JULUCA F.C.TAB (50+25)MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - JULUCA
Το Juluca ενδείκνυται για την αντιμετώπιση της λοίμωξης από τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας τύπου 1 (HIV-1) σε ενήλικες οι οποίοι είναι ιολογικά κατεσταλμένοι (HIV-1 RNA <50 αντίγραφα/mL) υπό σταθερό αντιρετροϊικό σχήμα επί έξι μήνες τουλάχιστον, χωρίς ιστορικό ιολογικής αποτυχίας και χωρίς γνωστή ή πιθανολογούμενη αντοχή σε οποιονδήποτε μη νουκλεοσιδικό αναστολέα της ανάστροφης μεταγραφάσης ή αναστολέα ιντεγκράσης (βλέπε παράγραφο 5.1).
Η ντολουτεγκραβίρη/ριλπιβιρίνη θα πρέπει να χορηγείται από ιατρούς έμπειρους στην αντιμετώπιση της λοίμωξης από τον HIV.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση του Juluca είναι ένα δισκίο άπαξ ημερησίως. Το δισκίο πρέπει να λαμβάνεται μαζί με ένα γεύμα (βλέπε παράγραφο 5.2).
Διατίθενται χωριστά σκευάσματα ντολουτεγκραβίρης ή ριλπιβιρίνης σε περιπτώσεις στις οποίες ενδείκνυται η διακοπή ή προσαρμογή της δόσης μίας εκ των δραστικών ουσιών (βλέπε παράγραφο 4.5). Σε αυτές τις περιπτώσεις, ο ιατρός θα πρέπει να ανατρέχει στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων.
Παραληφθείσες δόσεις
Εάν ο ασθενής παραλείψει μία δόση του Juluca, θα πρέπει να λάβει τη δόση που παραλείφθηκε μαζί με ένα γεύμα το συντομότερο δυνατό, υπό την προϋπόθεση ότι η επόμενη δόση δεν είναι προγραμματισμένο να ληφθεί εντός 12 ωρών. Εάν η επόμενη δόση είναι προγραμματισμένο να ληφθεί εντός 12 ωρών, ο ασθενής δεν θα πρέπει να πάρει τη δόση που παρέλειψε αλλά να συνεχίσει το σύνηθες δοσολογικό σχήμα.
Εάν ο ασθενής κάνει εμετό μέσα σε 4 ώρες από τη λήψη ντολουτεγκραβίρη/ριλπιβιρίνης, θα πρέπει να ληφθεί ένα άλλο δισκίο ντολουτεγκραβίρης/ριλπιβιρίνης μαζί με ένα γεύμα. Εάν ο ασθενής κάνει εμετό σε
διάστημα μεγαλύτερο των 4 ωρών μετά τη λήψη ντολουτεγκραβίρης/ριλπιβιρίνης, δεν χρειάζεται να λάβει άλλη δόση ντολουτεγκραβίρης/ριλπιβιρίνης έως την επόμενη τακτική προγραμματισμένη δόση.
Ηλικιωμένοι
Τα διαθέσιμα δεδομένα από τη χρήση του Juluca σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω είναι περιορισμένα. Δεν υπάρχουν στοιχεία ότι για τους ηλικιωμένους ασθενείς απαιτείται διαφορετική δόση από εκείνη που χρησιμοποιείται για νεαρότερους ενήλικες ασθενείς (βλέπε παράγραφο 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφροπάθεια τελικού σταδίου, η ντολουτεγκραβίρη/ριλπιβιρίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή, καθώς οι συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα μπορεί να αυξηθούν λόγω νεφρικής δυσλειτουργίας (βλέπε παραγράφους 4.5 και 5.2). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε άτομα που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση, αν και η αιμοδιύλιση ή η περιτοναϊκή διύλιση δεν αναμένονται να επηρεάσουν την έκθεση στη ντολουτεγκραβίρη ή στη ριλπιβιρίνη (βλέπε παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορίας Α ή Β κατά Child-Pugh). Η ντολουτεγκραβίρη/ριλπιβιρίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Δεν διατίθενται δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορίας C κατά Child-Pugh), ως εκ τούτου, η ντολουτεγκραβίρη/ριλπιβιρίνη δεν συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Juluca σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Τα μέχρι στιγμής διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στην παράγραφο 5.2, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.
Τρόπος χορήγησης
Από στόματος χρήση
Το Juluca πρέπει να λαμβάνεται από στόματος, μία φορά την ημέρα μαζί με ένα γεύμα (βλέπε
παράγραφο 5.2). Συνιστάται το επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο να καταπίνεται ολόκληρο με νερό και να μην μασιέται ή θρυμματίζεται.
Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Συγχορήγηση με τα εξής φαρμακευτικά προϊόντα:
-
φαμπριδίνη (γνωστή επίσης ως δαλφαμπριδίνη);
-
καρβαμαζεπίνη, οξκαρβαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη
-
ριφαμπικίνη, ριφαπεντίνη
-
αναστολείς της αντλίας πρωτονίων, όπως ομεπραζόλη, εσομεπραζόλη, λανσοπραζόλη, παντοπραζόλη, ραβεπραζόλη
-
συστηματικώς χορηγούμενη δεξαμεθαζόνη, εκτός από τη θεραπεία με εφάπαξ δόση
-
υπερικόν το διάτρητον (Hypericum perforatum) StJohn’s wort (βαλσαμόχορτο ή σπαθόχορτο).
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας
Έχουν αναφερθεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας με τη ντολουτεγκραβίρη οι οποίες χαρακτηρίζονταν από εξάνθημα, γενικά συμπτώματα και, ορισμένες φορές, δυσλειτουργία οργάνων, συμπεριλαμβανομένων σοβαρών ηπατικών αντιδράσεων. Η ντολουτεγκραβίρη/ριλπιβιρίνη θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως εάν εμφανιστούν σημεία ή συμπτώματα αντιδράσεων υπερευαισθησίας (συμπεριλαμβάνονται, ενδεικτικά χωρίς
να είναι αποκλειστικά σοβαρό εξάνθημα ή εξάνθημα που συνοδεύεται από αυξημένα ηπατικά ένζυμα, πυρετός, αίσθημα γενικής κακουχίας, κόπωση, μυϊκό άλγος ή αρθραλγία, φλύκταινες, στοματικές βλάβες, επιπεφυκίτιδα, οίδημα προσώπου, ηωσινοφιλία, αγγειοοίδημα). Η κλινική κατάσταση συμπεριλαμβανομένων των ηπατικών αμινοτρανσφερασών και της χολερυθρίνης θα πρέπει να παρακολουθούνται. Η καθυστέρηση στη διακοπή της θεραπείας με ντολουτεγκραβίρη/ριλπιβιρίνη μετά την εμφάνιση υπερευαισθησίας μπορεί να οδηγήσει σε απειλητική για τη ζωή αλλεργική αντίδραση.
Βάρος και μεταβολικές παράμετροι
Κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊκής θεραπείας μπορεί να εμφανιστεί αύξηση του βάρους και των επιπέδων λιπιδίων και γλυκόζης στο αίμα. Τέτοιες αλλαγές μπορεί εν μέρει να συνδέονται με τον έλεγχο της νόσου και του τρόπου ζωής. Για τα λιπίδια, και το βάρος σε ορισμένες περιπτώσεις υπάρχουν ενδείξεις ότι είναι αποτέλεσμα της θεραπείας. Για την παρακολούθηση των λιπιδίων του αίματος και της γλυκόζης γίνεται αναφορά στις καθιερωμένες κατευθυντήριες οδηγίες για τη θεραπεία του HIV. Οι διαταραχές των λιπιδίων θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με κλινικά κατάλληλο τρόπο.
Καρδιαγγειακά συμβάματα
Σε υπερθεραπευτικές δόσεις (75 και 300 mg άπαξ ημερησίως), η ριλπιβιρίνη έχει συσχετιστεί με παράταση του διαστήματος QTc στο ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ) (βλέπε παραγράφους 4.5 και 5.1). Η ριλπιβιρίνη στη συνιστώμενη δόση των 25 mg άπαξ ημερησίως δεν συσχετίζεται με κλινικά σημαντική επίδραση στο διάστημα QTc. Η ντολουτεγκραβίρη/ριλπιβιρίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή όταν συγχορηγείται με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι ενέχουν κίνδυνο για Torsade de Pointes.
Ευκαιριακές λοιμώξεις
Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι η ντολουτεγκραβίρη/ριλπιβιρίνη δεν θεραπεύει τη λοίμωξη από τον HIV και ότι εξακολουθεί να υπάρχει το ενδεχόμενο να αναπτύξουν ευκαιριακές λοιμώξεις και άλλες επιπλοκές της λοίμωξης από τον HIV. Ως εκ τούτου, οι ασθενείς θα πρέπει να παραμένουν υπό στενή κλινική παρακολούθηση από ιατρούς με εμπειρία στην αντιμετώπιση αυτών των νόσων που σχετίζονται με τον HIV.
Οστεονέκρωση
Παρότι η αιτιολογία θεωρείται πολυπαραγοντική (συμπεριλαμβάνονται η χρήση κορτικοστεροειδών, τα διφωσφονικά, η κατανάλωση οινοπνεύματος, η σοβαρή ανοσοκαταστολή, ο υψηλότερος δείκτης μάζας σώματος), έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οστεονέκρωσης σε ασθενείς με προχωρημένη νόσο HIV και/ή μακροχρόνια έκθεση σε CART. Στους ασθενείς θα πρέπει να δίδεται η οδηγία να ζητούν τη συμβουλή ιατρού εάν εμφανίσουν ενοχλήσεις και άλγος στις αρθρώσεις, δυσκαμψία άρθρωσης ή δυσκολία στην κίνηση.
Ασθενείς με ηπατίτιδα B ή C
Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα για ασθενείς με συν-λοίμωξη από ηπατίτιδα Β. Οι ιατροί πρέπει να ανατρέχουν στις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες για την αντιμετώπιση της λοίμωξης από HIV για τη διαχείριση των ασθενείς με συν-λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας Β. Διατίθενται περιορισμένα δεδομένα για ασθενείς με συν-λοίμωξη από ηπατίτιδα C. Παρατηρήθηκε υψηλότερη συχνότητα αυξήσεων στις ηπατικές βιοχημικές εξετάσεις (Βαθμού 1) σε ασθενείς που λάμβαναν ντολουτεγκραβίρη και ριλπιβιρίνη και είχαν συν-λοίμωξη από ηπατίτιδα C, συγκριτικά με τους ασθενείς χωρίς συν-λοίμωξη. Συνιστάται η παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας σε ασθενείς με συν-λοίμωξη από ηπατίτιδα B και/ή C.
Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Η ντολουτεγκραβίρη/ριλπιβιρίνη δεν πρέπει να χορηγείται μαζί με άλλα αντιρετροϊικά φαρμακευτικά προϊόντα για την αντιμετώπιση του HIV (βλέπε παράγραφο 4.5).
Το Juluca δεν πρέπει να λαμβάνεται με οποιοδήποτε άλλο φαρμακευτικό προϊόν που περιέχει ντολουτεγκραβίρη ή ριλπιβιρίνη, εκτός από την περίπτωση συγχορήγησης με ριφαμπουτίνη (βλέπε παράγραφο 4.5).
Ανταγωνιστές των υποδοχέων Η2
Η ντολουτεγκραβίρη/ριλπιβιρίνη δεν πρέπει να συγχορηγείται με ανταγωνιστές των υποδοχέων H2. Συνιστάται αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα να χορηγούνται 12 ώρες πριν ή 4 ώρες μετά τη ντολουτεγκραβίρη/ριλπιβιρίνη (βλέπε παράγραφο 4.5).
Αντιόξινα
Η ντολουτεγκραβίρη/ριλπιβιρίνη δεν πρέπει να συγχορηγείται με αντιόξινα. Συνιστάται αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα να χορηγούνται 6 ώρες πριν ή 4 ώρες μετά τη ντολουτεγκραβίρη/ριλπιβιρίνη (βλέπε παράγραφο 4.5).
Συμπληρώματα και πολυβιταμίνες
Τα συμπληρώματα ασβεστίου ή σιδήρου ή οι πολυβιταμίνες θα πρέπει να συγχορηγούνται με τη ντολουτεγκραβίρη/ριλπιβιρίνη, μαζί με ένα γεύμα. Αν τα συμπληρώματα ασβεστίου ή σιδήρου ή οι πολυβιταμίνες δεν είναι δυνατό να ληφθούν ταυτόχρονα με τη ντολουτεγκραβίρη/ριλπιβιρίνη, συνιστάται αυτά τα συμπληρώματα να χορηγούνται 6 ώρες πριν ή 4 ώρες μετά τη λήψη της ντολουτεγκραβίρης/ριλπιβιρίνης (βλέπε παράγραφο 4.5).
Μετφορμίνη
Η ντολουτεγκραβίρη αύξησε τις συγκεντρώσεις της μετφορμίνης. Θα πρέπει να εξετάζεται η προσαρμογή της δόσης της μετφορμίνης κατά την έναρξη και τη διακοπή της συγχορήγησης της ντολουτεγκραβίρης/ριλπιβιρίνης με μετφορμίνη, για τη διατήρηση του γλυκαιμικού ελέγχου (βλέπε παράγραφο 4.5). Η μετφορμίνη αποβάλλεται από τους νεφρούς και, επομένως, είναι σημαντικό να παρακολουθείται η νεφρική λειτουργία όταν συγχορηγείται με ντολουτεγκραβίρη/ριλπιβιρίνη. Αυτός ο συνδυασμός ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης [CrCl] σταδίου 3a, 45– 59 mL/min) και συνιστάται προσεκτική προσέγγιση. Συνιστάται θερμά να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης της μετφορμίνης.
Σύνδρομο αποκατάστασης του ανοσοποιητικού συστήματος
Σε ασθενείς με λοίμωξη από HIV και σοβαρή ανοσοανεπάρκεια κατά την έναρξη συνδυασμένης αντιρετροϊικής θεραπείας (CART), μπορεί να εμφανιστεί φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα και να προκαλέσει σοβαρές κλινικές παθήσεις ή επιδείνωση των συμπτωμάτων. Κατά κανόνα, τέτοιες αντιδράσεις έχουν παρατηρηθεί εντός των πρώτων εβδομάδων ή μηνών από την έναρξη της CART. Σχετικά παραδείγματα είναι η αμφιβληστροειδοπάθεια από κυτταρομεγαλοϊό, οι γενικευμένες και/ή οι εστιακές μυκοβακτηριακές λοιμώξεις και η πνευμονία από Pneumocystis jirovecii. Οποιαδήποτε φλεγμονώδη συμπτώματα θα πρέπει να αξιολογούνται και να ξεκινά θεραπεία όταν απαιτείται. Αυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος Graves και η αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχουν επίσης αναφερθεί στα πλαίσια του συνδρόμου ανοσολογικής αποκατάστασης, ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την εμφάνισή τους ποικίλλει περισσότερο και αυτά τα συμβάντα μπορεί να εμφανιστούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας.
Έκδοχα
Το Juluca περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολική ανεπάρκεια λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν θα πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Αυτό το φάρμακο περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε
«ελεύθερο νατρίου».
Το Juluca ενδείκνυται για χρήση ως ολοκληρωμένο θεραπευτικό σχήμα για την αντιμετώπιση της λοίμωξης από τον HIV-1 και δεν θα πρέπει να χορηγείται μαζί με άλλα αντιρετροϊικά φαρμακευτικά προϊόντα για την αντιμετώπιση του HIV. Ως εκ τούτου, δεν παρέχονται πληροφορίες σχετικά με τις φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις με άλλα αντιρετροϊικά φαρμακευτικά προϊόντα. Το Juluca περιέχει ντολουτεγκραβίρη και ριλπιβιρίνη, ως εκ τούτου οποιεσδήποτε αλληλεπιδράσεις οι οποίες έχουν διαπιστωθεί με αυτές τις δραστικές ουσίες αφορούν και το Juluca. Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενηλίκους.
Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη φαρμακοκινητική της ντολουτεγκραβίρης και της ριλπιβιρίνης
Η ντολουτεγκραβίρη αποβάλλεται κυρίως μέσω μεταβολισμού από τη γλυκουρονοσυλ-τρανσφεράση διφωσφορικής ουριδίνης (UGT)1A1. Η ντολουτεγκραβίρη αποτελεί επίσης υπόστρωμα των UGT1A3, UGT1A9, του κυτοχρώματος Ρ450 (CYP)3A4, της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης (P-)gp και της πρωτεΐνης αντίστασης στον καρκίνο του μαστού (BCRP). Ως εκ τούτου, τα φαρμακευτικά προϊόντα που επάγουν αυτά τα ένζυμα ενδέχεται να μειώσουν τη συγκέντρωση της ντολουτεγκραβίρης στο πλάσμα, ελαττώνοντας τη θεραπευτική του δράση (βλέπε Πίνακα 1). Η συγχορήγηση της ντολουτεγκραβίρης/ριλπιβιρίνης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν αυτά τα ένζυμα μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση της ντολουτεγκραβίρης στο πλάσμα (βλέπε Πίνακα 1).
Η απορρόφηση της ντολουτεγκραβίρης μειώνεται από ορισμένα αντιόξινα φαρμακευτικά προϊόντα (βλέπε Πίνακα 1).
Η ριλπιβιρίνη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A. Τα φαρμακευτικά προϊόντα που επάγουν ή αναστέλλουν το CYP3A μπορεί, επομένως, να επηρεάσουν την κάθαρση της ριλπιβιρίνης (βλέπε παράγραφο 5.2). Η συγχορήγηση της ντολουτεγκραβίρης/ριλπιβιρίνης με φαρμακευτικά προϊόντα που επάγουν το CYP3A μπορεί να οδηγήσει σε μείωση των συγκεντρώσεων της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα, η οποία θα μπορούσε να ελαττώσει τη θεραπευτική δράση της ντολουτεγκραβίρης/ριλπιβιρίνης (βλέπε Πίνακα 1). Η συγχορήγηση της ντολουτεγκραβίρης/ριλπιβιρίνης με φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν το CYP3A μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση των συγκεντρώσεων της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα (βλέπε Πίνακα 1). Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου, ο συνδυασμός ντολουτεγκραβίρης/ριλπιβιρίνης με έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εάν το όφελος υπερτερεί του κινδύνου (βλέπε παράγραφο 4.2).
Η συγχορήγηση της ντολουτεγκραβίρης/ριλπιβιρίνης με φαρμακευτικά προϊόντα που αυξάνουν το γαστρικό pH μπορεί να οδηγήσει σε μείωση των συγκεντρώσεων της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα, η οποία θα μπορούσε ενδεχομένως να ελαττώσει τη θεραπευτική δράση της ντολουτεγκραβίρης/ριλπιβιρίνης.
Επίδραση της ντολουτεγκραβίρης και της ριλπιβιρίνης στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων
Βάσει in vivo και/ή in vitro δεδομένων, η ντολουτεγκραβίρη δεν αναμένεται να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική φαρμακευτικών προϊόντων που είναι υποστρώματα κύριων ενζύμων ή μεταφορέων όπως τα CYP3A4, CYP2C9 και P-gp (για περισσότερες πληροφορίες βλέπε παράγραφο 5.2).
In vitro, η ντολουτεγκραβίρη ανέστειλε το νεφρικό μεταφορέα οργανικών κατιόντων 2 (OCT2) και το μεταφορέα εξώθησης πολλαπλών φαρμάκων και τοξινών 1 (MATE1). In vivo, παρατηρήθηκε μείωση 10-14% της κάθαρσης της κρεατινίνης (το εκκριτικό κλάσμα εξαρτάται από τη μεταφορά μέσω των OCT2 και MATE-1) σε ασθενείς. In vivo, η ντολουτεγκραβίρη μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις πλάσματος φαρμακευτικών προϊόντων των οποίων η απέκκριση εξαρτάται από το OCT2 και/ή το MATE1 (π.χ., φαμπριδίνη [γνωστή επίσης ως δαλφαμπριδίνη], μετφορμίνη) (βλέπε Πίνακα 1 και παραγράφους 4.3 και 4.4).
In vitro, η ντολουτεγκραβίρη ανέστειλε τους νεφρικούς μεταφορείς πρόσληψης OAT (μεταφορέας οργανικών ανιόντων) 1 και OAT3. Με βάση την έλλειψη επίδρασης στην in vivo φαρμακοκινητική της
τενοφοβίρης, υποστρώματος του OAT, δεν είναι πιθανή η in vivo αναστολή του OAT1. Η αναστολή του OAT3 δεν έχει μελετηθεί in vivo. Η ντολουτεγκραβίρη μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις πλάσματος φαρμακευτικών προϊόντων των οποίων η απέκκριση εξαρτάται από το OAT3.
Η δόση ριλπιβιρίνης 25 mg άπαξ ημερησίως δεν είναι πιθανό να έχει κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση σε φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από ένζυμα του CYP.
Η ριλπιβιρίνη αναστέλλει την P-gp in vitro (η IC50 είναι 9,2 μM). Σε μια κλινική μελέτη, η ριλπιβιρίνη δεν επηρέασε σημαντικά τη φαρμακοκινητική της διγοξίνης. Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί εντελώς το ενδεχόμενο ότι η ριλπιβιρίνη μπορεί να αυξήσει την έκθεση σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που μεταφέρονται από την P-gp τα οποία είναι πιο ευαίσθητα στην αναστολή της εντερικής P-gp, π.χ., η ετεξιλική δαβιγατράνη.
Η ριλπιβιρίνη είναι in vitro αναστολέας του μεταφορέα MATE-2K με IC50< 2,7 nM. Οι κλινικές συνέπειες αυτού του ευρήματος δεν είναι γνωστές προς το παρόν.
Πίνακας αλληλεπιδράσεων
Επιλεγμένες τεκμηριωμένες και θεωρητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της ντολουτεγκραβίρης, της ριλπιβιρίνης και συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων παρατίθενται στον Πίνακα 1.
(η αύξηση υποδεικνύεται με το «↑», η ελάττωση υποδεικνύεται με το «↓», η απουσία μεταβολής υποδεικνύεται με το «↔», η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου δηλώνεται ως «AUC», η μέγιστη παρατηρούμενη συγκέντρωση δηλώνεται ως «Cmax», η ελάχιστη παρατηρούμενη συγκέντρωση ως “Cmin” η συγκέντρωση στο τέλος του δοσολογικού μεσοδιαστήματος δηλώνεται ως «Cτ»).
Πίνακας 1: Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις
| Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτικό πεδίο | Αλληλεπίδραση Γεωμετρική μέση μεταβολή (%) | Συστάσεις όσον αφορά τη συγχορήγηση |
| Αντι-ιικές δραστικές ουσίες | ||
| Δισοπροξιλική τενοφοβίρη/ Ντολουτεγκραβίρη1 | Ντολουτεγκραβίρη ↔AUC ↑ 1%Cmax ↓ 3%Cτ ↓ 8% | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. |
| Τενοφοβίρη ↔ | ||
| Δισοπροξιλική τενοφοβίρη/ Ριλπιβιρίνη1,2 | ΡιλπιβιρίνηAUC ↔Cmin ↔Cmax ↔ | |
| ΤενοφοβίρηAUC ↑ 23%Cmin ↑ 24%Cmax ↑ 19% | ||
| Τενοφοβίρη αλαφεναμίδη/ Ντολουτεγκραβίρη | Ντολουτεγκραβίρη ↔(Δεν έχει μελετηθεί) | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. |
| Τενοφοβίρη αλαφεναμίδη/Ριλπιβιρίνη1 | Ριλπιβιρίνη ↔ | |
| Λαμιβουδίνη/ ΝτολουτεγκραβίρηΛαμιβουδίνη/ Ριλπιβιρίνη | Ντολουτεγκραβίρη ↔Ριλπιβιρίνη ↔(Δεν έχει μελετηθεί) | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. |
| Εντεκαβίρη/ ΝτολουτεγκραβίρηΕντεκαβίρη/ Ριλπιβιρίνη | Ντολουτεγκραβίρη ↔(Δεν έχει μελετηθεί)Ριλπιβιρίνη ↔(Δεν έχει μελετηθεί) | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. |
| Daclatasvir/Ντολουτεγκραβίρη1Daclatasvir/Ριλπιβιρίνη | Ντολουτεγκραβίρη ↔AUC ↑ 33%Cmax↑ 29%Cτ↑ 45% Daclatasvir ↔Ριλπιβιρίνη ↔ | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. |
| Σιμεπρεβίρη/ ΝτολουτεγκραβίρηΣιμεπρεβίρη/ Ριλπιβιρίνη | Ντολουτεγκραβίρη ↔Ριλπιβιρίνη ↔AUC ↔Cmin↑ 25% Cmax↔ Σιμεπρεβίρη ↔ AUC ↔Cmin↔ Cmax↑ 10% | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. |
| Σοφοσμπουβίρη/ Ντολουτεγκραβίρη1 | Ντολουτεγκραβίρη ↔(Δεν έχει μελετηθεί) | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. |
| Σοφοσμπουβίρη/ Ριλπιβιρίνη | Ριλπιβιρίνη ↔AUC ↔Cmin↔ Cmax↔Σοφοσμπουβίρη ↔AUC ↔Cmax↑ 21% Μεταβολίτης σοφοσμπουβίρης GS-331007 ↔AUC ↔Cmax↔ | |
| Λεντιπασβίρη/ Σοφοσμπουβίρη/ Ντολουτεγκραβίρη1 | Ντολουτεγκραβίρη ↔(Δεν έχει μελετηθεί) | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. |
| Λεντιπασβίρη/ Σοφοσμπουβίρη/ Ριλπιβιρίνη | Ριλπιβιρίνη ↔AUC ↓ 5%Cmin↓ 7%Cmax↓ 3%Λεντιπασβίρη ↔AUC ↑ 2% |
| Cmin↑ 2%Cmax↑1% Σοφοσμπουβίρη ↔ AUC ↑ 5%Cmax↓ 4% Μεταβολίτης σοφοσμπουβίρης GS-331007 ↔AUC ↑ 8%Cmin↑ 10%Cmax↑ 8% | ||
| Σοφοσμπουβίρη/ Βελπατασβίρη/ Ντολουτεγκραβίρη1 | Ντολουτεγκραβίρη ↔(Δεν έχει μελετηθεί) | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. |
| Σοφοσμπουβίρη/ Βελπατασβίρη/ Ριλπιβιρίνη | Ριλπιβιρίνη ↔AUC ↔Cmin↔ Cmax↔Σοφοσμπουβίρη ↔AUC ↔Cmax↔ Μεταβολίτης σοφοσμπουβίρης GS-331007 ↔AUC ↔Cmin↔ Cmax↔Βελπατασβίρη ↔AUC ↔Cmin↔ Cmax↔ | |
| Ριμπαβιρίνη/ | Ντολουτεγκραβίρη ↔ | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. |
| Ντολουτεγκραβίρη | (Δεν έχει μελετηθεί) | |
| Ριμπαβιρίνη/ | Ριλπιβιρίνη ↔ | |
| Ριλπιβιρίνη | (Δεν έχει μελετηθεί) | |
| Άλλες δραστικές ουσίες | ||
| Αντιαρρυθμικά | ||
| Διγοξίνη/ Ντολουτεγκραβίρη | Ντολουτεγκραβίρη ↔(Δεν έχει μελετηθεί) | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. |
| Ριλπιβιρίνη ↔ | ||
| Διγοξίνη/ Ριλπιβιρίνη1 | ΔιγοξίνηAUC ↔Cmin NA Cmax ↔ | |
| Αντιεπιληπτικοί παράγοντες | ||
| Καρβαμαζεπίνη/ Ντολουτεγκραβίρη1 | Ντολουτεγκραβίρη ↓AUC ↓ 49%Cmax↓ 33%Cτ↓ 73%Ριλπιβιρίνη↓ | Οι μεταβολικοί επαγωγείς μπορεί να μειώσουν σημαντικά τις συγκεντρώσεις ντολουτεγκραβίρης/ριλπιβιρίνης στο πλάσμα, οδηγώντας σε απώλεια της θεραπευτικής δράσης. Η συγχορήγηση τηςντολουτεγκραβίρης/ριλπιβιρίνης με αυτούς τους |
| Καρβαμαζεπίνη/ Ριλπιβιρίνη | Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένονται σημαντικές μειώσεις των συγκεντρώσεων της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα (επαγωγή ενζύμων τουCYP3A). | μεταβολικούς επαγωγείς αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3) |
| Οξκαρβαζεπίνη Φαινυτοΐνη Φαινοβαρβιτάλη/ Ντολουτεγκραβίρη | Ντολουτεγκραβίρη ↓Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται μείωση λόγω επαγωγής του UGT1A1 και των ενζύμων του CYP3A, αναμένεται μείωση της έκθεσης παρόμοια με εκείνη που παρατηρείται με την καρβαμαζεπίνη. | Οι μεταβολικοί επαγωγείς μπορεί να μειώσουν σημαντικά τις συγκεντρώσεις ντολουτεγκραβίρης/ριλπιβιρίνης στο πλάσμα, οδηγώντας σε απώλεια της θεραπευτικής δράσης. Η συγχορήγηση της ντολουτεγκραβίρης/ριλπιβιρίνης με αυτούς τους μεταβολικούς επαγωγείς αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3) |
| Οξκαρβαζεπίνη Φαινυτοΐνη Φαινοβαρβιτάλη/ Ριλπιβιρίνη | Ριλπιβιρίνη ↓Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένονται σημαντικές μειώσεις των συγκεντρώσεων της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα (επαγωγή ενζύμων τουCYP3A). | |
| Αντιμυκητιασικοί παράγοντες της ομάδας των αζολών | ||
| Κετοκοναζόλη/ Ντολουτεγκραβίρη | Ντολουτεγκραβίρη ↔(Δεν έχει μελετηθεί) | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. |
| Κετοκοναζόλη/ Ριλπιβιρίνη1,2 | Ριλπιβιρίνη AUC ↑ 49%Cmin ↑ 76%Cmax ↑ 30%(αναστολή των ενζύμων του CYP3A) | |
