TRULICITY INJ.SOL 3MG/0.5 ML
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - TRULICITY 3MG/0.5 ML
Σακχαρώδης Διαβήτης Τύπου 2
Το Trulicity ενδείκνυται ως θεραπευτική αγωγή ασθενών ηλικίας 10 ετών και άνω με μη επαρκώς ελεγχόμενο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 ως επιπρόσθετη αγωγή στην διατροφή και την άσκηση
-
ως μονοθεραπεία όταν η χρήση μετφορμίνης θεωρείται ακατάλληλη λόγω δυσανεξίας ή αντενδείξεων
-
επιπρόσθετα σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για την αντιμετώπιση του διαβήτη.
Για τα αποτελέσματα της μελέτης σε σχέση με τους συνδυασμούς, τις επιδράσεις στον γλυκαιμικό έλεγχο και τα καρδιαγγειακά συμβάματα και τους πληθυσμούς που μελετήθηκαν, βλ. παραγράφους 4.4, 4.5 και 5.1.
Δοσολογία
Ενήλικες
Μονοθεραπεία
Η συνιστώμενη δόση είναι 0,75 mg μία φορά την εβδομάδα.
Επιπρόσθετη θεραπεία
Η συνιστώμενη δόση είναι 1,5 mg μία φορά την εβδομάδα.
Εάν χρειάζεται,
-
η δόση των 1,5 mg μπορεί να αυξηθεί, μετά από τουλάχιστον 4 εβδομάδες, στη δόση των 3 mg
μια φορά την εβδομάδα.
-
η δόση των 3 mg μπορεί να αυξηθεί, μετά από τουλάχιστον 4 εβδομάδες, στη δόση των 4,5 mg
μια φορά την εβδομάδα.
Η μέγιστη δόση είναι 4,5 mg μια φορά την εβδομάδα.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η δόση έναρξης για παιδιατρικούς ασθενείς 10 ετών και άνω είναι 0,75 mg μία φορά την εβδομάδα. Εάν χρειάζεται, η δόση μπορεί να αυξηθεί σε 1,5 mg μία φορά την εβδομάδα μετά από τουλάχιστον
4 εβδομάδες. Η μέγιστη δόση είναι 1,5 mg μία φορά την εβδομάδα.
Συνδυαστική θεραπεία
Όταν το Trulicity προστεθεί σε υφιστάμενη θεραπεία με μετφορμίνη ή/και πιογλιταζόνη, η τρέχουσα δόση της μετφορμίνης ή/και της πιογλιταζόνης μπορεί να συνεχιστεί. Όταν το Trulicity προστεθεί σε υφιστάμενη θεραπεία με μετφορμίνη ή/και με αναστολέα του συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης 2 (SGLT2i), η τρέχουσα δόση της μετφορμίνης ή/και του SGLT2i μπορεί να συνεχιστεί. Όταν προστεθεί σε υφιστάμενη θεραπεία σουλφονυλουρίας ή ινσουλίνης, μπορεί να εξεταστεί μείωση της
δόσης της σουλφονυλουρίας ή της ινσουλίνης για τη μείωση του κινδύνου υπογλυκαιμίας (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).
Η χρήση του Trulicity δεν απαιτεί αυτοπαρακολούθηση της γλυκόζης αίματος. Η αυτοπαρακολούθηση των επιπέδων γλυκόζης στο αίμα είναι απαραίτητη για τη ρύθμιση της δόσης της σουλφονυλουρίας ή της ινσουλίνης, ιδίως όταν ξεκινά η θεραπεία με Trulicity και μειώνεται η δόση της ινσουλίνης. Συνιστάται η μείωση της δόσης της ινσουλίνης βάσει σταδιακής προσέγγισης.
Παράλειψη δόσεων
Εάν παραλειφθεί μία δόση, θα πρέπει να χορηγηθεί το συντομότερο δυνατόν εάν απομένουν τουλάχιστον 3 ημέρες (72 ώρες) έως την επόμενη προγραμματισμένη δόση. Εάν απομένουν λιγότερες από 3 ημέρες (72 ώρες) πριν από την επόμενη προγραμματισμένη δόση, η παραληφθείσα δόση δεν θα πρέπει να χορηγηθεί και η επόμενη δόση θα πρέπει να χορηγηθεί κανονικά την προγραμματισμένη ημέρα. Σε κάθε περίπτωση, οι ασθενείς μπορούν στη συνέχεια να επανέλθουν στο κανονικό χρονοδιάγραμμα χορήγησης του φαρμάκου, μία φορά την εβδομάδα.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης με βάση την ηλικία (βλ. παράγραφο 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία
(eGFR < 90 έως ≥ 15 ml/min/1,73 m2).
Υπάρχει πολύ περιορισμένη εμπειρία σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (< 15 ml/min/1,73 m2). Συνεπώς το Trulicity δεν μπορεί να συστηθεί σε αυτόν τον πληθυσμό (βλ. παραγράφους 5.1 και 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ντουλαγλουτίδης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 10 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί και δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα (βλ. παραγράφους 5.1 και 5.2).
Τρόπος χορήγησης
Το Trulicity θα πρέπει να χορηγείται με ένεση υποδορίως στην κοιλιακή χώρα, το μηρό ή τον άνω βραχίονα. Δεν θα πρέπει να χορηγείται ενδοφλεβίως ή ενδομυϊκώς.
Η δόση μπορεί να χορηγείται σε οποιαδήποτε ώρα της ημέρας, με ή χωρίς γεύματα.
Η ημέρα της εβδομαδιαίας χορήγησης μπορεί να αλλάξει, εάν είναι απαραίτητο, υπό την προϋπόθεση ότι η τελευταία δόση χορηγήθηκε 3 ή περισσότερες ημέρες (72 ώρες) νωρίτερα.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ιχνηλασιμότητα
Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.
Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1 ή διαβητική κετοξέωση
Η ντουλαγλουτίδη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 ή για τη θεραπεία της διαβητικής κετοξέωσης. Η ντουλαγλουτίδη δεν είναι υποκατάστατο της ινσουλίνης.
Έχει αναφερθεί η εμφάνιση διαβητικής κετοξέωσης σε ινσουλινοεξαρτώμενους ασθενείς μετά από ταχεία διακοπή ή μείωση της ινσουλίνης (βλ. παράγραφο 4.2).
Σοβαρή νόσος του γαστρεντερικού συστήματος
Η ντουλαγλουτίδη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νόσο του γαστρεντερικού συστήματος,συμπεριλαμβανομένης της σοβαρής γαστροπάρεσης, και συνεπώς δεν συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς. Έχουν αναφερθεί περιστατικά που σχετίζονται με διαταραγμένη γαστρική κένωση, συμπεριλαμβανομένης της σοβαρής γαστροπάρεσης. Παρακολουθήστε και εξετάστε το ενδεχόμενο τροποποίησης ή διακοπής της δόσης σε ασθενείς που αναπτύσσουν σοβαρά γαστρεντερικά συμπτώματα ενώ βρίσκονται σε θεραπεία.
Εισρόφηση σε συνδυασμό με γενική αναισθησία ή βαθιά καταστολή
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις πνευμονικής εισρόφησης σε ασθενείς που λαμβάνουν αγωνιστές υποδοχέων GLP-1 και υποβάλλονται σε γενική αναισθησία ή βαθιά καταστολή. Συνεπώς, πριν από την εκτέλεση επεμβάσεων με γενική αναισθησία ή βαθιά καταστολή, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ο αυξημένος κίνδυνος υπολειμματικού γαστρικού περιεχομένου λόγω καθυστερημένης γαστρικής κένωσης (βλ. παράγραφο 4.8).
Αφυδάτωση
Σε ασθενείς που έλαβαν ντουλαγλουτίδη, ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας, έχει αναφερθεί αφυδάτωση, η οποία μερικές φορές οδηγεί σε οξεία νεφρική ανεπάρκεια ή επιδείνωση της νεφρικής δυσλειτουργίας. Πολλά από τα ανεπιθύμητα νεφρικά συμβάντα που αναφέρθηκαν παρουσιάστηκαν σε ασθενείς που εμφάνισαν ναυτία, έμετο, διάρροια ή αφυδάτωση. Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ντουλαγλουτίδη θα πρέπει να ενημερώνονται για τον πιθανό κίνδυνο αφυδάτωσης, ιδιαίτερα σε σχέση με τις ανεπιθύμητες ενέργειες του γαστρεντερικού και να λαμβάνουν προφυλάξεις για να αποφεύγουν την έλλειψη υγρών.
Οξεία παγκρεατίτιδα
Η χρήση αγωνιστών του υποδοχέα του GLP-1 έχει σχετιστεί με κίνδυνο ανάπτυξης οξείας παγκρεατίτιδας. Σε κλινικές μελέτες, έχει αναφερθεί οξεία παγκρεατίτιδα σε σχέση με την ντουλαγλουτίδη (βλ. παράγραφο 4.8).
Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τα χαρακτηριστικά συμπτώματα της οξείας παγκρεατίτιδας. Εάν υπάρχει υποψία παγκρεατίτιδας, η χορήγηση της ντουλαγλουτίδης θα πρέπει να διακόπτεται. Εάν η παγκρεατίτιδα επιβεβαιωθεί, η χορήγηση της ντουλαγλουτίδης δεν θα πρέπει να ξεκινά εκ νέου. Σε περίπτωση απουσίας άλλων σημείων και συμπτωμάτων οξείας παγκρεατίτιδας, οι αυξήσεις των παγκρεατικών ενζύμων μόνο δεν είναι διαγνωστικές οξείας παγκρεατίτιδας (βλ. παράγραφο 4.8).
Υπογλυκαιμία
Οι ασθενείς που λαμβάνουν ντουλαγλουτίδη σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία ή ινσουλίνη μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο υπογλυκαιμίας. Ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας μπορεί να μειωθεί με τη μείωση της δόσης της σουλφονυλουρίας ή της ινσουλίνης (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).
Nάτριο
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Πολυσορβικό
Trulicity 0,75 mg και 1,5 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,10 mg πολυσορβικού 80 σε κάθε 0,5 ml δόσης που ισοδυναμούν με 0,20 mg/ml.
Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.
Trulicity 3 mg και 4,5 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,125 mg πολυσορβικού 80 σε κάθε 0,5 ml δόσης που ισοδυναμούν με 0,25 mg/ml.
Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.
Η ντουλαγλουτίδη καθυστερεί τη γαστρική κένωση και υπάρχει το ενδεχόμενο να επηρεάσει τον ρυθμό απορρόφησης των από του στόματος συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων. Στις κλινικές φαρμακολογικές μελέτες που περιγράφονται παρακάτω, δόσεις ντουλαγλουτίδης έως 1,5 mg δεν επηρέασαν την απορρόφηση των από του στόματος χορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων που εξετάστηκαν σε οποιοδήποτε κλινικά σχετικό βαθμό. Για τη δόση των 4,5 mg, έχει προβλεφθεί η απουσία σημαντικών σχετικών κλινικών αλληλεπιδράσεων, βασιζόμενη σε προσομοίωση της φαρμακοκινητικής (PΒPK) μοντελοποίησης υπό φυσιολογικές συνθήκες.
Για ασθενείς που λαμβάνουν ντουλαγλουτίδη σε συνδυασμό με από του στόματος φαρμακευτικά προϊόντα ταχείας απορρόφησης από το γαστρεντερικό ή σκευάσματα παρατεταμένης αποδέσμευσης υπάρχει η πιθανότητα για τροποποιημένη έκθεση στο φαρμακευτικό προϊόν, ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας με ντουλαγλουτίδη.
Σιταγλιπτίνη
Η έκθεση στη σιταγλιπτίνη παρέμεινε ανεπηρέαστη κατά τη συγχορήγηση με μία και μόνο δόση 1,5 mg ντουλαγλουτίδης. Μετά τη συγχορήγηση με 2 διαδοχικές δόσεις ντουλαγλουτίδης 1,5 mg, η AUC(0-τ) και Cmax της σιταγλιπτίνης μειώθηκαν κατά περίπου 7,4 % και 23,1 %, αντίστοιχα. Ο tmax της σιταγλιπτίνης παρατάθηκε κατά περίπου 0,5 ώρες μετά τη συγχορήγηση με ντουλαγλουτίδη σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία σιταγλιπτίνης.
Η σιταγλιπτίνη μπορεί να προκαλέσει αναστολή της DPP-4 έως και 80 % σε διάστημα 24 ωρών. Η συγχορήγηση ντουλαγλουτίδης (1,5 mg) με σιταγλιπτίνη αύξησε την έκθεση στη ντουλαγλουτίδη και τη Cmax κατά περίπου 38 % και 27 %, αντίστοιχα, και ο διάμεσος tmax παρατάθηκε κατά περίπου
24 ώρες. Συνεπώς, η ντουλαγλουτίδη παρουσιάζει υψηλό βαθμό προστασίας έναντι της αδρανοποίησής της από την DPP-4 (βλ. παράγραφο 5.1,Μηχανισμός δράσης). Η αυξημένη έκθεση μπορεί να ενισχύσει την επίδραση της ντουλαγλουτίδης στα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα.
Παρακεταμόλη
Μετά από μία πρώτη δόση ντουλαγλουτίδης 1 και 3 mg, η Cmax της παρακεταμόλης μειώθηκε κατά 36
% και 50 %, αντίστοιχα, και ο διάμεσος tmax παρατάθηκε (3 και 4 ώρες, αντίστοιχα). Μετά από συγχορήγηση με έως και 3 mg ντουλαγλουτίδης σε σταθερή κατάσταση, δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στην AUC(0-12), τη Cmax ή το tmax της παρακεταμόλης. Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης της παρακεταμόλης κατά τη συγχορήγηση με ντουλαγλουτίδη.
