BEKEMV C/S.SOL.IN 300MG/30ML (10MG/ML)
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - BEKEMV 300MG/30ML
Το BEKEMV ενδείκνυται για χρήση σε ενήλικες και παιδιά για τη θεραπεία:
-
της παροξυσμικής νυχτερινής αιμοσφαιρινουρίας (ΠΝΑ). Η απόδειξη του κλινικού οφέλους καταδεικνύεται σε ασθενείς με αιμόλυση με κλινικό(ά) σύμπτωμα(συμπτώματα) ενδεικτικό(ά) της υψηλής ενεργότητας της νόσου, ανεξάρτητα από το ιστορικό μετάγγισης (βλ.
παράγραφο 5.1).
-
του άτυπου αιμολυτικού ουραιμικού συνδρόμου (aHUS) (βλ. παράγραφο 5.1).
Το BEKEMV πρέπει να χορηγείται από επαγγελματία υγείας και υπό την επίβλεψη ιατρού με εμπειρία στη θεραπεία ασθενών με αιματολογικές και νεφρικές διαταραχές.
Το ενδεχόμενο κατ’ οίκον έγχυσης μπορεί να μελετηθεί για τους ασθενείς που έχουν ανεχτεί καλά τις εγχύσεις στην κλινική. Η απόφαση για τη λήψη κατ’ οίκον εγχύσεων από έναν ασθενή θα πρέπει να λαμβάνεται έπειτα από αξιολόγηση και σύσταση του θεράποντος ιατρού. Οι κατ’ οίκον εγχύσεις θα πρέπει να πραγματοποιούνται από ειδικευμένο επαγγελματία υγείας.
Δοσολογία
ΠΝΑ σε ενήλικες
Το δοσολογικό σχήμα για ενήλικες ασθενείς (ηλικίας ≥ 18 ετών) στην ΠΝΑ συνίσταται σε μια αρχική φάση διάρκειας 4 εβδομάδων ακολουθούμενη από μια φάση συντήρησης:
-
Αρχική φάση: 600 mg BEKEMV χορηγούμενα μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης διάρκειας
25 - 45 λεπτών (35 λεπτά ± 10 λεπτά) κάθε εβδομάδα για τις πρώτες 4 εβδομάδες.
-
Φάση συντήρησης: 900 mg BEKEMV χορηγούμενα μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης διάρκειας
25 - 45 λεπτών (35 λεπτά ± 10 λεπτά) για την πέμπτη εβδομάδα, ακολουθούμενη από χορήγηση
900 mg BEKEMV μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης διάρκειας 25 - 45 λεπτών (35 λεπτά ± 10 λεπτά)
κάθε 14 ± 2 ημέρες (βλ. παράγραφο 5.1).
aHUS σε ενήλικες
Το δοσολογικό σχήμα στο aHUS για ενήλικες ασθενείς (ηλικίας ≥ 18 ετών) συνίσταται σε μια αρχική φάση διάρκειας 4 εβδομάδων ακολουθούμενη από μια φάση συντήρησης:
-
Αρχική φάση: 900 mg BEKEMV χορηγούμενα μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης διάρκειας 25-45 λεπτών (35 λεπτά ± 10 λεπτά) κάθε εβδομάδα για τις πρώτες 4 εβδομάδες
-
Φάση συντήρησης: 1.200 mg BEKEMV χορηγούμενα μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης διάρκειας
25-45 λεπτών (35 λεπτά ± 10 λεπτά) για την πέμπτη εβδομάδα, ακολουθούμενα από χορήγηση
1.200 mg BEKEMV μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης διάρκειας 25-45 λεπτών (35 λεπτά ± 10 λεπτά) κάθε 14 ± 2 ημέρες (βλ. παράγραφο 5.1).
Παιδιατρικοί ασθενείς στην ΠΝΑ και το aHUS
Παιδιατρικοί ασθενείς με ΠΝΑ και aHUS με σωματικό βάρος ≥ 40 kg υποβάλλονται σε θεραπεία με τις δοσολογικές συστάσεις των ενηλίκων, αντίστοιχα.
Το BEKEMV αντενδείκνυται σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών (βλ. παράγραφο 4.3).
Σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΠΝΑ και aHUS ηλικίας άνω των 2 ετών και με σωματικό βάρος κάτω των 40 kg, το δοσολογικό σχήμα του BEKEMV αποτελείται από:
| Σωματικό βάρος του ασθενούς | Αρχική φάση | Φάση συντήρησης |
| 30 έως < 40 kg | 600 mg εβδομαδιαίως για τις πρώτες 2 εβδομάδες | 900 mg την εβδομάδα 3, έπειτα 900 mgκάθε 2 εβδομάδες |
| 20 έως < 30 kg | 600 mg εβδομαδιαίως για τις πρώτες 2 εβδομάδες | 600 mg την εβδομάδα 3, έπειτα 600 mgκάθε 2 εβδομάδες |
| 10 έως < 20 kg | 600 mg ως εφάπαξ δόση την εβδομάδα 1 | 300 mg την εβδομάδα 2, έπειτα 300 mgκάθε 2 εβδομάδες |
| 5 έως < 10 kg | 300 mg ως εφάπαξ δόση την εβδομάδα 1 | 300 mg την εβδομάδα 2, έπειτα 300 mgκάθε 3 εβδομάδες |
Η εκουλιζουμάμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ΠΝΑ που το σωματικό τους βάρος είναι μικρότερο των 40 kg. Η δοσολογία της εκουλιζουμάμπης που πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΠΝΑ με σωματικό βάρος μικρότερο των 40 kg είναι η ίδια με τη σύσταση δόσης βάσει σωματικού βάρους που δίνεται για τους παιδιατρικούς ασθενείς με aHUS. Βάσει των φαρμακοκινητικών (ΦΚ)/φαρμακοδυναμικών (ΦΔ) δεδομένων που υπάρχουν για ασθενείς με aHUS και ΠΝΑ υπό θεραπεία με εκουλιζουμάμπη, αυτό το βασισμένο στο σωματικό βάρος δοσολογικό
σχήμα για παιδιατρικούς ασθενείς αναμένεται να οδηγήσει σε προφίλ αποτελεσματικότητας και ασφάλειας παρόμοιο με εκείνο στους ενήλικες.
Η συμπληρωματική χορήγηση του BEKEMV απαιτείται στο πλαίσιο ταυτόχρονης πλασμαφαίρεσης (PP), απομάκρυνσης του πλάσματος και επαναμετάγγισης των έμμορφων στοιχείων (PE) ή έγχυσης με φρεσκοκατεψυγμένο πλάσμα (PI) όπως περιγράφεται παρακάτω:
| Τύπος παρέμβασης στο πλάσμα | Πιο πρόσφατη δόση του BEKEMV | Συμπληρωματική δόση του BEKEMV με κάθε παρέμβαση PP/PE/PI | Χρονοδιάγραμμα της συμπληρωματικής δόσης του BEKEMV |
| Πλασμαφαίρεση ή απομάκρυνση του πλάσματος και επαναμετάγγιση των έμμορφων στοιχείων | 300 mg | 300 mgγια κάθε συνεδρία πλασμαφαίρεσης ή απομάκρυνσης του πλάσματος και επαναμετάγγισης των έμμορφων στοιχείων | Εντός 60 λεπτών μετά από κάθε πλασμαφαίρεση ή απομάκρυνση του πλάσματος και επαναμετάγγιση των έμμορφων στοιχείων |
| ≥ 600 mg | 600 mgγια κάθε συνεδρία πλασμαφαίρεσης ή απομάκρυνσης του πλάσματος και επαναμετάγγισης των έμμορφων στοιχείων | ||
| Έγχυση με φρεσκοκατεψυγμένο πλάσμα | ≥ 300 mg | 300 mg ανά έγχυση φρεσκοκατεψυγμένου πλάσματος | 60 λεπτά πριν από κάθε έγχυση φρεσκοκατεψυγμένου πλάσματος |
Συντομογραφίες: PP/PE/PI = πλασμαφαίρεση/απομάκρυνση του πλάσματος και επαναμετάγγιση των έμμορφων στοιχείων/έγχυση πλάσματος
Παρακολούθηση της θεραπείας
Οι ασθενείς με aHUS πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας (TMA) (βλ. παράγραφο 4.4 εργαστηριακή παρακολούθηση του aHUS).
Η θεραπεία με BEKEMV συνιστάται να συνεχιστεί για όλη τη ζωή του ασθενούς, εκτός εάν η διακοπή του BEKEMV ενδείκνυται κλινικά (βλ. παράγραφο 4.4).
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Το BEKEMV μπορεί να χορηγείται σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω. Δεν υπάρχουν στοιχεία που να συνηγορούν υπέρ της λήψης ειδικών προφυλάξεων κατά τη διάρκεια της θεραπείας ηλικιωμένων ασθενών, ωστόσο η εμπειρία με την εκουλιζουμάμπη στο συγκεκριμένο πληθυσμό ασθενών είναι περιορισμένη.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν έχει μελετηθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του BEKEMV σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).
Τρόπος χορήγησης
Το BEKEMV δεν πρέπει να χορηγείται με ταχεία ενδοφλέβια ένεση (push ή bolus). Το BEKEMV πρέπει να χορηγείται μόνο με ενδοφλέβια έγχυση, όπως περιγράφεται παρακάτω.
Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.
Το αραιωμένο διάλυμα BEKEMV πρέπει να χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση επί 25 - 45 λεπτά
(35 λεπτά ± 10 λεπτά) στους ενήλικες ασθενείς και επί 1 - 4 ώρες στους παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών μέσω της δράσεως της βαρύτητας, αντλίας τύπου σύριγγας ή μέσω αντλίας έγχυσης. Κατά τη χορήγησή του στον ασθενή, το αραιωμένο διάλυμα του BEKEMV δεν είναι αναγκαίο να προστατεύεται από το φως.
Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται επί μία ώρα μετά την ολοκλήρωση της έγχυσης. Σε περίπτωση εκδήλωσης ανεπιθύμητων ενεργειών κατά τη χορήγηση του BEKEMV, η έγχυση μπορεί να επιβραδυνθεί ή να διακοπεί κατά τη διακριτική ευχέρεια του ιατρού. Σε περίπτωση επιβράδυνσης της έγχυσης, η συνολική διάρκειά της δεν μπορεί να υπερβεί τις δύο ώρες σε ενήλικες και τις τέσσερις ώρες σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών.
Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα ασφάλειας που υποστηρίζουν τις κατ’ οίκον εγχύσεις, συνιστώνται επιπρόσθετες προφυλάξεις στο σπίτι, όπως η διαθεσιμότητα αγωγής έκτακτης ανάγκης των αντιδράσεων στην έγχυση ή της αναφυλαξίας.
Οι αντιδράσεις στην έγχυση περιγράφονται στις παραγράφους 4.4 και 4.8.
Υπερευαισθησία στην εκουλιζουμάμπη ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Το BEKEMV αντενδείκνυται σε άτομα με κληρονομική δυσανεξία στη φρουκτόζη (HFI). Πριν από την έναρξη της θεραπείας, η HFI θα πρέπει να αποκλείεται βάσει κατάλληλων για την ηλικία κλινικών κριτηρίων (βλ. παράγραφο 4.4).
Το BEKEMV αντενδείκνυται σε βρέφη και παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών, καθώς ενδέχεται να μην έχουν ακόμα διαγνωστεί με κληρονομική δυσανεξία στη φρουκτόζη (HFI) (βλ. παράγραφο 4.4).
Η θεραπεία με BEKEMV δεν πρέπει να ξεκινά σε ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.4):
-
με ενεργή λοίμωξη από Neisseria meningitidis
-
οι οποίοι δεν έχουν εμβολιαστεί πρόσφατα κατά της Neisseria meningitidis, εκτός εάν λαμβάνουν προφυλακτική θεραπεία με τα κατάλληλα αντιβιοτικά έως 2 εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό.
Δεν αναμένεται επίδραση του BEKEMV στην απλαστική αναιμία ασθενών με ΠΝΑ. Μηνιγγιτιδοκοκκική λοίμωξη
Λόγω του μηχανισμού δράσης του BEKEMV, η χρήση του αυξάνει την ευαισθησία των ασθενών στη μηνιγγιτιδοκοκκική λοίμωξη (Neisseria meningitidis). Η μηνιγγιτιδοκοκκική λοίμωξη μπορεί να οφείλεται σε οποιονδήποτε ορότυπο. Για τη μείωση του κινδύνου της λοίμωξης, όλοι οι ασθενείς πρέπει να εμβολιάζονται τουλάχιστον 2 εβδομάδες πριν από τη λήψη του BEKEMV, εκτός εάν ο κίνδυνος καθυστέρησης της θεραπείας με BEKEMV υπερτερεί των κινδύνων ανάπτυξης μιας μηνιγγιτιδοκοκκικής λοίμωξης. Οι ασθενείς που ξεκινούν θεραπεία με BEKEMV για λιγότερο από
2 εβδομάδες μετά τη λήψη τετραδύναμου εμβολίου κατά του μηνιγγιτιδόκοκκου πρέπει να λαμβάνουν
θεραπεία με κατάλληλα προφυλακτικά αντιβιοτικά έως 2 εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό. Συνιστώνται εμβόλια κατά όλων των διαθέσιμων οροομάδων συμπεριλαμβανομένων των Α, C, Y, W 135 και Β για την πρόληψη των κοινά παθογόνων οροομάδων μηνιγγιτιδόκοκκου. Οι ασθενείς πρέπει να υποβάλλονται σε εμβολιασμό και επανεμβαλιασμό σύμφωνα με τις εκάστοτε ισχύουσες ιατρικές κατευθυντήριες γραμμές σχετικά με τη χρήση εμβολίων.
