TABRECTA F.C.TAB 150MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - TABRECTA 150MG/TAB
Το Tabrecta ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (ΜΜΚΠ) που εμφανίζουν αλλοιώσεις οι οποίες οδηγούν σε παραλείψεις του μεσεγχυματικού επιθηλιακού παράγοντα μετάβασης exon 14 (METex14), οι οποίοι χρειάζονται συστημική θεραπεία μετά από προηγούμενη θεραπεία με ανοσοθεραπεία και/ή χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα.
Η θεραπεία με Tabrecta πρέπει να αρχίζει από ένα ιατρό με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών θεραπειών.
Οι ασθενείς πρέπει να επιλέγονται για θεραπεία με Tabrecta με βάση την παρουσία γενετικών μεταβολών που οδηγούν σε μετάλλαξη METex14, στον ιστό του όγκου ή σε δείγματα πλάσματος με τη χρήση επικυρωμένης δοκιμασίας. Εάν μια γενετική τροποποίηση δεν ανιχνευθεί σε ένα δείγμα πλάσματος, ο ιστός του όγκου θα πρέπει να ελεγχθεί (βλέπε παράγραφο 4.4 και 5.1).
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση του Tabrecta είναι 400 mg από του στόματος δύο φορές ημερησίως, με ή χωρίς τροφή.
Η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται με βάση την ατομική ασφάλεια και ανεκτικότητα και για όσο χρονικό διάστημα ο ασθενής αντλεί κλινικό όφελος από τη θεραπεία.
Εάν παραληφθεί μία δόση Tabrecta ή εάν παρουσιαστεί έμετος, ο ασθενής δεν πρέπει να αναπληρώσει τη δόση, αλλά να λάβει την επόμενη δόση την προγραμματισμένη ώρα.
Προσαρμογές της δόσης
Το συνιστώμενο πρόγραμμα μείωσης της δόσης για την αντιμετώπιση των ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου με βάση την ατομική ασφάλεια και ανεκτικότητα παρουσιάζεται στον Πίνακα 1.
Πίνακας 1 Πρόγραμμα μείωσης δόσης Tabrecta
| Επίπεδο δόσης | Δόση και πρόγραμμα | Αριθμός και περιεκτικότητα των δισκίων |
| Δόση έναρξης | 400 mg δις ημερησίως | Δύο δισκία των 200 mg / δις ημερησίως |
| Πρώτη μείωση δόσης | 300 mg δις ημερησίως | Δύο δισκία των 150 mg / δις ημερησίως |
| Δεύτερη μείωση δόσης | 200 mg δις ημερησίως | Ένα δισκίο των 200 mg / δις ημερησίως |
Δόσεις του Tabrecta κάτω των 200 mg δύο φορές ημερησίως δεν έχουν διερευνηθεί σε κλινικές μελέτες.
Συστάσεις για τροποποιήσεις της δόσης του Tabrecta για ανεπιθύμητες ενέργειες παρέχονται στον Πίνακα 2.
Πίνακας 2 Τροποποιήσεις της δόσης του Tabrecta για την αντιμετώπιση ανεπιθύμητων ενεργειών
| Ανεπιθύμητη ενέργεια | Σοβαρότητα | Τροποποίηση δόσης |
| Διάμεση πνευμονοπάθεια(ILD)/πνευμονίτιδα | Κάθε βαθμούσχετιζόμενη με τη θεραπεία | Διακόψτε οριστικά το Tabrecta. |
| Μεμονωμένες αυξήσεις ALT και/ή AST από την έναρξη της θεραπείας, χωρίς ταυτόχρονη αύξηση ολικής χολερυθρίνης | Βαθμός 3 (>5,0 έως≤20,0 x ULN) | Προσωρινή διακοπή του Tabrecta μέχρι την αποκατάσταση στις τιμές αναφοράς ALT/AST.Εάν επανέλθει στις τιμές αναφοράς μέσα σε 7 ημέρες, στη συνέχεια ξαναρχίστε το Tabrecta στην ίδια δόση, διαφορετικά ξαναρχίστε το Tabrecta με μειωμένη δόσησύμφωνα με τον Πίνακα 1. |
| Βαθμός 4 (>20,0 x ULN) | Διακόψτε οριστικά το Tabrecta. |
| Συνδυασμένες αυξήσεις της ALT και/ή AST με ταυτόχρονη αύξηση της ολικής χολερυθρίνης, απουσία χολόστασης ή αιμόλυσης | Εάν ο ασθενής αναπτύξει ALT και/ή AST >3 x ULN μαζί με ολική χολερυθρίνη >2 x ULN, ανεξάρτητα απότο αρχικό βαθμό | Διακόψτε οριστικά το Tabrecta. |
| Μεμονωμένη αύξηση ολικής χολερυθρίνης από την έναρξη, χωρίς ταυτόχρονη αύξηση των ALT και/ή AST | Βαθμός 2 (>1,5 έως ≤3,0x ULN) | Προσωρινή διακοπή του Tabrecta μέχρι την αποκατάσταση στην τιμή αναφοράς της χολερυθρίνης. Εάν επανέλθει στην τιμή αναφοράς μέσα σε 7 ημέρες, στη συνέχεια ξαναρχίστε το Tabrecta στην ίδια δόση, διαφορετικά ξαναρχίστε τοTabrecta με μειωμένη δόση σύμφωνα με τον Πίνακα 1. |
| Βαθμός 3 (>3,0 έως≤10,0 x ULN) | Προσωρινή διακοπή του Tabrecta μέχρι την αποκατάσταση στην τιμή αναφοράς της χολερυθρίνης. Εάν επανέλθει στην τιμή αναφοράς μέσα σε 7 ημέρες, στη συνέχεια ξαναρχίστε το Tabrecta με μειωμένη δόση σύμφωνα με τον Πίνακα 1, διαφορετικά διακόψτε οριστικάτο Tabrecta. | |
| Βαθμός 4 (>10,0 x ULN) | Διακόψτε οριστικά το Tabrecta. | |
| Κρεατινίνη ορού αυξημένη | Βαθμός 2 (>1,5 έως ≤3,0x ULN) | Προσωρινή διακοπή του Tabrecta μέχρι την αποκατάσταση στο αρχικό βαθμό κρεατινίνης ορού. Εάν τα επίπεδα επανέλθουν στην αρχική τιμή, τότεξαναρχίστε το Tabrecta στο ίδιο επίπεδο δόσης. |
| Βαθμός 3 (>3,0 έως ≤6,0x ULN) | Προσωρινή διακοπή του Tabrecta μέχρι την αποκατάσταση στην τιμή αναφοράς κρεατινίνης ορού. Εάν επανέλθει στην τιμή αναφοράς, στη συνέχεια ξαναρχίστε το Tabrecta με μειωμένη δόση σύμφωνα μετον Πίνακα 1. | |
| Βαθμός 4 (>6,0 x ULN) | Διακόψτε οριστικά το Tabrecta. |
| Έμετος | Βαθμός 2 | Προσωρινή διακοπή του Tabrecta μέχρι υποχώρηση σε βαθμό ≤1.Εάν υποχωρήσει σε βαθμό ≤1, τότε ξαναρχίστε το Tabrectaστο ίδιο επίπεδο δόσης. |
| Βαθμός 3 | Προσωρινή διακοπή του Tabrecta μέχρι να υποχωρήσει σε βαθμό ≤2.Εάν υποχωρήσει σε βαθμό ≤2, τότε ξαναρχίστε το Tabrecta με μειωμένη δόση σύμφωνα μετον Πίνακα 1. | |
| Βαθμός 4 | Προσωρινή διακοπή του Tabrecta μέχρι να υποχωρήσει σε βαθμό ≤2.Εάν υποχωρήσει σε βαθμό ≤2, τότε ξαναρχίστε το Tabrecta με μειωμένη δόση σύμφωνα μετον Πίνακα 1. | |
| Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες | Βαθμός 2 | Διατηρήστε το επίπεδο της δόσης. Εάν είναι μη ανεκτό, εξετάστε το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής του Tabrecta μέχρι να επιλυθεί, κατόπιν συνεχίστε το Tabrectaμε μειωμένη δόση σύμφωνα με τον Πίνακα 1. |
| Βαθμός 3 | Προσωρινή διακοπή του Tabrecta μέχρι να υποχωρήσει και στη συνέχεια επανέναρξη του Tabrecta με μειωμένη δόσησύμφωνα με τον Πίνακα 1. | |
| Βαθμός 4 | Διακόψτε οριστικά το Tabrecta. | |
| Συντομογραφίες: ALT, αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, AST, ασπαρτική αμινοτρανσφεράση,ULN, ανώτατο φυσιολογικό όριο.Κατάταξη σύμφωνα με την CTCAE έκδοση 4.03 (CTCAE = Κριτήρια Συνήθους Ορολογίας για Ανεπιθύμητα Συμβάντα).Τιμή αναφοράς = κατά την έναρξη της θεραπείας. | ||
Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς 65 ετών ή μεγαλύτερους (βλέπε παράγραφο 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Θα πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, καθώς το Tabrecta δεν έχει μελετηθεί σε αυτούς τους ασθενείς. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Tabrecta σε παιδιά ηλικίας 0 έως 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Το Tabrecta πρέπει να λαμβάνεται από του στόματος δύο φορές ημερησίως με ή χωρίς τροφή. Ασθενείς με δυσκολία στην κατάποση, συνιστάται να λαμβάνουν το Tabrecta με τροφή. Τα δισκία πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα για να διασφαλίζεται η πλήρης χορήγηση της δόσης.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Προσδιορισμός κατάστασης των αλλοιώσεων που οδηγούν σε παραλείψεις του METex14
Όταν διερευνάται η παρουσία αλλοιώσεων που οδηγούν σε μεταλλάξεις με ΜΕΤex14 παραλείψεις με την χρήση δείγματος ιστού ή δείγματος πλάσματος, είναι σημαντική η επιλογή καλά τεκμηριωμένης και αξιόπιστης μεθόδου ανάλυσης για να αποφευχθούν ψευδώς αρνητικά ή θετικά αποτελέσματα. Για τα χαρακτηριστικά των μεθόδων που χρησιμοποιήθηκαν στις κλινικές μελέτες, βλέπε παράγραφο 5.1.
Διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD)/πνευμονίτιδα
ILD/πνευμονίτιδα, η οποία μπορεί να είναι θανατηφόρα, έχει παρουσιαστεί σε ασθενείς που έλαβαν Tabrecta (βλ. παράγραφο 4.8). Θα πρέπει να διενεργείται άμεση εξέταση σε κάθε ασθενή με νέα ή επιδεινούμενα πνευμονικά συμπτώματα ενδεικτικά ILD/πνευμονίτιδας (π.χ. δύσπνοια, βήχας, πυρετός). Το Tabrecta πρέπει να διακοπεί αμέσως σε ασθενείς με υποψία ILD/πνευμονίτιδας και να διακοπεί οριστικά εάνν δεν εντοπιστούν άλλες πιθανές αιτίες ILD/πνευμονίτιδας (βλ. παράγραφο 4.2).
Ηπατικές επιδράσεις
Έχουν παρατηρηθεί αυξήσεις των τρανσαμινασών σε ασθενείς που λαμβάνουν Tabrecta (βλ. παράγραφο 4.8). Δοκιμασίες της ηπατικής λειτουργίας (περιλαμβανομένων των ALT, AST και ολικής χολερυθρίνης) πρέπει να πραγματοποιούνται πριν την έναρξη της θεραπείας, κάθε 2 εβδομάδες κατά τη διάρκεια των πρώτων 3 μηνών της θεραπείας και, κατόπιν, μία φορά τον μήνα ή όπως ενδείκνυται κλινικά, με πιο συχνές δοκιμασίες σε ασθενείς που αναπτύσσουν αυξημένες τιμές τρανσαμινασών ή χολερυθρίνης. Λόγω της σοβαρότητας της ανεπιθύμητης ενέργειας, διακόψετε προσωρινά, μειώστε τη δόση, ή διακόψετε οριστικά το Tabrecta (βλ. παράγραφο 4.2).
Αυξήσεις των παγκρεατικών ενζύμων
Αυξήσεις στα επίπεδα αμυλάσης και λιπάσης έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Tabrecta (βλ. παράγραφο 4.8). Η αμυλάση και η λιπάση θα πρέπει να παρακολουθούνται στην αρχή της θεραπείας και τακτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Tabrecta. Λόγω της σοβαρότητας της ανεπιθύμητης ενέργειας, διακόψετε προσωρινά, μειώστε τη δόση, ή διακόψετε οριστικά το
Tabrecta (βλ. παράγραφο 4.2).
Εμβρυοτοξικότητα
Βάσει ευρημάτων από μελέτες σε ζώα και του μηχανισμού δράσης του, το Tabrecta μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγηθεί σε έγκυο γυναίκα λόγω της εμβρυοτοξικότητας και της τερατογόνου δράσης του (βλ. παράγραφο 4.6). Έγκυες γυναίκες και γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να ενημερώνονται για τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο εάν το Tabrecta χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή εάν η ασθενής μείνει έγκυος κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Tabrecta. Σεξουαλικά ενεργές γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Tabrecta και για τουλάχιστον 7 ημέρες μετά την τελευταία δόση. Η κατάσταση εγκυμοσύνης των γυναικών με δυνατότητα τεκνοποίησης πρέπει να επιβεβαιώνεται πριν από την έναρξη της θεραπείας με Tabrecta.
Οι άνδρες ασθενείς με σεξουαλικούς συντρόφους που είναι έγκυες, πιθανόν έγκυες, ή μπορεί να μείνουν έγκυες πρέπει να χρησιμοποιούν προφυλακτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Tabrecta και για τουλάχιστον 7 ημέρες μετά την τελευταία δόση.
Κίνδυνος φωτοευαισθησίας
Με βάση τα ευρήματα από μελέτες σε ζώα, υπάρχει πιθανός κίνδυνος αντιδράσεων φωτοευαισθησίας με το Tabrecta (βλ. παράγραφο 5.3). Στη Μελέτη GEOMETRY mono-1, προτάθηκε στους ασθενείς να περιορίσουν την άμεση έκθεση στο υπεριώδες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Tabrecta και να λάβουν τα ακόλουθα μέτρα προστασίας: χρήση αντηλιακών σε εκτεθειμένα μέρη του σώματος, φορώντας προστατευτικά ρούχα και γυαλιά ηλίου. Τα μέτρα αυτά πρέπει να συνεχιστούν για τουλάχιστον 7 ημέρες μετά την τελευταία δόση.