Ατορβαστατίνη
Η συγχορήγηση της ντουλαγλουτίδης 1,5 mg με την ατορβαστατίνη μείωσε τη Cmax και την AUC(0-∞) έως και κατά 70 % και 21 %, αντίστοιχα, για την ατορβαστατίνη και τον μείζονα μεταβολίτη της, την o-υδροξυατορβαστατίνη. Ο μέσος t1/2 της ατορβαστατίνης και της o-υδροξυατορβαστατίνης αυξήθηκαν κατά 17 % και 41 %, αντίστοιχα, μετά από τη χορήγηση της ντουλαγλουτίδης. Αυτές οι παρατηρήσεις δεν είναι κλινικά σημαντικές. Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης της ατορβαστατίνης κατά τη συγχορήγηση με ντουλαγλουτίδη.
Διγοξίνη
Μετά τη συγχορήγηση διγοξίνης σταθερής κατάστασης με 2 διαδοχικές δόσεις ντουλαγλουτίδης 1,5 mg, η συνολική έκθεση (AUCτ) και ο tmax της διγοξίνης παρέμειναν αμετάβλητα και η Cmax μειώθηκε έως και 22 %. Αυτή η μεταβολή δεν αναμένεται να έχει κλινικές επιπτώσεις. Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης της διγοξίνης κατά τη συγχορήγηση με ντουλαγλουτίδη.
Αντιυπερτασικά
Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων ντουλαγλουτίδης 1,5 mg με λισινοπρίλη σταθερής κατάστασης δεν προκάλεσε οποιαδήποτε κλινικά σημαντική μεταβολή στην AUC ή τη Cmax της λισινοπρίλης.
Στατιστικά σημαντικές παρατάσεις του tmax της λισινοπρίλης κατά περίπου 1 ώρα παρατηρήθηκαν κατά τις Ημέρες 3 και 24 της μελέτης. Κατά τη συγχορήγηση μίας και μόνης δόσης ντουλαγλουτίδης 1,5 mg και μετοπρολόλης, η AUC και η Cmax της μετοπρολόλης αυξήθηκαν κατά 19 % και 32 %, αντίστοιχα. Αν και ο tmax της μετοπρολόλης παρατάθηκε κατά 1 ώρα, αυτή η μεταβολή δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Αυτές οι μεταβολές δεν ήταν κλινικά σημαντικές. Συνεπώς, δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης της λισινοπρίλης ή της μετοπρολόλης κατά τη συγχορήγηση με ντουλαγλουτίδη.
Βαρφαρίνη
Μετά τη συγχορήγηση με ντουλαγλουτίδη (1,5 mg), η έκθεση στην S- και την R-βαρφαρίνη και η Cmax της R-βαρφαρίνης παρέμειναν ανεπηρέαστες, ενώ η Cmax της S-βαρφαρίνης μειώθηκε κατά 22 %. Η AUCINR αυξήθηκε κατά 2 %, μία αύξηση που είναι μάλλον απίθανο να είναι κλινικά σημαντική, ενώ δεν παρατηρήθηκε επίδραση στην ανταπόκριση του μέγιστου διεθνούς κανονικοποιημένου λόγου (INRmax). Ο χρόνος ανταπόκρισης του διεθνούς κανονικοποιημένου λόγου (tINRmax) παρουσίασε καθυστέρηση κατά 6 ώρες, η οποία συνάδει με τις παρατάσεις του tmax κατά περίπου 4 και 6 ώρες για την S- και την R-βαρφαρίνη, αντίστοιχα. Αυτές οι μεταβολές δεν είναι κλινικά σημαντικές. Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης της βαρφαρίνης κατά τη συγχορήγηση με ντουλαγλουτίδη.
Από του στόματος χορηγούμενα αντισυλληπτικά
Η συγχορήγηση της ντουλαγλουτίδης (1,5 mg) με ένα από του στόματος χορηγούμενο αντισυλληπτικό (νοργεστιμάτη 0,18 mg/αιθινυλοιστραδιόλη 0,025 mg) δεν επηρέασε τη συνολική έκθεση στη νορελγεστρομίνη και την αιθινυλοιστραδιόλη. Στατιστικά σημαντικές μειώσεις της Cmax κατά 26 % και 13 %, καθώς και παρατάσεις του tmax κατά 2 και 0,30 ώρες, παρατηρήθηκαν για τη νορελγεστρομίνη και την αιθινυλοιστραδιόλη, αντίστοιχα. Αυτές οι παρατηρήσεις δεν είναι κλινικά σημαντικές. Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης των από του στόματος χορηγούμενων αντισυλληπτικών κατά τη συγχορήγηση με ντουλαγλουτίδη.
Μετφορμίνη
Μετά από τη συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων ντουλαγλουτίδης 1,5 mg με μετφορμίνη σε σταθερή κατάσταση (σκεύασμα άμεσης αποδέσμευσης [IR]), η AUCτ της μετφορμίνης αυξήθηκε έως και 15 % και η Cmax μειώθηκε έως και 12 %, αντίστοιχα, χωρίς μεταβολές στο tmax. Αυτές οι μεταβολές συνάδουν με την καθυστέρηση γαστρικής κένωσης της ντουλαγλουτίδης και βρίσκονται εντός της διακύμανσης της φαρμακοκινητικής της μετφορμίνης και, συνεπώς, δεν είναι κλινικά σημαντικές. Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης της μετφορμίνης IR κατά τη συγχορήγηση με ντουλαγλουτίδη.
Κύηση
Υπάρχουν περιορισμένα ή καθόλου δεδομένα από τη χρήση της ντουλαγλουτίδης σε εγκύους γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έχουν καταδείξει τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Συνεπώς, η χρήση της ντουλαγλουτίδης δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η ντουλαγλουτίδη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Δεν μπορεί να αποκλειστεί η ύπαρξη κινδύνου για τα νεογέννητα/βρέφη. Η ντουλαγλουτίδη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.
Γονιμότητα
Η επίδραση της ντουλαγλουτίδης στην ανθρώπινη γονιμότητα είναι άγνωστη. Στους αρουραίους, δεν παρατηρήθηκε άμεση επίδραση στο ζευγάρωμα ή τη γονιμότητα μετά από θεραπεία με ντουλαγλουτίδη (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Το Trulicity δεν έχει καμία ή έχει αμελητέα επίδραση στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων. Όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία ή ινσουλίνη, θα πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να λαμβάνουν προφυλάξεις για την αποφυγή εμφάνισης υπογλυκαιμίας κατά την οδήγηση και τον χειρισμό μηχανημάτων (βλ. παράγραφο 4.4).
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Στις ολοκληρωμένες μελέτες φάσης 2 και φάσης 3 που διεξήχθησαν προκειμένου να υποστηρίξουν την αρχική έγκριση των 0,75 και 1,5 mg, 4.006 ασθενείς εκτέθηκαν σε ντουλαγλουτίδη ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που προκαλούν μείωση της γλυκόζης. Οι πιο συχνά αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες στις κλινικές μελέτες ήταν γαστρεντερικές, συμπεριλαμβανομένων ναυτίας, εμέτου και διάρροιας. Σε γενικές γραμμές αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ήπιας ή μέτριας βαρύτητας και παροδικές. Τα αποτελέσματα από τη μακροχρόνια μελέτη καρδιαγγειακής έκβασης με 4.949 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στη ντουλαγλουτίδη και παρακολουθήθηκαν για διάμεσο διάστημα 5,4 ετών ήταν σύμφωνα με αυτά τα ευρήματα.
Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν εντοπιστεί με βάση την αξιολόγηση των κλινικών μελετών φάσης 2 και φάσης 3, της μακροχρόνιας μελέτης καρδιαγγειακής έκβασης σε ολόκληρη τη διάρκειά τους και τις αναφορές μετά την κυκλοφορία του προϊόντος. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναγράφονται στον Πίνακα 1, σύμφωνα με τον προτιμώμενο όρο κατά MedDRA ανά κατηγορία
οργανικού συστήματος και κατά φθίνουσα σειρά επίπτωσης (πολύ συχνές: ≥ 1/10, συχνές: ≥ 1/100 έως < 1/10, όχι συχνές: ≥ 1/1.000 έως < 1/100, σπάνιες: ≥ 1/10.000 έως < 1/1.000, πολύ σπάνιες:
<1/10.000, και μη γνωστής συχνότητας: δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Σε κάθε κατηγορία επίπτωσης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά φθίνουσα σειρά συχνότητας. Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών έχουν υπολογιστεί με βάση την επίπτωσή τους στις εγκριτικές μελέτες φάσης 2 και φάσης 3.
Πίνακας 1. Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών της ντουλαγλουτίδης
| Κατηγορία οργανικού συστήματος | Πολύ συχνές | Συχνές | Όχι συχνές | Σπάνιες | Μη γνωστής συχνότητας |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Υπερευαισθησία | Αναφυλακτική αντίδραση# | |||
| Διαταραχές του | Υπογλυκαιμία* | Υπογλυκαιμία* | Αφυδάτωση | ||
| μεταβολισμού | (όταν | (όταν | |||
| και της θρέψης | χρησιμοποιείται σε | χρησιμοποιείται | |||
| συνδυασμό | ως μονοθεραπεία | ||||
| με ινσουλίνη, | ή σε συνδυασμό | ||||
| γλιμεπιρίδη, | με μετφορμίνη | ||||
| μετφορμίνη† ή | και πιογλιταζόνη) | ||||
| μετφορμίνη και | |||||
| γλιμεπιρίδη) | |||||
| Διαταραχές τουνευρικού συστήματος | Δυσγευσία | ||||
| Διαταραχές του | Ναυτία, | Μειωμένη όρεξη, | Οξεία | Μη | |
| γαστρεντερικού | διάρροια, | δυσπεψία, | παγκρεατίτιδα, | μηχανική | |
| έμετος†, κοιλιακό | δυσκοιλιότητα, | καθυστερημένη | εντερική | ||
| άλγος† | μετεωρισμός, | γαστρική | απόφραξη | ||
| κοιλιακή διάταση, | κένωση | ||||
| γαστροοισοφαγικ | |||||
| ή παλινδρόμηση, | |||||
| ερυγές | |||||
| Διαταραχέςτουήπατος και των χοληφόρων | Χολολιθίαση, χολοκυστίτιδα | ||||
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριουιστού | Αγγειοοίδημα# | ||||
| Γενικές | Κόπωση | Αντιδράσεις στη | |||
| διαταραχές και | θέση της ένεσης$ | ||||
| καταστάσεις της | |||||
| οδού χορήγησης | |||||
| Παρακλινικές | Φλεβοκομβική | ||||
| εξετάσεις | ταχυκαρδία, | ||||
| κολποκοιλιακός | |||||
| αποκλεισμός | |||||
| πρώτου βαθμού | |||||
| (AVB) |
# Από αναφορές μετά την κυκλοφορία του προϊόντος.
* Τεκμηριωμένη, συμπτωματική υπογλυκαιμία με γλυκόζη αίματος ≤ 3,9 mmol/l
† Για τη δόση ντουλαγλουτίδης 0,75 mg, η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών αντιστοιχούσε στην κατηγορία της αμέσως χαμηλότερης επίπτωσης.
$ Η συχνότητα που παρατηρήθηκε σε μια παιδιατρική μελέτη ήταν συχνή. 3,9 % (2 ασθενείς) στην ομάδα ντουλαγλουτίδης 0,75 mg, 3,8 % (2 ασθενείς) στην ομάδα ντουλαγλουτίδης 1,5 mg και 2 % (1 ασθενής) στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Όλα τα συμβάντα ήταν ήπιας έως μέτριας σοβαρότητας.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Υπογλυκαιμία
Όταν η ντουλαγλουτίδη σε δόσεις 0,75 mg και 1,5 mg χρησιμοποιήθηκε ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με μετφορμίνη μόνο ή μετφορμίνη και πιογλιταζόνη, η επίπτωση τεκμηριωμένης συμπτωματικής υπογλυκαιμίας ήταν 5,9 % έως 10,9 % και οι συχνότητες ήταν 0,14 έως
0,62 επεισόδια/ασθενή/έτος, ενώ δεν αναφέρθηκαν επεισόδια σοβαρής υπογλυκαιμίας.
Η επίπτωση τεκμηριωμένης συμπτωματικής υπογλυκαιμίας όταν η ντουλαγλουτίδη σε δόσεις 0,75 mg και 1,5 mg, αντίστοιχα, χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με μία σουλφονυλουρία και μετφορμίνη ήταν 39,0 % και 40,3 % και οι συχνότητες ήταν 1,67 και 1,67 επεισόδια/ασθενή/έτος. Η επίπτωση επεισοδίων σοβαρής υπογλυκαιμίας ήταν 0 % και 0,7 % και οι συχνότητες ήταν 0,00 και
0,01 επεισόδια/ασθενή/έτος για κάθε δόση, αντίστοιχα. Η επίπτωση τεκμηριωμένης συμπτωματικής υπογλυκαιμίας όταν η ντουλαγλουτίδη σε δόση 1,5 mg χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία μόνο ήταν 11,3 % και η συχνότητα ήταν 0,90 επεισόδια/ασθενή/έτος και δεν υπήρξαν επεισόδια σοβαρής υπογλυκαιμίας.
Η επίπτωση τεκμηριωμένης συμπτωματικής υπογλυκαιμίας όταν η ντουλαγλουτίδη σε δόση 1,5 mg
χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με γλαργινική ινσουλίνη ήταν 35,3 % και η συχνότητα ήταν 3,38 επεισόδια/ασθενή/έτος. Η επίπτωση επεισοδίων σοβαρής υπογλυκαιμίας ήταν 0,7 % και η συχνότητα ήταν 0,01 επεισόδια/ασθενή/έτος.
Η επίπτωση όταν η ντουλαγλουτίδη σε δόσεις 0,75 mg και 1,5 mg, αντίστοιχα, χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με γευματική ινσουλίνη ήταν 85,3 % και 80,0 % και οι συχνότητες ήταν 35,66 και
31,06 επεισόδια/ασθενή/έτος. Η επίπτωση επεισοδίων σοβαρής υπογλυκαιμίας ήταν 2,4 % και 3,4 %
και οι συχνότητες ήταν 0,05 και 0,06 επεισόδια/ασθενή/έτος.