| Κετοκοναζόλη AUC ↓ 24%Cmin ↓ 66%Cmax ↔(επαγωγή του CYP3A λόγωτης υψηλής δόσης ριλπιβιρίνης στη μελέτη) | ||
| Φλουκοναζόλη Ιτρακοναζόλη Ισαβουκοναζόλη Ποσακοναζόλη Βορικοναζόλη/ Ντολουτεγκραβίρη | Ντολουτεγκραβίρη ↔(Δεν έχει μελετηθεί) | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. |
| Φλουκοναζόλη Ιτρακοναζόλη Ισαβουκοναζόλη Ποσακοναζόλη | Ριλπιβιρίνη ↑Δεν έχει μελετηθεί. Μπορεί να προκαλέσει αύξηση των συγκεντρώσεων τηςριλπιβιρίνης στο πλάσμα | |
| Βορικοναζόλη/ Ριλπιβιρίνη | (αναστολή των ενζύμων του CYP3A) | |
| Φυτικά προϊόντα | ||
| Υπερικόν το διάτρητον/ Ντολουτεγκραβίρη | Ντολουτεγκραβίρη ↓Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται μείωση λόγω επαγωγής του UGT1A1 και των ενζύμων του CYP3A, αναμένεται μείωση της έκθεσης παρόμοια με εκείνη που παρατηρείται με την καρβαμαζεπίνη. | Η συγχορήγηση μπορεί να προκαλέσει σημαντικές μειώσεις των συγκεντρώσεων της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια της θεραπευτικής δράσης της ντολουτεγκραβίρης/ριλπιβιρίνης. Η συγχορήγηση της ντολουτεγκραβίρης/ριλπιβιρίνης με υπερικόν το διάτρητον αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). |
| Υπερικόν το διάτρητον/ Ριλπιβιρίνη | Ριλπιβιρίνη ↓Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένονται σημαντικές μειώσεις των συγκεντρώσεων της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα (επαγωγή ενζύμων τουCYP3A). | |
| Αναστολείς διαύλων καλίου | ||
| Φαμπριδίνη (γνωστή | Φαμπριδίνη ↑ | Η συγχορήγηση της ντολουτεγκραβίρης δυνητικά |
| επίσης ως | μπορεί να προκαλέσει σπασμούς λόγω αυξημένης | |
| δαλφαμπριδίνη)/Ντολου | συγκέντρωσης της φαμπριδίνης στο πλάσμα μέσω | |
| τεγκραβίρη | αναστολής του μεταφορέα OCT2, η συγχορήγηση | |
| δεν έχει μελετηθεί. Η συγχορήγηση φαμπριδίνης | ||
| με ντολουτεγκραβίρη/ριλπιβιρίνη αντενδείκνυται | ||
| (βλέπε παράγραφο 4.3). | ||
| Αναστολείς της αντλίας πρωτονίων | ||
| Ομεπραζόλη Λανσοπραζόλη Ραβεπραζόλη Παντοπραζόλη Εσομεπραζόλη/ ΝτολουτεγκραβίρηΟμεπραζόλη/ Ριλπιβιρίνη1,2 | Ντολουτεγκραβίρη ↔(Δεν έχει μελετηθεί)Ριλπιβιρίνη AUC ↓ 40%Cmin ↓ 33%Cmax ↓ 40%(μειωμένη απορρόφηση λόγω αύξησης του γαστρικού pH) | Η συγχορήγηση μπορεί να προκαλέσει σημαντική μείωση της συγκέντρωσης της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια της θεραπευτικής δράσης της ντολουτεγκραβίρης/ριλπιβιρίνης. Η συγχορήγηση της ντολουτεγκραβίρης/ριλπιβιρίνης με αναστολείς της αντλίας πρωτονίων αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). |
| Ομεπραζόλη AUC ↓ 14%Cmin NA Cmax ↓ 14% | ||
| Λανσοπραζόλη Ραβεπραζόλη ΠαντοπραζόληΕσομεπραζόλη/ | Ριλπιβιρίνη ↓(Δεν έχει μελετηθεί) Αναμένονται σημαντικέςμειώσεις των | |
| Ριλπιβιρίνη | συγκεντρώσεων της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα (μειωμένη απορρόφηση λόγω αύξησης τουγαστρικού pH) | |
| Ανταγωνιστές των H2 υποδοχέων | ||
| Φαμοτιδίνη Σιμετιδίνη Νιζατιδίνη Ρανιτιδίνη/ ΝτολουτεγκραβίρηΦαμοτιδίνη/ Ριλπιβιρίνη1,240 mg εφάπαξ δόση λαμβανόμενη 12 ώρες πριν από τη ριλπιβιρίνηΦαμοτιδίνη/ Ριλπιβιρίνη1,240 mg εφάπαξ δόση λαμβανόμενη 2 ώρες πριν από τη ριλπιβιρίνηΦαμοτιδίνη/ Ριλπιβιρίνη1,240 mg εφάπαξ δόση λαμβανόμενη 4 ώρες μετά από τη ριλπιβιρίνηΣιμετιδίνη Νιζατιδίνη Ρανιτιδίνη/ Ριλπιβιρίνη | Ντολουτεγκραβίρη ↔(Δεν έχει μελετηθεί)Ριλπιβιρίνη AUC ↓ 9%Cmin NA Cmax ↔Ριλπιβιρίνη AUC ↓ 76%Cmin NA Cmax ↓ 85%(μειωμένη απορρόφηση λόγω αύξησης του γαστρικού pH)Ριλπιβιρίνη AUC ↑ 13%Cmin NA Cmax ↑ 21%Ριλπιβιρίνη ↓Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένονται σημαντικές μειώσεις των συγκεντρώσεων της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα (μειωμένη απορρόφηση λόγω αύξησης τουγαστρικού pH) | Ο συνδυασμός της ντολουτεγκραβίρης/ριλπιβιρίνης με ανταγωνιστές των υποδοχέων H2 πρέπει να χρησιμοποιείται με ιδιαίτερη προσοχή. Θα πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο ανταγωνιστές των υποδοχέων H2 που μπορούν να χορηγηθούν μία φορά την ημέρα.Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων H2 θα πρέπει να λαμβάνονται με μεγάλη χρονική διαφορά από τη χορήγηση της ντολουτεγκραβίρης/ριλπιβιρίνης (τουλάχιστον 4 ώρες μετά ή 12 ώρες πριν) |
| Αντιόξινα και συμπληρώματα | ||
| Αντιόξινα (π.χ., υδροχλωρικό αλουμίνιο μαγνήσιο και/ή ανθρακικό ασβέστιο)/ Ντολουτεγκραβίρη1Αντιόξινα (π.χ., υδροχλωρικό αλουμίνιο μαγνήσιο και/ή ανθρακικό ασβέστιο)/ Ριλπιβιρίνη | Ντολουτεγκραβίρη ↓AUC ↓ 74%Cmax↓ 72%C24↓ 74%(σύνδεση συμπλόκων με πολυσθενή ιόντα)Ριλπιβιρίνη ↓Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένονται σημαντικές μειώσεις των συγκεντρώσεων τηςριλπιβιρίνης στο πλάσμα | Ο συνδυασμός της ντολουτεγκραβίρης/ριλπιβιρίνης με αντιόξινα πρέπει να χρησιμοποιείται με ιδιαίτερη προσοχή. Τα αντιόξινα θα πρέπει να λαμβάνονται με μεγάλη χρονική διαφορά από τη χορήγηση της ντολουτεγκραβίρης/ριλπιβιρίνης (τουλάχιστον 6 ώρες πριν ή 4 ώρες μετά). |
| (μειωμένη απορρόφηση λόγω αύξησης του γαστρικού pH) | ||
| Συμπληρώματα ασβεστίου/ Ντολουτεγκραβίρη1 | Ντολουτεγκραβίρη ↓AUC ↓ 39%Cmax↓ 37%C24↓ 39%(σύνδεση συμπλόκων με πολυσθενή ιόντα) | Ο συνδυασμός της ντολουτεγκραβίρης/ριλπιβιρίνης με συμπληρώματα πρέπει να χρησιμοποιείται με ιδιαίτερη προσοχή. Τα συμπληρώματα ασβεστίου, τα συμπληρώματα ή σιδήρου ή οι πολυβιταμίνες θα πρέπει να συγχορηγούνται με τη ντολουτεγκραβίρη/ριλπιβιρίνη, μαζί με ένα γεύμα.Αν τα συμπληρώματα ασβεστίου, τα συμπληρώματα σιδήρου ή οι πολυβιταμίνες δεν είναι δυνατό να ληφθούν ταυτόχρονα με τη ντολουτεγκραβίρη/ριλπιβιρίνη, αυτά τα συμπληρώματα θα πρέπει να λαμβάνονται με μεγάλη χρονική διαφορά από τη χορήγηση της ντολουτεγκραβίρης/ριλπιβιρίνης (τουλάχιστον 6 ώρες πριν ή 4 ώρες μετά). |
| Συμπληρώματα σιδήρου/ Ντολουτεγκραβίρη1 | Ντολουτεγκραβίρη ↓AUC ↓ 54%Cmax↓ 57%C24↓ 56%(σύνδεση συμπλόκων με πολυσθενή ιόντα) | |
| Πολυβιταμίνη/ Ντολουτεγκραβίρη1 | Ντολουτεγκραβίρη ↓AUC ↓ 33%Cmax↓ 35%C24↓ 32%(σύνδεση συμπλόκων με πολυσθενή ιόντα) | |
| Κορτικοστεροειδή | ||
| Πρεδνιζόνη/ Ντολουτεγκραβίρη1Πρεδνιζόνη/ Ριλπιβιρίνη | Ντολουτεγκραβίρη ↔AUC ↑ 11%Cmax↑ 6%Cτ ↑ 17%Ριλπιβιρίνη ↔(Δεν έχει μελετηθεί) | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. |
| Δεξαμεθαζόνη/ ΝτολουτεγκραβίρηΔεξαμεθαζόνη/ Ριλπιβιρίνη (συστηματική χορήγηση, εκτός από τη χρήση εφάπαξ δόσης) | Ντολουτεγκραβίρη ↔(Δεν έχει μελετηθεί)Ριλπιβιρίνη ↓(Δεν έχει μελετηθεί) Αναμένονται δοσοεξαρτώμενες μειώσεις των συγκεντρώσεων της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα (επαγωγή ενζύμων τουCYP3A) | Η συγχορήγηση μπορεί να προκαλέσει σημαντικές μειώσεις των συγκεντρώσεων της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια της θεραπευτικής δράσης της ντολουτεγκραβίρης/ριλπιβιρίνης. Η συγχορήγηση της ντολουτεγκραβίρης/ριλπιβιρίνης με συστηματική δεξαμεθαζόνη αντενδείκνυται (εκτός από τη χορήγηση εφάπαξ δόσης) βλέπε παράγραφο 4.3. Θα πρέπει να εξετάζονται εναλλακτικές λύσεις,ιδίως για μακροχρόνια χρήση. |
| Αντιδιαβητικοί παράγοντες | ||
| Μετφορμίνη/ Ντολουτεγκραβίρη1Μετφορμίνη/ Ριλπιβιρίνη1 | Μετφορμίνη ↑AUC ↑ 79%Cmin NA Cmax↑ 66%ΜετφορμίνηAUC ↔Cmin NA Cmax ↔ | Θα πρέπει να εξετάζεται η προσαρμογή της δόσης της μετφορμίνης κατά την έναρξη και τη διακοπή της συγχορήγησης της ντολουτεγκραβίρης/ριλπιβιρίνης με μετφορμίνη, για τη διατήρηση του γλυκαιμικού ελέγχου. Σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, θα πρέπει να εξετάζεται η προσαρμογή της δόσης της μετφορμίνης όταν συγχορηγείται με ντολουτεγκραβίρη, λόγω του αυξημένου κινδύνου γαλακτικής οξέωσης σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία που οφείλεται στην αυξημένη συγκέντρωση της μετφορμίνης(παράγραφος 4.4). |
| Αντιμυκοβακτηριακοί παράγοντες | ||
| Ριφαμπικίνη/ Ντολουτεγκραβίρη1Ριφαμπικίνη/ Ριλπιβιρίνη1,2 | Ντολουτεγκραβίρη ↓AUC ↓ 54%Cmax↓ 43%Cτ ↓72%(επαγωγή του UGT1A1 και των ενζύμων του CYP3A)Ριλπιβιρίνη AUC ↓ 80%Cmin ↓ 89%Cmax ↓ 69%(επαγωγή ενζύμων τουCYP3A) | Η συγχορήγηση μπορεί να προκαλέσει σημαντικές μειώσεις των συγκεντρώσεων της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια της θεραπευτικής δράσης της ντολουτεγκραβίρης/ριλπιβιρίνης. Η συγχορήγηση της ντολουτεγκραβίρης/ριλπιβιρίνης με ριφαμπικίνη αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). |
| ΡιφαμπικίνηAUC ↔Cmin NA Cmax ↔25-δεσακετυλο-ριφαμπικίνη AUC ↓ 9%Cmin NA Cmax ↔ | ||
| Ριφαμπουτίνη/ Ντολουτεγκραβίρη1Ριφαμπουτίνη/ Ριλπιβιρίνη1300 mgάπαξημερησίως2 | Ντολουτεγκραβίρη ↔AUC ↓ 5%Cmax↑ 16%Cτ ↓ 30%(επαγωγή του UGT1A1 και των ενζύμων του CYP3A)ΡιφαμπουτίνηAUC ↔Cmin ↔Cmax ↔25-O-δεσακετυλο-ριφαμπουτίνη AUC ↔Cmin ↔Cmax ↔ | Η συγχορήγηση είναι πιθανό να προκαλέσει σημαντικές μειώσεις των συγκεντρώσεων της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα (επαγωγή των ενζύμων του CYP3A). Όταν η ντολουτεγκραβίρη/ριλπιβιρίνη συγχορηγείται με ριφαμπουτίνη, θα πρέπει να λαμβάνεται ένα επιπλέον δισκίο ριλπιβιρίνης 25 mg ημερησίως την ίδια ώρα με τη ντολουτεγκραβίρη/ριλπιβιρίνη, καθ’ όλη τη διάρκεια της συγχορήγησης της ριφαμπουτίνης (διατίθεται ξεχωριστό σκεύασμα ριλπιβιρίνης για αυτή την προσαρμογή της δόσης, βλέπε παράγραφο 4.2). |
| 300 mg άπαξ ημερησίως(+ ριλπιβιρίνη 25 mgάπαξ ημερησίως) | Ριλπιβιρίνη AUC ↓ 42%Cmin ↓ 48%Cmax ↓ 31% | |
| 300 mg άπαξ ημερησίως(+ ριλπιβιρίνη 50 mgάπαξ ημερησίως) | Ριλπιβιρίνη AUC ↑ 16%*Cmin ↔* Cmax ↑ 43%* | |
| * σε σύγκριση με τη δόση ριλπιβιρίνης 25 mg άπαξ ημερησίως μόνο |
| (επαγωγή ενζύμων τουCYP3A) | ||
| Ριφαπεντίνη/ ΝτολουτεγκραβίρηΡιφαπεντίνη/ Ριλπιβιρίνη | Ντολουτεγκραβίρη ↓ (Δεν έχει μελετηθεί)Ριλπιβιρίνη ↓Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένονται σημαντικές μειώσεις των συγκεντρώσεων τηςριλπιβιρίνης στο πλάσμα | Η συγχορήγηση μπορεί να προκαλέσει σημαντικές μειώσεις των συγκεντρώσεων της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια της θεραπευτικής δράσης της ντολουτεγκραβίρης/ριλπιβιρίνης (επαγωγή των ενζύμων του CYP3A). Η συγχορήγηση της ντολουτεγκραβίρης/ριλπιβιρίνης με ριφαπεντίνη αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). |
| Ανθελονοσιακοί παράγοντες | ||
| Αρτεμεθέρη/ Λουμεφαντρίνη/ Ντολουτεγκραβίρη | Ντολουτεγκραβίρη ↔(Δεν έχει μελετηθεί) | Ο συνδυασμός της ντολουτεγκραβίρης/ριλπιβιρίνης με αρτεμεθέρη/λουμεφαντρίνη πρέπει ναχρησιμοποιείται με προσοχή. |
