Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - AGGRAFIBAN 0.25MG/ML
Το ΑGGRAFIBAN® ενδείκνυται για την πρόληψη πρώιμου εμφράγματος του μυοκαρδίου σε ενήλικες ασθενείς, οι οποίοι προσέρχονται με οξέα στεφανιαία σύνδρομα χωρίς ανάσπαση του ST (NSTE-ACS) με το τελευταίο επεισόδιο θωρακικού άλγους να έχει συμβεί στις προηγούμενες 12 ώρες, με αλλαγές στο ηλεκτροκαρδιογράφημα και/ή με αύξηση των καρδιακών ενζύμων.
Οι ασθενείς πουείναι πιο πιθανό να ωφελούνται από την θεραπεία με ΑGGRAFIBAN®, είναι εκείνοι που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο να υποστούν έμφραγμα του μυοκαρδίου εντός των πρώτων 3 – 4 ημερών μετά την έναρξη των συμπτωμάτων οξείας στηθάγχης. Σε αυτή την κατηγορία ασθενών συμπεριλαμβάνονται για παράδειγμα αυτοί που είναι πιθανό να υποβληθούν σε πρώιμη διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση (PCI). To AGGRAFIBAN® ενδείκνυται επίσης για την ελάττωση των μειζόνων καρδιαγγειακών συμβάντων σε ασθενείς με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου (STEMI) που προορίζονται για πρωτογενή PCI (βλέπε επίσης παράγραφο 4.2 και παράγραφο 5.1).
Το ΑGGRAFIBAN® προορίζεται για χρήση σε συνδυασμό με ακετυλοσαλυκιλικό οξύ (ASA)
και μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη.
Το φάρμακο αυτό είναι μόνο για νοσοκομειακή χρήση, από εξειδικευμένους ιατρούς που έχουν εμπειρία στην θεραπεία οξέων στεφανιαίων συνδρόμων (ACS).
Το ΑGGRAFIBAN® πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση πρέπει να αραιωθεί πριν από την χρήση.
To AGGRAFIBAN πρέπει να χορηγείται μαζί με μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη και από του στόματος αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία συμπεριλαμβανομένου ASA.
Δοσολογία
Σε ασθενείς που αντιμετωπίζονται με πρόωρο επεμβατικό πρόγραμμα για ΝSTE-ACS αλλά οι οποίοι δεν πρόκειται να υποβληθούν σε στεφανιογραφία για τουλάχιστον 4 ώρες και μέχρι 48 ώρες μετά την διάγνωση, το ΑGGRAFIBAN® χορηγείται ενδοφλέβια με αρχικό ρυθμό έγχυσης 0,4 μικρογραμμάρια/kg/λεπτό για 30 λεπτά. Στο τέλος της αρχικής έγχυσης, η χορήγηση του ΑGGRAFIBAN® πρέπει να συνεχιστεί με έγχυση συντήρησης και ρυθμό 0,1 μικρογραμμάρια/kg/λεπτό. Το ΑGGRAFIBAN® πρέπει να χορηγείται μαζί με μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη [συνήθως ενδοφλέβια ώση (bolus) 50- 60 μονάδων (U)/kg ταυτόχρονα με την έναρξη της θεραπείας με ΑGGRAFIBAN®, στη συνέχεια περίπου 1.000 U ανά ώρα, που ρυθμίζεται με βάση τον χρόνο ενεργοποιημένης θρομβοπλαστίνης (ΑPTT), ο οποίος θα πρέπει να είναι περίπου διπλάσιος της φυσιολογικής τιμής] και με από του στόματος αντιαιμοπεταλιακή αγωγή, συμπεριλαμβανομένου μεταξύ άλλων του ακετυλοσαλικυλικού οξέος (ΑSA) (βλέπε παράγραφο 5.1), εκτός και εάν αντενδείκνυται.
Σε ασθενείς με NSTE-ACS που σχεδιάζεται να υποβληθούν σε διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση (PCI) εντός των 4 πρώτων ωρών μετά την διάγνωση ή σε ασθενείς με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου που πρόκειται να υποβληθούν σε πρωτογενή PCI, το AGGRAFIBAN® θα πρέπει να χορηγείται χρησιμοποιώντας μια αρχική ώση (bolus) 25 μικρογραμμάρια/kg που χορηγείται στη διάρκεια 3 λεπτών, και ακολουθείται από συνεχή έγχυση με ρυθμό 0,15 μικρογραμμάρια/kg/λεπτό για 12-24 και μέχρι 48 ώρες. Το AGGRAFIBAN® πρέπει να χορηγείται μαζί με μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη (σύμφωνα με την παραπάνω δοσολογία) και από του στόματος αντιαιμοπεταλιακή αγωγή συμπεριλαμβανομένου μεταξύ άλλων του ASA (βλέπε παράγραφο 5.1), εκτός και εάν αντενδείκνυται.
Ηλικιωμένοι
Δεν είναι απαραίτητη η αναπροσαρμογή της δοσολογίας στους ηλικιωμένους (βλέπε παράγραφο 4.4.).
Ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια
Σε σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min), η δόση του ΑGGRAFIBAN® θα πρέπει να ελαττώνεται κατά 50% (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4 και παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ΑGGRAFIBAN® σε παιδιά ηλικίας < 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία.
Ο ακόλουθος πίνακας δίνεται σαν οδηγός για την ρύθμιση της δόσης με βάση το βάρος:
Το ΑGGRAFIBAN® πυκνό διάλυμα πρέπει πρώτα να αραιωθεί στην συγκέντρωση διαλύματος, όπως αναφέρεται στην παράγραφο Οδηγίες για την χρήση.| 0,4 μικρογραμμάρια/kg / min | 0,4 μικρογραμμάρια/kg /min | 25 μικρογραμμάρια/kg Δόση | ||||
| Δόση εφόδου έγχυσης για τους περισσότερους ασθενείς | Δόση εφόδου έγχυσης γιαασθενείς με σοβαρής μορφής νεφρική ανεπάρκεια | Δοσολογία Bolus για τους περισσότερους ασθενείς | ||||
| Βάρος σώματος ασθενούς (kg) | 30 min Ρυθμός έγχυσης εφόδου(ml/hr) | Ρυθμός έγχυσης συντήρησης (ml/hr) | 30 min ρυθμός έγχυσης εφόδου(ml/hr) | Ρυθμός έγχυσης συντήρησης (ml/hr) | Bolus (ml) | Ρυθμός έγχυσης συντήρησης (ml/hr) |
| 30-37 | 16 | 4 | 8 | 2 | 17 | 6 |
| 38-45 | 20 | 5 | 10 | 3 | 21 | 7 |
| 46-54 | 24 | 6 | 12 | 3 | 25 | 9 |
| 56-62 | 28 | 7 | 14 | 4 | 29 | 11 |
| 63-70 | 32 | 8 | 16 | 4 | 33 | 12 |
| 71-79 | 36 | 9 | 18 | 5 | 38 | 14 |
| 80-87 | 40 | 10 | 20 | 5 | 42 | 15 |
| 88-95 | 44 | 11 | 22 | 6 | 46 | 16 |
| 96-104 | 48 | 12 | 24 | 6 | 50 | 18 |
| 105-112 | 52 | 13 | 26 | 7 | 54 | 20 |
| 113-120 | 56 | 14 | 28 | 7 | 58 | 21 |
| 121-128 | 60 | 15 | 30 | 8 | 62 | 22 |
| 129-137 | 64 | 16 | 32 | 8 | 67 | 24 |
| 138-145 | 68 | 17 | 34 | 9 | 71 | 25 |
| 146-153 | 72 | 18 | 36 | 9 | 75 | 27 |
| 25 microgram / kg Δοσολογικό σχήμα Βolus Σοβαρή Νεφρική Ανεπάρκεια | |
| Bolus (ml) | Ρυθμός έγχυσης συντήρησης (ml/hr) |
| 8 | 3 |
| 10 | 4 |
| 13 | 5 |
| 15 | 5 |
| 17 | 6 |
| 19 | 7 |
| 21 | 8 |
| 23 | 8 |
| 25 | 9 |
| 27 | 10 |
| 29 | 10 |
| 31 | 11 |
| 33 | 12 |
| 35 | 13 |
| 37 | 13 |
Έναρξη και διάρκεια της θεραπείας με ΑGGRAFIBAN®
Σε ασθενείς που αντιμετωπίζονται με πρόωρο επεμβατικό πρόγραμμα για ΝSTE-ACS αλλά οι οποίοι δεν πρόκειται να υποβληθούν σε στεφανιογραφία για τουλάχιστον 4 ώρες και μέχρι 48 ώρες μετά τη διάγνωση, η αγωγή με δόση εφόδου του ΑGGRAFIBAN® 0,4 μικρογραμμάρια/kg/min πρέπει να ξεκινήσει μόλις γίνει η διάγνωση. Η συνιστώμενη διάρκεια της έγχυσης συντήρησης πρέπει να είναι τουλάχιστον 48 ώρες. Η έγχυση του ΑGGRAFIBAN® και της μη κλασματοποιημένης ηπαρίνης μπορεί να συνεχισθεί κατά τη διάρκεια της στεφανιογραφίας και πρέπει να διατηρηθεί για 12 τουλάχιστον ώρες και όχι περισσότερο από 24 ώρες μετά την αγγειοπλαστική/αθηρωματεκτομή. Όταν ο ασθενής σταθεροποιείται κλινικά και δεν προγραμματίζεται από τον θεράποντα ιατρό κάποια
στεφανιαία παρεμβατική διαδικασία, η έγχυση πρέπει να διακόπτεται. Η συνολική διάρκεια της θεραπείας δεν πρέπει να ξεπεράσει τις 108 ώρες.
Εάν ο ασθενής ο οποίος διαγνώσθηκε με NSTE-ACS και αντιμετωπίστηκε με επεμβατικό πρόγραμμα, υποβληθεί σε στεφανιογραφία εντός των 4 πρώτων ωρών μετά την διάγνωση, η αγωγή με δόση bolus ΑGGRAFIBAN® 25 μικρογραμμάρια/kg, πρέπει να ξεκινήσει στην αρχή της PCI με την έγχυση να συνεχίζεται επί 12 – 24 ώρες και μέχρι 48 ώρες.