Σε μια μελέτη φάσης 3 έως την εβδομάδα 52, όταν χρησιμοποιήθηκε η ντουλαγλουτίδη σε δόσεις 1,5 mg, 3 mg και 4,5 mg σε συνδυασμό με μετφορμίνη, η επίπτωση τεκμηριωμένης συμπτωματικής υπογλυκαιμίας ήταν 3,1 %, 2,4 % και 3,1 %, αντίστοιχα, και οι συχνότητες ήταν 0,07, 0,05 και 0,07 επεισόδια/ασθενή/έτος, ενώ αναφέρθηκε ένα επεισόδιο σοβαρής υπογλυκαιμίας με ντουλαγλουτίδη για τις δόσεις των 1,5 mg και 4,5 mg, αντίστοιχα.
Ανεπιθύμητες ενέργειες του γαστρεντερικού
Η συγκεντρωτική αναφορά ανεπιθύμητων ενεργειών του γαστρεντερικού συστήματος έως και
104 εβδομάδες για τις δόσεις ντουλαγλουτίδης 0,75 mg και 1,5 mg, αντίστοιχα, περιλάμβανε ναυτία (12,9 % και 21,2 %), διάρροια (10,7 % και 13,7 %) και έμετο (6,9 % και 11,5 %). Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν συνήθως ήπιας ή μέτριας βαρύτητας και αναφέρθηκε ότι η μέγιστη έντασή τους παρατηρήθηκε κατά τη διάρκεια των πρώτων 2 εβδομάδων θεραπείας, ενώ υποχώρησαν με γρήγορους ρυθμούς στο διάστημα των επόμενων 4 εβδομάδων, μετά το οποίο η συχνότητα παρέμεινε σχετικά σταθερή.
Σε μια μελέτη φάσης 3, με δόσεις ντουλαγλουτίδης 1,5 mg, 3 mg και 4,5 mg αντίστοιχα, η συγκεντρωτική αναφορά ανεπιθύμητων ενεργειών του γαστρεντερικού συστήματος έως την εβδομάδα 52, περιελάμβανε ναυτία (14,2 %, 16,1 % και 17,3 %), διάρροια (7,7 %, 12,0 % και 11,6 %) και έμετο
(6,4 %, 9,1 % και 10,1 %).
Σε μελέτες κλινικής φαρμακολογίας που διεξήχθησαν σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 για έως και 6 εβδομάδες, η πλειονότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών του γαστρεντερικού συστήματος
αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια των πρώτων 2-3 ημερών μετά την αρχική δόση και υποχώρησαν με τις επακόλουθες δόσεις.
Οξεία παγκρεατίτιδα
Η επίπτωση οξείας παγκρεατίτιδας στις εγκριτικές μελέτες φάσης 2 και 3 ήταν 0,07 % για τη ντουλαγλουτίδη σε σύγκριση με 0,14 % για το εικονικό φάρμακο και 0,19 % για τους συγκριτικούς παράγοντες με ή χωρίς επιπρόσθετη αντιδιαβητική θεραπεία υπόβαθρου. Οξεία παγκρεατίτιδα και παγκρεατίτιδα έχουν επίσης αναφερθεί μετά την κυκλοφορία του προϊόντος.
Παγκρεατικά ένζυμα
Η ντουλαγλουτίδη σχετίζεται με μέση αύξηση των παγκρεατικών ενζύμων (λιπάση ή/και παγκρεατική αμυλάση) κατά 11 % έως 21 % σε σύγκριση με τα επίπεδα αναφοράς (βλ. παράγραφο 4.4). Σε περίπτωση απουσίας άλλων σημείων και συμπτωμάτων οξείας παγκρεατίτιδας, οι αυξήσεις των παγκρεατικών ενζύμων μόνο δεν είναι διαγνωστικές οξείας παγκρεατίτιδας.
Αύξηση καρδιακού ρυθμού
Μικρή μέση αύξηση του καρδιακού ρυθμού κατά 2 έως 4 σφυγμούς ανά λεπτό (bpm) και επίπτωση φλεβοκομβικής ταχυκαρδίας 1,3 % και 1,4 %, με παράλληλη αύξηση κατά ≥ 15 bpm από τα επίπεδα αναφοράς, παρατηρήθηκαν με δόσεις ντουλαγλουτίδης 0,75 mg και 1,5 mg, αντίστοιχα.
Σε μια μελέτη φάσης 3, με δόσεις ντουλαγλουτίδης 1,5 mg, 3 mg και 4,5 mg, η επίπτωση φλεβοκομβικής ταχυκαρδίας ήταν 2,6 %, 1,9 % και 2,6 % με παράλληλη αύξηση κατά ≥ 15 bpm από τα επίπεδα αναφοράς αντιστοίχως. Παρατηρήθηκε μέση αύξηση του καρδιακού ρυθμού κατά 1 – 4 σφυγμούς ανά λεπτό (bpm).
Κολποκοιλιακός αποκλεισμός πρώτου βαθμού/παράταση διαστήματος PR
Μικρή μέση αύξηση του διαστήματος PR κατά 2 έως 3 msec από τα επίπεδα αναφοράς και επίπτωση κολποκοιλιακού αποκλεισμού πρώτου βαθμού 1,5 % και 2,4 % παρατηρήθηκαν με τις δόσεις ντουλαγλουτίδης 0,75 mg και 1,5 mg, αντίστοιχα.
Σε μια μελέτη φάσης 3 με δόσεις ντουλαγλουτίδης 1,5 mg, 3 mg και 4,5 mg, η επίπτωση κολποκοιλιακού αποκλεισμού πρώτου βαθμού ήταν 1,2 %, 3,8 % και 1,7 % αντίστοιχα. Παρατηρήθηκε μέση αύξηση του διαστήματος PR κατά 3 – 5 msec από τα επίπεδα αναφοράς.
Ανοσογονικότητα
Στις εγκριτικές μελέτες, η θεραπεία με ντουλαγλουτίδη σχετίστηκε με 1,6 % επίπτωση εμφάνισης αντισωμάτων κατά της ντουλαγλουτίδης κατά τη διάρκεια της θεραπείας, υποδηλώνοντας ότι οι δομικές τροποποιήσεις στο τμήμα του GLP-1 και στα τροποποιημένα τμήματα του IgG4 του μορίου της ντουλαγλουτίδης, μαζί με υψηλή ομολογία με το εγγενές GLP-1 και το εγγενές IgG4, ελαχιστοποιούν τον κίνδυνο ανοσολογικής απάντησης κατά της ντουλαγλουτίδης. Οι ασθενείς με αντισώματα κατά της ντουλαγλουτίδης είχαν γενικά χαμηλούς τίτλους και παρά το γεγονός ότι ο αριθμός των ασθενών που ανέπτυξαν αντισώματα κατά της ντουλαγλουτίδης ήταν χαμηλός, η εξέταση των δεδομένων φάσης 3 δεν αποκάλυψε κάποια σαφή επίδραση των αντισωμάτων κατά της ντουλαγλουτίδης στις μεταβολές της HbA1c. Κανένας από τους ασθενείς με συστηματική υπερευαισθησία δεν ανέπτυξε αντισώματα κατά της ντουλαγλουτίδης.
Υπερευαισθησία
Στις εγκριτικές μελέτες φάσης 2 και φάσης 3, επεισόδια συστηματικής υπερευαισθησίας (π.χ. κνίδωση, οίδημα) αναφέρθηκαν σε 0,5 % των ασθενών που λάμβαναν ντουλαγλουτίδη. Περιστατικά αναφυλακτικής αντίδρασης, με χρήση ντουλαγλουτίδης μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, έχουν αναφερθεί σπάνια.
Αντιδράσεις στη θέση της ένεσης
Ανεπιθύμητες ενέργειες στη θέση της ένεσης αναφέρθηκαν σε 1,9 % των ασθενών που λάμβαναν ντουλαγλουτίδη. Πιθανά ανοσοδιαμεσολαβούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στη θέση της ένεσης (π.χ. εξάνθημα, ερύθημα) αναφέρθηκαν σε 0,7 % των ασθενών και ήταν συνήθως ήπιες.
Διακοπή της θεραπείας λόγω μίας ανεπιθύμητης ενέργειας
Στις μελέτες διάρκειας 26 εβδομάδων, η επίπτωση διακοπής της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 2,6 % (0,75 mg) και 6,1 % (1,5 mg) για την ντουλαγλουτίδη έναντι 3,7 % για το εικονικό φάρμακο. Καθ' όλη τη διάρκεια της μελέτης (έως και 104 εβδομάδες), η επίπτωση διακοπής της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 5,1 % (0,75 mg) και 8,4 % (1,5 mg) για την ντουλαγλουτίδη. Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας για τις δόσεις ντουλαγλουτίδης 0,75 mg και 1,5 mg, αντίστοιχα, ήταν ναυτία (1,0 %, 1,9 %), διάρροια (0,5
%, 0,6 %) και έμετος (0,4 %, 0,6 %) και αναφέρθηκαν εν γένει εντός των πρώτων 4-6 εβδομάδων.
Σε μια μελέτη φάσης 3, με δόσεις ντουλαγλουτίδης 1,5 mg, 3 mg και 4,5 mg, η επίπτωση διακοπής της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών, στο διάστημα των 52 εβδομάδων, ήταν 6,0 % (1,5 mg), 7,0 % (3 mg) και 8,5 % (4,5 mg). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας για τις δόσεις ντουλαγλουτίδης 1,5 mg, 3 mg και 4,5 mg αντίστοιχα, ήταν ναυτία (1,3 %, 1,3 %, 1,5 %), διάρροια (0,2 %, 1,0 %, 1,0 %), και έμετος (0,0 %, 0,8 %, 1,3 %).
Δόσεις ντουλαγλουτίδης των 3 mg και 4,5 mg
Το προφίλ ασφάλειας σε ασθενείς που έλαβαν ντουλαγλουτίδη 3 mg και 4,5 mg μία φορά την εβδομάδα είναι αντίστοιχο με αυτό που περιγράφεται παραπάνω για τις δόσεις ντουλαγλουτίδης 0,75 mg και 1,5 mg μία φορά την εβδομάδα.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Το προφίλ ασφάλειας σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 10 ετών και άνω που έλαβαν ντουλαγλουτίδη 0,75 mg και 1,5 mg μία φορά την εβδομάδα είναι συγκρίσιμο με αυτό που περιγράφεται παραπάνω για ενήλικες ασθενείς.
Το προφίλ ανοσογονικότητας σε παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν ντουλαγλουτίδη είναι αντίστοιχο με αυτό που περιγράφεται παραπάνω για ενήλικες ασθενείς. Στην παιδιατρική μελέτη, 2,1 % και
4,0 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο και ντουλαγλουτίδη αντίστοιχα, ανέπτυξαν αντισώματα κατά της ντουλαγλουτίδης κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - TRULICITY 3MG/0.5 ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα χρησιμοποιούμενα στον διαβήτη, φάρμακα για τη μείωση του σακχάρου του αίματος, εξαιρουμένων των ινσουλινών, Κωδικός ATC: Α10ΒJ05
Μηχανισμός δράσης
Η ντουλαγλουτίδη είναι ένας μακράς δράσης αγωνιστής του υποδοχέα του ομοιάζοντος της γλυκαγόνης πεπτιδίου 1 (GLP-1). Το μόριο αποτελείται από 2 πανομοιότυπες αλυσίδες, συνδεδεμένες
με δισουλφίδιο, καθεμία από τις οποίες περιέχει μία τροποποιημένη ακολουθία αναλόγου του ανθρώπινου GLP-1, ομοιοπολικά συνδεδεμένη με ένα τροποποιημένο τμήμα βαριάς αλυσίδας (Fc) της ανθρώπινης ανοσοσφαιρίνης G4 (IgG4) μέσω ενός μικρού πεπτιδικού συνδέτη. Το τμήμα της ντουλαγλουτίδης πού είναι ανάλογο του GLP-1, είναι κατά περίπου 90 % ομόλογο με το εγγενές ανθρώπινο GLP-1 (7-37). Το εγγενές GLP-1 έχει χρόνο ημίσειας ζωής 1,5-2 λεπτά λόγω της αποδόμησης από τη DPP-4 και της νεφρικής κάθαρσης. Αντίθετα με το εγγενές GLP-1, η ντουλαγλουτίδη είναι ανθεκτική στην αποδόμηση από τη DPP-4 και έχει μεγάλο μέγεθος, το οποίο καθυστερεί την απορρόφηση και μειώνει τη νεφρική κάθαρση. Αυτά τα χαρακτηριστικά έχουν ως αποτέλεσμα διαλυτή σύνθεση και παρατεταμένο χρόνο ημιζωής 4,7 ημερών που καθιστούν το φάρμακο κατάλληλο για υποδόρια χορήγηση μία φορά την εβδομάδα. Επιπροσθέτως, το μόριο της ντουλαγλουτίδης σχεδιάστηκε με σκοπό την πρόληψη της εξαρτώμενης από τον Fcγ υποδοχέα ανοσολογικής απάντησης και τη μείωση του ανοσογόνου δυναμικού του.
Η ντουλαγλουτίδη επιδεικνύει αρκετές αντιυπεργλυκαιμικές δράσεις του GLP-1. Σε αυξημένες συγκεντρώσεις γλυκόζης, η ντουλαγλουτίδη αυξάνει την ενδοκυττάρια κυκλική AMP (cAMP) στα β-κύτταρα του παγκρέατος, προκαλώντας αποδέσμευση ινσουλίνης. Η ντουλαγλουτίδη καταστέλλει την έκκριση γλυκαγόνης, η οποία είναι γνωστό ότι είναι απρόσφορα υψηλή σε ασθενείς με διαβήτη τύπου
2. Χαμηλότερες συγκεντρώσεις γλυκαγόνης οδηγούν σε μειωμένη ηπατική παραγωγή γλυκόζης. Η ντουλαγλουτίδη καθυστερεί επίσης τη γαστρική κένωση.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η ντουλαγλουτίδη βελτιώνει το γλυκαιμικό έλεγχο μέσω των διατηρούμενων επιδράσεων μείωσης των συγκεντρώσεων γλυκόζης σε κατάσταση νηστείας, προγευματικά και μεταγευματικά σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Οι επιδράσεις αυτές ξεκινούν μετά την πρώτη χορήγηση της ντουλαγλουτίδης και διατηρούνται καθ' όλη τη διάρκεια του διαστήματος χορήγησης μία φορά την εβδομάδα.
