PIFELTRO® F.C.TAB 100MG/TAB

Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Αντιιικά φάρμακα για συστηματική χρήση, κωδικός ATC: J05AG06

Μηχανισμός δράσης

Το doravirine είναι ένας πυριδινόνος αναστολέας της μη-νουκλεοσιδικής ανάστροφης μεταγραφάσης του HIV-1 και αναστέλλει την αναπαραγωγή του ιού HIV-1 μέσω μη-ανταγωνιστικής αναστολής της HIV-1 ανάστροφης μεταγραφάσης (RT). Το doravirine δεν αναστέλλει τις ανθρώπινες κυτταρικές DNA πολυμεράσες α, ß, και την μιτοχονδριακή DNA πολυμεράση γ.

Αντιιική δράση σε καλλιέργεια κυττάρων

Το doravirine παρουσίασε μια τιμη ^EC50 του 12^,0±4.4 nM έναντι εργαστηριακών ιικών στελεχών άγριου τύπου του HIV-1 όταν εξετάσθηκαν με την παρουσία 100 % ανθρώπινου ορού χρησιμοποιώντας MT4-GFP κύτταρα δείκτες. Το doravirine εµφάνίσε αντιιϊκή δραστηριότητα έναντι ευρέως φάσµατος πρωτογενών αποµονωθέντων στελεχών (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H) µε τιµές ^EC50 να κυµαίνονται από ^1,2 nM εως ^{10,0 nM.}

Αντιιική δράση σε συνδυασμό με άλλα HIV αντιιικά φαρμακευτικά προϊόντα

Η αντιιική δράση του doravirine δεν ηταν ανταγωνιστική σε συνδυασμό με τους NNRTIs δελαβιρδίνη, εφαβιρένζη, ετραβιρίνης, νεβιραπίνη, ή ριλπιβιρίνη; τους NRTIs αβακαβίρη, διδανοσίνη, εμτρισιταβίνη, λαμιβουδίνη, σταβουδίνη, δισοπροξίλη της τενοφοβίρης, ή ζιδοβουδίνη; τους PIs δαρουναβίρη ή ινδιναβίρη; τον αναστολέα σύντηξης ενφουβιρτίδη; τον CCR5 ανταγωνιστή συν-υποδοχέα maraviroc; ή τον αναστολέα της μεταφοράς κλώνων ιντεγκράσης ραλτεγκραβίρη.

Αντοχή

Σε καλλιέργεια Kυττάρων

Στελέχη ανθεκτικά στο doravirine επιλέχθηκαν σε κυτταρική καλλιέργεια ξεκινώντας από άγριο τύπο HIV-1 διαφορετικών προελεύσεων και υποτύπων, καθώς και NNRTI-ανθεκτικό HIV-1. Οι προκληθείσες υποκαταστάσεις αμινοξέων της RT που παρατηρήθηκαν περιελάμβαναν: V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227I, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L και Y318F. Οι

υποκαταστάσεις V106A, V106M, V108I, H221Y, F227C, M230I, P236L και Y318F επέφεραν μείωσεις στην ευαισθησία στο doravirine κατά 3,4 έως 70 φορές. Η Y318F σε συνδυασμό με την V106A, V106M, V108I ή F227C επέφερε μεγαλύτερες μειώσεις στην ευαισθησία στο doravirine από ότι η Y318F μόνο, η οποία επέφερε μία μείωση στην ευαισθησία στο doravirine κατά 10 φορές. Οι συχνές NNRTI-ανθεκτικές μεταλλαξεις (K103N, Y181C) δεν επιλέχθηκαν στήν in vitro μελέτη.

V106A (αποδίδοντας μια αλλαγή περίπου στο 19) εμφανίστηκε ως μια αρχική υποκατάσταση στον υπότυπο ιού B, και V106A ή M στον υπότυπο A και C του ιού. Στη συνέχεια προέκυψαν υποκαταστάσεις των F227(L/C/V) ή L234I επιπροσθέτως με τις υποκαταστάσεις V106 (οι διπλές μεταλλάξεις οδήγησαν σε μια αλλαγή > 100).