Σε ασθενείς με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου που πρόκειται να υποβληθούν σε πρωτογενή PCI, η δόση αρχικής ώσης (bolus) των 25 μικρογραμμαρίων/kg πρέπει να ξεκινήσει όσο το δυνατόν γρηγορότερα μετά την διάγνωση.
Ταυτόχρονη θεραπεία (μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη, από του στόματος αντιαιμοπεταλιακή αγωγή συμπεριλαμβανομένου ΑSA)
Η θεραπεία με μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη αρχίζει με ενδοφλέβια ώση (bolus) 50-60 U/kg και συνεχίζεται με έγχυση συντήρησης 1.000 U την ώρα. Η δόση της ηπαρίνης ρυθμίζεται κατά τρόπο ώστε ο χρόνος ενεργοποιημένης θρομβοπλαστίνης (ΑPTT) να διατηρείται σε τιμή περίπου διπλάσια της φυσιολογικής.
Εκτός εάν αντενδείκνυται, όλοι οι ασθενείς, πρέπει να λάβουν από το στόμα αντιαιμοπεταλιακούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένου μεταξύ των άλλων του ακετυλοσαλικυλικού οξέος (ASA) πριν την έναρξη της χορήγησης του ΑGGRAFIBAN® (βλέπε παράγραφο 5.1). Η φαρμακευτική αυτή αγωγή πρέπει να συνεχιστεί τουλάχιστον καθ΄ όλη την διάρκεια της έγχυσης του ΑGGRAFIBAN®.
Στις περισσότερες μελέτες που διερευνούν τη χορήγηση της τιροφιβάνηςεπικουρικά στην PCI έχει χρησιμοποιηθεί ΑSA σε συνδυασμό με κλοπιδογρέλη ως από του στόματος αντιαιμοπεταλιακή αγωγή. Η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού της τιροφιβάνης είτε με πρασουγρέλη είτε με τικαγρελόρη δεν έχει τεκμηριωθεί σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές.
Εάν χρειασθεί αγγειοπλαστική (PCI), η χορήγηση της ηπαρίνης πρέπει να διακοπεί μετά την PCI και τα θηκάρια του καθετηριασμού να αφαιρεθούν μόλις η πήξη του αίματος επανέλθει σε φυσιολογικά επίπεδα, π.,χ. όταν ο ενεργοποιημένος χρόνος πήξης (ATC) είναι μικρότερος από 180 δευτερόλεπτα (συνήθως 2-6 ώρες μετά την διακοπή χορήγησης της ηπαρίνης).
Οδηγίες χρήσηςTo ΑGGRAFIBAN® πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση, πρέπει να αραιωθεί πριν την χρήση.
Για τις οδηγίες αραίωσης πριν την χορήγηση του ιδιοσκευάσματος , βλέπε παράγραφο 6.6.
Όπου το διάλυμα και ο περιέκτης το επιτρέπουν, τα παρεντερικώς χορηγούμενα φάρμακα πρέπει να ελέγχονται, πριν από την χρήση, για ορατά σωματίδια ή αποχρωματισμό.
Το ΑGGRAFIBAN® πρέπει να χορηγείται μόνον ενδοφλέβια και μπορεί να χορηγηθεί μαζί με μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη μέσω του ιδίου σωλήνα έγχυσης.
Συνιστάται να χορηγείται το ΑGGRAFIBAN® μέσω βαθμονομημένου σετ έγχυσης χρησιμοποιώντας αποστειρωμένο εξοπλισμό.
Πρέπει να δίνεται προσοχή ώστε να διασφαλιστεί ότι δεν θα παραταθεί η έγχυση της αρχικής δόσης και ότι θα αποφευχθούν λανθασμένοι υπολογισμοί στους ρυθμούς έγχυσης για την δόση συντήρησης με βάση το σωματικό βάρος του ασθενούς.
Το ΑGGRAFIBAN® αντενδείκνυται σε ασθενείς που έχουν παρουσιάσει υπερευαισθησία στο δραστικό συστατικό ή σε κάποιο από τα έκδοχα του σκευάσματος που αναφέρονται στην
παράγραφο 6.1 ή σε αυτούς που αναπτύσσουν θρομβοκυτταροπενία κατά την διάρκεια προηγούμενης χρήσης ενός ανταγωνιστή του υποδοχέα GB IIb/IIIa.
Δεδομένου ότι η αναστολή της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων αυξάνει τον κίνδυνο για αιμορραγία, το ΑGGRAFIBAN® αντενδείκνυται σε ασθενείς με:
-
Ιστορικό εγκεφαλικού επεισοδίου τις προηγούμενες 30 ημέρες ή οποιοδήποτε ιστορικό αιμορραγικού εγκεφαλικού επεισοδίου.
-
Γνωστό ιστορικό ενδοκρανιακής νόσου (π.χ. νεόπλασμα, αρτηριοφλεβική δυσπλασία, ανεύρυσμα).
-
Ενεργό ή πρόσφατη (εντός των προηγούμενων 30 ημερών από την θεραπεία), κλινικά σημαντική αιμορραγία (π.χ. γαστρεντερική αιμορραγία).
-
Κακοήθη υπέρταση.
-
Σοβαρό τραύμα ή μείζονα χειρουργική επέμβαση μέσα στις τελευταίες έξι εβδομάδες.
-
Θρομβοκυτταροπενία (αριθμός αιμοπεταλίων < 100.000/mm3), διαταραχές της λειτουργίας των αιμοπεταλίων.
-
Διαταραχές στην πήξη του αίματος [π.χ. χρόνος προθρομβίνης > 1,3 φορές του φυσιολογικού ή INR (International Normalized Ratio – Διεθνής Κανονικοποιημένη Αναλογία) > 1,5].
-
Σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια.
Η χορήγηση του ΑGGRAFIBAN ως μονοθεραπεία, χωρίς μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη δεν συνιστάται.
Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με την ταυτόχρονη χορήγηση τιροφιβανης και ενοξοπαρίνης (βλέπε παράγραφο 5.1 και παράγραφο 5.2). Η ταυτόχρονη χορήγηση ΑGGRAFIBAN® και ενοξοπαρίνης σχετίζεται με υψηλότερης συχνότητας επεισόδια αιμορραγίας από το δέρμα και το στόμα, αλλά όχι με αιμορραγίες λόγω θρομβόλυσης κατά τη διάρκεια εμφράγματος του μυοκαρδίου (ΤΙΜΙ**), σε σύγκριση με την ταυτόχρονη χορήγηση του ΑGGRAFIBAN® με μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη. Αυξημένος κίνδυνος σοβαρών επεισοδίων αιμορραγίας, που σχετίζεται με την ταυτόχρονη χορήγηση του AGGRAFIBAΝ® και ενοξοπαρίνης δεν μπορεί να αποκλεισθεί, ιδιαίτερα σε ασθενείς στους οποίους χορηγείται επιπλέον μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη σε συνδυασμό με αγγειογραφία και/ή PCI. Η αποτελεσματικότητα του ΑGGRAFIBAN® σε συνδυασμό με ενοξοπαρίνη δεν έχει τεκμηριωθεί. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της τυροφιβάνης σε συνδυασμό με άλλες ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους δεν έχουν διερευνηθεί.
Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία για την χρήση υδροχλωρικής τιροφιβάνης στις ακόλουθες ασθένειες και καταστάσεις, αν και υπάρχει υποψία για αυξημένο κίνδυνο για αιμορραγία.
Επομένως το ΑGGRAFIBAN® δεν συνιστάται σε:
-
Τραυματική ή παρατεταμένη καρδιοπνευμονική ανάνηψη, βιοψία οργάνου ή λιθοτριψία εντός των τελευταίων 2 εβδομάδων.
-
Σοβαρό τραυματισμό ή μείζονα χειρουργική επέμβαση > 6 εβδομάδες αλλά < 3 μήνες πριν.
-
Ενεργό πεπτικό έλκος εντός των τελευταίων 3 μηνών
-
Μη ελεγχόμενη υπέρταση (>180/110mmHg)
-
Οξεία περικαρδίτιδαΕνεργό αγγειίτιδα ή με γνωστό ιστορικό αγγειίτιδαςΠιθανολογούμενο αορτικό διαχωρισμόΑιμορραγική αμφιβληστροειδοπάθειαΛανθάνουσα αιμορραγία στα κόπρανα ή αιματουρίαΘρομβολυτική θεραπεία (βλέπε παράγραφος 4.5)
-
Ταυτόχρονη χρήση φαρμάκων που αυξάνουν τον κίνδυνο για αιμορραγία σε σημαντικό βαθμό (βλέπε παράγραφο 4.5).
Δεν υπάρχει θεραπευτική εμπειρία σχετικά με την χορήγηση υδροχλωρικής τιροφιβάνης σε ασθενείς για τους οποίους ενδείκνυται θρομβολυτική θεραπεία. Ως εκ τούτου, η χρήση της υδροχλωρικής τιροφιβάνης δεν συνιστάται σε συνδυασμό με θρομβολυτική θεραπεία
Η έγχυση του ΑGGRAFIBAN® πρέπει να διακόπτεται αμέσως σε περιστάσεις που κάνουν απαραίτητη την θρομβολυτική θεραπεία (συμπεριλαμβανομένης της οξείας απόφραξης στεφανιαίας αρτηρίας κατά την διάρκεια PCI) ή σε περίπτωση που ο ασθενής πρέπει να υποβληθεί σε επείγουσα επέμβαση παράκαμψης των στεφανιαίων αγγείων (CABG) ή απαιτείται ενδοαρτηριακή αντλία με μπαλόνι.
Παιδιατρικό πληθυσμός
Δεν υπάρχει θεραπευτική εμπειρία σχετικά με την χορήγηση του ΑGGRAFIBAN® σε παιδιά, ως εκ τούτου το ΑGGRAFIBAN® δεν συνιστάται σε αυτή την ομάδα των ασθενών.
