AMVUTTRA INJ.SO.PFS 25MG/0.5ML PF.SYR (50MG/ML)
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - AMVUTTRA 25MG/0.5ML
Το Amvuttra ενδείκνυται για τη θεραπεία της κληρονομικής αμυλοείδωσης από τρανσθυρετίνη σε ενήλικους ασθενείς με πολυνευροπάθεια σταδίου 1 ή σταδίου 2 (hATTR-PN).
Το Amvuttra ενδείκνυται για τη θεραπεία της φυσικού τύπου ή κληρονομικής αμυλοείδωσης από τρανσθυρετίνη σε ενήλικες ασθενείς με μυοκαρδιοπάθεια (ATTR-CM).
Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά υπό την επίβλεψη ενός ιατρού που γνωρίζει τη διαχείριση της αμυλοείδωσης. Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά το συντομότερο δυνατό κατά την πορεία της νόσου, για την πρόληψη της συσσώρευσης αναπηρίας.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση του Amvuttra είναι 25 mg, χορηγούμενη με υποδόρια ένεση άπαξ κάθε 3 μήνες.
Συνιστάται υποκατάσταση της βιταμίνης A σε ποσότητα περίπου, αλλά όχι άνω των 2.500 IU έως
3.000 IU βιταμίνης A την ημέρα για ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Amvuttra (βλ. παράγραφο 4.4).
Η απόφαση για τη συνέχιση της θεραπείας των ασθενών των οποίων η νόσος εξελίσσεται σε πολυνευροπάθεια σταδίου 3 θα πρέπει να λαμβάνεται κατά την κρίση του ιατρού με βάση τη γενική αξιολόγηση της σχέσης οφέλους και κινδύνου.
Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα με το vutrisiran σε ασθενείς τάξης IV σύμφωνα με την Καρδιολογική Εταιρεία της Νέας Υόρκης (NYHA) και σε ασθενείς τόσο με τάξη ΙΙΙ κατά NYHA όσο
και με στάδιο ΙΙΙ σύμφωνα με το Εθνικό Κέντρο Αμυλοείδωσης (NAC) του Ηνωμένου Βασιλείου. Ωστόσο, εάν οι ασθενείς που λαμβάνουν vutrisiran παρουσιάσουν εξέλιξη προς αυτά τα στάδια, τα δεδομένα αυτά υποδεικνύουν ότι οι ασθενείς μπορούν να παραμείνουν στη θεραπεία.
Παράλειψη δόσης
Εάν παραλειφθεί μια δόση, το Amvuttra θα πρέπει να χορηγηθεί το συντομότερο δυνατόν. Η χορήγηση θα πρέπει να συνεχίζεται κάθε 3 μήνες, από την πιο πρόσφατα χορηγηθείσα δόση.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ≥ 65 ετών (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια (ολική χολερυθρίνη ≤ 1 x ανώτερο φυσιολογικό όριο [ULN] και ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) > 1 x ULN, ή ολική χολερυθρίνη
> 1,0 έως 1,5 x ULN και οποιαδήποτε τιμή AST) ή μέτρια (ολική χολερυθρίνη > 1,5 έως 3 × ULN και οποιαδήποτε τιμή AST) ηπατική δυσλειτουργία. Το vutrisiran δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτούς τους ασθενείς μόνο εάν το αναμενόμενο κλινικό όφελος υπερτερεί του δυνητικού κινδύνου (βλ. παράγραφο 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης [eGFR] ≥ 30 έως < 90 ml/min/1,73 m2). Το vutrisiran δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή με νεφρική νόσο τελικού σταδίου και θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτούς τους ασθενείς μόνο εάν το αναμενόμενο κλινικό όφελος υπερτερεί του δυνητικού κινδύνου (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Amvuttra σε παιδιά ή εφήβους ηλικίας < 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Το Amvuttra προορίζεται μόνο για υποδόρια χρήση.
Το Amvuttra μπορεί να χορηγείται από έναν επαγγελματία υγείας, από τον ασθενή ή από ένα φροντιστή.
Οι ασθενείς ή οι φροντιστές μπορούν να κάνουν την ένεση του Amvuttra αφού τους έχει παρασχεθεί καθοδήγηση από έναν επαγγελματία υγείας σχετικά με τη σωστή τεχνική υποδόριας ένεσης.
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν είναι έτοιμο προς χρήση και για μία μόνο χρήση.
Επιθεωρήστε οπτικά το διάλυμα για σωματιδιακή ύλη και αποχρωματισμό. Μην το χρησιμοποιείτε αν υπάρχει αποχρωματισμός ή σωματίδια.
Πριν από τη χορήγηση, εάν φυλάσσεται σε ψύξη, η προγεμισμένη σύριγγα θα πρέπει να αφήνεται μέσα στο κουτί για περίπου 30 λεπτά ώστε να φτάσει σε θερμοκρασία δωματίου.
-
Η υποδόρια ένεση πρέπει να χορηγείται σε μία από τις ακόλουθες θέσεις: κοιλιακή χώρα, μηροί ή βραχίονες. Εάν η χορήγηση γίνεται στον βραχίονα, η ένεση θα πρέπει να χορηγείται από έναν επαγγελματία υγείας ή ένα φροντιστή. Το Amvuttra δεν πρέπει να ενίεται σε ουλώδη ιστό ή περιοχές που παρουσιάζουν ερυθρότητα, φλεγμονή ή οίδημα.
-
Σε περίπτωση ένεσης στην κοιλιακή χώρα, θα πρέπει να αποφεύγεται η περιοχή γύρω από τον ομφαλό.
Σοβαρή υπερευαισθησία (π.χ. αναφυλαξία) στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ανεπάρκεια βιταμίνης A
Με τη μείωση της πρωτεΐνης τρανσθυρετίνης (TTR) στον ορό, η θεραπεία με Amvuttra οδηγεί σε μείωση των επιπέδων της βιταμίνης A (ρετινόλης) στον ορό (βλ. παράγραφο 5.1). Επίπεδα
βιταμίνης A στον ορό χαμηλότερα από το κατώτερο φυσιολογικό όριο θα πρέπει να διορθώνονται και τυχόν οφθαλμικά συμπτώματα ή σημεία λόγω ανεπάρκειας της βιταμίνης A θα πρέπει να αξιολογούνται πριν από την έναρξη της θεραπείας με Amvuttra.
Οι ασθενείς που λαμβάνουν Amvuttra θα πρέπει να λαμβάνουν συμπλήρωση από του στόματος με περίπου, αλλά όχι άνω των 2.500 IU έως 3.000 IU βιταμίνης A την ημέρα, για τη μείωση του δυνητικού κινδύνου οφθαλμικών συμπτωμάτων λόγω ανεπάρκειας βιταμίνης A. Συνιστάται οφθαλμολογική αξιολόγηση εάν οι ασθενείς εκδηλώσουν οφθαλμικά συμπτώματα που υποδεικνύουν ανεπάρκεια της βιταμίνης A, συμπεριλαμβανομένης της μειωμένης νυχτερινής όρασης ή της νυκταλωπίας, της επίμονης ξηροφθαλμίας, της φλεγμονής των οφθαλμών, της φλεγμονής ή της εξέλκωσης του κερατοειδούς, της πάχυνσης του κερατοειδούς ή της διάτρησης του κερατοειδούς.