Σε κλινικές δοκιμές

Ενήλικες ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν

Οι κλινικές μελέτες Φάσης 3, DRIVE-FORWARD και DRIVE-AHEAD, περιελάμβαναν ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν (n = 747) όπου οι παρακάτω υποκαταστάσεις NNRTI

ήταν μέρος των κριτηρίων αποκλεισμού: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.

Η ακόλουθη αντοχή de novo παρατηρήθηκε στο υποσύνολο ανάλυσης αντοχής (άτομα με HIV-1 RNA μεγαλύτερο απο 400 αντίγραφα άνα mL σε ιολογική αποτυχία ή κατά την πρώιμη διακοπή απο την μελέτη και έχοντας δεδομένα αντοχής).

Πίνακας 3. Ανάπτυξη αντοχής έως την Εβδομάδα 96 σε πληθυσμό με ιολογική αποτυχία βάση πρωτοκόλλου + σε πληθυσμό με πρώιμη διακοπή της θεραπείας

Οι προκληθείσες σχετιζόμενες υποκαταστάσεις αντοχής του doravirine της RT περιελάμβαναν μία ή και περισσότερες απο τις ακόλουθες: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R, και Y318Y/F.

Ιολογικά κατεσταλμένοι ενήλικες ασθενείς

Η μελέτη DRIVE-SHIFT περιελάμβανε ιολογικά κατεσταλμένους ασθενείς (N = 670) χωρίς ιστορικό αποτυχίας της θεραπείας (βλ. παράγραφο, Κλινική εμπειρία). Μια τεκμηριωμένη απουσία γονοτυπικής αντοχής (πριν από την έναρξη της πρώτης θεραπείας) στο doravirine, τη λαμιβουδίνη και την τενοφοβίρη ήταν μέρος των κριτηρίων ένταξης για ασθενείς που άλλαξαν από ΡΙ- ή ΙΝΙ-θεραπευτικό σχήμα. Οι NNRTI υποκαταστάσεις αποκλεισμού ήταν εκείνες που αναφέρονται παραπάνω (DRIVE-FORWARD και DRIVE-AHEAD), με εξαίρεση τις υποκαταστάσεις RT K103N, G190A και Y181C (αποδεκτές στη DRIVE-SHIFT). Η τεκμηρίωση της γονοτυπικής αντοχής πριν τη θεραπεία δεν ήταν απαραίτητη για ασθενείς που άλλαξαν από ένα θεραπευτικό σχήμα βασισμένο σε

NNRTI.

Στην κλινική μελέτη DRIVE-SHIFT, κανένα άτομο δεν εμφάνισε γονοτυπική ή φαινοτυπική αντοχή σε DOR, 3TC ή TDF κατά τη διάρκεια των αρχικών 48 εβδομάδων (άμεση εναλλαγή θεραπείας, N=447) ή 24 εβδομάδων (καθυστερημένη εναλλαγή θεραπείας, N=209) της θεραπείας με DOR/3TC/TDF. Ένα άτομο ανέπτυξε RT M184M/Ι μετάλλαξη και φαινοτυπική αντοχή στα 3TC και FTC κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το βασικό θεραπευτικό τους σχήμα. Κανένα από τα 24 άτομα (11 στην ομάδα άμεσης εναλλαγής θεραπείας, 13 στην ομάδα καθυστερημένης εναλλαγής θεραπείας) με μεταλλάξεις NNRTI κατά την έναρξη (RT K103N, G190A ή Y181C) δεν εμφάνισε ιολογική αποτυχία κατά την εβδομάδα 48 ή κατά τη διακοπή.

Παιδιατρικοί ασθενείς

Στην κλινική μελέτη IMPAACT 2014 (Πρωτόκολλο 027), κανένα άτομο το οποίο ήταν ιολογικά κατεσταλμένο κατά την έναρξη δεν πληρούσε τα κριτήρια για ανάλυση αντοχής. Ένα άτομο που δεν είχε λάβει προηγουμένως θεραπεία και πληρούσε τα κριτήρια ιολογικής αποτυχίας βάσει πρωτοκόλλου (ορίζεται ως 2 διαδοχικά αποτελέσματα δοκιμών HIV-1 RNA πλάσματος

≥200 αντίγραφα/ml την ή μετά την Εβδομάδα 24) αξιολογήθηκε για την ανάπτυξη αντοχής. Δεν ανιχνεύτηκε εμφάνιση γονοτυπικής ή φαινοτυπικής αντοχής στο doravirine.

