηκε σε κανέναν ασθενή που λάμβανε εικονικό φάρμακο. Εάν υπάρχει υποψία πομφολυγώδους πεμφιγοειδούς, το Glyxambi πρέπει να διακοπεί.

Χρήση με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι προκαλούν υπογλυκαιμία

Η εμπαγλιφλοζίνη και η λιναγλιπτίνη ως μεμονωμένοι φαρμακευτικοί παράγοντες κατέδειξαν συχνότητα εμφάνισης της υπογλυκαιμίας συγκρίσιμη με το εικονικό φάρμακο όταν χρησιμοποιούνται ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλα αντιδιαβητικά που δεν είναι γνωστό να προκαλούν υπογλυκαιμία (π.χ. μετφορμίνη, θειαζολιδινεδιόνες). Όταν χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με αντιδιαβητικά που είναι γνωστό ότι προκαλούν υπογλυκαιμία (π.χ. σουλφονυλουρίες ή/και ινσουλίνη), η συχνότητα εμφάνισης υπογλυκαιμίας για αμφότερους τους παράγοντες είναι αυξημένη (βλ. παράγραφο 4.8).

Δεν υπάρχουν στοιχεία για τον υπογλυκαιμικό κίνδυνο του Glyxambi όταν χρησιμοποιείται με ινσουλίνη ή/και σουλφονυλουρία. Ωστόσο, συνιστάται προσοχή όταν το Glyxambi χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με αντιδιαβητικά. Μείωση της δόσης της σουλφονυλουρίας ή της ινσουλίνης μπορεί να εξεταστεί (βλέπε παράγραφο 4.2 και 4.5).

Αλληλεπιδράσεις

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων φαρμάκων με το Glyxambi και άλλα φαρμακευτικά προϊόντα. Ωστόσο, τέτοιες μελέτες έχουν διεξαχθεί με τις μεμονωμένες δραστικές ουσίες. Βάσει των αποτελεσμάτων φαρμακοκινητικών μελετών, δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης του Glyxambi όταν συγχορηγείται με συχνά συνταγογραφούμενα φαρμακευτικά προϊόντα, εκτός από αυτά που αναφέρονται παρακάτω.

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις

Ινσουλίνη και σουλφονυλουρίες

Η ινσουλίνη και οι σουλφονυλουρίες μπορούν να αυξήσουν τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας. Επομένως, ενδέχεται να χρειάζεται μικρότερη δόση ινσουλίνης ή σουλφονυλουρίας, ώστε να μειωθεί ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας όταν αυτές χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με το Glyxambi (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.4 και 4.8).

Διουρητικά

Η εμπαγλιφλοζίνη μπορεί να ενισχύσει το διουρητικό αποτέλεσμα των θειαζιδών και των διουρητικών της αγκύλης και μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αφυδάτωσης και υπότασης (βλ. παράγραφο 4.4).

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στην εμπαγλιφλοζίνη

Η εμπαγλιφλοζίνη απεκκρίνεται κυρίως αμετάβλητη. Ένα μικρό κλάσμα μεταβολίζεται μέσω ουριδινο 5'- διφωσφογλυκουρονοσυλτρανσφερασών (UGT). Ως εκ τούτου, δεν αναμένεται κλινικά σημαντική επίδραση των αναστολέων UGT στην εμπαγλιφλοζίνη (βλ. παράγραφο 5.2). Η επίδραση της επαγωγής UGT στην εμπαγλιφλοζίνη (π.χ. επαγωγή από ριφαμπικίνη ή φαινυτοΐνη) δεν έχει μελετηθεί. Η χορήγηση θεραπείας μαζί με γνωστούς επαγωγείς των ενζύμων UGT δεν συνιστάται λόγω του δυνητικού κινδύνου μειωμένης αποτελεσματικότητας της εμπαγλιφλοζίνης. Εάν πρέπει να συγχορηγηθεί ένας επαγωγέας αυτών των ενζύμων UGT, ενδείκνυται παρακολούθηση του γλυκαμικού ελέγχου για την αξιολόγηση της ανταπόκρισης στο Glyxambi.

Η συγχορήγηση εμπαγλιφλοζίνης με προβενεσίδη, έναν αναστολέα των ενζύμων UGT και του OAT3, οδήγησε σε αύξηση κατά 26% των μέγιστων συγκεντρώσεων πλάσματος της εμπαγλιφλοζίνης (Cmax) και σε μια αύξηση κατά 53% στην περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (AUC).

Αυτές οι μεταβολές δεν θεωρήθηκαν κλινικά σημαντικές.

Μια μελέτη αλληλεπίδρασης με γεμφιβροζίλη, έναν in vitro αναστολέα OAT3 και μεταφορέων ^{OATP1B1/1B3, κατέδειξε ότι η C}max ^{εμπαγλιφλοζίνης αυξήθηκε κατά 15% και η AUC αυξήθηκε} κατά 59% μετά από συγχορήγηση. Αυτές οι μεταβολές δεν θεωρήθηκαν κλινικά σημαντικές.

Η αναστολή των μεταφορέων OATP1B1/1B3 μέσω συγχορήγησης με ριφαμπικίνη οδήγησε σε μια αύξηση κατά 75% της Cmax και σε μια αύξηση κατά 35% της AUC της εμπαγλιφλοζίνης. Αυτές οι μεταβολές δεν θεωρήθηκαν κλινικά σημαντικές.

Μελέτες αλληλεπίδρασης υποδηλώνουν ότι η φαρμακοκινητική της εμπαγλιφλοζίνης δεν επηρεάστηκε από τη συγχορήγηση με μετφορμίνη, γλιμεπιρίδη, πιογλιταζόνη, σιταγλιπτίνη, λιναγλιπτίνη, βαρφαρίνη, βεραπαμίλη, ραμιπρίλη, σιμβαστατίνη, τορασεμίδη και υδροχλωροθειαζίδη.

Επιδράσεις εμπαγλιφλοζίνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Η εμπαγλιφλοζίνη μπορεί να αυξήσει τη νεφρική αποβολή λιθίου και τα επίπεδα λιθίου στο αίμα μπορεί να μειωθούν. Η συγκέντρωση λιθίου στον ορό πρέπει να παρακολουθείται πιο συχνά μετά την έναρξη της εμπαγλιφλοζίνης και τις αλλαγές της δόσης. Παρακαλείστε να παραπέμψετε τον ασθενή στον γιατρό που συνταγογραφεί το λίθιο, προκειμένου να παρακολουθείται η συγκέντρωση λιθίου στον ορό.

Μελέτες αλληλεπίδρασης που πραγματοποιήθηκαν σε υγιείς εθελοντές υποδηλώνουν ότι η εμπαγλιφλοζίνη δεν είχε κλινικά σχετική επίδραση στη φαρμακοκινητική της μετφορμίνης, γλιμεπιρίδης, πιογλιταζόνης, σιταγλιπτίνης, λιναγλιπτίνης, σιμβαστατίνης, βαρφαρίνης, ραμιπρίλης, διγοξίνης, διουρητικών και από του στόματος αντισυλληπτικών.

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη λιναγλιπτίνη

Η συγχορήγηση ριφαμπικίνης μείωσε την έκθεση σε λιναγλιπτίνη κατά 40%, υποδηλώνοντας ότι η αποτελεσματικότητα της λιναγλιπτίνης μπορεί να είναι μειωμένη όταν χορηγηθεί σε συνδυασμό με ένα ισχυρό επαγωγέα P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) ή ισοενζύμου CYP3A4 κυτοχρώματος P450 (CYP), ιδιαιτέρως εάν αυτά χορηγούνται μακροπρόθεσμα (βλ. παράγραφο 5.2). Η συγχορήγηση με άλλους ισχυρούς επαγωγείς της P-gp και του CYP3A4, όπως η καρβαμαζεπίνη, η φαινοβαρβιτάλη και η φαινυτοΐνη δεν έχει μελετηθεί.

Η συγχορήγηση εφάπαξ από του στόματος δόσης 5 mg λιναγλιπτίνης και πολλαπλών από του στόματος δόσεων 200 mg ριτοναβίρης, ενός ισχυρού αναστολέα της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης και του CYP3A4, αύξησε την AUC και τη Cmax της λιναγλιπτίνης περίπου δύο και τρεις φορές, αντίστοιχα. Οι συγκεντρώσεις της μη συνδεδεμένης ουσίας, οι οποίες είναι συνήθως κάτω του 1% στη θεραπευτική δόση της λιναγλιπτίνης, αυξήθηκαν 4 έως 5 φορές μετά από συγχορήγηση με ριτοναβίρη.

Προσομοιώσεις συγκεντρώσεων σταθεροποιημένης κατάστασης της λιναγλιπτίνης στο πλάσμα με και χωρίς ριτοναβίρη έδειξαν ότι η αύξηση στην έκθεση δεν θα συσχετισθεί με αυξημένη συσσώρευση.

Αυτές οι μεταβολές στη φαρμακοκινητική της λιναγλιπτίνης δεν θεωρήθηκαν κλινικά σχετικές. Ως εκ τούτου, κλινικά σχετικές αλληλεπιδράσεις δεν αναμένονται με άλλους αναστολείς της

P-γλυκοπρωτεΐνης/του CYP3A4.

Μελέτες αλληλεπίδρασης που πραγματοποιήθηκαν σε υγιείς εθελοντές υποδηλώνουν ότι η φαρμακοκινητική της λιναγλιπτίνης δεν επηρεάστηκε από τη συγχορήγηση με μετφορμίνη και γλιβενκλαμίδη.

Επιδράσεις της λιναγλιπτίνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Η λιναγλιπτίνη είναι ένας ασθενής ανταγωνιστής και ασθενής έως μέτριος με βάση τον μηχανισμό αναστολέας του CYP ισοενζύμου CYP3A4, αλλά δεν αναστέλλει άλλα CYP ισοένζυμα. Δεν είναι επαγωγέας των CYP ισοενζύμων. Η λιναγλιπτίνη είναι υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης και αναστέλλει τη μεταφορά μέσω της P-γλυκοπρωτεΐνης της διγοξίνης με χαμηλή ισχύ.

Η λιναγλιπτίνη δεν είχε κλινικά σχετική επίδραση στη φαρμακοκινητική της μετφορμίνης, της γλιβενκλαμίδης, της σιμβαστατίνης, της πιογλιταζόνης, της βαρφαρίνης, της διγοξίνης, της εμπαγλιφλοζίνης ή των από του στόματος αντισυλληπτικών παρέχοντας in vivo ένδειξη χαμηλής τάσης για πρόκληση αλληλεπιδράσεων φαρμάκων με υποστρώματα των CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp και του oργανικού κατιονικού μεταφορέα (OCT).

Κύηση

Δεν υπάρχουν τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση εμπαγλιφλοζίνης και λιναγλιπτίνης σε εγκύους.

Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν ότι η εμπαγλιφλοζίνη και η λιναγλιπτίνη περνάνε τον πλακούντα κατά την προχωρημένη κύηση αλλά δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην πρώιμη ανάπτυξη του εμβρύου είτε με την εμπαγλιφλοζίνη είτε με τη λιναγλιπτίνη (βλ. παράγραφο 5.3). Μελέτες σε ζώα με εμπαγλιφλοζίνη κατέδειξαν ανεπιθύμητες επιδράσεις στη μεταγεννητική ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3). Ως προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση του Glyxambi κατά τη διάρκεια της κύησης.

Θηλασμός

Δεν υπάρχουν δεδομένα από ανθρώπους σχετικά με την απέκκριση της εμπαγλιφλοζίνης και της λιναγλιπτίνης στο γάλα. Τα διαθέσιμα μη κλινικά δεδομένα σε ζώα κατέδειξαν απέκκριση της εμπαγλιφλοζίνης και της λιναγλιπτίνης στο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα ή τα βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Το Glyxambi δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την διάρκεια του θηλασμού.

Γονιμότητα

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί δοκιμές σχετικά με την επίδραση στην ανθρώπινη γονιμότητα για το Glyxambi ή τις μεμονωμένες δραστικές ουσίες. Μη κλινικές μελέτες με εμπαγλιφλοζίνη και λιναγλιπτίνη ως μεμονωμένους παράγοντες δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στη γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

Οδήγηση

Το Glyxambi έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να λαμβάνουν προφυλάξεις για την αποφυγή της υπογλυκαιμίας κατά την οδήγηση και τον χειρισμό μηχανημάτων, ιδιαιτέρως όταν το Glyxambi χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλα αντιδιαβητικά φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι προκαλούν υπογλυκαιμία (π.χ. ινσουλίνη και ανάλογα, σουλφονυλουρίες).