Αλληλεπίδραση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Υπάρχει το ενδεχόμενο αλληλεπιδράσεων με το Tabrecta ως θύμα ή δράστη (βλ. παράγραφο 4.5).
Έκδοχα
Αυτό το φάρμακο περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε ελεύθερο νατρίου.
To capmatinib μεταβολίζεται μέσω του ενζύμου CYP3A4 και της αλδεϋδικής οξειδάσης. Ο κίνδυνος φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης μέσω της αλδεϋδικής οξειδάσης δεν έχει εκτιμηθεί καθώς δεν υπάρχουν επιβεβαιωμένοι κλινικώς σχετικοί αναστολείς.
Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στο Tabrecta
Ισχυροί αναστολείς του CYP3A
Σε υγιή άτομα, η συγχορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 200 mg capmatinib με τον ισχυρό αναστολέα του CYP3A, την ιτρακοναζόλη (200 mg μια φορά ημερησίως για 10 ημέρες), αύξησε την AUCinf του capmatinib κατά 42% χωρίς καμία μεταβολή στη Cmax του capmatinib συγκριτικά με τη χορήγηση του capmatinib ως μονοθεραπεία. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διάρκεια συγχορήγησης του Tabrecta με ισχυρούς αναστολείς CYP3A, που περιλαμβάνουν αλλά δεν περιορίζονται σε: κλαριθρομυκίνη, ινδιναβίρη, ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, λοπιναβίρη/ριτοναβίρη, νεφαζοδόνη, νελφιναβίρη, ποσακοναζόλη, ριτοναβίρη, σακουιναβίρη, τελαπρεβίρη, τελιθρομυκίνη, βεραπαμίλη και βορικοναζόλη.
Ισχυροί επαγωγείς του CYP3A
Σε υγιή άτομα, η συγχορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 400 mg capmatinib με τον ισχυρό επαγωγέα του CYP3A, τη ριφαμπικίνη (600 mg μια φορά ημερησίως για 9 ημέρες), μείωσε την AUCinf του capmatinib κατά 67% και μείωσε τη Cmax κατά 56% σε σύγκριση με τη χορήγηση του capmatinib ως μονοθεραπεία. Μειώσεις στην έκθεση του capmatinib μπορεί να μειώσουν την αντικαρκινική δραστηριότητα του Tabrecta. Η συγχορήγηση του Tabrecta με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A, που περιλαμβάνουν αλλά δεν περιορίζονται σε: καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη, ριφαμπικίνη και υπερικό/βαλσαμόχορτο (Hypericum perforatum), πρέπει να αποφεύγεται. Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ένα εναλλακτικό φαρμακευτικό προϊόν με καθόλου ή ελάχιστη δυνατότητα επαγωγής του CYP3A.
Μέτριοι επαγωγείς του CYP3A
Προσομοιώσεις χρησιμοποιώντας φυσιολογικά βασιζόμενα φαρμακοκινητικά μοντέλα (PBPK) πρόβλεψαν ότι η συγχορήγηση μιας δόσης capmatinib 400 mg με το μέτριο επαγωγέα του CYP3A efavirenz (600 mg ημερησίως για 20 ημέρες) θα είχε ως αποτέλεσμα μια μείωση 44% στην AUC0-12h του capmatinib και 34% στη Cmax σε σταθερή κατάσταση σε σύγκριση με τη χορήγηση του
capmatinib ως μονοθεραπεία. Μειώσεις στην έκθεση του capmatinib μπορεί να μειώσουν την αντικαρκινική δραστηριότητα του Tabrecta. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη συγχορήγηση του Tabrecta με μέτριους επαγωγείς του CYP3A.
Παράγοντες που αυξάνουν το γαστρικό pH
Το capmatinib παρουσιάζει διαλυτότητα που εξαρτάται από το pH και γίνεται ελαφρώς διαλυτό καθώς το pH αυξάνεται in vitro. Σε υγιή άτομα, η συγχορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 600 mg capmatinib με τον αναστολέα της αντλίας πρωτονίων ραμπεπραζόλη (20 mg εφάπαξ ημερησίως για
4 ημέρες) μείωσε την AUCinf του capmatinib κατά 25% και μείωσε τη Cmax κατά 38% σε σύγκριση με τη χορήγηση του capmatinib ως μονοθεραπεία. Κλινικά σημαντικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ του capmatinib και των παραγόντων που μειώνουν το γαστρικό οξύ είναι απίθανο να συμβούν καθώς η συγχορήγηση της ραμπεπραζόλης δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στο capmatinib.
Επίδραση του Tabrecta σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Υποστρώματα ενζύμων CYP
Παρατηρήθηκε μέτρια αναστολή του CYP1A2 όταν το capmatinib συγχορηγήθηκε με το ευαίσθητο υπόστρωμα του CYP1A2, καφεΐνη. Η συγχορήγηση του capmatinib (400 mg δύο φορές ημερησίως) με καφεΐνη αύξησε την AUCinf της καφεΐνης κατά 134%. Εάν το capmatinib συγχορηγείται με υποστρώματα του CYP1A2 με στενό θεραπευτικό δείκτη, όπως η θεοφυλλίνη και η τιζανιδίνη, ενδέχεται να απαιτείται μείωση της δόσης του συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος.
Κλινικά σημαντικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ του capmatinib και των υποστρωμάτων CYP3A είναι απίθανο να συμβούν καθώς η συγχορήγηση του capmatinib δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στη μιδαζολάμη (ένα υπόστρωμα του CYP3A).
Υποστρώματα γλυκοπρωτεΐνης-P (P-gp) και ανθεκτικότητας στον καρκίνο του μαστού (BCRP)
Σε καρκινοπαθείς, η συγχορήγηση διγοξίνης (υπόστρωμα της P-gp) με πολλαπλές δόσεις capmatinib (400 mg δύο φορές ημερησίως) αύξησε την AUCinf της διγοξίνης κατά 47% και αύξησε τη Cmax κατά 74% σε σύγκριση με τη χορήγηση μόνο διγοξίνης. Σε καρκινοπαθείς, η συγχορήγηση ροσουβαστατίνης (υπόστρωμα του BCRP) με πολλαπλές δόσεις capmatinib (400 mg δύο φορές ημερησίως) αύξησε την AUCinf της ροσουβαστατίνης κατά 108% και αύξησε τη Cmax κατά 204% σε σύγκριση με τη χορήγηση μόνο ροσουβαστατίνης. Η συγχορήγηση του Tabrecta με υπόστρωμα του P- gp ή του BCRP μπορεί να αυξήσει τη συχνότητα και σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών αυτών των υποστρωμάτων στο φάρμακο. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης του Tabrecta με υποστρώματα P-gp (διγοξίνη, dabigatran etexilate, κολχικίνη, σιταγλιπτίνη, σαξαγλιπτίνη και ποζακοναζόλη) ή BCRP (μεθοτρεξάτη, ροσουβαστατίνη, πραβαστατίνη, μιτοξαντρόνη και σουλφασαλαζίνη). Εάν το capmatinib συγχορηγείται με υποστρώματα των P-gp ή BCRP με στενό θεραπευτικό δείκτη, μπορεί να απαιτείται μείωση της δόσης του συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες
Σεξουαλικά ενεργές γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη (μεθόδους που έχουν ως αποτέλεσμα λιγότερο από 1% ποσοστά εγκυμοσύνης) κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Tabrecta και για τουλάχιστον 7 ημέρες μετά την τελευταία δόση.