Διασταυρούμενη αντοχή

Το doravirine έχει αξιολογηθεί σε περιορισμένο αριθμό ασθενών με αντοχή σε NNRTI (K103N n=7,

G190A n=1). Όλοι οι ασθενείς ήταν ιολογικά κατεσταλμένοι στα < 40 αντίγραφα/ml την Εβδομάδα 48. Δεν έχει τεκμηριωθεί κάποιο σημείο για τη μείωση της ευαισθησίας, που προκύπτει από διάφορες υποκαταστάσεις NNRTI και που σχετίζεται με μείωση της κλινικής αποτελεσματικότητας.

Εργαστηριακά στελέχη του HIV-1 που υποθάλπουν τις συχνές NNRTI-σχετίζόμενες μεταλλάξεις K103N, Y181C, ή K103N/Y181C υποκαταστάσεις της RT, παρουσίασαν μια μείωση μικρότερη από 3 φορές στην ευαισθησία στο doravirine σε σύγκριση με τον μη-μεταλλαγμένο ιό όταν αξιολογήθηκαν με την παρουσία 100 % φυσιολογικού ανθρώπινου ορού. Σε in vitro μελέτες το doravirine ήταν σε θέση να καταστείλει τις ακόλουθες NNRTI-σχετίζόμενες υποκαταστάσεις; K103N, Y181C, και G190A σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις.

Μια ομάδα 96 ποικίλων κλινικά απομονωμένων στελεχών που περιείχαν NNRTI-σχετίζόμενες μεταλλάξεις αξιολογήθηκαν για την ευαισθησία τους στο doravirine με την παρουσία 10 % βόειου εμβρυϊκού ορού. Κλινικά απομονωμένα στελέχη που περιέιχαν την Y188L υποκατάσταση ή τις V106 υποκαταστάσεις σε συνδυασμό με τις A98G, H221Y, P225H, F227C ή Y318F παρουσίασαν μια μεγαλύτερη από 100 φορές μειωμένη ευαισθησία στο doravirine. Άλλες σημαντικές NNRTI υποκαταστάσεις οδήγησαν σε μια αλλαγή 5-10 φορές (G190S (5.7), K103N/P225H (7.9), V108I/Y181C (6.9), Y181V (5.1)). Η κλινική σημασία μιας 5-10 φορές μειωμένης ευαισθησίας, δεν είναι γνωστή.

Οι θεραπευτικά σχετιζόμενες υποκαταστάσεις αντοχής του doravirine μπορεί να προσδίδουν διασταυρούμενη αντοχή στην εφαβιρένζη, ριλπιβιρίνη, νεβιραπίνη και ετραβιρίνη. Από τους 8 ασθενείς που παρουσίασαν υψηλά επίπεδα αντοχής στην doravirine κατά την διάρκεια των πιλοτικών μελετών, 6 είχαν φαινοτυπική αντοχή στην EFV και στην νεβιραπίνη, 3 στην ριλπιβιρίνη και 3 είχαν μερική αντοχή στην ετραβιρίνη με βαση τον Monogram Phenosense προσδιορισμό.

Κλινική εμπειρία

Eνήλικα άτομα που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία

Η αποτελεσματικότητα του doravirine βασίζεται στις αναλύσεις δεδομένων 96 εβδομάδων από δύο τυχαιοποιημένες, πολυκεντρικές, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με δραστικό φάρμακο κλινικές δοκιμές Φάσης 3, (DRIVE-FORWARD και DRIVE-AHEAD) σε ασθενείς με λοίμωξη HIV-1 που δεν είχαν λάβει αντιρετροϊική θεραπεία στο παρελθόν (n = 1 494). Ανατρέξτε στην ενότητα Αντοχή για υποκαταστάσεις NNRTI που ήταν μέρος των κριτηρίων αποκλεισμού.

