RAXONE F.C.TAB 150MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - RAXONE 150MG/TAB
Το Raxone ενδείκνυται για τη θεραπεία προβλημάτων όρασης σε εφήβους και ενήλικες ασθενείς με κληρονομική οπτική νευροπάθεια Leber (βλ. παράγραφο 5.1)
Η έναρξη και η επίβλεψη της θεραπείας πρέπει να πραγματοποιείται από γιατρό με εμπειρία στην κληρονομική οπτική νευροπάθεια Leber.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση είναι 900 mg ιδεβενόνης την ημέρα (300 mg 3 φορές την ημέρα).
Δεδομένα σχετικά με τη συνέχιση της θεραπείας με ιδεβενόνη για έως 24 μήνες είναι διαθέσιμα στο πλαίσιο μιας ελεγχόμενης, ανοιχτής κλινικής δοκιμής για την παρατήρηση της φυσικής εξέλιξης της νόσου (βλ. παράγραφο 5.1).
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται ειδική τροποποίηση της δόσης για τη θεραπεία της κληρονομικής οπτικής νευροπάθειας Leber σε ηλικιωμένους ασθενείς.
Hπατική ή νεφρική δυσλειτουργία
Οι ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία έχουν διερευνηθεί. Ωστόσο, δεν μπορούν να γίνουν ειδικές δοσολογικές συστάσεις. Συνιστάται προσοχή στη θεραπεία ασθενών με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία, δεδομένου ότι τα ανεπιθύμητα συμβάντα οδήγησαν σε προσωρινή ή μόνιμη διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4)
Ελλείψει επαρκών κλινικών δεδομένων, πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Raxone σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 12 ετών με κληρονομική οπτική νευροπάθεια Leber δεν έχουν τεκμηριωθεί. Τα επί του παρόντος διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 5.1 και 5.2 αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.
Τρόπος χορήγησης
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Raxone πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με νερό. Δεν πρέπει να θραύονται ή να μασώνται. Τα δισκία Raxone πρέπει να χορηγούνται με τροφή, καθώς η τροφή αυξάνει τη βιοδιαθεσιμότητα της ιδεβενόνης.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Παρακολούθηση
Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά σύμφωνα με την εκάστοτε κλινική πρακτική. Hπατική ή νεφρική δυσλειτουργία
Πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση του Raxone σε ασθενείς με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία. Έχουν αναφερθεί ανεπιθύμητα συμβάντα σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, τα οποία οδήγησαν σε προσωρινή ή μόνιμη διακοπή της θεραπείας.
Χρωματουρία
Οι μεταβολίτες της ιδεβενόνης είναι έγχρωμοι και ενδέχεται να προκαλέσουν χρωματουρία, ήτοι κοκκινο-καφέ χρωματισμό των ούρων. Η εν λόγω επίδραση είναι ακίνδυνη, δεν σχετίζεται με την αιματουρία και δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης ή διακοπή της θεραπείας. Πρέπει να δίδεται προσοχή για τη διασφάλιση του ότι η χρωματουρία δεν συγκαλύπτει μεταβολές της απόχρωσης των ούρων άλλης αιτιολογίας (π.χ. νεφρικές ή αιματολογικές διαταραχές).
Λακτόζη
To Raxone περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζηςγαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν Raxone.
Sunset yellow
Το Raxone περιέχει τη χρωστική sunset yellow (E110), η οποία ενδέχεται να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις.
Δεδομένα από in vitro μελέτες έχουν δείξει ότι οι κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις της ιδεβενόνης και του μεταβολίτη αυτής QS10 δεν επιφέρουν συστημική αναστολή των ισομορφών CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 και 3A4 του κυτοχρώματος P450. Επιπλέον, δεν παρατηρήθηκε επαγωγή του CYP1A2, CYP2B6 ή του CYP3A4.
H ιδεβενόνη in vivo είναι ήπιος αναστολέας του CYP3A4. Δεδομένα από μια μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκων σε 32 υγιείς εθελοντές δείχνουν ότι κατά την πρώτη ημέρα της από του στόματος χορήγησης 300 mg ιδεβενόνης τρεις φορές ημερησίως, ο μεταβολισμός της μιδαζολάμης, ενός υποστρώματος του CYP3A4 δεν τροποποιήθηκε κατά τη συγχορήγηση των δύο φαρμακευτικών προϊόντων. Μετά από επανειλημμένη χορήγηση, η μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) και η περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) της μιδαζολάμης αυξήθηκαν κατά 28% και 34% αντίστοιχα, όταν η μιδαζολάμη χορηγούνταν σε συνδυασμό με 300 mg ιδεβενόνης τρεις φορές ημερησίως.