Οι άνδρες ασθενείς με σεξουαλικούς συντρόφους που είναι έγκυες, πιθανόν έγκυες, ή μπορεί να μείνουν έγκυες πρέπει να χρησιμοποιούν προφυλακτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Tabrecta και για τουλάχιστον 7 ημέρες μετά την τελευταία δόση.
Κύηση
Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση του capmatinib σε εγκύους. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Με βάση ευρήματα από μελέτες σε ζώα και τον μηχανισμό δράσης του capmatinib, υπάρχουν υπόνοιες ότι το capmatinib μπορεί να προκαλέσει συγγενείς δισπλασίες, όταν χορηγηθεί κατά την διάρκεια της κύησης. Το Tabrecta δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία με capmatinib.
Η κατάσταση εγκυμοσύνης των γυναικών με δυνατότητα τεκνοποίησης πρέπει να επιβεβαιώνεται πριν από την έναρξη της θεραπείας με Tabrecta.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν το capmatinib ή οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα μετά τη χορήγηση Tabrecta. Υπάρχουν ανεπαρκείς πληροφορίες σχετικά με την απέκκριση του capmatinib ή των μεταβολιτών στο γάλα των ζώων. Ο κίνδυνος στα θηλάζοντα βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Λόγω της πιθανότητας σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών σε θηλάζοντα βρέφη, ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά την διάρκεια της θεραπείας με Tabrecta και για τουλάχιστον 7 ημέρες μετά την τελευταία δόση.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για τo capmatinib στην ανθρώπινη γονιμότητα. Μελέτες γονιμότητας με capmatinib δεν έχουν διεξαχθεί σε ζώα.
ν
Το Tabrecta δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι περιφερικό οίδημα (68,1%), ναυτία (45,0%), κόπωση (35,6%), κρεατινίνη αίματος αυξημένη (35,0%), έμετος (25,6%), δύσπνοια (23,8%), μειωμένη όρεξη (21,9%) και οσφυαλγία (21,3%). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 ή 4 είναι περιφερικό οίδημα (17,5%), λιπάση αυξημένη (9,4%), κόπωση (8,8%), ALT αυξημένη (8,1%),
δύσπνοια (6,9%) και αμυλάση αυξημένη (5,6%).
Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν σε 38 από 160 ασθενείς (23,8%) που έλαβαν Tabrecta. Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σε ποσοστό >2% των ασθενών περιλάμβαναν δύσπνοια (6,3%), ILD/πνευμονίτιδα (5,0%), κυτταρίτιδα (3,1%) και περιφερικό οίδημα (3,1%).
Διακοπές της δόσης αναφέρθηκαν σε 84 από 160 ασθενείς (52,5%). Στις ανεπιθύμητες ενέργειες για τις οποίες απαιτήθηκε διακοπή της δόσης περιλαμβάνονταν περιφερικό οίδημα (16,9%), κρεατινίνη αίματος αυξημένη (13,1%), λιπάση αυξημένη (8,1%), ναυτία (8,1%), ALT αυξημένη (6,3%),
αμυλάση αυξημένη (5,6%), κόπωση (5,6%), έμετος (5,6%), δύσπνοια (4,4%), χολερυθρίνη αίματος
αυξημένη (3,1%) και AST αυξημένη (3,1%).
Μειώσεις της δόσης αναφέρθηκαν σε 53 από 160 ασθενείς (33,1%). Στις ανεπιθύμητες ενέργειες που απαιτούσαν μειώσεις της δόσης περιλαμβάνονταν το περιφερικό οίδημα (18,8%), η ALT αυξημένη (5,0%), κρεατινίνη αίματος αυξημένη (3,8%), κόπωση (3,1%) και ναυτία (2,5%).
Αναφέρθηκε οριστική διακοπή σε 22 από 160 ασθενείς (13,8%). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε οριστική διακοπή του Tabrecta ήταν ILD/πνευμονίτιδα (3,8%), περιφερικό
οίδημα (2,5%), AST αυξημένη (1,9%), κόπωση (1,9%), ALT αυξημένη (1,3%), χολερυθρίνη αίματος
αυξημένη (1,3%), δύσπνοια (1,3%), λιπάση αυξημένη (1,3%), αμυλάση αυξημένη (0,6%), κρεατινίνη
αίματος αυξημένη (1,3%) και κνίδωση (0,6%).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα
Η ασφάλεια του Tabrecta αξιολογήθηκε σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ΜΜΚΠ σε μια πιλοτική, παγκόσμια, προοπτική, πολλαπλή κοόρτη, μη τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης μελέτη Φάσης II (GEOMETRY mono-1) σε όλες τις κοόρτες (N=373), ανεξάρτητα από την προηγούμενη θεραπεία ή την κατάσταση δυσρύθμισης MET (μετάλλαξη ή/και ενίσχυση). Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών βασίζονται στις συχνότητες ανεπιθύμητων ενεργειών κάθε αιτιολογίας των 160 ασθενών με ΜΕΤex14 μεταλλάξεις οι οποίοι εκτέθηκαν στη προτεινόμενη δοσολογία capmatinib, ενώ οι συχνότητες για αλλαγές σε εργαστηριακές παραμέτρους βασίζονται στην επιδείνωση από τις αρχικές τιμές κατά τουλάχιστον 1 βαθμό (ταξινόμηση κατά CTCAE,
έκδοση 4,03). Το προφίλ ασφαλείας για όλους τους ασθενείς της GEOMETRY mono-1 (N=373) και για τους ασθενείς με ΜΕΤex14 μεταλλάξεις (Ν=160) είναι συγκρίσιμο. Η διάμεση διάρκεια της έκθεσης στο capmatinib στις κοόρτες των ΜΕΤ μεταλλαγμένων ήταν 34,9 εβδομάδες (εύρος: 0,4 έως 269,6 εβδομάδες). Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν capmatinib, το 55,0% εκτέθηκαν για τουλάχιστον 6 μήνες και το 36,3% εκτέθηκαν για τουλάχιστον έναν χρόνο.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες από κλινικές μελέτες (Πίνακας 3) σύμφωνα με την κατηγορία οργανικού συστήματος κατά MedDRA. Εντός κάθε κατηγορίας οργανικού συστήματος, οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατατάσσονται ανάλογα με τη συχνότητα, με τις πιο συχνές αντιδράσεις να αναφέρονται πρώτα. Επιπλέον, η αντίστοιχη κατηγορία συχνότητας για κάθε ανεπιθύμητη ενέργεια βασίζεται στην ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως
<1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 3 Ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς (N=160) με ΜΕΤex14 μεταλλάξεις στη μελέτη
GEOMETRY mono-1
| Ανεπιθύμητη ενέργεια | Κατηγορία συχνότητας όλων των βαθμών | Όλοι οι βαθμοί | Βαθμοί 3/4% |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | |||
| Κυτταρίτιδα | Συχνές | 5,6 | 2,5* |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | |||
| Μειωμένη όρεξη | Πολύ συχνές | 21,9 | 1,3* |
| Αναπνευστικές θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου | |||
| Δύσπνοια | Πολύ συχνές | 23,8 | 6,9* |
| Βήχας | Πολύ συχνές | 17,5 | 0,6* |
| ILD/πνευμονίτιδα1 | Συχνές | 7,5 | 4,4* |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | |||
| Έμετος | Πολύ συχνές | 25,6 | 0,6* |
| Ναυτία | Πολύ συχνές | 45,0 | 0,6* |
| Διάρροια | Πολύ συχνές | 16,9 | - |
| Δυσκοιλιότητα | Πολύ συχνές | 13,1 | 1,3* |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | |||
| Υπερευαισθησία† | Όχι συχνές | 0,3 | 0,3 |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | |||
| Κνησμός | Πολύ συχνές | 10,6 | 0,6* |
| Εξάνθημα2 | Πολύ συχνές | 10,0 | - |
| Κνίδωση | Συχνές | 2,5 | 0,6* |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | |||
| Περιφερικό οίδημα3 | Πολύ συχνές | 68,1 | 17,5* |
| Πυρεξία4 | Πολύ συχνές | 11,9 | 1,3* |
| Κόπωση5 | Πολύ συχνές | 35,6 | 8,8* |
| Οσφυαλγία | Πολύ συχνές | 21,3 | 1,3* |
| Σωματικό βάρος μειωμένο | Πολύ συχνές | 12,5 | - |
| Μη καρδιακό θωρακικό άλγος6 | Συχνές | 9,4 | 1,3* |
| Παρακλινικές εξετάσεις | |||
| Λευκωματίνη μειωμένη | Πολύ συχνές | 78,3 | 1,9* |
| Κρεατινίνη αίματος αυξημένη | Πολύ συχνές | 74,5 | 0,6* |
| Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη | Πολύ συχνές | 45,9 | 11,5 |
| Αμυλάση αυξημένη | Πολύ συχνές | 37,2 | 7,1 |
| Λιπάση αυξημένη | Πολύ συχνές | 33,3 | 11,5 |
| Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη | Πολύ συχνές | 33,8 | 5,7 |
| Φωσφορικά μειωμένα | Πολύ συχνές | 30,1 | 4,5 |
| Νάτριο μειωμένο | Πολύ συχνές | 22,9 | 4,5 |
| Χολερυθρίνη αυξημένη | Συχνές | 8,3 | 0,6* |
| * Δεν αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 4 στη GEOMETRY mono-1 σε ασθενείς με ΜΕΤex14 μεταλλάξεις.† Έχει παρατηρηθεί υπερευαισθησία σε ασθενείς με συμπαγείς όγκους που έλαβαν μονοθεραπεία με Tabrecta (Ν=580). Υπερευαισθησία έχει επίσης παρατηρηθεί μετά την κυκλοφορία του προϊόντος και σε προγράμματα διευρυμένης πρόσβασης με Tabrecta.Περιστατικά οξείας νεφρικής βλάβης (n=1), νεφρικής ανεπάρκειας (n=4) και οξείας παγκρεατίτιδας (n=1) αναφέρθηκαν σε ασθενείς με ΜΕΤ ενίσχυση στην GEOMETRY mono-1. | |||
-
Η ILD/πνευμονίτιδα περιλαμβάνει προτιμώμενους όρους (ΠΟ) ILD, πνευμονίτιδας και οργανωτικής πνευμονίας.
-
Το εξάνθημα περιλαμβάνει ΠΟ εξανθήματος, εξανθήματος κηλιδωβλατιδώδους και εξανθήματος φλυκταινώδους.
-
Περιφερικό οίδημα περιλαμβάνει ΠΟ περιφερικού οιδήματος και περιφερικής διόγκωσης.
-
Η πυρεξία περιλαμβάνει ΠΟ αυξημένης θερμοκρασίας σώματος και πυρεξία.
-
Η κόπωση περιλαμβάνει ΠΟ κόπωσης και εξασθένησης.
-
Το μη καρδιακό θωρακικό άλγος περιλαμβάνει ΠΟ θωρακικής δυσφορίας, μυοσκελετικού θωρακικού άλγους, μη καρδιακού θωρακικού άλγους και θωρακικού άλγους.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
ILD/Πνευμονίτιδα
Κάθε βαθμού ILD/πνευμονίτιδα αναφέρθηκε σε 12 από τους 160 ασθενείς (7,5%). Βαθμού 3 ILD/πνευμονίτιδα αναφέρθηκε σε 7 ασθενείς (4,4%), με ένα θανατηφόρο συμβάν πνευμονίτιδας σχετικής με την νόσο (0,6%) και ένα θανατηφόρο συμβάν οργανωτικής πνευμονίας (0,6%).
ILD/πνευμονίτιδα εμφανίστηκε σε 6 από τους 63 ασθενείς (9,5%) με ιστορικό προηγούμενης ακτινοθεραπείας και σε 6 από τους 97 ασθενείς (6,2%) οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγουμένως ακτινοθεραπεία. Έξι ασθενείς (3,8%) διέκοψαν τη θεραπεία με Tabrecta λόγω ILD/πνευμονίτιδας. Η ILD/πνευμονίτιδα εμφανίστηκε κυρίως εντός των πρώτων 3 μηνών θεραπείας. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη βαθμού 3 ή υψηλότερου ILD/πνευμονίτιδας ήταν 7,9 εβδομάδες (εύρος: 0,7 έως
88,4 εβδομάδες).
Ηπατικές επιδράσεις
Κάθε βαθμού αυξήσεις ALT/AST αναφέρθηκαν σε 24 από 160 ασθενείς (15,0%). Βαθμού 3 ή 4, αυξήσεις ALT/AST παρατηρήθηκαν σε 13 από 160 ασθενείς (8,1%) που έλαβαν Tabrecta. Τρεις ασθενείς (1,9%) διέκοψαν τη λήψη Tabrecta λόγω αυξήσεων των ALT/AST. Οι αυξήσεις των ALT/AST παρατηρήθηκαν κυρίως μέσα στους πρώτους 3 μήνες της θεραπείας. Ο διάμεσος χρόνος
έως την έναρξη βαθμού 3 ή υψηλότερων αυξήσεων των ALT/AST ήταν 6,4 εβδομάδες (εύρος: 2,1
έως 17,9 εβδομάδες).
Αυξήσεις παγκρεατικών ενζύμων
Κάθε βαθμού αυξήσεις της αμυλάσης/λιπάσης αναφέρθηκαν σε 27 από τους 160 ασθενείς (16,9%). Αυξήσεις αμυλάσης/λιπάσης βαθμού 3 ή 4 αναφέρθηκαν σε 18 από τους 160 ασθενείς (11,3%) που έλαβαν Tabrecta. Τρεις ασθενείς (1,9%) διέκοψαν τη θεραπεία με Tabrecta λόγω των αυξήσεων της αμυλάσης/λιπάσης. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη βαθμού 3 ή υψηλότερων αυξήσεων αμυλάσης/λιπάσης ήταν 10,1 εβδομάδες (εύρος: 2,3 έως 68 εβδομάδες).