Άλλες προληπτικές επισημάνσεις και μέτρα
Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία σχετικά με την επαναχορήγηση του ΑGGRAFIBAN®.
Oι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για την εμφάνιση αιμορραγίας κατά την διάρκεια της θεραπείας με ΑGGRAFIBAN®. Εάν είναι απαραίτητη θεραπεία για την αιμορραγία, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της χορήγησης του ΑGGRAFIBAN® (βλέπε επίσης παράγραφο 4.9). Σε περιπτώσεις σοβαρής ή μη ελεγχόμενης αιμορραγίας, το ΑGGRAFIBAN® πρέπει να διακόπτεται αμέσως.
Το ΑGGRAFIBAN® πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή στις ακόλουθες καταστάσεις και ομάδες ασθενών:
-
Πρόσφατη κλινικώς σημαντική αιμορραγία (λιγότερο από ένα έτος πριν)
-
Παρακέντηση σε μη συμπιεστό αγγείο μέσα σε 24 ώρες πριν την χορήγηση του ΑGGRAFIBAN®
-
Πρόσφατη επισκληρίδιος διαδικασία (περιλαμβάνονται οσφυϊκή παρακέντηση και ραχιαία αναισθησία)
-
Σοβαρή οξεία ή χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια
-
Καρδιογενές σοκ
-
Ήπια ως μέτρια ηπατική ανεπάρκεια
-
Αριθμός αιμοπεταλίων <150.000/mm3, γνωστό ιστορικό παθολογικής πήξης του αίματος ή διαταραχή της λειτουργίας των αιμοπεταλίων ή θρομβοκυτοπενία.
-
Συγκέντρωση της αιμοσφαιρίνης μικρότερη από 11 g/dl ή τιμή αιματοκρίτη < 34%.
Πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή κατά την διάρκεια της ταυτόχρονης χορήγησης τικλοπιδίνης, κλοπιδογρέλης, αδενοσίνης, διπυριδαμόλης, σουλφινπυραζόνης και προστακυκλίνης.
Aποτελεσματικότητα σε σχέση με τη δόση
Η χορήγηση ενός δοσολογικού σχήματος bolus 10 μικρογραμμάρια /kg τιροφιβάνης απέτυχε να καταδείξει μη κατωτερότητα σε κλινικώς σημαντικά τελικά σημεία σε διάστημα 30 ημερών συγκρινόμενο με την χορήγηση αμπσιξιμάμπη (βλέπε παράγραφο 5.1).
**Οι μείζονος σημασίας αιμορραγίες ΤΙΜΙ ορίζονται ως μία πτώση της συγκέντρωσης της αιμοσφαιρίνης > 50g/l με ή χωρίς εντοπισμένο σημείο αιμορραγίας, ενδοεγκεφαλική αιμορραγία ή καρδιακός επιπωματισμός.
Οι ελάσσονος σημασίας αιμορραγίες ΤΙΜΙ ορίζονται ως μία πτώση της συγκέντρωσης της αιμοσφαιρίνης > 30g/l αλλά ≤ 50g/l με αιμορραγία από ένα εντοπισμένο σημείο ή αυθόρμητη αδρή αιματουρία, αιματέμεση ή αιμόπτυση. Οι αιμορραγίες ΤΙΜΙ «χωρίς σημείο απώλειας» ορίζονται ως μία πτώση της συγκέντρωσης της αιμοσφαιρίνης > 40g/l αλλά < 50g/l χωρίς ένα εντοπισμένο σημείο αιμορραγίας.
Ηλικιωμένοι ασθενείς, γυναίκες και ασθενείς με χαμηλό σωματικό βάρος
Οι ηλικιωμένοι ασθενείς και/ή γυναίκες είχαν μεγαλύτερη πιθανότητα αιμορραγικών επιπλοκών από νεώτερους ή άνδρες ασθενείς αντιστοίχως. Ασθενείς με χαμηλό σωματικό βάρος είχαν μεγαλύτερη πιθανότητα για εμφάνιση αιμορραγίας από ότι ασθενείς με μεγαλύτερο σωματικό βάρος. Για τους λόγους αυτούς το ΑGGRAFIBAN® πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς και να παρακολουθείται προσεκτικά η επίδραση της ηπαρίνης.
Επιβαρυμένη Νεφρική Λειτουργία
Υπάρχει ένδειξη από κλινικές μελέτες ότι ο κίνδυνος για αιμορραγία αυξάνεται με τη μείωση της κάθαρσης της κρεατινίνης που επίσης οδηγεί σε μειωμένη απομάκρυνση της τιροφιβάνης από το πλάσμα. Ασθενείς με επιβαρυμένη νεφρική λειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <
60 ml/min) πρέπει επομένως να παρακολουθούνται προσεκτικά για αιμορραγία κατά την διάρκεια της θεραπείας με ΑGGRAFIBAN® και πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά η επίδραση της ηπαρίνης. Σε σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια η δόση του ΑGGRAFIBAN® πρέπει να μειώνεται (βλέπε παράγραφο 4.2)
Καθετηριασμός μηριαίας αρτηρίας
Κατά την διάρκεια της θεραπείας με ΑGGRAFIBAN® υπάρχει σημαντική αύξηση στις αιμορραγίες, ειδικά στην περιοχή της μηριαίας αρτηρίας, όπου εισάγεται το θηκάριο του καθετηριασμού. Πρέπει να δίνεται προσοχή ώστε να διασφαλίζεται η παρακέντηση μόνο του πρόσθιου τμήματος της μηριαίας αρτηρίας. Τα αρτηριακά θηκάρια μπορούν να αφαιρεθούν όταν η πήξη του αίματος έχει επανέλθει σε φυσιολογικά επίπεδα, π.χ. όταν ο ενεργοποιημένος χρόνος πήξης του αίματος (ACT) είναι μικρότερος από 180 δευτερόλεπτα (συνήθως 2 – 6 ώρες μετά την διακοπή της ηπαρίνης).
Μετά την απομάκρυνση του θηκαρίου, πρέπει να εξασφαλίζεται προσεκτική αιμόσταση κάτω από στενή παρακολούθηση.
Γενική Νοσηλευτική Φροντίδα
Ο αριθμός των αρτηριακών και φλεβικών παρακεντήσεων καθώς και των ενδομυϊκών ενέσεων θα πρέπει να περιορισθούν κατά την διάρκεια της θεραπείας με ΑGGRAFIBAN®. Όταν γίνεται ενδοφλέβια χορήγηση ή παρακέντηση πρέπει να γίνεται σε συμπιεστά μέρη του σώματος. Όλα τα σημεία παρακέντησης αγγείων θα πρέπει να καταγράφονται και να παρακολουθούνται στενά. Η χρήση των ουροκαθετήρων, ρινοτραχειακών διασωληνώσεων και ρινογαστρικών σωλήνων πρέπει να αποφασίζεται με προσοχή.
Παρακολούθηση των εργαστηριακών τιμών
Ο αριθμός των αιμοπεταλίων, όπως επίσης τα επίπεδα της αιμοσφαιρίνης και του αιματοκρίτη πρέπει να προσδιορίζονται πριν την θεραπεία με ΑGGRAFIBAN® καθώς και εντός 2 – 6 ωρών μετά την έναρξη της θεραπείας με ΑGGRAFIBAN® και ακολούθως τουλάχιστον μία φορά την ημέρα ενώ ο ασθενής βρίσκεται σε θεραπεία (ή πιο συχνά εάν υπάρχει ένδειξη σημαντικής μείωσης αυτών). Στους ασθενείς που έλαβαν προηγουμένως ανταγωνιστές των υποδοχέων GP IIb/IIIa (είναι δυνατόν να εμφανιστεί διασταυρούμενη αντίδραση) θα πρέπει ο αριθμός των αιμοπεταλίων να παρακολουθείται αμέσως, για παράδειγμα κατά την πρώτη ώρα της χορήγησης μετά την επανέκθεση (βλέπε παράγραφο 4.8).
Εάν ο αριθμός των αιμοπεταλίων μειωθεί κατά 90.000/mm3 πρέπει να διεξαχθούν περαιτέρω μετρήσεις του αριθμού των αιμοπεταλίων ώστε να αποκλεισθεί η περίπτωση ψευδοθρομβοκυτταροπενίας. Εάν επιβεβαιωθεί θρομβοκυτοπενία, το ΑGGRAFIBAN® και η ηπαρίνη θα πρέπει να διακοπούν. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για εμφάνιση αιμορραγίας και να ακολουθούν κατάλληλη αγωγή εάν είναι απαραίτητο (βλέπε παράγραφο 4.9).
Επιπρόσθετα, ο χρόνος ενεργοποιημένης θρομβοπλαστίνης (ΑPTT) θα πρέπει να προσδιορίζεται πριν την θεραπεία, και οι αντιπηκτικές ιδιότητες της ηπαρίνης θα πρέπει να
παρακολουθούνται προσεκτικά, επαναλαμβάνοντας τους προσδιορισμούς του APTT και η δόση να προσαρμόζεται ανάλογα (βλέπε παράγραφο 4.2). Είναι πιθανόν να εμφανισθεί τυχόν αιμορραγία απειλητική για την ζωή, ειδικά όταν η ηπαρίνη χορηγείται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν την αιμόσταση, όπως οι ανταγωνιστές του υποδοχέα GP IIb/IIIa.
Περιεχόμενο νατρίου
Το AGGRAFIBAN πυκνό διάλυμα για Παρασκευή διαλύματος προς έγχυση περιέχει περίπου 189mg νατρίου ανά 50ml φιαλιδίου, ποσότητα που πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς που βρίσκονται σε δίαιτα με ελεγχόμενο νάτριο.
Η χρήση πολλών αναστολέων συσσώρευσης των αιμοπεταλίων αυξάνει τον κίνδυνο αιμορραγίας, όπως και ο συνδυασμός τους με ηπαρίνη, βαρφαρίνη και θρομβολυτικά. Θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά όλες οι κλινικές και βιολογικές παράμετροι της αιμόστασης.