Συνεπώς, τα υποστρώματα του CYP3A4 που είναι γνωστό ότι διαθέτουν στενό θεραπευτικό δείκτη, όπως η αλφαιντανίλη, η αστεμιζόλη, η τερφεναδίνη, η σισαπρίδη, η κυκλοσπορίνη, η φαιντανύλη, η πιμοζίδη, η κινιδίνη, το σιρόλιμους, το τακρόλιμους ή τα αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας (εργοταμίνη, διϋδροεργοταμίνη) θα πρέπει να χορηγούνται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν ιδεβενόνη.
Η ιδεβενόνη ενδέχεται να αναστείλει την P-γλυκοπρωτεΐνη (P-gp) με πιθανή αύξηση της έκθεσης στην ετεξιλική δαβιγατράνη, τη διγοξίνη ή την αλισκιρένη. Τα φάρμακα αυτά θα πρέπει να χορηγούνται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν ιδεβενόνη. Η ιδεβενόνη δεν αποτελεί υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης in vitro.
Κύηση
Δεν έχει τεκμηριωθεί η ασφάλεια της ιδεβενόνης στις εγκύους. Μελέτες σε ζώα δεν έδειξαν άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιδράσεις στην αναπαραγωγική ικανότητα. Η ιδεβενόνη πρέπει να χορηγείται σε έγκυες γυναίκες ή γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που είναι πιθανόν να μείνουν έγκυες μόνον εάν κρίνεται ότι το όφελος της θεραπείας υπερτερεί των δυνητικών κινδύνων.
Θηλασμός
Τα διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά / ταξικολογικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση της ιδεβενόνη στο γάλα (για λεπτομέρειες βλέπε παράγραφο 5.3). Ο κίνδυνος για το θηλάζον βρέφος δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/θα αποφευχθεί η θεραπεία με Raxone, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την επίδραση της ιδεβενόνης στην ανθρώπινη γονιμότητα.
ν
Το Raxone δεν έχει καμιά ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Περίληψη της εικόνας ασφάλειας
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με την ιδεβενόνη είναι ήπια έως μέτρια διάρροια (συνήθως δεν χρειάζεται διακοπή της θεραπείας), ρινοφαρυγγίτιδα, βήχας και οσφυαλγία.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατίθενται στον παρακάτω πίνακα παρατηρήθηκαν στο πλαίσιο κλινικών δοκιμών σε ασθενείς με κληρονομική οπτική νευροπάθεια Leber ή αναφέρθηκαν μετεγκριτικά για άλλες ενδείξεις. Οι κατηγορίες συχνότητας εμφάνισης προσδιορίζονται βάσει της ακόλουθης συνθήκης: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
| Κατηγορία/Οργανικό σύστημα | Προτιμώμενος όρος | Συχνότητα |
| Λοιμώξεις καιπαρασιτώσεις | Ρινοφαρυγγίτιδα | Πολύ συχνές |
| Βρογχίτιδα | Μη γνωστές | |
| Διαταραχές τουαιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | Ακοκκιοκυττάρωση, αναιμία,λευκοκυτταροπενία, θρομβοκυτταροπενία, ουδετεροπενία | Μη γνωστές |
| Διαταραχές του μεταβολισμού και τηςθρέψης | Αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης στο αίμα, αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων στο αίμα | Μη γνωστές |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Κρίσεις, παραλήρημα, ψευδαισθήσεις, ταραχή, δυσκινησία, υπερκινησία,πορειομανία, ζάλη, κεφαλαλγία, ανησυχία, λήθαργος | Μη γνωστές |
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακακαι του μεσοθωράκιου | Βήχας | Πολύ συχνές |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | Διάρροια | Συχνές |
| Ναυτία, έμετος, ανορεξία, δυσπεψία | Μη γνωστές | |
| Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων | Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος, αυξημένη λακτική αφυδρογονάση αίματος, αυξημένη γάμμα-γλουταμυλτρανσφεράση,αυξημένη χολερυθρίνη αίματος, ηπατίτιδα | Μη γνωστές |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Εξάνθημα, κνησμός | Μη γνωστές |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και τουσυνδετικού ιστού | Οσφυαλγία | Συχνές |
| Άλγος στα άκρα | Μη γνωστές | |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | Αζωθαιμία, χρωματουρία | Μη γνωστές |
| Γενικές διαταραχές καικαταστάσεις της οδού χορήγησης | Κακουχία | Μη γνωστές |
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Καμία αναφορά υπερδοσολογίας δεν προέκυψε από τις μελέτες RHODOS, LEROS και PAROS. Οι δόσεις έως 2250 mg/ημέρα που χορηγήθηκαν στο πλαίσιο κλινικών δοκιμών έδειξαν εικόνα ασφάλειας συνεπή με αυτήν που αναφέρεται στην παράγραφο 4.8.