Κατά τη διάρκεια των πρώτων 60 ημερών της εγκυμοσύνης, τόσο τα πολύ υψηλά όσο και τα πολύ χαμηλά επίπεδα βιταμίνης A μπορεί να συσχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο εμβρυϊκής δυσπλασίας. Συνεπώς, η εγκυμοσύνη θα πρέπει να αποκλείεται πριν από την έναρξη του Amvuttra και οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη (βλ. παράγραφο 4.6). Εάν μια γυναίκα σκοπεύει να μείνει έγκυος, το Amvuttra και η συμπλήρωση της βιταμίνης A θα πρέπει να διακόπτονται και τα επίπεδα της βιταμίνης A στον ορό θα πρέπει να παρακολουθούνται και να έχουν επιστρέψει στο φυσιολογικό πριν από την προσπάθεια σύλληψης. Τα επίπεδα της βιταμίνης A στον ορό ενδέχεται να παραμείνουν μειωμένα για περισσότερους από
12 μήνες μετά την τελευταία δόση του Amvuttra.
Σε περίπτωση μη προγραμματισμένης εγκυμοσύνης, το Amvuttra θα πρέπει να διακόπτεται (βλ. παράγραφο 4.6). Δεν μπορεί να δοθεί σύσταση περί συνέχισης ή διακοπής της συμπλήρωσης της βιταμίνης A κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου μιας μη προγραμματισμένης εγκυμοσύνης. Εάν η συμπλήρωση της βιταμίνης A συνεχιστεί, η ημερήσια δόση δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 3.000 IU ανά ημέρα, λόγω της έλλειψης δεδομένων που υποστηρίζουν υψηλότερες δόσεις. Κατόπιν, η συμπλήρωση με 2.500 IU έως 3.000 IU βιταμίνης A την ημέρα θα πρέπει να συνεχίζεται στο δεύτερο και το τρίτο τρίμηνο εάν τα επίπεδα της βιταμίνης A στον ορό δεν έχουν ακόμη επιστρέψει στο φυσιολογικό, λόγω του αυξημένου κινδύνου ανεπάρκειας βιταμίνης A στο τρίτο τρίμηνο.
Δεν είναι γνωστό αν η συμπλήρωση της βιταμίνης A κατά την εγκυμοσύνη θα επαρκεί για την πρόληψη της ανεπάρκειας βιταμίνης A, εφόσον η έγκυος γυναίκα συνεχίσει να λαμβάνει Amvuttra. Ωστόσο, η αύξηση της συμπλήρωσης της βιταμίνης A σε άνω των 3.000 IU ανά ημέρα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης είναι απίθανο να διορθώσει τα επίπεδα ρετινόλης στο πλάσμα λόγω του μηχανισμού δράσης του Amvuttra και μπορεί να είναι επιβλαβής για τη μητέρα και το έμβρυο.
Περιεκτικότητα σε νάτριο
Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά ml, είναι αυτό που ονομάζουμε
«ελεύθερο νατρίου».
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων. Το vutrisiran δεν αναμένεται να προκαλέσει αλληλεπιδράσεις ή να επηρεαστεί από αναστολείς ή επαγωγείς των ενζύμων του κυτοχρώματος P450
ή να τροποποιήσει τη δραστηριότητα των μεταφορέων. Συνεπώς, το vutrisiran δεν αναμένεται να έχει κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Η θεραπεία με Amvuttra μειώνει τα επίπεδα της βιταμίνης A στον ορό. Τόσο τα πολύ υψηλά όσο και τα πολύ χαμηλά επίπεδα βιταμίνης A μπορεί να συσχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο εμβρυϊκής δυσπλασίας. Συνεπώς, η εγκυμοσύνη θα πρέπει να αποκλειστεί πριν από την έναρξη της θεραπείας και οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη. Εάν μια γυναίκα σκοπεύει να μείνει έγκυος, το Amvuttra και η συμπλήρωση της βιταμίνης A θα πρέπει να διακόπτονται και τα επίπεδα της βιταμίνης A στον ορό θα πρέπει να παρακολουθούνται και να έχουν επιστρέψει στο φυσιολογικό πριν από την προσπάθεια σύλληψης (βλ. παράγραφο 4.4). Τα επίπεδα της βιταμίνης A στον ορό ενδέχεται να παραμείνουν μειωμένα για περισσότερους από
12 μήνες μετά την τελευταία δόση της θεραπείας. Κύηση
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη χρήση του Amvuttra σε έγκυες γυναίκες. Οι μελέτες σε ζώα είναι ανεπαρκείς όσον αφορά την αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Λόγω του ενδεχόμενου κινδύνου τερατογένεσης που οφείλεται σε μη ισορροπημένα επίπεδα βιταμίνης A, το Amvuttra δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Σαν προληπτικό μέτρο, θα πρέπει να λαμβάνονται μετρήσεις των επιπέδων της βιταμίνης A (βλ. παράγραφο 4.4) και της θυρεοειδοτρόπου ορμόνης σε πρώιμο στάδιο της εγκυμοσύνης. Θα πρέπει να πραγματοποιείται στενή παρακολούθηση του εμβρύου, ειδικά κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό αν το vutrisiran απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Υπάρχουν ανεπαρκείς πληροφορίες σχετικά με την απέκκριση του vutrisiran στο γάλα των ζώων (βλ. παράγραφο 5.3).
Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/θα αποφευχθεί η θεραπεία με Amvuttra, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις του Amvuttra στην ανθρώπινη γονιμότητα. Δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση στη γονιμότητα σε μελέτες σε αρσενικά και θηλυκά ζώα (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Το Amvuttra δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών
Το προφίλ ασφάλειας του Amvuttra χαρακτηρίστηκε με βάση τα δεδομένα από τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές μελέτες φάσης 3. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στο συγκεντρωτικό σύνολο δεδομένων των μελετών HELIOS-A και HELIOS-B παρουσιάζονται στον Πίνακα 1. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται ως προτιμώμενοι όροι της MedDRA και ανά
κατηγορία/οργανικό σύστημα MedDRA (SOC). Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών εκφράζεται σύμφωνα με την ακόλουθη κατηγορία: Συχνές (≥1/100 έως <1/10).
Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν για το Amvuttra
| Κατηγορία/οργανικό σύστημα | Ανεπιθύμητη ενέργεια | Συχνότητα |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Αντίδραση της θέσης ένεσηςα | Συχνές |
| Διερευνήσεις | Τρανσαμινάση της αλανίνης αυξημένη | Συχνές |
| Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος | Συχνές | |
| α Τα συμπτώματα που αναφέρθηκαν περιλάμβαναν εκχυμώσεις, ερύθημα, άλγος, κνησμό καιαίσθημα θερμότητας. Οι αντιδράσεις της θέσης ένεσης ήταν ήπιες, παροδικές και δεν οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας. | ||
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας
Στη μελέτη HELIOS-B, 97 (30%) από τους ασθενείς που έλαβαν Amvuttra και 78 (24%) ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο είχαν ήπια αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) μεγαλύτερη από το ULN και μικρότερη από ή ίση με 3 × ULN. Όλοι οι ασθενείς που έλαβαν Amvuttra με ήπιες αυξήσεις της ALT ήταν ασυμπτωματικοί και η πλειονότητα είχε ομαλοποίηση των επιπέδων της ALT με τη συνέχιση της χορήγησης.