Η ταυτόχρονη χορήγηση ΑGGRAFIBAN® και ASA αυξάνει την αναστολή συσσώρευσης των αιμοπεταλίων σε μεγαλύτερο βαθμό σε σύγκριση με την χορήγηση ASA μόνο, όταν μετράται με την ex vivo επαγόμενη από την διφοσφωρική αδενοσίνη (ADP) δοκιμασία συσσώρευσης των αιμοπεταλίων. Η ταυτόχρονη χορήγηση του ΑGGRAFIBAN® και μη κλασματοποιημένης ηπαρίνης παρατείνει τον χρόνο αιμορραγίας σε μεγαλύτερο βαθμό σε σχέση με την χορήγηση μη κλασματοποιημένης ηπαρίνης μόνο.
Με την ταυτόχρονη χρήση ΑGGRAFIBAN®, μη κλασματοποιημένης ηπαρίνης, ΑSA, και κλοπιδογρέλης υπήρξε συγκρίσιμη επίπτωση αιμορραγιών από όταν χρησιμοποιήθηκαν μαζί μόνο μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη, ASA και κλοπιδογρέλη (βλέπε παράγραφο 4.4 και παράγραφο 4.8).
Η χορήγηση του ΑGGRAFIBAN® παρέτεινε τον χρόνο αιμορραγίας, ωστόσο η συνδυασμένη χορήγηση του ΑGGRAFIBAN® με τικλοπιδίνη δεν μετέβαλε επιπρόσθετα το χρόνο αιμορραγίας.
Η ταυτόχρονη χορήγηση βαρφαρίνης με ΑGGRAFIBAN® και ηπαρίνη συνδέθηκε με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας.
Το ΑGGRAFIBAN® δεν συνιστάται να χορηγείται με θρομβολυτική θεραπεία, ταυτόχρονα ή λιγότερο από 48 ώρες πριν την χορήγηση της υδροχλωρικής τιροφιβάνης ή ταυτόχρονα με φάρμακα που αυξάνουν τον κίνδυνο αιμορραγίας σε σημαντικό βαθμό (όπως π.χ. τα αντιπηκτικά από το στόμα, άλλοι παρεντερικοί αναστολείς GP IIb/IIIa , διαλύματα δεξτράνης). Δεν υπάρχει επαρκής εμπειρία σχετικά με τη χορήγηση της υδροχλωρικής τιροφιβάνης υπό αυτές τις συνθήκες, ωστόσο, πιθανολογείται αυξημένος κίνδυνος για αιμορραγία.
Κύηση
Δεν υπάρχουν ή είναι περιορισμένα τα διαθέσιμα δεδομένα από την χρήση της υδροχλωρικής τιροφιβάνης σε εγκυμονούσες γυναίκες. Οι μελέτες με πειραματόζωα είναι ανεπαρκείς σχετικά με την αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ.παράγραφο 5.3), Η χορήγηση του ΑGGRAFIBAN® δεν συνιστάται κατά την διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο.
Γαλουχία
Δεν είναι γνωστό εάν η υδροχλωρική τιροφιβάνη εκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Τα διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά/ τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν έκκριση της υδροχλωρικής τιροφιβάνης στο γάλα (για λεπτομέρειες βλέπε παράγραφο 5.3) . Η έκθεση του νεογνού σε κίνδυνο δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να αποφασισθεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή η εάν θα διακοπεί η θεραπεία με AGGRAFIBAN®, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος από τον θηλασμό για το παιδί και το όφελος από τη θεραπεία για τη γυναίκα.
Γονιμότητα
Η γονιμότητα και η αναπαραγωγική ικανότητα δεν επηρεάσθηκαν σε μελέτες με αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους που έλαβαν διαφορετικές δόσεις υδροχλωρικής τιροφιβάνης (βλέπε παράγραφο 5.3.). Ωστόσο οι μελέτες σε ζώα δεν επαρκούν για την εξαγωγή συμπερασμάτων σχετικά με την αναπαραγωγική τοξικότητα στους ανθρώπους.
Α. Σύνοψη προφίλ ασφάλειας
Η ανεπιθύμητη αντίδραση που αναφέρθηκε πιο συχνά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το AGGRAFIBAN®, όταν λήφθηκε ταυτόχρονα με ηπαρίνη, ασπιρίνη και άλλους από του στόματος αντιαιμοπεταλιακούς παράγοντες, ήταν αιμορραγία, η οποία συνήθως περιλάμβανε ήπια δερματοβλεννογόνια αιμορραγία ή ήπια αιμορραγία στο σημείο καθετηριασμού.
Αναφέρθηκε επίσης, γαστρεντερική, οπισθοπεριτοναϊκή, ενδοκρανιακή, αιμορροϊδική και μετεγχειρητική αιμορραγία, επισκληρίδιο αιμάτωμα στην περιοχή της σπονδυλικής στήλης, αιμοπερικάρδιο και πνευμονική (κυψελιδική) αιμορραγία. Τα ποσοστά μείζονος αιμορραγίας ΤΙΜΙ και ενδοκρανιακής αιμορραγίας στις κύριες μελέτες για την υδροχλωρική τιροφιβάνη ήταν < 2,2% και < 0,1% αντίστοιχα. Η πιο σοβαρή ανεπιθύμητη αντίδραση ήταν η μοιραία αιμορραγία.
Στις κύριες μελέτες η χορήγηση της υδροχλωρικής τιροφιβάνης σχετίστηκε με θρομβοκυτοπενία (αριθμός αιμοπεταλίων < 90.000/mm3), η οποία παρουσιάστηκε σε ποσοστό 1,5% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με υδροχλωρική τιροφιβάνη και ηπαρίνη. Η επίπτωση βαριάς θρομβοκυτοπενίας (αριθμός αιμοπεταλίων < 50.000mm3) ήταν 0,3%. Οι πιο συχνές μη αιμορραγικές φαρμακευτικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις που σχετίστηκαν με το AGGRAFIBAN κατά την ταυτόχρονη λήψη με ηπαρίνη ήταν ναυτία (1,7%), πυρετός (1,5%) και κεφαλαλγία (1,1%).
Β. Σύνοψη ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε μορφή πίνακα
Ο Πίνακας 2 παραθέτει τις ανεπιθύμητες ενέργειες με βάση την εμπειρία από έξι διπλά τυφλές, ελεγχόμενες κλινικές μελέτες (συμπεριλαμβανομένων 1953 ασθενών που λαμβάνουν υδροχλωρική τιροφιβάνη και ηπαρίνη) καθώς και τις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά. Μέσα στις κατηγορίες οργανικών συστημάτων, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά σειρά συχνότητας χρησιμοποιώντας τις ακόλουθες κατηγορίες: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως < 1/10), όχι συχνή (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνια (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορεί να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Δεδομένου ότι τα περιστατικά μετά την κυκλοφορία προέρχονται από αυθόρμητες αναφορές από ένα πληθυσμό μη συγκεκριμένου μεγέθους, δεν είναι δυνατόν να καθοριστεί η ακριβής συχνότητα εμφάνισής τους. Για τον λόγο αυτό, η συχνότητα αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών κατηγοριοποιείται ως «μη γνωστές».
Πίνακας 2 : Ανεπιθύμητες ενέργειες σε κλινικές μελέτες και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία| Οργανικό Σύστημα | Πολύ συχνές | Συχνές | Όχι συχνές | Μη γνωστές |
| Διαταραχές αιμοποιητικού και λεμφικού συστήματος | Οξεία και/ή σοβαρή (< 20.000/mm3)μείωση του αριθμού των αιμοπεταλίων | |||
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις, περιλαμβανομένων και των αναφυλακτικώναντιδράσεων | |||
| Διαταραχές νευρικού συστήματος | Κεφαλαλγία | Ενδοκρανιακή αιμορραγία, νωτιαίο επισκληρίδιοαιμάτωμα | ||
| Καρδιακές διαταραχές | Αιμοπερικάρδιο | |||
| Αγγειακές διαταραχές | Αιμάτωμα | |||
| Διαταραχές αναπνευστικού συστήματος, θώρακακαι μεσοθωράκιου | Αιμόπτυση, Επίσταξη | Πνευμονική (κυψελιδική) αιμορραγία. | ||
| Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος | Ναυτία | Αιμορραγία του στόματος, αιμορραγία τωνούλων | Αιμορραγία από το γαστρεντερικό αιματέμεση | Οπισθοπεριτοναϊκή αιμορραγία. |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδορίου ιστού | Εκχύμωση | |||
| Διαταραχές των νεφρών και του Ουροποιητικού συστήματος | Αιματουρία | |||
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδούχορήγησης | Πυρετός | |||
| Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών | Μετεγχειρητική αιμορραγία | Αιμορραγία στην περιοχή των σημείων των αγγειακών παρακεντήσεων | ||
| Παρακλινικές εξετάσεις | Λανθάνουσα αιμορραγία στα ούρα ή στα κόπρανα | Μειώσεις των επιπέδων του αιματοκρίτη και της αιμοσφαιρίνης, αριθμός αιμοπεταλίων <90.000 mm3 | Αριθμός αιμοπεταλίων < 50.000mm3 |
Γ. Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Αιμορραγία
.
Με την αγωγή έγχυσης AGGRAFIBAN® 0,4 μικρογραμμάρια/kg/min καθώς και με την αγωγή με δόση bolus 25 μικρογραμμάρια/kg, οι ρυθμοί σημαντικών αιμορραγικών επιπλοκών είναι χαμηλοί και δεν αυξάνονται σημαντικά.