Δεν υπάρχει συγκεκριμένο αντίδοτο για την ιδεβενόνη. Στις περιπτώσεις που απαιτείται, πρέπει να δίδεται συμπτωματική θεραπεία.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - RAXONE 150MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ψυχοαναληπτικά, Ψυχοδιεγερτικά και Νοοτρόπα; κωδικός ATC: N06BX13
Μηχανισμός δράσης
Η ιδεβενόνη, μια βενζοκινόνη βραχείας αλύσου, είναι αντιοξειδωτικός παράγοντας που θεωρείται ικανός να μεταφέρει ηλεκτρόνια απευθείας στο σύμπλοκο ΙΙΙ της μιτοχονδριακής αλυσίδας μεταφοράς ηλεκτρονίων, παρακάμπτοντας ως εκ τούτου το σύμπλοκο Ι και αποκαθιστώντας την παραγωγή ενέργειας από τα κύτταρα (ATP) υπό πειραματικές συνθήκες ανεπάρκειας συμπλόκου Ι. Ομοίως, σε ασθενείς που πάσχουν από κληρονομική οπτική νευροπάθεια Leber, η ιδεβενόνη μπορεί να μεταφέρει ηλεκτρόνια απευθείας στο σύμπλοκο ΙΙΙ της αλυσίδας μεταφοράς ηλεκτρονίων, παρακάμπτοντας συνεπώς το σύμπλοκο Ι το οποίο επηρεάζεται και από τις τρεις βασικές μεταλλάξεις του μιτοχονδριακού DNA που προκαλούν την κληρονομική οπτική νευροπάθεια Leber, αποκαθιστώντας την παραγωγή ATP στα κύτταρα.
Σύμφωνα με τον συγκεκριμένο βιοχημικό τρόπο δράσης, η ιδεβενόνη ενδέχεται να επανενεργοποιεί ζωντανά αλλά αδρανή γαγγλιακά κύτταρα του αμφιβληστροειδούς σε ασθενείς με κληρονομική οπτική νευροπάθεια Leber. Ανάλογα με τον χρόνο που παρήλθε από την εκδήλωση των συμπτωμάτων και το ποσοστό των γαγγλιακών κυττάρων αμφιβληστροειδούς που έχουν ήδη προσβληθεί, η ιδεβενόνη μπορεί να συμβάλλει στην ανάκτηση της όρασης σε ασθενείς που έχουν υποστεί απώλεια όρασης.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η κλινική ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ιδεβενόνης σε ασθενείς με κληρονομική οπτική νευροπάθεια Leber έχουν αξιολογηθεί σε μια διπλή τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (RHODOS). Η μακροχρόνια αποτελεσματικότητα και ασφάλεια έχουν μελετηθεί σε μια μετεγκριτική, ανοιχτή μελέτη (LEROS). Η μακροχρόνια ασφάλεια μελετήθηκε σε μια
μη παρεμβατική μετεγκριτική μελέτη ασφάλειας (PAROS).
Στη μελέτη RHODOS συμμετείχαν συνολικά 85 ασθενείς με κληρονομική οπτική νευροπάθεια Leber, ηλικίας 14-66 ετών, με οποιαδήποτε από τις 3 βασικές μεταλλάξεις του μιτοχονδριακού DNA (G11778A, G3460A ή T14484C) και διάρκεια της νόσου όχι μεγαλύτερη από 5 έτη. Οι ασθενείς έλαβαν είτε Raxone 900 mg/ημέρα είτε εικονικό φάρμακο για χρονικό διάστημα 24 εβδομάδων (6 μήνες). Το Raxone χορηγήθηκε τρεις φορές ημερησίως σε δόσεις των 300 mg σε συνδυασμό με γεύμα.