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος (7,5% με Glyxambi 10 mg εμπαγλιφλοζίνης/5 mg λιναγλιπτίνης και 8,5% με Glyxambi 25 mg εμπαγλιφλοζίνης/5 mg λιναγλιπτίνης) (βλ. Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών). Οι πιο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν κετοξέωση (< 0,1%), παγκρεατίτιδα (0,2%), υπερευαισθησία (0,6%) και υπογλυκαιμία (2,4%) (βλ. παράγραφο 4.4).

Γενικά, το προφίλ ασφάλειας του Glyxambi ήταν συνεπές με τα προφίλ ασφάλειας των μεμονωμένων δραστικών ουσιών (εμπαγλιφλοζίνης και λιναγλιπτίνης). Δεν παρατηρήθηκαν επιπρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες με το Glyxambi.

Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που απεικονίζονται στον παρακάτω πίνακα (βλ. Πίνακα 2) αναγράφονται ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα και βασίζονται στα προφίλ ασφάλειας της μονοθεραπείας με εμπαγλιφλοζίνη και λιναγλιπτίνη. Οι κατηγορίες συχνοτήτων ορίζονται ως πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 2 Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα (MedDRA) από τις αναφερόμενες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά

Kατηγορία/οργανικό σύστημα	Συχνότητα	Ανεπιθύμητη ενέργεια
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις	Συχνές	Λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος^1,* (συμπεριλαμβανομένης πυελονεφρίτιδας και ουροσήψης)⁴
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις	Συχνές Συχνές Σπάνιες	Κολπική μονιλίαση, αιδοιοκολπίτιδα, βαλανίτιδα και άλλες λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων^1,* Ρινοφαρυγγίτιδα²Νεκρωτική περιτονίτιδα του περινέου (γάγγραινα του Fournier)^#
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος	Όχι συχνές	Υπερευαισθησία²
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος	Όχι συχνές	Αγγειοοίδημα^3,4, κνίδωση^3,4
Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές	ΣυχνέςΣυχνές Σπάνιες	Υπογλυκαιμία (σε χρήση μαζί με σουλφονυλουρία ή ινσουλίνη)^* ΔίψαΔιαβητική κετοξέωση^4,#
Αγγειακές διαταραχές	Όχι συχνές	Μείωση όγκου^1,*,^β
Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου	Συχνές	Βήχας²
Γαστρεντερικές διαταραχές	Συχνές Όχι συχνές Σπάνιες	Δυσκοιλιότητα Παγκρεατίτιδα² Εξέλκωση του στόματος³
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού	Συχνές ΣυχνέςΜη γνωστής συχνότητας	Κνησμός¹ Εξάνθημα^3,4Πομφολυγώδες πεμφιγοειδές^2,α
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών	Συχνές Όχι συχνέςΠολύ σπάνιες	Αύξηση της ούρησης^1,* Δυσουρία¹Διάμεση σωληναριακή νεφρίτιδα⁴
Παρακλινικές εξετάσεις	Συχνές Συχνές Όχι συχνές Όχι συχνές Όχι συχνές	Αυξημένη αμυλάση² Αυξημένη λιπάση² Αυξημένος αιματοκρίτης^1,5 Αυξημένα λιπίδια ορού^1,6 Αυξημένη κρεατινίνη αίματος/Μειωμένος ρυθμός σπειραματικής διήθησης^1,*

1 στοιχεία από την εμπειρία με την εμπαγλιφλοζίνη

2 στοιχεία από την εμπειρία με τη λιναγλιπτίνη

3 στοιχεία από την εμπειρία με τη λιναγλιπτίνη μετά την κυκλοφορία στην αγορά

4 στοιχεία από την εμπειρία με την εμπαγλιφλοζίνη μετά την κυκλοφορία στην αγορά

5 Οι μέσες αλλαγές από την αρχική τιμή στον αιματοκρίτη ήταν 3,3% και 4,2% για το Glyxambi 10 mg/5 mg και 25 mg/5 mg, αντίστοιχα, σε σύγκριση με 0,2% για το εικονικό φάρμακο. Σε μια κλινική δοκιμή με την

εμπαγλιφλοζίνη, οι τιμές αιματοκρίτη επέστρεψαν στις αρχικές τιμές μετά από μια περίοδο παρακολούθησης 30 ημερών μετά από τη διακοπή της θεραπείας.

6 Οι μέσες ποσοστιαίες αυξήσεις από την αρχική τιμή για το Glyxambi 10 mg/5 mg και 25 mg/5 mg έναντι του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα, ήταν ολική χοληστερόλη 3,2% και 4,6% έναντι 0,5%,

HDL-χοληστερόλη 8,5% και 6,2% έναντι 0,4%, LDL-χοληστερόλη 5,8% και 11,0% έναντι 3,3%,

τριγλυκερίδια -0,5% και 3,3% έναντι 6,4%.

α Στη δοκιμή CARMELINA (βλ. παράγραφο 5.1), πομφολυγώδες πεμφιγοειδές αναφέρθηκε στο 0,2% των ασθενών που λάμβαναν αγωγή με λιναγλιπτίνη και δεν αναφέρθηκε σε κανέναν ασθενή που λάμβανε εικονικό φάρμακο.

β Τα συγκεντρωτικά δεδομένα από δοκιμές της εμπαγλιφλοζίνης σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια (όπου οι μισοί από τους ασθενείς είχαν σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2) έδειξαν μεγαλύτερη συχνότητα μείωσης όγκου («πολύ συχνή»: 11,4% για την εμπαγλιφλοζίνη έναντι 9,7% για το εικονικό φάρμακο)

# βλ. παράγραφο 4.4

* βλ. υποπαράγραφο παρακάτω για πρόσθετες πληροφορίες

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Υπογλυκαιμία

Σε συγκεντρωτικές κλινικές δοκιμές του Glyxambi σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και μη ικανοποιητικό γλυκαιμικό έλεγχο σε υπόβαθρο μετφορμίνης, η συχνότητα των υπογλυκαιμικών συμβάντων που αναφέρθηκαν ήταν 2,4%. Η συχνότητα επιβεβαιωμένων υπογλυκαιμικών συμβάντων ήταν χαμηλή (< 1,5%). Δεν υπήρχε αξιοσημείωτη διαφορά στη συχνότητα εμφάνισης σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με διαφορετικές περιεκτικότητες δόσης του Glyxambi σε σύγκριση με τη θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη ή λιναγλιπτίνη.

Ένας ασθενής που έλαβε το Glyxambi εμφάνισε ένα επιβεβαιωμένο (καθορισμένο από τον ερευνητή), μείζον υπογλυκαιμικό συμβάν (που ορίζεται ως συμβάν που χρειάζεται υποστήριξη) στις ελεγχόμενες δοκιμές με ενεργό ή εικονικό φάρμακο (συνολική συχνότητα 0,1%).

Με βάση την εμπειρία με την εμπαγλιφλοζίνη και τη λιναγλιπτίνη, αναμένεται μια αύξηση του κινδύνου υπογλυκαιμίας με την ταυτόχρονη θεραπεία με ινσουλίνη και/ή σουλφονυλουρία (βλ. παράγραφο 4.4 και πληροφορίες παρακάτω).

Υπογλυκαιμία με εμπαγλιφλοζίνη

Η συχνότητα εμφάνισης υπογλυκαιμίας ήταν εξαρτώμενη από τη θεραπεία υποβάθρου στις αντίστοιχες δοκιμές και ήταν παρόμοια για την εμπαγλιφλοζίνη και το εικονικό φάρμακο ως μονοθεραπεία, ως προσθήκη σε μετφορμίνη και ως προσθήκη σε πιογλιταζόνη με ή χωρίς μετφορμίνη. Η συχνότητα ασθενών με υπογλυκαιμία ήταν αυξημένη σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο, σε χορήγηση ως επιπρόσθετη θεραπεία σε μετφορμίνη συν σουλφονυλουρία (εμπαγλιφλοζίνη 10 mg: 16,1%, εμπαγλιφλοζίνη

25 mg: 11,5%, εικονικό φάρμακο: 8,4%), επιπρόσθετη θεραπεία σε βασική ινσουλίνη με ή χωρίς μετφορμίνη και με ή χωρίς σουλφονυλουρία (εμπαγλιφλοζίνη 10 mg: 19,5%, εμπαγλιφλοζίνη 25 mg: 28,4%, εικονικό φάρμακο: 20,6% κατά τις πρώτες 18 εβδομάδες θεραπείας όταν δεν ήταν δυνατή η προσαρμογή ινσουλίνης. Εμπαγλιφλοζίνη 10 mg και 25 mg: 36,1%, εικονικό φάρμακο: 35,3% κατά τη διάρκεια της δοκιμής 78 εβδομάδων), και επιπρόσθετη θεραπεία σε ινσουλίνη MDI (Multiple Daily Injections - πολλαπλές καθημερινές ενέσεις) με ή χωρίς μετφορμίνη (εμπαγλιφλοζίνη 10 mg: 39,8%, εμπαγλιφλοζίνη 25 mg: 41,3%, εικονικό φάρμακο: 37,2% κατά τις πρώτες 18 εβδομάδες θεραπείας όταν δεν ήταν δυνατή η προσαρμογή ινσουλίνης. Εμπαγλιφλοζίνη 10 mg: 51,1%, εμπαγλιφλοζίνη

25 mg: 57,7%, εικονικό φάρμακο: 58% κατά τη διάρκεια της δοκιμής 52 εβδομάδων).

Μείζων υπογλυκαιμία με εμπαγλιφλοζίνη (συμβάντα που χρειάζονται υποστήριξη)

Η συχνότητα ασθενών με μείζονα υπογλυκαιμικά συμβάντα ήταν χαμηλή (< 1%) και ήταν παρόμοια για την εμπαγλιφλοζίνη και το εικονικό φάρμακο ως μονοθεραπεία, ως προσθήκη σε μετφορμίνη με ή χωρίς σουλφονυλουρία και ως προσθήκη σε πιογλιταζόνη με ή χωρίς μετφορμίνη.

Η συχνότητα ασθενών με μείζονα υπογλυκαιμικά συμβάντα ήταν αυξημένη σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο σε χορήγηση ως

επιπρόσθετη θεραπεία σε βασική ινσουλίνη με ή χωρίς μετφορμίνη και με ή χωρίς σουλφονυλουρία (εμπαγλιφλοζίνη 10 mg: 0%, εμπαγλιφλοζίνη 25 mg: 1,3%, εικονικό φάρμακο: 0% κατά τις πρώτες 18 εβδομάδες θεραπείας όταν δεν ήταν δυνατή η προσαρμογή ινσουλίνης. Εμπαγλιφλοζίνη 10 mg: 0%, εμπαγλιφλοζίνη 25 mg: 1,3%, εικονικό φάρμακο: 0% κατά τη διάρκεια της δοκιμής

78 εβδομάδων), και επιπρόσθετη θεραπεία σε ινσουλίνη MDI (Multiple Daily Injections - πολλαπλές καθημερινές ενέσεις) με ή χωρίς μετφορμίνη (εμπαγλιφλοζίνη 10 mg: 1,6%, εμπαγλιφλοζίνη 25 mg: 0,5%, εικονικό φάρμακο: 1,6% κατά τις πρώτες 18 εβδομάδες θεραπείας όταν δεν ήταν δυνατή η προσαρμογή ινσουλίνης και κατά τη διάρκεια της δοκιμής 52 εβδομάδων).

Υπογλυκαιμία με λιναγλιπτίνη

Η πιο συχνά αναφερθείσα ανεπιθύμητη ενέργεια σε κλινικές δοκιμές με λιναγλιπτίνη ήταν η υπογλυκαιμία που παρατηρήθηκε με τον τριπλό συνδυασμό, λιναγλιπτίνη συν μετφορμίνη συν σουλφονυλουρία (22,9% έναντι 14,8% για το εικονικό φάρμακο).

Οι υπογλυκαιμίες στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές (10,9%, N = 471) ήταν ήπιες (80%, N = 384), μέτριες (16,6%, N = 78) ή βαριές (1,9%, N = 9) ως προς την ένταση.

Λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος

Σε κλινικές δοκιμές με το Glyxambi, δεν υπήρχε αξιοσημείωτη διαφορά στη συχνότητα λοιμώξεων του ουροποιητικού συστήματος σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 8,5%, Glyxambi 10 mg/5 mg: 7,5%) σε σύγκριση με τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη και λιναγλιπτίνη. Οι συχνότητες ήταν συγκρίσιμες με εκείνες που αναφέρθηκαν από κλινικές δοκιμές με εμπαγλιφλοζίνη (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).