Στη μελέτη PRISM-PLUS, με τη χρήση της αγωγής έγχυσης υδροχλωρικής τιροφιβάνης 0,4 microgram/kg/min, η επίπτωση μείζονος αιμορραγίας ΤΙΜΙ ήταν 1,4% για το ΑGGRAFIBAN® σε συνδυασμό με ηπαρίνη και 0,8% μόνο με ηπαρίνη. Η επίπτωση εμφάνιση ελάσσονος αιμορραγίας ΤΙΜΙ ήταν 10,5% για το ΑGGRAFIBAN® σε συνδυασμό με ηπαρίνη και 8,0% μόνο με ηπαρίνη. Το ποσοστό ασθενών που έλαβε μετάγγιση ήταν 4,0% για το ΑGGRAFIBAN® σε συνδυασμό με ηπαρίνη και 2,8% μόνο με ηπαρίνη.
Με την αγωγή με δόση bolus υδροχλωρικής τιροφιβάνης 25 microgram/kg, τα δεδομένα από τη μελέτη ADVANCE υποδεικνύουν πως ο αριθμός των αιμορραγικών επεισοδίων είναι χαμηλός και δεν φαίνεται να αυξάνεται σημαντικά σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Δεν υπήρξαν μείζονες αιμορραγίες ΤΙΜΙ ούτε μεταγγίσεις σε καμία από τις δύο ομάδες. Η επίπτωση ελάσσονος αιμορραγίας ΤΙΜΙ με αγωγή δόσης bolus ΑGGRAFIBAN® 25 microgram/kg ήταν 4% σε σύγκριση με 1% με την ομάδα εικονικού φαρμάκου (p=0,19).
Στην μελέτη Οn-Time 2 δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στην επίπτωση μείζονος αιμορραγίας ΤΙΜΙ (3.4% έναντι 2,9%, p=0,58) και ελάσσονος αιμορραγίας ΤΙΜΙ (5,9% έναντι 4,4%, p=0,206) μεταξύ του σχήματος της αρχικής ώσης (bolus) των 25 μικρογραμμαρίων/kg ΑGGRAFIBAN® και του σκέλους ελέγχου.
Τα ποσοστά μείζονος αιμορραγίας ΤΙΜΙ (2,4% έναντι 1,6%, p=0,44) ή ελάσσονος αιμορραγίας ΤΙΜΙ (4.8% έναντι 6,2%, p=0,4) επίσης δεν ήταν σημαντικά διαφορετικά μεταξύ της δόσης 25μικρογραμμαρίων/kg υδροχλωρικής τυροφιβάνης και της τυπικής δόσης αμπσιξιμάμπής, που συγκρίθηκαν στην μελέτη MULTISTRATEGY.
Σύμφωνα με την εκτίμηση των αιμορραγικών επιπλοκών που έγινε στα πλαίσια μετά- ανάλυσης (n=4067 ΑCS ασθενείς) το σχήμα της αρχικής ώσης (bolus) των 25 μικρογραμμαρίων/kg υδροχλωρικής τιροφιβάνης δεν αυξάνει σημαντικά τα ποσοστά μείζονος αιμορραγίας ή θρομβοκυτταροπενίας σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Όταν λαμβάνονται υπόψη οι δοκιμές του σχήματος της αρχικής ώσης (bolus) των 25μικρογραμμαρίων /kg υδροχλωρικής τιροφιβάνης σε σύγκριση με την αμπσιξιμάμπη, τα μεμονωμένα αποτελέσματα της μελέτης δεν καταδεικνύουν μια σημαντική διαφορά στην επίπτωση μείζονος αιμορραγίας μεταξύ των δύο θεραπειών.
Θρομβοκυττοπενία
Κατά την διάρκεια θεραπείας με υδροχλωρική τιροφιβάνηαπότομη πτώση στον αριθμό των αιμοπεταλίων ή θρομβοκυτοπενία εμφανίσθηκαν πιο συχνά σε σχέση με την ομάδα του εικονικού φάρμακου. Oι μειώσεις αυτές ήταν αναστρέψιμες με την διακοπή του AGGRAFIBAN®. Αιφνίδιες και σοβαρές μειώσεις των αιμοπεταλίων (αριθμός αιμοπεταλίων
<20.000/mm3) έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς χωρίς κανένα προηγούμενο ιστορικό θρομβοκυτοπενίας με την επαναχορήγηση των ανταγωνιστών των υποδοχέων GP IIb/IIIa και ενδέχεται να σχετίζονται με ρίγη, χαμηλό πυρετό ή αιμορραγικές διαταραχές.
Η ανάλυση των μελετών που συγκρίνουν το σχήμα της αρχικής ώσης (bolus) των 25μικρογραμμαρίων /kg με την αμπσιξιμάμπη απέδωσε σημαντικά χαμηλότερο ποσοστό
θρομβοκυτοπενίας για την υδροχλωρική τιροφιβάνη (0,45% έναντι 1,7%; ΟR =0,31, p=0,004).
Aλλεργικές αντιδράσεις
Σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις (πχ βρογχόσπασμος, κνίδωση) συμπεριλαμβανομένων των αναφυλακτικών αντιδράσεων. Τα περιστατικά που έχουν αναφερθεί συνέβησαν κατά την αρχική θεραπεία (επίσης και κατά την πρώτη ημέρα) και κατά την επαναχορήγηση του AGGRAFIBAN®.
Μερικές περιπτώσεις έχουν συσχετισθεί με σοβαρή θρομβοκυτοπενία (αριθμός αιμοπεταλίων
< 10.000 mm3)
Aναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585,
http://www.eof.gr.
Ακούσια υπερδοσολογία με tirofiban hydrochloride συνέβη σε κλινικές μελέτες με χορηγηθείσα δόση μέχρι 50 microgram/kg ως ώση (bolus) 3 λεπτών ή 1,2 microgram/kg/min ως έγχυση έναρξης. Επίσης εμφανίστηκε υπερδοσολογία με χορηγηθείσα δόση μέχρι 1,47 microgram/kg/min ως ρυθμός έγχυσης συντήρησης.
α) Συμπτώματα υπερδοσολογίας
Το πιο συχνά αναφερόμενο σύμπτωμα υπερδοσολογίας ήταν η αιμορραγία, συνήθως αιμορραγία στο βλεννογόνο και εντοπισμένη αιμορραγία στο σημείο παρακέντησης της αρτηρίας για καρδιακό καθετηριασμό αλλά επίσης και μεμονωμένες περιπτώσεις ενδοκρανιακών αιμορραγιών και οπισθοπεριτοναϊκών αιμορραγιών (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4 και παράγραφο 5.1).
β) Μέτρα
Η υπερδοσολογία με υδροχλωρική τιροφιβάνη πρέπει να αντιμετωπίζεται σύμφωνα με την κατάσταση του ασθενούς και την κρίση του θεράποντα ιατρού. Εάν είναι απαραίτητο να ληφθούν θεραπευτικά μέτρα για την αντιμετώπιση της αιμορραγίας, η έγχυση του ΑGGRAFIBAN® πρέπει να διακοπεί. Μετάγγιση αίματος και/ή αιμοπεταλίων θα πρέπει επίσης να εξετάζεται. Το ΑGGRAFIBAN® μπορεί να απομακρυνθεί με αιμοκάθαρση.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - AGGRAFIBAN 0.25MG/ML
Μηχανισμός δράσης
Η υδροχλωρική τιροφιβάνη είναι ένας μη πεπτιδικός ανταγωνιστής του υποδοχέα GP IIb/IIIa, ενός σημαντικού επιφανειακού υποδοχέα των αιμοπεταλίων που εμπλέκεται στη
συσσώρευση των αιμοπεταλίων. Η υδροχλωρική τιροφιβάνη εμποδίζει το ινωδογόνο να συνδεθεί με τον υποδοχέα GP IIb/IIIa και έτσι εμποδίζει τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων. Η tirofiban hydrochloride οδηγεί σε αναστολή της λειτουργίας των αιμοπεταλίων, γεγονός που τεκμηριώνεται από την ικανότητα του να αναστέλλει, ex-vivo, την επαγόμενη από τη διφωσφορική αδενοσίνη (ADP) συσσώρευση των αιμοπεταλίων και να παρατείνει το χρόνο αιμμορραγίας (BT). Η λειτουργία των αιμοπεταλίων επανέρχεται στην αρχική εντός 8 ωρών μετά τη διακοπή της χορήγησης. Η έκταση αυτής της αναστολής προχωρά παράλληλα με τη συγκέντρωση της υδροχλωρικής τιροφιβάνης στο πλάσμα.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Με αγωγή έγχυσης υδροχλωρικής τιροφιβάνης 0,4microgram/kg/min, παρουσία μη κλασματοποιημένης ηπαρίνης και ΑSA , η υδροχλωρική τιροφιβάνη οδήγησε σε περισσότερο από 70% (διάμεση τιμή 89%) αναστολή της ex-vivo ADP- επαγόμενης συσσώρευσης των αιμοπεταλίων σε ποσοστό 93% των ασθενών και σε παράταση του χρόνου αιμορραγίας κατά έναν παράγοντα 2,9 κατά την διάρκεια της έγχυσης. Η αναστολή επιτεύχθηκε γρήγορα με την έγχυση έναρξης των 30 λεπτών και διατηρήθηκε σε όλη την διάρκεια της έγχυσης.
Η αγωγή δόσης bolus υδροχλωρικής τιροφιβάνης 25microgram/kg (ακολουθούμενη από έγχυση συντήρησης επί 18-24 ώρες με 0,15microgram/kg/min) παρουσία μη κλασματοποιημένης ηπαρίνης και αντιαιμοπεταλιακής θεραπείας από το στόμα, προκάλεσε κατά μέσο όρο αναστολή μέγιστης συσσώρευσης επαγόμενης από ADP 15 έως 60 λεπτά μετά την έναρξη της θεραπείας από 92% έως 95% όπως μετρήθηκε με μέτρηση συσσώρευσης με μετάδοση φωτός (LTA).