Το πρωτεύον τελικό σημείο «βέλτιστη ανάκτηση της οπτικής οξύτητας» καθορίστηκε με βάση τα αποτελέσματα που προέκυψαν με τη χρήση διαγραμμάτων ETDRS για τον οφθαλμό ο οποίος εμφάνισε την πιο θετική βελτίωση οπτικής οξύτητας από τις αρχικές τιμές έως την εβδομάδα 24. Το κύριο δευτερεύον τελικό σημείο «αλλαγή της βέλτιστης οπτικής οξύτητας» μετρήθηκε με βάση τη διαφορά από τις αρχικές τιμές της βέλτιστης οπτικής οξύτητας στον αριστερό ή στον δεξιό οφθαλμό σε 24 εβδομάδες (Πίνακας 1).
Πίνακας 1: RHODOS: Βέλτιστη ανάκτηση της οπτικής οξύτητας και αλλαγή της βέλτιστης οπτικής οξύτητας σε σχέση με τις αρχικές τιμές έως την εβδομάδα 24
| Τελικό σημείο (πληθυσμός ITT) | Raxone (N = 53) | Εικονικό φάρμακο (N = 29) |
| Πρωτεύον τελικό σημείο Βέλτιστη ανάκτηση της οπτικής οξύτητας(μέσος όρος ± τυπικό σφάλμα, ΔΕ 95%) | logMAR* –0,135 ± 0,041 | logMAR -0,071 ± 0,053 |
| logMAR –0,064, 3 γράμματα (–0,184, 0,055) p=0,291 | ||
| Βασικό δευτερεύον τελικό σημείο: Αλλαγή στη βέλτιστη οπτική οξύτητα (μέσος όρος ± τυπικό σφάλμα, ΔΕ 95%) | logMAR -0,035 ± 0,046 | logMAR 0,085 ± 0,060 |
| logMAR -0,120, 6 γράμματα (-0,255, 0,014) p=0,078 | ||
Ανάλυση σύμφωνα με το μεικτό μοντέλο επαναλαμβανόμενων μετρήσεων
Ένας ασθενής στην ομάδα εικονικού φαρμάκου εμφάνισε διαρκή αυτόματη ανάκτηση της όρασης κατά την έναρξη της μελέτης. Με τον αποκλεισμό του συγκεκριμένου ασθενή προέκυψαν παρόμοια αποτελέσματα με τον υπό θεραπεία πληθυσμό (ΙΤΤ). Όπως ήταν αναμενόμενο, η διαφορά μεταξύ της ιδεβενόνης και του βραχίονα εικονικού φαρμάκου ήταν ελαφρώς μεγαλύτερη.
*logMAR – Λογάριθμος Ελάχιστης Γωνίας Ευκρίνειας
Η προκαθορισμένη ανάλυση στο πλαίσιο της μελέτης RHODOS προσδιόρισε το ποσοστό των ασθενών των οποίων η αρχική τιμή οπτικής οξύτητας σε έναν οφθαλμό ήταν ≤0,5 logMAR και των οποίων η οπτική οξύτητα επιδεινώθηκε σε ≥1,0 logMAR. Στη συγκεκριμένη μικρή υποομάδα ασθενών (n=8), 0 από τους 6 ασθενείς στην ομάδα ιδεβενόνης παρουσίασαν επιδείνωση
≥1,0 logMAR, ενώ οι ασθενείς στην ομάδα εικονικού φαρμάκου που παρουσίασαν αντίστοιχη επιδείνωση ήταν 2 στους 2.
Στη μελέτη παρακολούθησης μίας επίσκεψης, στο πλαίσιο της μελέτης RHODOS, οι αξιολογήσεις οπτικής οξύτητας από 58 ασθενείς που πραγματοποιήθηκαν κατά μέσο όρο 131 εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας έδειξαν ότι η επίδραση του Raxone ενδέχεται να διατηρείται.
Στο πλαίσιο της μελέτης RHODOS, διενεργήθηκε εκ των υστέρων ανάλυση των αποκρινόμενων η οποία αξιολόγησε το ποσοστό των ασθενών που εμφάνισε κλινικά σημαντική ανάκτηση της οπτικής οξύτητας από τις αρχικές τιμές σε έναν τουλάχιστον οφθαλμό, η οποία ορίστηκε: (i) ως βελτίωση της οπτικής οξύτητας από αδυναμία ανάγνωσης μεμονωμένου χαρακτήρα σε ικανότητα ανάγνωσης τουλάχιστον 5 χαρακτήρων στο διάγραμμα ETDRS, ή (ii) ως βελτίωση της οπτικής οξύτητας κατά τουλάχιστον 10 χαρακτήρες στο διάγραμμα ETDRS. Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στον Πίνακα 2, όπου περιλαμβάνονται υποστηρικτικά δεδομένα από 62 ασθενείς με κληρονομική οπτική νευροπάθεια Leber οι οποίοι έλαβαν Raxone στο πλαίσιο προγράμματος ευρείας πρόσβασης (EAP) και από 94 ασθενείς οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία στο πλαίσιο μελέτης αρχείου περιστατικών (CRS).