Ο εμβολιασμός ενδέχεται να ενεργοποιήσει περαιτέρω το συμπλήρωμα. Κατά συνέπεια, οι ασθενείς με μεσολαβούμενες από το συμπλήρωμα νόσους, συμπεριλαμβανομένης της ΠΝΑ και του aHUS, ενδέχεται να εκδηλώσουν αυξημένα σημεία και συμπτώματα της υποκείμενης νόσου τους, όπως αιμόλυση (ΠΝΑ) και TMA (aHUS). Συνεπώς, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για συμπτώματα της νόσου μετά τον συνιστώμενο εμβολιασμό.
Ο εμβολιασμός ενδέχεται να μην επαρκεί για την πρόληψη της μηνιγγιτιδοκοκκικής λοίμωξης. Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι επίσημες οδηγίες για την ορθή χρήση των αντιβακτηριακών παραγόντων. Έχουν αναφερθεί περιστατικά σοβαρών ή θανατηφόρων μηνιγγιτιδοκοκκικών λοιμώξεων σε ασθενείς υπό θεραπεία με εκουλιζουμάμπη. Η σηψαιμία είναι μια συχνή εκδήλωση των μηνιγγιτιδοκοκκικών λοιμώξεων σε ασθενείς υπό θεραπεία με εκουλιζουμάμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Όλοι οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για τον εντοπισμό τυχόν πρώιμων σημείων μηνιγγιτιδοκοκκικής λοίμωξης, να εξετάζονται άμεσα σε περίπτωση υποψίας λοίμωξης και, εφόσον χρειάζεται, να λαμβάνουν αγωγή με κατάλληλα αντιβιοτικά. Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τα σημεία και τα συμπτώματα της λοίμωξης, καθώς και με τα μέτρα που πρέπει να λαμβάνονται για την αναζήτηση άμεσης ιατρικής φροντίδας. Οι ιατροί πρέπει να συζητούν με τους ασθενείς τα οφέλη και τους κινδύνους της θεραπείας με BEKEMV και να τους παρέχουν τον Οδηγό ασθενούς και την κάρτα ασθενούς (σχετική περιγραφή περιλαμβάνεται στο φύλλο οδηγιών χρήσης).
Άλλες συστηματικές λοιμώξεις
Λόγω του μηχανισμού δράσης του, η αγωγή με BEKEMV πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ενεργές συστηματικές λοιμώξεις. Οι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν αυξημένη ευαισθησία σε λοιμώξεις, ειδικά στο Neisseria και σε ενθυλακωμένα βακτήρια. Έχουν αναφερθεί σοβαρές λοιμώξεις από τα είδη Neisseria (εκτός της Neisseria meningitidis), συμπεριλαμβανομένων διάχυτων γονοκοκκικών λοιμώξεων.
Οι ασθενείς πρέπει να συμβουλεύονται το φύλλο οδηγιών χρήσης ούτως ώστε να είναι περισσότερο ενημερωμένοι σχετικά με τις πιθανές σοβαρές λοιμώξεις και τα σχετικά σημεία και συμπτώματα. Οι ιατροί θα πρέπει να συμβουλεύουν τους ασθενείς σχετικά με την πρόληψη κατά της γονόρροιας.
Αντιδράσεις στην έγχυση
Με τη χορήγηση BEKEMV είναι πιθανή η εκδήλωση αντιδράσεων στην έγχυση ή ανοσογονικότητας που μπορούν να προκαλούν αλλεργικές αντιδράσεις ή αντιδράσεις υπερευαισθησίας (περιλαμβανομένης της αναφυλαξίας). Στις κλινικές δοκιμές, 1 (0,9%) ασθενής με γενικευμένη μυασθένεια Gravis (gMG) παρουσίασε αντίδραση στην έγχυση η οποία απαίτησε διακοπή της χορήγησης της εκουλιζουμάμπης. Κανένας ασθενής με ΠΝΑ ή aHUS δεν εμφάνισε αντιδράσεις στην έγχυση οι οποίες απαιτούσαν διακοπή της χορήγησης εκουλιζουμάμπης. Στους ασθενείς που παρουσιάζουν σοβαρές αντιδράσεις στην έγχυση, πρέπει να διακόπτεται η χορήγηση του BEKEMV και να χορηγείται η κατάλληλη φαρμακευτική αγωγή.
Ανοσογονικότητα
Κατά τη διάρκεια θεραπείας με εκουλιζουμάμπη, ενδέχεται να αναπτυχθούν αντισώματα κατά της εκουλιζουμάμπης. Δεν παρατηρήθηκε εμφανής συσχέτιση της ανάπτυξης αντισωμάτων με την κλινική απόκριση ή με ανεπιθύμητες ενέργειες.
Ανοσοποίηση
Πριν από την έναρξη της θεραπείας με BEKEMV, συνιστάται οι ασθενείς με ΠΝΑ και aHUS να ξεκινούν ανοσοποιήσεις σύμφωνα με τις ισχύουσες κατευθυντήριες γραμμές για την ανοσοποίηση. Επιπροσθέτως, όλοι οι ασθενείς πρέπει να εμβολιάζονται κατά των μηνιγγιτιδοκοκκικών λοιμώξεων τουλάχιστον 2 εβδομάδες πριν από τη λήψη του BEKEMV, εκτός εάν ο κίνδυνος καθυστέρησης της θεραπείας με BEKEMV υπερτερεί των κινδύνων ανάπτυξης μιας μηνιγγιτιδοκοκκικής λοίμωξης. Οι ασθενείς που ξεκινούν θεραπεία με BEKEMV λιγότερο από 2 εβδομάδες μετά τη λήψη τετραδύναμου εμβολίου κατά του μηνιγγιτιδόκοκκου πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με κατάλληλα προφυλακτικά αντιβιοτικά έως 2 εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό. Συνιστώνται εμβόλια κατά όλων των διαθέσιμων οροομάδων συμπεριλαμβανομένων των Α, C, Y, W 135 και Β, για την πρόληψη των κοινά παθογόνων οροομάδων μηνιγγιτιδόκοκκου. Οι ασθενείς πρέπει να υποβάλλονται σε εμβολιασμό και επανεμβολιασμό σύμφωνα με τις εκάστοτε ισχύουσες εθνικές κατευθυντήριες γραμμές σχετικά με τη χρήση εμβολίων (βλ. μηνιγγιτιδοκοκκική λοίμωξη).
Οι ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών πρέπει να εμβολιάζονται για λοιμώξεις που προκαλούνται από Haemophilus influenzae και πνευμονιόκοκκο και πρέπει να συμμορφώνονται αυστηρά με τις εθνικές συστάσεις εμβολιασμού για κάθε ηλικιακή ομάδα.
Ο εμβολιασμός ενδέχεται να ενεργοποιήσει περαιτέρω το συμπλήρωμα. Κατά συνέπεια, οι ασθενείς με μεσολαβούμενες από το συμπλήρωμα νόσους, συμπεριλαμβανομένης της ΠΝΑ και του aHUS, ενδέχεται να εκδηλώσουν αυξημένα σημεία και συμπτώματα της υποκείμενης νόσου τους, όπως αιμόλυση (ΠΝΑ) και TMA (aHUS). Συνεπώς, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για συμπτώματα της νόσου μετά τον συνιστώμενο εμβολιασμό.
Αντιπηκτική θεραπεία
Η αγωγή με BEKEMV δεν πρέπει να επηρεάσει την αντιπηκτική θεραπεία. Εργαστηριακή παρακολούθηση της ΠΝΑ
Οι ασθενείς με ΠΝΑ πρέπει να παρακολουθούνται για τον εντοπισμό τυχόν σημείων και συμπτωμάτων ενδαγγειακής αιμόλυσης, συμπεριλαμβανομένων των επιπέδων της γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH) ορού. Ομοίως, για τους ασθενείς με ΠΝΑ υπό θεραπεία με BEKEMV απαιτείται παρακολούθηση για ενδαγγειακή αιμόλυση μέσω μέτρησης των επιπέδων LDH και ενδεχομένως προσαρμογή της δόσης στο πλαίσιο του συνιστώμενου δοσολογικού σχήματος των 14 ± 2 ημερών κατά τη φάση συντήρησης (κάθε 12 ημέρες κατά το μέγιστο).
Εργαστηριακή παρακολούθηση του aHUS
Οι ασθενείς με aHUS που λαμβάνουν θεραπεία με BEKEMV πρέπει να παρακολουθούνται για θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια μέσω μέτρησης του αριθμού των αιμοπεταλίων, της LDH ορού και της κρεατινίνης του ορού, και ενδεχομένως προσαρμογή της δόσης στο πλαίσιο του συνιστώμενου δοσολογικού σχήματος των 14±2 ημερών κατά τη φάση συντήρησης (κάθε 12 ημέρες κατά το μέγιστο).
Διακοπή της θεραπείας της ΠΝΑ
Εάν οι ασθενείς με ΠΝΑ διακόψουν τη θεραπεία με BEKEMV πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα σοβαρής ενδαγγειακής αιμόλυσης. Ένδειξη σοβαρής αιμόλυσης αποτελεί η αύξηση της συγκέντρωσης της LDH ορού σε επίπεδα υψηλότερα από αυτά στα οποία βρισκόταν πριν από την έναρξη της θεραπείας, σε συνδυασμό με οποιοδήποτε από τα ακόλουθα: μείωση κατ' απόλυτη τιμή της τάξης του 25% και άνω στο μέγεθος του κλώνου ΠΝΑ (σε περίπτωση μη αραίωσης λόγω μετάγγισης) εντός μίας εβδομάδας ή λιγότερο, επίπεδα αιμοσφαιρίνης μικρότερα των 5 g/dl ή μείωσή τους κατά περισσότερο από 4 g/dl εντός μίας εβδομάδας ή λιγότερο, στηθάγχη, μεταβολές της νοητικής κατάστασης, αύξηση των επιπέδων της κρεατινίνης ορού κατά 50% ή θρόμβωση. Οι
ασθενείς που διακόπτουν την αγωγή με BEKEMV πρέπει να παρακολουθούνται για τουλάχιστον
8 εβδομάδες για την ανίχνευση σοβαρής αιμόλυσης και άλλων αντιδράσεων.
Στην περίπτωση σοβαρής αιμόλυσης μετά τη διακοπή της θεραπείας με BEKEMV, πρέπει να εξετάζονται οι ακόλουθες διαδικασίες/θεραπείες: μετάγγιση αίματος (συμπυκνωμένα ερυθρά αιμοσφαίρια ή RBC) ή αφαιμαξομετάγγιση, εάν από την κυτταρομετρία ροής διαπιστωθεί ότι τα ερυθρά αιμοσφαίρια τύπου ΠΝΑ υπερβαίνουν το 50% των συνολικών ερυθρών αιμοσφαιρίων, χορήγηση αντιπηκτικής θεραπείας, χορήγηση κορτικοστεροειδών ή επανέναρξη της θεραπείας με BEKEMV. Σε κλινικές μελέτες της ΠΝΑ, 16 ασθενείς διέκοψαν τη χορήγηση του θεραπευτικού σχήματος με εκουλιζουμάμπη. Δεν παρατηρήθηκε σοβαρή αιμόλυση.
Διακοπή της Θεραπείας του aHUS
Eπιπλοκές θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας (TMA) έχουν παρατηρηθεί στις 4 εβδομάδες και έως τις 127 εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας με εκουλιζουμάμπη σε ορισμένους ασθενείς. Η διακοπή της θεραπείας πρέπει να εξετάζεται μόνο εάν είναι ιατρικώς αιτιολογημένη.
Σε κλινικές μελέτες του aHUS, 61 ασθενείς (21 παιδιατρικοί ασθενείς) διέκοψαν τη θεραπεία με εκουλιζουμάμπη με διάμεση περίοδο παρακολούθησης των 24 εβδομάδων. Δεκαπέντε σοβαρές επιπλοκές θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας (ΤΜΑ) σε 12 ασθενείς παρατηρήθηκαν μετά τη διακοπή της θεραπείας, και 2 σοβαρές επιπλοκές ΤΜΑ παρουσιάστηκαν σε 2 επιπλέον ασθενείς που έλαβαν μειωμένο δοσολογικό σχήμα εκουλιζουμάμπης εκτός του εγκεκριμένου δοσολογικού σχήματος (βλ. παράγραφο 4.2). Σοβαρές επιπλοκές ΤΜΑ εμφανίστηκαν σε ασθενείς, ανεξάρτητα από το εάν είχαν ταυτοποιημένη γενετική μετάλλαξη, πολυμορφισμό υψηλού κινδύνου ή αυτο-αντίσωμα. Πρόσθετες σοβαρές ιατρικές επιπλοκές εμφανίστηκαν σε αυτούς τους ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων σοβαρής επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας, νοσηλείας σχετιζόμενης με τη νόσο και εξέλιξης σε νεφροπάθεια τελικού σταδίου που απαιτεί εξωνεφρική κάθαρση. Παρά την επανέναρξη της εκουλιζουμάμπης μετά τη διακοπή, η εξέλιξη σε νεφροπάθεια τελικού σταδίου παρατηρήθηκε σε έναν ασθενή.
Εάν οι ασθενείς με aHUS διακόψουν τη θεραπεία με BEKEMV, πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα σοβαρών επιπλοκών θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας. Η παρακολούθηση μπορεί να είναι ανεπαρκής για την πρόβλεψη ή την πρόληψη σοβαρών επιπλοκών θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας σε ασθενείς με aHUS μετά τη διακοπή του BEKEMV.