| Αρτεμεθέρη/ Λουμεφαντρίνη/ Ριλπιβιρίνη | Ριλπιβιρίνη ↓Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται μείωση της έκθεσης στη ριλπιβιρίνη (επαγωγή των ενζύμων τουCYP3A) | |
| Ατοβακόνη/ Προγουανίλη/ Ντολουτεγκραβίρη | Ντολουτεγκραβίρη ↔(Δεν έχει μελετηθεί) | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. |
| Ατοβακόνη/ Προγουανίλη/Ριλπιβιρίνη | Ριλπιβιρίνη ↔(Δεν έχει μελετηθεί). | |
| Μακρολιδικά αντιβιοτικά | ||
| Κλαριθρομυκίνη/ Ερυθρομυκίνη/ Ντολουτεγκραβίρη | Ντολουτεγκραβίρη ↔(Δεν έχει μελετηθεί) | Όποτε είναι δυνατό, πρέπει να εξετάζονται εναλλακτικές λύσεις, π.χ., αζιθρομυκίνη. |
| Κλαριθρομυκίνη/ Ερυθρομυκίνη/ Ριλπιβιρίνη | Ριλπιβιρίνη ↑(Δεν έχει μελετηθεί) Αναμένεται αύξηση της έκθεσης στη ριλπιβιρίνη (αναστολή των ενζύμωντου CYP3A) | |
| Από στόματος λαμβανόμενα αντισυλληπτικά | ||
| Αιθινυλοιστραδιόλη (EE)1 και Νορελγεστρομίνη (NGMN)1/Ντολουτεγκραβίρη | Ντολουτεγκραβίρη ↔EE ↔AUC ↑ 3%Cmax↓ 1%NGMN ↔AUC ↓ 2%Cmax↓ 11% | Η ντολουτεγκραβίρη ή η ριλπιβιρίνη δεν μετέβαλαν τις συγκεντρώσεις της αιθινυλοιστραδιόλης και της νορελγεστρομίνης (ντολουτεγκραβίρη) ή της νορεθινδρόνης (ριλπιβιρίνη) στο πλάσμα σε κλινικά σημαντικό βαθμό. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης των από του στόματος λαμβανόμενων αντισυλληπτικών κατά τη συγχορήγηση με το Juluca. |
| Αιθινυλοιστραδιόλη(EE)1 και | Ριλπιβιρίνη↔* EE ↔AUC ↔ | |
| Νορεθινδρόνη1/ Ριλπιβιρίνη | Cmin↔ Cmax↑ 17%Νορεθινδρόνη ↔AUC ↔Cmin↔ Cmax↔*με βάση ιστορικά στοιχεία ελέγχου | |
| Αναλγητικά | ||
| Μεθαδόνη/ Ντολουτεγκραβίρη1Μεθαδόνη/ Ριλπιβιρίνη1 | Ντολουτεγκραβίρη ↔Μεθαδόνη↔AUC ↓ 2%Cmax↔ 0%Cτ↓ 1%Ριλπιβιρίνη: AUC: ↔* Cmin: ↔* Cmax: ↔* | Δεν απαιτούνται προσαρμογές της δόσης κατά την έναρξη συγχορήγησης μεθαδόνης με τη ντολουτεγκραβίρη/ριλπιβιρίνη. Ωστόσο, συνιστάται κλινική παρακολούθηση, καθώς η θεραπεία συντήρησης με μεθαδόνη ενδέχεται να χρειαστεί να προσαρμοστεί σε ορισμένους ασθενείς. |
| R(-) μεθαδόνη: AUC: ↓ 16%Cmin: ↓ 22%Cmax: ↓ 14% | ||
| *με βάση ιστορικά στοιχεία ελέγχου | ||
| Παρακεταμόλη/ Ντολουτεγκραβίρη | Ντολουτεγκραβίρη ↔(Δεν έχει μελετηθεί) | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. |
| Παρακεταμόλη/ Ριλπιβιρίνη1,2 | ΡιλπιβιρίνηAUC ↔Cmin ↑ 26%Cmax ↔ | |
| ΠαρακεταμόληAUC ↔Cmin NA Cmax ↔ | ||
| Αντιπηκτικοί παράγοντες | ||
| Ετεξιλικήδαβιγατράνη/ ΝτολουτεγκραβίρηΕτεξιλικήδαβιγατράνη/ Ριλπιβιρίνη | Ντολουτεγκραβίρη ↔(Δεν έχει μελετηθεί)Ριλπιβιρίνη ↔Δεν έχει μελετηθεί. Ετεξιλική δαβιγατράνη ↑ Δεν μπορεί να αποκλεισθεί ο κίνδυνος αύξησης των συγκεντρώσεων της δαβιγατράνης στο πλάσμα (αναστολή της εντερικής P-gp). | Ο συνδυασμός της ντολουτεγκραβίρης/ριλπιβιρίνης με ετεξιλική δαβιγατράνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή. |
| Αναστολείς HMG CO-A αναγωγάσης | ||
| Ατορβαστατίνη/ Ντολουτεγκραβίρη | Ντολουτεγκραβίρη ↔ (Δεν έχει μελετηθεί) | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. |
| Ατορβαστατίνη/ Ριλπιβιρίνη1,2 | ΡιλπιβιρίνηAUC ↔Cmin ↔Cmax ↓ 9% | |
| ΑτορβαστατίνηAUC ↔Cmin ↓ 15%Cmax ↑ 35% | ||
| Αναστολείς φωσφοδιεστεράσης τύπου 5 (PDE-5) | ||
| Σιλδεναφίλη/ Ντολουτεγκραβίρη | Ντολουτεγκραβίρη ↔ | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. |
| Σιλδεναφίλη/ Ριλπιβιρίνη1,2 | ΡιλπιβιρίνηAUC ↔Cmin ↔Cmax ↔ | |
| ΣιλδεναφίληAUC ↔Cmin NA Cmax ↔ | ||
| Βαρδεναφίλη Ταδαλαφίλη/ Ντολουτεγκραβίρη | Ντολουτεγκραβίρη ↔ (Δεν έχει μελετηθεί) | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. |
| Βαρδεναφίλη Ταδαλαφίλη/ Ριλπιβιρίνη | Ριλπιβιρίνη ↔(Δεν έχει μελετηθεί) | |
1 Η αλληλεπίδραση ανάμεσα στη ντολουτεγκραβίρη και/ή τη ριλπιβιρίνη και το φαρμακευτικό προϊόν αξιολογήθηκε σε κλινική μελέτη. Όλες οι άλλες φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις που παρουσιάζονται βασίζονται σε προβλέψεις.
2 Αυτή η μελέτη αλληλεπίδρασης διεξήχθη με δόση υψηλότερη από τη συνιστώμενη για τη ριλπιβιρίνη, ώστε να αξιολογηθεί η μέγιστη επίδραση στο συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν.
NA = Δεν εφαρμόζεται
Φαρμακευτικά προϊόντα που παρατείνουν το διάστημα QT
Οι διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με την πιθανότητα φαρμακοδυναμικής αλληλεπίδρασης μεταξύ της ριλπιβιρίνης και των φαρμακευτικών προϊόντων που παρατείνουν το διάστημα QT στο ΗΚΓ είναι περιορισμένες. Σε μια μελέτη που διεξήχθη σε υγιή άτομα, καταδείχθηκε ότι οι υπερθεραπευτικές δόσεις ριλπιβιρίνης (75 mg άπαξ ημερησίως και 300 mg άπαξ ημερησίως) παρατείνουν το διάστημα QTc στο ΗΚΓ (βλέπε παράγραφο 5.1). Η ντολουτεγκραβίρη/ριλπιβιρίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή όταν συγχορηγείται με ένα φαρμακευτικό προϊόν που είναι γνωστό ότι ενέχει κίνδυνο για Torsade de Pointes.
Κύηση
Παρατηρήθηκαν χαμηλότερες εκθέσεις στη ντολουτεγκραβίρη και στη ριλπιβιρίνη κατά τη διάρκεια της κύησης (βλέπε παραγράφους 5.1, 5.2). Σε μελέτες φάσης 3, χαμηλότερη έκθεση στη ριλπιβιρίνη, παρόμοια
με αυτή που παρατηρήθηκε κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, έχει συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο ιολογικής αποτυχίας. Η χρήση του Juluca κατά τη διάρκεια της κύησης δεν συνιστάται.
Ένας μεγάλος όγκος δεδομένων για έγκυες γυναίκες (περισσότερες από 1000 εκτεθειμένες εκβάσεις) δεν υποδεικνύει δυσμορφία ή τοξικότητα για το έμβρυο/νεογνό με τη ντολουτεγκραβίρη. Ένας μέτριος όγκος δεδομένων για έγκυες γυναίκες (μεταξύ 300-1000 εκβάσεων εγκυμοσύνης) δεν υποδεικνύει δυσμορφία ούτε εμβρυϊκή/νεογνική τοξικότητα με τη ριλπιβιρίνη.
Δεν υπάρχουν ή υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα (λιγότερες από 300 εκτεθειμένες εκβάσεις) από τη χρήση αυτού του διπλού συνδυασμού κατά την εγκυμοσύνη.
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα μιας διπλής θεραπείας με ντολουτεγκραβίρη + ριλπιβιρίνη δεν έχει μελετηθεί κατά την εγκυμοσύνη.
Δύο μεγάλες μελέτες επιτήρησης της έκβασης των γεννήσεων (περισσότερα από 14.000 αποτελέσματα εγκυμοσύνης) στη Μποτσουάνα (Tsepamo) και Eswatini, και άλλες πηγές, δεν υποδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο για βλάβες του νευρικού σωλήνα μετά από έκθεση σε ντολουτεγκραβίρη.
Η συχνότητα εμφάνισης βλαβών του νευρικού σωλήνα στον γενικό πληθυσμό κυμαίνεται από 0,5-1 περίπτωση ανά 1.000 ζωντανές γεννήσεις (0,05-0,1%).
Τα δεδομένα από τη μελέτη Tsepamo δεν δείχνουν σημαντική διαφορά στον επιπολασμό των βλαβών του νευρικού σωλήνα (0,11%) σε βρέφη των οποίων οι μητέρες λάμβαναν ντολουτεγκραβίρη κατά τη σύλληψη (περισσότερες από 9.400 εκθέσεις) σε σύγκριση με εκείνες που έλαβαν αντιρετροϊκά σχήματα που δεν περιείχαν ντολουτεγκραβίρη κατά τη σύλληψη (0,11%), ή σε σύγκριση με γυναίκες χωρίς HIV (0,07%).
Τα δεδομένα από τη μελέτη Eswatini δείχνουν τον ίδιο επιπολασμό των βλαβών του νευρικού σωλήνα (0,08%) σε βρέφη των οποίων οι μητέρες λάμβαναν ντολουτεγκραβίρη κατά τη σύλληψη (περισσότερες από 4.800 εκθέσεις), όπως και τα βρέφη γυναικών χωρίς HIV (0,08%).
Τα δεδομένα που αναλύθηκαν από το Μητρώο Καταγραφής Κυήσεων υπό Αντιρετροϊκή αγωγή (ΜΚΚΑ) με περισσότερες από 1000 κυήσεις υπό θεραπεία με ντολουτεγκραβίρη πρώτου τριμήνου και μεταξύ 300-1000 κυήσεων υπό θεραπεία με ριλπινιβίρη πρώτου τριμήνου δεν καταδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο σοβαρών γενετήσιων βλαβών ούτε με τη ντολουτεγκραβίρη ούτε με τη ριλπιβιρίνη σε σύγκριση με τη βασική τιμή ή με γυναίκες με HIV. Δεν υπάρχουν ή υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα ΜΚΚΑ (λιγότερες από 300 εκθέσεις πρώτου τριμήνου) από τη χρήση ντολουτεγκραβίρης + ριλπιβιρίνης σε έγκυες γυναίκες.
Σε μελέτες τοξικότητας στην φάση αναπαραγωγής σε ζώα με τη ντολουτεγκραβίρη, δεν εντοπίστηκε ανεπιθύμητη επίδραση στην ανάπτυξη, συμπεριλαμβανομένων των βλαβών του νευρικού σωλήνα. Για τη ριλπιβιρίνη μελέτες τοξικότητας στη φάση αναπαραγωγής σε ζώα δεν κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγή (βλ. παράγραφο 5.3).
Η ντολουτεγκραβίρη διαπερνά τον πλακούντα στους ανθρώπους. Σε έγκυες γυναίκες που ζουν με τον HIV, η διάμεση συγκέντρωση της ντολουτεγκραβίρης στον ομφάλιο λώρο του εμβρύου ήταν περίπου 1,3 φορές μεγαλύτερη σε σύγκριση με τη μητρική περιφερική συγκέντρωση στο πλάσμα.
Δεν υπάρχουν επαρκείς πληροφορίες για τις επιδράσεις της ντολουτεγκραβίρης στα νεογνά. Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η ριλπιβιρίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Διαθέσιμα τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα έχουν δείξει ότι η ριλπιβιρίνη απεκκρίνεται στο γάλα. Η ντολουτεγκραβίρη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα σε μικρές ποσότητες (έχει δειχθεί διάμεση αναλογία ντολουτεγκραβίρης μητρικού γάλακτος προς μητρικό πλάσμα 0,033). Δεν υπάρχουν επαρκείς πληροφορίες σχετικά με τις επιδράσεις της ντολουτεγκραβίρης σε νεογέννητα/βρέφη.
Συνιστάται οι γυναίκες που ζούν με τον ιό HIV να μην θηλάζουν τα βρέφη τους προκειμένου να αποφευχθεί η μετάδοση του ιού HIV.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις της ντολουτεγκραβίρης ή της ριλπιβιρίνης στην ανδρική ή τη γυναικεία γονιμότητα. Μελέτες σε ζώα δεν δείχνουν κλινικά σημαντικές επιδράσεις στην ανδρική ή τη γυναικεία γονιμότητα (βλέπε παράγραφο 5.3).
ν
Το Juluca δεν έχει καμία ή έχει αμελητέα επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι έχουν αναφερθεί κόπωση, ζάλη και υπνηλία κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τα συστατικά του Juluca. Η κλινική κατάσταση του ασθενούς και το προφίλ ανεπιθύμητων συμβάντων του Juluca θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη, όταν εξετάζεται η ικανότητα του ασθενούς να οδηγήσει ή να χειριστεί μηχανήματα.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες με το Juluca (από κλινικές μελέτες – βλέπε παράγραφο 5.1) ήταν διάρροια (2%) και κεφαλαλγία (2%).
Η πιο σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια, η οποία σχετίζεται με τη θεραπεία με ντολουτεγκραβίρη (από συγκεντρωτικά δεδομένα κλινικών μελετών Φάσης IIb και Φάσης III) και παρατηρήθηκε σε έναν μεμονωμένο ασθενή, ήταν αντίδραση υπερευαισθησίας που περιελάμβανε εξάνθημα και σοβαρές επιδράσεις στο ήπαρ (βλέπε παράγραφο 4.4).
Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών
Οι πηγές πληροφοριών για τη βάση δεδομένων ασφάλειας περιλαμβάνουν 2 πανομοιότυπες, τυχαιοποιημένες, ανοιχτής επισήμανσης μελέτες SWORD-1 και SWORD-2 (βλέπε παράγραφο 5.1), συγκεντρωτικές μελέτες από μεμονωμένα συστατικά και εμπειρία μετά την κυκλοφορία.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που θεωρούνται τουλάχιστον πιθανώς σχετιζόμενες με τη θεραπεία με τα συστατικά του Juluca από κλινικές μελέτες και από τη μετεγκριτική εμπειρία παρατίθενται στον Πίνακα 2 ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000) έως <1/1.000) και πολύ σπάνιες (<1/10.000), και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Πίνακας 2: Συνοπτικός πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών του Juluca με βάση τις κλινικές μελέτες και τη μετεγκριτική εμπειρία με το Juluca και τα επιμέρους συστατικά του
| Κατηγορία οργανικούσυστήματος (SOC) | Κατηγορία συχνότητας1 | Ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | συχνές | μειωμένος αριθμός λευκοκυττάρων μειωμένη αιμοσφαιρίνημειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων |
| μη γνωστής συχνότητας | σιδηροβλαστική αναιμία2 | |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | όχι συχνές | υπερευαισθησία (βλέπε παράγραφο 4.4) |
| μη γνωστήςσυχνότητας | σύνδρομο ανοσολογικής ανασύστασης | |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | πολύ συχνές | αυξημένη ολική χοληστερόλη (σε κατάσταση νηστείας)αυξημένη χοληστερόλη LDL (σε κατάσταση νηστείας) |
| συχνές | μειωμένη όρεξηαυξημένα τριγλυκερίδια (σε κατάσταση νηστείας) | |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | πολύ συχνές | αϋπνία |
| συχνές | μη φυσιολογικά όνειρα κατάθλιψηδιαταραχές του ύπνουκαταθλιπτική διάθεση άγχος | |
| όχι συχνές | αυτοκτονικός ιδεασμός ή απόπειρα αυτοκτονίας (ιδίως σε ασθενείς με προϋπάρχον ιστορικό κατάθλιψης ή ψυχιατρικής ασθένειας), προσβολήπανικού | |
| σπάνιες | συντελεσθείσα αυτοκτονία (ιδίως σε ασθενείς μεπροϋπάρχον ιστορικό κατάθλιψης ή ψυχιατρικής νόσου). | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | πολύ συχνές | κεφαλαλγίαζάλη |
| συχνές | υπνηλία | |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | πολύ συχνές | ναυτίααυξημένη παγκρεατική αμυλάση διάρροια |
| συχνές | κοιλιακό άλγος έμετος μετεωρισμός αυξημένη λιπάση κοιλιακή δυσφορίαάλγος στην άνω κοιλιακή χώραξηρό στόμα |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | πολύ συχνές | αυξημένες τρανσαμινάσες(αυξήσεις της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) και/ή της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης(AST) |
| συχνές | αυξημένη χολερυθρίνη | |
| όχι συχνές | ηπατίτιδα | |
| σπάνιες | οξεία ηπατική ανεπάρκεια3 | |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | συχνές | εξάνθημακνησμός |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και τουσυνδετικού ιστού | όχι συχνές | αρθραλγίαμυαλγία |
| Γενικές διαταραχές καικαταστάσεις στη θέση χορήγησης | συχνές | κόπωση |
| Παρακλινικέςεξετάσεις | συχνές | αυξήσεις της κρεατινοφωσφοκινάσης (CPK),αυξημένο σωματικό βάρος |
| 1Οι συχνότητες αποδόθηκαν με βάση τις μέγιστες συχνότητες που παρατηρήθηκαν σε όλες τις μελέτες SWORD ή σε μελέτες των επιμέρους συστατικών2Έχει αναφερθεί αναστρέψιμη σιδηροβλαστική αναιμία με σχήματα που περιέχουν ντολουτεγκραβίρη. Η συμβολή της ντολουτεγκραβίρης σε αυτές τις περιπτώσεις δεν είναι σαφής.3Αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια εντοπίστηκε κατά τη μετεγκριτική επιτήρηση για τη ντολουτεγκραβίρη σε συνδυασμό με άλλα ARV. Η κατηγορία συχνότητας «σπάνιες»εκτιμήθηκε με βάση μετεγκριτικές αναφορές. | ||
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Μεταβολές στις βιοχημικές εργαστηριακές παραμέτρους
Η ντολουτεγκραβίρη ή η ριλπιβιρίνη έχουν συσχετιστεί με αυξήσεις της κρεατινίνης ορού που εμφανίζονται εντός της πρώτης εβδομάδας της θεραπείας όταν χορηγούνται μαζί με άλλα αντιρετροϊικά φαρμακευτικά προϊόντα. Οι αυξήσεις της κρεατινίνης ορού εμφανίστηκαν εντός των πρώτων τεσσάρων εβδομάδων της θεραπείας με τη ντολουτεγκραβίρη/ριλπιβιρίνη και παρέμειναν σταθερές για 48 εβδομάδες. Μετά από 48 εβδομάδες θεραπείας παρατηρήθηκε μία μέση μεταβολή 9,86 µmol/L (SD 10,4 µmol/L) από την τιμή αναφοράς. Οι μεταβολές αυτές σχετίζονται με την αναστολή της ενεργής μεταφοράς και δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές δεδομένου ότι δεν αντικατοπτρίζουν μεταβολή του ρυθμού σπειραματικής διήθησης.
Μεταβολικές παράμετροι
Το βάρος και τα επίπεδα των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα μπορεί να αυξηθούν κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊκής θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Δεν έχουν εντοπιστεί ειδικά συμπτώματα ή σημεία κατόπιν οξείας υπερδοσολογίας από ντολουτεγκραβίρη ή ριλπιβιρίνη πέρα από αυτά που αναφέρονται ως ανεπιθύμητες ενέργειες.
Η περαιτέρω αντιμετώπιση θα πρέπει να βασίζεται στις κλινικές ενδείξεις ή στις συστάσεις του εθνικού κέντρου δηλητηριάσεων, εφόσον υπάρχουν. Δεν υπάρχει συγκεκριμένη θεραπεία για την υπερδοσολογία από ντολουτεγκραβίρη/ριλπιβιρίνη. Αν συμβεί υπερδοσολογία, ο ασθενής θα πρέπει να αντιμετωπιστεί υποστηρικτικά με κατάλληλη παρακολούθηση, συμπεριλαμβανομένης της παρακολούθησης των ζωτικών σημείων και του ΗΚΓ (διάστημα QT), κατά περίπτωση. Καθώς η ντολουτεγκραβίρη και η ριλπιβιρίνη συνδέονται σε υψηλό βαθμό με πρωτεΐνες του πλάσματος, οι δραστικές ουσίες δεν θεωρείται πιθανό να απομακρυνθούν σε σημαντικό βαθμό με αιμοδιύλιση.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - JULUCA
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντι-ιικά για συστηματική χρήση, αντι-ιικά για την αντιμετώπιση της λοίμωξης από τον HIV, συνδυασμοί. Κωδικός ATC: J05AR21
Μηχανισμός δράσης
Η ντολουτεγκραβίρη αναστέλλει την ιντεγκράση του HIV μέσω σύνδεσης στην ενεργό θέση της ιντεγκράσης και παρεμπόδισης του σταδίου μεταφοράς του κλώνου κατά την ενσωμάτωση του ρετροϊικού δεσοξυριβονουκλεϊκού οξέος (DNA) που είναι απαραίτητο για τον κύκλο αντιγραφής του HIV.
Η ριλπιβιρίνη είναι διαρυλπυριμιδινικός μη νουκλεοσιδικός αναστολέας της ανάστροφης μεταγραφάσης (NNRTI) του HIV-1. Η δράση της ριλπιβιρίνης διαμεσολαβείται από τη μη ανταγωνιστική αναστολή της ανάστροφης μεταγραφάσης (RT) του HIV-1. Η ριλπιβιρίνη δεν αναστέλλει τις ανθρώπινες κυτταρικές DNA πολυμεράσες α, β και γ.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Αντι-ιική δράση σε καλλιέργεια κυττάρων
Η IC50 για τη ντολουτεγκραβίρη ενάντια σε διάφορα εργαστηριακά στελέχη με τη χρήση PBMC ήταν
0,5 nM, και κατά τη χρήση κυττάρων MT-4 κυμαινόταν από 0,7 έως 2 nM. Παρόμοιες IC50 παρατηρήθηκαν για κλινικά απομονωθέντα στελέχη χωρίς σημαντική διαφορά μεταξύ των υποτύπων. Σε μία σειρά
24 απομονωθέντων στελεχών HIV-1 υποτύπων A, B, C, D, E, F και G και της ομάδας O, η μέση τιμή της IC50 ήταν 0,2 nM (εύρος 0,02-2,14). Η μέση IC50 για 3 απομονωθέντα στελέχη HIV-2 ήταν 0,18 nM (εύρος 0,09-0,61).
Η ριλπιβιρίνη παρουσίασε δράση έναντι εργαστηριακών στελεχών φυσικού τύπου του HIV-1 σε οξεία μόλυνση Τ-κυτταρικής σειράς με διάμεση τιμή IC50 για τον HIV-1/IIIB 0,73 nM (0,27 ng/mL). Η ριλπιβιρίνη παρουσίασε περιορισμένη in vitro δραστικότητα κατά του HIV-2 με τιμές IC50 που κυμαίνονται από 2.510 έως 10.830 nM.
Η ριλπιβιρίνη παρουσίασε επίσης αντι-ιική δράση έναντι ενός ευρέος πάνελ πρωτογενώς απομονωμένων στελεχών της ομάδας Μ του HIV-1 (υποτύποι A, B, C, D, F, G, H) με τιμές IC50 που κυμαίνονται από 0,07 έως 1,01 nM και πρωτογενώς απομονωμένων στελεχών της ομάδας Ο με τιμές EC50 που κυμαίνονται από 2,88 έως 8,45 nM.
Επίδραση του ανθρώπινου ορού και των πρωτεϊνών ορού
Σε 100% ανθρώπινο ορό, παρατηρήθηκε μέση μεταβολή της πρωτεϊνικής αναδίπλωσης κατά 75 φορές για τη ντολουτεγκραβίρη, με αποτέλεσμα η προσαρμοσμένη IC90 για την πρωτεΐνη να είναι 0,064 μg/mL.
Παρατηρήθηκε μείωση της αντι-ιικής δράσης της ριλπιβιρίνης με την παρουσία 1 mg/mL α-1-όξινης γλυκοπρωτεΐνης, 45 mg/mL λευκωματίνης ανθρώπινου ορού και 50% ανθρώπινου ορού όπως καταδεικνύεται από τους διάμεσους ρυθμούς IC50 1,8, 39,2 και 18,5, αντίστοιχα.
Αντοχή
Αντοχή in vitro
Για τη μελέτη της εξέλιξης της αντοχής in vitro χρησιμοποιείται η διαδοχική διέλευση. Για τη ντολουτεγκραβίρη, όταν έγινε χρήση του εργαστηριακού στελέχους HIV-1 IIIB σε διέλευση διάρκειας 112 ημερών, οι επιλεγμένες μεταλλάξεις εμφανίστηκαν αργά, με υποκαταστάσεις στις θέσεις S153Y και F. Οι μεταλλάξεις αυτές δεν επιλέχθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν ντολουτεγκραβίρη στις κλινικές μελέτες. Κατά τη χρήση του στελέχους NL432, οι μεταλλάξεις της ιντεγκράσης που επιλέχτηκαν ήταν οι E92Q (μεταβολή αναδίπλωσης [FC] 3) και G193E (FC 3). Αυτές οι μεταλλάξεις έχουν επιλεχτεί σε ασθενείς με προϋπάρχουσα αντοχή στη ραλτεγκραβίρη, οι οποίοι στη συνέχεια έλαβαν θεραπεία με ντολουτεγκραβίρη (αναφέρονται ως δευτερογενείς μεταλλάξεις για τη ντολουτεγκραβίρη).
Σε περαιτέρω πειράματα επιλογής με χρήση κλινικών απομονωθέντων στελεχών υποτύπου B, παρατηρήθηκε η μετάλλαξη R263K και στα πέντε απομονωθέντα στελέχη (από τις 20 εβδομάδες και έπειτα). Για τα απομονωθέντα στελέχη υποτύπων C (n=2) και A/G (n=2) επιλέχτηκαν η αντικατάσταση στο γονίδιο της ιντεγκράσης R263K σε ένα απομονωθέν στέλεχος και η G118R σε δύο απομονωθέντα στελέχη. Στο κλινικό πρόγραμμα Φάσης ΙΙΙ για ασθενείς που είχαν λάβει στο παρελθόν ART αλλά όχι ΙΝΙ, η R263K αναφέρθηκε σε δύο μεμονωμένους ασθενείς με υποτύπους B και C, ωστόσο χωρίς επιδράσεις στην ευαισθησία στη ντολουτεγκραβίρη in vitro. Η G118R μειώνει την ευαισθησία στη ντολουτεγκραβίρη σε ιούς με καθοδηγούμενες σημειακές μεταλλάξεις (FC 10), αλλά δεν ανιχνεύτηκε σε ασθενείς που έλαβαν ντολουτεγκραβίρη στο πρόγραμμα Φάσης III.
Οι πρωτογενείς μεταλλάξεις για τη ραλτεγκραβίρη/ελβιτεγκραβίρη (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) δεν επηρεάζουν την ευαισθησία in vitro της ντολουτεγκραβίρης ως μεμονωμένες μεταλλάξεις. Όταν οι μεταλλάξεις που αναφέρονται ως δευτερογενείς μεταλλάξεις που σχετίζονται με τους αναστολείς της ιντεγκράσης (για τη ραλτεγκραβίρη/ελβιτεγκραβίρη) προστίθενται σε αυτές τις πρωτογενείς μεταλλάξεις (εκτός από την περίπτωση των μεταλλάξεων Q148) σε πειράματα με ιούς με καθοδηγούμενες σημειακές μεταλλάξεις, η ευαισθησία της ντολουτεγκραβίρης παραμένει σε επίπεδο φυσικού τύπου ή πλησίον αυτού. Στην περίπτωση των ιών με μετάλλαξη Q148, παρατηρείται αυξημένη FC της ντολουτεγκραβίρης καθώς αυξάνεται ο αριθμός των δευτερογενών μεταλλάξεων. Η επίδραση των μεταλλάξεων Q148 (H/R/K) ήταν επίσης σταθερή σε in vitro πειράματα διέλευσης με ιούς με καθοδηγούμενες σημειακές μεταλλάξεις. Σε πειράματα διαδοχικής διέλευσης με στέλεχος NL432, ξεκινώντας με ιούς με καθοδηγούμενες σημειακές μεταλλάξεις που υποκρύπτουν N155H ή E92Q, δεν παρατηρήθηκε περαιτέρω επιλογή αντοχής (FC αμετάβλητη περίπου 1). Αντίθετα, ξεκινώντας με μεταλλαγμένους ιούς που υποκρύπτουν τη μετάλλαξη Q148H (FC 1), παρατηρήθηκαν διάφορες δευτερογενείς μεταλλάξεις για τη ραλτεγκραβίρη με επακόλουθη αύξηση του FC σε τιμές >10.
Δεν έχει καθοριστεί κλινικά σημαντικό όριο φαινοτυπικής αντοχής (FC έναντι ιού φυσικού τύπου). Η γονοτυπική αντοχή ήταν καλύτερος προγνωστικός παράγοντας για το αποτέλεσμα.
Τα ανθεκτικά στη ριλπιβιρίνη στελέχη επελέγησαν σε κυτταροκαλλιέργεια αρχίζοντας από φυσικού τύπου HIV-1 διαφορετικών προελεύσεων και υποτύπων καθώς και HIV-1 ανθεκτικό σε NNRTI. Οι συχνότερα παρατηρούμενες υποκαταστάσεις αμινοξέων που προέκυψαν περιελάμβαναν τις εξής: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C και M230I. Θεωρήθηκε ότι υπάρχει αντοχή στη ριλπιβιρίνη όταν η FC στην τιμή EC50 ήταν πάνω από το βιολογικό όριο (BCO) της δοκιμασίας.
Αντοχή in vivo
Κατά τη διάρκεια 48 Εβδομάδων με συγκρίσιμα δεδομένα, δύο άτομα που έλαβαν ντολουτεγκραβίρη συν ριλπιβιρίνη και δύο άτομα που συνέχιζαν την τρέχουσα αντιρετροϊκή τους αγωγή (CAR) παρουσίασαν επιβεβαιωμένη ιολογική αποτυχία που οδήγησε σε κριτήρια απόσυρσης (CVW) στις συγκεντρωτικές μελέτες SWORD-1 (201636) και SWORD-2 (201637). Συνολικά έντεκα άτομα που έλαβαν ντολουτεγκραβίρη συν ριλπιβιρίνη πληρούσαν τα CVW έως την Εβδομάδα 148, βλ. Πίνακα 3. Οι
σχετιζόμενες με NNRTI μεταλλάξεις υποκατάστασης E138E/A και M230M/L εντοπίστηκαν σε τρία και δύο άτομα κατά τη στιγμή της απόσυρσης.