Μία μελέτη φαρμακοδυναμικής με ντουλαγλουτίδη κατέδειξε, σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, αποκατάσταση της πρώτης φάσης έκκρισης ινσουλίνης σε επίπεδα που υπερέβαιναν τα παρατηρηθέντα επίπεδα σε υγιή άτομα που λάμβαναν εικονικό φάρμακο καθώς και βελτίωση της δεύτερης φάσης έκκρισης ινσουλίνης ως ανταπόκριση σε ενδοφλέβια bolus χορήγηση γλυκόζης. Στην ίδια μελέτη, μία και μόνη δόση ντουλαγλουτίδης 1,5 mg φάνηκε να αυξάνει τη μέγιστη έκκριση ινσουλίνης από τα β-κύτταρα και να ενισχύει τη λειτουργία των β-κυττάρων σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
Σε εναρμόνιση με το προφίλ φαρμακοκινητικής, η ντουλαγλουτίδη διαθέτει ένα προφίλ φαρμακοδυναμικής που είναι κατάλληλο για χορήγηση μία φορά την εβδομάδα (βλ. παράγραφο 5.2).
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Γλυκαιμικός έλεγχος
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ντουλαγλουτίδης αξιολογήθηκαν σε δέκα τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες φάσης 3, στις οποίες συμμετείχαν 8.035 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Από αυτούς, οι 1.644 ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών, από τους οποίους οι 174 ήταν ηλικίας ≥ 75 ετών. Αυτές οι μελέτες περιλάμβαναν 5.650 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ντουλαγλουτίδη, από τους οποίους οι 1.558 έλαβαν θεραπεία με Trulicity 0,75 mg μία φορά την εβδομάδα, οι 2.862 έλαβαν θεραπεία με Trulicity 1,5 mg μία φορά την εβδομάδα, οι 616 έλαβαν θεραπεία με Trulicity 3 mg μία φορά την εβδομάδα και οι 614 έλαβαν θεραπεία με Trulicity 4,5 mg μία φορά την εβδομάδα. Σε όλες τις μελέτες, η ντουλαγλουτίδη παρείχε κλινικά σημαντικές βελτιώσεις στο γλυκαιμικό έλεγχο, όπως μετρήθηκε με βάση τη γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη A1c (HbA1c).
Μονοθεραπεία
Η ντουλαγλουτίδη μελετήθηκε σε μία ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη μονοθεραπείας 52 εβδομάδων σε σύγκριση με τη μετφορμίνη. Οι δόσεις 1,5 mg και 0,75 mg του Trulicity ήταν ανώτερες από τη μετφορμίνη (1500-2000 mg/ημέρα) ως προς τη μείωση της HbA1c και σημαντικά μεγαλύτερη
αναλογία ασθενών πέτυχαν στοχευόμενη HbA1c < 7,0 % και ≤ 6,5 % με τις δόσεις 1,5 mg και
0,75 mg του Trulicity σε σύγκριση με τη μετφορμίνη στις 26 εβδομάδες.
Πίνακας 2. Αποτελέσματα μίας ελεγχόμενης με δραστικό φάρμακο μελέτης μονοθεραπείας 52 εβδομάδων με δύο δόσεις ντουλαγλουτίδης σε σύγκριση με τη μετφορμίνη
| HbA1c κατά την έναρξη της μελέτης(%) | Μέση μεταβολή της HbA1c(%) | Ασθενείς στους οποίους επιτεύχθηκε ο στόχος HbA1c< 7,0 % ≤ 6,5 %(%)α (%)β | Μεταβολή της γλυκόζης νηστείας αίματος (FBG)(mmol/l) | Μεταβολή του σωματικού βάρους(kg) | ||
| 26 εβδομάδες | ||||||
| Ντουλαγλουτίδη1,5 mg μία φορά την εβδομάδα (n=269) | 7,63 | -0,78†† | 61,5# | 46,0## | -1,61 | -2,29 |
| Ντουλαγλουτίδη0,75 mgμία φορά την εβδομάδα(n=270) | 7,58 | -0,71†† | 62,6# | 40,0# | -1,46 | -1,36# |
| Μετφορμίνη1500-2000 mg/η μέρα (n=268) | 7,60 | -0,56 | 53,6 | 29,8 | -1,34 | -2,22 |
| 52 εβδομάδες | ||||||
| Ντουλαγλουτίδη 1,5 mg μία φορά την εβδομάδα(n=269) | 7,63 | -0,70†† | 60,0# | 42,3## | -1,56# | -1,93 |
| Ντουλαγλουτίδη 0,75 mg μία φορά την εβδομάδα(n=270) | 7,58 | -0,55† | 53,2 | 34,7 | -1,00 | -1,09# |
| Μετφορμίνη1500-2000 mg/η μέρα (n=268) | 7,60 | -0,51 | 48,3 | 28,3 | -1,15 | -2,20 |
† διορθωμένη για πολλαπλότητα μονόπλευρη τιμή p (p-value) < 0,025, για μη ανωτερότητα,
†† διορθωμένη για πολλαπλότητα μονόπλευρη τιμή p (p-value) < 0,025, για την ανωτερότητα της ντουλαγλουτίδης έναντι της μετφορμίνης, αξιολογηθείσα μόνο για την HbA1c
# p < 0,05, ## p < 0,001 για την ομάδα θεραπείας με ντουλαγλουτίδη σε σύγκριση με τη μετφορμίνη
α τιμή HbA1c 7,0 % (DCCT) αντιστοιχεί σε 53,0 mmol/mol (IFCC) (μέση γλυκόζη αίματος: 8,6 mmol/l)
β τιμή HbA1c 6,5 % (DCCT) αντιστοιχεί σε 47,5 mmol/mol (IFCC) (μέση γλυκόζη αίματος:
7,8 mmol/l)
FBG = μεταβολή της γλυκόζης νηστείας αίματος, DCCT = Δοκιμή Ελέγχου Διαβήτη και Επιπλοκών, IFCC = Διεθνής Ομοσπονδία Κλινικής Χημείας και Εργαστηριακής Ιατρικής
Η συχνότητα τεκμηριωμένης συμπτωματικής υπογλυκαιμίας με δόσεις ντουλαγλουτίδης 1,5 mg και 0,75 mg και μετφορμίνη ήταν 0,62, 0,15 και 0,09 επεισόδια/ασθενή/έτος, αντίστοιχα. Δεν παρατηρήθηκαν περιστατικά σοβαρής υπογλυκαιμίας.
Συνδυαστική θεραπεία με μετφορμίνη
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ντουλαγλουτίδης διερευνήθηκαν σε μία ελεγχόμενη μελέτη με εικονικό και δραστικό φάρμακο (σιταγλιπτίνη 100 mg μία φορά την ημέρα) διάρκειας 104 εβδομάδων, όπου όλα τα φάρμακα χορηγούνταν σε συνδυασμό με μετφορμίνη. Η θεραπεία με δόσεις 1,5 mg και 0,75 mg Trulicity είχε ως αποτέλεσμα μεγαλύτερη μείωση της HbA1c σε σύγκριση με τη σιταγλιπτίνη στις 52 εβδομάδες, συνοδευόμενη από σημαντικά μεγαλύτερη αναλογία ασθενών που πέτυχαν τη στοχευόμενη HbA1c < 7,0 % και ≤ 6,5 %. Αυτές οι επιδράσεις διατηρήθηκαν έως την ολοκλήρωση της μελέτης (104 εβδομάδες).
Πίνακας 3. Αποτελέσματα μίας ελεγχόμενης με εικονικό και δραστικό φάρμακο μελέτης 104 εβδομάδων με δύο δόσεις ντουλαγλουτίδης σε σύγκριση με σιταγλιπτίνη
| HbA1c κατά την έναρξη της μελέτης(%) | Μέση μεταβολή της HbA1c(%) | Ασθενείς στους οποίους επιτεύχθηκε ο στόχος HbA1c< 7,0 % ≤ 6,5 %(%)α (%)β | Μεταβολή της γλυκόζης νηστείας αίματος (FBG)(mmol/l) | Μεταβολή του σωματικού βάρους(kg) | ||
| 26 εβδομάδες | ||||||
| Ντουλαγλουτίδη 1,5 mg μία φορά την εβδομάδα(n=304) | 8,12 | -1,22‡‡,## | 60,9**,## | 46,7**,## | -2,38**,## | -3,18**,## |
| Ντουλαγλουτίδη 0,75 mg μία φορά τηνεβδομάδα (n=302) | 8,19 | -1,01‡‡,## | 55,2**,## | 31,0**,## | -1,97**,## | -2,63**,## |
| Εικονικό φάρμακο (n= 177) | 8,10 | 0,03 | 21,0 | 12,5 | -0,49 | -1,47 |
| Σιταγλιπτίνη 100 mg μία φορά την ημέρα(n=315) | 8,09 | -0,61 | 37,8 | 21,8 | -0,97 | -1,46 |
| 52 εβδομάδες | ||||||
| Ντουλαγλουτίδη 1,5 mg μία φορά την εβδομάδα(n=304) | 8,12 | -1,10†† | 57,6## | 41,7## | -2,38## | -3,03## |
| Ντουλαγλουτίδη 0,75 mg μία φορά την εβδομάδα(n=302) | 8,19 | -0,87†† | 48,8## | 29,0## | -1,63## | -2,60## |
| Σιταγλιπτίνη 100 mg μία φορά την ημέρα(n=315) | 8,09 | -0,39 | 33,0 | 19,2 | -0,90 | -1,53 |
| 104 εβδομάδες | ||||||
| Ντουλαγλουτίδη 1,5 mg μία φορά την εβδομάδα(n=304) | 8,12 | -0,99†† | 54,3## | 39,1## | -1,99## | -2,88## |
| Ντουλαγλουτίδη 0,75 mg μία φορά την εβδομάδα(n=302) | 8,19 | -0,71†† | 44,8## | 24,2## | -1,39## | -2,39 |
| Σιταγλιπτίνη 100 mg μία φορά την ημέρα(n=315) | 8,09 | -0,32 | 31,1 | 14,1 | -0,47 | -1,75 |
†† διορθωμένη για πολλαπλότητα μονόπλευρη τιμή p (p-value) < 0,025, για την ανωτερότητα της ντουλαγλουτίδης σε σύγκριση με τη σιταγλιπτίνη, αξιολογηθείσα μόνο για την HbA1c στις 52 και 104 εβδομάδες
‡‡ διορθωμένη για πολλαπλότητα μονόπλευρη τιμή p (p-value) < 0,001, για την ανωτερότητα της ντουλαγλουτίδης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, αξιολογηθείσα μόνο για την HbA1c
** p < 0,001 για την ομάδα θεραπείας με ντουλαγλουτίδη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο
## p < 0,001 για την ομάδα θεραπείας με ντουλαγλουτίδη σε σύγκριση με τη σιταγλιπτίνη
α τιμή HbA1c 7,0 % (DCCT) αντιστοιχεί σε 53,0 mmol/mol (IFCC) (μέση γλυκόζη αίματος: 8,6 mmol/l)
β τιμή HbA1c 6,5 % (DCCT) αντιστοιχεί σε 47,5 mmol/mol (IFCC) (μέση γλυκόζη αίματος:
7,8 mmol/l)
Οι συχνότητες τεκμηριωμένης συμπτωματικής υπογλυκαιμίας με τις δόσεις ντουλαγλουτίδης 1,5 mg και 0,75 mg και σιταγλιπτίνη ήταν 0,19, 0,18 και 0,17 επεισόδια/ασθενή/έτος, αντίστοιχα. Δεν παρατηρήθηκαν περιστατικά σοβαρής υπογλυκαιμίας με την ντουλαγλουτίδη.
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ντουλαγλουτίδης διερευνήθηκαν επίσης σε μία ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη (λιραγλουτίδη 1,8 mg μία φορά την ημέρα) διάρκειας 26 εβδομάδων, όπου και τα δύο φάρμακα χορηγούνταν σε συνδυασμό με μετφορμίνη. Η θεραπεία με το Trulicity σε δόση 1,5 mg είχε ως αποτέλεσμα παρόμοια μείωση της HbA1c και παρόμοια αναλογία ασθενών που πέτυχαν τη στοχευόμενη HbA1c < 7,0 % και ≤ 6,5 % σε σύγκριση με τη λιραγλουτίδη.
Πίνακας 4. Αποτελέσματα μίας ελεγχόμενης με δραστικό φάρμακο μελέτης 26 εβδομάδων με μία δόση ντουλαγλουτίδης σε σύγκριση με λιραγλουτίδη
| HbA1c κατά την έναρξη της μελέτης(%) | Μέση μεταβολή της HbA1c(%) | Ασθενείς στους οποίους επιτεύχθηκε ο στόχος HbA1c< 7,0 % ≤ 6,5 %(%)α (%)β | Μεταβολή της γλυκόζης νηστείας αίματος (FBG)(mmol/l) | Μεταβολή του σωματικού βάρους(kg) | ||
| 26 εβδομάδες | ||||||
| Ντουλαγλουτίδη 1,5 mg μία φορά την εβδομάδα(n=299) | 8,06 | -1,42‡ | 68,3 | 54,6 | -1,93 | -2,90# |
| Λιραγλουτίδη+1,8 mg μία φορά την ημέρα (n=300) | 8,05 | -1,36 | 67,9 | 50,9 | -1,90 | -3,61 |
‡ μονόπλευρη τιμή p (p-value) < 0,001, για τη μη κατωτερότητα της ντουλαγλουτίδης σε σύγκριση με τη λιραγλουτίδη, αξιολογηθείσα μόνο για την HbA1c.