Σε δοκιμές με εμπαγλιφλοζίνη, η συνολική συχνότητα λοίμωξης του ουροποιητικού συστήματος ήταν παρόμοια σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη 25 mg και εικονικό φάρμακο (7,0% και 7,2%) και υψηλότερη σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη 10 mg (8,8%). Όπως και για το εικονικό φάρμακο, λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος αναφέρθηκε συχνότερα για την εμπαγλιφλοζίνη σε ασθενείς με ιστορικό χρόνιων ή υποτροπιαζουσών λοιμώξεων του ουροποιητικού συστήματος. Η ένταση των λοιμώξεων του ουροποιητικού συστήματος ήταν παρόμοια σε εικονικό φάρμακο για αναφορές ήπιας, μέτριας και βαριάς έντασης. Λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος αναφέρθηκε πιο συχνά σε γυναίκες ασθενείς υπό θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο, αλλά όχι σε άνδρες ασθενείς.

Κολπική μονιλίαση, αιδοιοκολπίτιδα, βαλανίτιδα και άλλες λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων

Σε κλινικές δοκιμές με το Glyxambi, οι λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 3,0%, Glyxambi 10 mg/5 mg: 2,5%) αναφέρθηκαν πιο συχνά από ό,τι για τη λιναγλιπτίνη αλλά λιγότερο συχνά από ό,τι για την εμπαγλιφλοζίνη. Γενικά, οι συχνότητες για το Glyxambi ήταν συγκρίσιμες με εκείνες που αναφέρθηκαν από κλινικές δοκιμές με εμπαγλιφλοζίνη.

Σε δοκιμές με εμπαγλιφλοζίνη, κολπική μονιλίαση, αιδοιοκολπίτιδα, βαλανίτιδα και άλλες λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων αναφέρθηκαν πιο συχνά για την εμπαγλιφλοζίνη 10 mg (4,0%) και την εμπαγλιφλοζίνη 25 mg (3,9%) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (1,0%). Αυτές οι λοιμώξεις αναφέρθηκαν πιο συχνά για την εμπαγλιφλοζίνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε γυναίκες ασθενείς και η διαφορά στη συχνότητα ήταν λιγότερο έντονη σε άνδρες ασθενείς. Οι λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων ήταν ήπιας ή μέτριας έντασης, καμία δεν ήταν βαριάς έντασης.

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις φίμωσης/επίκτητης φίμωσης συνυπάρχουσες με λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων και σε ορισμένες περιπτώσεις απαιτήθηκε περιτομή.

Αύξηση της ούρησης

Σε κλινικές δοκιμές με το Glyxambi, αυξημένη ούρηση σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 2,6%, Glyxambi 10 mg/5 mg: 1,4%) αναφέρθηκε πιο συχνά από

ό,τι για τη λιναγλιπτίνη και με παρόμοια συχνότητα με αυτή για την εμπαγλιφλοζίνη. Γενικά, οι συχνότητες για το Glyxambi ήταν συγκρίσιμες με εκείνες που αναφέρθηκαν από κλινικές δοκιμές με εμπαγλιφλοζίνη.

Σε κλινικές δοκιμές με εμπαγλιφλοζίνη, αύξηση της ούρησης (συμπεριλαμβανομένων των προκαθορισμένων όρων πολλακιουρία, πολυουρία και νυκτουρία) παρατηρήθηκε σε υψηλότερες συχνότητες σε ασθενείς υπό θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη (εμπαγλιφλοζίνη 10 mg: 3,5%, εμπαγλιφλοζίνη 25 mg: 3,3%) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (1,4%). Η αύξηση της ούρησης ήταν κυρίως ήπιας ή μέτριας έντασης. Η συχνότητα της αναφερόμενης νυκτουρίας ήταν συγκρίσιμη για εικονικό φάρμακο και εμπαγλιφλοζίνη (< 1%).

Μείωση όγκου

Σε κλινικές δοκιμές με το Glyxambi, δεν υπήρχε αξιοσημείωτη διαφορά στη συχνότητα μείωσης όγκου σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4%, Glyxambi 10 mg/5 mg: 0,8%) σε σύγκριση με τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη και λιναγλιπτίνη. Οι συχνότητες ήταν συγκρίσιμες με εκείνες που αναφέρθηκαν από κλινικές δοκιμές με εμπαγλιφλοζίνη.

Σε κλινικές δοκιμές με εμπαγλιφλοζίνη, η συνολική συχνότητα μείωσης όγκου (συμπεριλαμβανομένων των προκαθορισμένων όρων μειωμένη αρτηριακή πίεση (περιπατητική), μειωμένη συστολική αρτηριακή πίεση, αφυδάτωση, υπόταση, υποογκαιμία, ορθοστατική υπόταση και συγκοπή) ήταν παρόμοια σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη (εμπαγλιφλοζίνη 10 mg: 0,6%, εμπαγλιφλοζίνη 25 mg: 0,4%) και εικονικό φάρμακο (0,3%). Η συχνότητα συμβάντων μείωσης όγκου ήταν αυξημένη σε ασθενείς 75 ετών και άνω υπό θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη 10 mg (2,3%) ή εμπαγλιφλοζίνη 25 mg (4,3%) σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο (2,1%).

Αυξημένη κρεατινίνη αίματος/Μειωμένος ρυθμός σπειραματικής διήθησης

Σε κλινικές δοκιμές με το Glyxambi, η συχνότητα ασθενών με αυξημένη κρεατινίνη αίματος (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4%, Glyxambi 10 mg/5 mg: 0%) και μειωμένο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4%, Glyxambi 10 mg/5 mg: 0,6%) ήταν συγκρίσιμη με εκείνες που αναφέρθηκαν από τις κλινικές δοκιμές εμπαγλιφλοζίνης.

Σε κλινικές δοκιμές με εμπαγλιφλοζίνη, η συνολική συχνότητα ασθενών με αυξημένη κρεατινίνη αίματος και μειωμένο ρυθμό σπειραματικής διήθησης ήταν παρόμοια μεταξύ εμπαγλιφλοζίνης και εικονικού φαρμάκου (αυξημένη κρεατινίνη αίματος: εμπαγλιφλοζίνη 10 mg 0,6%, εμπαγλιφλοζίνη 25 mg 0,1%, εικονικό φάρμακο 0,5%∙ μειωμένος ρυθμός σπειραματικής διήθησης: εμπαγλιφλοζίνη 10 mg 0,1%, εμπαγλιφλοζίνη 25 mg 0%, εικονικό φάρμακο 0,3%).

Ηλικιωμένοι

Σε κλινικές δοκιμές, δεκαεννέα ασθενείς ηλικίας 75 ετών ή άνω έλαβαν θεραπεία με το Glyxambi. Κανένας ασθενής δεν ήταν ηλικίας άνω των 85 ετών. Το προφίλ ασφάλειας του Glyxambi δε διέφερε στους ηλικιωμένους. Βάσει των εμπειριών με την εμπαγλιφλοζίνη, οι ηλικιωμένοι ασθενείς μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο μείωσης όγκου (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Σε γενικές γραμμές, σε κλινικές δοκιμές σε παιδιατρικούς ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 ηλικίας 10 έως 17 ετών, το προφίλ ασφάλειας της εμπαγλιφλοζίνης ή της λιναγλιπτίνης ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε στον ενήλικο πληθυσμό. Ωστόσο, υπήρξαν υψηλότερα συνολικά ποσοστά υπογλυκαιμίας για τους ασθενείς στη συγκεντρωτική ομάδα της εμπαγλιφλοζίνης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (εμπαγλιφλοζίνη 10 mg και 25 mg, συγκεντρωτικά: 23,1%, εικονικό φάρμακο: 9,4%). Κανένα από αυτά τα συμβάντα δεν ήταν σοβαρό ή απαιτούσε βοήθεια.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Υπερβολική δόση

Συμπτώματα

Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές μονές δόσεις έως και 800 mg εμπαγλιφλοζίνης (που ισοδυναμεί με 32 φορές την υψηλότερη συνιστώμενη ημερήσια δόση) σε υγιείς εθελοντές και πολλαπλές ημερήσιες δόσεις έως και 100 mg εμπαγλιφλοζίνης (που ισοδυναμεί με 4 φορές την υψηλότερη συνιστώμενη ημερήσια δόση) σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 δεν έδειξαν οποιαδήποτε τοξικότητα. Η εμπαγλιφλοζίνη αύξησε την αποβολή γλυκόζης στα ούρα οδηγώντας σε αύξηση του όγκου των ούρων. Η παρατηρούμενη αύξηση του όγκου των ούρων δεν ήταν δοσοεξαρτώμενη. Δεν υπάρχει εμπειρία με δόσεις πάνω από 800 mg στον άνθρωπο.

Κατά τη διάρκεια ελεγχόμενων κλινικών δοκιμών σε υγιή άτομα, εφάπαξ δόσεις έως 600 mg λιναγλιπτίνης (ισοδύναμη με 120 φορές τη συνιστώμενη δόση) ήταν γενικά καλώς ανεκτές. Δεν υπάρχει εμπειρία με δόσεις άνω των 600 mg στον άνθρωπο.

Θεραπεία

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, είναι βάσιμο να εφαρμοστούν τα συνήθη υποστηρικτικά μέτρα π.χ. απομάκρυνση της μη απορροφηθείσας ουσίας από τον γαστρεντερικό σωλήνα, εφαρμογή κλινικής παρακολούθησης και έναρξη κλινικών μέτρων όπως απαιτείται.

Η απομάκρυνση της εμπαγλιφλοζίνης μέσω αιμοδιαπίδυσης δεν έχει μελετηθεί. H λιναγλιπτίνη δεν αναμένεται να απομακρύνεται σε θεραπευτικά σημαντικό βαθμό μέσω αιμοδιαπίδυσης ή περιτοναϊκής διαπίδυσης.

Φαρμακολογικές ιδιότητες - GLYXAMBI

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα χρησιμοποιούμενα για τον διαβήτη, συνδυασμοί φαρμάκων από στόματος για τη μείωση του σακχάρου του αίματος, κωδικός ATC: A10BD19

Μηχανισμός δράσης

Το Glyxambi συνδυάζει δύο αντιυπεργλυκαιμικά φαρμακευτικά προϊόντα με συμπληρωματικούς μηχανισμούς δράσης για τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2: την εμπαγλιφλοζίνη, έναν αναστολέα του συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης (SGLT2) και τη λιναγλιπτίνη, έναν αναστολέα της DPP-4.

Εμπαγλιφλοζίνη

Η εμπαγλιφλοζίνη είναι ένας αναστρέψιμος, πολύ ισχυρός (IC50 1,3 nmol) και εκλεκτικός ανταγωνιστικός αναστολέας του SGLT2. Η εμπαγλιφλοζίνη δεν αναστέλλει άλλους μεταφορείς της γλυκόζης σημαντικούς για τη μεταφορά της γλυκόζης στους περιφερικούς ιστούς και εμφανίζει

5.000 φορές μεγαλύτερη εκλεκτικότητα για SGLT2 έναντι του SGLT1, του μείζονα μεταφορέα που ευθύνεται για την απορρόφηση της γλυκόζης στο έντερο.

Ο SGLT2 έχει υψηλή έκφραση στον νεφρό, ενώ είναι πολύ χαμηλή ή δεν ανιχνεύεται έκφραση σε άλλους ιστούς. Αυτός είναι υπεύθυνος, ως ο επικρατής μεταφορέας, για την επαναρρόφηση της γλυκόζης από το σπειραματικό διήθημα πίσω στην κυκλοφορία. Σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και υπεργλυκαιμία, ένα μεγαλύτερο ποσό γλυκόζης διηθείται και επαναρροφάται.

Η εμπαγλιφλοζίνη βελτιώνει τον γλυκαιμικό έλεγχο σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 μειώνοντας τη νεφρική επαναρρόφηση της γλυκόζης. Η ποσότητα της γλυκόζης που απομακρύνεται από τον νεφρό μέσω αυτού του γλυκοζουρικού μηχανισμού εξαρτάται από τη συγκέντρωση της γλυκόζης στο αίμα και τον ρυθμό σπειραματικής διήθησης (GFR). Η αναστολή του SGLT2 σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και υπεργλυκαιμία οδηγεί σε αυξημένη αποβολή γλυκόζης στα ούρα. Επιπρόσθετα, η έναρξη θεραπείας εμπαγλιφλοζίνης αυξάνει την αποβολή νατρίου που οδηγεί σε ωσμωτική διούρηση και μειωμένο ενδαγγειακό όγκο.

Σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, η αποβολή γλυκόζης στα ούρα αυξήθηκε αμέσως μετά την πρώτη δόση εμπαγλιφλοζίνης και ήταν συνεχής κατά τη διάρκεια του 24ώρου δοσολογικού μεσοδιαστήματος. Η αυξημένη αποβολή γλυκόζης στα ούρα είχε διατηρηθεί στο τέλος της περιόδου θεραπείας 4 εβδομάδων, με μέσο όρο κατά προσέγγιση 78 g/ημέρα. Η αυξημένη αποβολή της γλυκόζης στα ούρα οδήγησε σε άμεση μείωση στα επίπεδα γλυκόζης του πλάσματος σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2.

Η εμπαγλιφλοζίνη βελτιώνει τόσο τα επίπεδα γλυκόζης πλάσματος νηστείας όσο και τα μεταγευματικά επίπεδα γλυκόζης πλάσματος. Ο μηχανισμός δράσης της εμπαγλιφλοζίνης είναι ανεξάρτητος από τη λειτουργία των βήτα-κυττάρων και την οδό ινσουλίνης και αυτό συμβάλλει σε χαμηλό κίνδυνο υπογλυκαιμίας. Παρατηρήθηκε βελτίωση των υποκατάστατων δεικτών της λειτουργίας των βήτα-κυττάρων, συμπεριλαμβανομένου του μοντέλου ομοιόστασης για την εκτίμηση της λειτουργίας των βήτα-κυττάρων (HOMA-β). Επιπρόσθετα, η αποβολή γλυκόζης στα ούρα, επάγει απώλεια θερμίδων, που σχετίζεται με απώλεια σωματικού λίπους και μείωση σωματικού βάρους. Η γλυκοζουρία που παρατηρείται με την εμπαγλιφλοζίνη συνοδεύεται από διούρηση που ενδέχεται να συμβάλλει σε σταθερή και μέτρια μείωση της αρτηριακής πίεσης. Η γλυκοζουρία, η νατριούρηση και η ωσμωτική διούρηση που παρατηρήθηκαν με την εμπαγλιφλοζίνη μπορεί να συμβάλλουν στη βελτίωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων.

Λιναγλιπτίνη

Η λιναγλιπτίνη είναι ένας αναστολέας DPP-4, ενός ενζύμου το οποίο εμπλέκεται στην απενεργοποίηση των ινκρετινών ορμονών GLP-1 και GIP (παρόμοιο με τη γλυκαγόνη πεπτίδιο-1, γλυκοζοεξαρτώμενο ινσουλινοτροπικό πολυπεπτίδιο). Αυτές οι ορμόνες αποδομούνται ταχέως από το ένζυμο DPP-4. Και οι δύο ινκρετίνες ορμόνες εμπλέκονται στη φυσιολογική ρύθμιση της ομοιόστασης της γλυκόζης. Οι ινκρετίνες εκκρίνονται σε ένα χαμηλό βασικό επίπεδο κατά τη διάρκεια της ημέρας και τα επίπεδα τους αυξάνονται αμέσως μετά τη λήψη γεύματος. Η GLP-1 και η GIP αυξάνουν τη βιοσύνθεση της ινσουλίνης και την έκκρισή της από τα β-κύτταρα του παγκρέατος, παρουσία φυσιολογικών και αυξημένων επιπέδων γλυκόζης αίματος. Επιπροσθέτως, η GLP-1 επίσης μειώνει την έκκριση της γλυκαγόνης από τα α-κύτταρα του παγκρέατος, με αποτέλεσμα μείωση της συνολικής παραγωγής του ήπατος σε γλυκόζη. Η λιναγλιπτίνη δεσμεύεται πολύ αποτελεσματικά στο DPP-4 με αναστρέψιμο τρόπο και έτσι οδηγεί σε παρατεταμένη αύξηση και σε παράταση των δραστικών επιπέδων ινκρετινών. Η λιναγλιπτίνη αυξάνει γλυκοζοεξαρτώμενα την έκκριση της ινσουλίνης και μειώνει την έκκριση της γλυκαγόνης κι έτσι οδηγεί σε συνολική βελτίωση της ομοιόστασης της γλυκόζης. Η λιναγλιπτίνη δεσμεύεται εκλεκτικά στο DPP-4 και επιδεικνύει

> 10.000 φορές εκλεκτικότητα έναντι της δραστικότητας των DPP-8 ή DPP-9 in vitro. Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Ένα σύνολο 2.173 ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και μη ικανοποιητικό γλυκαιμικό έλεγχο υποβλήθηκαν σε θεραπεία σε κλινικές δοκιμές για την αξιολόγηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας του Glyxambi. 1.005 ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Glyxambi 10 mg εμπαγλιφλοζίνης/5 mg λιναγλιπτίνης ή 25 mg εμπαγλιφλοζίνης/5 mg λιναγλιπτίνης. Σε κλινικές δοκιμές, οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία για έως και 24 ή 52 εβδομάδες.

Glyxambi ως προσθήκη σε μετφορμίνη

Σε μια δοκιμή παραγοντικού σχεδιασμού ασθενείς ανεπαρκώς ελεγχόμενοι με μετφορμίνη έλαβαν θεραπεία για 24 εβδομάδες με Glyxambi 10 mg/5 mg, Glyxambi 25 mg/5 mg, εμπαγλιφλοζίνη 10 mg, εμπαγλιφλοζίνη 25 mg ή λιναγλιπτίνη 5 mg. Η θεραπεία με το Glyxambi οδήγησε σε στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις της HbA1c (βλ. Πίνακα 3) και της γλυκόζης πλάσματος νηστείας (FPG) σε σύγκριση με λιναγλιπτίνη 5 mg, καθώς επίσης και σε σύγκριση με εμπαγλιφλοζίνη 10 mg ή 25 mg. Το Glyxambi οδήγησε επίσης σε στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις στο σωματικό βάρος σε σύγκριση με λιναγλιπτίνη 5 mg.

Πίνακας 3 Παράμετροι αποτελεσματικότητας σε κλινική δοκιμή σύγκρισης του Glyxambi με τις μεμονωμένες δραστικές ουσίες ως επιπρόσθετη θεραπεία σε ασθενείς ανεπαρκώς ελεγχόμενους με μετφορμίνη

	Glyxambi 25 mg/5 mg	Glyxambi 10 mg/5 mg	Εμπαγλιφλοζί νη 25 mg	Εμπαγλιφλοζ ίνη 10 mg	Λιναγλιπτί νη 5 mg
Κύριο καταληκτικό σημείο: HbA1c (%) – 24 εβδομάδες
Αριθμός ασθενών που αναλύθηκαν	134	135	140	137	128
Μέση αρχική τιμή (SE)	7,90 (0,07)	7,95 (0,07)	8,02 (0,07)	8,00 (0,08)	8,02 (0,08)
Μεταβολή από την αρχική τιμή την εβδομάδα 24¹:- προσαρμοσμένη μέση τιμή² (SE)	-1,19(0,06)	-1,08 (0,06)	-0,62 (0,06)	-0,66 (0,06)	-0,70(0,06)
Σύγκριση έναντι εμπαγλιφλοζίνης¹:- 95,0% CI	έναντι 25 mg-0,58(0,09)-0,75, -0,41< 0,0001	έναντι 10 mg-0,42 (0,09)-0,59, -0,25< 0,0001	--	--	--
Σύγκριση έναντι λιναγλιπτίνης 5 mg¹:- 95,0% CI	-0,50(0,09)-0,67, -0,32< 0,0001	-0,39 (0,09)-0,56, -0,21< 0,0001	--	--	--

προσαρμοσμένη μέση τιμή² (SE)
τιμή p

προσαρμοσμένη μέση τιμή² (SE)
τιμή p

1 Μεταφορά τελευταίας παρατήρησης (LOCF) (πριν από τη θεραπεία γλυκαιμικής διάσωσης)

2 Μέση τιμή προσαρμοσμένη για αρχική τιμή και στρωματοποίηση

Σε μια προκαθορισμένη υποκατηγορία ασθενών με αρχική τιμή HbA1c μεγαλύτερη ή ίση με 8,5%, η μείωση από την αρχική τιμή στην HbA1c σε 24 εβδομάδες με το Glyxambi 25 mg/5 mg ήταν -1,8% (p < 0,0001 έναντι λιναγλιπτίνης 5 mg, p < 0,001 έναντι εμπαγλιφλοζίνης 25 mg) και με το Glyxambi 10 mg/5 mg -1,6% (p < 0,01 έναντι λιναγλιπτίνης 5 mg, μη σημαντική έναντι εμπαγλιφλοζίνης

10 mg).

Γενικά, οι επιδράσεις στη μείωση της HbA1c που παρατηρήθηκαν σε 24 εβδομάδες διατηρήθηκαν έως την εβδομάδα 52.

Εμπαγλιφλοζίνη σε ασθενείς ανεπαρκώς ελεγχόμενους με μετφορμίνη και λιναγλιπτίνη

Σε ασθενείς ανεπαρκώς ελεγχόμενους σε μέγιστες ανεκτές δόσεις μετφορμίνης, ανοιχτής σήμανσης λιναγλιπτίνη 5 mg προστέθηκε για 16 εβδομάδες. Σε ασθενείς ανεπαρκώς ελεγχόμενους μετά από

αυτήν την περίοδο 16 εβδομάδων χορηγήθηκε διπλά τυφλή θεραπεία με είτε εμπαγλιφλοζίνη 10 mg, εμπαγλιφλοζίνη 25 mg ή εικονικό φάρμακο για 24 εβδομάδες. Μετά από αυτή τη διπλά τυφλή περίοδο, η θεραπεία τόσο με εμπαγλιφλοζίνη 10 mg όσο και με εμπαγλιφλοζίνη 25 mg οδήγησε σε στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις σε HbA1c, FPG και σωματικό βάρος σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Όλοι οι ασθενείς συνέχισαν τη θεραπεία με μετφορμίνη και λιναγλιπτίνη 5 mg κατά τη διάρκεια της δοκιμής. Στατιστικά σημαντικός μεγαλύτερος αριθμός ασθενών με αρχική τιμή

HbA1c ≥ 7,0% που υποβλήθηκε σε θεραπεία με αμφότερες τις δόσεις εμπαγλιφλοζίνης πέτυχε HbA1c στόχο < 7% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (βλ. Πίνακα 4). Μετά από 24 εβδομάδες θεραπείας με εμπαγλιφλοζίνη, τόσο η συστολική όσο και η διαστολική αρτηριακή πίεση

μειώθηκαν, -2,6/-1,1 mmHg (μη σημαντική έναντι εικονικού φαρμάκου για ΣΑΠ και ΔΑΠ) για εμπαγλιφλοζίνη 25 mg και -1,3/-0,1 mmHg (μη σημαντική έναντι εικονικού φαρμάκου για ΣΑΠ και ΔΑΠ) για εμπαγλιφλοζίνη 10 mg.

Μετά από 24 εβδομάδες, θεραπεία διάσωσης χρησιμοποιήθηκε σε 4 (3,6%) ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη 25 mg και σε 2 (1,8%) ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη 10 mg, σε σύγκριση με 13 (12,0%) ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο (όλοι οι ασθενείς σε υπόβαθρο μετφορμίνης + λιναγλιπτίνης 5 mg).