Ανοσογονικότητα
Στις μελέτες HELIOS-A και HELIOS-B, 4 (3,3%) και 1 (0,3%) ασθενείς, αντίστοιχα, που έλαβαν Amvuttra ανέπτυξαν αντισώματα κατά του φαρμάκου (ADA). Και στις δύο μελέτες, οι τίτλοι ADA ήταν χαμηλοί και παροδικοί, χωρίς να υπάρχουν ενδείξεις επίδρασης στην κλινική αποτελεσματικότητα, στο προφίλ ασφαλείας ή φαρμακοκινητικής ή φαρμακοδυναμικής του vutrisiran.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - AMVUTTRA 25MG/0.5ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα φάρμακα του νευρικού συστήματος, κωδικός ATC: N07XX18
Μηχανισμός δράσης
Το Amvuttra περιέχει vutrisiran, ένα χημικά σταθεροποιημένο δίκλωνο μικρό παρεμβαλλόμενο ριβονουκλεϊκό οξύ (siRNA) που στοχεύει ειδικά το μεταλλαγμένο ή/και φυσικού τύπου αγγελιοφόρο
RNA (mRNA) της τρανσθυρετίνης (TTR) και συνδέεται μέσω ομοιοπολικού δεσμού με έναν συνδέτη που περιέχει τρία κατάλοιπα Ν-ακετυλογαλακτοζαμίνης (GalNAc) για να καταστεί δυνατή η μεταφορά του siRNA στα ηπατοκύτταρα.
Μέσω μιας φυσικής διεργασίας που ονομάζεται παρεμβολή RNA (RNAi), το vutrisiran προκαλεί την καταλυτική αποικοδόμηση του mRNA της TTR στο ήπαρ, με αποτέλεσμα τη μείωση των επιπέδων της μεταλλαγμένης και φυσικού τύπου αμυλοειδογόνου πρωτεΐνης TTR στον ορό, μειώνοντας έτσι την εναπόθεση του TTR αμυλοειδούς στους ιστούς.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Στη μελέτη HELIOS-A, η μέση TTR στον ορό μειώθηκε ταχέως ήδη από την Ημέρα 22, με μέση μείωση της TTR σε σχεδόν σταθερή κατάσταση 73% έως την Εβδομάδα 6. Με επαναλαμβανόμενη χορήγηση 25 mg άπαξ κάθε 3 μήνες, οι μειώσεις των μέσων τιμών της TTR στον ορό μετά από 9 και 18 μήνες θεραπείας ήταν 83% και 88% αντίστοιχα. Παρόμοιες μειώσεις της TTR παρατηρήθηκαν ανεξάρτητα από τον γονότυπο (V30M ή μη V30M), την προηγούμενη χρήση σταθεροποιητή TTR, το βάρος, το φύλο, την ηλικία ή τη φυλή.
Στη μελέτη HELIOS-B, το προφίλ μείωσης της μέσης TTR στον ορό ήταν σύμφωνο με αυτό που παρατηρήθηκε στη μελέτη HELIOS-A και παρόμοιο σε όλες τις υποομάδες που μελετήθηκαν (ηλικία, φύλο, φυλή, σωματικό βάρος, κατάσταση αντισωμάτων κατά του φαρμάκου [ADA], τύπος νόσου ATTR [φυσικού τύπου ή κληρονομικός], κατηγορία κατά NYHA και χρήση ταφαμίδης κατά την έναρξη).
Η TTR στον ορό είναι ένας φορέας πρωτεΐνης σύνδεσης ρετινόλης 4, η οποία αποτελεί τον κύριο φορέα της βιταμίνης A στο αίμα. Στη μελέτη HELIOS-A, το Amvuttra μείωσε τα επίπεδα της βιταμίνης A στον ορό με μέσες μειώσεις σταθερής μέγιστης και ελάχιστης συγκέντρωσης 70% και 63%, αντίστοιχα (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5). Στη μελέτη HELIOS-B, οι μειώσεις της βιταμίνης A στον ορό ήταν σύμφωνες με αυτές που παρατηρήθηκαν στη μελέτη HELIOS-A.
Στη μελέτη HELIOS-B, το NT-proBNP και η τροπονίνη Ι, καρδιακοί βιοδείκτες που σχετίζονται με την καρδιακή ανεπάρκεια, επέδειξαν σχετική σταθερότητα ως προς τη διάμεση μεταβολή από την έναρξη έως τον Μήνα 30 στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Amvuttra μεταξύ του συνολικού πληθυσμού (NT-proBNP: 9% αύξηση, τροπονίνη I: 10% μείωση), ενώ τα επίπεδα στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο επέδειξαν επιδείνωση (NT-proBNP: 52% αύξηση, τροπονίνη I: 22% αύξηση). Συνεπείς τάσεις παρατηρήθηκαν στον πληθυσμό μονοθεραπείας.
Στη μελέτη HELIOS-B, τα κεντρικά αξιολογημένα υπερηχοκαρδιογραφήματα έδειξαν μείωση σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, η οποία ευνοούσε το Amvuttra ως προς το πάχος του τοιχώματος της αριστερής κοιλίας (μέση διαφορά LS: -0,4 mm [95% ΔΕ -0,8, -0,0]) και τη διαμήκη παραμόρφωση (μέση διαφορά LS: -1,23% [95% ΔΕ -1,73, -0,73]) στον συνολικό πληθυσμό. Τα αποτελέσματα στον πληθυσμό μονοθεραπείας ήταν συνεπή.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Αμυλοείδωση hATTR(κληρονομική) με πολυνευροπάθεια
Η αποτελεσματικότητα του Amvuttra μελετήθηκε σε μια παγκόσμια, τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης κλινική μελέτη (HELIOS-A) σε ενήλικες ασθενείς με hATTR-PN. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 3:1 για να λάβουν 25 mg Amvuttra (N=122) υποδορίως άπαξ κάθε 3 μήνες ή 0,3 mg/kg patisiran (N=42) ενδοφλεβίως άπαξ κάθε 3 εβδομάδες. Η περίοδος θεραπείας της μελέτης διήρκεσε περισσότερο από 18 μήνες, με δύο αναλύσεις τον Μήνα 9 και τον Μήνα 18.
Ενενήντα επτά τοις εκατό (97%) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Amvuttra ολοκλήρωσαν τουλάχιστον 18 μήνες των προκαθορισμένων θεραπειών (vutrisiran ή patisiran). Οι αξιολογήσεις αποτελεσματικότητας βασίστηκαν σε μια σύγκριση του σκέλους vutrisiran της μελέτης με μια εξωτερική ομάδα εικονικού φαρμάκου (σκέλος εικονικού φαρμάκου της μελέτης Φάσης 3 APOLLO), αποτελούμενη από παρόμοιο πληθυσμό ασθενών με hATTR-PN. Η αξιολόγηση μη κατωτερότητας
της μείωσης της TTR στον ορό βασίστηκε στη σύγκριση του σκέλους vutrisiran με το σκέλος patisiran εντός της μελέτης.