Στην μελέτη DRIVE-FORWARD, 766 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν τουλάχιστον 1 δόση είτε doravirine 100 mg ή δαρουναβίρη + ριτοναβίρη 800+100 mg άπαξ ημερησίως, κάθε μια σε συνδυασμό με εμτρισιταβίνη/δισοπροξίλη της τενοφοβίρης (FTC/TDF) ή αβακαβίρη/λαμιβουδίνη (ABC/3TC) επιλεγμένες από τον ερευνητή. Κατά την έναρξη, η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν τα 33 έτη (εύρος 18 έως 69 έτη), 86 % είχαν αριθμό CD4⁺ T λεμφοκυττάρων μεγαλύτερο απο

200 κύτταρα ανα mm³, 84 % ήταν άνδρες, 27 % ήταν μη-λευκοί, 4 % είχαν συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας B και/ή ηπατίτιδας C, 10 % είχε ιστορικό AIDS, 20 % είχε HIV-1 RNA μεγαλύτερο απο 100.000 αντίγραφα άνα ml, στο 13 % είχε χορηγηθεί ABC/3TC και στο 87 % είχε χορηγηθεί FTC/TDF. Αυτά τα χαρακτηριστικά ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων θεραπείας.

Στην μελέτη DRIVE-AHEAD, 728 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν τουλάχιστον 1 δόση είτε doravirine/λαμιβουδίνη/δισοπροξίλη της τενοφοβίρης 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF) ή εφαβιρένζη/εμτρισιταβίνη/δισοπροξίλη της τενοφοβίρης (EFV/FTC/TDF) άπαξ ημερησίως. Κατά την έναρξη, η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν τα 31 έτη (εύρος 18 έως 70 έτη), 85 % ήταν άνδρες,

52 % ήταν μη-λευκοί, 3 % είχαν συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας B ή ηπατίτιδας C, 14 % είχε ιστορικό AIDS, 21 % είχε HIV-1 RNA ≥ 100.000 αντίγραφα άνα ml, και 12 % είχε αριθμό CD4⁺ T λεμφοκυττάρων < 200 κύτταρα άνα mm³. Αυτά τα χαρακτηριστικά ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων θεραπείας.

Τα αποτελέσματα των μελετών DRIVE-FORWARD και DRIVE-AHEAD κατά την εβδομάδα 48 και 96 παρατίθενται στον Πίνακα 4. Τα θεραπευτικά σχήματα του doravirine παρουσίασαν συμβατή αποτελεσματικότητα μεταξύ των δημογραφικών και των αρχικών προγνωστικών παραγόντων.

Πίνακας 4: Απόκριση αποτελεσματικότητας (< 40 αντίγραφα/mL, Snapshot προσέγγιση) στις βασικές μελέτες

* Κατά την Εβδομάδα 96, κάποια άτομα με έλλειψη HIV-1 RNA αποκλείστηκαν από την ανάλυση.

Η P007 ήταν μια μελέτη Φάσης 2b σε ενήλικες ασθενείς με λοίμωξη από HIV-1, που δεν είχαν λάβει προηγούμενη αντιρετροϊική αγωγή (n = 340). Στο Μέρος Ι, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν μια απο τις 4 δόσεις του doravirine ή της EFV, καθεμία σε συνδυασμό με FTC/TDF. Μετά την

Εβδομάδα 24, όλοι οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν doravirine μετέβησαν (ή διατηρήθηκαν) σε doravirine 100 mg. Επιπλέον ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στο Μέρος ΙΙ για να λάβουν είτε doravirine 100 mg ή EFV, καθεμία σε συνδυασμό με FTC/TDF. Και στα δύο μέρη της μελέτης, το doravirine και η EFV χορηγήθηκαν ως τυφλή θεραπεία και οι FTC/TDF χορηγήθηκαν ως ανοικτού σχεδιασμού.