Πίνακας 2: Ποσοστό ασθενών με κλινικά σημαντική ανάκτηση της οπτικής οξύτητας μετά από 6 μήνες σε σύγκριση με τις αρχικές τιμές
| RHODOS (ITT) | RHODOS Raxone (N=53) | RHODOS εικονικό φάρμακο (N = 29) |
| Αποκρινόμενοι (Ν,%) | 16 (30,2 %) | 3 (10,3 %) |
| EAP και CRS | EAP-Raxone (N=62) | CRS-ασθενείς που δεν έχουν λάβει θεραπεία (N=94) |
| Αποκρινόμενοι (Ν,%) | 19 (30,6 %) | 18 (19,1 %) |
Στο πρόγραμμα ευρείας πρόσβασης (EAP) ο αριθμός των αποκρινόμενων αυξήθηκε με την παράταση της θεραπείας, από 19 εκ των 62 ασθενών (30,6%) στους 6 μήνες σε 17 εκ των 47 ασθενών (36,2%)
στους 12 μήνες.
Στην ανοιχτή μελέτη LEROS συμμετείχαν συνολικά 199 ασθενείς με κληρονομική οπτική νευροπάθεια Leber. Πάνω από τους μισούς [112 (56,6%)] είχαν τη μετάλλαξη G11778A, ενώ 34 (17,2%) είχαν τη μετάλλαξη T14484C και 35 (17,7%) είχαν τη μετάλλαξη G3460A. Η μέση ηλικία κατά την έναρξη της μελέτης ήταν τα 34,2 έτη. Οι ασθενείς λάμβαναν Raxone 900 mg/ημέρα για
χρονικό διάστημα 24 μηνών. Το Raxone χορηγήθηκε τρεις φορές ημερησίως σε δόσεις των 300 mg σε συνδυασμό με γεύμα.
Το πρωτεύον τελικό σημείο στη μελέτη LEROS ήταν το ποσοστό των οφθαλμών που πέτυχαν κλινικά σημαντικό όφελος (δηλαδή οι οφθαλμοί με κλινικά σημαντική ανάκτηση της οπτικής οξύτητας από την έναρξη της μελέτης ή κλινικά σημαντική σταθεροποίηση) τον Μήνα 12, στους ασθενείς που άρχισαν τη θεραπεία με Raxone ≤1 έτος μετά την έναρξη των συμπτωμάτων, σε σύγκριση με τους οφθαλμούς των ασθενών από μια εξωτερική ομάδα μαρτύρων για την παρατήρηση της φυσικής εξέλιξης της νόσου. Κλινικά σημαντικό όφελος παρατηρήθηκε στο 42,3% των οφθαλμών των ασθενών της μελέτης LEROS σε αντίθεση με το 20,7% των οφθαλμών των ασθενών της ομάδας παρατήρησης της φυσικής εξέλιξης της νόσου. Από κλινική άποψη, αυτό αντιπροσωπεύει μια σημαντική σχετική βελτίωση της τάξης του 104% σε σύγκριση με το αυτόματο κλινικά σημαντικό όφελος που μπορεί να εμφανιστεί στους οφθαλμούς της ομάδας μαρτύρων για την παρατήρηση της φυσικής εξέλιξης της νόσου. Η εκτιμώμενη διαφορά μεταξύ της ομάδας θεραπείας και της ομάδας μαρτύρων ήταν στατιστικά σημαντική (τιμή p = 0,0020) υπέρ του Raxone με λόγο σχετικών πιθανοτήτων (OR) 2,286 (Διάστημα εμπιστοσύνης 95%: 1,352, 3,884).
Ένα από τα δευτερεύοντα τελικά σημεία της μελέτης LEROS ήταν το ποσοστό των οφθαλμών με κλινικά σημαντικό όφελος σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Raxone >1 έτος μετά την έναρξη των συμπτωμάτων, με κλινικά σημαντική ανάκτηση της οπτικής οξύτητας από την έναρξη της μελέτης ή κλινικά σημαντική σταθεροποίηση κατά την οποία η αρχική τιμή της οπτικής οξύτητας που ήταν καλύτερη από 1,0 logMAR διατηρήθηκε τον Μήνα 12, σε σύγκριση με μια εξωτερική ομάδα μαρτύρων για την παρατήρηση της φυσικής εξέλιξης της νόσου. Κλινικά σημαντικό όφελος παρατηρήθηκε στο 50,3% των οφθαλμών των ασθενών της μελέτης LEROS και στο 38,6% των οφθαλμών των ασθενών της ομάδας παρατήρησης της φυσικής εξέλιξης της νόσου. Η διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων ήταν στατιστικά σημαντική υπέρ του Raxone με τιμή p = 0,0087 και OR (ΔΕ 95%) 1,925 (1,179, 3,173).