Πίνακας 4 Παράμετροι αποτελεσματικότητας στην κλινική δοκιμή σύγκρισης εμπαγλιφλοζίνης με εικονικό φάρμακο ως πρόσθετη θεραπεία σε ασθενείς ανεπαρκώς ελεγχόμενους με μετφορμίνη και λιναγλιπτίνη 5 mg

	Μετφορμίνη + λιναγλιπτίνη 5 mg
	Εμπαγλιφλοζίνη 10 mg1	Εμπαγλιφλοζίνη 25 mg1	Εικονικό φάρμακο2
HbA1c (%) – 24 εβδομάδες3
N	109	110	106
Αρχική τιμή (μέση τιμή)	7,97	7,97	7,96
Μεταβολή από την αρχική τιμή (προσαρμοσμένη μέση τιμή)	-0,65	-0,56	0,14
Σύγκριση με εικονικό φάρμακο (προσαρμοσμένη μέση τιμή)(95% CI)²	-0,79(-1,02, -0,55)p < 0,0001	-0,70(-0,93, -0,46)p < 0,0001
Σωματικόβάρος-24 εβδομάδες3
N	109	110	106
Αρχική τιμή (μέση τιμή) σε kg	88,4	84,4	82,3
Μεταβολή από την αρχική τιμή (προσαρμοσμένη μέση τιμή)	-3,1	-2,5	-0,3
Σύγκριση με εικονικό φάρμακο(προσαρμοσμένη μέση τιμή) (95% CI)1	-2,8(-3,5, -2,1)p < 0,0001	-2,2(-2,9, -1,5)p < 0,0001
Ασθενείς (%) πουεπιτυγχάνουν HbA1c < 7% μεαρχική τιμή HbA1c ≥ 7% – 24 εβδομάδες4
N	100	107	100
Ασθενείς (%) που επιτυγχάνουν A1C < 7%	37,0	32,7	17,0
Σύγκριση με εικονικό φάρμακο (λόγος πιθανοτήτων) (95% CI)⁵	4,0(1,9, 8,7)	2,9(1,4, 6,1)

1 Ασθενείς τυχαιοποιημένοι στις ομάδες εμπαγλιφλοζίνης 10 mg ή 25 mg λάμβαναν Glyxambi 10 mg/5 mg ή 25 mg/5 mg με υπόβαθρο μετφορμίνης.

2 Ασθενείς τυχαιοποιημένοι στην ομάδα εικονικού φαρμάκου λάμβαναν εικονικό φάρμακο συν λιναγλιπτίνη 5 mg με υπόβαθρο μετφορμίνης.

³ Το μοντέλο μικτών δράσεων για επανειλημμένες μετρήσεις (MMRM) σε FAS (OC) περιλαμβάνει αλληλεπιδράσεις αρχικής τιμής HbA1c, αρχικής τιμής eGFR (MDRD), γεωγραφικής περιοχής, επίσκεψης, θεραπείας και θεραπείας ανά επίσκεψη. Για FPG, περιλαμβάνεται επίσης η αρχική τιμή FPG. Για το βάρος, περιλαμβάνεται επίσης αρχική τιμή βάρους.

4 Δεν αξιολογήθηκε για στατιστική σημαντικότητα. Δεν αποτελεί μέρος διαδικασίας διαδοχικών δοκιμών για τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία.

⁵ Η λογιστική παλινδρόμηση σε FAS (NCF) περιλαμβάνει αρχική τιμή HbA1c, αρχική τιμή eGFR (MDRD), γεωγραφική περιοχή και θεραπεία και βασίζεται σε ασθενείς με HbA1c 7% και άνω στην αρχική κατάσταση.

Σε μια προκαθορισμένη υποκατηγορία ασθενών με αρχική τιμή HbA1c μεγαλύτερη ή ίση με 8,5%, η μείωση από την αρχική τιμή στην HbA1c με εμπαγλιφλοζίνη 25 mg/λιναγλιπτίνη 5 mg ήταν -1,3% σε 24 εβδομάδες (p < 0,0001 έναντι εικονικού φαρμάκου και λιναγλιπτίνης 5 mg) και με εμπαγλιφλοζίνη 10 mg/λιναγλιπτίνη 5 mg -1,3% σε 24 εβδομάδες (p < 0,0001 έναντι εικονικού φαρμάκου και

λιναγλιπτίνης 5 mg).

Λιναγλιπτίνη 5 mg σε ασθενείς ανεπαρκώς ελεγχόμενους με μετφορμίνη και εμπαγλιφλοζίνη 10 mg ή εμπαγλιφλοζίνη 25 mg

Σε ασθενείς ανεπαρκώς ελεγχόμενους σε μέγιστες ανεκτές δόσεις μετφορμίνης, ανοιχτής σήμανσης εμπαγλιφλοζίνη 10 mg ή εμπαγλιφλοζίνη 25 mg προστέθηκε για 16 εβδομάδες. Σε ασθενείς ανεπαρκώς ελεγχόμενους μετά από αυτήν την περίοδο 16 εβδομάδων χορηγήθηκε διπλά τυφλή θεραπεία με είτε λιναγλιπτίνη 5 mg είτε εικονικό φάρμακο για 24 εβδομάδες. Μετά από αυτή τη διπλά τυφλή περίοδο, η θεραπεία σε αμφότερους τους πληθυσμούς (μετφορμίνη + εμπαγλιφλοζίνη 10 mg και μετφορμίνη + εμπαγλιφλοζίνη 25 mg) με λιναγλιπτίνη 5 mg οδήγησε σε στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις σε HbA1c σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Όλοι οι ασθενείς συνέχισαν τη θεραπεία με μετφορμίνη και εμπαγλιφλοζίνη κατά τη διάρκεια της δοκιμής. Στατιστικά σημαντικός μεγαλύτερος αριθμός ασθενών με αρχική τιμή HbA1c ≥ 7,0% που υποβλήθηκε σε θεραπεία με λιναγλιπτίνη πέτυχε HbA1c στόχο < 7% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (βλ. Πίνακα 5).

Πίνακας 5 Παράμετροι αποτελεσματικότητας σε κλινικές δοκιμές σύγκρισης Glyxambi 10 mg/5 mg με εμπαγλιφλοζίνη 10 mg, καθώς και Glyxambi 25 mg/5 mg με εμπαγλιφλοζίνη 25 mg ως πρόσθετη θεραπεία σε ασθενείς ανεπαρκώς ελεγχόμενους με εμπαγλιφλοζίνη

10 mg/25 mg και μετφορμίνη

	Μετφορμίνη +εμπαγλιφλοζίνη 10 mg		Μετφορμίνη +εμπαγλιφλοζίνη 25 mg
	Λιναγλιπτίνη 5 mg	Εικονικό φάρμακο	Λιναγλιπτίνη 5 mg	Εικονικ όφάρμακ ο
HbA1c (%) – 24 εβδομάδες1
N	122	125	109	108
Αρχική τιμή (μέση τιμή)	8,04	8,03	7,82	7,88
Μεταβολή από την αρχική τιμή (προσαρμοσμένη μέση τιμή)	-0,53	-0,21	-0,58	-0,10
Σύγκριση με εικονικό φάρμακο(προσαρμοσμένη μέση τιμή) (95% CI)	-0,32(-0,52, -0,13)p = 0,0013		-0,47(-0,66, -0,28)p < 0,0001
Ασθενείς (%) που επιτυγχάνουνHbA1c < 7% με αρχική τιμή HbA1c ≥ 7% - 24 εβδομάδες2
N	116	119	100	107
Ασθενείς (%) που επιτυγχάνουνHbA1c < 7%	25,9	10,9	36,0	15,0
Σύγκριση με εικονικό φάρμακο (λόγος πιθανοτήτων) (95% CI)³	3,965 (1,771,8,876)p = 0,0008		4,429 (2,097,9,353)p < 0,0001

Ασθενείς τυχαιοποιημένοι στην ομάδα λιναγλιπτίνης 5 mg λάμβαναν είτε δισκία συνδυασμού σταθερής δόσης Glyxaxmbi 10 mg/5 mg συν μετφορμίνη είτε δισκία συνδυασμού σταθερής δόσης Glyxambi 25 mg/5 mg συν μετφορμίνη. Ασθενείς τυχαιοποιημένοι στην ομάδα εικονικού φαρμάκου λάμβαναν εικονικό φάρμακο συν εμπαγλιφλοζίνη 10 mg συν μετφορμίνη ή εικονικό φάρμακο συν εμπαγλιφλοζίνη 25 mg συν μετφορμίνη.

¹ Το Μοντέλο μικτών δράσεων για επανειλημμένες μετρήσεις (MMRM) σε FAS (OC) περιλαμβάνει αλληλεπιδράσεις αρχικής τιμής HbA1c, αρχικής τιμής eGFR (MDRD), γεωγραφικής περιοχής, επίσκεψης, θεραπείας και θεραπείας ανά επίσκεψη. Για FPG, περιλαμβάνεται επίσης η αρχική τιμή FPG.

2 Δεν αξιολογήθηκε για στατιστική σημαντικότητα. Δεν αποτελεί μέρος διαδικασίας διαδοχικών δοκιμών για τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία.

³ Η λογιστική παλινδρόμηση σε FAS (NCF) περιλαμβάνει αρχική τιμή HbA1c, αρχική τιμή eGFR (MDRD), γεωγραφική περιοχή και θεραπεία και βασίζεται σε ασθενείς με HbA1c 7% και άνω στην αρχική κατάσταση.

Καρδιαγγειακή ασφάλεια

Δοκιμή των καρδιαγγειακών εκβάσεων της εμπαγλιφλοζίνης (EMPA-REG OUTCOME)

Η διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή EMPA-REG OUTCOME συνέκρινε τις συγκεντρωτικές δόσεις της εμπαγλιφλοζίνης 10 mg και 25 mg με εικονικό φάρμακο ως επικουρικό της καθιερωμένης θεραπευτικής αγωγής σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο. Ένα σύνολο 7.020 ασθενών έλαβαν θεραπεία (εμπαγλιφλοζίνη 10 mg: 2.345, εμπαγλιφλοζίνη 25 mg: 2.342, εικονικό φάρμακο: 2.333) και υποβλήθηκαν σε παρακολούθηση για ^{διάμεσο χρόνο 3,1 ετών. Η μέση ηλικία ήταν 63 έτη, η μέση τιμή HbA}1c ^{ήταν 8,1% και το 71,5% ήταν} άρρενες. Στην αρχική εκτίμηση, το 74% των ασθενών λάμβαναν θεραπεία με μετφορμίνη, το 48% με ινσουλίνη και το 43% με σουλφονυλουρία. Περίπου οι μισοί από τους ασθενείς (52,2%) είχαν eGFR 60-90 ml/min/1,73 m², το 17,8% 45-60 ml/min/1,73 m² και το 7,7% 30-45 ml/min/1,73 m².

Την εβδομάδα 12 παρατηρήθηκε μια προσαρμοσμένη μέση (SE) βελτίωση στην HbA1c κατά τη σύγκριση με την αρχική τιμή 0,11% (0,02) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, 0,65% (0,02) και 0,71% (0,02) στις ομάδες εμπαγλιφλοζίνης 10 και 25 mg. Μετά από τις 12 πρώτες εβδομάδες ο γλυκαιμικός έλεγχος βελτιστοποιήθηκε ανεξάρτητα από την ερευνητική θεραπεία. Επομένως, η επίδραση περιορίστηκε την εβδομάδα 94, με μια προσαρμοσμένη μέση (SE) βελτίωση στην HbA1c της τάξεως του 0,08% (0,02) στην ομάδα εικονικού φαρμάκου, 0,50% (0,02) και 0,55% (0,02) στις

ομάδες εμπαγλιφλοζίνης 10 και 25 mg.

Η εμπαγλιφλοζίνη ήταν ανώτερη στην πρόληψη του κύριου σύνθετου καταληκτικού σημείου του καρδιαγγειακού θανάτου, του μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου, ή του μη θανατηφόρου εγκεφαλικού επεισοδίου, συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Η επίδραση της θεραπείας καθορίστηκε από μια σημαντική μείωση του καρδιαγγειακού θανάτου χωρίς σημαντικές μεταβολές στο μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, ή το μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο. Η μείωση του καρδιαγγειακού θανάτου ήταν συγκρίσιμη για την εμπαγλιφλοζίνη 10 mg και 25 mg και επιβεβαιώθηκε από μια βελτιωμένη συνολική επιβίωση (βλ. Πίνακα 6). Η επίδραση της εμπαγλιφλοζίνης στο κύριο σύνθετο καταληκτικό σημείο του καρδιαγγειακού θανάτου, του

μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου, ή του μη θανατηφόρου εγκεφαλικού επεισοδίου ήταν σε μεγάλο βαθμό ανεξάρτητη από τον γλυκαιμικό έλεγχο ή τη νεφρική λειτουργία (eGFR) και γενικά συνεπής σε όλες τις κατηγορίες eGFR μέχρι eGFR 30 ml/min/1,73 m² στη μελέτη EMPA-REG OUTCOME.