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Mελέτη PRISM PLUSΚατά τη διπλή-τυφλή, πολυκεντρική, ελεγχόμενη μελέτη PRISM PLUS έγινε σύγκριση της αποτελεσματικότητας ης τιροφιβάνης με μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη (n=773) έναντι μη κλασματοποιημένης ηπαρίνης (n=797), σε ασθενείς με μη ασταθή στηθάγχη ή οξύ (χωρίς Q- έπαρμα) έμφραγμα του μυοκαρδίου (NQWMI), με παρατεταμένο, επαναλαμβανόμενο στηθαγχικό πόνο ή μετεμφραγματική στηθάγχη, συνοδευόμενη από νέες παροδικές ή εμμένουσες αλλαγές του ST-T ή αυξημένα καρδιακά ένζυμα.
Σε αυτήν τη μελέτη οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν
− είτε σε τιροφιβάνη (έγχυση φόρτισης 0.4 microgram/kg/min για 30 λεπτά, ακολουθούμενη από έγχυση συντήρησης 0.10 microgram/kg/min) και ηπαρίνη (bolus 5.000 μονάδων (U) ακολουθούμενος από έγχυση 1.000 U/hr τιτλοποιημένη, ώστε να διατηρηθεί χρόνος ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (ΑΡΤΤ) περίπου διπλάσιος του ελέγχου),
− ή σε ηπαρίνη μόνο.
Όλοι οι ασθενείς έλαβαν ASA, εκτός εάν αντενδείκνυτο. Η έναρξη χορήγησης του φαρμάκου της μελέτης γινόταν εντός 12 ωρών μετά το τελευταίο επεισόδιο στηθάγχης. Οι ασθενείς ακολουθούσαν αγωγή για 48 ώρες και μετά υποβάλλονταν σε αγγειογραφία και πιθανόν αγγειοπλαστική/αθηρωματεκτομή εφόσον ενδείκνυτο, ενώ η χορήγηση υδροχλωρικής τιροφιβάνης συνεχιζόταν.Η υδροχλωρική τιροφιβάνη χορηγήθηκε με έγχυση για μέσο χρονικό διάστημα 71,3 ώρες.
Το πρωταρχικό σύνθετο τελικό σημείο της μελέτης ήταν η εμφάνιση ανθιστάμενης στη θεραπεία ισχαιμίας, εμφράγματος μυοκαρδίου ή θανάτου σε 7 ημέρες μετά την έναρξη της υδροχλωρικής τιροφιβάνης.
Στις 7 ημέρες, στο πρωταρχικό τελικό σημείο, υπήρξε μια μείωση του κινδύνου κατά 32% (ΜΚ) (12,9% vs. 17,9%) στην ομάδα της τιροφιβάνης υδροχλωρικής για το σύνθετο τελικό σημείο (p=0,004). Αυτό αντιπροσωπεύει περίπου 50 αποφευχθέντα περιστατικά για 1.000 ασθενείς που ακολουθούν θεραπεία. Μετά από 30 ημέρες η ΜΚ για το σύνθετο τελικό
σημείο θανάτου, εμφράγματος του μυοκαρδίου, ανθιστάμενων στη θεραπεία ισχαιμικών επεισοδίων ή επαναεισαγωγής λόγω ασταθούς στηθάγχης ήταν 22% (18,5% έναντι 22,3%, (p=0,029).
Μετά από 6 μήνες ο σχετικός κίνδυνος για το σύνθετο τελικό σημείο θανάτου, εμφράγματος του μυοκαρδίου, ανθιστάμενων στη θεραπεία ισχαιμικών επεισοδίων ή επαναεισαγωγής λόγω ασταθούς στηθάγχης μειώθηκε κατά 19% (27,7% έναντι 32,1%, p=0,024).
Σχετικά με το σύθετο θανάτου ή εμφράγματος μυοκαρδίου σε 7 ημέρες για την ομάδα της υδροχλωρικης τιροφιβάνης υπήρξε 43%ΜΚ , (4,9% έναντι 8,3%, p=0,006), σε 30 ημέρες η ΜΚ ήταν 30% (8,7% έναντι 11,9%, p=0,027) και σε 6 μήνες η ΜΚ ήταν 23% (12,3% έναντι
15,3%, p=0,063).
Η μείωση της συχνότητας εμφραγμάτων του μυοκαρδίου σε ασθενείς που ελάμβαναν τιροφιβάνη παρουσιάσθηκε νωρίς κατά τη διάρκεια της θεραπείας (μέσα στις πρώτες 48 ώρες) και αυτή η μείωση διατηρήθηκε για 6 μήνες χωρίς σημαντική επίδραση στη θνησιμότητα. Στο 30% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε αγγειοπλαστική/αθηρωματεκτομή κατά τη διάρκεια της αρχικής νοσηλείας, υπήρχε 46% ΜΚ (8,8% έναντι 15,2%) για το πρωταρχικό σύνθετο τελικό σημείο στις 30 ημέρες όπως και 43 % ΜΚ (5,9% έναντι 10,2%) για έμφραγμα του μυοκαρδίου ή θάνατο..
Βάσει μίας μελέτης ασφάλειας, η ταυτόχρονη χορήγηση της υδροχλωρικής τυροφιβάνης (δόση εφόδου 0,4 μικρογραμμάρια/kg/min διάρκειας 30 λεπτών, ακολουθούμενη από έγχυση συντήρησης 0,1 μικρογραμμάρια/kg/min σε διάστημα μέχρι 108 ωρών) με ενοξοπαρίνη (n=315) συγκρίθηκε με την ταυτόχρονη χορήγηση υδροχλωρικής τιροφιβάνης με μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη (n=210) σε ασθενείς που παρουσίαζαν ΑΣ και NQWMI. Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα ενοξοπαρίνης, έλαβαν υποδορίως ενέσιμο ενοξοπαρίνη 1,0 microgram/kg κάθε 12 ώρες για διάστημα τουλάχιστον 24 ωρών και για μέγιστη διάρκεια χορήγησης 96 ώρες. Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα με μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη έλαβαν ενδοφλέβια ώση (bolus) 5.000 μονάδες (U) μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη και στη συνέχεια έγχυση συντήρησης 1.000 μονάδων (U) την ώρα για 24 ώρες τουλάχιστον και για μέγιστη διάρκεια 108 ώρες. Το ποσοστό του συνόλου των αιμορραγιών TIMI, ήταν 3,5% για την ομάδα τιροφιβάνης/νοξοπαρίνης και 4,8% για την ομάδα τιροφιβάνης/μη κλασματοποιημένης ηπαρίνης.
Αν και καταγράφηκε σημαντική διαφορά στο ποσοστό δερματικών αιμορραγιών μεταξύ των δύο ομάδων (29.2% στην ομάδα ενοξοπαρίνης μετατρεπόμενης σε μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη και 15.2% στην ομάδα μη κλασματοποιημένης ηπαρίνης) δεν υπήρξαν μείζονες αιμορραγίες ΤΙΜΙ (βλ. επίσης παράγραφο 4.4) σε καμία από τις δύο ομάδες. Η αποτελεσματικότητα του ΑGGRAFIBAN σε συνδυασμό με ενοξοπαρίνη δεν έχει τεκμηριωθεί.
H μελέτη PRISM PLUS πραγματοποιήθηκε σε μία περίοδο όταν η τυχαιοποιημένη φροντίδα αντιμετώπισης των οξέων στεφανιαίων συνδρόμων ήταν διαφορετική από αυτή που εφαρμόζεται σήμερα, κυρίως σε ότι αφορά την χρήση από του στόματος χορηγουμένων ανταγωνιστών των ADP-υποδοχέων των αιμοπεταλίων (P2Y 12) και την συνήθη χρήση των ενδοστεφανιαίων stents.
Μελέτη ADVANCEΗ μελέτη ADVANCE προσδιόρισε την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της δόσης bolus υδροχλωρικής τιροφιβάνης 25 microgram/kg σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο σε ασθενείς που υποβάλλονται σε επιλεκτική ή επείγουσα PCI και οι οποίοι έχουν χαρακτηριστικά υψηλού κινδύνου, περιλαμβανομένης της παρουσίας τουλάχιστον μιας στεφανιαίας στένωσης ≥ 70% και διαβήτη, ανάγκη για επέμβαση σε πολλαπλές αρτηρίες, ή NSTE-ACS. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη, ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ASA) και μια δόση εφόδου με θειενοπυριδίνη ακολουθούμενη από θεραπεία συντήρησης. Ένα σύνολο 202 ασθενών
τυχαιοποιήθηκαν είτε στην υδροχλωρική τιροφιβάνη (25 microgram/kg bolus ενδοφλέβια κατά τη διάρκεια 3 λεπτών ακολουθούμενη από συνεχή ενδοφλέβια έγχυση 0,15 microgram/kg/min επί 24-48 ώρες) είτε σε εικονικό φάρμακο που χορηγήθηκε αμέσως πριν από την PCI.
Το πρωταρχικό τελικό σημείο ήταν ένα σύνθετο θανάτου, μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου (ΕΜ), επείγουσας επαναγγείωσης του στοχευόμενου αγγείου (uTVR), ή θεραπείας διάσωσης με αναστολέα GP IIb/IIIa με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης έως 180 ημέρες μετά τη συγκεκριμένη διαδικασία. Τα τελικά σημεία ασφαλείας μείζονος και ελάσσονος αιμορραγίας ορίστηκαν σύμφωνα με τα κριτήρια ΤΙΜΙ. Στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας (ΙΤΤ), η αθροιστική επίπτωση του πρωταρχικού τελικού σημείου ήταν 35% και 20% για τις ομάδες εικονικού φαρμάκου και τυροφιβάνης αντίστοιχα (λόγος κινδύνου [ΛΚ] 0,51 [95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI), 0,29 έως 0,88], p=0,01). Σε σύγκριση με τo εικονικό φάρμακο, υπήρξε σημαντική μείωση στο σύνθετο θανάτου, ΕΜ και uTVR στην ομάδα τιροφιβάνης (31% έναντι 20%, ΛΚ, 0,57 [95% CI, 0,99-0,33], p=0,048.