Οι σοβαρές επιπλοκές θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας μετά τη διακοπή μπορούν να προσδιοριστούν από (i) μέτρηση οποιουδήποτε από τα δύο, ή κατ’ επανάληψη μέτρηση του ενός από τα ακόλουθα: μείωση του αριθμού των αιμοπεταλίων κατά 25% ή περισσότερο σε σύγκριση είτε με την αρχική τιμή, είτε με το μέγιστο αριθμό των αιμοπεταλίων κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το BEKEMV, αύξηση στην κρεατινίνη του ορού κατά 25% ή περισσότερο σε σύγκριση με την αρχική τιμή ή με την ελάχιστη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το BEKEMV, ή αύξηση στην LDH ορού κατά 25% ή περισσότερο σε σύγκριση με την αρχική τιμή ή με την ελάχιστη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το BEKEMV, ή (ii) οποιαδήποτε από τα παρακάτω: μια μεταβολή στη νοητική κατάσταση ή κρίσεις, στηθάγχη ή δύσπνοια, ή θρόμβωση.
Στην περίπτωση σοβαρών επιπλοκών θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας μετά τη διακοπή της θεραπείας με BEKEMV πρέπει να εξετάζεται η επανέναρξη της θεραπείας με BEKEMV, η υποστηρικτική φροντίδα με PE/PI, ή κατάλληλα οργανοειδικά υποστηρικτικά μέτρα, συμπεριλαμβανόμενης της νεφρικής υποστήριξης με εξωνεφρική κάθαρση, της αναπνευστικής υποστήριξης με μηχανική υποστήριξη της αναπνοής ή αντιπηκτική αγωγή.
Εκπαιδευτικό υλικό
Όλοι οι ιατροί που σκοπεύουν να συνταγογραφήσουν το BEKEMV πρέπει να βεβαιωθούν ότι είναι εξοικειωμένοι με τον Οδηγό Συνταγογράφησης για Επαγγελματίες Υγείας. Οι ιατροί πρέπει να συζητούν τα οφέλη και τους κινδύνους της θεραπείας με BEKEMV με τους ασθενείς και να τους παρέχουντον Οδηγό ασθενούς και την Κάρτα ασθενούς.
Οι ασθενείς πρέπει να καθοδηγούνται ότι σε περίπτωση που εμφανίσουν πυρετό, κεφαλαλγία που συνοδεύεται από πυρετό και/ή δυσκαμψία του αυχένα ή ευαισθησία στο φως, πρέπει να αναζητήσουν άμεσα ιατρική φροντίδα, καθώς αυτά τα σημεία μπορεί να είναι ενδεικτικά της μηνιγγιτιδοκοκκικής λοίμωξης.
Έκδοχα με γνωστή δράση
Σορβιτόλη
Κάθε ml αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος περιέχει 50 mg σορβιτόλης (E420). Αυτό το φάρμακο δεν πρέπει να χορηγείται στους ασθενείς με κληρονομική δυσανεξία στην φρουκτόζη (HFI). Σε ασθενείς με HFI ηλικίας άνω των 2 ετών, αναπτύσσεται μια αυθόρμητη αποστροφή για τροφές που περιέχουν φρουκτόζη και αυτό μπορεί να συνδυάζεται με την εκδήλωση συμπτωμάτων (έμετος, γαστρεντερικές διαταραχές, απάθεια, υστέρηση ύψους και βάρους). Συνεπώς, πριν από τη λήψη BEKEMV θα πρέπει να λαμβάνεται από κάθε ασθενή λεπτομερές ιστορικό σε σχέση με την HFI. Σε περίπτωση ακούσιας χορήγησης και υποψίας δυσανεξίας στη φρουκτόζη, θα πρέπει να διακοπεί αμέσως η έγχυση, να αποκατασταθεί η φυσιολογική γλυκαιμία και να σταθεροποιηθεί η οργανική λειτουργία μέσω εντατικής φροντίδας (βλ. παράγραφο 4.3).
Μωρά και παιδιά (ηλικίας κάτω των 2 ετών) μπορεί να μην έχουν ακόμη διαγνωστεί με HFI. Τα φάρμακα που περιέχουν σορβιτόλη/φρουκτόζη και χορηγούνται ενδοφλεβίως μπορεί να είναι απειλητικά για τη ζωή και πρέπει να αντενδείκνυνται σε αυτόν τον πληθυσμό (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.3).
Νάτριο
Τα φιαλίδια του BEKEMV περιέχουν λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου». Κατά την αραίωση με διάλυμα γλυκόζης 5%, το φαρμακευτικό προϊόν είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Όταν αραιώνεται με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%), αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,34 g νατρίου ανά 180 ml στη μέγιστη δόση, που ισοδυναμεί με 17,0% της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2 g νατρίου μέσω διατροφής, για έναν ενήλικα.
Όταν αραιώνεται με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 4,5 mg/ml (0,45%), αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,18 g νατρίου ανά 180 ml στη μέγιστη δόση, που ισοδυναμεί με 9,0% της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2 g νατρίου μέσω διατροφής, για έναν ενήλικα.
Πολυσορβικό 80
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 3 mg πολυσορβικού 80 (Ε433) σε κάθε φιαλίδιο (φιαλίδιο 30 ml) το οποίο ισοδυναμεί με 0,3 mg/kg ή λιγότερο στη μέγιστη δόση για ενήλικες ασθενείς και παιδιατρικούς ασθενείς με σωματικό βάρος περισσότερο από 10 kg και ισοδυναμεί με 0,6 mg/kg ή λιγότερο στη μέγιστη δόση για παιδιατρικούς ασθενείς με σωματικό βάρος 5 έως < 10 kg. Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.
Ιχνηλασιμότητα
Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων. Βάσει της δυνητικά ανασταλτικής επίδρασης της εκουλιζουμάμπης στην εξαρτώμενη από το συμπλήρωμα κυτταροτοξικότητα της ριτουξιμάμπης, η εκουλιζουμάμπη ενδέχεται να μειώσει τις αναμενόμενες φαρμακοδυναμικές επιδράσεις της ριτουξιμάμπης.
Έχει φανεί ότι η απομάκρυνση του πλάσματος και επαναμετάγγιση των έμμορφων στοιχείων (PE), η πλασμαφαίρεση (PP) και η έγχυση με φρεσκοκατεψυγμένο πλάσμα (PI) μειώνουν τα επίπεδα της εκουλιζουμάμπης στον ορό. Σε αυτά τα πλαίσια, απαιτείται συμπληρωματική δόση εκουλιζουμάμπης. Βλ. παράγραφο 4.2 για καθοδήγηση σε περίπτωση ταυτόχρονης θεραπείας με PE, PP ή PI.
Ταυτόχρονη χρήση της εκουλιζουμάμπης με ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη (IVIg) μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα της εκουλιζουμάμπης. Να παρακολουθείτε στενά για τυχόν μειωμένη αποτελεσματικότητα της εκουλιζουμάμπης.
Η ταυτόχρονη χρήση εκουλιζουμάμπης με αποκλειστές του νεογνικού υποδοχέα Fc (FcRn) μπορεί να ελαττώσει τη συστηματική έκθεση και να μειώσει την αποτελεσματικότητα της εκουλιζουμάμπης. Να παρακολουθείτε στενά για τυχόν μειωμένη αποτελεσματικότητα της εκουλιζουμάμπης.
Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χρήσης κατάλληλης αντισύλληψης για την αποφυγή εγκυμοσύνης και για τουλάχιστον 5 μήνες μετά την τελευταία δόση της θεραπείας με εκουλιζουμάμπη σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία.
Κύηση
Δεν διατίθενται καλά ελεγχόμενες μελέτες σε έγκυες γυναίκες που λαμβάνουν θεραπεία με εκουλιζουμάμπη. Δεδομένα σε περιορισμένο αριθμό κυήσεων που εκτέθηκαν σε εκουλιζουμάμπη (περιπτώσεις έκβασης εγκυμοσύνης λιγότερες από 300) υποδεικνύουν ότι δεν υπάρχει αυξημένος κίνδυνος εμβρυϊκής δυσπλασίας ή τοξικότητας στο έμβρυο/νεογνό. Ωστόσο, λόγω της έλλειψης καλά ελεγχόμενων μελετών, οι αβεβαιότητες παραμένουν. Ως εκ τούτου, συνιστάται εξατομικευμένη ανάλυση οφέλους και κινδύνου πριν την έναρξη και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με εκουλιζουμάμπη σε έγκυες γυναίκες. Σε περίπτωση που μια τέτοια θεραπεία θεωρηθεί απαραίτητη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, συνιστάται στενή παρακολούθηση μητέρας και εμβρύου σύμφωνα με τις τοπικές κατευθυντήριες γραμμές.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για την αναπαραγωγική ικανότητα σε ζώα για την εκουλιζουμάμπη (βλ. παράγραφο 5.3).
Το ανθρώπινο αντίσωμα IgG διαπερνά, ως γνωστόν, τον πλακούντιο φραγμό και, ως εκ τούτου, η εκουλιζουμάμπη μπορεί να προκαλέσει αναστολή του τερματικού συμπληρώματος στην εμβρυική κυκλοφορία. Κατά συνέπεια, το BEKEMV δεν πρέπει να χορηγείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο.
Θηλασμός
Δεν αναμένεται επίδραση στα θηλάζοντα νεογέννητα/βρέφη καθώς διατίθενται περιορισμένα δεδομένα που υποδηλώνουν ότι η εκουλιζουμάμπη δεν απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Ωστόσο, λόγω των περιορισμών των διαθέσιμων δεδομένων, θα πρέπει να εξετάζονται τα οφέλη του θηλασμού στην ανάπτυξη και την υγεία μαζί με την κλινική ανάγκη της μητέρας για εκουλιζουμάμπη και τυχόν πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες στο θηλάζον παιδί από την εκουλιζουμάμπη ή από την υποκείμενη κατάσταση της μητέρας.
Γονιμότητα
Δεν έχει διεξαχθεί ειδική μελέτη της εκουλιζουμάμπης σχετικά με τη γονιμότητα.
Το BEKEMV δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Υποστηρικτικά δεδομένα για την ασφάλεια ελήφθησαν από 33 κλινικές μελέτες στο πλαίσιο των οποίων εκτέθηκαν στην εκουλιζουμάμπη 1.555 ασθενείς προερχόμενοι από πληθυσμούς ασθενών με μεσολαβούμενη από το συμπλήρωμα νόσο, συμπεριλαμβανομένων ΠΝΑ, aHUS, ανθεκτική γενικευμένη μυασθένεια gravis (gMG) και διαταραχή του φάσματος ασθενειών της οπτικής νευρομυελίτιδας (NMOSD). Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν η κεφαλαλγία (παρουσιάστηκε κυρίως κατά την αρχική φάση χορήγησης δόσης) και η πιο σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν η μηνιγγιτιδοκοκκική λοίμωξη.