# p < 0,05 για την ομάδα θεραπείας με ντουλαγλουτίδη σε σύγκριση με τη λιραγλουτίδη.
+ Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στη λιραγλουτίδη ξεκίνησαν τη θεραπεία με δόση 0,6 mg/ημέρα. Μετά από την Εβδομάδα 1, η δόση των ασθενών αυξήθηκε σε 1,2 mg/ημέρα και στη συνέχεια, κατά την Εβδομάδα 2, σε 1,8 mg/ημέρα.
α τιμή HbA1c 7,0 % (DCCT) αντιστοιχεί σε 53,0 mmol/mol (IFCC) (μέση γλυκόζη αίματος: 8,6 mmol/l)
β τιμή HbA1c 6,5 % (DCCT) αντιστοιχεί σε 47,5 mmol/mol (IFCC) (μέση γλυκόζη αίματος:
7,8 mmol/l)
Η συχνότητα τεκμηριωμένης συμπτωματικής υπογλυκαιμίας με δόση ντουλαγλουτίδης 1,5 mg ήταν 0,12 επεισόδια/ασθενή/έτος, ενώ με τη λιραγλουτίδη ήταν 0,29 επεισόδια/ασθενή/έτος. Δεν παρατηρήθηκαν περιστατικά σοβαρής υπογλυκαιμίας.
Συνδυαστική θεραπεία με μετφορμίνη και σουλφονυλουρία
Σε μία ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 78 εβδομάδων, η ντουλαγλουτίδη συγκρίθηκε με τη γλαργινική ινσουλίνη, όπου και τα δύο φάρμακα χορηγούνταν σε συνδυασμό με θεραπεία υπόβαθρου με μετφορμίνη και μία σουλφονυλουρία. Στις 52 εβδομάδες, το Trulicity σε δόση 1,5 mg επέδειξε ανώτερη μείωση της HbA1c έναντι της γλαργινικής ινσουλίνης, η οποία διατηρήθηκε στις 78 εβδομάδες, ενώ η μείωση της HbA1c με Trulicity σε δόση 0,75 mg ήταν μη κατώτερη της γλαργινικής ινσουλίνης. Με Trulicity σε δόση 1,5 mg, σημαντικά υψηλότερο ποσοστό ασθενών πέτυχαν τη στοχευόμενη HbA1c < 7,0 % ή ≤ 6,5 % στις 52 και 78 εβδομάδες σε σύγκριση με τη γλαργινική ινσουλίνη.
Πίνακας 5. Αποτελέσματα μίας ελεγχόμενης με δραστικό φάρμακο μελέτης 78 εβδομάδων με δύο δόσεις ντουλαγλουτίδης σε σύγκριση με γλαργινική ινσουλίνη
| HbA1c κατά την έναρξη της μελέτης(%) | Μέση μεταβολή της HbA1c(%) | Ασθενείς στους οποίους επιτεύχθηκε ο στόχος HbA1c< 7,0 % ≤ 6,5 %(%)α (%)β | Μεταβολή της γλυκόζης νηστείας αίματος (FBG)(mmol/l) | Μεταβολή του σωματικού βάρους(kg) | ||
| 52 εβδομάδες | ||||||
| Ντουλαγλουτίδη 1,5 mg μία φορά την εβδομάδα(n=273) | 8,18 | -1,08†† | 53,2## | 27,0## | -1,50 | -1,87## |
| Ντουλαγλουτίδη 0,75 mg μία φορά την εβδομάδα(n=272) | 8,13 | -0,76† | 37,1 | 22,5# | -0,87## | -1,33## |
| Γλαργινική ινσουλίνη+ μία φορά την ημέρα(n=262) | 8,10 | -0,63 | 30,9 | 13,5 | -1,76 | 1,44 |
| 78 εβδομάδες | ||||||
| Ντουλαγλουτίδη1,5 mg μία φορά την εβδομάδα (n=273) | 8,18 | -0,90†† | 49,0## | 28,1## | -1,10# | -1,96## |
| Ντουλαγλουτίδη 0,75 mg μία φορά την εβδομάδα(n=272) | 8,13 | -0,62† | 34,1 | 22,1 | -0,58## | -1,54## |
| Γλαργινική ινσουλίνη+ μίαφορά την ημέρα (n=262) | 8,10 | -0,59 | 30,5 | 16,6 | -1,58 | 1,28 |
† διορθωμένη για πολλαπλότητα μονόπλευρη τιμή p (p-value) < 0,025, για μη ανωτερότητα,
†† διορθωμένη για πολλαπλότητα μονόπλευρη τιμή p (p-value) < 0,025, για την ανωτερότητα της ντουλαγλουτίδης έναντι της γλαργινικής ινσουλίνης, αξιολογηθείσα μόνο για την HbA1c
# p < 0,05, ## p < 0,001 για την ομάδα θεραπείας με ντουλαγλουτίδη σε σύγκριση με τη γλαργινική ινσουλίνη
+ Οι δόσεις της γλαργινικής ινσουλίνης διορθώθηκαν με τη χρήση ενός αλγόριθμου με στοχευόμενη γλυκόζη πλάσματος νηστείας < 5,6 mmol/l
α τιμή HbA1c 7,0 % (DCCT) αντιστοιχεί σε 53,0 mmol/mol (IFCC) (μέση γλυκόζη αίματος: 8,6 mmol/l)
β τιμή HbA1c 6,5 % (DCCT) αντιστοιχεί σε 47,5 mmol/mol (IFCC) (μέση γλυκόζη αίματος:
7,8 mmol/l)
Οι συχνότητες τεκμηριωμένης συμπτωματικής υπογλυκαιμίας με δόσεις ντουλαγλουτίδης 1,5 mg και 0,75 mg και γλαργινική ινσουλίνη ήταν 1,67, 1,67 και 3,02 επεισόδια/ασθενή/έτος, αντίστοιχα. Δύο περιστατικά σοβαρής υπογλυκαιμίας παρατηρήθηκαν με δόση ντουλαγλουτίδης 1,5 mg και δύο περιστατικά σοβαρής υπογλυκαιμίας παρατηρήθηκαν με γλαργινική ινσουλίνη.
Συνδυαστική θεραπεία με σουλφονυλουρία
Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της ντουλαγλουτίδης ως επιπρόσθετη θεραπεία σε μία σουλφονυλουρία διερευνήθηκαν σε μία ελεγχόμενη μελέτη με εικονικό φάρμακο διάρκειας 24 εβδομάδων. Η θεραπεία με Trulicity 1,5 mg σε συνδυασμό με γλιμεπιρίδη είχε ως αποτέλεσμα στατιστικά σημαντική μείωση της HbA1c σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο με γλιμεπιρίδη σε 24 εβδομάδες. Με το Trulicity 1,5 mg, ένα σημαντικά υψηλότερο ποσοστό ασθενών πέτυχαν το στόχο της HbA1c < 7,0 % και ≤ 6,5 % σε 24 εβδομάδες σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
Πίνακας 6. Αποτελέσματα μίας ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο μελέτης 24 εβδομάδων της ντουλαγλουτίδης ως επιπρόσθετη θεραπεία στη γλιμεπιρίδη
| HbA1c κατά την έναρξη της μελέτης(%) | Μέση μεταβολή της HbA1c(%) | Ασθενείς στους οποίους επιτεύχθηκε ο στόχος HbA1c< 7,0 % ≤ 6,5 %(%)α (%)β | Μεταβολή της γλυκόζης νηστείας αίματος (FBG)(mmol/l) | Μεταβολή του σωματικού βάρους(kg) | ||
| 24 εβδομάδες | ||||||
| Ντουλαγλουτίδη 1,5 mg μία φορά την εβδομάδα(n=239) | 8,39 | -1,38‡‡ | 55,3‡‡ | 40,0** | -1,70‡‡ | -0,91 |
| Εικονικό φάρμακο (n=60) | 8,39 | -0,11 | 18,9 | 9,4 | 0,16 | -0,24 |
‡‡ p < 0,001, για την ανωτερότητα της ντουλαγλουτίδης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, με συνολικά ελεγχόμενο σφάλμα τύπου Ι
** p < 0,001, για την ομάδα θεραπείας με ντουλαγλουτίδη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο
α τιμή HbA1c 7,0 % (DCCT) αντιστοιχεί σε 53,0 mmol/mol (IFCC) (μέση γλυκόζη αίματος: 8,6 mmol/l)
β τιμή HbA1c 6,5 % (DCCT) αντιστοιχεί σε 47,5 mmol/mol (IFCC) (μέση γλυκόζη αίματος:
7,8 mmol/l)
Οι συχνότητες τεκμηριωμένης συμπτωματικής υπογλυκαιμίας με ντουλαγλουτίδη 1,5 mg και εικονικό φάρμακο ήταν 0,90 και 0,04 επεισόδια/ασθενή/έτος, αντίστοιχα. Δεν παρατηρήθηκαν περιστατικά σοβαρής υπογλυκαιμίας για τη ντουλαγλουτίδη ή το εικονικό φάρμακο.
Συνδυαστική θεραπεία με αναστολέα SGLT2 με ή χωρίς μετφορμίνη
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ντουλαγλουτίδης ως επιπρόσθετη θεραπεία σε θεραπεία με αναστολέα του συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης 2 (SGLT2i) (96 % με και 4 % χωρίς μετφορμίνη) διερευνήθηκαν σε μία ελεγχόμενη μελέτη με εικονικό φάρμακο διάρκειας 24 εβδομάδων. Η θεραπεία με Trulicity 0,75 mg ή Trulicity 1,5 mg σε συνδυασμό με θεραπεία SGLT2i είχε ως αποτέλεσμα στατιστικά σημαντική μείωση της HbA1c σε σύγκριση με τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο και SGLT2i στις 24 εβδομάδες. Τόσο με το Trulicity 0,75 mg όσο και με το 1,5 mg, σημαντικά υψηλότερο ποσοστό ασθενών πέτυχε το στόχο της HbA1c < 7,0 % και ≤ 6,5 % στις 24 εβδομάδες, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
Πίνακας 7. Αποτελέσματα μίας ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο μελέτης 24 εβδομάδων της ντουλαγλουτίδης ως επιπρόσθετη θεραπεία στη θεραπεία με SGLT2i
| HbA1c κατά την έναρξη της μελέτης(%) | Μέση μεταβολή της HbA1c(%) | Ασθενείς στους οποίους επιτεύχθηκε ο στόχος HbA1c<7,0 %^ ≤6,5 %(%)α (%)β | Μεταβολή της γλυκόζης νηστείας αίματος (FBG)(mmol/l) | Μεταβολή του σωματικού βάρους(kg) | ||
| 24 εβδομάδες | ||||||
| Ντουλαγλουτίδη 0,75 mg μία φορά την εβδομάδα(n=141) | 8,05 | -1,19‡‡ | 58,8‡‡ | 38,9** | -1,44 | -2,6 |
| Ντουλαγλουτίδη 1,5 mg μία φορά την εβδομάδα(n=142) | 8,04 | -1,33‡‡ | 67,4‡‡ | 50,8** | -1,77 | -3,1 |
| Εικονικό φάρμακο (n=140) | 8,05 | -0,51 | 31,2 | 14,6 | -0,29 | -2,3 |
‡‡ p < 0,001 για την ανωτερότητα της ντουλαγλουτίδης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, με συνολικά ελεγχόμενο σφάλμα τύπου Ι
** p < 0,001 για την ομάδα θεραπείας με ντουλαγλουτίδη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο
^ Οι ασθενείς που αποχώρησαν από την τυχαιοποιημένη θεραπεία πριν από τις 24 εβδομάδες θεωρήθηκαν ότι δεν πέτυχαν το στόχο
α τιμή HbA1c 7,0 % (DCCT) αντιστοιχεί σε 53,0 mmol/mol (IFCC) (μέση γλυκόζη αίματος: 8,6 mmol/l)
β τιμή HbA1c 6,5 % (DCCT) αντιστοιχεί σε 47,5 mmol/mol (IFCC) (μέση γλυκόζη αίματος:
7,8 mmol/l)
Οι συχνότητες τεκμηριωμένης συμπτωματικής υπογλυκαιμίας με ντουλαγλουτίδη 0,75 mg, ντουλαγλουτίδη 1,5 mg και εικονικό φάρμακο ήταν 0,15, 0,16 και 0,12 επεισόδια/ασθενή/έτος, αντίστοιχα. Ένας ασθενής ανέφερε σοβαρή υπογλυκαιμία με ντουλαγλουτίδη 0,75 mg σε συνδυασμό με θεραπεία με SGLT2i και κανένας με ντουλαγλουτίδη 1,5 mg ή εικονικό φάρμακο.
Συνδυαστική θεραπεία με μετφορμίνη και πιογλιταζόνη
Σε μία ελεγχόμενη μελέτη με εικονικό και δραστικό φάρμακο (εξενατίδη δύο φορές την ημέρα), όπου και τα δύο φάρμακα χορηγούνταν σε συνδυασμό με μετφορμίνη και πιογλιταζόνη, το Trulicity σε δόσεις 1,5 mg και 0,75 mg επέδειξε ανωτερότητα ως προς τη μείωση της HbA1c σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο και την εξενατίδη, συνοδευόμενη από σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που πέτυχαν τη στοχευόμενη HbA1c < 7,0 % ή ≤ 6,5 %.