Μελέτη EVEREST
Η τυχαιοποιημένη δοκιμή ανοιχτής επισήμανσης EVEREST σύγκρινε τη δόση εφόδου 0,4 microgram/kg/min που ξεκίνησε στο θάλαμο στεφανιαίας φροντίδας (upstream) με θεραπεία δόσης bolus υδροχλωρικής τυροφιβάνης 25 microgram/kg ή αμπσιξιμάμπης 0,25 milligram/kg που ξεκίνησε 10 λεπτά πριν από την PCI. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν συμπληρωματικά ASA και θειενοπυριδίνη. Οι 93 συμμετέχοντες ασθενείς NSTE-ACS υποβλήθηκαν σε αγγειογραφία και PCI, όπως απαιτείτο, εντός 24-48 ωρών από την εισαγωγή τους.
Σε σχέση με τα πρωταρχικά τελικά σημεία της διάχυσης σε επίπεδο ιστού και της απελευθέρωσης τροπονίνης I, τα αποτελέσματα της EVEREST προσδιόρισαν σημαντικά μικρότερα ποσοστά για TMPG 0/1 (βαθμίδα μυοκαρδιακής διάχυσης κατά TIMI) μετά από PCI (6,2% έναντι 20% έναντι 35,5%, αντίστοιχα, p=0,015), και βελτιωμένο δείκτη βαθμολογίας σε MCE (ηχοκαρδιογράφημα αντίθεσης μυοκαρδίου) μετά από PCI (0,88% ± 0,18 έναντι 0,77 ± 0,32 έναντι 0,71± 0,30, αντίστοιχα, p<0,05).
Η επίπτωση της ανύψωσης καρδιακής Troponin (cTnI) μετά τη διαδικασία ήταν σημαντικά μειωμένη σε ασθενείς που έλαβαν upstream θεραπεία υδροχλωρικής τιροφιβάνης σε σύγκριση με PCI δόση bolus 25 microgram/kg υδροχλωρικής τιροφιβάνης ή αμπσιξιμάμπης (9,4% έναντι 30% έναντι 38,7% αντίστοιχα, p=0,018). Τα επίπεδα cTnI μετά την PCI μειώθηκαν επίσης σημαντικά με upstream θεραπεία υδροχλωρικής τιροφιβάνης σε σύγκριση με PCI υδροφιβάνη υδροχλωρική (3,8 ± 4,1 έναντι 7,2 ± 12, p=0,015) και αμπσιξιμάμπης (3,8 ± 4,1 έναντι 9 ± 13,8, p=0,0002). Η σύγκριση μεταξύ των θεραπειών PCI bolus υδροχλωρικής τιροφιβάνης 25 microgram/kg και αμπσιξιμάμπης δεν υπέδειξε σημαντικές διαφορές στο ποσοστό TMPG 0/1 μετά την PCI (20% έναντι 35%, p=NS).
Μελέτη On-Time 2Η δοκιμή On-Time 2 ήταν μία πολυκεντρική, προοπτική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη κλινική δοκιμή, η οποία σχεδιάστηκε για να εκτιμήσει την επίδραση της πρώιμης και εκ των προτέρων χορήγησης υδροχλωρικής τυροφιβάνης σε σχήμα δόσης αρχικής ώσης (bolus) 25 μικρογραμμαρίων/kg σε ασθενείς με STEMI οι οποίοι προγραμματίζονταν για πρωτογενή PCI. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν ASA, μία δόση εφόδου 600 mg κλοπιδογρέλης, καθώς και μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη. Η χρήση υδροχλωρικής τυροφιβάνης ως θεραπεία διάσωσης επιτρεπόταν ανάλογα με τα προκαθορισμένα κριτήρια. Η μελέτη ολοκληρώθηκε σε δύο φάσεις: μία πιλοτική, ανοικτή φάση (n=414) που ακολουθήθηκε από μια μεγαλύτερη διπλή- τυφλή φάση (n=984). Μία συγκεντρωτική ανάλυση των δεδομένων και από τις δύο φάσεις είχε προκαθοριστεί ώστε να εκτιμήσει την επίδραση του σχήματος δόσης αρχικής ώσης (bolus) 25 μικρογραμμαρίων/kg σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου, όπως μετρήθηκε με βάση ένα κύριο τελικό σημείο το οποίο ορίστηκε ως το ποσοστό MACE 30 ημερών (θάνατος, υποτροπή εμφράγματος του μυοκαρδίου (ΕΜ) και uTVR).
Σε αυτήν τη συγκεντρωτική ανάλυση το ποσοστό MACE 30 ημερών ήταν σημαντικά μειωμένο στην ομάδα της πρώιμης και εκ των προτέρων χορήγησης υδροχλωρικής τιροφιβάνης σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (5,8% έναντι 8,6%, p=0,043). Επιπλέον, υπήρχε μία ισχυρή τάση για μία σημαντική μείωση της θνησιμότητας με τη χρήση υδροχλωρικής τυροφιβάνης όσον αφορά θανάτους από όλες τις αιτίες (2,2% στο σκέλος της υδροχλωρικής τυροφιβάνης έναντι 4,1% στο σκέλος ελέγχου, p=0,051). Αυτό το όφελος στη θνησιμότητα οφείλετο κυρίως σε μείωση του καρδιακού θανάτου (2,1% έναντι 3,6%, p=0,086). Σε παρακολούθηση χρονικής διάρκειας 1 έτους (το δευτερεύον τελικό σημείο) η διαφορά στη θνησιμότητα διατηρήθηκε (3,7% έναντι 5,8%, p=0,078 για την θνησιμότητα από όλες τις αιτίες και 2,5% έναντι 4,4% για την καρδιακή θνησιμότητα, p=0,061).
Οι ασθενείς που υπεβλήθησαν σε πρωτογενή PCI (το 86% του πληθυσμού μελέτης στη συγκεντρωτική ανάλυση) επέδειξαν μία σημαντική μείωση στη θνησιμότητα τόσο στις 30 ημέρες (1,0% στην ομάδα της υδροχλωρικής τυροφιβάνης έναντι 3,9% στην ομάδα ελέγχου, p=0,001) όσο και σε 1 έτος (2,4% στην ομάδα του tirofiban hydrochloride έναντι 5,5% στην ομάδα ελέγχου, p=0,007).
Μελέτη MULTISTRATEGYΗ μελέτη MULTISTRATEGY ήταν μία ανοιχτή, με παραγοντικό σχεδιασμό 2 x 2, πολυεθνική δοκιμή, η οποία συνέκρισε την υδροχλωρική τυροφιβάνη(n=372) με την αμπσιξιμάμπη (n=372) όταν χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό είτε με stent που απελευθερώνει σιρόλιμους (SES), είτε με γυμνό μεταλλικό stent (BMS) σε ασθενείς με STEMI. Η χορήγηση είτε της υδροχλωρικής τυροφιβάνης (αρχική ώση 25 μg/kg ακολουθούμενη από έγχυση με ρυθμό 0,15 mg/kg/min που συνεχίστηκε από 18-24 ώρες), είτε της αμπσιξιμάμπης (αρχική ώση 0,25 mg/kg ακολουθούμενη από έγχυση με ρυθμό 0,125 μg/kg/min που συνεχίστηκε από 12 ώρες) ξεκίνησε πριν από την εισαγωγή της αρτηριακών θηκαριών κατά την διάρκεια της αγγειογραφίας. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη, ASA και κλοπιδογρέλη.
Το κύριο τελικό σημείο για τη σύγκριση των φαρμάκων ήταν η αθροιστική υποχώρηση των ανασπάσεων των τμημάτων ST που εκφράζεται ως το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν τουλάχιστον 50% αποκατάσταση εντός 90 λεπτών μετά τη διόγκωση και του τελευταίου μπαλονιού και δοκίμασε την υπόθεση ότι η υδροχλωρική τυροφιβάνη δεν είναι κατώτερο της αμπσιξιμάμπης σε ό,τι αφορά αυτό το τελικό σημείο.
Στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας, το ποσοστό των ασθενών με τουλάχιστον 50% αποκατάσταση από την ανάσπαση του τμήματος ST δεν ήταν στατιστικά διαφορετικό μεταξύ της υδροχλωρικής τιροφιβάνης (85,3%) και της αμπσιξιμάμπης (83,6%), καταδεικνύοντας τη μη κατωτερότητα της υδροχλωρικής τυροφιβάνης έναντι της αμπσιξιμάμπης (RR για την υδροχλωρική τιροφιβάνη έναντι της αμπσιξιμάμπης, 1,020, 97,5% CI, 0,958-1,086, p<0,001 για τη μη κατωτερότητα).
Στις 30 ημέρες, τα ποσοστά των μείζονων ανεπιθύμητων ενεργειών (MACE) ήταν παρόμοια για την αμπσιξιμάμπη και την υδροχλωρική τιροφιβάνη (4,3% έναντι 4,0% αντίστοιχα, p=0,85) και τα αποτελέσματα αυτά διατηρήθηκαν στους 8 μήνες (12,4% έναντι 9,9% αντίστοιχα, p=0,30).
Στις μελέτες On-TIME 2 και MULTISTRATEGY οι ασθενείς έλαβαν διπλή από του στόματος αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία, που αποτελείτο από ASA και υψηλή δόση κλοπιδογρέλης. Η αποτελεσματικότητα της υδροχλωρικής τιροφιβάνης σε συνδυασμό είτε με πρασουγρέλη είτε με τικαγρελόρη δεν έχει τεκμηριωθεί σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές.
Μετα-ανάλυση των τυχαιοποιημένων δοκιμών της υδροχλωρικής τιροφιβάνης σε σχήμα δόσης αρχικής ώσης (bolus) 25 μικρογραμμαρίων/kg
Τα αποτελέσματα μιας μετα-ανάλυσης που αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα της υδροχλωρικής τιροφιβάνης σε σχήμα δόσης αρχικής ώσης (bolus) 25 μικρογραμμαρίων/kg σε
σύγκριση με την αμπσιξιμάμπη (συμπεριλαμβανομένων 2.213 ασθενών με ACS, από όλο το φάσμα των ACS, με ασθενείς NSTEMI και STEMI) δεν αποκάλυψε καμία σημαντική διαφορά στον OR για θάνατο ή για MI στις 30 ημέρες μεταξύ των δύο παραγόντων (OR, 0,87 [0,56-1,35], p=0,54). Ομοίως, δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στη θνησιμότητα στις 30 ημέρες μεταξύ της υδροχλωρικής τιροφιβάνης και της αμπσιξιμάμπης (OR, 0,73 [0,36-1,47], p=0,38). Επιπλέον, κατά την παρακολούθηση μέγιστης διάρκειας, ο θάνατος ή το MI δεν διέφεραν σημαντικά μεταξύ της υδροχλωρικής τιροφιβάνης και της αμπσιξιμάμπης (OR, 0,84 [0,59-1,21], p=0,35).