Αναλυτικός πίνακας των ανεπιθύμητων ενεργειών
Στον πίνακα 1 παρατίθενται οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν από αυθόρμητες αναφορές και σε ολοκληρωμένες κλινικές δοκιμές εκουλιζουμάμπης, συμπεριλαμβανομένων μελετών για ΠΝΑ, aHUS, ανθεκτική gMG και NMOSD. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με συχνότητα πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000) ή μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα) με την εκουλιζουμάμπη, κατηγοριοποιούνται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και ανά προτιμώμενο όρο. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 1. Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές εκουλιζουμάμπης, συμπεριλαμβανομένων ασθενών με ΠΝΑ, aHUS, ανθεκτική gMG και NMOSD, καθώς επίσης και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος| Kατηγορία/οργα νικό σύστημα σύμφωνα με το MedDRA | Πολύ συχνές (≥ 1/10) | Συχνές(≥ 1/100 έως < 1/10) | Όχι συχνές(≥ 1/1.000 έως< 1/100) | Σπάνιες(≥ 1/10.000 έως< 1/1.000) | Μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα) |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Πνευμονία, Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, Βρογχίτιδα, Ρινοφαρυγγίτιδα,Ουρολοίμωξη, Έρπης στοματικός | Μηνιγγιτιδοκοκκική λοίμωξηβ, Σηψαιμία,Σηπτική καταπληξία, Περιτονίτιδα, Λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος, Μυκητίαση,Ιογενής λοίμωξη, Απόστημαα, Κυτταρίτιδα, Γρίπη, Γαστρεντερική λοίμωξη, Κυστίτιδα, Λοίμωξη,Παραρρινοκολπίτιδα,Λοίμωξη των ούλων | Λοίμωξη από Aspergillusγ, Αρθρίτιδα βακτηριακήγ, Γονοκοκκική λοίμωξη του ουροποιογεννητικ ού συστήματος, Λοίμωξη από Haemophilus, Λεύκη | ||
| Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνοντ αι κύστεις και πολύποδες) | Κακόηθες μελάνωμα, Μυελοδυσπλαστι κό σύνδρομο | ||||
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | Λευκοπενία, Αναιμία | Θρομβοπενία, Λεμφοπενία | Αιμόλυση*,Μη φυσιολογικός παράγοντας πήξης, Συγκόλληση των ερυθροκυττάρων, Νόσος πηκτικότητας | ||
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Αναφυλακτική αντίδραση, Υπερευαισθησία | ||||
| Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος | Νόσος του Grave | ||||
| Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης | Όρεξη μειωμένη |
| Kατηγορία/οργα νικό σύστημα σύμφωνα με το MedDRA | Πολύ συχνές (≥ 1/10) | Συχνές(≥ 1/100 έως < 1/10) | Όχι συχνές(≥ 1/1.000 έως< 1/100) | Σπάνιες(≥ 1/10.000 έως< 1/1.000) | Μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα) |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Αϋπνία | Κατάθλιψη, Άγχος, Διακυμάνσεις της συναισθηματικής διάθεσης,Διαταραχή ύπνου | Ανώμαλα όνειρα | ||
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Κεφαλαλγία | Ζάλη | Παραισθησία, Τρόμος, Δυσγευσία,Συγκοπή | ||
| Οφθαλμικές διαταραχές | Όραση θαμπή | Ερεθισμός του επιπεφυκότα | |||
| Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου | Εμβοές, Ίλιγγος | ||||
| Καρδιακές διαταραχές | Αίσθημα παλμών | ||||
| Αγγειακές διαταραχές | Υπέρταση | Ταχέως εξελισσόμενη υπέρταση,Υπόταση, Έξαψη,Φλεβική διαταραχή | Αιμάτωμα | ||
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου | Βήχας, Στοματοφαρυγγικό άλγος | Δύσπνοια, Επίσταξη, Ερεθισμός του λαιμού,Ρινική συμφόρηση, Ρινόρροια | |||
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | Διάρροια, Έμετος, Ναυτία,Κοιλιακό άλγος | Δυσκοιλιότητα, Δυσπεψία,Διάταση της κοιλίας | Γαστροοισοφαγικ ή παλινδρόμηση, Άλγος των ούλων | ||
| Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων | Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, Αυξημένη γ-γλουταμυλτρανσφερά ση | Ίκτερος | Ηπατική κάκωσηδ | ||
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Εξάνθημα, Κνησμός, Αλωπεκία | Κνίδωση, Ερύθημα, Πετέχειες, Υπεριδρωσία, Ξηροδερμία,Δερματίτιδα | Αποχρωματισμός δέρματος |
| Kατηγορία/οργα νικό σύστημα σύμφωνα με το MedDRA | Πολύ συχνές (≥ 1/10) | Συχνές(≥ 1/100 έως < 1/10) | Όχι συχνές(≥ 1/1.000 έως< 1/100) | Σπάνιες(≥ 1/10.000 έως< 1/1.000) | Μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα) |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Αρθραλγία, Μυαλγία, Άλγος άκρου | Μυϊκοί σπασμοί, Οστικός πόνος, Οσφυαλγία, Αυχεναλγία, | Τρισμός, Διόγκωση άρθρωσης | ||
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | Νεφρική δυσλειτουργία, Δυσουρία,Αιματουρία | ||||
| Διαταραχές του αναπαραγωγικο ύ συστήματοςκαι του μαστού | Αυτόματη στύση πέους | Διαταραχές εμμήνου ρύσης | |||
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | Πυρεξία,Κόπωση, Γριππώδης συνδρομή | Οίδημα,Θωρακική δυσφορία, Εξασθένιση, Θωρακικό άλγος, Άλγος της θέσης έγχυσης,Ρίγη | Εξαγγείωση, Παραισθησία της θέσης έγχυσης, Αίσθημα καύσου | ||
| Παρακλινικές εξετάσεις | Αιματοκρίτης μειωμένος, Αιμοσφαιρίνη μειωμένη | Δοκιμασία Coombs θετικήγ | |||
| Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών | Αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση |
Συμπεριλαμβανόμενες μελέτες: άσθμα (C07-002), aHUS (C08-002, C08-003, C10-003, C10-004), δερματομυοσίτιδα (C99-006), ανθεκτική gMG (C08-001, ECU-MG-301, ECU-MG-302, ECU-MG-303), διαταραχή του φάσματος ασθενειών της οπτικής νευρομυελίτιδας (ECU-NMO-301, ECU-NMO-302), IMG (C99-004, E99-004), ΠΝΑ (C02-001, C04-001, C04-002, C06-002, C07-001, E02-001, E05-001, E07-001, M07-005, X03-001, X03-001A), ψωρίαση (C99-007), RA (C01-004, C97-001, C99-001, E01-004, E99-001), STEC-HUS (C11-001), SLE (C97-002). MedDRA έκδοση 26.1.
* Βλ. «Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών».
α Το «Απόστημα» περιλαμβάνει την ακόλουθη ομάδα προτιμώμενων όρων: απόστημα του άκρου, απόστημα παχέος εντέρου, νεφρικό απόστημα, υποδόριο απόστημα, οδοντικό απόστημα, ηπατικό απόστημα, περιορθικό απόστημα, απόστημα του ορθού.
β Η «Μηνιγγιτιδοκοκκική λοίμωξη» περιλαμβάνει την ακόλουθη ομάδα προτιμώμενων όρων: λοίμωξη από μηνιγγιτιδόκοκκο, σηψαιμία από μηνιγγιτιδόκοκκο, μηνιγγιτιδοκοκκική μηνιγγίτιδα.
γ Aνεπιθύμητες ενέργειες που διαπιστώθηκαν σε αναφορές μετά την κυκλοφορία του προϊόντος.
δ Η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα μετά την κυκλοφορία.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Σε όλες τις κλινικές μελέτες, η πιο σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν η σηψαιμία από μηνιγγιτιδόκοκκο, η οποία είναι μια συχνή εκδήλωση των μηνιγγιτιδοκοκκικών λοιμώξεων σε ασθενείς υπό θεραπεία με εκουλιζουμάμπη (βλ. παράγραφο 4.4).
Έχουν αναφερθεί άλλα περιστατικά με τα είδη Neisseria, συμπεριλαμβανομένης της σηψαιμίας από
Neisseria gonorrhoeae, Neisseria sicca/subflava, απροσδιόριστα είδη Neisseria.
Σε ασθενείς με ΠΝΑ και aHUS ανιχνεύτηκαν αντισώματα έναντι της εκουλιζουμάμπης. Όπως συμβαίνει με όλες τις πρωτεΐνες, υπάρχει πιθανότητα ανοσογονικότητας.
Έχουν αναφερθεί περιστατικά αιμόλυσης στην περίπτωση παράληψης ή καθυστέρησης λήψης της δόσης εκουλιζουμάμπης σε κλινικές δοκιμές ΠΝΑ (βλ. παράγραφο 4.4).
Έχουν αναφερθεί επιπλοκές θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας στην περίπτωση παράλειψης ή καθυστέρησης λήψης της δόσης εκουλιζουμάμπης σε κλινικές δοκιμές aHUS (βλ. παράγραφο 4.4).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Σε παιδιά και εφήβους ασθενείς με ΠΝΑ (ηλικίας 11 ετών έως κάτω των 18 ετών) που συμπεριελήφθησαν στην παιδιατρική μελέτη M07-005 για ΠΝΑ, το προφίλ ασφάλειας ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε σε ενήλικες ασθενείς με ΠΝΑ. Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια που αναφέρθηκε σε παιδιατρικούς ασθενείς ήταν η κεφαλαλγία.
Σε παιδιατρικούς ασθενείς με aHUS (ηλικίας 2 μηνών έως κάτω των 18 ετών) που συμμετείχαν στις μελέτες aHUS C08-002, C08-003, C09-001r και C10-003, το προφίλ ασφάλειας φάνηκε να είναι παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε σε ενήλικες ασθενείς με aHUS. Τα προφίλ ασφάλειας στις διάφορες παιδιατρικές ηλικιακές υποομάδες φάνηκαν να είναι παρόμοια.
Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί
Πληθυσμός ηλικιωμένων
Δεν αναφέρθηκε καμία συνολική διαφορά στην ασφάλεια μεταξύ των ηλικιωμένων (ηλικίας
≥ 65 ετών) και των νεότερων ασθενών με ανθεκτική gMG (ηλικίας < 65 ετών) (βλ. παράγραφο 5.1).
Ασθενείς με άλλες νόσους
Δεδομένα σχετικά με την ασφάλεια προερχόμενα από άλλες κλινικές μελέτες
Δεδομένα τεκμηρίωσης της ασφάλειας ελήφθησαν από 12 ολοκληρωμένες κλινικές μελέτες στο πλαίσιο των οποίων εκτέθηκαν στην εκουλιζουμάμπη 934 ασθενείς προερχόμενοι από άλλους πληθυσμούς ασθενών που δεν έπασχαν από ΠΝΑ, aHUS, ανθεκτική gMG ή NMOSD. Υπήρξε ένας μη εμβολιασμένος ασθενής στον οποίο διαγνώστηκε ιδιοπαθής μεμβρανώδης σπειραματονεφροπάθεια και ο οποίος υπέστη μηνιγγιτιδοκοκκική μηνιγγίτιδα. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που δεν έπασχαν από ΠΝΑ, aHUS, ανθεκτική gMG ή NMOSD, ήταν παρόμοιες με εκείνες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς με ΠΝΑ, aHUS, ανθεκτική gMG ή NMOSD (βλ. πίνακα 1 παραπάνω). Δεν προέκυψαν συγκεκριμένες ανεπιθύμητες ενέργειες από τις εν λόγω κλινικές δοκιμές.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - BEKEMV 300MG/30ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναστολείς του συμπληρώματος, κωδικός ATC: L04AJ01
Το BEKEMV είναι βιο-ομοειδές φαρμακευτικό προϊόν. Λεπτομερείς πληροφορίες είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: www.ema.europa.eu.
Το BEKEMV είναι ένα ανασυνδυασμένο ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG2/4k, το οποίο δεσμεύεται στην ανθρώπινη πρωτεΐνη C5 του συμπληρώματος και αναστέλλει την ενεργοποίηση του τερματικού συμπληρώματος. Το αντίσωμα του BEKEMV περιλαμβάνει ανθρώπινης προέλευσης σταθερές περιοχές και περιοχές καθορισμού της συμπληρωματικότητας προερχόμενες από ποντικό και προσδεμένες μέσω εμβολιασμού στις ανθρώπινες μεταβλητές περιοχές πλαισίου της ελαφριάς και της βαριάς αλυσίδας. Το BEKEMV αποτελείται από δύο βαριές αλυσίδες των 448 αμινοξέων και από δύο ελαφριές αλυσίδες των 214 αμινοξέων και έχει μοριακό βάρος περίπου 148 kDa.
Το BEKEMV παράγεται σε μια κυτταρική γραμμή CHO και καθαρίζεται μέσω χρωματογραφίας συγγένειας και χρωματογραφίας ιοντοανταλλαγής. Η διαδικασία παρασκευής της χύδην δραστικής ουσίας περιλαμβάνει επίσης ειδικές διαδικασίες αδρανοποίησης ιών και καθαρισμού.
Μηχανισμός δράσης
Η εκουλιζουμάμπη, η δραστική ουσία του BEKEMV, είναι ένας αναστολέας του τερματικού συμπληρώματος ο οποίος δεσμεύεται ειδικά, με υψηλή συγγένεια, στην πρωτεΐνη C5 του συμπληρώματος, αναστέλλοντας κατ’ αυτόν τον τρόπο τη διάσπασή του σε C5a και C5b και αποτρέποντας τη δημιουργία του συμπλέγματος C5b-9 του τερματικού συμπληρώματος. Η εκουλιζουμάμπη διατηρεί τα πρώιμα συστατικά της ενεργοποίησης του συμπληρώματος τα οποία είναι απαραίτητα για την οψωνινοποίηση των μικροοργανισμών και την απομάκρυνση των ανοσοσυμπλεγμάτων.
Σε ασθενείς με ΠΝΑ, η μη ελεγχόμενη ενεργοποίηση του τερματικού συμπληρώματος και η επακόλουθη μεσολαβούμενη από το συμπλήρωμα ενδαγγειακή αιμόλυση παρεμποδίζονται με τη θεραπεία με το BEKEMV.
Στην πλειονότητα των ασθενών με ΠΝΑ, για την ουσιαστικά πλήρη αναστολή της μεσολαβούμενης από το τερματικό συμπλήρωμα ενδαγγειακής αιμόλυσης επαρκούν συγκεντρώσεις της εκουλιζουμάμπης στον ορό της τάξης των 35 μικρογραμμαρίων/ml περίπου.
Η χρόνια χορήγηση του BEKEMV σε ασθενείς με ΠΝΑ είχε ως αποτέλεσμα μια ταχεία και διατηρούμενη μείωση της μεσολαβούμενης από το συμπλήρωμα αιμολυτικής δράσης.
Σε ασθενείς με aHUS, η μη ελεγχόμενη ενεργοποίηση του τερματικού συμπληρώματος και η επακόλουθη μεσολαβούμενη από το συμπλήρωμα θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια παρεμποδίζονται με τη θεραπεία με εκουλιζουμάμπη. Όλοι οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εκουλιζουμάμπη, σύμφωνα με τις συστάσεις, έδειξαν ταχεία και διατηρούμενη μείωση της δράσης του τερματικού συμπληρώματος. Για την ουσιαστικά πλήρη αναστολή της δράσης του τερματικού συμπληρώματος σε όλους τους ασθενείς με aHUS επαρκούν συγκεντρώσεις της εκουλιζουμάμπης στον ορό της τάξης των 50-100 μικρογραμμαρίων/ml περίπου.
Η χρόνια χορήγηση εκουλιζουμάμπης σε ασθενείς με aHUS είχε ως αποτέλεσμα μια ταχεία και διατηρούμενη μείωση της μεσολαβούμενης από το συμπλήρωμα θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Παροξυσμική νυχτερινή αιμοσφαιρινουρία
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εκουλιζουμάμπης στη θεραπεία ασθενών με ΠΝΑ με αιμόλυση αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 26 εβδομάδων (C04-001). Ασθενείς με ΠΝΑ υποβλήθηκαν επίσης σε θεραπεία με εκουλιζουμάμπη στο πλαίσιο μιας μελέτης μονού σκέλους διάρκειας 52 εβδομάδων (C04-002) και μιας μακροχρόνιας μελέτης επέκτασης (E05-001). Πριν από τη λήψη εκουλιζουμάμπης, οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε εμβολιασμό κατά του μηνιγγιτιδόκοκκου. Σε όλες τις μελέτες, η δόση της εκουλιζουμάμπης ήταν 600 mg χορηγούμενη κάθε 7 ± 2 ημέρες επί 4 εβδομάδες, ακολουθούμενη, μετά την παρέλευση των 4 εβδομάδων, από τη χορήγηση 900 mg κάθε 7 ± 2 ημέρες και, εν συνεχεία, από δόση 900 mg κάθε 14 ± 2 ημέρες για την υπόλοιπη διάρκεια της μελέτης. Η εκουλιζουμάμπη χορηγήθηκε με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 25 – 45 λεπτών (35 λεπτά ± 10 λεπτά). Για το χαρακτηρισμό της φυσικής πορείας της ΠΝΑ σε ασθενείς που δεν έλαβαν θεραπεία και των κλινικών εκβάσεων κατά τη διάρκεια της θεραπείας με εκουλιζουμάμπη, δημιουργήθηκε επίσης ένα
μη παρεμβατικό μητρώο παρακολούθησης σε ασθενείς με ΠΝΑ (Μ07-001).