Πίνακας 8. Αποτελέσματα μίας ελεγχόμενης με δραστικό φάρμακο μελέτης 52 εβδομάδων με δύο δόσεις ντουλαγλουτίδης σε σύγκριση με εξενατίδη
| HbA1c κατά την έναρξη της μελέτης(%) | Μέση μεταβολή της HbA1c(%) | Ασθενείς στους οποίους επιτεύχθηκε ο στόχος HbA1c< 7,0 % ≤ 6,5 %(%)α (%)β | Μεταβολή της γλυκόζης νηστείας αίματος (FBG)(mmol/l) | Μεταβολή του σωματικού βάρους(kg) | ||
| 26 εβδομάδες | ||||||
| Ντουλαγλουτίδ η 1,5 mg μία φορά την εβδομάδα(n=279) | 8,10 | -1,51‡‡,†† | 78,2**,## | 62,7**,## | -2,36**,## | -1,30** |
| Ντουλαγλουτίδ η 0,75 mg μία φορά την εβδομάδα(n=280) | 8,05 | -1,30‡‡/†† | 65,8**/## | 53,2**/## | -1,90**/## | 0,20 */## |
| Εικονικόφάρμακο (n=141) | 8,06 | -0,46 | 42,9 | 24,4 | -0,26 | 1,24 |
| Εξενατίδη+ 10 mcg δύο φορές την ημέρα(n=276) | 8,07 | -0,99 | 52,3 | 38,0 | -1,35 | -1,07 |
| 52 εβδομάδες | ||||||
| Ντουλαγλουτίδ η 1,5 mg μία φορά τηνεβδομάδα (n=279) | 8,10 | -1,36†† | 70,8## | 57,2## | -2,04## | -1,10 |
| Ντουλαγλουτίδ η 0,75 mg μία φορά την εβδομάδα(n=280) | 8,05 | -1,07†† | 59,1# | 48,3## | -1,58# | 0,44# |
| Εξενατίδη+ 10 mcg δύο φορές τηνημέρα (n=276) | 8,07 | -0,80 | 49,2 | 34,6 | -1,03 | -0,80 |
†† διορθωμένη για πολλαπλότητα μονόπλευρη τιμή p (p-value) < 0,025, για την ανωτερότητα της ντουλαγλουτίδης έναντι της εξενατίδης, αξιολογηθείσα μόνο για την HbA1c
‡‡ διορθωμένη για πολλαπλότητα μονόπλευρη τιμή p (p-value) < 0,001, για την ανωτερότητα της ντουλαγλουτίδης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, αξιολογηθείσα μόνο για την HbA1c
*p < 0,05, **p < 0,001 για την ομάδα θεραπείας με ντουλαγλουτίδη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο
#p < 0,05, ##p < 0,001 για την ομάδα θεραπείας με ντουλαγλουτίδη σε σύγκριση με εξενατίδη
+ Η δόση εξενατίδης ήταν 5 mcg δύο φορές την ημέρα για τις πρώτες 4 εβδομάδες και στη συνέχεια
10 mcg δύο φορές την ημέρα
α τιμή HbA1c 7,0 % (DCCT) αντιστοιχεί σε 53,0 mmol/mol (IFCC) (μέση γλυκόζη αίματος: 8,6 mmol/l)
β τιμή HbA1c 6,5 % (DCCT) αντιστοιχεί σε 47,5 mmol/mol (IFCC) (μέση γλυκόζη αίματος:
7,8 mmol/l)
Οι συχνότητες τεκμηριωμένης συμπτωματικής υπογλυκαιμίας με δόσεις ντουλαγλουτίδης 1,5 mg και
0,75 mg και εξενατίδη, χορηγούμενη δύο φορές την ημέρα, ήταν 0,19, 0,14 και
0,75 επεισόδια/ασθενή/έτος, αντίστοιχα. Δεν παρατηρήθηκαν περιστατικά σοβαρής υπογλυκαιμίας για την ντουλαγλουτίδη, ενώ δύο περιστατικά σοβαρής υπογλυκαιμίας παρατηρήθηκαν με τη χορηγούμενη δύο φορές την ημέρα εξενατίδη.
Συνδυαστική θεραπεία με τιτλοποιημένη βασική ινσουλίνη, με ή χωρίς μετφορμίνη
Σε μία ελεγχόμενη μελέτη διάρκειας 28 εβδομάδων, το Trulicity 1,5 mg συγκρίθηκε με το εικονικό φάρμακο, ως επιπρόσθετη θεραπεία σε τιτλοποιημένη βασική γλαργινική ινσουλίνη (88 % με και
12 % χωρίς μετφορμίνη) για να αξιολογηθεί η επίδραση στο γλυκαιμικό έλεγχο και την ασφάλεια. Για τη βελτιστοποίηση της δόσης της γλαργινικής ινσουλίνης, και οι δύο ομάδες είχαν τιτλοποιηθεί σε στοχευόμενη γλυκόζη ορού νηστείας < 5,6 mmol/l. Η μέση δόση της γλαργινικής ινσουλίνης κατά την έναρξη της μελέτης ήταν 37 μονάδες/ημέρα για ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο και
41 μονάδες/ημέρα για ασθενείς που έλαβαν Trulicity 1,5mg. Οι αρχικές δόσεις γλαργινικής ινσουλίνης σε ασθενείς με HbA1c < 8,0 % μειώθηκαν κατά 20 %. Στο τέλος των 28 εβδομάδων της περιόδου θεραπείας, η δόση ήταν 65 μονάδες/ημέρα και 51 μονάδες/ημέρα για ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο και Trulicity 1,5 mg, αντίστοιχα. Στις 28 εβδομάδες, η θεραπεία με μία φορά την εβδομάδα Trulicity 1,5 mg είχε ως αποτέλεσμα μια στατιστικά σημαντική μείωση της HbA1c σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο και ένα σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που πέτυχαν τους στόχους της HbA1c < 7,0 % και ≤ 6,5 % (Πίνακας 9).
Πίνακας 9. Αποτελέσματα μίας μελέτης 28 εβδομάδων της ντουλαγλουτίδης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, ως επιπρόσθετη θεραπεία σε τιτλοποιημένη γλαργινική ινσουλίνη
| HbA1c κατά την έναρξη της μελέτης(%) | Μέση μεταβολή της HbA1c(%) | Ασθενείς στους οποίους επιτεύχθηκε ο στόχος HbA1c< 7,0 % ≤ 6,5 %(%)α (%)β | Μεταβολή της γλυκόζης νηστείας αίματος (FBG)(mmol/l) | Μεταβολή του σωματικού βάρους(kg) | ||
| 28 εβδομάδες | ||||||
| Ντουλαγλουτίδη 1,5 mg μία φορά την εβδομάδα και γλαργινικήινσουλίνη (n=150) | 8,41 | -1,44‡‡ | 66,7‡‡ | 50,0** | -2,48‡‡ | -1,91‡‡ |
| Εικονικό φάρμακο μία φορά την εβδομάδα και γλαργινικήινσουλίνη (n=150) | 8,32 | -0,67 | 33,3 | 16,7 | -1,55 | 0,50 |
‡‡ p < 0,001, για την ανωτερότητα της ντουλαγλουτίδης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, με συνολικά ελεγχόμενο σφάλμα τύπου Ι
** p < 0,001, για την ομάδα θεραπείας με ντουλαγλουτίδη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο
α τιμή HbA1c 7,0 % (DCCT) αντιστοιχεί σε 53,0 mmol/mol (IFCC) (μέση γλυκόζη αίματος: 8,6 mmol/l)
β τιμή HbA1c 6,5 % (DCCT) αντιστοιχεί σε 47,5 mmol/mol (IFCC) (μέση γλυκόζη αίματος:
7,8 mmol/l)
Οι συχνότητες τεκμηριωμένης συμπτωματικής υπογλυκαιμίας με ντουλαγλουτίδη 1,5 mg και γλαργινική ινσουλίνη ήταν 3,38 επεισόδια/ασθενή/έτος σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο και γλαργινική ινσουλίνη που ήταν 4,38 επεισόδια/ασθενή/έτος. Ένας ασθενής ανέφερε σοβαρή
υπογλυκαιμία με τη ντουλαγλουτίδη 1,5 mg σε συνδυασμό με γλαργινική ινσουλίνη και κανένας με το εικονικό φάρμακο.
Συνδυαστική θεραπεία με γευματική ινσουλίνη με ή χωρίς μετφορμίνη
Σε αυτή τη μελέτη, οι ασθενείς που λάμβαναν 1 ή 2 ενέσεις ινσουλίνης ανά ημέρα πριν από την ένταξη στη μελέτη, διέκοψαν το σχήμα ινσουλίνης που λάμβαναν πριν από τη μελέτη και τυχαιοποιήθηκαν σε ντουλαγλουτίδη μία φορά την εβδομάδα ή σε γλαργινική ινσουλίνη μία φορά την ημέρα, και τα δύο χορηγούμενα σε συνδυασμό με γευματική ινσουλίνη lispro τρεις φορές την ημέρα, με ή χωρίς μετφορμίνη. Στις 26 εβδομάδες, τόσο η δόση 1,5 mg όσο και η δόση 0,75 mg Trulicity ήταν ανώτερες της γλαργινικής ινσουλίνης ως προς τη μείωση της HbA1c και η επίδραση αυτή διατηρήθηκε στις 52 εβδομάδες. Μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών πέτυχαν στοχευόμενη HbA1c < 7,0
% ή ≤ 6,5 % στις 26 εβδομάδες και < 7,0 % στις 52 εβδομάδες από ό,τι με τη γλαργινική ινσουλίνη.
Πίνακας 10. Αποτελέσματα μίας ελεγχόμενης με δραστικό φάρμακο μελέτης 52 εβδομάδων με δύο δόσεις ντουλαγλουτίδης σε σύγκριση με γλαργινική ινσουλίνη
| HbA1c κατά την έναρξη της μελέτης(%) | Μέση μεταβολή της HbA1c(%) | Ασθενείς στους οποίους επιτεύχθηκε ο στόχος HbA1c< 7,0 % ≤ 6,5 %(%)α (%)β | Μεταβολή της γλυκόζης νηστείας αίματος (FBG)(mmol/l) | Μεταβολή του σωματικού βάρους(kg) | ||
| 26 εβδομάδες | ||||||
| Ντουλαγλουτίδη1,5 mg μία φορά την εβδομάδα (n=295) | 8,46 | -1,64†† | 67,6# | 48,0# | -0,27## | -0,87## |
| Ντουλαγλουτίδη 0,75 mg μία φορά την εβδομάδα(n=293) | 8,40 | -1,59†† | 69,0# | 43,0 | 0,22## | 0,18## |
| Γλαργινική ινσουλίνη+ μίαφορά την ημέρα (n=296) | 8,53 | -1,41 | 56,8 | 37,5 | -1,58 | 2,33 |
| 52 εβδομάδες | ||||||
| Ντουλαγλουτίδη 1,5 mg μία φορά την εβδομάδα(n=295) | 8,46 | -1,48†† | 58,5# | 36,7 | 0,08## | -0,35## |
| Ντουλαγλουτίδη 0,75 mg μία φορά τηνεβδομάδα (n=293) | 8,40 | -1,42†† | 56,3 | 34,7 | 0,41## | 0,86## |
| Γλαργινική ινσουλίνη+ μία φορά την ημέρα(n=296) | 8,53 | -1,23 | 49,3 | 30,4 | -1,01 | 2,89 |
†† διορθωμένη για πολλαπλότητα μονόπλευρη τιμή p (p-value) < 0,025, για την ανωτερότητα της ντουλαγλουτίδης έναντι της γλαργινικής ινσουλίνης, αξιολογηθείσα μόνο για την HbA1c
# p < 0,05, ## p < 0,001 για την ομάδα θεραπείας με ντουλαγλουτίδη σε σύγκριση με τη γλαργινική ινσουλίνη
+ Οι δόσεις της γλαργινικής ινσουλίνης διορθώθηκαν με τη χρήση ενός αλγόριθμου με στοχευόμενη γλυκόζη πλάσματος νηστείας < 5,6 mmol/l
α τιμή HbA1c 7,0 % (DCCT) αντιστοιχεί σε 53,0 mmol/mol (IFCC) (μέση γλυκόζη αίματος: 8,6 mmol/l)
β τιμή HbA1c 6,5 % (DCCT) αντιστοιχεί σε 47,5 mmol/mol (IFCC) (μέση γλυκόζη αίματος:
7,8 mmol/l)
Οι συχνότητες τεκμηριωμένης συμπτωματικής υπογλυκαιμίας με δόσεις ντουλαγλουτίδης 1,5 mg και 0,75 mg και γλαργινική ινσουλίνη ήταν 31,06, 35,66 και 40,95 επεισόδια/ασθενή/έτος, αντίστοιχα. Δέκα ασθενείς ανέφεραν σοβαρή υπογλυκαιμία με δόση ντουλαγλουτίδης 1,5 mg, επτά με δόση ντουλαγλουτίδης 0,75 mg και δεκαπέντε με γλαργινική ινσουλίνη.
Γλυκόζη αίματος νηστείας
Η θεραπεία με ντουλαγλουτίδη είχε ως αποτέλεσμα σημαντικές μειώσεις της γλυκόζης αίματος νηστείας από την έναρξη της μελέτης. Στην πλειονότητα των περιπτώσεων, η επίδραση στις συγκεντρώσεις της γλυκόζης αίματος νηστείας παρατηρήθηκε έως τη συμπλήρωση των 2 εβδομάδων. Η βελτίωση στη γλυκόζη νηστείας διατηρήθηκε έως και τη μέγιστη διάρκεια μελέτης, τις 104 εβδομάδες.
Μεταγευματική γλυκόζη
Η θεραπεία με ντουλαγλουτίδη είχε ως αποτέλεσμα σημαντικές μειώσεις της μέσης μεταγευματικής γλυκόζης από την έναρξη της μελέτης (μεταβολές από την έναρξη της μελέτης έως το κύριο χρονικό σημείο -1,95 mmol/l έως -4,23 mmol/l).