Μελέτη TargetΣε μία μελέτη που χρησιμοποίησε μια δόση bolus 10 microgram/kg ακολουθούμενη από έγχυση υδροχλωρικής τυροφιβάνης 0,15 microgram/kg/min, η υδροχλωρική τυροφιβάνη απέτυχε να δείξει μη κατωτερότητα έναντι της αμπσιξιμάμπης: η επίπτωση του σύνθετου πρωταρχικού τελικού σημείου (θάνατος, ΕΜ ή uTVR στις 30 ημέρες) έδειξε ότι η αμπσιξιμάμπη ήταν σημαντικά πιο αποτελεσματική σε κλινικώς σημαντικά τελικά σημεία, με 7,6% στην ομάδα της υδροχλωρικής τυροφιβάνης και 6,0% στην ομάδα αμπσιξιμάμπης (p=0,038), γεγονός που οφείλεται κυρίως σε σημαντική αύξηση στην επίπτωση ΕΜ στις 30 ημέρες (6,9% έναντι 5,4%, αντίστοιχα, p=0,04).
Κατανομή
Ητιροφιβάνη δεν συνδέεται ισχυρά με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και η σύνδεση με τις πρωτεΐνες είναι ανεξάρτητη από τη συγκέντρωση σε εύρος από 0,01-25 microgram/ml. Το μη συνδεδεμένο κλάσμα στο ανθρώπινο πλάσμα είναι 35%.
Ο όγκος κατανομής της τιροφιβάνης στη σταθεροποιημένη κατάσταση είναι περίπου 30 λίτρα.
Βιομετατροπή
Πειράματα με τιροφιβάνη σημασμένη με 14C έδειξαν ότι η ραδιενέργεια στα ούρα και τα κόπρανα αποδίδεται κυρίως στην αμετάβλητη τιροφιβάνη. Η ραδιενέργεια στο πλάσμα προέρχεται κυρίως από αμετάβλητη τυροφιβάνη (έως 10 ώρες μετά τη χορήγηση). Τα στοιχεία αυτά δείχνουν περιορισμένο μεταβολισμό της τιροφιβάνης.
Απομάκρυνση
Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση τιροφιβάνης σημασμένης με 14C σε υγιή άτομα, 66% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα, 23% στα κόπρανα. Η ολική ανάκτηση της ραδιενέργειας ήταν περίπου 91%. Η νεφρική και ηπατική απέκκριση συμμετέχουν σημαντικά στην απομάκρυνση της τιροφιβάνης.
Σε υγιή άτομα η απομάκρυνση του tirofiban από το πλάσμα είναι περίπου 250 ml/min. Η νεφρική κάθαρση είναι 39-69% της κάθαρσης στο πλάσμα. Ο χρόνος ημίσειας ζωής είναι περίπου 1,5 ώρες.
Γένος
Η απομάκρυνση της τιροφιβάνης από το πλάσμα σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο είναι παρόμοια σε άνδρες και γυναίκες.
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Η απομάκρυνση της τιροφιβάνης από το πλάσμα είναι περίπου 25% μικρότερη σε ηλικιωμένους (> 65 ετών) ασθενείς με στεφανιαία νόσο σε σύγκριση με αυτή σε νεότερους (≤ 65 ετών) ασθενείς.
Εθνικότητα
Δεν βρέθηκε διαφορά στην απομάκρυνση μέσω του πλάσματος μεταξύ ασθενών διαφορετικών εθνικοτήτων.
Στεφανιαία νόσος
Σε ασθενείς με ασταθή στηθάγχη ή NQWMI (χωρίς έπαρμα Q έμφραγμα του μυοκαρδίου) η απομάκρυνση από το πλάσμα ήταν περίπου 200 ml/min, η νεφρική απομάκρυνση 39% της απομάκρυνσης μέσω του πλάσματος. Ο χρόνος ημίσειας ζωής είναι περίπου 2 ώρες.
Επιβαρυμένη νεφρική λειτουργία
Σε κλινικές μελέτες ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία εμφάνισαν μειωμένη απομάκρυνση της τιροφιβάνης από το πλάσμα εξαρτώμενη από το βαθμό μείωση της κάθαρσης κρεατινίνης. Σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 30 ml/min, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών σε αιμοκάθαρση, η απομάκρυνση της τιροφιβάνης από το πλάσμα είναι μειωμένη κατά ένα κλινικά σημαντικό βαθμό (πάνω από 50%) (βλέπε επίσης παράγραφο 4.2). Η τιροφιβάνη απομακρύνεται μέσω αιμοκάθαρσης.
Ηπατική ανεπάρκεια
Δεν υπάρχει κανένα στοιχείο όσον αφορά κάποια κλινικά σημαντική μείωση της απομάκρυνσης της τιροφιβάνηςαπό το πλάσμα σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική ανεπάρκεια. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια.
Επιδράσεις με άλλα φάρμακα
Η κάθαρση της τιροφιβάνης μέσω του πλάσματος σε ασθενείς που ελάμβαναν ένα από τα ακόλουθα φάρμακα ήταν συγκρίσιμη με αυτή σε ασθενείς που δεν ελάμβαναν τέτοιο φάρμακο σε μία υπο-ομάδα ασθενών (n=762) της μελέτης PRISM. Δεν υπάρχουν ουσιαστικές (> 15%) επιδράσεις αυτών των φαρμάκων στην κάθαρση της τυροφιβάνης από το πλάσμα: ασεβουτολόλη, παρακεταμόλη, αλπραζολάμη, αμλοδιπίνη, σκευάσματα ασπιρίνης, ατενολόλη, βρωμαζεπάμη, καπτοπρίλη, διαζεπάμη, διγοξίνη, διλτιαζέμη, δοκουσικό νάτριο, εναλαπρίλη, φουροσεμίδη, γκλιμπενκλαμίδη, μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη, ινσουλίνη, ισοσορβίδιο, λοραζεπάμη, λοβαστατίνη, μετοκλοπραμίδη, μετοπρολόλη, μορφίνη, νιφεδιπίνη, σκευάσματα νιτρικών, οξαζεπάμη, χλωριούχο κάλιο, προπρανολόλη, ρανιτιδίνη, σιμβαστατίνη, σουκραλφάρτη και τεμαζεπάμη.
Οι φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές ιδιότητες της υδροχλωρικής τυροφιβάνης έχουν μελετηθεί όταν χορηγήθηκε ταυτόχρονα με ενοξοπαρίνη (1 mg/kg υποδορίως κάθε 12 ώρες) και συγκρίθηκε με τον συνδυασμό της χορήγησης υδροχλωρικής τυροφιβάνης με μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη. Δεν υπήρξε διαφορά ως προς την κάθαρση της υδροχλωρικής τυροφιβάνης μεταξύ των δύο ομάδων.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - AGGRAFIBAN 0.25MG/ML
Διένυδρο δισόξινο φωσφορικό νάτριο, μανιτόλη (E 421), ενέσιμο ύδωρ, υδροχλωρικό οξύ και/ή υδροξείδιο του νατρίου (για ρύθμιση του pH ).
Ασυμβατότητα έχει βρεθεί με την διαζεπάμη. Για τον λόγο αυτό το ΑGGRAFIBAN® και η διαζεπάμη δεν πρέπει να χορηγούνται από την ίδια ενδοφλέβια οδό.
Δεν έχουν βρεθεί ασυμβατότητες μεταξύ του AGGRAFIBAN® και των παρακάτω ενδοφλέβιων σκευασμάτων: θειική ατροπίνη, ντοβουταμίνη, ντοπαμίνη, υδροχλωρική επνεφρίνη, φουροσεμίδη, ηπαρίνη, λιδοκαϊνη, υδροχλωρική μιδαζολάμη, θειϊκή μορφίνη νιτρογλυκερίνη, χλωριούχο κάλιο, υδροχλωρική προπανολόλη και ενέσιμη φαμοτιδίνη.
36 μήνες
Μετά την ανασύσταση το διάλυμα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Έχει αποδειχθεί ότι το αραιωμένο σε 0,9% στείρο ισότονο διάλυμα χλωριούχου νατρίου ή 5% δεξτρόζη, προϊόν, είναι φυσικώς και χημικώς σταθερό για 24 ώρες σε θερμοκρασία 25oC.
Να μην καταψύχεται. Να φυλάσσεται στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.
, χειρισμού και διάθεσης
Το πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση ΑGGRAFIBAN πρέπει να αραιώνεται πριν από την χρήση:
-
Από τον περιέκτη 250 ml ισότονου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 0,9% ή γλυκόζης 5% αφαιρούνται 50 ml. Προστίθενται 50 ml ΑGGRAFIBAN® (από το φιαλίδιο των 50 ml με πώμα που διατρυπάται) ώστε να φτιαχτεί διάλυμα ΑGGRAFIBAN® συγκέντρωσης 50 μικρογραμμάρια/ml. Πρέπει να αναμιγνύεται καλά πριν από την χρήση.
-
Το διάλυμα χρησιμοποιείται σύμφωνα με τον πίνακα δοσολογίας στην παράγραφο
4.2.
Το διάλυμα που δεν χρησιμοποιείται πρέπει να απορρίπτεται.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Win Medica Φαρμακευτική Α.Ε.
Οιδίποδος 1-3 και Παράδρομος Αττικής οδού 233-35 –15238 Χαλάνδρι