Στη μελέτη C04-001 (TRIUMPH), ασθενείς με ΠΝΑ με τουλάχιστον 4 μεταγγίσεις κατά τους
12 προηγούμενους μήνες, αναλογία ερυθρών αιμοσφαιρίων τύπου ΠΝΑ σε ποσοστό τουλάχιστον 10%, διαπιστωμένη κατόπιν ανίχνευσης με κυτταρομετρία ροής, και με επίπεδα αιμοπεταλίων τουλάχιστον 100.000/μικρολίτρο, τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε εκουλιζουμάμπη (n = 43) είτε εικονικό φάρμακο (n = 44). Πριν από την τυχαιοποίηση, όλοι οι ασθενείς συμμετείχαν σε ένα στάδιο αρχικής παρακολούθησης ούτως ώστε να εκτιμηθεί η ανάγκη μετάγγισης ερυθρών αιμοσφαιρίων και να οριστεί μια τιμή αναφοράς της συγκέντρωσης της αιμοσφαιρίνης ως δείκτης της σταθεροποίησης της αιμοσφαιρίνης και της έκβασης της μετάγγισης στον κάθε ασθενή. Η τιμή αναφοράς της αιμοσφαιρίνης σε συμπτωματικούς ασθενείς ήταν μικρότερη ή ίση με 9 g/dl, ενώ σε ασυμπτωματικούς ασθενείς μικρότερη ή ίση με 7 g/dl. Τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η σταθεροποίηση της αιμοσφαιρίνης (ασθενείς οι οποίοι διατήρησαν τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης άνω της τιμής αναφοράς και απέφυγαν τη μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων καθ’ όλη τη διάρκεια των 26 εβδομάδων της μελέτης) και η ανάγκη μετάγγισης. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η κόπωση και η σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής.
Η αιμόλυση παρακολουθήθηκε κυρίως μέσω του υπολογισμού των επιπέδων της LDH ορού, ενώ η αναλογία των ερυθρών αιμοσφαιρίων τύπου ΠΝΑ προσδιορίστηκε μέσω κυτταρομετρίας ροής. Οι ασθενείς υπό αντιπηκτική θεραπεία και συστηματική θεραπεία με κορτικοστεροειδή κατά την έναρξη της θεραπείας συνέχισαν τη λήψη αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων. Καταγράφηκαν τα βασικά χαρακτηριστικά κατά την έναρξη (βλ. πίνακα 2).
Στο πλαίσιο της μη ελεγχόμενης μελέτης C04-002 (SHEPHERD), σε ασθενείς με ΠΝΑ με μία τουλάχιστον μετάγγιση στους 24 προηγούμενους μήνες και με τουλάχιστον
30.000 αιμοπετάλια/μικρολίτρο χορηγήθηκε εκουλιζουμάμπη επί διάστημα 52 εβδομάδων. Τα ταυτόχρονα χορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα περιλάμβαναν αντιθρομβωτικούς παράγοντες στο 63% των ασθενών και συστηματικά κορτικοστεροειδή στο 40% των ασθενών. Τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη παρατίθενται στον πίνακα 2.
Πίνακας 2. Δημογραφικά στοιχεία και χαρακτηριστικά ασθενών που συμμετείχαν στις μελέτες C04-001 και C04-002| C04-001 | C04-002 | ||
| Παράμετρος | Εικονικό φάρμακο N = 44 | ΕκουλιζουμάμπηN = 43 | ΕκουλιζουμάμπηN = 97 |
| Μέση ηλικία (τυπική απόκλιση) | 38,4 (13,4) | 42,1 (15,5) | 41,1 (14,4) |
| Φύλο – θήλυ (%) | 29 (65,9) | 23 (53,5) | 49 (50,5) |
| C04-001 | C04-002 | ||
| Παράμετρος | Εικονικό φάρμακο N = 44 | ΕκουλιζουμάμπηN = 43 | ΕκουλιζουμάμπηN = 97 |
| Ιστορικό απλαστικής αναιμίας ήμυελοδυσπλαστικού συνδρόμου (MDS) (%) | 12 (27,3) | 8 (18,7) | 29 (29,9) |
| Συγχορηγούμενα αντιπηκτικά (%) | 20 (45,5) | 24 (55,8) | 59 (61) |
| Συγχορηγούμενα στεροειδή/ανοσοκατα-σταλτικές θεραπείες (%) | 16 (36,4) | 14 (32,6) | 46 (47,4) |
| Διακοπή θεραπείας | 10 | 2 | 1 |
| Συμπυκνωμένα ερυθρά αιμοσφαίρια (PRBC) τους προηγούμενους 12 μήνες (διάμεση τιμή (Q1,Q3)) | 17,0 (13,5, 25,0) | 18,0 (12,0, 24,0) | 8,0 (4,0, 24,0)4 |
| Μέση συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης (Hgb) (g/dl) ως προς την τιμή αναφοράς (τυπική απόκλιση) | 7,7 (0,75) | 7,8 (0,79) | Δεν εφαρμόζεται |
| Επίπεδα γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH) πριν από τη θεραπεία (διάμεση τιμή, U/L) | 2.234,5 | 2.032,0 | 2.051,0 |
| Ελεύθερη αιμοσφαιρίνη στην έναρξη της θεραπείας (διάμεση τιμή, mg/dl) | 46,2 | 40,5 | 34,9 |
Στη μελέτη TRIUMPH, οι υπό μελέτη ασθενείς που έλαβαν εκουλιζουμάμπη εμφάνισαν, σε σύγκριση με τους ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο, σημαντικά μειωμένα επίπεδα
(p < 0,001) αιμόλυσης και κατ’ επέκταση βελτίωση της αναιμίας, όπως υποδεικνύεται από την αυξημένη σταθεροποίηση της αιμοσφαιρίνης και την υποχώρηση της ανάγκης μετάγγισης ερυθρών αιμοσφαιρίων (βλ. πίνακα 3). Οι επιδράσεις αυτές παρατηρήθηκαν σε ασθενείς και των τριών υπο-ομάδων στους οποίους μεταγγίστηκαν ερυθρά αιμοσφαίρια πριν από την έναρξη της μελέτης
(4 - 14 μονάδες, 15 - 25 μονάδες, > 25 μονάδες). Μετά από 3 εβδομάδες θεραπείας με εκουλιζουμάμπη, οι ασθενείς ανέφεραν μείωση της κόπωσης και βελτίωση της σχετιζόμενης με την υγεία ποιότητα ζωής. Λόγω του μεγέθους του δείγματος και της διάρκειας της μελέτης, δεν κατέστη εφικτός ο προσδιορισμός των επιδράσεων της εκουλιζουμάμπης στα θρομβωτικά επεισόδια. Στο πλαίσιο της μελέτης SHEPHERD, 96 εκ των 97 συμμετεχόντων ασθενών ολοκλήρωσαν τη μελέτη (ένας ασθενής απεβίωσε λόγω θρομβωτικού επεισοδίου). Όπως προέκυψε από τη μέτρηση των επιπέδων της LDH ορού, καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας διατηρήθηκε μια μείωση της ενδαγγειακής αιμόλυσης, η οποία συνοδεύτηκε από αυξημένη αποφυγή της μετάγγισης, υποχώρηση της ανάγκης για μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων και μειωμένη κόπωση (βλ. πίνακα 3).
Πίνακας 3. Εκβάσεις αποτελεσματικότητας στις μελέτες C04-001 και C04-002| C04-001 | C04-002* | ||||
| Εικονικό φάρμακο N = 44 | EκουλιζουμάμπηN = 43 | Τιμή P | EκουλιζουμάμπηN = 97 | Τιμή P | |
| Ποσοστό ασθενών με σταθεροποιημένα επίπεδα αιμοσφαιρίνης στοτέλος της μελέτης | 0 | 49 | < 0,001 | Δεν εφαρμόζεται | |
| Συμπυκνωμένα ερυθρά αιμοσφαίρια που μεταγγίστηκαν κατά τη διάρκεια τηςθεραπείας (διάμεση τιμή) | 10 | 0 | < 0,001 | 0 | < 0,001 |
| Αποφυγή της μετάγγισης κατά τη διάρκεια της θεραπείας (%) | 0 | 51 | < 0,001 | 51 | < 0,001 |
| Επίπεδα γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH) στο τέλος της μελέτης (διάμεσητιμή, U/L) | 2.167 | 239 | < 0,001 | 269 | < 0,001 |
| Περιοχή της LDH κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης (AUC) στο τέλος της μελέτης (διάμεση τιμή,U/L × Ημέρα) | 411.822 | 58.587 | < 0,001 | -632.264 | < 0,001 |
| Ελεύθερη αιμοσφαιρίνη στο τέλος της μελέτης (διάμεση τιμή, mg/dl) | 62 | 5 | < 0,001 | 5 | < 0,001 |
| FACIT-κόπωση(μέγεθος επίδρασης) | 1,12 | < 0,001 | 1,14 | < 0,001 | |
Από τους 195 ασθενείς που συμμετείχαν στις μελέτες C04-001, C04-002 και σε άλλες αρχικές μελέτες, οι ασθενείς ΠΝΑ υπό θεραπεία με εκουλιζουμάμπη συμμετείχαν σε μια μακροχρόνια μελέτη επέκτασης (E05-001). Σε όλους τους ασθενείς διατηρήθηκε η μείωση της ενδαγγειακής αιμόλυσης καθ’ όλη την περίοδο έκθεσης στην εκουλιζουμάμπη, η διάρκεια της οποίας κυμάνθηκε από
10 έως 54 μήνες. Κατά την περίοδο αυτή, τα θρομβωτικά επεισόδια που εκδηλώθηκαν με την εκουλιζουμάμπη ήταν λιγότερα από ό,τι πριν από την έναρξη της θεραπείας για το ίδιο χρονικό διάστημα. Εντούτοις, η διαπίστωση αυτή έγινε στο πλαίσιο των μη ελεγχόμενων κλινικών δοκιμών.
Το μητρώο της ΠΝΑ (M07-001) χρησιμοποιήθηκε για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της εκουλιζουμάμπης σε ασθενείς με ΠΝΑ χωρίς ιστορικό μεταγγίσεων RBC. Αυτοί οι ασθενείς είχαν υψηλή ενεργότητα της νόσου οριζόμενη από υψηλή αιμόλυση (LDH ≥ 1,5 × ULN) και την παρουσία σχετιζόμενων κλινικών συμπτωμάτων: κόπωση, αιμοσφαιρινουρία, κοιλιακό άλγος, λαχάνιασμα (δύσπνοια), αναιμία (αιμοσφαιρίνη < 100 g/l), μείζονος σημασίας αγγειακή ανεπιθύμητη ενέργεια (συμπεριλαμβανομένης της θρόμβωσης), δυσφαγία ή στυτική δυσλειτουργία.
Στο μητρώο της ΠΝΑ, στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εκουλιζουμάμπη παρατηρήθηκε ότι μειώθηκε η αιμόλυση και τα σχετιζόμενα συμπτώματα. Στους 6 μήνες, οι ασθενείς χωρίς ιστορικό μεταγγίσεων RBC που έλαβαν θεραπεία με εκουλιζουμάμπη είχαν σημαντικά (p < 0,001) μειωμένα επίπεδα LDH (διάμεση τιμή LDH 305 U/L, βλ. πίνακα 4). Επιπροσθέτως, το 74% των ασθενών χωρίς ιστορικό μεταγγίσεων και οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με εκουλιζουμάμπη εμφάνισαν κλινικά σημαντικές βελτιώσεις στη βαθμολογία FACIT-κόπωση (δηλαδή, αύξηση κατά 4 βαθμούς ή περισσότερους) και το 84% στη βαθμολογία κόπωσης EORTC (δηλαδή, μείωση κατά 10 βαθμούς ή περισσότερους).
Πίνακας 4. Εκβάσεις αποτελεσματικότητας (επίπεδα LDH και FACIT-κόπωση) σε ασθενείς με ΠΝΑ χωρίς ιστορικό μεταγγίσεων στο μητρώο M07-001| M07-001 | |
| Παράμετρος | Eκουλιζουμάμπη Χωρίς μετάγγιση |
| Επίπεδο LDH κατά την έναρξη | N = 43 |
| (διάμεση τιμή, U/L) | 1.447 |
| Επίπεδο LDH στους 6 μήνες | N = 36 |
| (διάμεση τιμή, U/L) | 305 |
| Βαθμολογία FACIT-κόπωση κατά την | N = 25 |
| έναρξη (διάμεση τιμή) | 32 |
| Βαθμολογία FACIT-κόπωση κατά την | N = 31 |
| τελευταία διαθέσιμη αξιολόγηση | 44 |
| (διάμεση τιμή) | |
Η βαθμολογία FACIT-κόπωση μετράται σε μια κλίμακα από 0 - 52, με τις υψηλότερες τιμές να υποδεικνύουν λιγότερη κόπωση
Άτυπο Αιμολυτικό Ουραιμικό Σύνδρομο
Τα δεδομένα από 100 ασθενείς σε τέσσερις προοπτικές ελεγχόμενες μελέτες, τρεις σε ενήλικες και έφηβους ασθενείς (C08-002A/B, C08-003A/B, C10-004), μια σε παιδιατρικούς και έφηβους ασθενείς (C10-003) και 30 ασθενείς σε μια αναδρομική μελέτη (C09-001r) χρησιμοποιήθηκαν προκειμένου να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα της εκουλιζουμάμπης στη θεραπεία του aHUS.