Πίνακας 3: Περίληψη της αντοχής ανά κατηγορία φαρμάκων για άτομα με επιβεβαιωμένη ιολογική απόσυρση σε πρώιμες και καθυστερημένες φάσεις αλλαγής της θεραπείας από τις μελέτες SWORD
| Θεραπεευτικό σχήμα / έκθεση στην θεραπεία (εβδομάδες)* | HIV-1 RNA (c/mL)(χρονικό σημείο) | Μετάλλαξη ανά Κατηγορία Φαρμάκων (FC)*** | ||||
| INI | NNRTI | |||||
| SVW | CVW** | BL | VW | BL | VW | |
| DTG+RPV / 36 | 88 (Wk24) | 466 (Wk24UNS) | G193E | G193E (1.02) | καμία | καμία |
| DTG+RPV / 47 | 1,059,771 (Wk36) | 1018 (Wk36UNS) | καμία | καμία | καμία | K101K/E (0.75) |
| DTG+RPV / 21 | 162 (Wk64) | 217 (Wk76) | L74I | NR | V108I | NR |
| DTG+RPV / 17 | 833 (Wk64) | 1174 (Wk64UNS) | N155N/H G163G/R | V151V/I (NR) | καμία | καμία |
| DTG+RPV / 88 | 278 (Wk76) | 2571 (Wk88) | καμία | καμία | καμία | E138E/A (1.61) |
| DTG+RPV / 92 | 147 (Wk88) | 289 (Wk88UNS) | ND | καμία | NR | K103N (5.24) |
| DTG+RPV / 105 | 280 (Wk88) | 225 (Wk100) | none | none | none | none |
| DTG+RPV / 105 | 651 (Wk100) | 1105 (Wk100UNS) | G193E | NR | K101E, E138A | K101E, E138A,M230M/L (31) |
| DTG+RPV / 120 | 118 (Wk112) | 230 (Wk112UNS) | E157Q G193E, T97T/A | E157Q, G193E (1.47) | none | M230M/L (2) |
| DTG+RPV / 101 | 4294 (Wk136) | 7247 (Wk136UNS) | NR | NR | NR | E138A, L100L/I (4.14) |
| * Το τεστ γονοτυπικής αντοχής την στιγμή της ιολογικής αποτυχίας δεν ήταν επιτυχές σε έναν συμμετέχοντα, συνεπώς οι λεπτομέρειες δεν συμπεριλαμβάνονται στον πίνακα.** Η επιβεβαιωμένη ιολογική αποτυχία (CVW) ορίζοταν ώς συνεχείς μετρήσεις ιϊκού φορτίου μετά την ημέρα 1 με ≥50 αντίγραφα/mL, και μία δεύτερη με >200 αντίγραφα/mL.*** Στην στιγμή της έναρξης απεικονίζονται μόνο δεδομένα γονοτύπου και όχι φαινοτύπου.CAR = τρέχουσα θεραπεία DTG+RPV = ντολουτεγκραβίρη και ριλπιβιρίνηSVW =κριτήρια υποπτευόμενης ιολογικής απόσυρσης; CVW = κριτήρια επιβεβαιούμενης ιολογικής αποτυχίας; BL = αποτελέσματα τεστ γονοτύπου στην ένταξη; VW = αποτελέσματα γονοτύπου επί κριτηρίων CVW; Wk = εβδομάδα; UNS = μη προγραμματισμένη επίσκεψη; “ND” μη πραγματοποίηση του τεστ λόγω μη συλλογής των ολικού αίματος; “καμία” υποδεικνύει μη παρατηρούμενη αντοχή; "NR" υποδεικνύει μη καταγραφή δεδομένων λόγω αποτυχίας εξέτασης ήακατάλληλου δείγματος. | ||||||
Σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν και έλαβαν ντολουτεγκραβίρη + 2 NRTI στις μελέτες Φάσης IIb και III, δεν παρατηρήθηκε ανάπτυξη αντοχής στις κατηγορίες των ιντεγκρασών και των NRTI (n=876, παρακολούθηση διάρκειας 48-96 εβδομάδων).
Σε ασθενείς με αποτυχία σε θεραπείες στο παρελθόν αλλά πρωτοθεραπευόμενους με την κατηγορία των ιντεγκρασών (μελέτη SAILING), παρατηρήθηκαν υποκαταστάσεις των αναστολέων της ιντεγκράσης σε 4/354 ασθενείς (περίοδος παρακολούθησης διάρκειας 48 εβδομάδων) που έλαβαν θεραπεία με ντολουτεγκραβίρη το οποίο χορηγήθηκε σε συνδυασμό με βασικό θεραπευτικό σχήμα (BR) επιλεγμένο από τον ερευνητή. Από αυτούς τους τέσσερις ασθενείς, δύο εμφάνισαν μία μοναδική αντικατάσταση ιντεγκράσης R263K με μέγιστη FC της τάξεως του 1,93, ένας ασθενής παρουσίασε πολυμορφική αντικατάσταση ιντεγκράσης V151V/I με μέγιστη FC της τάξεως του 0,92, και ένας ασθενής είχε προϋπάρχουσες μεταλλάξεις ιντεγκράσης και θεωρείται ότι είτε είχε λάβει θεραπεία στο παρελθόν με αναστολέα ιντεγκράσης, είτε είχε προσβληθεί από ανθεκτικό σε αναστολέα ιντεγκράσης ιό μέσω μετάδοσης. Η μετάλλαξη R263K είχε επίσης επιλεχτεί in vitro (βλέπε ανωτέρω).
Από τις μελέτες της ριλπιβιρίνης Φάσης ΙΙΙ, στη συγκεντρωτική ανάλυση της αντοχής την Εβδομάδα 48 που διεξήχθη για ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν, υπήρχαν δεδομένα αντοχής για 62 (από σύνολο 72) ιολογικές αποτυχίες στο σκέλος της ριλπιβιρίνης κατά την έναρξη της μελέτης και τη στιγμή της αποτυχίας. Σε αυτή την ανάλυση, οι σχετιζόμενες με αντοχή μεταλλάξεις (RAM) που συνδέονταν με αντοχή σε NNRTI και αναπτύχθηκαν σε τουλάχιστον 2 περιπτώσεις ιολογικής αποτυχίας με ριλπιβιρίνη ήταν: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y και F227C. Στις μελέτες, η παρουσία των μεταλλάξεων V90I και V189I, στην έναρξη, δεν επηρέασε την ανταπόκριση. Η υποκατάσταση E138K εμφανίστηκε συχνότερα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ριλπιβιρίνη, συνήθως σε συνδυασμό με την υποκατάσταση M184I. Στην ανάλυση της Εβδομάδας 48, 31 από 62 περιπτώσεις ιολογικής αποτυχίας με ριλπιβιρίνη είχαν ταυτόχρονα NNRTI και NRTI RAM. Δεκαεπτά από αυτούς τους 31 ασθενείς είχαν τον συνδυασμό E138K και M184I. Οι πιο συχνές μεταλλάξεις ήταν οι ίδιες στις αναλύσεις της Εβδομάδας 48 και της Εβδομάδας 96. Μεταξύ των αναλύσεων της Εβδομάδας 48 και της Εβδομάδας 96, είχαν συμβεί 24 (3,5%) και 14 (2,1%) πρόσθετες ιολογικές αποτυχίες στα σκέλη της ριλπιβιρίνης και της εφαβιρένζης, αντίστοιχα.
Διασταυρούμενη αντοχή
Ιός με καθοδηγούμενες ως προς ΙΝΙ σημειακές μεταλλάξεις
Η δράση της ντολουτεγκραβίρης προσδιορίστηκε σε μια ομάδα 60 ανθεκτικών σε ΙΝΙ ιών HIV-1 με καθοδηγούμενες σημειακές μεταλλάξεις (28 με μονές υποκαταστάσεις και 32 με 2 ή περισσότερες υποκαταστάσεις). Οι μονές υποκαταστάσεις αντοχής σε INI T66K, I151L και S153Y προκάλεσαν τουλάχιστον διπλάσια μείωση της ευαισθησίας στη ντολουτεγκραβίρη (εύρος: 2,3 φορές έως 3,6 φορές από την τιμή αναφοράς). Οι συνδυασμοί πολλαπλών υποκαταστάσεων T66K/L74M, E92Q/N155H, G140C/Q148R, G140S/Q148H, R ή K, Q148R/N155H, T97A/G140S/Q148 και υποκαταστάσεων στα E138/G140/Q148 προκάλεσαν τουλάχιστον διπλάσια μείωση της ευαισθησίας στη ντολουτεγκραβίρη (εύρος: 2,5 φορές έως 21 φορές από την τιμή αναφοράς).
Ιός με καθοδηγούμενες ως προς NNRTI σημειακές μεταλλάξεις
Σε μια ομάδα 67 ανασυνδυασμένων εργαστηριακών στελεχών HIV-1 με μία σχετιζόμενη με αντοχή σε NNRTI αντικατάσταση αμινοξέος σε θέσεις RT, συμπεριλαμβανομένων των πιο συχνά απαντώμενων K103N και Y181C, η ριλπιβιρίνη επέδειξε αντι-ιική δράση (FC≤BCO) έναντι 64 (96%) από αυτά τα στελέχη. Οι μονές υποκαταστάσεις αμινοξέων που συσχετίστηκαν με απώλεια της ευαισθησίας στη ριλπιβιρίνη ήταν: K101P, Y181I και Y181V. Η αντικατάσταση K103N δεν οδήγησε από μόνη της σε μειωμένη ευαισθησία στη ριλπιβιρίνη, αλλά ο συνδυασμός K103N και L100I οδήγησε σε μείωση της ευαισθησίας στη ριλπιβιρίνη κατά 7 φορές.
Λαμβάνοντας υπόψη όλα τα διαθέσιμα in vitro και in vivo στοιχεία, οι ακόλουθες υποκαταστάσεις αμινοξέων, όταν είναι παρούσες στην έναρξη της θεραπείας, είναι πιθανό να επηρεάσουν τη δραστικότητα της ριλπιβιρίνης: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I ή M230L.
Ανασυνδυασμένα κλινικά απομονωμένα στελέχη
Επτακόσια πέντε απομονωθέντα στελέχη ανθεκτικά στη ραλτεγκραβίρη από ασθενείς που είχαν λάβει θεραπεία με ραλτεγκραβίρη στο παρελθόν αναλύθηκαν ως προς την ευαισθησία στη ντολουτεγκραβίρη. Η ντολουτεγκραβίρη είχε FC<10 έναντι του 94% των 705 κλινικά απομονωθέντων στελεχών.
Η ριλπιβιρίνη διατήρησε την ευαισθησία (FC ≤ BCO) έναντι του 62% των 4.786 HIV-1 ανασυνδυασμένων κλινικά απομονωμένων στελεχών που είναι ανθεκτικά στην εφαβιρένζη και/ή τη νεβιραπίνη.
Ενήλικες ασθενείς με λοίμωξη από HIV-1 που δεν έχουν λάβει θεραπεία στο παρελθόν
Σε μια συγκεντρωτική ανάλυση των ιολογικών αποτυχιών την Εβδομάδα 96 για ασθενείς που είχαν αρχικό ιικό φορτίο ≤100.000 αντίγραφα/mL και αντοχή στη ριλπιβιρίνη (n = 5), οι συμμετέχοντες είχαν διασταυρούμενη αντοχή στην εφαβιρένζη (n = 3), την ετραβιρίνη (n = 4) και τη νεβιραπίνη (n = 1).
Επιδράσεις στο ηλεκτροκαρδιογράφημα
Η επίδραση της ριλπιβιρίνης με τη συνιστώμενη δόση των 25 mg άπαξ ημερησίως στο διάστημα QTcF αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό και με δραστικό φάρμακο (μοξιφλοξασίνη 400 mg άπαξ ημερησίως) διασταυρούμενη μελέτη, στην οποία συμμετείχαν 60 υγιείς ενήλικες, με 13 μετρήσεις κατά τη διάρκεια 24 ωρών σε σταθερή κατάσταση. Η ριλπιβιρίνη στη συνιστώμενη δόση των 25 mg άπαξ ημερησίως δεν συσχετίζεται με κλινικά σημαντική επίδραση στο διάστημα QTc.
Όταν μελετήθηκαν υπερθεραπευτικές δόσεις 75 mg άπαξ ημερησίως και 300 mg άπαξ ημερησίως της ριλπιβιρίνης σε υγιείς ενήλικες, οι μέγιστες μέσες χρονικά αντιστοιχισμένες διαφορές (ανώτερο όριο εμπιστοσύνης 95%) στο διάστημα QTcF από το εικονικό φάρμακο κατόπιν διόρθωσης ως προς τις αρχικές τιμές ήταν 10,7 (15,3) και 23,3 (28,4) ms, αντίστοιχα. Η χορήγηση ριλπιβιρίνης 75 mg άπαξ ημερησίως και 300 mg άπαξ ημερησίως σε σταθερή κατάσταση είχε ως αποτέλεσμα μέση Cmax περίπου 2,6 και 6,7 φορές, αντίστοιχα, υψηλότερη από τη μέση Cmax σε σταθερή κατάσταση που παρατηρήθηκε με τη συνιστώμενη δόση ριλπιβιρίνης των 25 mg άπαξ ημερησίως (βλέπε παράγραφο 4.4).
Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές επιδράσεις στο διάστημα QTc με τη ντολουτεγκραβίρη, με δόσεις που υπερβαίνουν την κλινική δόση κατά περίπου τρεις φορές.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της μετάβασης από ένα αντιρετροϊικό θεραπευτικό σχήμα (που περιέχει 2 NRTI συν έναν INI ή NNRTI ή PI) σε ένα διπλό σχήμα με ντολουτεγκραβίρη 50 mg και ριλπιβιρίνη 25 mg αξιολογήθηκαν σε 2 πανομοιότυπες τυχαιοποιημένες, ανοικτές, πολυκεντρικές, παράλληλων ομάδων μελέτες μη κατωτερότητας διάρκειας 48 εβδομάδων, τις SWORD-1 (201636) και SWORD-2 (201637). Οι ασθενείς ήταν κατάλληλοι για ένταξη εφόσον λάμβαναν το πρώτο ή το δεύτερο αντιρετροϊικό τους σχήμα και δεν είχαν ιστορικό ιολογικής αποτυχίας, δεν είχαν πιθανολογούμενη ή γνωστή αντοχή σε οποιοδήποτε αντιρετροϊικό και ήταν σταθερά κατεσταλμένοι (HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/mL) επί τουλάχιστον 6 μήνες πριν από την προκαταρκτική αξιολόγηση. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1 για να συνεχίσουν το CAR ή να μεταβούν σε σχήμα δύο παραγόντων, ντολουτεγκραβίρη συν ριλπιβιρίνη, χορηγούμενο άπαξ ημερησίως. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας των μελετών SWORD ήταν το ποσοστό ασθενών με HIV-1 RNA στο πλάσμα <50 αντίγραφα/mL την
Εβδομάδα 48 (αλγόριθμος Snapshot για τον πληθυσμό ITT-E).