Συνολικά 198 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με Raxone και συμπεριλήφθηκαν στον πληθυσμό ασφάλειας. Η μέση διάρκεια της θεραπείας στον πληθυσμό ασφάλειας ήταν 589,17 ημέρες (εύρος: 1 –
806 ημέρες), η οποία ισοδυναμούσε με συνολική έκθεση 319,39 ανθρωποετών. Συνολικά 154 (77,8%) ασθενείς έλαβαν θεραπεία για >12 μήνες. Συνολικά 149 (75,3%) ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία στο χρονικό πλαίσιο >18 μηνών και 106 (53,5%) στο χρονικό πλαίσιο >24 μηνών. Συνολικά 154 (77,8%) ασθενείς ανέφεραν ανεπιθύμητα συμβάντα που εμφανίστηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Τα ανεπιθύμητα συμβάντα (ΑΣ) που αναφέρθηκαν ήταν κυρίως ήπιας ή μέτριας βαρύτητας, ενώ 13 (6,6%) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Raxone ανέφεραν βαριά ΑΣ. Σαράντα εννιά (24,7%) ασθενείς ανέφεραν ΑΣ τα οποία θεωρήθηκαν από τον Ερευνητή σχετιζόμενα με τη θεραπεία. Είκοσι επτά (13,6%) ασθενείς εμφάνισαν σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα και δέκα (5,1%) εμφάνισαν ΑΣ που οδήγησαν σε μόνιμη διακοπή της θεραπείας της μελέτης. Δεν προέκυψαν νέα ζητήματα σχετικά με την ασφάλεια στους ασθενείς με κληρονομική οπτική νευροπάθεια Leber που συμμετείχαν στη μελέτη LEROS.
Η PAROS ήταν μια μετεγκριτική μη παρεμβατική μελέτη ασφάλειας που σχεδιάστηκε για τη συλλογή διαχρονικών δεδομένων ασφάλειας και αποτελεσματικότητας σε συνήθεις κλινικές συνθήκες σε ασθενείς στους οποίους συνταγογραφήθηκε Raxone για τη θεραπεία της κληρονομικής οπτικής νευροπάθειας Leber. Αυτή η μελέτη διεξήχθη σε 26 κέντρα σε 6 ευρωπαϊκές χώρες (Αυστρία, Γαλλία, Γερμανία, Ελλάδα, Ιταλία και Ολλανδία).
Στη μελέτη μακροχρόνιας ασφάλειας PAROS, συνολικά 224 ασθενείς με κληρονομική οπτική νευροπάθεια Leber και διάμεση ηλικία 32,2 ετών κατά την έναρξη έλαβαν θεραπείες με το Raxone και συμπεριλήφθηκαν στον πληθυσμό ασφάλειας. Περισσότεροι από τους μισούς ασθενείς (52,2%) είχαν τη μετάλλαξη G11778A· 17,9% είχαν τη μετάλλαξη T14484C, 14,3% είχαν τη μετάλλαξη G3460A και 12,1% είχαν άλλες μεταλλάξεις. Ο χρόνος σε θεραπεία αυτών των ασθενών παρουσιάζεται στον πίνακα 3 παρακάτω.
Πίνακας 3: Χρόνος σε θεραπεία (πληθυσμός ασφάλειας)
| Χρόνος σε θεραπεία | Πρωτοθεραπευόμενοι με ιδεβενόνη κατά τηνέναρξη | Μη πρωτοθεραπευόμενοι με ιδεβενόνη κατά την έναρξη | Όλοι |
| N | 39 | 185 | 224 |
| Ημέρα 1 | 39 (100,0%) | 185 (100,0%) | 224 (100,0%) |
| ≥ 6 μήνες | 35 (89,7%) | 173 (93,5%) | 208 (92,9%) |
| ≥ 12 μήνες | 30 (76,9%) | 156 (84,3%) | 186 (83,0%) |
| ≥ 18 μήνες | 20 (51,3%) | 118 (63,8%) | 138 (61,6%) |
| ≥ 24 μήνες | 14 (35,9%) | 93 (50,3%) | 107 (47,8%) |
| ≥ 30 μήνες | 8 (20,5%) | 68 (36,8%) | 76 (33,9%) |
| ≥ 36 μήνες | 8 (20,5%) | 54 (29,2%) | 62 (27,7%) |
Η μέση διάρκεια έκθεσης είναι 765,4 ημέρες (SD 432,6 ημέρες)
Το προφίλ μακροχρόνιας ασφάλειας του Raxone στη θεραπεία ασθενών με κληρονομική οπτική νευροπάθεια Leber αξιολογήθηκε όταν χρησιμοποιήθηκε υπό συνθήκες συνήθους κλινικής φροντίδας.