Η μελέτη C08-002A/B ήταν μια προοπτική, ελεγχόμενη, ανοιχτού σχεδιασμού μελέτη στην οποία συμμετείχαν ασθενείς στην πρώιμη φάση του aHUS με ένδειξη κλινικών εκδηλώσεων θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας με αριθμό αιμοπεταλίων ≤ 150 x 109/l παρά τη PE/PI, και τιμές της LDH και κρεατινίνης του ορού πάνω από τα φυσιολογικά όρια. Η μελέτη C08-003A/B ήταν μια προοπτική, ελεγχόμενη, ανοιχτού σχεδιασμού μελέτη στην οποία συμμετείχαν ασθενείς με μακροχρόνιο aHUS χωρίς εμφανή ένδειξη κλινικών εκδηλώσεων θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας και υποβάλλονταν σε χρόνια PE/PI (≥1 αγωγή PE/PI κάθε δύο εβδομάδες και όχι για περισσότερες από 3 αγωγές PE/PI/εβδομάδα για τουλάχιστον 8 εβδομάδες πριν την πρώτη δόση). Οι ασθενείς σε αμφότερες τις προοπτικές μελέτες υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εκουλιζουμάμπη για 26 εβδομάδες και οι περισσότεροι ασθενείς συμμετείχαν σε μια μακροχρόνια, ανοιχτού σχεδιασμού, μελέτη παράτασης. Όλοι οι ασθενείς που συμμετείχαν σε αμφότερες τις προοπτικές μελέτες είχαν επίπεδο ADAMTS-13 άνω του 5%.
Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε εμβολιασμό κατά του μηνιγγιτιδόκοκκου πριν από τη λήψη εκουλιζουμάμπης ή έλαβαν προφυλακτική θεραπεία με τα κατάλληλα αντιβιοτικά έως 2 εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό. Σε όλες τις μελέτες, η δόση της εκουλιζουμάμπης σε ενήλικες και έφηβους ασθενείς με aHUS ήταν 900 mg κάθε 7 ± 2 ημέρες για 4 εβδομάδες, ακολουθούμενη από 1.200 mg μετά από 7 ± 2 ημέρες και έπειτα 1.200 mg κάθε 14 ± 2 ημέρες για τη διάρκεια της μελέτης. Η εκουλιζουμάμπη χορηγήθηκε με ενδοφλέβια έγχυση επί 35 λεπτά. Το δοσολογικό σχήμα σε παιδιατρικούς ασθενείς και σε εφήβους που ζύγιζαν λιγότερο από 40 kg καθορίστηκε βάσει της
φαρμακοκινητικής (ΦΚ) προσομοίωσης η οποία προσδιόρισε τη συνιστώμενη δόση και το σχήμα βάσει του σωματικού βάρους (βλ. παράγραφο 4.2).
Τα πρωταρχικά τελικά σημεία περιλάμβαναν τη μεταβολή του αριθμού των αιμοπεταλίων σε σχέση με την έναρξη της μελέτης C08-002A/B και την κατάσταση θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας (ΤΜΑ) ελεύθερης συμβαμάτων στη μελέτη C08-003A/B. Επιπρόσθετα τελικά σημεία περιλάμβαναν το ρυθμό παρέμβασης ΤΜΑ, την αιματολογική ομαλοποίηση, την πλήρη απόκριση ΤΜΑ, τις μεταβολές στην LDH, τη νεφρική λειτουργία και την ποιότητα ζωής. Η ελεύθερη συμβαμάτων ΤΜΑ κατάσταση ορίστηκε ως η απουσία για τουλάχιστον 12 εβδομάδες των ακόλουθων: μείωση του αριθμού των αιμοπεταλίων κατά > 25% από την αρχική τιμή, PE/PI, και νέα εξωνεφρική κάθαρση. Οι παρεμβάσεις ΤΜΑ ορίστηκαν ως PE/PI ή η νέα εξωνεφρική κάθαρση. Η αιματολογική ομαλοποίηση ορίστηκε ως η ομαλοποίηση του αριθμού των αιμοπεταλίων και η διατήρηση των επιπέδων LDH για ≥ 2 διαδοχικές μετρήσεις για ≥ 4 εβδομάδες. Η πλήρης ανταπόκριση της ΤΜΑ ορίστηκε ως η αιματολογική ομαλοποίηση και ως μια μείωση της κρεατινίνης ορού ≥ 25% που διατηρήθηκε σε ≥ 2 συνεχόμενες μετρήσεις για ≥ 4 εβδομάδες. Τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη παρουσιάζονται στον Πίνακα 5.
Πίνακας 5. Δημογραφικά στοιχεία και χαρακτηριστικά των ασθενών στις μελέτες C08-002A/B και C08-003A/B| Παράμετρος | C08-002A/B | C08-003A/B |
| ΕκουλιζουμάμπηN = 17 | ΕκουλιζουμάμπηN = 20 | |
| Χρόνος από την πρώτη διάγνωση έως τη διαλογή σε μήνες, διάμεση τιμή (min, max) | 10 (0,26, 236) | 48 (0,66, 286) |
| Χρόνος από την τρέχουσα κλινική εκδήλωση ΤΜΑ μέχρι τη διαλογή σε μήνες, διάμεση τιμή (min, max) | < 1 (<1, 4) | 9 (1, 45) |
| Αριθμός συνεδριών PE/PI για την τρέχουσα κλινική εκδήλωση ΤΜΑ, διάμεση τιμή (min, max) | 17 (2, 37) | 62 (20, 230) |
| Αριθμός συνεδριών PE/PI εντός 7 ημερών πριν από την πρώτη δόση εκουλιζουμάμπης, διάμεση τιμή (min, max) | 6 (0, 7) | 2 (1, 3) |
| Αρχική τιμή του αριθμού των αιμοπεταλίων (×109/l), μέση τιμή (SD) | 109 (32) | 228 (78) |
| Αρχική τιμή της LDH (U/l), μέση τιμή (SD) | 323 (138) | 223 (70) |
| Ασθενείς χωρίς ταυτοποιημένη μετάλλαξη, n (%) | 4 (24) | 6 (30) |
Οι ασθενείς στη μελέτη για το aHUS C08-002A/B έλαβαν εκουλιζουμάμπη για τουλάχιστον
26 εβδομάδες. Μετά την ολοκλήρωση της αρχικής περιόδου θεραπείας διάρκειας 26 εβδομάδων, οι περισσότεροι ασθενείς συνέχισαν να λαμβάνουν εκουλιζουμάμπη με την εγγραφή τους σε μια μελέτη παράτασης. Στη μελέτη για το aHUS C08-002A/B, η διάμεση διάρκεια της θεραπείας με εκουλιζουμάμπη ήταν περίπου 100 εβδομάδες (εύρος: 2 εβδομάδες έως 145 εβδομάδες).
Μείωση της δράσης του τερματικού συμπληρώματος και αύξηση του αριθμού των αιμοπεταλίων σε σχέση με τα αρχικά επίπεδα, παρατηρήθηκαν μετά την έναρξη της εκουλιζουμάμπης. Μείωση της δράσης του τερματικού συμπληρώματος παρατηρήθηκε σε όλους τους ασθενείς μετά την έναρξη της εκουλιζουμάμπης. Στον πίνακα 6 συνοψίζονται οι εκβάσεις αποτελεσματικότητας για τη μελέτη C08-002A/B για το aHUS. Όλες οι τιμές των τελικών σημείων αποτελεσματικότητας βελτιώθηκαν ή διατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια της 2ετούς θεραπείας. Η πλήρης απόκριση της ΤΜΑ διατηρήθηκε από όλους όσους ανταποκρίθηκαν. Όταν η θεραπεία συνεχίστηκε για περισσότερες από 26 εβδομάδες, δύο επιπλέον ασθενείς πέτυχαν και διατήρησαν πλήρη απόκριση της TMA λόγω ομαλοποίησης της LDH (1 ασθενής) και μείωσης της κρεατινίνης του ορού (2 ασθενείς).
Η νεφρική λειτουργία, όπως μετράται από τον eGFR, βελτιώθηκε και διατηρήθηκε κατά τη διάρκεια της θεραπείας με εκουλιζουμάμπη. Τέσσερις από τους πέντε ασθενείς στους οποίους απαιτήθηκε εξωνεφρική κάθαρση κατά την έναρξη της μελέτης ήταν σε θέση να διακόψουν τη εξωνεφρική κάθαρση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με εκουλιζουμάμπη, και ένας ασθενής ανέπτυξε μια νέα
απαίτηση εξωνεφρική κάθαρσης. Οι ασθενείς ανέφεραν βελτίωση της ποιότητας ζωής που σχετίζεται με την υγεία (QοL).
Στη μελέτη για το aHUS C08-002A/B, οι αποκρίσεις στην εκουλιζουμάμπη ήταν παρόμοιες σε ασθενείς με και χωρίς ταυτοποιημένες μεταλλάξεις γονιδίων που κωδικοποιούν για τις ρυθμιστικές πρωτεΐνες του συμπληρώματος.
Οι ασθενείς στη μελέτη για το aHUS C08-003A/B έλαβαν εκουλιζουμάμπη για τουλάχιστον
26 εβδομάδες. Μετά την ολοκλήρωση της αρχικής περιόδου θεραπείας διάρκειας 26 εβδομάδων, οι περισσότεροι ασθενείς συνέχισαν να λαμβάνουν εκουλιζουμάμπη με την εγγραφή τους σε μια μελέτη παράτασης. Στη μελέτη για το aHUS C08-003A/B, η διάμεση διάρκεια της θεραπείας με εκουλιζουμάμπη ήταν περίπου 114 εβδομάδες (εύρος: 26 έως 129 εβδομάδες). Στον πίνακα 6 συνοψίζονται οι εκβάσεις αποτελεσματικότητας για τη μελέτη C08-003A/B για το aHUS. Στη μελέτη για το aHUS C08-003A/B, οι αποκρίσεις στην εκουλιζουμάμπη ήταν παρόμοιες σε ασθενείς με και χωρίς ταυτοποιημένες μεταλλάξεις γονιδίων που κωδικοποιούν για τις ρυθμιστικές πρωτεΐνες του συμπληρώματος. Παρατηρήθηκε μείωση της δράσης του τερματικού συμπληρώματος σε όλους τους ασθενείς μετά την έναρξη της εκουλιζουμάμπης. Όλες οι τιμές των τελικών σημείων αποτελεσματικότητας βελτιώθηκαν ή διατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια της 2ετούς θεραπείας. Η πλήρης απόκριση της ΤΜΑ διατηρήθηκε από όλους όσους ανταποκρίθηκαν. Όταν η θεραπεία συνεχίστηκε για περισσότερες από 26 εβδομάδες, έξι επιπλέον ασθενείς πέτυχαν και διατήρησαν πλήρη απόκριση της TMA λόγω μείωσης της κρεατινίνης του ορού. Κανένας ασθενής δεν χρειάστηκε νέα εξωνεφρική κάθαρση με την εκουλιζουμάμπη. Η νεφρική λειτουργία, όπως μετρήθηκε από τη διάμεση eGFR, αυξήθηκε κατά τη διάρκεια της θεραπείας με εκουλιζουμάμπη.