Πίνακας 5 : Απόκριση αποτελεσματικότητας κατά την Εβδομάδα 24 (Snapshot προσέγγιση)

Ιολογικά κατεσταλμένοι ενήλικες ασθενείς

Η αποτελεσματικότητα της εναλλαγής θεραπείας από ένα βασικό θεραπευτικό σχήμα αποτελούμενο από δύο αναστολείς νουκλεοσιδικής ανάστροφης μεταγραφάσης σε συνδυασμό με ενισχυμένους αναστολείς πρωτεάσης συνδυασμένους με ριτοναβίρη ή κομπισιστάτη, ή ελβιτεγκραβίρη μετά από ενίσχυση με κομπισιστάτη, ή NNRTI σε DOR/3TC/TDF αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, ανοικτής-επισήμανσης μελέτη (DRIVE-SHIFT) σε ιολογικά κατεσταλμένους ενήλικες με HIV-1 λοίμωξη. Οι δοκιμαζόμενοι έπρεπε να είναι ιολογικά κατεσταλμένοι (HIV-1 RNA < 40 αντίγραφα

/ml) στο βασικό θεραπευτικό τους σχήμα για τουλάχιστον 6 μήνες πριν την εισαγωγή στη μελέτη, χωρίς ιστορικό ιολογικής αποτυχίας και με τεκμηριωμένη απουσία υποκαταστάσεων RT που παρέχουν αντοχή στο doravirine, στη λαμιβουδίνη και στην τενοφοβίρη (βλέπε παράγραφο Αντοχή). Οι δοκιμαζόμενοι τυχαιοποιήθηκαν είτε για να μεταβούν σε DOR/3TC/TDF κατά την έναρξη της θεραπείας [N = 447, Ομάδα Άμεσης Εναλλαγής Θεραπείας (ΟΑΕΘ)], είτε να παραμείνουν στο βασικό θεραπευτικό τους σχήμα μέχρι την Εβδομάδα 24, οπότε μετέβησαν σε DOR/3TC/TDF [N = 223, Ομάδα Καθυστερημένης Εναλλαγής Θεραπείας (ΟΚΕΘ)]. Κατά την έναρξη της μελέτης, η διάμεση ηλικία των δοκιμαζομένων ήταν 43 έτη, το 16 % ήταν γυναίκες και το 24 % ήταν μη-λευκοί.

Στη μελέτη DRIVE-SHIFT, η άμεση μετάβαση σε DOR/3TC/TDF αποδείχθηκε ότι δεν ήταν κατώτερη κατά την Εβδομάδα 48 σε σύγκριση με τη συνέχιση του βασικού θεραπευτικού σχήματος κατά την Εβδομάδα 24, όπως εκτιμήθηκε από την αναλογία των δοκιμαζομένων με HIV-1 RNA < 40 αντίγραφα/ml. Τα αποτελέσματα της θεραπείας παρουσιάζονται στον Πίνακα 6. Συμβατά συγκριτικά αποτελέσματα παρατηρήθηκαν σε κάθε ομάδα θεραπείας κατά την Εβδομάδα 24.

Πίνακας 6: Απόκριση αποτελεσματικότητας (Snapshot προσέγγιση) στη μελέτη DRIVE-SHIFT.

Διακοπή λόγω Ανεπιθύμητων Ενεργειών

Σε μια συγκεντρωτική ανάλυση που συνδύασε στοιχεία από δύο δοκιμές σε άτομα που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία (P 007 και DRIVE-AHEAD), μια χαμηλότερη αναλογία ατόμων, που διέκοψαν λόγω μίας ανεπιθύμητης ενέργειας κατά την Εβδομάδα 48, παρατηρήθηκε στην θεραπευτική ομάδα (2.8 %) του doravirine σε συνδυασμό με άλλη αντιρετροιική αγωγή (100 mg) σε

σύγκριση με την θεραπευτική ομάδα της EFV (6.1 %) σε συνδυασμό με άλλη αντιρετροιική αγωγή (διαφορά των θεραπειών -3.4 %, τιμή p 0.012).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η αποτελεσματικότητα του doravirine αξιολογήθηκε σε συνδυασμό με λαμιβουδίνη και δισοπροξίλη της τενοφοβίρης (DOR/3TC/TDF) σε μία ανοιχτής επισήμανσης μελέτη ενός σκέλους, σε παιδιατρικούς ασθενείς με λοίμωξη HIV-1 ηλικίας 12 έως κάτω των 18 ετών (IMPAACT 2014 (Πρωτόκολλο 027)).