Συνολικά 130 ασθενείς (58,0% του πληθυσμού ασφάλειας) ανέφεραν 382 ανεπιθύμητα συμβάντα που εμφανίστηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας (TEAEs). Ένδεκα (4,9%) ασθενείς ανέφεραν σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα (ΑΣ). Πενήντα (22,3%) ασθενείς ανέφεραν 82 TEAEs τα οποία θεωρήθηκαν από τον Ερευνητή ως σχετιζόμενα με το φάρμακο. Τριάντα τέσσερις (15,2%) ασθενείς είχαν
39 TEAEs που οδήγησαν στη μόνιμη διακοπή της θεραπείας με το Raxone. Είκοσι πέντε (11,2%) ασθενείς παρουσίασαν 31 σοβαρά TEAEs.
Υπήρξε ένας θάνατος στη μελέτη, σε έναν 81-χρονο άνδρα ασθενή που απεβίωσε από καρκίνωμα του προστάτη σε τελικό στάδιο, το οποίο αξιολογήθηκε από τον Ερευνητή ως μη σχετιζόμενο με το Raxone.
Δεν αναγνωρίστηκαν νέες ανησυχίες για την ασφάλεια με τη μακροχρόνια θεραπεία με Raxone σε ασθενείς με κληρονομική οπτική νευροπάθεια Leber, όταν χρησιμοποιήθηκε υπό συνθήκες συνήθους κλινικής φροντίδας στη μελέτη PAROS. Το προφίλ ασφάλειας του Raxone που παρατηρήθηκε στην PAROS ήταν παρόμοιο με εκείνο από μια προηγούμενη μελέτη ανοικτής επισήμανσης (τη μελέτη LEROS).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Στις κλινικές δοκιμές αταξίας του Friedreich, 32 ασθενείς ηλικίας 8 έως 11 ετών και 91 ασθενείς ηλικίας 12 έως 17 ετών έλαβαν ιδεβενόνη σε δόση ≥ 900 mg/ημέρα για χρονικό διάστημα έως 42 μηνών.
Στη μελέτη RHODOS και στο πρόγραμμα ευρείας πρόσβασης (EAP) για την κληρονομική οπτική νευροπάθεια Leber, συνολικά 3 ασθενείς ηλικίας 9 έως 11 ετών και 27 ασθενείς ηλικίας 12 έως 17 ετών έλαβαν ιδεβενόνη σε δόση 900 mg/ημέρα για χρονικό διάστημα έως 33 μηνών.
Στην PAROS, μόνο εννέα ασθενείς ηλικίας κάτω των 14 ετών συμπεριλήφθηκαν και έλαβαν Raxone στα 900 mg/ημέρα.
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν έχει εγκριθεί με τη διαδικασία των «εξαιρετικών περιστάσεων». Αυτό σημαίνει ότι λόγω της σπανιότητας της ασθένειας δεν έχει καταστεί δυνατόν να ληφθεί πλήρης πληροφόρηση για το φαρμακευτικό προϊόν.
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων θα αξιολογεί ετησίως κάθε νέο πληροφοριακό στοιχείο που θα είναι διαθέσιμο και η παρούσα Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος θα ενημερώνεται αναλόγως.
Απορρόφηση
Η τροφή αυξάνει τη βιοδιαθεσιμότητα της ιδεβενόνης κατά περίπου 5-7 φορές και, ως εκ τούτου, το Raxone πρέπει να λαμβάνεται πάντα με τροφή. Τα δισκία δεν πρέπει να θραύονται ούτε να μασώνται.
Μετά την από του στόματος χορήγηση του Raxone, η ιδεβενόνη απορροφάται ταχέως. Στις περιπτώσεις επαναλαμβανόμενης χορήγησης, οι μέγιστες συγκεντρώσεις της ιδεβενόνης στο πλάσμα παρατηρούνται κατά μέσο όρο εντός 1 ώρας (εύρος διάμεσου χρόνου 0,67: 0,33-2,00 ώρες).