Λειτουργία β-κυττάρων
Οι κλινικές μελέτες με ντουλαγλουτίδη έχουν δείξει ενισχυμένη λειτουργία β-κυττάρων, όπως έχει μετρηθεί μέσω αξιολόγησης μοντέλου ομοιόστασης (HOMA2-%B). Η διαχρονικότητα της επίδρασης στη λειτουργία των β-κυττάρων διατηρήθηκε έως και τη μέγιστη διάρκεια μελέτης, τις 104 εβδομάδες.
Σωματικό βάρος
Το Trulicity σε δόση 1,5 mg σχετίστηκε με διατηρούμενη μείωση του σωματικού βάρους κατά τη διάρκεια των μελετών (από την έναρξη της μελέτης έως το τελικό χρονικό σημείο -0,35 kg έως
- 2,90 kg). Οι μεταβολές στο σωματικό βάρος με Trulicity σε δόση 0,75 mg κυμαίνονταν από 0,86 kg έως -2,63 kg. Μείωση του σωματικού βάρους παρατηρήθηκε σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με ντουλαγλουτίδη ανεξάρτητα από την εμφάνιση ναυτίας, αν και η μείωση ήταν αριθμητικά μεγαλύτερη στην ομάδα των ασθενών που εμφάνισαν ναυτία.
Αναφερθείσες από τους ασθενείς εκβάσεις
Η ντουλαγλουτίδη βελτίωσε σημαντικά τη συνολική ικανοποίηση από τη θεραπεία σε σύγκριση με τη χορηγούμενη δύο φορές την ημέρα εξενατίδη. Επιπροσθέτως, η αντιλαμβανόμενη συχνότητα υπεργλυκαιμίας και υπογλυκαιμίας ήταν σημαντικά χαμηλότερη σε σύγκριση με τη χορηγούμενη δύο φορές την ημέρα εξενατίδη.
Αρτηριακή πίεση
Η επίδραση της ντουλαγλουτίδης στην αρτηριακή πίεση, μέσω Παρακολούθησης της Αρτηριακής Πίεσης Περιπατητικού ασθενούς, αξιολογήθηκε σε μία μελέτη 755 ασθενών με διαβήτη τύπου 2. Η θεραπεία με ντουλαγλουτίδη παρείχε μειώσεις της συστολικής αρτηριακής πίεσης (ΣΑΠ)
(διαφορά -2,8 mmHg σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο) στις 16 εβδομάδες. Δεν παρατηρήθηκε διαφορά στη διαστολική αρτηριακή πίεση (ΔΑΠ). Παρόμοια αποτελέσματα για τη ΣΑΠ και τη ΔΑΠ καταδείχθηκαν στο τελικό χρονικό σημείο των 26 εβδομάδων της μελέτης.
Καρδιαγγειακή Εκτίμηση
Μετα-ανάλυση των μελετών φάσης 2 και 3
Σε μία μετα-ανάλυση των εγκριτικών μελετών φάσης 2 και 3, συνολικά 51 ασθενείς (ντουλαγλουτίδη: 26 [N = 3.885], όλοι οι συγκριτικοί παράγοντες: 25 [N = 2.125]) εμφάνισαν τουλάχιστον ένα
καρδιαγγειακό επεισόδιο (θάνατος καρδιαγγειακής αιτιολογίας, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή νοσηλεία για ασταθή στηθάγχη). Τα αποτελέσματα κατέδειξαν ότι δεν παρατηρήθηκε αύξηση του καρδιαγγειακού κινδύνου με ντουλαγλουτίδη σε σύγκριση με τις θεραπείες ελέγχου (αναλογία κινδύνου (HR): 0,57, διάστημα εμπιστοσύνης (CI): [0,30, 1,10]).
Μελέτη καρδιαγγειακής έκβασης
Η μελέτη μακροχρόνιας καρδιαγγειακής έκβασης του Trulicity ήταν μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλή κλινική μελέτη. Οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 τυχαιοποιήθηκαν είτε σε Trulicity 1,5 mg (4.949) είτε σε εικονικό φάρμακο (4.952) και τα δύο επιπρόσθετα στην πρότυπη φροντίδα για τον διαβήτη τύπου 2 (η δόση των 0,75 mg δεν χορηγήθηκε σε αυτή τη μελέτη). Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης στη μελέτη ήταν 5,4 έτη.
Η μέση ηλικία ήταν 66,2 έτη, ο μέσος BMI ήταν 32,3 kg/m² και το 46,3 % των ασθενών ήταν γυναίκες. Υπήρχαν 3.114 (31,5 %) ασθενείς με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο. Η διάμεση τιμή της HbA1c κατά την έναρξη της μελέτης ήταν 7,2 %. Το σκέλος θεραπείας με Trulicity περιελάμβανε ασθενείς ≥ 65 ετών (n = 2.619) και ≥ 75 ετών (n = 484), και ασθενείς με ήπια (n = 2.435), μέτρια (n = 1.031) ή σοβαρή (n = 50) νεφρική δυσλειτουργία.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την πρώτη εμφάνιση οποιουδήποτε μείζονος ανεπιθύμητου καρδιαγγειακού συμβάματος (MACE): καρδιαγγειακός θάνατος, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο. Το Trulicity ήταν ανώτερο στην πρόληψη των MACE σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (Εικόνα 1). Κάθε σύμβαμα από τα MACE συνέβαλε στη μείωση των MACE, όπως φαίνεται στην Εικόνα 2.
Εικόνα 1. Γράφημα Kaplan-Meier του χρόνου έως την πρώτη εμφάνιση της σύνθετης έκβασης: καρδιαγγειακός θάνατος, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, στη μακροχρόνια μελέτη καρδιαγγειακής έκβασης της ντουλαγλουτίδης
Εικόνα 2. Γράφημα Forest ανάλυσης των μεμονωμένων τύπων καρδιαγγειακού συμβάματος, θανάτου από όλα τα αίτια και σταθερότητα του αποτελέσματος σε όλες τις υποομάδες για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο
Μία σημαντική και διατηρούμενη μείωση στα επίπεδα της HbA1c από την αρχική τιμή έως τον μήνα 60 παρατηρήθηκε με το Trulicity έναντι του εικονικού φαρμάκου, επιπρόσθετα στην πρότυπη φροντίδα (-0,29 % έναντι 0,22 %, εκτιμώμενη διαφορά θεραπείας -0,51 % [-0,57, -0,45], p <0,001). Υπήρξαν σημαντικά λιγότεροι ασθενείς στην ομάδα του Trulicity που έλαβαν επιπρόσθετη γλυκαιμική παρέμβαση σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (Trulicity: 2.086 [42,2 %], εικονικό φάρμακο: 2.825 [57,0 %], p <0,001).
Θεραπεία με ντουλαγλουτίδη 4,5 mg, 3 mg και 1,5 mg σε συνδυασμό με τη μετφορμίνη
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της θεραπείας με ντουλαγλουτίδη 3 mg και 4,5 mg μια φορά την εβδομάδα σε σύγκριση με τη θεραπεία με ντουλαγλουτίδη 1,5 mg μια φορά την εβδομάδα ως επιπρόσθετη θεραπεία στη μετφορμίνη ερευνήθηκε σε μια μελέτη διάρκειας 52 εβδομάδων. Την εβδομάδα 36 τόσο το Trulicity 3 mg όσο και το 4,5 mg ήταν ανώτερα από το Trulicity 1,5 mg ως προς τη μείωση της HbA1c και του σωματικού βάρους. Ένα μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών πέτυχε τους στόχους της HbA1c < 7,0 % ή ≤ 6,5 % στις 36 εβδομάδες με Trulicity 3 mg και Trulicity 4,5 mg.
Τα ποσοστά των ασθενών που πέτυχαν μείωση του σωματικού βάρους ≥ 5 % από την έναρξη της μελέτης ήταν 31 %, 40 % και 49 % για το Trulicity 1,5 mg, 3 mg και 4,5 mg αντίστοιχα. Τα αποτελέσματα αυτά διατηρήθηκαν έως τις 52 εβδομάδες.
Πίνακας 11. Αποτελέσματα μίας ελεγχόμενης με δραστικό φάρμακο μελέτης που συγκρίνονται τρείς δόσεις ντουλαγλουτίδης
| HbA1c κατά την έναρξη της μελέτης(%) | Μέση μεταβολή της HbA1c(%) | Ασθενείς στους οποίους επιτεύχθηκε ο στόχος HbA1c | Μεταβολή της γλυκόζης νηστείας του αίματος (FBG)(mmol/L) | Μεταβολή του σωματικού βάρους(kg) | ||
| < 7,0 %(%)α | ≤ 6,5 %(%)β | |||||
| 36 εβδομάδες | ||||||
| Ντουλαγλουτίδη1,5 mg μία φορά την εβδομάδα (n = 612) | 8,64 | -1,53 | 57,0 | 38,1 | -2,45 | -3,1 |
| Ντουλαγλουτίδη3 mg μία φορά την εβδομάδα (n = 616) | 8,63 | -1,71# | 64,7# | 48,4‡‡ | -2,66 | -4,0# |
| Ντουλαγλουτίδη4,5 mg μία φορά την εβδομάδα (n = 614) | 8,64 | -1,87## | 71,5# | 51,7‡‡ | -2,90# | -4,7## |
| 52 εβδομάδες | ||||||
| Ντουλαγλουτίδη1,5 mg μία φορά την εβδομάδα (n = 612) | 8,64 | -1,52 | 58,6 | 40,4 | -2,39 | -3,5 |
| Ντουλαγλουτίδη3 mg μία φορά την εβδομάδα (n = 616) | 8,63 | -1,71‡ | 65,4‡ | 49,2‡ | -2,70‡ | -4,3‡ |
| Ντουλαγλουτίδη4,5 mg μία φορά την εβδομάδα (n = 614) | 8,64 | -1,83‡‡ | 71,7‡‡ | 51,3‡‡ | -2,92‡‡ | -5,0‡‡ |
# p < 0,05, ## p < 0,001 για την ανωτερότητα της ντουλαγλουτίδης σε σύγκριση με τη ντουλαγλουτίδη
1,5 mg, διορθωμένες τιμές p (p-values) με συνολικό έλεγχο τύπου I
‡ p < 0,05, ‡‡ p < 0,001 σε σύγκριση με τη ντουλαγλουτίδη 1,5 mg
α τιμή HbA1c 7,0 % (DCCT) αντιστοιχεί σε 53,0 mmol/mol (IFCC) (μέση γλυκόζη αίματος: 8,6 mmol/l)
β τιμή HbA1c 6,5 % (DCCT) αντιστοιχεί σε 47,5 mmol/mol (IFCC) (μέση γλυκόζη αίματος:
7,8 mmol/l)
Τα αποτελέσματα στοχεύουν στην επίδραση κατά τη θεραπεία (η ανάλυση των δεδομένων βασίζεται σε επαναλαμβανόμενες μετρήσεις μικτών μοντέλων ή ανάλυση παλινδρόμησης).
Εικόνα 3. Μέση μεταβολή της HbA1c (%) και του σωματικού βάρους (kg) από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 52
Οι συχνότητες τεκμηριωμένης συμπτωματικής υπογλυκαιμίας με ντουλαγλουτίδη 1,5 mg, 3 mg και 4,5 mg ήταν 0,07, 0,05 και 0,07 επεισόδια/ασθενή/έτος αντίστοιχα. Ένας ασθενής ανέφερε σοβαρή περίπτωση υπογλυκαιμίας με ντουλαγλουτίδη 1,5 mg, κανένας ασθενής δεν ανέφερε υπογλυκαιμία με ντουλαγλουτίδη 3 mg και ένας ασθενής με ντουλαγλουτίδη 4,5 mg.
Ειδικοί πληθυσμοί
Χρήση σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Σε μία μελέτη 52 εβδομάδων, το Trulicity 1,5 mg και 0,75 mg συγκρίθηκε με τιτλοποιημένη βασική γλαργινική ινσουλίνη επιπρόσθετα σε γευματική ινσουλίνη lispro προκειμένου να αξιολογηθεί η επίδραση στον γλυκαιμικό έλεγχο και την ασφάλεια των ασθενών με μέτρια έως σοβαρή χρόνια νεφρική νόσο (eGFR [μέσω CKD- ΕΡΙ] < 60 και ≥ 15 ml/min/1,73 m2).
Οι ασθενείς διέκοψαν τη θεραπευτική αγωγή ινσουλίνης που λάμβαναν πριν τη μελέτη κατά την τυχαιοποίηση. Κατά την έναρξη της μελέτης, ο συνολικός μέσος eGFR ήταν 38 ml/min /1,73 m2, 30
% των ασθενών είχε eGFR < 30 ml/min /1,73 m2.
Στις 26 εβδομάδες, αμφότερες οι δόσεις Trulicity 1,5 mg και 0,75 mg δεν ήταν κατώτερες από τη γλαργινική ινσουλίνη στη μείωση της HbA1c και αυτό το αποτέλεσμα διατηρήθηκε έως τις 52 εβδομάδες. Παρόμοιο ποσοστό ασθενών πέτυχε τους στόχους της HbA1c < 8,0 % στις 26 και 52 εβδομάδες και με τις δύο δόσεις ντουλαγλουτίδης όπως και με τη γλαργινική ινσουλίνη.