Κατά την έναρξη, η διάμεση ηλικία των ατόμων ήταν 15 έτη (εύρος: 12 έως 17), 58 % ήταν γυναίκες, 78 % ήταν Ασιάτες και 22 % ήταν Μαύροι, και ο διάμεσος αριθμός CD4+ Τ κυττάρων ήταν

713 κύτταρα ανά mm³ (εύρος: 84 έως 1,397). Μετά την μετάβαση σε DOR/3TC/TDF, το 95 % (41/43) των ιολογικά κατεσταλμένων ατόμων παρέμειναν κατεσταλμένοι (HIV-1 RNA

< 50 αντίγραφα/ml) την Εβδομάδα 24 και το 93 % (40/43) παρέμειναν κατεσταλμένοι (HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml) την Εβδομάδα 48.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με doravirine σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για την λοίμωξη από τον Ιό Ανοσοανεπάρκειας-1 στους ανθρώπους (HIV-1). Βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.

Aπορρόφηση

Η φαρμακοκινητική του doravirine έχει μελετήθεί σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με λοίμωξη HIV-1. Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του doravirine είναι παρόμοιες σε υγιή άτομα και σε άτομα με λοίμωξη HIV-1 Η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτεύχθηκε γενικότερα μέχρι την ημέρα 2 ^{δοσολογίας άπαξ ημερησίως, με αναλογίες συσσώρευσης 1,2 έως 1,4 για τις συγκεντρώσεις} AUC0-24, Cmax ^και C24. ^{Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του} Doravirine ^{σε σταθεροποιημένη κατάσταση έπειτα} απο χορήγηση 100 mg άπαξ ημερησίως σε ασθενείς με λοίμωξη HIV-1, σύμφωνα με μία φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού, παρατίθενται παρακάτω.

Μετά τη χορήγηση από του στόματος, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται 2 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης. Το doravirine έχει απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα που υπολογίστηκε σε περίπου 64 % για το δισκίο των 100 mg.

Επίδραση της τροφής στην απο στόματος απορρόφηση

Η χορήγηση ενός δισκίου doravirine με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά σε υγιή άτομα οδήγησε σε αύξηση των συγκεντρώσεων AUC και ^C24 του doravirine κατά 16 % και 36 % αντίστοιχα, ενώ η συγκέντρωση Cmax δεν επηρεάστηκε σημαντικά.

Κατανομή

Με βάση τη χορήγηση μίας ενδοφλέβιας μικρο-δόσης, ο όγκος κατανομής του doravirine είναι 60,5 λίτρα. Το doravirine δεσμεύεται περίπου κατά 76 % στις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Βιομετασχηματισμός

Με βάση τα in vitro δεδομένα, το doravirine μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A.

Αποβολή

Το doravirine έχει τελικό χρόνο ημίσειας ζωής ^(t1/2) περίπου 15 ώρες. Το doravirine αποβάλλεται κυρίως μέσω οξειδωτικού μεταβολισμού μεσολαβούμενου από το CYP3A4. Η χολική απέκκριση του αναλλοίωτου φαρμακευτικού προιόντος μπορεί να συμβάλλει στην εξάλειψη του doravirine, αλλά αυτή η οδός απομάκρυνσης δεν αναμένεται να είναι σημαντική. Η απέκκριση του αναλλοίωτου φαρμακευτικού προϊόντος μέσω των ούρων ειναι μικρή.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η νεφρική απέκκριση του doravirine είναι μικρή. Σε μια μελέτη που συνέκρινε 8 άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία με 8 άτομα χωρίς νεφρική δυσλειτουργία, η έκθεση μονής δόσης του doravirine ήταν 31 % υψηλότερη σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Σε μια φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού που περιελάμβανε άτομα με χαμηλά επιπεδα CrCl μεταξύ 17 και 317 ml/λεπτό, η νεφρική λειτουργία δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του doravirine. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Το doravirine δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου ή σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση (βλ. παράγραφο 4.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Το doravirine μεταβολίζεται και αποβάλλεται κυρίως μέσω του ήπατος. Δεν υπήρχε καμία κλινικά σημαντική διαφορά στη φαρμακοκινητική του doravirine σε μια μελέτη που συνέκρινε 8 άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (ταξινόμημένη κατά Child Pugh βαθμολογία Β κυρίως λόγω της αυξημένης βαθμολογίας εγκεφαλοπάθειας και ασκίτη ) με 8 άτομα χωρίς ηπατική δυσλειτουργία. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Το doravirine δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (Child-Pugh βαθμολογία C) (βλ. παράγραφο 4.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Οι μέσες εκθέσεις σε doravirine ήταν παρόμοιες σε 54 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 12 έως κάτω των 18 ετών και βάρους τουλάχιστον 35 kg οι οποίοι έλαβαν doravirine ή doravirine/λαμιβουδίνη/δισοπροξίλη της τενοφοβίρης στην IMPAACT 2014 (Πρωτόκολλο 027) σε σχέση με ενήλικες μετά τη χορήγηση doravirine ή doravirine/λαμιβουδίνη/δισοπροξίλη της τενοφοβίρης (Πίνακας 7).