Κατανομή
Τα πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η ιδεβενόνη διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και κατανέμεται σε σημαντικές συγκεντρώσεις στον εγκεφαλικό ιστό. Μετά τη χορήγηση από το στόμα, φαρμακολογικά συναφείς συγκεντρώσεις ιδεβενόνης ανιχνεύονται στο υδατοειδές υγρό του οφθαλμού.
Βιομετασχηματισμός
Ο μεταβολισμός πραγματοποιείται μέσω οξειδωτικής σύμπτυξης της πλευρικής αλύσου και μέσω αναγωγής του δακτυλίου κινόνης και σύζευξης σε γλουκορονίδια και θειικές ενώσεις. Η ιδεβενόνη παρουσιάζει εκτεταμένο μεταβολισμό πρώτης διόδου με αποτέλεσμα τη δημιουργία συζευγμένων μορφών ιδεβενόνης (γλουκορονίδια και θειικές ενώσεις (IDE-C)) και μεταβολιτών QS10, QS6 και QS4 φάσης Ι, καθώς και των αντίστοιχων μεταβολιτών φάσης ΙΙ (γλυκουρονίδια και θειικές ενώσεις (QS10+QS10-C, QS6+QS6-C, QS4+QS4-C)). Οι βασικοί μεταβολίτες στο πλάσμα είναι IDE-C και QS4+QS4-C.
Αποβολή
Λόγω της επίδρασης του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης διόδου, οι συγκεντρώσεις της ιδεβενόνης στο πλάσμα ήταν γενικά μετρήσιμες έως 6 ώρες μετά τη χορήγηση από το στόμα 750 mg Raxone, είτε ως μεμονωμένη δόση από το στόμα ή μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση τρεις φορές την ημέρα (14 ημέρες). Η κύρια οδός αποβολής είναι ο μεταβολισμός, με τη μεγαλύτερη ποσότητα της δόσης να απεκκρίνεται μέσω των νεφρών ως μεταβολίτες. Μετά από τη χορήγηση μεμονωμένης ή επαναλαμβανόμενων δόσεων 750 mg Raxone από το στόμα, οι πιο εμφανείς μεταβολίτες της ιδεβενόνης στα ούρα ήταν οι QS4+QS4-C, αντιπροσωπεύοντας κατά μέσο όρο το 49,3% έως το 68,3% της συνολικά χορηγούμενης δόσης. Οι μεταβολίτες QS6+QS6 αντιστοιχούσαν στο 6,45% έως 9,46%, ενώ οι μεταβολίτες QS10+QS10-C και IDE+IDE-C αντιστοιχούσαν στο 1% περίπου ή και λιγότερο.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Στις φαρμακοκινητικές μελέτες φάσης Ι, παρατηρήθηκαν ανάλογες αυξήσεις στις συγκεντρώσεις ιδεβενόνης στο πλάσμα με τις δόσεις από 150 mg έως 1050 mg. Χρονοεξαρτώμενη φαρμακοκινητική δεν καταδείχθηκε ούτε για την ιδεβενόνη ούτε για κάποιον από τους μεταβολίτες της.
Ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τους συγκεκριμένους πληθυσμούς. Παιδιατρικός πληθυσμός
Ενώ η εμπειρία από τις κλινικές δοκιμές σε παιδιατρικό πληθυσμό με κληρονομική οπτική νευροπάθεια Leber περιορίζεται σε ασθενείς ηλικίας 14 ετών και άνω, τα φαρμακοκινητικά δεδομένα από μελέτες φαρμακοκινητικής σε πληθυσμούς, στους οποίους περιλαμβάνονται παιδιατρικοί
ασθενείς με αταξία του Friedreich ηλικίας 8 ετών και άνω, δεν παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της ιδεβενόνης.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - RAXONE 150MG/TAB
Πυρήνας δισκίου Μονοϋδρική λακτόζη
Κυτταρίνη, μικροκρυσταλλική Διασταυρούμενη νατριούχος καρμελλόζη Ποβιδόνη K25
Στεατικό μαγνήσιο Πυρίτιο, άνυδρο κολλοειδές
Επικάλυψη με λεπτό υμένιο Μακρογόλη (3350)
Πολυ (βινυλική αλκοόλη) Τάλκης
Διοξείδιο του τιτανίου
Χρωστική sunset yellow FCF (E110)
Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό.
Λευκές φιάλες από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας με λευκό βιδωτό πώμα ασφαλείας για τα παιδιά από πολυπροπυλένιο που περιέχουν 180 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.