Πίνακας 6 Επίδραση της θεραπείας για το κύριο σύνθετο καταληκτικό σημείο, τις παραμέτρους του και τη θνησιμότητα^a

	Εικονικό φάρμακο	Εμπαγλιφλοζίνηb
N	2.333	4.687
Χρόνος έως το πρώτο συμβάν καρδιαγγειακού (CV) θανάτου, μη θανατηφόρου εμφράγματος τουμυοκαρδίου (MI), ή μη θανατηφόρου εγκεφαλικού επεισοδίου N (%)	282 (12,1)	490 (10,5)
Αναλογία κινδύνου έναντι εικονικού φαρμάκου (95,02% CI)^*		0,86 (0,74, 0,99)

Τιμή p για ανωτερότητα		0,0382
Καρδιαγγειακός (CV) Θάνατος N (%)	137 (5,9)	172 (3,7)
Αναλογία κινδύνου έναντι εικονικού φαρμάκου (95% CI)		0,62 (0,49, 0,77)
Τιμή p		< 0,0001
Μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου (MI) N (%)	121 (5,2)	213 (4,5)
Αναλογία κινδύνου έναντι εικονικούφαρμάκου (95% CI)		0,87 (0,70, 1,09)
Τιμή p		0,2189
Μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο N (%)	60 (2,6)	150 (3,2)
Αναλογία κινδύνου έναντι εικονικού φαρμάκου (95% CI)		1,24 (0,92, 1,67)
Τιμή p		0,1638
Θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας N (%)	194 (8,3)	269 (5,7)
Αναλογία κινδύνου έναντι εικονικού φαρμάκου (95% CI)		0,68 (0,57, 0,82)
Τιμή p		< 0,0001
Μη Καρδιαγγειακή (CV) θνησιμότητα N (%)	57 (2,4)	97 (2,1)
Αναλογία κινδύνου έναντι εικονικού φαρμάκου (95% CI)		0,84 (0,60, 1,16)

CV = καρδιαγγειακός, MI = έμφραγμα του μυοκαρδίου

a Σύνολο ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία (TS), π.χ. ασθενείς που είχαν λάβει τουλάχιστον μια δόση του φαρμάκου της δοκιμής

b Συγκεντρωτικές δόσεις εμπαγλιφλοζίνης 10 mg και 25 mg

* Καθώς τα δεδομένα της δοκιμής συμπεριλήφθηκαν σε μια ενδιάμεση ανάλυση, εφαρμόστηκε ένα αμφίπλευρο διάστημα εμπιστοσύνης (CI) 95,02%, το οποίο αντιστοιχεί σε μια τιμή p μικρότερη του 0,0498 για σημαντικότητα.

Η αποτελεσματικότητα για την αποτροπή της καρδιαγγειακής θνησιμότητας δεν έχει τεκμηριωθεί οριστικά σε ασθενείς που χρησιμοποιούν εμπαγλιφλοζίνη ταυτόχρονα με αναστολείς DPP-4 ή σε ασθενείς μαύρου χρώματος καθώς η εκπροσώπηση των εν λόγω ομάδων στη δοκιμή EMPA-REG OUTCOME υπήρξε περιορισμένη.

Καρδιακή ανεπάρκεια που απαιτεί νοσηλεία

Στη δοκιμή EMPA-REG OUTCOME, η εμπαγλιφλοζίνη μείωσε τον κίνδυνο καρδιακής ανεπάρκειας που απαιτεί νοσηλεία σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (εμπαγλιφλοζίνη 2,7%, εικονικό φάρμακο 4,1%, HR 0,65, 95% CI 0,50, 0,85).

Νεφροπάθεια

Στη δοκιμή EMPA-REG OUTCOME, για τον χρόνο μέχρι το πρώτο συμβάν νεφροπάθειας, το HR ήταν 0,61 (95% CI 0,53, 0,70) για την εμπαγλιφλοζίνη (12,7%) έναντι του εικονικού φαρμάκου

(18,8%).

Επιπλέον, η εμπαγλιφλοζίνη έδειξε υψηλότερη (HR 1,82, 95% CI 1,40, 2,37) εμφάνιση σταθερής νορμο- ή μικρολευκωματινουρίας (49,7%) σε ασθενείς με αρχική μακρολευκωματινουρία σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (28,8%).

Δοκιμή καρδιαγγειακής και νεφρικής ασφάλειας της λιναγλιπτίνης (CARMELINA)

Η διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή CARMELINA αξιολόγησε την καρδιαγγειακή και νεφρική ασφάλεια της λιναγλιπτίνης έναντι εικονικού φαρμάκου ως επικουρικό της καθιερωμένης θεραπευτικής αγωγής σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο όπως αποδεικνύεται από ένα ιστορικό εγκατεστημένης μακρογγειακής ή νεφρικής νόσου.Ένα σύνολο 6.979 ασθενών έλαβαν αγωγή (λιναγλιπτίνη 5 mg: 3.494, εικονικό φάρμακο: 3.485) και παρακολουθήθηκαν για διάμεσο χρονικό διάστημα 2,2 ετών. Ο πληθυσμός της

δοκιμής συμπεριέλαβε 1.211 (17,4%) ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών, η μέση HbA1c ήταν 8,0%, 63% ήταν άνδρες. Περίπου το 19% του πληθυσμού είχε eGFR 45-60 ml/min/1,73 m², 28%

30-45 ml/min/1,73 m² και 15% < 30 ml/min/1,73 m².

Η λιναγλιπτίνη δεν αύξησε τον κίνδυνο του συνδυασμένου καταληκτικού σημείου καρδιαγγειακού θανάτου, μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου ή μη θανατηφόρου εγκεφαλικού επεισοδίου (MACE-3) [HR = 1,02· (95% CI 0,89, 1,17)· p = 0,0002 για μη κατωτερότητα], ή τον κίνδυνο του συνδυασμένου καταληκτικού σημείου νεφρικού θανάτου, ESRD, παρατεταμένη μείωση 40% ή περισσότερο του eGFR [HR = 1,04· (95% CI 0,89, 1,22)]. Στις αναλύσεις για την εξέλιξη της λευκωματουρίας (μεταβολή από νορμολευκωματουρία σε μικρολευκωματουρία ή μακρολευκωματουρία, ή από μικρολευκωματουρία σε μακρολευκωματουρία), ο εκτιμώμενος λόγος κινδύνου ήταν 0,86 (95% CI 0,78, 0,95) για τη λιναγλιπτίνη έναντι του εικονικού φαρμάκου.

Επιπλέον, η λιναγλιπτίνη δεν αύξησε τον κίνδυνο νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια

[HR = 0,90·(95% CI 0,74, 1,08)]. Δεν παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος καρδιαγγειακού θανάτου ή θνησιμότητας από όλα τα αίτια.

Τα δεδομένα ασφάλειας από αυτήν τη δοκιμή ήταν σύμφωνα με το προηγούμενο γνωστό προφίλ ασφάλειας της λιναγλιπτίνης.

Δοκιμή καρδιαγγειακής ασφάλειας της λιναγλιπτίνης (CAROLINA)

Η διπλά τυφλή δοκιμή παράλληλων ομάδων CAROLINA αξιολόγησε την καρδιαγγειακή ασφάλεια της λιναγλιπτίνης έναντι της γλιμεπιρίδης ως επικουρικό της καθιερωμένης θεραπευτικής αγωγής σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο. Ένα σύνολο 6.033 ασθενών έλαβαν αγωγή (λιναγλιπτίνη 5 mg: 3.023, γλιμεπιρίδη 1 mg έως 4 mg: 3.010) και παρακολουθήθηκαν ^{για διάμεσο χρονικό διάστημα 6,25 ετών. Η μεση ηλικία ήταν τα 64 έτη, η μέση HbA}1c ^{ήταν 7,15%,} και 60% ήταν άνδρες. Περίπου 19% του πληθυσμού είχε eGFR < 60 ml/min/1,73 m².

Η δοκιμή σχεδιάστηκε για να καταδείξει μη κατωτερότητα για το κύριο καρδιαγγειακό καταληκτικό σημείο, το οποίο ήταν ένα σύνθετο της πρώτης εμφάνισης καρδιαγγειακού θανάτου ή

μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου (MI) ή μη θανατηφόρου εγκεφαλικού επεισοδίου (3P-MACE). Η λιναγλιπτίνη δεν αύξησε τον κίνδυνο του σύνθετου καταληκτικού σημείου καρδιαγγειακού θανάτου, μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου ή μη θανατηφόρου

εγκεφαλικού επεισοδίου (MACE-3) [Αναλογία κινδύνου (HR) = 0,98·(95% CI 0,84, 1,14)·p < 0,0001 για μη κατωτερότητα], όταν προστέθηκε στην καθιερωμένη θεραπευτική αγωγή σε ενήλικες ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο σε σύγκριση με τη γλιμεπιρίδη (βλ.

Πίνακα 7).

Πίνακας 7 Μείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα (MACE) και θνησιμότητα κατά ομάδα θεραπείας στη δοκιμή CAROLINA

	Λιναγλιπτίνη 5 mg		Γλιμεπιρίδη (1-4 mg)		Αναγογία κινδύνου
	Αριθμός ατόμων (%)	Ποσοστό επίπτωσης ανά 1.000PY*	Αριθμός ατόμων (%)	Ποσοστό επίπτωσης ανά 1.000PY*	(95% CI)
Αριθμός ασθενών	3.023		3.010
Κύριο	356 (11,8)	20,7	362 (12,0)	21,2	0,98 (0,84,
καρδιαγγειακό					1,14)**
σύνθετο
(καρδιαγγειακός
θάνατος,
μη θανατηφόρο
έμφραγμα του
μυοκαρδίου,
μη θανατηφόρο

εγκεφαλικό επεισόδιο)
Θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας	308 (10,2)	16,8	336 (11,2)	18,4	0,91 (0,78, 1,06)
Καρδιαγγειακός θάνατος	169 (5,6)	9,2	168 (5,6)	9,2	1,00 (0,81, 1,24)
Νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια (HHF)	112 (3,7)	6,4	92 (3,1)	5,3	1,21 (0,92, 1,59)

* PY = έτη ασθενών

** Δοκιμή μη κατωτερότητας για να καταδειχθεί ότι το άνω όριο του 95% CI για τον λόγο κινδύνου είναι μικρότερο από 1,3

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το Glyxambi δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών, καθώς η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Η κλινική αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της εμπαγλιφλοζίνης 10 mg με πιθανή αύξηση της δόσης στα 25 mg ή της λιναγλιπτίνης 5 mg μία φορά την ημέρα μελετήθηκε σε παιδιά και εφήβους από 10 έως 17 ετών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 σε μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη παράλληλων ομάδων (DINAMO) για 26 εβδομάδες, με μια διπλά τυφλή περίοδο επέκτασης της ασφάλειας της δραστικής θεραπείας έως 52 εβδομάδες. Η μέση HbA1c ήταν 8,03% στην αρχική κατάσταση. Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η μεταβολή στην HbA1c από την αρχική τιμή έως το τέλος των 26 εβδομάδων, ανεξάρτητα από τη γλυκαιμική διάσωση ή τη διακοπή της θεραπείας.

Εμπαγλιφλοζίνη

Η εμπαγλιφλοζίνη ήταν ανώτερη του εικονικού φαρμάκου στη μείωση της HbA1c. Η διαφορά θεραπείας της προσαρμοσμένης μέσης μεταβολής στην HbA1c μεταξύ της εμπαγλιφλοζίνης και του εικονικού φαρμάκου ήταν -0,84% (95% CI -1,50, -0,19· p = 0,0116). Η προσαρμοσμένη μέση μεταβολή στην HbA1c από την αρχική τιμή στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη (N = 52) ήταν -0,17% και 0,68% στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (N = 53).

Λιναγλιπτίνη

Η θεραπεία με λιναγλιπτίνη δεν παρείχε σημαντική βελτίωση στην HbA1c. Η διαφορά θεραπείας της προσαρμοσμένης μέσης μεταβολής στην HbA1c μεταξύ της λιναγλιπτίνης και του εικονικού φαρμάκου ήταν -0,34% (95% CI -0,99, 0,30· p = 0,2935). Η προσαρμοσμένη μέση μεταβολή στην HbA1c από την αρχική τιμή ήταν 0,33% στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λιναγλιπτίνη και 0,68% στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Ο ρυθμός και ο βαθμός απορρόφησης εμπαγλιφλοζίνης και λιναγλιπτίνης στο Glyxambi ισοδυναμούν με τη βιοδιαθεσιμότητα εμπαγλιφλοζίνης και λιναγλιπτίνης όταν χορηγούνται ως μεμονωμένα δισκία. Η φαρμακοκινητική της εμπαγλιφλοζίνης και της λιναγλιπτίνης ως μεμονωμένων φαρμακευτικών παραγόντων έχει προσδιοριστεί εκτενώς σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Η φαρμακοκινητική ήταν γενικά παρόμοια σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2.