Πίνακας 7: Φαρμακοκινητικές ιδιότητες του doravirine σε σταθεροποιημένη κατάσταση μετά τη χορήγηση doravirine ή doravirine/λαμιβουδίνη/δισοπροξίλη της τενοφοβίρης σε παιδιατρικούς ασθενείς με λοίμωξη HIV ηλικίας 12 έως κάτω των 18 ετών και βάρους τουλάχιστον 35 kg

Ηλικιωμένοι

Αν και συμπεριλήφθηκε ένας περιορισμένος αριθμός ατόμων ηλικίας 65 ετών και άνω (n=36), δεν έχουν εντοπιστεί κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική του doravirine σε άτομα ηλικίας τουλάχιστον 65 ετών σε σύγκριση με άτομα ηλικίας κάτω των 65 ετών σε μια δοκιμή Φάσης 1 ή σε μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.

Φύλο

Δεν έχουν εντοπιστεί κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές διαφορές μεταξύ των ανδρών και των γυναικών στο doravirine.

Φυλή

Δεν έχουν εντοπιστεί κλινικά σημαντικές φυλετικές διαφορές στη φαρμακοκινητική του doravirine με βάση την φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε υγιή και με λοίμωξη HIV-1 άτομα.

Πυρήνας δισκίου

Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη (E468) Υπρομελλόζη οξική-ηλεκτρική

Λακτόζη μονοϋδρική Μαγνήσιο στεατικό (E470b)

Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική (E460) Οξείδιο πυριτίου, κολλοειδές άνυδρο (E551)

Επικάλυψη λεπτού υμενίου

Κηρός καρναούβης (E903) Υπρομελλόζη (E464) Λακτόζη μονοϋδρική Τιτανίου διοξείδιο (E171) Τριακετίνη (E1518)

Δεν εφαρμόζεται.

30 μήνες

Μετά το πρώτο άνοιγμα της φιάλης, χρησιμοποιήστε εντός 35 ημερών.

Φυλάσσετε στην αρχική φιάλη και διατηρείτε τη φιάλη καλά κλεισμένη έτσι ώστε να προστατεύεται από την υγρασία. Μην αφαιρείτε το αφυγραντικό μέσο. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ειδικές συνθήκες θερμοκρασίας φύλαξης. Για τις συνθήκες φύλαξης της φιάλης μετά το πρώτο άνοιγμα, δείτε την παράγραφο 6.3.

Κάθε κουτί περιέχει μια φιάλη από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE), με πώμα ασφαλείας για τα παιδιά από πολυπροπυλένιο και με πήγμα οξειδίου του πυριτίου ως αφυγραντικό μέσο.

Διατίθενται τα εξής μεγέθη συσκευασίας:

• 1 φιάλη με 30 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

• 90 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία (3 φιάλες των 30 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων)

  Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

Κάθε αχρησιµοποίητο φαρµακευτικό προϊόν ή υπόλειµµα πρέπει να απορρίπτεται σύµφωνα µε τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.