Από τους ασθενείς που έλαβαν Amvuttra, η διάμεση ηλικία ασθενών κατά την έναρξη ήταν 60 (εύρος από 34 έως 80) έτη, το 38% ήταν ≥ 65 ετών και το 65% των ασθενών ήταν άνδρες. Καταγράφηκαν είκοσι δύο (22) διαφορετικές μεταλλάξεις της TTR: V30M (44%), T60A (13%), E89Q (8%), A97S (6%), S50R (4%), V122I (3%), L58H (3%) και άλλες (18%). Το είκοσι τοις εκατό (20%) των ασθενών είχε τον γονότυπο V30M και πρόωρη εμφάνιση συμπτωμάτων (< 50 ετών). Κατά την έναρξη της μελέτης, το 69% των ασθενών εμφάνιζε στάδιο 1 της νόσου (κινητικότητα χωρίς προβλήματα, ήπια αισθητηριακή, κινητική και αυτόνομη νευροπάθεια στα κάτω άκρα) και το 31% εμφάνιζε στάδιο 2 της νόσου (χρειάζονταν βοήθεια κινητικότητας, μέτρια βλάβη στα κάτω άκρα, τα άνω άκρα και τον κορμό). Δεν υπήρχαν ασθενείς με νόσο σταδίου 3. Το εξήντα ένα τοις εκατό (61%) των ασθενών είχε λάβει προηγούμενη θεραπεία με σταθεροποιητές τετραμερών της TTR. Σύμφωνα με την ταξινόμηση καρδιακής ανεπάρκειας της Καρδιολογικής Εταιρείας της Νέας Υόρκης (NYHA), το 9% των ασθενών είχε τάξη Ι και το 35% είχαν τάξη II. Το τριάντα τρία τοις εκατό (33%) των ασθενών πληρούσε προκαθορισμένα κριτήρια για καρδιακή επινέμηση (αρχικό πάχος τοιχώματος αριστερής κοιλίας
≥ 13 mm χωρίς ιστορικό υπέρτασης ή νόσου αορτικής βαλβίδας).
Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η αλλαγή από την τιμή βάσης αναφοράς στον Μήνα 18 σε τροποποιημένη Βαθμολογία Νευροπαθητικής Βλάβης +7 (mNIS+7). Αυτό το καταληκτικό σημείο είναι ένα σύνθετο μέτρο της κινητικής, αισθητηριακής και αυτόνομης νευροπάθειας που περιλαμβάνει εκτιμήσεις της κινητικής ισχύος, των αντανακλαστικών, ποσοτικές αισθητηριακές δοκιμές, μελέτες αγωγιμότητας νεύρων και αρτηριακή πίεση ορθοστασίας, με βαθμολογία που κυμαίνεται από 0 έως 304 βαθμούς, όπου μια αύξηση της βαθμολογίας καθορίζει επιδείνωση της βλάβης.
Η μεταβολή από την αρχική τιμή τον Μήνα 18 στη συνολική βαθμολογία του ερωτηματολογίου Norfolk Ποιότητα ζωής-Διαβητική νευροπάθεια (QoL-DN) αξιολογήθηκε ως δευτερεύον καταληκτικό σημείο. Το ερωτηματολόγιο Norfolk QoL-DN (αναφερόμενο από τον ασθενή) περιλαμβάνει τομείς που σχετίζονται με νευρική λειτουργία μικρών ινών, μεγάλων ινών και αυτόνομη νευρική λειτουργία, συμπτώματα πολυνευροπάθειας καθώς και δραστηριότητες της καθημερινής ζωής, όπου η συνολική βαθμολογία κυμαίνεται από -4 ως 136, όπου η αύξηση της βαθμολογίας καταδεικνύει επιδείνωση της ποιότητας ζωής.
Άλλα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν την ταχύτητα βάδισης (δοκιμή βάδισης 10 μέτρων), τη διατροφική κατάσταση (mBMI) και την αναφερόμενη από τους ασθενείς ικανότητα διενέργειας δραστηριοτήτων καθημερινής ζωής, καθώς και την κοινωνική συμμετοχή (Κλίμακα Rasch-Built Overall Disability [R-ODS]).
Η θεραπεία με Amvuttra στη μελέτη HELIOS-A κατέδειξε στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις σε όλα τα καταληκτικά σημεία (Πίνακας 2 και Εικόνα 1), μετρούμενες από την έναρξη έως τους Μήνες 9 και 18, σε σύγκριση με την εξωτερική ομάδα εικονικού φαρμάκου της μελέτης APOLLO (όλα τα
p < 0,0001).
Η μεσοτιμημένη ως προς τον χρόνο ελάχιστη ποσοστιαία μείωση της TTR έως τον Μήνα 18 ήταν 84,7% για το vutrisiran και 80,6% για το patisiran. Η ποσοστιαία μείωση στα επίπεδα TTR στον ορό στο σκέλος του vutrisiran ήταν μη κατώτερη (σύμφωνα με προκαθορισμένα κριτήρια) από αυτή του σκέλους patisiran εντός της μελέτης έως τον Μήνα 18, με διάμεση διαφορά 5,3% (95% ΔΕ 1,2%, 9,3%).
Πίνακας 2: Περίληψη των αποτελεσμάτων κλινικής αποτελεσματικότητας από τη μελέτη HELIOS-A
| Καταληκτικό σημείοα | Βάση αναφοράς, Μέση τιμή (SD) | Μεταβολή από τη βάση αναφοράς, Μέση LS (SEM) | Amvuttra-Εικονικό φάρμακοβ Διαφορά θεραπείας, μέση LS(95% ΔΕ) | τιμή p | ||
| Amvuttra N=122 | Εικονικό φάρμακοβ N=77 | Amvuttra | Εικονικό φάρμακοβ | |||
| Μήνας 9 | ||||||
| mNIS+7γ | 60,6 (36,0) | 74,6 (37,0) | -2,2 (1,4) | 14,8 (2,0) | -17,0(-21,8, -12,2) | p<0,000 1 |
| Norfolk QoL-DNγ | 47,1 (26,3) | 55,5 (24,3) | -3,3 (1,7) | 12,9 (2,2) | -16,2(-21,7, -10,8) | p<0,000 1 |
| Εξέτασηβαδίσματος 10 μέτρων (m/sec)δ | 1,01 (0,39) | 0,79 (0,32) | 0 (0,02) | -0,13 (0,03) | 0,13(0,07, 0,19) | p<0,000 1 |
| Μήνας 18 | ||||||
| mNIS+7γ | 60,6 (36,0) | 74,6 (37,0) | -0,5 (1,6) | 28,1 (2,3) | -28,5(-34,0, -23,1) | p<0,000 1 |
| Norfolk QoL-DNγ | 47,1 (26,3) | 55,5 (24,3) | -1,2 (1,8) | 19,8 (2,6) | -21,0(-27,1, -14,9) | p<0,000 1 |
| Εξέταση βαδίσματος 10 μέτρων (m/sec)δ | 1,01 (0,39) | 0,79 (0,32) | -0,02 (0,03) | -0,26 (0,04) | 0,24(0,15, 0,33) | p<0,000 1 |
| mBMIε | 1057,5(233,8) | 989,9(214,2) | 25,0 (9,5) | -115,7 (13,4) | 140,7(108,4, 172,9) | p<0,000 1 |
| R-ODSστ | 34,1 (11,0) | 29,8 (10,8) | -1,5 (0,6) | -9,9 (0,8) | 8,4(6,5, 10,4) | p<0,000 1 |
Συντομογραφίες: ΔΕ=διάστημα εμπιστοσύνης· μέση LS=μέσος όρος ελαχίστων τετραγώνων· mBMI=τροποποιημένος δείκτης μάζας σώματος· mNIS=τροποποιημένη Βαθμολογία Νευροπαθητικής Βλάβης· QoL-DN=Ποιότητα ζωής-Διαβητική νευροπάθεια· SD=τυπική απόκλιση· SEM=τυπικό σφάλμα του μέσου
α Όλα τα καταληκτικά σημεία του Μήνα 9 αναλύθηκαν με χρήση της ανάλυσης συμμεταβλητότητας (ANCOVA), με τη μέθοδο του πολλαπλού καταλογισμού (MI) και όλα τα καταληκτικά σημεία του Μήνα 18 αναλύθηκαν με χρήση του μοντέλου μικτών επιδράσεων για επαναλαμβανόμενες μετρήσεις (MMRM)
β Εξωτερική ομάδα εικονικού φαρμάκου από την τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη APOLLO
γ Ο χαμηλότερος αριθμός υποδεικνύει μικρότερη δυσλειτουργία/λιγότερα συμπτώματα
δ Ο υψηλότερος αριθμός υποδεικνύει μικρότερη αναπηρία/μικρότερη δυσλειτουργία
ε mBMI: δείκτης μάζας σώματος (ΔΜΣ· kg/m2) πολλαπλασιασμένος με την αλβουμίνη ορού (g/l)· ο μεγαλύτερος αριθμός υποδεικνύει καλύτερη διατροφική κατάσταση.