Περιφερικό οίδημα
Κάθε βαθμού περιφερικό οίδημα αναφέρθηκε σε 109 από τους 160 ασθενείς (68,1%). Αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια περιλαμβάνει τους ΠΟ για περιφερικό οίδημα, το οποίο ήταν το πιο συχνό με συχνότητα 65,6% και περιφερική διόγκωση η οποία παρουσιάσtηκε σε 4,4% των ασθενών.
Περιφερικό οίδημα βαθμού 3 ή 4 καταγράφηκε σε 28 από τους 160 ασθενείς (17,5%) που έλαβαν θεραπεία με Tabrecta. Τέσσερις ασθενείς (2,5%) διέκοψαν το Tabrecta λόγω περιφερικού οιδήματος. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση βαθμού 3 ή υψηλότερου περιφερικού οιδήματος ήταν
30,1 εβδομάδες (εύρος: 1,4 έως 219,1 εβδομάδες). Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Από τους 160 ασθενείς με METex14 μετάλλαξη στην μελέτη GEOMETRY mono-1 οι οποίοι έλαβαν 400 mg capmatinib δύο φορές ημερησίως, 85% ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω και 4,4% ήταν ηλικίας 85 ετών και άνω. Η συχνότητα συμβάντων βαθμού ≥3 αυξήθηκαν με την ηλικία. Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σχετικές με την θεραπεία ήταν συχνότερες στους ασθενείς ηλικίας ≥65 έως
<75 (23,2%) και σε ασθενείς ηλικίας ≥85 ετών (28,6%) σε σύγκριση με τους ασθενείς ηλικίας ≥75 έως <85 (8,5%) και νεότερους ασθενείς κάτω των 65 ετών (8,3%), παρόλο που αυτή η σύγκριση είναι περιορισμένη λόγω του μικρού μεγέθους δείγματος σε ασθενείς ηλικίας ≥85 ετών.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία για υπερδοσολογία σε κλινικές μελέτες με Tabrecta. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία ή συμπτώματα ανεπιθύμητων αντιδράσεων και θα πρέπει να ξεκινά γενική υποστηρικτική και συμπτωματική θεραπεία σε περιπτώσεις εικαζόμενης υπερδοσολογίας.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - TABRECTA 150MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EX17.
Μηχανισμός δράσης
Το capmatinib είναι ένας αναστολέας του υποδοχέα ΜΕΤ της κινάσης της τυροσίνης. Το capmatinib αναστέλλει τη φωσφορυλίωση της ΜΕΤ (τόσο την αυτοφωσφορυλίωση όσο και τη φωσφορυλίωση
που προκαλείται από τον αυξητικό παράγοντα των ηπατοκυττάρων του συνδέτη [HGF]), τη διαμεσολαβούμενη από τη ΜΕΤ φωσφορυλίωση των πρωτεϊνών σηματοδότησης, καθώς και τον πολλαπλασιασμό και την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων που εξαρτώνται από τη ΜΕΤ.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία
Το capmatinib δεν επιμήκυνε το διάστημα QT σε κλινικά σημαντικό βαθμό μετά τη χορήγηση του Tabrecta στη συνιστώμενη δόση.
Ανίχνευση κατάστασης των αλλοιώσεων που οδηγούν σε παραλείψεις του METex14
Στη GEOMETRY mono-1, οι μεταλλάξεις παράλειψης του MET exon 14 προσδιορίστηκαν χρησιμοποιώντας μια ποιοτική δοκιμή PCR σε πραγματικό χρόνο (RT-PCR) που σχεδιάστηκε για την ανίχνευση MET mRNA το οποίο έχει διαγραφεί από το MET exon 14 που προέρχεται από σταθεροποιημένο με φορμαλίνη, ενσωματωμένο σε παραφίνη ανθρώπινο ιστό. Το τεστ ενδείκνυται ως βοήθημα στην επιλογή ασθενών με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (ΜΜΚΠ) των οποίων οι όγκοι φέρουν μετάλλαξη MET που προκαλεί διαγραφή εντός πλαισίου ολόκληρου του εξονίου 14 (141 βάσεις) στο mRNA για θεραπεία με capmatinib.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η αποτελεσματικότητα του capmatinib στη θεραπεία ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ΜΜΚΠ με μετάλλαξη MET exon 14 (METex14) μελετήθηκε σε μια προοπτική, πολλαπλών κοορτών, μη-τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης μελέτη Φάσης ΙΙ, την GEOMETRY mono-1. Οι ασθενείς (N=373) εντάχθηκαν στις κοόρτες της μελέτης με βάση την προηγούμενη θεραπεία τους και την κατάσταση δυσρύθμισης του MET (μετάλλαξη ή/και ενίσχυση). Ασθενείς με μια ΜΕΤex14 μεταλλάξη (N=160) εισήχθησαν στις ομάδες που άλλαξαν ΜΕΤ ανεξάρτητα από την ενίσχυση ΜΕΤ. Η διαφαινόμενη αποτελεσματικότητα του capmatinib βασίζεται στις κοόρτες 4 και 6 οι οποίες ενέταξαν 100 ασθενείς με προηγούμενη θεραπεία.
Στις ΜΕΤ μεταλλαγμένες κοόρτες, οι ασθενείς με ΜΜΚΠ που πληρούσαν τα κριτήρια έπρεπε να έχουν τον υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) σε φυσικό τύπο (για διαγραφές exon 19 και μεταλλάξεις υποκατάστασης exon 21 L858R) και την αρνητική κατάσταση της Αναπλαστικής Λεμφοκυτταρικής Κινάσης (ALK) και μια ΜΕΤex14 μεταλλάξη με τουλάχιστον μία μετρήσιμη βλάβη όπως ορίζεται από τα κριτήρια αξιολόγησης της ανταπόκρισης σε συμπαγείς όγκους (RECIST) έκδοση 1.1, μαζί με την κατάσταση απόδοσης της Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 έως 1. Ασθενείς με συμπτωματικές μεταστάσεις του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) που ήταν νευρολογικά ασταθείς ή χρειάστηκαν αυξημένες δόσεις στεροειδών μέσα στις προηγούμενες 2 εβδομάδες για να αντιμετωπίσουν τα συμπτώματα του ΚΝΣ, ασθενείς με κλινικά σημαντική μη ελεγχόμενη καρδιακή νόσο ή ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως αγωγή με κάποιο αναστολέα ΜΕΤ ή HGF δεν ήταν κατάλληλοι για τη μελέτη.
Στις κοόρτες με μετάλλαξη ΜΕΤ, εισήχθησαν και έλαβαν θεραπεία με Tabrecta συνολικά 100 ενήλικες ασθενείς με προηγούμενη θεραπεία με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ΜΜΚΠ με μετάλλαξη METex14. Οι ασθενείς είχαν λάβει προηγουμένως 1 ή 2 γραμμές συστηματικής θεραπείας για προχωρημένη νόσο, εκτός από 3 ασθενείς (3,0%) οι οποίοι είχαν λάβει 3 προηγούμενες γραμμές πριν λάβουν το capmatinib. Η μέση διάρκεια της έκθεσης στο capmatinib ήταν 27,9 εβδομάδες.