Στην έναρξη, στη συγκεντρωτική ανάλυση, τα χαρακτηριστικά ήταν παρόμοια μεταξύ των σκελών θεραπείας, με διάμεση ηλικία ασθενών τα 43 έτη (28%, 50 ετών και άνω, 3%, 65 ετών και άνω), 22% γυναίκες, 20% όχι λευκοί και 77% Κατηγορίας Α κατά CDC. Ο διάμεσος αριθμός CD+ κυττάρων ήταν περίπου 600 κύτταρα ανά mm3 και το 11% των ασθενών είχαν αριθμό CD4+ κυττάρων κάτω από
350 κύτταρα ανά mm3. Στη συγκεντρωτική ανάλυση, 54%, 26% και 20% των ασθενών λάμβαναν NNRTI, PI ή INI, αντίστοιχα, ως τρίτη κατηγορία θεραπευτικού παράγοντα στην έναρξη πριν από την τυχαιοποίηση.
Η συγκεντρωτική κύρια ανάλυση έδειξε ότι ο συνδυασμός ντολουτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης δεν είναι κατώτερος της CAR, με 95% των ασθενών και στα δύο σκέλη να επιτυγχάνουν το πρωτεύον καταληκτικό σημείο που ήταν HIV-1 RNA στο πλάσμα <50 αντίγραφα/mL την Εβδομάδα 48 με βάση τον αλγόριθμο Snapshot (Πίνακας 4).
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο και άλλες εκβάσεις (συμπεριλαμβανομένων εκβάσεων με βάση κύριες αρχικές συμμεταβλητές) για τις μελέτες SWORD-1 και SWORD-2 συνδυαστικά παρουσιάζονται στον Πίνακα 4.
Πίνακας 4: Ιολογικές εκβάσεις της τυχαιοποιημένης θεραπείας την εβδομάδα 48 (αλγόριθμος
Snapshot)
| Συγκεντρωτικά δεδομένα των μελετών SWORD-1 και SWORD-2*** | ||
| DTG + RPV N=513n (%) | CARN=511 n (%) | |
| HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/mL | 486 (95%) | 485 (95%) |
| Διαφορά της θεραπείας* | -0,2 (-3,0, 2,5) | |
| Μη ιολογική ανταπόκριση** | 3 (<1%) | 6 (1%) |
| Λόγοι | ||
| Τα δεδομένα στο χρονικό περιθώριο δεν είναι<50 αντίγραφα/mL | 0 | 2 (<1%) |
| Διακοπή λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας | 2 (<1%) | 2 (<1%) |
| Διακοπή για άλλους λόγους ενώ η τιμή δεν ήταν<50 αντίγραφα/mL | 1 (<1%) | 1 (<1%) |
| Αλλαγή στην ART | 0 | 1 (<1%) |
| Χωρίς ιολογικά δεδομένα στο χρονικό περιθώριο της Εβδομάδας 48 | 24 (5%) | 20 (4%) |
| Λόγοι | ||
| Διακοπή της συμμετοχής στη μελέτη/του παράγοντα της μελέτης λόγω ανεπιθύμητου συμβάντος ή θανάτου | 17 (3%) | 3 (<1%) |
| Διακοπή της συμμετοχής στη μελέτη/του παράγοντα της μελέτης για άλλους λόγους | 7 (1%) | 16 (3%) |
| Ελλείποντα δεδομένα κατά τη διάρκεια του χρονικού περιθωρίου αλλά ο ασθενής παραμένει στη μελέτη | 0 | 1 (<1%) |
| HIV-1 RNA <50 αντίγραφα/mL με βάση τις αρχικές συμμεταβλητές | ||
| n/N (%) | n/N (%) | |
| Αρχικές τιμές CD4+ (κύτταρα/ mm3) | ||
| <350 | 51 / 58 (88%) | 46 / 52 (88%) |
| ≥350 | 435 / 455 (96%) | 439 / 459 (96%) |
| Τρίτη κατηγορία θεραπευτικού παράγοντα στην έναρξη | ||
| INI | 99 / 105 (94%) | 92 / 97 (95%) |
| NNRTI | 263 / 275 (96%) | 265 / 278 (95%) |
| PI | 124 / 133 (93%) | 128 / 136 (94%) |
| Φύλο | ||
| Άνδρας | 375 / 393 (95%) | 387 / 403 (96%) |
| Γυναίκα | 111 / 120 (93%) | 98 / 108 (91%) |
| Φυλή | ||
| Λευκοί | 395 / 421 (94%) | 380 / 400 (95%) |
| Αφροαμερικανοί/Αφρικανικής καταγωγής/Άλλο | 91/92 (99%) | 105 / 111 (95%) |
| Ηλικία (έτη) | ||
| <50 | 350 / 366 (96%) | 348 / 369 (94%) |
| ≥50 | 136 / 147 (93%) | 137 / 142 (96%) |
| * Προσαρμογή ως προς τους παράγοντες διαστρωμάτωσης στην έναρξη και αξιολόγηση με χρήση περιθωρίου μη κατωτερότητας - 8%. | ||
** Η μη κατωτερότητα του συνδυασμού ντολουτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης έναντι CAR, στην αναλογία των ασθενών που ταξινομήθηκαν ως μη έχοντες ιολογική ανταπόκριση, καταδείχθηκε με χρήση περιθωρίου μη κατωτερότητας 4%. Προσαρμοσμένη διαφορά (95% CI) -0,6 (-1,7, 0,6).
*** Τα αποτελέσματα της συγκεντρωτικής ανάλυσης συμφωνούν με εκείνα των μεμονωμένων μελετών, στις οποίες οι διαφορές ως προς τα ποσοστά ασθενών που πέτυχαν το πρωτεύον καταληκτικό σημείο HIV-1 RNA στο πλάσμα <50 αντίγραφα/mL την Εβδομάδα 48 (με βάση τον αλγόριθμο Snapshot) για το συνδυασμό DTG+RPV έναντι CAR ήταν -0,6 (95% CI: -4,3, 3,0) στη SWORD-1 και 0,2 (95% CI: -3,9, 4,2) στη SWORD-2 με προκαθορισμένο περιθώριο
μη κατωτερότητας -10%.
N = Αριθμός ασθενών σε κάθε σκέλος θεραπείας
CAR = τρέχον αντιρετροϊικό σχήμα, DTG+RPV = ντολουτεγκραβίρη συν ριλπιβιρίνη, INI = αναστολέας ιντεγκράσης, NNRTI = μη νουκλεοσιδικός αναστολέας ανάστροφης μεταγραφάσης, PI = αναστολέας πρωτεάσης
Την Εβδομάδα 148 στις συγκεντρωτικές αναλύσεις των μελετών SWORD-1 και SWORD-2, το 84% των ατόμων που έλαβαν ντολουτεγκραβίρη συν ριλπιβιρίνη από την έναρξη της μελέτης είχαν HIV-1 RNA πλάσματος <50 αντίγραφα/mL με βάση τον αλγόριθμο Snapshot. Στα άτομα που αρχικά παρέμειναν στην CAR τους και άλλαξαν σε ντολουτεγκραβίρη συν ριλπιβιρίνη την Εβδομάδα 52, το 90% είχε HIV-1 RNA πλάσματος <50 αντίγραφα/mL την Εβδομάδα 148 με βάση τον αλγόριθμο Snapshot, το οποίο ήταν συγκρίσιμο με το ποσοστό απόκρισης (89%) που παρατηρήθηκε την Εβδομάδα 100 (παρόμοια διάρκεια έκθεσης) στα άτομα που έλαβαν ντολουτεγκραβίρη συν ριλπιβιρίνη από την έναρξη της μελέτης.
Επιδράσεις στα οστά
Σε μια υπομελέτη DEXA, η μέση οστική πυκνότητα (BMD) αυξήθηκε από την έναρξη της μελέτης έως την Εβδομάδα 48 στους ασθενείς που μετέβησαν στο συνδυασμό ντολουτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης (1,34% ολικού ισχίου και 1,46% οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης) σε σύγκριση με τους ασθενείς που συνέχισαν τη θεραπεία με αντιρετροϊικό σχήμα που περιείχε TDF (0,05% ολικού ισχίου και 0,15% οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης). Δεν μελετήθηκε η όποια ευεργετική επίδραση ως προς το ποσοστό καταγμάτων.
Κύηση
Δεν διατίθενται δεδομένα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας για το συνδυασμό ντολουτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης κατά τη διάρκεια της κύησης. Η ριλπιβιρίνη σε συνδυασμό με βασικό θεραπευτικό σχήμα αξιολογήθηκε σε μια κλινική μελέτη 19 εγκύων γυναικών κατά τη διάρκεια του δευτέρου και του τρίτου τριμήνου της κύησης, καθώς και κατά τη μεταγεννητική περίοδο. Τα δεδομένα φαρμακοκινητικής δείχνουν ότι η συνολική έκθεση (AUC) στη ριλπιβιρίνη ως μέρος ενός αντιρετροϊικού θεραπευτικού σχήματος ήταν περίπου 30% χαμηλότερη κατά τη διάρκεια της κύησης σε σύγκριση με τη μεταγεννητική περίοδο (6-12 εβδομάδες). Από τις 12 συμμετέχουσες που ολοκλήρωσαν τη μελέτη, 10 συμμετέχουσες είχαν ιολογική καταστολή στο τέλος της μελέτης, ενώ στις άλλες 2 συμμετέχουσες παρατηρήθηκε αύξηση του ιικού φορτίου κατά τη μεταγεννητική περίοδο στη 1 συμμετέχουσα λόγω πιθανολογούμενης μη βέλτιστης συμμόρφωσης. Δεν παρατηρήθηκε μετάδοση από τη μητέρα στο παιδί σε κανένα από τα 10 βρέφη που γεννήθηκαν από τις μητέρες που ολοκλήρωσαν τη μελέτη και για τις οποίες ήταν διαθέσιμη η κατάσταση ως προς τον HIV. Δεν υπήρξαν νέα ευρήματα για την ασφάλεια σε σύγκριση με το γνωστό προφίλ ασφάλειας της ριλπιβιρίνης σε ενήλικες με λοίμωξη από τον HIV-1.
Σε περιορισμένο αριθμό δεδομένων από μικρούς αριθμούς γυναικών που έλαβαν ντολουτεγκραβίρη 50 mg άπαξ ημερησίως σε συνδυασμό με βασικό σχήμα, η συνολική έκθεση (AUC) στη ντολουτεγκραβίρη ήταν 37% χαμηλότερη κατά τη διάρκεια του 2ου τριμήνου της κύησης και 29% χαμηλότερη κατά τη διάρκεια του 3ου τριμήνου της κύησης συγκριτικά με τη μεταγεννητική περίοδο (6-12 εβδομάδες). Από τα 29 άτομα που ολοκλήρωσαν τη μελέτη, καταγράφηκαν 27 άτομα στη λήξη της μελέτης. Δεν εντοπίστηκε μετάδοση από μητέρα σε παιδί. Ενώ 24 βρέφη επιβεβαιώθηκαν ότι δεν έχουν μολυνθεί, 5 ήταν απροσδιόριστα εξαιτίας ελλιπούς εξέτασης, βλέπε παράγραφο 5.2.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Juluca σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της λοίμωξης από HIV (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες ως προς την παιδιατρική χρήση).
Το Juluca είναι βιοϊσοδύναμο με ένα δισκίο ντολουτεγκραβίρης 50 mg και ένα δισκίο ριλπιβιρίνης 25 mg τα οποία χορηγούνται μαζί με ένα γεύμα.
Η φαρμακοκινητική της ντολουτεγκραβίρης είναι παρόμοια μεταξύ υγιών ατόμων και ασθενών με λοίμωξη από HIV. Η PK μεταβλητότητα της ντολουτεγκραβίρης είναι χαμηλή έως μέτρια. Στις μελέτες Φάσης Ι σε υγιή άτομα, το CVb% μεταξύ των ατόμων για την AUC και τη Cmax κυμαινόταν από ~20 έως 40% και το Cτ από 30 έως 65% σε όλες τις μελέτες. Η PK μεταβλητότητα της ντολουτεγκραβίρης ήταν υψηλότερη στα άτομα με λοίμωξη από HIV από ότι στα υγιή άτομα. Η μεταβλητότητα στο ίδιο άτομο (CVw%) είναι χαμηλότερη από τη μεταβλητότητα μεταξύ των ατόμων.
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ριλπιβιρίνης έχουν αξιολογηθεί σε ενήλικα υγιή άτομα και σε ενήλικες ασθενείς με λοίμωξη από τον HIV-1 που δεν είχαν λάβει στο παρελθόν αντιρετροϊική θεραπεία. Η συστηματική έκθεση στη ριλπιβιρίνη ήταν γενικά χαμηλότερη σε ασθενείς με λοίμωξη από HIV-1 από ότι στα υγιή άτομα.
Απορρόφηση
Η ντολουτεγκραβίρη απορροφάται ταχέως μετά την από στόματος χορήγηση με διάμεσο Tmax 2 έως 3 ώρες μετά τη δόση για τα δισκία. Μετά την από στόματος χορήγηση, η μέγιστη συγκέντρωση της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα επιτυγχάνεται γενικά εντός 4-5 ωρών.
Το Juluca πρέπει να λαμβάνεται μαζί με ένα γεύμα ώστε να επιτευχθεί βέλτιστη απορρόφηση της ριλπιβιρίνης (βλέπε παράγραφο 4.2). Όταν η λήψη του Juluca γινόταν μαζί με ένα γεύμα, η απορρόφηση της ντολουτεγκραβίρης και της ριλπιβιρίνης ήταν αυξημένη. Τα γεύματα μέτριας και υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά αύξησαν την AUC(0-∞) της ντολουτεγκραβίρης κατά 87% περίπου και τη Cmax κατά 75% περίπου. Η AUC(0-∞) της ριλπιβιρίνης αυξήθηκε κατά 57% και 72% και η Cmax κατά 89% και 117%, με γεύματα μέτριας και υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, αντίστοιχα, σε σύγκριση με την κατάσταση νηστείας. Η λήψη του Juluca σε κατάσταση νηστείας ή μόνο μαζί με ένα πλούσιο σε πρωτεΐνες θρεπτικό ρόφημα μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένες συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα, γεγονός που θα μπορούσε δυνητικά να ελαττώσει τη θεραπευτική δράση του Juluca.
Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ντολουτεγκραβίρης ή της ριλπιβιρίνης δεν έχει καθοριστεί. Κατανομή
Η ντολουτεγκραβίρη συνδέεται σε μεγάλο βαθμό (>99%) με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος βάσει δεδομένων in vitro. Ο φαινομενικός όγκος κατανομής είναι 17 L έως 20 L σε ασθενείς με HIV λοίμωξη, βάσει ανάλυσης φαρμακοκινητικής πληθυσμού. Η δέσμευση της ντολουτεγκραβίρης στις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι ανεξάρτητη από τη συγκέντρωση της ντολουτεγκραβίρης. Τα συνολικά ποσοστά σχετιζόμενων με το φάρμακο συγκεντρώσεων ραδιενέργειας στο αίμα και το πλάσμα κυμαίνονταν κατά μέσο όρο από 0,441 έως 0,535, υποδεικνύοντας ελάχιστη συσχέτιση της ραδιενέργειας με τα κυτταρικά στοιχεία του αίματος. Το μη συνδεδεμένο κλάσμα της ντολουτεγκραβίρης στο πλάσμα αυξάνεται με τα χαμηλά επίπεδα λευκωματίνης ορού (<35 g/L) όπως παρατηρείται σε άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία.
Η ντολουτεγκραβίρη ανιχνεύεται στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (CSF). Σε 13 ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν και υποβλήθηκαν σε θεραπεία με σταθερό δοσολογικό σχήμα με ντολουτεγκραβίρη
συν αβακαβίρη/λαμιβουδίνη, η συγκέντρωση της ντολουτεγκραβίρης στο CSF ήταν κατά μέσο όρο
18 ng/mL (συγκρίσιμη με τη μη συνδεδεμένη συγκέντρωση στο πλάσμα, και πάνω από την IC50).