στ Ο υψηλότερος αριθμός υποδεικνύει μικρότερη αναπηρία/μικρότερη δυσλειτουργία.
Cl Cl 28,1 2,3 Εικονικό φάρμακοα 14,8 2,0 (95% ΔΕ: -34,0, -23,1) p 6,5x10-20 Δ 17,0 (95% ΔΕ: -21,8, -12,2 p 3,5x10-12 -2,2 1,4 -0,5 1,6 Έναρξη Μήνας 9 Μήνας 18 Αξιολογήσιμο N Εικονικό φάρμακοα AmvuttraΔ-28,5
Amvuttra
Εικόνα 1: Αλλαγή από την αρχική τιμή στο mNIS+7 (Μήνας 9 και Μήνας 18)
Μια μείωση στο mNIS+7 υποδεικνύει βελτίωση
Το 𝚫 υποδεικνύει τη διαφορά θεραπείας μεταξύ ομάδων, η οποία απεικονίζεται ως μέση διαφορά LS (95% ΔΕ) για το AMVUTTRA και το εξωτερικό εικονικό φάρμακο
Όλα τα καταληκτικά σημεία του Μήνα 9 αναλύθηκαν με χρήση της ανάλυσης συμμεταβλητότητας (ANCOVA), με τη μέθοδο του πολλαπλού καταλογισμού (MI) και όλα τα καταληκτικά σημεία του Μήνα 18 αναλύθηκαν με χρήση του μοντέλου μικτών επιδράσεων για επαναλαμβανόμενες μετρήσεις (MMRM)
α Εξωτερική ομάδα εικονικού φαρμάκου από την τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη APOLLO
Οι ασθενείς που λάμβαναν Amvuttra παρουσίασαν παρόμοιο όφελος σε σχέση με το εικονικό φάρμακο σε mNIS+7 και συνολική βαθμολογία Norfolk QoL-DN τον Μήνα 9 και τον Μήνα 18 σε όλες τις υποομάδες, όπως ηλικία, φύλο, φυλή, περιοχή, βαθμολογία NIS, κατάσταση γονότυπου V30M, προηγούμενη χρήση σταθεροποιητή TTR, στάδιο νόσου και ασθενείς με ή χωρίς προκαθορισμένα κριτήρια για τη συμμετοχή καρδιακής νόσου.
Το N-τερματικό νατριουρητικό πεπτίδιο τύπου pro-B (NT-proBNP) είναι ένας δείκτης πρόγνωσης της καρδιακής δυσλειτουργίας. Οι τιμές έναρξης του NT-proBNP (γεωμετρικός μέσος όρος) ήταν
273 ng/l και 531 ng/l στους ασθενείς που έλαβαν Amvuttra και στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Τον Μήνα 18, τα επίπεδα γεωμετρικού μέσου όρου του NT-proBNP μειώθηκαν κατά 6% στους ασθενείς που έλαβαν Amvuttra, ενώ υπήρξε αύξηση 96% στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Τα κεντρικά αξιολογημένα υπερηχοκαρδιογραφήματα έδειξαν αλλαγές στο πάχος τοιχώματος αριστερής κοιλίας (μέση διαφορά LS: -0,18 mm [95% ΔΕ -0,74, 0,38]) και στη διαμήκη παραμόρφωση (μέση διαφορά LS: -0,4% [95% ΔΕ -1,2, 0,4]) με θεραπεία με Amvuttra σε σχέση με το εικονικό φάρμακο.
Αμυλοείδωση wtATTR(φυσικού τύπου) ή hATTR(κληρονομική) με μυοκαρδιοπάθεια
Η αποτελεσματικότητα του Amvuttra καταδείχθηκε σε μια παγκόσμια, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη (HELIOS-B) σε ενήλικες ασθενείς με ATTR-CM. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 για να λάβουν 25 mg Amvuttra υποδορίως άπαξ κάθε 3 μήνες, ή αντίστοιχο εικονικό φάρμακο. Κατά την έναρξη, το 40% των ασθενών λάμβαναν θεραπεία με ταφαμίδη. Η κατανομή της θεραπείας στρωματοποιήθηκε με βάση τη χρήση ταφαμίδης κατά την έναρξη, τον τύπο της νόσου ATTR (αμυλοείδωση wtATTR ή hATTR) καθώς και τη βαρύτητα της
νόσου και την ηλικία κατά την έναρξη (τάξη Ι ή ΙΙ κατά την NYHA και ηλικία < 75 ετών έναντι όλων των άλλων).
Αναφορικά με τους ασθενείς που έλαβαν Amvuttra, η διάμεση ηλικία ασθενούς κατά την έναρξη ήταν 77 έτη (εύρος 45 έως 85 έτη) και το 92% ήταν άνδρες. Το ογδόντα πέντε τοις εκατό (85%) των ασθενών ήταν Καυκάσιοι, το 7% ήταν Μαύροι ή Αφροαμερικανοί και το 6% ήταν Ασιάτες. Το ογδόντα εννέα τοις εκατό (89%) των ασθενών είχε αμυλοείδωση wtATTR και το 11% είχε αμυλοείδωση hATTR. Σύμφωνα με την ταξινόμηση καρδιακής ανεπάρκειας (HF) της NYHA, το 15% των ασθενών είχε τάξης Ι, το 77% είχε τάξης ΙΙ και το 8% είχε τάξης ΙΙΙ και το στάδιο της νόσου ATTR ήταν 1 ή 2 σύμφωνα με το NAC. Τα δημογραφικά στοιχεία των ασθενών και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων θεραπείας.
Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η σύνθετη έκβαση της θνησιμότητας ανεξαρτήτως αιτίας και των υποτροπιαζόντων καρδιαγγειακών (ΚΑ) συμβάντων (νοσηλείες λόγω ΚΑ συμβάντος και επείγουσες επισκέψεις για καρδιακή ανεπάρκεια [UHF]) κατά τη διάρκεια της περιόδου διπλά τυφλής θεραπείας διάρκειας έως 36 μηνών, η οποία αξιολογήθηκε στον συνολικό πληθυσμό και στον πληθυσμό μονοθεραπείας (που ορίζεται ως οι ασθενείς οι οποίοι δεν λάμβαναν ταφαμίδη κατά την έναρξη της κλινικής μελέτης).
Το Amvuttra οδήγησε σε σημαντικές μειώσεις του κινδύνου θνησιμότητας ανεξαρτήτως αιτίας και υποτροπιαζόντων ΚΑ συμβάντων σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στον συνολικό πληθυσμό και στον πληθυσμό μονοθεραπείας κατά 28,2% και 32,8%, αντίστοιχα (Πίνακας 3). Περίπου το 77% όλων των θανάτων στη μελέτη HELIOS-B σχετίζονταν με ΚΑ συμβάντα. Το ποσοστό τόσο των ΚΑ όσο και των μη ΚΑ θανάτων ήταν χαμηλότερο στους ασθενείς που έλαβαν Amvuttra σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Από τον συνολικό αριθμό των ΚΑ συμβάντων, το 87,9% ήταν νοσηλείες λόγω ΚΑ συμβάντος και το 12,1% ήταν επισκέψεις UHF. Μια καμπύλη Kaplan-Meier που απεικονίζει τον χρόνο έως το πρώτο ΚΑ συμβάν ή τη θνησιμότητα ανεξαρτήτως αιτίας παρουσιάζεται στην Εικόνα 2.