Οι ασθενείς συνέχισαν τη θεραπεία έως ότου διαπιστώθηκε πρόοδος της νόσου, δυσανεξία στη θεραπεία ή ο ερευνητής έκρινε ότι ο ασθενής δεν παρουσίαζε πλέον κλινικό όφελος.
Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών με προηγούμενη θεραπεία ήταν 56% γυναίκες, διάμεση ηλικία 70 έτη (εύρος: 49 έως 90 έτη), 29% ηλικίας 75 ετών και άνω, 73% λευκοί, 24%
Ασιάτες, 1,0% μαύροι, 59% δεν υπήρξαν ποτέ καπνιστές, 37% υπήρξαν καπνιστές, 78% είχε αδενοκαρκίνωμα, 26% είχε ECOG PS 0, 73%, είχε ECOG PS 1 και 17% είχε μεταστάσεις στο ΚΝΣ. Η πλειοψηφία των ασθενών (62%) είχαν νόσο σταδίου ΙV. Ποσοστό ενενήντα ένα τοις εκατό είχε
προηγούμενη χημειοθεραπεία, το 86% είχε προηγούμενη χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα, το 32% είχε προηγούμενη ανοσοθεραπεία και το 16% είχε λάβει 2 προηγούμενες συστημικές θεραπείες.
Το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν το ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης (ORR) όπως καθορίστηκε από μία Τυφλή Ανεξάρτητη Επιτροπή Αξιολόγησης (BIRC) σύμφωνα με το RECIST 1.1. Το κύριο δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν η διάρκεια της ανταπόκρισης (DOR) από το BIRC.
Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη GEOMETRY mono-1, για ασθενείς με μεταλλαγμένο ΜΜΚΠ με μετάλλαξη METex14 με προηγούμενη θεραπεία, συνοψίζονται στον Πίνακα 4.
Πίνακας 4 Δεδομένα αποτελεσματικότητας από τις κύριες αναλύσεις από το BIRC σε MMKΠ ασθενείς με μετάλλαξη METex14 με προηγούμενη θεραπεία που έλαβαν Tabrecta στην GEOMETRY mono-1 (τελευταία επίσκεψη τελευταίου ασθενούς: 16-Μαΐου- 2023)
| Παράμετροι αποτελεσματικότητας | Συνολικός πληθυσμός με προηγούμενη θεραπεία (Ν=100) | Cohort 4 (2/3L) N=69 | Cohort 6 (2L) N=31 |
| Συνολικός βαθμός | 44,0% (34,1, 54,3) | 40,6% (28,9, 53,1) | 51,6% (33,1, 69,8) |
| ανταπόκρισηςα (95% CI)β | |||
| Πλήρης ανταπόκριση (CR), | 1 (1,0) | 1 (1,4) | 0 (0,0) |
| n (%) | |||
| Μερική ανταπόκριση (PR), | 43 (43,0) | 27 (39,1) | 16 (51,6) |
| n (%) | |||
| Διάρκεια ανταπόκρισηςαΑριθμός, nΔιάμεση, μήνες (95% CI)γ | 449,72 (5,62, 12,98) | 289,72 (5,55, 12,98) | 169,05 (4,17, 27,60) |
| Συντομογραφίες: CI=διάστημα εμπιστοσύνης.ORR: CR+PR.α Καθορίστηκε με βάση την RECIST v1.1.β Clopper and Pearson exact binomial 95% CI.γ Με βάση τον υπολογισμό Kaplan-Meier. | |||
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Tabrecta σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία του κακοήθους νεοπλάσματος των πνευμόνων (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Το capmatinib εμφάνισε δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις στη συστηματική έκθεση (AUCinf και Cmax) στο εύρος δόσεων που μελετήθηκε (200 έως 400 mg δύο φορές ημερησίως). Η σταθεροποιημένη κατάσταση αναμένεται να επιτευχθεί μετά από περίπου 3 ημέρες μετά την από του στόματος χορήγηση 400 mg capmatinib δύο φορές ημερησίως, με γεωμετρικό μέσο λόγο συσσώρευσης 1,39 (συντελεστής μεταβλητότητας (CV): 42,9%). Η διατομική μεταβλητότητα της Cmax και AUCtau υπολογίστηκε στο 38% και 40%, αντίστοιχα.
Απορρόφηση
Στον άνθρωπο, η απορρόφηση είναι ταχεία μετά την από του στόματος χορήγηση του capmatinib. Υπό συνθήκες νηστείας, τα μέγιστα επίπεδα πλάσματος του capmatinib (Cmax) επιτεύχθηκαν περίπου 1 έως 2 ώρες (Tmax) μετά από δόση 400 mg από του στόματος δισκίων capmatinib σε καρκινοπαθείς
ασθενείς. Σε συνθήκες σίτισης, το Tmax είναι περίπου 4 έως 6 ώρες. Η απορρόφηση των δισκίων capmatinib μετά από του στόματος χορήγηση υπολογίζεται ότι είναι μεγαλύτερη από 70%.
Επίδραση της τροφής
Η τροφή δεν μεταβάλλει τη βιοδιαθεσιμότητα του capmatinib σε κλινικά σημαντικό βαθμό. Το Tabrecta μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή (βλ. παράγραφο 4.2).
Όταν το capmatinib χορηγήθηκε με τροφή σε υγιή άτομα, η χορήγηση από το στόμα μιας εφάπαξ δόσης 600 mg με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά αύξησε την AUCinf του capmatinib κατά 46% και δεν προκάλεσε καμία μεταβολή στη Cmax σε σύγκριση με τη χορήγηση του capmatinib σε συνθήκες νηστείας. Ένα γεύμα χαμηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά σε υγιή άτομα δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στο capmatinib.
Όταν το capmatinib χορηγήθηκε στα 400 mg δύο φορές ημερησίως σε καρκινοπαθείς ασθενείς, η έκθεση (AUC0-12h) ήταν παρόμοια μετά τη χορήγηση του capmatinib με τροφή και σε συνθήκες νηστείας.
Κατανομή
Το capmatinib συνδέεται κατά 96% στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος, ανεξάρτητα από τη συγκέντρωση. Ο φαινομενικός μέσος όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση (Vss/F) είναι 164 λίτρα στους καρκινοπαθείς ασθενείς.
Ο λόγος αίματος προς πλάσμα ήταν 1,5 (εύρος συγκέντρωσης 10 έως 1.000 ng/ml), αλλά μειώθηκε σε υψηλότερες συγκεντρώσεις σε 0,9 (συγκέντρωση 10.000 ng/ml), υποδεικνύοντας κορεσμό της κατανομής στα ερυθρά αιμοσφαίρια.
Το capmatinib διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό (βλ. παράγραφο 5.3).
Βιομετασχηματισμός
Μελέτες in vitro και in vivo έδειξαν ότι το capmatinib απομακρύνεται κυρίως μέσω μεταβολισμού που διενεργείται από το κυτόχρωμα P450 (CYP) 3A4 (40 έως 50%) και την αλδεϋδική οξειδάση (40%).