Το Glyxambi εμφάνισε παρόμοια επίδραση της τροφής με τις μεμονωμένες δραστικές ουσίες. Το Glyxambi μπορεί επομένως να ληφθεί με ή χωρίς τροφή.

Εμπαγλιφλοζίνη

Απορρόφηση

Μετά από του στόματος χορήγηση, η εμπαγλιφλοζίνη απορροφήθηκε ταχέως, με τις μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος να επιτυγχάνονται σε διάμεσο χρόνο tmax 1,5 ώρα μετά τη χορήγηση της δόσης. Ακολούθως, οι συγκεντρώσεις πλάσματος έφθιναν με διφασικό τρόπο με μια φάση ταχείας κατανομής και μια σχετικά βραδεία τελική φάση. Η σταθεροποιημένης κατάστασης μέση περιοχή πλάσματος κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (AUC) και η Cmax ήταν 1.870 nmol.h

και 259 nmol/l με εμπαγλιφλοζίνη 10 mg και 4.740 nmol.h και 687 nmol/l με εμπαγλιφλοζίνη 25 mg μία φορά την ημέρα. Η συστηματική έκθεση σε εμπαγλιφλοζίνη αυξήθηκε με δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Οι παράμετροι φαρμακοκινητικής της εμπαγλιφλοζίνης εφάπαξ δόσης και σταθερής κατάστασης ήταν παρόμοιες, υποδηλώνοντας γραμμική φαρμακοκινητική σε σχέση με τον χρόνο.

Η χορήγηση εμπαγλιφλοζίνης 25 mg μετά από τη λήψη ενός γεύματος υψηλών λιπαρών και υψηλών ^{θερμίδων οδήγησε σε ελαφρά μικρότερη έκθεση. Η AUC μειώθηκε κατά 16% περίπου και η C}max μειώθηκε κατά 37% περίπου σε σύγκριση με την κατάσταση νηστείας. Η παρατηρούμενη επίδραση της τροφής στη φαρμακοκινητική της εμπαγλιφλοζίνης δεν θεωρήθηκε κλινικά σχετική και η εμπαγλιφλοζίνη μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή.

Κατανομή

Ο φαινόμενος όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση εκτιμήθηκε ότι είναι 73,8 l με βάση την ανάλυση της φαρμακοκινητικής του πληθυσμού. Μετά από τη χορήγηση από του στόματος διαλύματος [¹⁴C]-εμπαγλιφλοζίνης σε υγιείς εθελοντές, ο καταμερισμός ερυθροκυττάρων ήταν περίπου 37% και η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος ήταν 86%.

Βιομετασχηματισμός

Δεν ανιχνεύτηκαν μείζονες μεταβολίτες της εμπαγλιφλοζίνης στο ανθρώπινο πλάσμα και οι πιο διαδεδομένοι μεταβολίτες ήταν τρία συζυγή γλυκουρονίδια (2-, 3- και 6-O γλυκουρονίδιο). Η συστηματική έκθεση κάθε μεταβολίτη ήταν κάτω από 10% του συνολικού σχετιζόμενου με το φάρμακο υλικού. In vitro μελέτες υποδηλώνουν ότι η κύρια οδός μεταβολισμού εμπαγλιφλοζίνης στον άνθρωπο είναι η γλυκουρονιδίωση μέσω ουριδινο 5'-διφωσφογλυκουρονοσυλτρανσφερασών UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 και UGT1A9.

Αποβολή

Με βάση την ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού, η φαινόμενη τελική ημίσεια ζωή αποβολής της εμπαγλιφλοζίνης εκτιμήθηκε ότι είναι 12,4 ώρες και η φαινόμενη κάθαρση μετά από χορήγηση από του στόματος ήταν 10,6 l/ώρα. Οι διακυμάνσεις μεταξύ ατόμων και οι υπολειμματικές διακυμάνσεις για την κάθαρση εμπαγλιφλοζίνης μετά από χορήγηση από του στόματος ήταν 39,1% και 35,8% αντιστοίχως. Με δοσολογικό σχήμα άπαξ ημερησίως, σταθερής κατάστασης συγκεντρώσεις πλάσματος της εμπαγλιφλοζίνης επιτεύχθηκαν στην πέμπτη δόση. Σε συνέπεια με την ημίσεια ζωή, έως και 22% συσσώρευση, αναφορικά με την AUC πλάσματος παρατηρήθηκε σε σταθερή κατάσταση.

Μετά από του στόματος χορήγηση διαλύματος εμπαγλιφλοζίνης επισημασμένης με [¹⁴C] σε υγιείς εθελοντές, περίπου το 96% της χορηγηθείσας με το φάρμακο ραδιενέργειας απεκκρίθηκε στα κόπρανα (41%) ή τα ούρα (54%). Το μεγαλύτερο μέρος της σχετιζόμενης με το φάρμακο ραδιενέργειας που ανακτήθηκε στα κόπρανα ήταν αμετάβλητο μητρικό φάρμακο και περίπου η μισή σχετιζόμενη με το φάρμακο ραδιενέργεια που απεκκρίθηκε στα ούρα ήταν αμετάβλητο μητρικό φάρμακο.

Λιναγλιπτίνη

Απορρόφηση

Μετά από του στόματος χορήγηση δόσης 5 mg σε υγιείς εθελοντές ή ασθενείς, η λιναγλιπτίνη απορροφήθηκε ταχέως, με μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος (διάμεση τιμή Tmax) να λαμβάνουν χώρα 1,5 ώρα μετά τη χορήγηση της δόσης.

Μετά από χορήγηση 5 mg λιναγλιπτίνης μία φορά την ημέρα, οι συγκεντρώσεις πλάσματος στη σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνονται με την τρίτη δόση. Η AUC πλάσματος της λιναγλιπτίνης αυξήθηκε κατά περίπου 33% μετά από δόσεις των 5 mg στη σταθεροποιημένη κατάσταση σε σύγκριση με την πρώτη δόση. Οι ενδοατομικοί και οι διατομικοί συντελεστές μεταβλητότητας της AUC της λιναγλιπτίνης ήταν χαμηλοί (12,6% και 28,5%, αντίστοιχα). Λόγω του ότι η σύνδεση της λιναγλιπτίνης στο DPP-4 είναι εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση, η φαρμακοκινητική της λιναγλιπτίνης με βάση τη συνολική έκθεση δεν είναι γραμμική. Πράγματι, η συνολική AUC πλάσματος της λιναγλιπτίνης αυξήθηκε λιγότερο σε σχέση με την κινητική που είναι ανάλογη της δόσης, ενώ η μη συνδεδεμένη AUC αυξάνεται περίπου ανάλογα της δόσης.

Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της λιναγλιπτίνης είναι περίπου 30%. Η συγχορήγηση ενός γεύματος πλούσιου σε λιπαρά με τη λιναγλιπτίνη παρέτεινε το χρόνο επίτευξης της Cmax κατά 2 ώρες και μείωσε τη Cmax κατά 15% αλλά δεν παρατηρήθηκε επίδραση στην AUC0-72h. Δεν αναμένεται κλινικά σημαντική επίδραση των μεταβολών της Cmax και του Tmax. Ως εκ τούτου, η λιναγλιπτίνη μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή.

Οι σταθεροποιημένης κατάστασης συγκεντρώσεις AUCτ,ss και Cmax,ss για τη λιναγλιπτίνη ήταν 153 nmol*hr/l και 12,9 nmol/l για τη λιναγλιπτίνη 5 mg μία φορά την ημέρα για 7 ημέρες.

Κατανομή

Ως αποτέλεσμα της σύνδεσης στους ιστούς, ο μέσος φαινόμενος όγκος κατανομής στη σταθεροποιημένη κατάσταση μετά από μία εφάπαξ ενδοφλέβια δόση 5 mg λιναγλιπτίνης σε υγιή άτομα είναι περίπου 1.110 λίτρα, κάτι που δείχνει ότι η λιναγλιπτίνη κατανέμεται εκτεταμένα στους ιστούς. Η σύνδεση της λιναγλιπτίνης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος εξαρτάται από τη συγκέντρωση, μειούμενη από περίπου 99% σε 1 nmol/l στο 75-89% σε ≥ 30 nmol/l, κάτι που αντικατοπτρίζει κορεσμό της σύνδεσης στο DPP-4 με αύξηση της συγκέντρωσης της λιναγλιπτίνης. Σε υψηλές συγκεντρώσεις, όπου το DPP-4 είναι πλήρως κορεσμένο, το 70-80% της λιναγλιπτίνης συνδέθηκε σε πρωτεΐνες του πλάσματος άλλες από το DPP-4, κι έτσι το 30-20% ήταν μη συνδεδεμένο στο πλάσμα.

Βιομετασχηματισμός

Μετά από του στόματος χορήγηση δόσης 10 mg λιναγλιπτίνης επισημασμένης με [¹⁴C], περίπου 5% της ραδιενέργειας απεκκρίθηκε στα ούρα. Ο μεταβολισμός παίζει δευτερεύοντα ρόλο στην αποβολή της λιναγλιπτίνης. Στη σταθεροποιημένη κατάσταση με σχετική έκθεση στη λιναγλιπτίνη 13,3% ανιχνεύθηκε ένας κύριος μεταβολίτης, ο οποίος ευρέθη ότι είναι φαρμακολογικά αδρανής και ως εκ τούτου δεν συμβάλλει στην ανασταλτική δραστηριότητα της λιναγλιπτίνης για το DPP-4 πλάσματος.

Αποβολή

Οι συγκεντρώσεις πλάσματος της λιναγλιπτίνης μειώνονται με τριφασικό τρόπο με μεγάλο τελικό χρόνο ημίσειας ζωής (τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της λιναγλιπτίνης πάνω από 100 ώρες), που κυρίως σχετίζεται με την ισχυρή, που μπορεί να κορεστεί, σύνδεση της λιναγλιπτίνης στο DPP-4 και δεν συμβάλλει στη συσσώρευση του φαρμακευτικού προϊόντος. Ο αποτελεσματικός χρόνος ημίσειας ζωής για συσσώρευση της λιναγλιπτίνης, όπως προσδιορίσθηκε με από του στόματος χορήγηση πολλαπλών δόσεων 5 mg λιναγλιπτίνης, είναι περίπου 12 ώρες.

Μετά από του στόματος χορήγηση δόσης λιναγλιπτίνης επισημασμένης με [¹⁴C], σε υγιή άτομα, περίπου το 85% της χορηγηθείσας ραδιενέργειας απεκκρίθηκε στα κόπρανα (80%) ή στα ούρα (5%)

εντός 4 ημερών από τη χορήγηση. Η νεφρική κάθαρση στη σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν περίπου 70 ml/min.

Νεφρική δυσλειτουργία

Εμπαγλιφλοζίνη

Σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή βαριά νεφρική δυσλειτουργία (eGFR < 30 έως < 90 ml/min/1,73 m²) και σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια ή τελικού σταδίου νεφρική νόσο (ESRD), η AUC της εμπαγλιφλοζίνης αυξήθηκε κατά περίπου 18%, 20%, 66% και 48% αντίστοιχα, σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Τα μέγιστα επίπεδα πλάσματος της εμπαγλιφλοζίνης ήταν παρόμοια σε άτομα με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία και νεφρική ανεπάρκεια/ESRD σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Τα κορυφαία επίπεδα πλάσματος της εμπαγλιφλοζίνης ήταν περίπου 20% υψηλότερα σε άτομα με ήπια και βαριά νεφρική δυσλειτουργία σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού κατέδειξε ότι η φαινόμενη κάθαρση εμπαγλιφλοζίνης μετά από του στόματος χορήγηση μειώθηκε με μια μείωση του eGFR, οδηγώντας σε αύξηση στην έκθεση φαρμάκου (βλέπε παράγραφο 4.2).

Λιναγλιπτίνη

Μια πολλαπλής δόσης, ανοικτή δοκιμή διεξήχθη προκειμένου να εκτιμηθεί η φαρμακοκινητική της λιναγλιπτίνης (δόση 5 mg) σε ασθενείς με διάφορους βαθμούς χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η δοκιμή περιελάμβανε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια ταξινομημένη με βάση την κάθαρση κρεατινίνης ως ήπια (50 έως < 80 ml/min), μέτρια (30 έως < 50 ml/min) και σοβαρή (< 30 ml/min), καθώς και ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου (ESRD) που υποβάλλονται σε αιμοδιαπίδυση. Επιπρόσθετα, ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη

Τύπου 2 και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (< 30 ml/min) συγκρίθηκαν με ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη Τύπου 2 και φυσιολογική νεφρική λειτουργία.