Και οι δύο συνιστώσες του κύριου σύνθετου καταληκτικού σημείου συνέβαλαν χωριστά στην επίδραση της θεραπείας στον συνολικό πληθυσμό και στον πληθυσμό μονοθεραπείας (Πίνακας 3).
Στην ανάλυση του δευτερεύοντος καταληκτικού σημείου της θνησιμότητας ανεξαρτήτως αιτίας, που περιλάμβανε δεδομένα έως τον Μήνα 42 και στην οποία ενσωματώθηκαν η διπλά τυφλή περίοδος και δεδομένα επιβίωσης έως και 6 επιπλέον μηνών για όλους τους ασθενείς, το Amvuttra οδήγησε σε μείωση κατά 35,5% του κινδύνου θανάτου σε σχέση με το εικονικό φάρμακο στον συνολικό πληθυσμό (αναλογία κινδύνου: 0,645, 95% ΔΕ: 0,463, 0,898, p=0,0098) και σε μείωση κατά 34,5%
στον πληθυσμό μονοθεραπείας (αναλογία κινδύνου: 0,655, 95% ΔΕ: 0,440, 0,973, p=0,0454).
Πίνακας 3: Κύριο σύνθετο καταληκτικό σημείο και επιμέρους συνιστώσες του στη μελέτη HELIOS-B
| Καταληκτικό σημείο | Συνολικός πληθυσμός | Πληθυσμός μονοθεραπείας | ||
| Amvuttra (N=326) | Εικονικό φάρμακο (N=328) | Amvuttra (N=196) | Εικονικό φάρμακο (N=199) | |
| Κύριο σύνθετο καταληκτικό σημείοα | Αναλογία κινδύνου (95% ΔΕ)βτιμή pβ | 0,718 (0,555, 0,929)0,0118 | 0,672 (0,487, 0,929)0,0162 | |
| Συνιστώσες του κύριου σύνθετου καταληκτικού σημείου | ||||
| Θνησιμότητα ανεξαρτήτως αιτίας | Αναλογία κινδύνου (95% ΔΕ)γ | 0,694 (0,490, 0,982) | 0,705 (0,467, 1,064) | |
| Νοσηλείες λόγω ΚΑ συμβάντος καιεπισκέψεις UHF | Σχετικός λόγος αναλογιών (95% ΔΕ)δ | 0,733 (0,610, 0,882) | 0,676 (0,533, 0,857) | |
| Συντομογραφίες: ΔΕ = διάστημα εμπιστοσύνης, ΚΑ = καρδιαγγειακό, UHF = επείγουσα επίσκεψη για καρδιακή ανεπάρκειαΗ μεταμόσχευση καρδιάς και η τοποθέτηση συσκευής υποβοήθησης αριστερής κοιλίας αντιμετωπίζονται ως θάνατος. Οι θάνατοι μετά τη διακοπή της μελέτης συμπεριλαμβάνονται στην ανάλυση της συνιστώσας της θνησιμότητας ανεξαρτήτως αιτίας.α Κύριο σύνθετο καταληκτικό σημείο οριζόμενο ως: σύνθετη έκβαση της θνησιμότητας ανεξαρτήτως αιτίας και των υποτροπιαζόντων ΚΑ συμβάντων. Η κύρια ανάλυση περιλάμβανε τουλάχιστον 33 μήνες (και έως 36 μήνες) παρακολούθησης για όλους τους ασθενείς.β Η αναλογία κινδύνου (95% ΔΕ) και η τιμή p βασίζονται σε ένα τροποποιημένο μοντέλο Andersen-Gill.γ Η αναλογία κινδύνου (95% ΔΕ) βασίζεται σε ένα μοντέλο αναλογικών κινδύνων του Cox.δ Ο σχετικός λόγος αναλογιών (95% ΔΕ) βασίζεται σε ένα μοντέλο παλινδρόμησης Poisson. | ||||
Εικόνα 2: Χρόνος έως το πρώτο ΚΑ συμβάν ή τη θνησιμότητα ανεξαρτήτως αιτίας (συνολικός πληθυσμός)
AMVUTTRA
Εικονικό φάρμακο
HR:0,716 (0,566, 0,905), τιμή p: 0,0062
Πιθανότητα Απουσίας ΚΑ Συμβάντων ή Θνησιμότητας (%)100
r a t Ev t r M rta t Fr (% )
90
80
70
AMVUTTRA
60
Place o
50
40
30
20
10
HR:0.716 (0.566, 0.905), p value:0.0062
0
M t
No. at Risk (Cumulative No. of Events)
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
| Αρ. σε Κίνδυνο (Αθροιστικός αριθμός συμβάντων) | Μήνας | ||
| Εικονικό φάρμακο | 328 (0) 317 (11) 295 (31) 270 (53) 253 (70) 237 (84) | 221 (96) 210 (105) 199 (115) 183 (131) 172 (142) 155 (154) 52 (159) | 0 (159) |
| AMVUTTRA | 326 (0) 306 (19) 294 (30) 284 (39) 271 (50) 254 (65) | 247 (72) 237 (81) 227 (90) 216 (101) 206 (110) 185 (118) 62 (125) | 0 (125) |
Συντομογραφία: ΔΕ = διάστημα εμπιστοσύνης, ΚΑ = καρδιαγγειακό, HR = αναλογία κινδύνου.
Η μεταμόσχευση καρδιάς και η τοποθέτηση συσκευής υποβοήθησης αριστερής κοιλίας αντιμετωπίζονται ως θάνατος. Οι καμπύλες Kaplan-Meier προσαρμόζονται για τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη χρησιμοποιώντας τη μέθοδο στάθμισης αντίστροφης πιθανότητας
θεραπείας. Οι HR και το 95% ΔΕ βασίζονται σε ένα μοντέλο αναλογικών κινδύνων του Cox και η τιμή p βασίζεται στη δοκιμασία λογαριθμικής κατάταξης.