Η βιομετατροπή του capmatinib γίνεται κυρίως μέσω μεταβολικών αντιδράσεων Φάσης Ι περιλαμβανομένης της υδροξυλίωσης της C, του σχηματισμού λακτάμης, της οξείδωσης της N, της αποαλκυλίωσης της N, του σχηματισμού καρβοξυλικού οξέος και των συνδυασμών τους. Αντιδράσεις φάσης ΙΙ περιλαμβάνουν γλυκουρονιδίωση οξυγονωμένων μεταβολιτών. Το πιο άφθονο ραδιενεργό συστατικό στο πλάσμα είναι το αμετάβλητο capmatinib (42,9% της ραδιενέργειας AUC0-12h).
Ο κύριος μεταβολίτης που κυκλοφορεί, ο M16 (CMN288), είναι φαρμακολογικά αδρανής και αντιπροσωπεύει το 21,5% της ραδιενέργειας στην AUC0-12h του πλάσματος.
Αποβολή
Ο πραγματικός χρόνος ημι-ζωής απομάκρυνσης (υπολογισμένος με βάση το γεωμετρικό μέσο λόγο συσσώρευσης) του capmatinib είναι 6,54 ώρες. Η γεωμετρική μέση φαινομενική κάθαρση σταθερής κατάστασης της από του στόματος χορηγούμενης κάθαρσης (CLss/F) του capmatinib ήταν
19,8 λίτρα/ώρα.
Το capmatinib απομακρύνεται κυρίως μέσω μεταβολισμού και της επακόλουθης απέκκρισης από τα κόπρανα. Μετά από εφάπαξ από του στόματος χορήγηση καψακίου capmatinib [14C] σε υγιή άτομα, 78% της συνολικής ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα και 22% στα ούρα. Η απέκκριση του αμετάβλητου capmatinib στα ούρα είναι αμελητέα.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν παρατηρήθηκαν συνολικές διαφορές ως προς την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα μεταξύ ασθενών ηλικίας 65 και 75 ετών και μεγαλύτερων και νεότερων ασθενών.
Επίδραση της ηλικίας, του φύλου, της φυλής και του σωματικού βάρους
Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού έδειξε ότι δεν υπάρχει κλινικά σχετική επίδραση της ηλικίας, του φύλου, της φυλής ή του σωματικού βάρους στη συστηματική έκθεση του capmatinib.
Νεφρική δυσλειτουργία
Με βάση μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού που περιλάμβανε 207 ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης [CLcr] ≥90 ml/min), 200 ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (CLcr 60 έως 89 ml/min), και 94 ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CLcr 30 έως 59 ml/min), η ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση το capmatinib. Το Tabrecta δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CLcr 15 έως 29 ml/min) (βλέπε παράγραφο 4.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Μία μελέτη διεξήχθη σε μη καρκινικά άτομα με ποικίλου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία βάσει της ταξινόμησης του Child Pugh με τη χρήση μίας εφάπαξ δόσης 200 mg capmatinib. Η μέση γεωμετρική συστηματική έκθεση (AUCinf) του capmatinib μειώθηκε κατά 23% και 9% περίπου σε άτομα με
ήπια (N=6) και μέτρια (N=8) ηπατική δυσλειτουργία αντίστοιχα και αυξήθηκε κατά 24% περίπου σε άτομα με σοβαρή (N=6) ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική (N=9) ηπατική λειτουργία. Η ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στο capmatinib.
Φαρμακοκινητική/φαρμακοδυναμική σχέση
Η σχέση έκθεσης-ανταπόκρισης του capmatinib και ο χρόνος της φαρμακοδυναμικής ανταπόκρισης είναι άγνωστοι.
In vitro αξιολόγηση του δυναμικού αλληλεπίδρασης φαρμακευτικών προϊόντων
Αλληλεπιδράσεις μεταξύ ενζύμων και Tabrecta
Μελέτες in vitro έδειξαν ότι το capmatinib είναι ένας αναστολέας των CYP2C8, CYP2C9 και CYP2C19. Το capmatinib έδειξε επίσης ασθενή επαγωγή του CYP2B6 και CYP2C9 σε καλλιεργημένα ανθρώπινα ηπατοκύτταρα. Προσομοιώσεις χρησιμοποιώντας μοντέλα PBPK προέβλεπαν ότι το capmatinib χορηγούμενο σε δόση 400 mg δύο φορές ημερησίως είναι απίθανο να προκαλέσει κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση μέσω των CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ή CYP2C19.
Αλληλεπιδράσεις μεταξύ μεταφορέων και Tabrecta
Με βάση τα in vitro στοιχεία, το capmatinib είναι ένα υπόστρωμα της P-gp, αλλά όχι ένα υπόστρωμα που σχετίζεται με το BCRP ή την αντίσταση πολλαπλών φαρμάκων (MRP2). Το capmatinib δεν είναι υπόστρωμα μεταφορέων που εμπλέκονται στην ενεργή ηπατική πρόσληψη σε πρωτογενή ανθρώπινα ηπατοκύτταρα.
Με βάση τα in vitro στοιχεία, το capmatinib και ο κύριος μεταβολίτης του, CMN288 έδειξαν αναστρέψιμη αναστολή των νεφρικών μεταφορέων MATE1 και MATE2K. Το capmatinib μπορεί να αναστείλει τα MATE1 και MATE2K σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις.
Σύμφωνα με στοιχεία in vitro, το capmatinib εμφάνισε αναστρέψιμη αναστολή των μεταφορέων της ηπατικής πρόσληψης OATP1B1, OATP1B3 και OCT1. Ωστόσο, το capmatinib δεν αναμένεται να προκαλέσει κλινικά σχετική αναστολή των OATP1B1, OATP1B3 και των μεταφορέων προσέλευσης OCT1 με βάση τη συγκέντρωση που επιτυγχάνεται στη θεραπευτική δόση. Το capmatinib δεν είναι αναστολέας των νεφρικών μεταφορέων OAT1 ή OAT3. Το capmatinib δεν είναι αναστολέας της MRP2 in vitro.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - TABRECTA 150MG/TAB
Πυρήνας δισκίου
Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική Μαννιτόλη
Κροσποβιδόνη Ποβιδόνη Μαγνήσιο στεατικό
Άνυδρο κολλοειδές πυρίτιο Λαουρυλοθειικό νάτριο
Επικάλυψη του δισκίου
Tabrecta 150 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Υπρομελλόζη
Τιτανίου διοξείδιο (E171) Πολυαιθυλενογλυκόλη Τάλκης
Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (Ε172) Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172) Σιδήρου οξείδιο μέλαν (Ε172)
Tabrecta 200 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Υπρομελλόζη
Διοξείδιο του τιτανίου (E171) Macrogol
Τάλκης
Οξείδιο του σιδήρου κίτρινο (Ε172)
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για την φύλαξή του. Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.
Κυψέλες PVC/PE/PVDC (πολυβινυλοχλωρίδιο/πολυαιθυλένιο/πολυβινυλιδένιο χλωριούχο)/φύλλο αλουμινίου.
Συσκευασίες που περιέχουν 60 ή 120 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.