Υπό συνθήκες σταθεροποιημένης κατάστασης, η έκθεση στη λιναγλιπτίνη σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία ήταν συγκρίσιμη με αυτή των υγιών ατόμων. Σε μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, μια μέτρια αύξηση στην έκθεση, περίπου 1,7 φορές, παρατηρήθηκε σε σχέση με την ομάδα ελέγχου. Η έκθεση σε ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη Τύπου 2, με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια αυξήθηκε κατά περίπου 1,4 φορές σε σύγκριση με ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη Τύπου 2 με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Οι προβλέψεις για την AUC της λιναγλιπτίνης στη σταθεροποιημένη κατάσταση σε ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου (ESRD) έδειξαν συγκρίσιμη έκθεση με αυτή ασθενών με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Επιπρόσθετα, η λιναγλιπτίνη δεν αναμένεται να απομακρύνεται σε θεραπευτικά σημαντικό βαθμό μέσω αιμοδιαπίδυσης ή περιτοναϊκής διαπίδυσης (βλέπε παράγραφο 4.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Εμπαγλιφλοζίνη

Σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή βαριά ηπατική ανεπάρκεια (σύμφωνα με την ταξινόμηση Child-Pugh), η μέση AUC και η Cmax της εμπαγλιφλοζίνης αυξήθηκε (η AUC κατά περίπου 23%, 47% και 75% και η Cmax κατά περίπου 4%, 23% και 48%), σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).

Λιναγλιπτίνη

Σε μη διαβητικούς ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (σύμφωνα με την ταξινόμηση κατά Child-Pugh), η μέση AUC και η Cmax της λιναγλιπτίνης ήταν παρόμοιες με αυτές των υγιών ατόμων μετά από χορήγηση πολλαπλών δόσεων 5 mg λιναγλιπτίνης.

Δείκτης μάζας σώματος

Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης για το Glyxambi με βάση τον δείκτη μάζας σώματος. Ο δείκτης μάζας σώματος δεν είχε καμία κλινικά σχετική επίδραση στη φαρμακοκινητική της εμπαγλιφλοζίνης ή της λιναγλιπτίνης με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού.

Φύλο

Το φύλο δεν είχε καμία κλινικά σχετική επίδραση στη φαρμακοκινητική της εμπαγλιφλοζίνης ή της λιναγλιπτίνης με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού.

Φυλή

Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική διαφορά στη φαρμακοκινητική της εμπαγλιφλοζίνης και της λιναγλιπτίνης στη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού και στις ειδικές δοκιμές φάσης Ι.

Ηλικιωμένοι

Η ηλικία δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της εμπαγλιφλοζίνης ή της λιναγλιπτίνης με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού. Τα ηλικιωμένα άτομα (65 έως 80 έτη) είχαν συγκρίσιμες συγκεντρώσεις πλάσματος της λιναγλιπτίνης σε σύγκριση με νεότερα άτομα.

Παιδιατρικοί ασθενείς

Εμπαγλιφλοζίνη

Μια παιδιατρική δοκιμή Φάσης 1 εξέτασε τη φαρμακοκινητική και τη φαρμακοδυναμική της εμπαγλιφλοζίνης (5 mg, 10 mg και 25 mg) σε παιδιά και εφήβους ηλικίας ≥ 10 έως < 18 ετών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Οι φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές αποκρίσεις που παρατηρήθηκαν ήταν συμβατές με εκείνες που απαντώνται στα ενήλικα άτομα.

Μια παιδιατρική δοκιμή Φάσης 3 εξέτασε τη φαρμακοκινητική και τη φαρμακοδυναμική (μεταβολή της HbA1c από την αρχική τιμή) της εμπαγλιφλοζίνης 10 mg με πιθανή αύξηση της δόσης στα 25 mg σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 10 έως 17 ετών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Η σχέση έκθεσης-ανταπόκρισης που παρατηρήθηκε ήταν συνολικά συγκρίσιμη στους ενήλικες και στα παιδιά και τους εφήβους. Η από του στόματος χορήγηση της εμπαγλιφλοζίνης οδήγησε σε έκθεση εντός του εύρους που παρατηρήθηκε στους ενήλικες ασθενείς. Οι γεωμετρικές μέσες κατώτατες συγκεντρώσεις και οι γεωμετρικές μέσες συγκεντρώσεις 1,5 ώρα μετά τη χορήγηση σε σταθεροποιημένη κατάσταση που παρατηρήθηκαν ήταν 26,6 nmol/l και 308 nmol/l με την εμπαγλιφλοζίνη 10 mg μία φορά την ημέρα και 67,0 nmol/l και 525 nmol/l με την εμπαγλιφλοζίνη 25 mg μία φορά την ημέρα.

Λιναγλιπτίνη

Μια παιδιατρική δοκιμή Φάσης 2 εξέτασε τη φαρμακοκινητική και τη φαρμακοδυναμική 1 mg και 5 mg λιναγλιπτίνης σε παιδιά και εφήβους ηλικίας ≥ 10 έως < 18 ετών με σακχαρώδη διαβήτη

τύπου 2. Οι φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές αποκρίσεις που παρατηρήθηκαν ήταν συμβατές με εκείνες που απαντώνται στα ενήλικα άτομα. Η λιναγλιπτίνη 5 mg κατέδειξε ανωτερότητα έναντι του 1 mg όσον αφορά την κατώτατη αναστολή της DPP-4 (72% έναντι 32%, p = 0,0050) και αριθμητικά μεγαλύτερη μείωση όσον αφορά την προσαρμοσμένη μέση αλλαγή από την αρχική τιμή στην HbA1c (-0,63% έναντι -0,48%, μη σημαντική). Λόγω της περιορισμένης φύσης του συνόλου των δεδομένων, τα αποτελέσματα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή.

Μια παιδιατρική δοκιμή Φάσης 3 εξέτασε τη φαρμακοκινητική και τη φαρμακοδυναμική (μεταβολή της HbA1c από την αρχική τιμή) 5 mg λιναγλιπτίνης σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 10 έως 17 ετών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Η σχέση έκθεσης-ανταπόκρισης που παρατηρήθηκε ήταν συνολικά συγκρίσιμη στους παιδιατρικούς και στους ενήλικες ασθενείς. Η από του στόματος χορήγηση της

λιναγλιπτίνης οδήγησε σε έκθεση εντός του εύρους που παρατηρήθηκε στους ενήλικες ασθενείς. Οι γεωμετρικές μέσες κατώτατες συγκεντρώσεις και οι γεωμετρικές μέσες συγκεντρώσεις 1,5 ώρα μετά τη χορήγηση σε σταθεροποιημένη κατάσταση που παρατηρήθηκαν ήταν 4,30 nmol/l και 12,6 nmol/l, αντίστοιχα.

Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί δοκιμές αλληλεπιδράσεων φαρμάκων με το Glyxambi και άλλα φαρμακευτικά προϊόντα. Ωστόσο, τέτοιες δοκιμές έχουν διεξαχθεί με τις μεμονωμένες δραστικές ουσίες.

Εκτίμηση της εμπαγλιφλοζίνης in vitro

Με βάση μελέτες in vitro, η εμπαγλιφλοζίνη δεν αναστέλλει, αδρανοποιεί ή επάγει ισομορφές του CYP450. Η εμπαγλιφλοζίνη δεν αναστέλλει το UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ή UGT2B7. Αλληλεπιδράσεις τύπου φαρμάκου με φάρμακο που εμπλέκουν τις μείζονες ισομορφές CYP450 και UGT με εμπαγλιφλοζίνη και ταυτόχρονα χορηγούμενα υποστρώματα αυτών των ενζύμων θεωρούνται επομένως μη πιθανές.

In vitro δεδομένα υποδηλώνουν ότι η κύρια οδός μεταβολισμού της εμπαγλιφλοζίνης στους ανθρώπους είναι η γλυκουρονιδίωση μέσω ουριδινο 5'-διφωσφογλυκουρονοσυλτρανσφερασών UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 και UGT2B7.

Η εμπαγλιφλοζίνη είναι ένα υπόστρωμα των ανθρώπινων μεταφορέων πρόσληψης OAT3, OATP1B1 και OATP1B3, αλλά όχι του οργανικού ανιονικού μεταφορέα 1 (OAT1) και του οργανικού κατιονικού μεταφορέα 2 (OCT2). Η εμπαγλιφλοζίνη είναι ένα υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης

(P-gp) και της πρωτεΐνης αντίστασης του καρκίνου του μαστού (BCRP).

Η εμπαγλιφλοζίνη δεν αναστέλλει την P-gp σε θεραπευτικές δόσεις. Με βάση μελέτες in vitro, η εμπαγλιφλοζίνη δεν θεωρείται πιθανό να προκαλεί αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα της P-gp. Η συγχορήγηση διγοξίνης, ενός υποστρώματος της P-gp, με ^{εμπαγλιφλοζίνη οδήγησε σε 6% αύξηση της AUC και 14% αύξηση της C}max ^{της διγοξίνης. Αυτές οι} μεταβολές δεν θεωρήθηκαν κλινικά σημαντικές.

Η εμπαγλιφλοζίνη δεν αναστέλλει τους ανθρώπινους μεταφορείς πρόσληψης όπως OAT3, OATP1B1 και OATP1B3 in vitro σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις πλάσματος και, επομένως, αλληλεπιδράσεις τύπου φαρμάκου με φάρμακο με υποστρώματα αυτών των μεταφορέων πρόσληψης θεωρούνται μη πιθανές.

Εκτίμηση της λιναγλιπτίνης in vitro

Η λιναγλιπτίνη ήταν ένα υπόστρωμα για OATP8-, OCT2-, OAT4, OCTN1- και OCTN2, υποδηλώνοντας δυνητική διαμεσολαβούμενη από OATP8- ηπατική πρόσληψη, διαμεσολαβούμενη από OCT2 νεφρική πρόσληψη και διαμεσολαβούμενη από OAT4-, OCTN1- και OCTN2- νεφρική έκκριση και επαναπορρόφηση λιναγλιπτίνης in vivo. Η λιναγλιπτίνη προκάλεσε ελαφριά προς ασθενή αναστολή των δράσεων των OATP2, OATP8, OCTN1, OCT1 και OATP2.

Φαρμακευτικές πληροφορίες - GLYXAMBI

Κατάλογος εκδόχων

Glyxambi 10 mg/5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Πυρήνας δισκίου

Mαννιτόλη (E421)

Άμυλο (αραβοσίτου) προζελατινοποιημένο Άμυλο αραβοσίτου

Κοποβιδόνη (τιμή Κ ονομαστικά 28) Κροσποβιδόνη (Τύπου Β)

Τάλκης

Στεατικό μαγνήσιο

Επικάλυψη με υμένιο

Υπρομελλόζη 2910 Mαννιτόλη (E421) Τάλκης

Διοξείδιο του τιτανίου (E171) Πολυαιθυλενογλυκόλη 6000 Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172)

Glyxambi 25 mg/5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Πυρήνας δισκίου

Mαννιτόλη (E421)

Άμυλο (αραβοσίτου) προζελατινοποιημένο Άμυλο αραβοσίτου

Κοποβιδόνη (τιμή Κ ονομαστικά 28) Κροσποβιδόνη (Τύπου Β)

Τάλκης

Στεατικό μαγνήσιο

Επικάλυψη με υμένιο

Υπρομελλόζη 2910 Mαννιτόλη (E421) Τάλκης

Διοξείδιο του τιτανίου (E171) Πολυαιθυλενογλυκόλη 6000 Ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (E172)

Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

Φύση και συστατικά του περιέκτη

Διάτρητα blister, μονάδων δόσης από PVC/PVDC/αλουμίνιο.

Μεγέθη συσκευασίας 7 × 1, 10 × 1, 14 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 60 × 1, 70 × 1, 90 × 1 και 100 × 1 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση για απόρριψη.

Συνδέσεις web

Περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος

Συσκευασία και τιμή

30 x1 δισκία (μία δόση) σε BLISTERS (PVC/PVDC/αλουμίνιο)

Τιμή

74,45 €

Συμμετοχή

0,00 €

Λίστα ασφαλίσεων

Το φάρμακο είναι στη λίστα ασφάλισης

10 x1 δισκία (μία δόση) σε BLISTERS (PVC/PVDC/αλουμίνιο)

Τιμή

Συμμετοχή