Τα αποτελέσματα από την ανάλυση υποομάδων για το κύριο σύνθετο καταληκτικό σημείο ήταν ευνοϊκά για το Amvuttra σε όλες τις προκαθορισμένες υποομάδες του συνολικού πληθυσμού και του πληθυσμού μονοθεραπείας. Στην υποομάδα των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία υπόβαθρου με ταφαμίδη, το Amvuttra οδήγησε σε αριθμητική μείωση κατά 21,5% του κινδύνου θνησιμότητας ανεξαρτήτως αιτίας και υποτροπιαζόντων ΚΑ συμβάντων σε σχέση με το εικονικό φάρμακο (αναλογία κινδύνου: 0,785, 95% ΔΕ: 0,511, 1,207) (Εικόνα 3).
v ra (N 5 ) a am u at aNo (N=395) Yes (N=259)
A at a<75 (N=257)
75 (N=397)
A a t hATTR (N=76) wtATTR (N=578) N HA a at aI/II (N=592) III (N=62)
N r N at a2000 (N=342)
>2000 (N=312)
H
0.718
0.672
0.785
0.545
0.806
0.922
0.674
0.727
0.681
0.525
0.798
95% I
(0.555, 0.929)
(0.487, 0.929)
(0.511, 1.207)
(0.348, 0.854)
(0.584, 1.114)
(0.494, 1.724)
(0.506, 0.898)
(0.552, 0.958)
(0.330, 1.406)
(0.349, 0.788)
(0.562, 1.133)
0,5
Ευνοεί το εικονικό φάρμακο
Eυνοεί το Amvuttra
Συνολικός (N 5 ) Χρήση της ταφαμίδης κατά την έναρξη
Όχι (N=395) Ναι (N=259)
Ηλικία κατά την έναρξη
<75 (N=257)
≥75 (N=397)
Τύπος νόσου A hATTR (N=76) wtATTR (N=578)
Τάξη της N HA κατά την έναρξη
I/II (N=592) III (N=62)
NT- r N κατά την έναρξη
≤2.000 (N=342)
>2.000 (N=312)
Εικόνα 3: Αναλύσεις υποομάδων του κύριου σύνθετου καταληκτικού σημείου (συνολικός πληθυσμός)
| HR | 95% ΔΕ |
| 0,718 | (0,555, 0,929) |
| 0,672 | (0,487, 0,929) |
| 0,785 | (0,511, 1,207) |
| 0,545 | (0,348, 0,854) |
| 0,806 | (0,584, 1,114) |
| 0,922 | (0,494, 1,724) |
| 0,674 | (0,506, 0,898) |
| 0,727 | (0,552, 0,958) |
| 0,681 | (0,330, 1,406) |
| 0,525 | (0,349, 0,788) |
| 0,798 | (0,562, 1,133) |
Fav ur Amvuttra
Fav ur a
Συντομογραφίες: ATTR = αμυλοείδωση από τρανσθυρετίνη, ΔΕ = διάστημα εμπιστοσύνης, hATTR = κληρονομική αμυλοείδωση από τρανσθυρετίνη, HR = αναλογία κινδύνου, NT-proBNP = N-τερματικό νατριουρητικό πεπτίδιο τύπου pro-Β, NYHA = Καρδιολογική Εταιρεία της Νέας Υόρκης, wtATTR = φυσικού τύπου αμυλοείδωση από τρανσθυρετίνη.
Η HR και το 95% ΔΕ βασίζονται σε αναλύσεις τροποποιημένων μοντέλων Andersen-Gill.
Οι επιδράσεις της θεραπείας με Amvuttra στη λειτουργική ικανότητα, στην αναφερόμενη από τους ασθενείς κατάσταση υγείας και ποιότητα ζωής και στη βαρύτητα των συμπτωμάτων της καρδιακής ανεπάρκειας αξιολογήθηκαν με βάση τη μεταβολή από την έναρξη έως τον Μήνα 30 στη δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών (6-MWT), στη βαθμολογία του Ερωτηματολογίου μυοκαρδιοπάθειας του Kansas City - Συνολική σύνοψη (KCCQ-OS) και στην τάξη κατά NYHA, αντίστοιχα. Το KCCQ-OS αποτελείται από τέσσερις τομείς, οι οποίοι περιλαμβάνουν τα συνολικά συμπτώματα (συχνότητα συμπτωμάτων και φόρτος συμπτωμάτων), τον περιορισμό της φυσικής δραστηριότητας, την ποιότητα ζωής και τον περιορισμό των κοινωνικών δραστηριοτήτων. Η βαθμολογία της Συνολικής σύνοψης και οι βαθμολογίες τομέων κυμαίνονται από 0 έως 100, με τις υψηλότερες βαθμολογίες να αντιπροσωπεύουν καλύτερη κατάσταση υγείας.
Παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική επίδραση της θεραπείας που ευνοούσε το Amvuttra στην απόσταση της δοκιμασίας 6-MWT, στη βαθμολογία του ερωτηματολογίου KCCQ-OS και στη σταθερή ή βελτιωμένη τάξη κατά NYHA, τόσο στον συνολικό πληθυσμό όσο και στον πληθυσμό μονοθεραπείας (Πίνακας 4), με συνεπή αποτελέσματα σε όλες τις υποομάδες που μελετήθηκαν. Η επίδραση της θεραπείας στη βαθμολογία του ερωτηματολογίου KCCQ-OS ήταν συνεπής στις βαθμολογίες και των τεσσάρων τομέων.
Πίνακας 4. Μεταβολή από την έναρξη έως τον Μήνα 30 στην απόσταση της δοκιμασίας - MW , στη βαθμολογία του ερωτηματολογίου K Q- S και στην τάξη κατά N HA
| Συνολικός πληθυσμός | Πληθυσμός μονοθεραπείας | |||
| Amvuttra (N 32 ) | Εικονικό φάρμακο (N 328) | Amvuttra (N 19 ) | Εικονικό φάρμακο (N 199) | |
| 6-MW (μέτρα) | ||||
| Μέση τιμή κατά την έναρξη (SD) | 372 (104) | 377 (96) | 363 (103) | 373 (98) |
| Μεταβολή από την έναρξη έως τον Μήνα 30, μέση LS (SE)α | -45 (5) | -72 (5) | -60 (7) | -92 (6) |
| Διαφορά θεραπείας σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, μέση LS | 26 (13, 40) | 32 (14, 50) | ||
| (95% ΔΕ)τιμή pα, β | <0,0001 | 0,0005 | ||
| KCCQ- S (βαθμοί) | ||||
| Μέση τιμή κατά την έναρξη (SD) | 73 (19) | 72 (20) | 70 (20) | 70 (21) |
| Μεταβολή από την έναρξη έως τον Μήνα 30, μέση LS (SE)α | -10 (1) | -15 (1) | -11 (2) | -19 (2) |
| Διαφορά θεραπείας σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, μέση LS | 6 (2, 9) | 9 (4, 13) | ||
| (95% ΔΕ)τιμή pα, β | 0,0008 | 0,0003 | ||
| Τάξη κατά N HA | ||||
| % των ασθενών με σταθερή ή βελτιωμένη τάξη κατά NYHA τον Μήνα 30 | 68 | 61 | 66 | 56 |
| Διαφορά από το εικονικό | 9 (1, 16) | 13 (3, 22) | ||
| φάρμακο, (%) (95% ΔΕ)γ | ||||
| τιμή pγ | 0,0217 | 0,0121 | ||
| Συντομογραφίες: 6-MWT = δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών, KCCQ-OS = Ερωτηματολόγιο μυοκαρδιοπάθειας του Kansas City, LS= ελαχίστων τετραγώνων, ΔΕ = διάστημα εμπιστοσύνης, SD = τυπική απόκλιση, SE = τυπικό σφάλμα, NYHA = Καρδιολογική Εταιρεία της Νέας Υόρκηςα Για την ελλείπουσα αξιολόγηση λόγω θανάτου (συμπεριλαμβανομένων της μεταμόσχευσης καρδιάς και της τοποθέτησης συσκευής υποβοήθησης της αριστερής κοιλίας) και της αδυναμίας βάδισης ως αποτέλεσμα επιδείνωσης της νόσου ATTR (ισχύει μόνο για τη δοκιμασία 6-MWT), τα δεδομένα υποκαταστάθηκαν από την εκ νέου δειγματοληψία του 10% των χειρότερων παρατηρούμενων αλλαγών.β Εκτιμήθηκε από το μοντέλο MMRM (μοντέλο μικτών επιδράσεων για επαναλαμβανόμενες μετρήσεις).γ Με βάση τη μέθοδο Cochran-Mantel-Haenszel. | ||||
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το vutrisiran σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην αμυλοείδωση hATTR (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του Amvuttra χαρακτηρίστηκαν με μέτρηση των συγκεντρώσεων του vutrisiran στο πλάσμα και στα ούρα.