Πίνακας 12. Αποτελέσματα μίας ελεγχόμενης με δραστικό φάρμακο μελέτης 52 εβδομάδων με δύο δόσεις ντουλαγλουτίδης σε σύγκριση με γλαργινική ινσουλίνη (σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή χρόνια νεφρική νόσο)
| HbA1c κατά την έναρξη της μελέτης(%) | Μέση μεταβολή της HbA1c(%) | Ασθενείς στους οποίους επιτεύχθηκε ο στόχος HbA1c< 8,0 % (%)α | Μεταβολή της γλυκόζης νηστείας αίματος (FBG)(mmol/l) | Μεταβολή σωματικού βάρους(kg) | |
| 26 εβδομάδες | |||||
| Ντουλαγλουτίδη 1,5 mg μία φορά την εβδομάδα(n=192) | 8,60 | -1,19† | 78,3 | 1,28## | -2,81## |
| Ντουλαγλουτίδη 0,75 mg μία φορά την εβδομάδα(n=190) | 8,58 | -1,12† | 72,6 | 0,98## | -2,02## |
| Γλαργινική ινσουλίνη+ μία φορά την ημέρα(n=194) | 8,56 | -1,13 | 75,3 | -1,06 | 1,11 |
| 52 εβδομάδες | |||||
| Ντουλαγλουτίδη 1,5 mg μία φορά την εβδομάδα(n=192) | 8,60 | -1,10† | 69,1 | 1,57## | -2,66## |
| Ντουλαγλουτίδη 0,75 mg μία φορά την εβδομάδα(n=190) | 8,58 | -1,10† | 69,5 | 1,15## | -1,71## |
| Γλαργινική ινσουλίνη+ μία φορά την ημέρα(n=194) | 8,56 | -1,00 | 70,3 | -0,35 | 1,57 |
† μονόπλευρη τιμή p < 0,025, για τη μη κατωτερότητα της ντουλαγλουτίδης έναντι της γλαργινικής ινσουλίνης
## p < 0,001 για την ομάδα θεραπείας με ντουλαγλουτίδη σε σύγκριση με τη γλαργινική ινσουλίνη
+ Οι δόσεις της γλαργινικής ινσουλίνης προσαρμόστηκαν βάσει ενός αλγόριθμου με στοχευόμενη γλυκόζη πλάσματος νηστείας ≤ 8,3 mmol/l
α τιμή HbA1c 8,0 % (DCCT) αντιστοιχεί σε 63,9 mmol/mol (IFCC) (μέση γλυκόζη αίματος:
10,1 mmol/l)
Οι συχνότητες τεκμηριωμένης συμπτωματικής υπογλυκαιμίας με ντουλαγλουτίδη 1,5mg και ντουλαγλουτίδη 0,75 mg και γλαργινική ινσουλίνη ήταν 4,44, 4,34 και 9,62 επεισόδια/ ασθενή/ έτος, αντίστοιχα. Κανένας ασθενής δεν ανέφερε περιπτώσεις σοβαρής υπογλυκαιμίας με ντουλαγλουτίδη 1,5 mg, έξι με ντουλαγλουτίδη 0,75 mg και δεκαεπτά με γλαργινική ινσουλίνη. Το προφίλ ασφάλειας της ντουλαγλουτίδης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε σε άλλες μελέτες με ντουλαγλουτίδη.
Χρήση σε παιδιατρικό πληθυσμό
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ντουλαγλουτίδης 0,75 mg και 1,5 mg μία φορά την εβδομάδα σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 10 ετών και άνω συγκρίθηκαν με εικονικό φάρμακο που προστέθηκε είτε σε δίαιτα και άσκηση μόνο, είτε σε μετφορμίνη ή/και βασική ινσουλίνη. Η διπλά τυφλή ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο περίοδος διήρκεσε για 26 εβδομάδες, μετά την οποία οι
ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο ξεκίνησαν ανοιχτή θεραπεία 26 εβδομάδων με ντουλαγλουτίδη 0,75 mg μία φορά την εβδομάδα και οι ασθενείς που έλαβαν ντουλαγλουτίδη συνέχισαν την ανοιχτή θεραπεία με ντουλαγλουτίδη στην καθορισμένη δόση τους. Στις 26 εβδομάδες, η ντουλαγλουτίδη ήταν ανώτερη από τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο στη μείωση της HbA1c.
Πίνακας 13. Αποτελέσματα γλυκαιμικής ρύθμισης σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 10 ετών και άνω με διαβήτη τύπου 2, με ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο παρά τη δίαιτα και την άσκηση (με ή χωρίς μετφορμίνη ή/και βασική ινσουλίνη)
| HbA1c κατά την έναρξη της μελέτης(%) | Μέση μεταβολή της HbA1c(%) | Ασθενείς στους οποίους επιτεύχθηκε ο στόχος HbA1c | Μέση μεταβολή της γλυκόζης νηστείας αίματος (FBG)(mmol/L) | Μέση μεταβολή του δείκτη μάζας σώματος(kg/m2) | ||
| < 7,0 %(%)α | ≤ 6,5 %(%)β | |||||
| 26 εβδομάδες | ||||||
| Ντουλαγλουτίδη συνολικάγ (n = 103) | 8,0 | -0,8## | 51,5## | 41,8‡‡ | -1,1## | -0,1 |
| Ντουλαγλουτίδη 0,75 mg μία φορά την εβδομάδα(n = 51) | 7,9 | -0,6## | 54,9## | 43,1‡‡ | -0,7# | -0,2 |
| Ντουλαγλουτίδη1,5 mg μία φορά την εβδομάδα (n = 52) | 8,2 | -0,9## | 48,1## | 40,4‡‡ | -1,4## | -0,1 |
| Εικονικό φάρμακο μία φορά τηνεβδομάδα (n = 51) | 8,1 | 0,6 | 13,7 | 9,8 | 1,0 | 0,0 |
| 52 εβδομάδεςδ | ||||||
| Ντουλαγλουτίδη συνολικάγ (n = 103) | 8,0 | -0,4 | 59,5 | 45,2 | -0,63 | 0,1 |
| Ντουλαγλουτίδη 0,75 mg μία φορά την εβδομάδα(n = 51) | 7,9 | -0,2 | 65,0 | 55,0 | -0,21 | 0,0 |
| Ντουλαγλουτίδη1,5 mg μία φορά την εβδομάδα (n = 52) | 8,2 | -0,6 | 54,6 | 36,4 | -0,95 | 0,1 |
| Εικονικό φάρμακο / ντουλαγλουτίδη μία φορά την εβδομάδαε (n = 51) | 8,1 | -0,1 | 50,0 | 29,4 | 0,24 | -0,2 |
# p < 0,05, ## p < 0,001, για την ανωτερότητα σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, διορθωμένες τιμές p (p-values) με συνολικό έλεγχο σφάλματος τύπου I.
‡ p < 0,05, ‡‡ p < 0,001 για την ανωτερότητα σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
α τιμή HbA1c 7,0 % (DCCT) αντιστοιχεί σε 53,0 mmol/mol (IFCC) (μέση γλυκόζη αίματος: 8,6 mmol/l)
β τιμή HbA1c 6,5 % (DCCT) αντιστοιχεί σε 47,5 mmol/mol (IFCC) (μέση γλυκόζη αίματος:
7,8 mmol/l)
γ Συνδυασμένα αποτελέσματα για το Trulicity 0,75 mg και 1,5 mg. Η σύγκριση των δύο δόσεων μαζί και μεμονωμένα με εικονικό φάρμακο προκαθορίστηκε με συνολικό έλεγχο σφάλματος τύπου Ι.
δ Οι εκτιμήσεις αποτελεσματικότητας στο πρωτεύον καταληκτικό σημείο (26 εβδομάδες) βασίζονται στην εκτίμηση του θεραπευτικού σχήματος, ενώ οι εκτιμήσεις στο τέλος της επέκτασης ανοικτής θεραπείας (52 εβδομάδες) βασίζονται στην εκτίμηση αποτελεσματικότητας.
ε Οι ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο για την αρχική διπλά-τυφλή περίοδο των 26 εβδομάδων ξεκίνησαν θεραπεία με ντουλαγλουτίδη 0,75 mg μία φορά την εβδομάδα για την επόμενη περίοδο ανοιχτής αγωγής 26 εβδομάδων.
Απορρόφηση
Μετά από υποδόρια χορήγηση σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, οι μέγιστες συγκεντρώσεις ντουλαγλουτίδης στο πλάσμα επιτυγχάνονται σε 48 ώρες. Μετά από πολλαπλές υποδόριες δόσεις ντουλαγλουτίδης 1,5 mg σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, η μέση μέγιστη (Cmax) και η συνολική (AUC) έκθεση ήταν περίπου 114 ng/ml και 14.000 ngh/ml, αντίστοιχα. Συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης στο πλάσμα επιτεύχθηκαν μεταξύ 2 έως 4 εβδομάδων χορήγησης ντουλαγλουτίδης (1,5 mg) μία φορά την εβδομάδα. Οι εκθέσεις μετά από υποδόρια χορήγηση μεμονωμένων δόσεων
ντουλαγλουτίδης (1,5 mg) στην κοιλιακή περιοχή, τον μηρό ή τον άνω βραχίονα ήταν συγκρίσιμες. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ντουλαγλουτίδης μετά από υποδόρια χορήγηση μεμονωμένων δόσεων 1,5 mg και 0,75 mg ήταν 47 % και 65 %, αντίστοιχα.
Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα για τις δόσεις των 3 mg και 4,5 mg εκτιμήθηκε ότι ήταν παρόμοια με την αντίστοιχη της δόσης του 1,5 mg αν και δεν έχουν μελετηθεί ειδικά. Η αύξηση της συγκέντρωσης ντουλαγλουτίδης είναι περίπου ανάλογη με το εύρος της δόσης από τα 0,75 mg στα 4,5 mg.
Κατανομή
Ο φαινομενικός μέσος κεντρικός όγκος κατανομής ήταν 3,09 l και ο φαινομενικός μέσος περιφερικός όγκος κατανομής ήταν 5,98 l.
Βιομετασχηματισμός
Η ντουλαγλουτίδη θεωρείται ότι αποδομείται στα συστατικά αμινοξέα της μέσω γενικών οδών καταβολισμού πρωτεϊνών.
Αποβολή
Η μέση φαινομενική κάθαρση της ντουλαγλουτίδης ήταν 0,142 l/h. και ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής ήταν περίπου 5 ημέρες.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Η ηλικία δεν είχε οποιαδήποτε κλινικά σχετική επίδραση στις φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές ιδιότητες της ντουλαγλουτίδης.
Φύλο και φυλή
Το φύλο και η φυλή δεν είχαν οποιαδήποτε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της ντουλαγλουτίδης.
Σωματικό βάρος ή δείκτης μάζας σώματος
Οι αναλύσεις φαρμακοκινητικής έχουν καταδείξει μία στατιστικά σημαντική αντιστρόφως ανάλογη σχέση μεταξύ του σωματικού βάρους ή του δείκτη μάζας σώματος (BMI) και της έκθεσης στη ντουλαγλουτίδη, αν και δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική επίδραση του σωματικού βάρους ή του BMI στο γλυκαιμικό έλεγχο.
Νεφρική δυσλειτουργία
Η φαρμακοκινητική της ντουλαγλουτίδης αξιολογήθηκε σε μία μελέτη κλινικής φαρμακολογίας και ήταν γενικά παρόμοια μεταξύ των υγιών ατόμων και των ασθενών με ήπια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCl < 30 ml/min), συμπεριλαμβανομένης της νεφροπάθειας τελικού σταδίου (ασθενείς που χρειάζονται αιμοκάθαρση). Επιπρόσθετα, σε μια κλινική μελέτη 52 εβδομάδων σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR [μέσω CKD-EPI]
< 60 και ≥ 15 ml/min/1,73 m2), το φαρμακοκινητικό προφίλ του Trulicity 0,75 mg και 1,5 mg, μία φορά την εβδομάδα, ήταν παρόμοιο με αυτό που καταδείχθηκε σε προηγούμενες κλινικές μελέτες Αυτή η κλινική μελέτη δεν περιλάμβανε ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου.
Ηπατική δυσλειτουργία
Η φαρμακοκινητική της ντουλαγλουτίδης αξιολογήθηκε σε μία μελέτη κλινικής φαρμακολογίας, όπου οι ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία εμφάνισαν στατιστικά σημαντικές μειώσεις της έκθεσης στη ντουλαγλουτίδη έως και κατά 30 % και 33 % για τη μέση Cmax και AUC, αντίστοιχα, σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες. Παρατηρήθηκε γενική παράταση του tmax της ντουλαγλουτίδης με την επιδείνωση της ηπατικής λειτουργίας. Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκε κάποια τάση ως προς την έκθεση στη ντουλαγλουτίδη σε σχέση με τον βαθμό ηπατικής δυσλειτουργίας. Αυτές οι επιδράσεις δεν θεωρήθηκαν κλινικά σημαντικές.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Πραγματοποιήθηκε φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού για τη ντουλαγλουτίδη 0,75 mg και 1,5 mg χρησιμοποιώντας δεδομένα από 128 παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 10 έως < 18 ετών) με διαβήτη τύπου 2. Η AUC στους παιδιατρικούς ασθενείς ήταν περίπου 37 % χαμηλότερη από αυτή
στους ενήλικες ασθενείς. Ωστόσο, αυτή η διαφορά δεν προσδιορίστηκε ότι είναι κλινικά σημαντική.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - TRULICITY 3MG/0.5 ML
Ελλείψει μελετών συμβατότητας, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2ºC – 8ºC). Mην καταψύχετε.
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία, για να προστατεύεται από το φως. Σε χρήση
Το Trulicity μπορεί να διατηρηθεί εκτός ψυγείου για έως και 14 ημέρες σε θερμοκρασία που δεν πρέπει να υπερβαίνει τους 30ºC.
Γυάλινη σύριγγα (τύπου Ι), η οποία περιέχεται σε μία πένα μίας χρήσης. Κάθε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας περιέχει 0,5 ml διαλύματος.
Συσκευασίες των 2 και 4 προγεμισμένων πενών και πολυσυσκευασία των 12 (3 συσκευασίες των 4) προγεμισμένων πενών. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
και άλλος χειρισμός
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
Οδηγίες χρήσης
Η προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας είναι για μία χρήση μόνο.
Οι οδηγίες χρήσης της πένας, οι οποίες περιλαμβάνονται στο φύλλο οδηγιών χρήσης, θα πρέπει να ακολουθούνται προσεκτικά.
Το Trulicity δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται εάν υπάρχουν ορατά σωματίδια ή εάν το διάλυμα είναι θολό ή/και αποχρωματισμένο.
Το Trulicity δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται εάν έχει καταψυχθεί.