Πίνακας 6. Εκβάσεις αποτελεσματικότητας στις προοπτικές μελέτες aHUS C08-002A/B και C08-003A/B| C08-002A/B N=17 | C08-003A/B N=20 | |||
| Στις 26εβδομάδες | Στα 2χρόνια1 | Στις 26εβδομάδες | Στα 2 χρόνια1 | |
| Ομαλοποίηση του αριθμού των | ||||
| αιμοπεταλίων | 14 (82) | 15 (88) | 18 (90) | 18 (90) |
| Όλοι οι ασθενείς, n (%) | (57-96) | (64-99) | (68-99) | (68-99) |
| (95% CI) | ||||
| Ασθενείς με μη φυσιολογική αρχική | 13/15 (87) | 13/15 (87) | 1/3 (33) | 1/3 (33) |
| τιμή, n/n (%) | ||||
| Ελεύθερη συμβαμάτων ΤΜΑ, | 15 (88) | 15 (88) | 16 (80) | 19 (95) |
| n (%) (95% CI) | (64-99) | (64-99) | (56-94) | (75-99) |
| Ρυθμός παρέμβασης ΤΜΑ | ||||
| Καθημερινός ρυθμός πριν τη | 0,88 | 0,88 | 0,23 | 0,23 |
| χορήγηση εκουλιζουμάμπης, | (0,04, 1,59) | (0,04, 1,59) | (0,05, 1,09) | (0,05, 1,09) |
| διάμεση τιμή (min, max) | ||||
| Καθημερινός ρυθμός κατά τη | 0 (0, 0,31) | 0 (0, 0,31) | 0 | 0 |
| χορήγηση εκουλιζουμάμπης, | ||||
| διάμεση τιμή (min, max) | ||||
| Τιμή P | P < 0,0001 | P < 0,0001 | P < 0,0001 | P < 0,0001 |
| Βελτίωση της ΧΝΝ από το στάδιο ≥1, | 10 (59) | 12 (71) | 7 (35) | 12 (60) |
| n (%) (95% CI) | (33-82) | (44-90) | (15-59) | (36-81) |
| Μεταβολή του eGFR ml/min/1,73 m2:διάμεση τιμή (εύρος) | 20 (-1, 98) | 28 (3, 82) | 5 (-1, 20) | 11 (-42, 30) |
| Βελτίωση του eGFR | 8 (47) | 10 (59) | 1 (5) | 8 (40) |
| ≥15 ml/min/1,73 m2, n (%) (95% CI) | (23-72) | (33-82) | (0-25) | (19-64) |
| C08-002A/B N=17 | C08-003A/B N=20 | |||
| Στις 26εβδομάδες | Στα 2χρόνια1 | Στις 26εβδομάδες | Στα 2 χρόνια1 | |
| Μεταβολή στη Hgb > 20 g/l, n (%) (95% CI) | 11 (65)(38-86)2 | 13 (76)(50-93) | 9 (45)(23-68)3 | 13 (65)(41-85) |
| Αιματολογική ομαλοποίηση, n (%)(95% CI) | 13 (76)(50-93) | 15 (88)(64-99) | 18 (90)(68-99) | 18 (90)(68-99) |
| Πλήρης απόκριση ΤΜΑ, n (%) (95% CI) | 11(65)(38-86) | 13(76)(50-93) | 5 (25)(9-49) | 11(55)(32-77) |
1 Κατά τη διακοπή συλλογής δεδομένων (20 Απριλίου 2012)
2 Μελέτη C08-002: 3 ασθενείς έλαβαν παράγοντες διέγερσης ερυθροποίησης (Erythropoiesis Stimulating Agents, ESA) οι οποίοι διεκόπηκαν μετά την έναρξη χορήγησης της εκουλιζουμάμπης
3 Μελέτη C08-003: 8 ασθενείς έλαβαν ESA, οι οποίοι διεκόπηκαν στους 3 από αυτούς κατά τη διάρκεια της θεραπείας με εκουλιζουμάμπη
Στη Μελέτη C10-004 για το aHUS εντάχθηκαν 41 ασθενείς οι οποίοι παρουσίασαν σημεία θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας (TMA). Προκειμένου οι ασθενείς που πληρούν τις προϋποθέσεις ένταξης, έπρεπε να έχουν αριθμό αιμοπεταλίων μικρότερο από το χαμηλότερο όριο του φυσιολογικού εύρους (LLN), ενδείξεις αιμόλυσης, όπως αύξηση της LDH του ορού και κρεατινίνη ορού πάνω από τα ανώτερα φυσιολογικά όρια, χωρίς την ανάγκη για χρόνια εξωνεφρική κάθαρση. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 35 (εύρος: 18 έως 80 έτη). Όλοι οι ασθενείς που εντάχθηκαν στη Μελέτη C10-004 για το aHUS είχαν επίπεδο ADAMTS-13 άνω του 5%. Πενήντα-ένα τοις εκατό των ασθενών είχαν ταυτοποιημένη μετάλλαξη του ρυθμιστικού παράγοντα του συμπληρώματος ή αυτο-αντίσωμα.
Συνολικά 35 ασθενείς έλαβαν PE/PI πριν από την εκουλιζουμάμπη. Ο Πίνακας 7 συνοψίζει τα βασικά κλινικά και σχετιζόμενα με τη νόσο χαρακτηριστικά των ασθενών που εντάχθηκαν στην C10-004 για το aHUS κατά την έναρξη της θεραπείας.
Πίνακας 7. Χαρακτηριστικά των ασθενών που εντάχθηκαν στη μελέτη C10-004 για το aHUS κατά την έναρξη της θεραπείας| Παράμετρος | Μελέτη C10-004 για το aHUSN = 41 |
| Χρόνος από τη διάγνωση του aHUS έως την πρώτη δόση της μελέτης (μήνες), διάμεση τιμή (min, max) | 0,79 (0,03, 311) |
| Χρόνος από την τρέχουσα κλινική εκδήλωση ΤΜΑ μέχρι την πρώτη δόση της μελέτης (μήνες), διάμεση τιμή (min, max) | 0,52 (0,03, 19) |
| Αρχική τιμή του αριθμού των αιμοπεταλίων (×109/l), διάμεση τιμή (min, max) | 125 (16, 332) |
| Αρχική τιμή της LDH (U/l), διάμεση τιμή (min, max) | 375 (131, 3318) |
| Αρχική τιμή του eGFR (ml/min/1,73 m2), διάμεση τιμή(min, max) | 10 (6, 53) |
Οι ασθενείς στην Μελέτη C10-004 για το aHUS έλαβαν εκουλιζουμάμπη για τουλάχιστον
26 εβδομάδες. Μετά την ολοκλήρωση της αρχικής περιόδου θεραπείας διάρκειας 26 εβδομάδων, οι περισσότεροι ασθενείς επέλεξαν να συνεχίσουν με χρόνια χορήγηση.
Παρατηρήθηκε μείωση της δράσης του τερματικού συμπληρώματος και αύξηση του αριθμού των αιμοπεταλίων σε σχέση με την έναρξη της θεραπείας μετά την πρώτη λήψη της εκουλιζουμάμπης. Η εκουλιζουμάμπη μείωσε τα σημεία της μεσολαβούμενης από το συμπλήρωμα δράσης της TMA, όπως φαίνεται από μια αύξηση στο μέσο όρο του αριθμού των αιμοπεταλίων από την έναρξη της θεραπείας έως τις 26 εβδομάδες. Στην C10-004 για το aHUS, ο μέσος όρος (±SD) του αριθμού των αιμοπεταλίων αυξήθηκε από 119 ± 66 x 109/l κατά την έναρξη της θεραπείας σε 200 ± 84 x 109/l σε μία εβδομάδα. Η δράση αυτή διατηρήθηκε κατά τη διάρκεια των 26 εβδομάδων (μέσος όρος του
αριθμού των αιμοπεταλίων (±SD) κατά την εβδομάδα 26: 252 ± 70 x 109/l). Η νεφρική λειτουργία, όπως μετρήθηκε από τη τιμή του eGFR, βελτιώθηκε κατά τη διάρκεια της θεραπείας με εκουλιζουμάμπη. Είκοσι από τους 24 ασθενείς που χρειάζονταν εξωνεφρική κάθαρση κατά την έναρξη ήταν σε θέση να διακόψουν τη εξωνεφρική κάθαρση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με εκουλιζουμάμπη. Ο Πίνακας 8 συνοψίζει τις εκβάσεις αποτελεσματικότητας στη μελέτη C10-004 για το aHUS.
Πίνακας 8. Εκβάσεις αποτελεσματικότητας στην προοπτική μελέτη C10-004 για το aHUS| Παράμετρος αποτελεσματικότητας | Μελέτη C10-004 για το aHUS (N = 41)Στις 26 εβδομάδες |
| Μεταβολή του αριθμού των αιμοπεταλίων έως την εβδομάδα 26(109/l) | 111 (-122, 362) |
| Αιματολογική Ομαλοποίηση, n (%)Διάμεση διάρκεια αιματολογικής ομαλοποίησης, εβδομάδες (εύρος) 1 | 36 (88)46 (10, 74) |
| Πλήρης απόκριση ΤΜΑ, n (%)Διάμεση διάρκεια της πλήρους απόκρισης ΤΜΑ, εβδομάδες (εύρος) 1 | 23 (56)42 (6, 74) |
| Ελεύθερη συμβαμάτων TMA, n (%) 95% CI | 37 (90)77, 97 |
| Καθημερινός Ρυθμός Παρέμβασης ΤΜΑ, διάμεση τιμή (εύρος) Πριν τη χορήγηση εκουλιζουμάμπηςΚατά τη θεραπεία με εκουλιζουμάμπη | 0,63 (0, 1,38)0 (0, 0,58) |
1 Έως τη διακοπή συλλογής δεδομένων (4 Σεπτεμβρίου 2012), με διάμεση διάρκεια της θεραπείας με εκουλιζουμάμπη τις 50 εβδομάδες (εύρος: 13 εβδομάδες έως 86 εβδομάδες).
Η πιο μακροχρόνια θεραπεία με εκουλιζουμάμπη (διάμεση τιμή 52 εβδομάδες με εύρος από 15 έως 126 εβδομάδες) συσχετίστηκε με αυξημένο ποσοστό εμφάνισης κλινικά σημαντικών βελτιώσεων σε ενήλικες ασθενείς με aHUS. Όταν η θεραπεία με εκουλιζουμάμπη συνεχίστηκε για περισσότερο από 26 εβδομάδες, σε τρεις επιπλέον ασθενείς (63% των ασθενών συνολικά) επετεύχθη Πλήρης απόκριση ΤΜΑ και σε τέσσερις επιπλέον ασθενείς (98% των ασθενών συνολικά) επετεύχθη αιματολογική ομαλοποίηση. Κατά την τελευταία αξιολόγηση, σε 25 από τους 41 ασθενείς (61%) επετεύχθη βελτίωση του eGFR ≥ 15 ml/min/1,73 m2 από την αρχική τιμή.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Παροξυσμική νυχτερινή αιμοσφαιρινουρία
Ένα σύνολο 7 παιδιατρικών ασθενών με ΠΝΑ, με διάμεσο βάρος 57,2 kg (εύρος από 48,6 έως 69,8 kg) και ηλικίας από 11 έως 17 ετών (διάμεση ηλικία: 15,6 έτη), έλαβαν εκουλιζουμάμπη στη μελέτη M07-005.
Η θεραπεία με εκουλιζουμάμπη στο προτεινόμενο δοσολογικό σχήμα σε παιδιατρικό πληθυσμό σχετίστηκε με μείωση της ενδαγγειακής αιμόλυσης όπως μετρήθηκε από το επίπεδο της LDH στον ορό. Είχε επίσης ως αποτέλεσμα μια σημαντική μείωση ή απομάκρυνση των μεταγγίσεων αίματος και μια τάση για συνολική βελτίωση στη γενική κατάσταση. Η αποτελεσματικότητα της θεραπείας με εκουλιζουμάμπη σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΠΝΑ εμφανίζεται να είναι σε συμφωνία με αυτήν που παρατηρήθηκε σε ενήλικες ασθενείς με ΠΝΑ που εισήχθησαν στις βασικές μελέτες ΠΝΑ (C04-001 και C04-002) (βλ. πίνακες 3 και 9).
Πίνακας 9. Εκβάσεις αποτελεσματικότητας στην παιδιατρική μελέτη ΠΝΑ M07-005| Τιμή P | |||
| Μέση τιμή(SD) | Προσημικός βαθμολογικός έλεγχος Wilcoxon | Έλεγχος t κατά ζεύγη παρατηρήσεων | |
| Μεταβολή από την τιμή αναφοράς στις12 εβδομάδες της τιμής LDH (U/L) | -771 (914) | 0,0156 | 0,0336 |
| LDH AUC (U/L × ημέρα) | -60.634(72.916) | 0,0156 | 0,0350 |
| Μεταβολή από την τιμή αναφοράς στις 12 εβδομάδες στην ελεύθερη αιμοσφαιρίνη στο πλάσμα (mg/dl) | -10,3(21,13) | 0,2188 | 0,1232 |
| Μεταβολή από την τιμή αναφοράς τύπου III RBC μέγεθος κλώνου(ποσοστό μη φυσιολογικών κυττάρων) | 1,80(358,1) | ||
| Μεταβολή από την τιμή αναφοράς στις 12 εβδομάδες της PedsQL™ 4.0 γενικής βασικής κλίμακας (ασθενείς) | 10,5 (6,66) | 0,1250 | 0,0256 |
| Μεταβολή από την τιμή αναφοράς στις12 εβδομάδες της PedsQL™ 4.0 γενικής βασικής κλίμακας (γονείς) | 11,3 (8,5) | 0,2500 | 0,0737 |
| Μεταβολή από την τιμή αναφοράς στις 12 εβδομάδες της PedsQL™ πολυπαραγοντική κόπωση (ασθενείς) | 0,8 (21,39) | 0,6250 | 0,4687 |
| Μεταβολή από την τιμή αναφοράς στις12 εβδομάδες της PedsQL™πολυπαραγοντική κόπωση (γονείς) | 5,5 (0,71) | 0,5000 | 0,0289 |
Άτυπο Αιμολυτικό Ουραιμικό Σύνδρομο
Συνολικά 15 παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 2 μηνών έως 12 ετών) έλαβαν εκουλιζουμάμπη στη Μελέτη για το aHUS C09-001r. Σαράντα επτά τοις εκατό των ασθενών είχαν ταυτοποιημένη μετάλλαξη του ρυθμιστικού παράγοντα του συμπληρώματος ή αυτο-αντίσωμα. Ο διάμεσος χρόνος από τη διάγνωση του aHUS μέχρι την πρώτη δόση της εκουλιζουμάμπης ήταν 14 μήνες (εύρος <1, 110 μήνες). Ο διάμεσος χρόνος από την τρέχουσα εκδήλωση θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας έως την πρώτη δόση της εκουλιζουμάμπης ήταν 1 μήνας (εύρος <1 έως 16 μήνες). Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας με εκουλιζουμάμπη ήταν 16 εβδομάδες (εύρος 4-70 εβδομάδες) για τα παιδιά < 2 ετών (n=5) και 31 εβδομάδες (εύρος 19 έως 63 εβδομάδες) για παιδιά ηλικίας 2 έως < 12 ετών (n=10).
Συνολικά, οι εκβάσεις των αποτελεσμάτων για αυτούς τους παιδιατρικούς ασθενείς εμφανίστηκαν σύμφωνα με αυτά που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που εντάχθηκαν στις κύριες μελέτες aHUS C08-002 και C08-003 (Πίνακας 6). Για κανέναν παιδιατρικό ασθενή δεν απαιτήθηκε νέα εξωνεφρική κάθαρση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με εκουλιζουμάμπη.