Η ντολουτεγκραβίρη ανιχνεύεται στο γυναικείο και στο αντρικό γεννητικό σύστημα. Οι AUC σε τραχηλοκολπικό υγρό, σε ιστό του τραχήλου της μήτρας και σε κολπικό ιστό ήταν το 6-10% εκείνων που επιτεύχθηκαν αντιστοίχως στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση. Οι AUC στο σπέρμα και στον ιστό του ορθού ήταν το 7% και 17% εκείνων που επιτεύχθηκαν αντιστοίχως στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση.
Η ριλπιβιρίνη δεσμεύεται κατά περίπου 99,7% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος in vitro, κυρίως με τη λευκωματίνη. Η κατανομή της ριλπιβιρίνης σε άλλα σημεία εκτός του πλάσματος (π.χ., εγκεφαλονωτιαίο υγρό, εκκρίσεις της γεννητικής οδού) δεν έχει αξιολογηθεί σε ανθρώπους.
Βιομετασχηματισμός
Η ντολουτεγκραβίρη μεταβολίζεται κυρίως με γλυκουρονιδίωση μέσω του UGT1A1 με μικρή συμμετοχή του CYP3A. Η ντολουτεγκραβίρη αποτελεί το κύριο κυκλοφορούν συστατικό στο πλάσμα. Η νεφρική αποβολή της αμετάβλητης δραστικής ουσίας είναι χαμηλή (< 1% της δόσης). Το πενήντα τρία τοις εκατό της συνολικής δόσης απεκκρίνεται αμετάβλητο στα κόπρανα. Δεν είναι γνωστό εάν το σύνολο ή μέρος αυτού οφείλεται στη μη απορροφημένη δραστική ουσία ή στην χολική απέκκριση του προϊόντος σύζευξης της γλυκουρονιδίωσης το οποίο μπορεί να υποστεί περαιτέρω διάσπαση για τη δημιουργία της μητρικής ένωσης στον αυλό του εντέρου. Το 32%της συνολικής από στόματος δόσης απεκκρίνεται στα ούρα, και αντιπροσωπεύεται κυρίως από γλυκουρονιδικό αιθέρα της ντολουτεγκραβίρης (18,9% της συνολικής δόσης), μεταβολίτη N-απαλκυλίωσης (3,6% της συνολικής δόσης), καθώς και ένα μεταβολίτη που σχηματίζεται από οξείδωση στο βενζυλικό άνθρακα (3,0% της συνολικής δόσης).
In vitro πειράματα δείχνουν ότι η ριλπιβιρίνη υπόκειται κυρίως σε οξειδωτικό μεταβολισμό με τη μεσολάβηση του συστήματος CYP3A.
Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις
In vitro, η ντολουτεγκραβίρη δεν επέδειξε άμεση ή επέδειξε ασθενή αναστολή (IC50>50 μM) των ενζύμων του κυτοχρώματος P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A,
της γλυκουρονοσυλ-τρανσφεράσης διφωσφορικής ουριδίνης (UGT)1A1 ή UGT2B7, ή των μεταφορέων
Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 ή MRP4. In vitro, τη
ντολουτεγκραβίρη δενεπήγαγετα CYP1A2, CYP2B6 ή CYP3A4. Βάσει αυτών των στοιχείων, τη ντολουτεγκραβίρη δεν αναμένεται να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική φαρμακευτικών προϊόντων που είναι υποστρώματα κύριων ενζύμων ή μεταφορέων (βλέπε παράγραφο 4.5).
In vitro, τη ντολουτεγκραβίρη δεν ήταν υπόστρωμα των ανθρώπινων OATP 1B1, OATP 1B3 ή OCT 1. Αποβολή
Η ντολουτεγκραβίρη έχει χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 14 ώρες. Η φαινομενική από στόματος κάθαρση (CL/F) είναι περίπου 1L/ώρα σε ασθενείς με λοίμωξη από HIV βάσει ανάλυσης φαρμακοκινητικής πληθυσμού.
Ο χρόνος ημίσειας ζωής τελικής αποβολής της ριλπιβιρίνης είναι περίπου 45 ώρες. Μετά από εφάπαξ από στόματος χορήγηση δόσης 14C-ριλπιβιρίνης, κατά μέσο όρο το 85% και το 6,1% της ραδιενέργειας μπορεί να ανακτηθεί στα κόπρανα και στα ούρα, αντίστοιχα. Στα κόπρανα, η αμετάβλητη ριλπιβιρίνη αντιπροσώπευε κατά μέσο όρο το 25% της χορηγηθείσας δόσης. Μόνο ίχνη αμετάβλητης ριλπιβιρίνης (< 1% της δόσης) ανιχνεύθηκαν στα ούρα.
Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών
Παιδιατρικός πληθυσμός
Το Juluca ή ο συνδυασμός ντολουτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης ως μεμονωμένοι παράγοντες δεν έχουν μελετηθεί σε παιδιά. Δεν μπορούν να γίνουν δοσολογικές συστάσεις για παιδιατρικούς ασθενείς λόγω ανεπαρκών δεδομένων (βλέπε παράγραφο 4.2).
Η φαρμακοκινητική της ντολουτεγκραβίρης σε 10 εφήβους (ηλικίας 12 έως <18 ετών και βάρους ≥40kg) με λοίμωξη από HIV-1 που είχαν λάβει αντιρετροϊική θεραπεία στο παρελθόν έδειξε ότι η από στόματος χορήγηση δόσης ντολουτεγκραβίρης 50 mg άπαξ ημερησίως οδήγησε σε έκθεση στη ντολουτεγκραβίρη συγκρίσιμη με εκείνη που παρατηρήθηκε σε ενήλικες που έλαβαν από στόματος ντολουτεγκραβίρη 50 mg άπαξ ημερησίως. Η φαρμακοκινητική αξιολογήθηκε σε 11 παιδιά ηλικίας από 6 έως 12 ετών και καταδείχθηκε ότι η δόση των 25 mg άπαξ ημερησίως σε ασθενείς με σωματικό βάρος τουλάχιστον 20 kg και η δόση των 35 mg άπαξ ημερησίως σε ασθενείς με σωματικό βάρος τουλάχιστον 30 kg οδήγησε σε έκθεση στη ντολουτεγκραβίρη παρόμοια με εκείνη που παρατηρείται στους ενήλικες.
Η φαρμακοκινητική της ριλπιβιρίνης σε 36 έφηβα άτομα (ηλικίας από 12 έως <18 ετών) με λοίμωξη από HIV-1 που δεν είχαν λάβει αντιρετροϊική θεραπεία στο παρελθόν και έλαβαν ριλπιβιρίνη 25 mg άπαξ ημερησίως ήταν συγκρίσιμη με αυτή ενήλικων ατόμων με λοίμωξη από HIV-1 που δεν είχαν λάβει αντιρετροϊική θεραπεία στο παρελθόν και έλαβαν ριλπιβιρίνη 25 mg άπαξ ημερησίως. Δεν υπήρξε καμία επίδραση του σωματικού βάρους στη φαρμακοκινητική της ριλπιβιρίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς στη μελέτη C213 (33 έως 93 kg), αποτέλεσμα παρεμφερές με αυτό που παρατηρήθηκε σε ενήλικες.
Ηλικιωμένοι
Η ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού με χρήση δεδομένων από ενήλικες με λοίμωξη από HIV-1 έδειξε ότι δεν υπάρχει κλινικά σημαντική επίδραση της ηλικίας στην έκθεση στη ντολουτεγκραβίρη ή στη ριλπιβιρίνη. Τα δεδομένα φαρμακοκινητικής σε άτομα ηλικίας άνω των 65 ετών είναι πολύ περιορισμένα.
Νεφρική δυσλειτουργία
Η νεφρική κάθαρση της αμετάβλητης δραστικής ουσίας αποτελεί ήσσονα οδό αποβολής για τη ντολουτεγκραβίρη. Πραγματοποιήθηκε μία μελέτη φαρμακοκινητικής της ντολουτεγκραβίρης σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CLcr <30 mL/min) σε σύγκριση με αντίστοιχες ομάδες με υγιή άτομα. Η έκθεση στη ντολουτεγκραβίρη ήταν μειωμένη κατά περίπου 40% στα άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Ο μηχανισμός βάσει του οποίου πραγματοποιείται η μείωση είναι άγνωστος. Η φαρμακοκινητική της ριλπιβιρίνης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια.
Η νεφρική απέκκριση της ριλπιβιρίνης είναι αμελητέα. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφροπάθεια τελικού σταδίου, η ντολουτεγκραβίρη/ριλπιβιρίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή, καθώς οι συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα μπορεί να αυξηθούν λόγω της μεταβολής στην απορρόφηση, την κατανομή και/ή το μεταβολισμό του φαρμάκου εξαιτίας της νεφρικής δυσλειτουργίας. Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφροπάθεια τελικού σταδίου, ο συνδυασμός της ντολουτεγκραβίρης/ριλπιβιρίνης με ισχυρό αναστολέα του CYP3A πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εάν το όφελος υπερτερεί του κινδύνου. Η ντολουτεγκραβίρη/ριλπιβιρίνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση. Καθώς η ντολουτεγκραβίρη και η ριλπιβιρίνη συνδέονται σε μεγάλο βαθμό με πρωτεΐνες του πλάσματος, δεν θεωρείται πιθανή η απομάκρυνση σε σημαντικό βαθμό με αιμοδιύλιση ή περιτοναϊκή διύλιση (βλέπε παράγραφο 4.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Η ντολουτεγκραβίρη και η ριλπιβιρίνη μεταβολίζονται και αποβάλλονται κυρίως μέσω του ήπατος. Χορηγήθηκε εφάπαξ δόση ντολουτεγκραβίρης των 50 mg σε 8 άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Β κατά Child-Pugh) και σε 8 αντίστοιχα υγιή ενήλικα άτομα. Παρότι η συνολική συγκέντρωση της ντολουτεγκραβίρης στο πλάσμα ήταν παρόμοια, παρατηρήθηκε αύξηση κατά 1,5 έως 2 φορές της έκθεσης στην αδέσμευτη ντολουτεγκραβίρη στα άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με τα υγιή άτομα ελέγχου.
Σε μια μελέτη της ριλπιβιρίνης που συνέκρινε 8 ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Α κατά Child-Pugh) με 8 αντίστοιχους μάρτυρες και 8 ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Β κατά Child-Pugh) με 8 αντίστοιχους μάρτυρες, η έκθεση στη ριλπιβιρίνη μετά από πολλαπλές δόσεις ήταν
47% υψηλότερη σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία και 5% υψηλότερη σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί το ενδεχόμενο η έκθεση στη φαρμακολογικά δραστική, αδέσμευτη ριλπιβιρίνη να είναι σημαντικά αυξημένη σε μέτρια ηπατική δυσλειτουργία.
Δεν θεωρείται απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Α ή Β κατά Child-Pugh). Η ντολουτεγκραβίρη/ριλπιβιρίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η επίδραση της σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας (κατηγορία C κατά Child-Pugh) στη φαρμακοκινητική της ντολουτεγκραβίρης ή της ριλπιβιρίνης δεν έχει μελετηθεί. Ως εκ τούτου, η ντολουτεγκραβίρη/ριλπιβιρίνη δεν συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς.
Φύλο
Οι αναλύσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού από μελέτες με τα επιμέρους συστατικά αποκάλυψαν ότι το φύλο δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της ντολουτεγκραβίρης ή της ριλπιβιρίνης.
Φυλή
Δεν έχουν βρεθεί κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της ντολουτεγκραβίρης ή της ριλπιβιρίνης οφειλόμενες στο φύλο.
Συν-λοίμωξη με Ηπατίτιδα B ή C
Η ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού έδειξε ότι η συν-λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας C δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στη ντολουτεγκραβίρη ή στη ριλπιβιρίνη. Τα άτομα με συν-λοίμωξη από ηπατίτιδα B ή ηπατίτιδα C που έχρηζαν θεραπείας κατά του HCV αποκλείσθηκαν από τις μελέτες με το διπλό συνδυασμό ντολουτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης.
Κύηση και μεταγεννητική περίοδος
Δεν διατίθενται δεδομένα φαρμακοκινητικής για το συνδυασμό ντολουτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης κατά τη διάρκεια της κύησης. Σε περιορισμένο αριθμό δεδομένων από μικρούς αριθμούς γυναικών στη μελέτη IMPAACT P1026 που έλαβαν ντολουτεγκραβίρη 50 mg άπαξ ημερησίως κατά τη διάρκεια του 2ου τριμήνου της κύησης, οι μέσες τιμές της Cmax, της AUC24h και της C24h της συνολικής ντολουτεγκραβίρης για το ίδιο άτομο ήταν χαμηλότερες συγκριτικά με αυτές της μεταγεννητικής περιόδου κατά 26%, 37% και 51% αντίστοιχα. Κατά τη διάρκεια του 3ου τριμήνου της κύησης οι τιμές της Cmax, της AUC24h και της C24h ήταν χαμηλότερες συγκριτικά με αυτές της μεταγεννητικής περιόδου κατά 25%, 29% και 34% αντίστοιχα (βλέπε παράγραφο 4.6).
Στις γυναίκες που έλαβαν ριλπιβιρίνη στη δόση των 25 mg άπαξ ημερησίως κατά τη διάρκεια του 2ου τριμήνου της κύησης, οι μέσες τιμές της Cmax, της AUC24h και της Cmin της συνολικής ριλπιβιρίνης για το ίδιο άτομο ήταν χαμηλότερες συγκριτικά με αυτές της μεταγεννητικής περιόδου κατά 21%, 29% και 35%, αντίστοιχα. Κατά τη διάρκεια του 3ου τριμήνου της κύησης, οι τιμές της Cmax, της AUC24h και της Cmin ήταν χαμηλότερες συγκριτικά με αυτές της μεταγεννητικής περιόδου κατά 20%, 31% και 42%, αντίστοιχα (βλέπε παράγραφο 4.6).
Φαρμακευτικές πληροφορίες - JULUCA
Πυρήνας δισκίου Μαννιτόλη (E421) Στεατικό μαγνήσιο
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Ποβιδόνη (Κ29/32)
Άμυλο καρβοξυμεθυλιωμένο νατριούχο Στεατυλοφουμαρικό νάτριο Μονοϋδρική λακτόζη
Διασταυρούμενη νατριούχος καρμελλόζη Ποβιδόνη (K30)
Πολυσορβικό 20
Πυριτιοποιημένη μικροκρυσταλλική κυτταρίνη
Επικάλυψη του δισκίου
Πολυβινυλική αλκοόλη-μερικώς υδρολυμένη Διοξείδιο του τιτανίου (E171) Πολυαιθυλενογλυκόλη
Τάλκης
Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172) Ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (E172)
Να φυλάσσεται στην αρχική συσκευασία ώστε να προστατεύεται από την υγρασία. Διατηρείτε τη φιάλη ερμητικά κλειστή. Μην αφαιρείτε το αφυγραντικό.
Δεν απαιτούνται ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για τη φύλαξη αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος.
Φιάλες HDPE (πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας) σφραγισμένες με βιδωτά καπάκια ασφαλείας για παιδιά από πολυπροπυλένιο, με επένδυση πολυαιθυλενίου που παρέχει προστασία από τη θερμότητα. Κάθε συσκευασία περιλαμβάνει μία φιάλη που περιέχει 30 επικαλυμμένα με λεπτό δισκία και ένα αφυγραντικό.
Πολυσυσκευασίες που περιέχουν 90 (3 συσκευασίες των 30) επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε συσκευασία των 30 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων περιέχει ένα αφυγραντικό.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.