Απορρόφηση
Μετά από υποδόρια χορήγηση, το vutrisiran απορροφάται γρήγορα με χρόνο έως τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (tmax) 3,0 (εύρος: 2,0 έως 6,5) ώρες. Στο συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα 25 mg άπαξ κάθε 3 μήνες υποδορίως, οι μέσες (% συντελεστή διακύμανσης [%CV]) μέγιστες συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης (Cmax) και η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-
χρόνου από 0 έως 24 ώρες (AUC0-24) ήταν 0,12 μg/ml (64,3%) και 0,80 μg·h/ml (35,0%), αντίστοιχα. Δεν υπήρξε συσσώρευση του vutrisiran στο πλάσμα μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση τριμηνιαίως.
Κατανομή
Το vutrisiran δεσμεύεται σε ποσοστό άνω του 80% σε πρωτεΐνες του πλάσματος, πέραν του εύρους συγκέντρωσης που παρατηρείται στους ανθρώπους στη δόση των 25 mg άπαξ κάθε 3 μήνες υποδορίως. Η σύνδεση του vutrisiran με πρωτεΐνες του πλάσματος ήταν εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση και μειώθηκε με την αύξηση των συγκεντρώσεων του vutrisiran (από 78% στα
0,5 µg/ml σε 19% στα 50 µg/ml). Η εκτίμηση πληθυσμού για τον φαινόμενο όγκο κατανομής (Vd/F) του vutrisiran στο κεντρικό διαμέρισμα, στους ανθρώπους ήταν 10,2 l (% σχετικού τυπικού σφάλματος [RSE]=5,71%). Το vutrisiran κατανέμεται κυρίως στο ήπαρ μετά από υποδόρια χορήγηση.
Βιομετασχηματισμός
Το vutrisiran μεταβολίζεται από ενδονουκλεάσες και εξωνουκλεάσες σε βραχέα τμήματα νουκλεοτιδίων διαφόρων μεγεθών στο εσωτερικό του ήπατος. Δεν υπήρξαν μείζονες κυκλοφορούντες μεταβολίτες στους ανθρώπους. Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι το vutrisiran δεν μεταβολίζεται από τα ένζυμα CYP450.
Αποβολή
Μετά από εφάπαξ υποδόρια δόση 25 mg, η διάμεση φαινόμενη κάθαρση πλάσματος ήταν 21,4 (εύρος: 19,8, 30,0) l/h. Ο διάμεσος τελικός χρόνος ημισείας ζωής αποβολής (t1/2) του vutrisiran ήταν
5,23 (εύρος: 2,24, 6,36) ώρες. Μετά από εφάπαξ υποδόρια δόση από 5 έως 300 mg, το μέσο κλάσμα αμετάβλητης δραστικής ουσίας που αποβλήθηκε στα ούρα κυμαινόταν από 15,4 έως 25,4% και η μέση νεφρική κάθαρση κυμαινόταν από 4,45 έως 5,74 l/h για το vutrisiran.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Μετά από εφάπαξ υποδόριες δόσεις στο δοσολογικό εύρος από 5 έως 300 mg, το Cmax του vutrisiran έδειξε να είναι δοσοαναλογικό, ενώ η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου από τον χρόνο χορήγησης με παρεκβολή έως το άπειρο (AUCinf) και η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου από τον χρόνο χορήγησης έως την τελευταία μετρήσιμη συγκέντρωση (AUClast) ήταν ελαφρώς μεγαλύτερες από δοσοαναλογικές.
Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις
Οι φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές αναλύσεις του πληθυσμού σε υγιή άτομα και ασθενείς με αμυλοείδωση hATTR (n=202) έδειξαν μια δοσοεξαρτώμενη σχέση μεταξύ των προβλεπόμενων συγκεντρώσεων vutrisiran στο ήπαρ και των μειώσεων στην TTR στον ορό. Οι προβλεπόμενες από μοντέλο διάμεσες μειώσεις της μέγιστης, κατώτερης και μέσης τιμής TTR ήταν 88%, 86% και 87%, αντίστοιχα, γεγονός που επιβεβαιώνει στην ελάχιστη μεταβλητότητα από τη μέγιστη έως την κατώτερη τιμή στο χρονικό διάστημα χορήγησης 3 μηνών. Η ανάλυση συμμεταβλητών κατέδειξε παρόμοια μείωση της TTR σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία ή ήπια ηπατική δυσλειτουργία, καθώς και ανάλογα με το φύλο, τη φυλή, την προηγούμενη χρήση σταθεροποιητών της TTR, τον γονότυπο (V30M ή μη V30M), την ηλικία και το βάρος.
Ειδικοί πληθυσμοί
Φύλο και φυλή
Οι κλινικές μελέτες δεν κατέδειξαν σημαντικές διαφορές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους σταθερής κατάστασης ή στη μείωση της TTR ανάλογα με το φύλο ή τη φυλή.
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Στη μελέτη HELIOS-A, 46 (38%) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με vutrisiran ήταν ≥ 65 ετών και, από αυτούς, 7 (5,7%) ασθενείς ήταν ≥ 75 ετών. Στη μελέτη HELIOS-B, 299 (91,7%) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με vutrisiran ήταν ≥ 65 ετών, με διάμεση ηλικία 77,0 ετών και, από αυτούς,
203 (62,3%) ήταν ≥75 ετών. Δεν υπήρξαν σημαντικές διαφορές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους σταθερής κατάστασης ή στη μείωση της TTR.
Ηπατική δυσλειτουργία
Οι κλινικές μελέτες δεν έδειξαν επίδραση της ήπιας (ολική χολερυθρίνη ≤ 1 x ULN και AST
> 1 x ULN ή ολική χολερυθρίνη > 1,0 έως 1,5 x ULN και οποιαδήποτε τιμή AST) ή μέτριας (ολική χολερυθρίνη > 1,5 έως 3 × ULN και οποιαδήποτε τιμή AST) ηπατικής δυσλειτουργίας στην έκθεση στο vutrisiran ή στη μείωση της TTR σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Το vutrisiran δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.
Νεφρική δυσλειτουργία
Οι κλινικές μελέτες δεν έδειξαν επίδραση της ήπιας ή μέτριας νεφρικής δυσλειτουργίας (eGFR ≥ 30 έως < 90 ml/min/1,73 m2) στην έκθεση στο vutrisiran ή στη μείωση της TTR σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Το vutrisiran δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή με νεφρική νόσο τελικού σταδίου.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - AMVUTTRA 25MG/0.5ML
Δισόξινο νάτριο φωσφορικό διυδρικό Φωσφορικό διυδρικό δινάτριο Νάτριο χλωριούχο
Ύδωρ για ενέσιμα
Νατρίου υδροξείδιο (για τη ρύθμιση του pH) Φωσφορικό οξύ (για τη ρύθμιση του pH).
Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30 °C. Μην καταψύχετε.
Προγεμισμένη σύριγγα (γυάλινο φιαλίδιο Τύπου Ι) με βελόνα 29 gauge από ανοξείδωτο χάλυβα με προστατευτικό βελόνας.
Το Amvuttra διατίθεται σε συσκευασίες που περιέχουν μία προγεμισμένη σύριγγα μίας χρήσης.