Πίνακας 10: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας σε παιδιατρικούς ασθενείς που κατάγράφηκαν στη μελέτη aHUS C09-001r| Παράμετρος αποτελεσματικότητας | < 2 ετών (n = 5) | 2 έως < 12 ετών(n = 10) | <12 ετών (n = 15) |
| Ασθενείς με ομαλοποίηση του αριθμού των αιμοπεταλίων,n (%) | 4 (80) | 10 (100) | 14 (93) |
| Πλήρης απόκριση TMA, n (%) | 2 (40) | 5 (50) | 7 (50) |
| Παράμετρος αποτελεσματικότητας | < 2 ετών (n = 5) | 2 έως < 12 ετών(n = 10) | <12 ετών (n = 15) |
| Καθημερινός ρυθμός παρέμβασης ΤΜΑ, διάμεση τιμή (εύρος)Πριν την εκουλιζουμάμπη Μετά την εκουλιζουμάμπη | 1 (0, 2)< 1 (0, < 1) | < 1 (0,07, 1,46)0 (0, < 1) | < 1 (0, 2)0 (0, < 1) |
| Ασθενείς με βελτίωση του eGFR≥15 ml/min/1,73 m2, n (%) | 2 (40) | 6 (60) | 8 (53) |
Με θεραπεία με εκουλιζουμάμπη υπήρξε έλεγχος της ΤΜΑ και βελτίωση της νεφρικής λειτουργίας σε παιδιατρικούς ασθενείς που πριν από τη χορήγηση της εκουλιζουμάμπης εμφάνιζαν μικρότερης διάρκειας τρέχουσα εκδήλωση σοβαρής κλινικής θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας (TMA)
(Πίνακας 10).
Με θεραπεία με εκουλιζουμάμπη υπήρξε έλεγχος της ΤΜΑ σε παιδιατρικούς ασθενείς που πριν από τη χορήγηση της εκουλιζουμάμπης εμφάνιζαν μεγαλύτερης διάρκειας τρέχουσα εκδήλωση σοβαρής κλινικής θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας (TMA). Ωστόσο, η νεφρική λειτουργία δε μεταβλήθηκε λόγω της προηγούμενης μη αναστρέψιμης βλάβης των νεφρών (Πίνακας 11).
Πίνακας 11. Εκβάσεις της αποτελεσματικότητας σε παιδιατρικούς ασθενείς στη μελέτη C09-001r ανάλογα με τη διάρκεια της τρέχουσας εκδήλωσης σοβαρής κλινικής θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας (TMA)| Διάρκεια τρέχουσας εκδήλωσης σοβαρής κλινικής TMA | ||
| < 2 μήνες N=10 (%) | > 2 μήνες N=5 (%) | |
| Ομαλοποίηση του αριθμού των αιμοπεταλίων | 9 (90) | 5 (100) |
| Ελεύθερης συμβαμάτων TMA | 8 (80) | 3 (60) |
| Πλήρης απόκριση TMA | 7 (70) | 0 |
| Βελτίωση του eGFR ≥ 15 ml/min/1,73 m2 | 7 (70) | 0* |
* Σε έναν ασθενή επετεύχθη βελτίωση του eGFR μετά από μεταμόσχευση νεφρού
Στη Μελέτη C10-003 για το aHUS, συνολικά 22 παιδιατρικοί και έφηβοι ασθενείς (ηλικίας 5 μηνών έως 17 ετών) έλαβαν εκουλιζουμάμπη.
Στη Μελέτη C10-003, οι ασθενείς που εντάχθηκαν στη μελέτη απαιτούνταν να έχουν αριθμό αιμοπεταλίων μικρότερο από το χαμηλότερο όριο του φυσιολογικού εύρους (LLN), ενδείξεις αιμόλυσης, όπως αύξηση της LDH του ορού πάνω από τα ανώτερα φυσιολογικά όρια και ποσοστό επιπέδου κρεατινίνης ορού ≥ 97% για ηλικίες στις οποίες δεν υπάρχει ανάγκη για χρόνια εξωνεφρική κάθαρση. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 6,5 έτη (εύρος: 5 μήνες έως 17 έτη). Οι ασθενείς που είχαν ενταχθεί στην C10-003 για το aHUS είχαν επίπεδο ADAMTS-13 άνω του 5%. Πενήντα τοις εκατό των ασθενών είχαν ταυτοποιημένη μετάλλαξη του ρυθμιστικού παράγοντα του συμπληρώματος ή αυτο-αντίσωμα. Συνολικά 10 ασθενείς έλαβαν PE/PI πριν από την εκουλιζουμάμπη. Ο Πίνακας 12 συνοψίζει τα βασικά κλινικά και σχετιζόμενα με τη νόσο χαρακτηριστικά των ασθενών που εντάχθηκαν στη Μελέτη C10-003 για το aHUS κατά την έναρξη της θεραπείας.
Πίνακας 12. Χαρακτηριστικά των παιδιατρικών και εφήβων ασθενών που εντάχθηκαν στη Μελέτη C10-003 για το aHUS κατά την έναρξη της θεραπείας| Παράμετρος | 1 μηνός έως < 12 ετών(N = 18) | Όλοι οι ασθενείς(N = 22) |
| Χρόνος από τη διάγνωση του aHUS έως την πρώτη δόση της μελέτης (μήνες), διάμεση τιμή (min, max) | 0,51 (0,03, 58) | 0,56 (0,03,191) |
| Χρόνος από την τρέχουσα κλινική εκδήλωση ΤΜΑ μέχρι την πρώτη δόση της μελέτης (μήνες), διάμεση τιμή (min, max) | 0,23 (0,03, 4) | 0,20 (0,03, 4) |
| Αρχική τιμή του αριθμού των αιμοπεταλίων(×109/l), διάμεση τιμή (min, max) | 110 (19, 146) | 91 (19, 146) |
| Αρχική τιμή της LDH (U/l), διάμεση τιμή (min, max) | 1510 (282, 7164) | 1244 (282, 7164) |
| Αρχική τιμή του eGFR (ml/min/1,73 m2), διάμεση τιμή (min, max) | 22 (10, 105) | 22 (10, 105) |
Οι ασθενείς στην C10-003 για το aHUS έλαβαν εκουλιζουμάμπη για τουλάχιστον 26 εβδομάδες. Μετά την ολοκλήρωση της αρχικής περιόδου θεραπείας διάρκειας 26 εβδομάδων, οι περισσότεροι ασθενείς επέλεξαν να συνεχίσουν με χρόνια χορήγηση. Παρατηρήθηκε μείωση της δράσης του τερματικού συμπληρώματος σε όλους τους ασθενείς μετά την έναρξη της θεραπείας με εκουλιζουμάμπη. Η εκουλιζουμάμπη μείωσε τα σημεία της μεσολαβούμενης από το συμπλήρωμα δράσης της TMA, όπως φαίνεται από μια αύξηση στο μέσο όρο του αριθμού των αιμοπεταλίων από την έναρξη της θεραπείας έως τις 26 εβδομάδες. Ο μέσος όρος (±SD) του αριθμού των αιμοπεταλίων αυξήθηκε από 88 ± 42 x 109/l κατά την έναρξη της θεραπείας σε 281 ± 123 x 109/l σε μία εβδομάδα. Η δράση αυτή διατηρήθηκε κατά τη διάρκεια των 26 εβδομάδων (μέσος όρος του αριθμού των αιμοπεταλίων (±SD) κατά την εβδομάδα 26: 293 ± 106 x 109/l). Η νεφρική λειτουργία, όπως μετρήθηκε από τη τιμή του eGFR, βελτιώθηκε κατά τη διάρκεια της θεραπείας με εκουλιζουμάμπη. Εννιά από τους 11 ασθενείς που χρειάζονταν εξωνεφρική κάθαρση κατά την έναρξη, δε χρειάζονταν πλέον εξωνεφρική κάθαρση μετά την Ημέρα 15 της Μελέτης της θεραπείας με εκουλιζουμάμπη. Οι αποκρίσεις ήταν παρόμοιες σε όλες τις ηλικίες από 5 μηνών έως 17 ετών. Στην C10-003 για το aHUS, οι αποκρίσεις στην εκουλιζουμάμπη ήταν παρόμοιες σε ασθενείς με και χωρίς ταυτοποιημένες μεταλλάξεις γονιδίων που κωδικοποιούν για τις ρυθμιστικές πρωτεΐνες του συμπληρώματος ή αυτο-αντίσωμα στον παράγοντα Η.
Ο Πίνακας 13 συνοψίζει τις εκβάσεις αποτελεσματικότητας στην C10-003 για το aHUS.
Πίνακας 13. Εκβάσεις αποτελεσματικότητας στην προοπτική μελέτη C10-003 για το aHUS| Παράμετρος αποτελεσματικότητας | 1 μηνός έως < 12 ετών(N = 18)Στις 26 εβδομάδες | Όλοι οι ασθενείς(N = 22)Στις 26 εβδομάδες |
| Πλήρης αιματολογική ομαλοποίηση, n (%) Διάμεση διάρκεια πλήρους αιματολογικής ομαλοποίησης, εβδομάδες (εύρος)1 | 14 (78)35 (13, 78) | 18 (82)35 (13, 78) |
| Πλήρης απόκριση ΤΜΑ, n (%)Διάμεση διάρκεια της πλήρους απόκρισης ΤΜΑ, εβδομάδες (εύρος)1 | 11 (61)40 (13, 78) | 14 (64)37 (13, 78) |
| Ελεύθερη συμβαμάτων ΤΜΑ, n (%) 95% CI | 17 (94)Δεν εφαρμόζεται | 21 (96)77, 99 |
| Παράμετρος αποτελεσματικότητας | 1 μηνός έως < 12 ετών(N = 18)Στις 26 εβδομάδες | Όλοι οι ασθενείς(N = 22)Στις 26 εβδομάδες |
| Καθημερινός ρυθμός παρέμβασης ΤΜΑ, διάμεση τιμή (εύρος)Πριν τη θεραπεία με εκουλιζουμάμπη, διάμεση τιμή (εύρος)Κατά τη θεραπεία με εκουλιζουμάμπη, διάμεση τιμή | Δεν εφαρμόζεται Δεν εφαρμόζεται | 0,4 (0, 1,7)0 (0, 1,01) |
| Βελτίωση του eGFR ≥15 ml/min/1,73•m2, n (%) | 16 (89) | 19 (86) |
| Μεταβολή του eGFR (≥15 ml/min/1,73•m2) στις 26 εβδομάδες, διάμεση τιμή (εύρος) | 64 (0,146) | 58 (0, 146) |
| Βελτίωση της ΧΝΝ από το στάδιο ≥1, n (%) | 14/16 (88) | 17/20 (85) |
| Ελεύθερη συμβαμάτων PE/PI, n (%)Νέα ελεύθερη συμβαμάτων εξωνεφρική κάθαρση, n (%)95% CI | 16 (89)18 (100)Δεν εφαρμόζεται | 20 (91)22 (100)85,100 |
1 Έως τη διακοπή συλλογής δεδομένων (12 Οκτωβρίου 2012), με διάμεση διάρκεια της θεραπείας με εκουλιζουμάμπη τις 44 εβδομάδες (εύρος: 1 δόση έως 88 εβδομάδες)
Η μακροχρόνια θεραπεία με εκουλιζουμάμπη (διάμεση τιμή 55 εβδομάδες με εύρος από 1 ημέρα έως 107 εβδομάδες) συσχετίστηκε με αυξημένο ποσοστό εμφάνισης κλινικά σημαντικών βελτιώσεων σε παιδιατρικούς και έφηβους ασθενείς με aHUS. Όταν η θεραπεία με εκουλιζουμάμπη συνεχίστηκε για περισσότερο από 26 εβδομάδες, σε έναν επιπλέον ασθενή (68% των ασθενών συνολικά) επετεύχθη πλήρης απόκριση ΤΜΑ και σε δύο επιπλέον ασθενείς (91% των ασθενών συνολικά) επετεύχθη αιματολογική ομαλοποίηση. Κατά την τελευταία αξιολόγηση, σε 19 από τους 22 ασθενείς (86%) επετεύχθη βελτίωση του eGFR ≥ 15 ml/min/1,73 m2 από την αρχική τιμή. Για κανέναν ασθενή δεν απαιτήθηκε νέα εξωνεφρική κάθαρση με την εκουλιζουμάμπη.
Φαρμακοκινητική και μεταβολισμός της δραστικής ουσίας
Βιομετασχηματισμός
Τα ανθρώπινα αντισώματα υφίστανται ενδοκυττάρια πέψη στα κύτταρα του δικτυοενδοθηλιακού συστήματος. Η εκουλιζουμάμπη περιέχει μόνο φυσικά αμινοξέα και δεν έχει γνωστούς ενεργούς μεταβολίτες. Τα ανθρώπινα αντισώματα καταβολίζονται κατά κύριο λόγο από λυσοσωμικά ένζυμα σε μικρά πεπτίδια και αμινοξέα.
Αποβολή
Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες για την αξιολόγηση της απέκκρισης/αποβολής της εκουλιζουμάμπης μέσω της ηπατικής, νεφρικής, πνευμονικής και γαστρεντερικής οδού. Στα φυσιολογικά νεφρά, τα αντισώματα δεν απεκκρίνονται. Αποκλείονται από τη διαδικασία διήθησης λόγω του μεγέθους τους.
Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις
Για τον προσδιορισμό των φαρμακοκινητικών παραμέτρων χρησιμοποιήθηκε πρότυπο μονοδιαμερισματικό μοντέλο σε 40 ασθενείς με ΠΝΑ, μετά τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων. Η μέση κάθαρση ήταν 0,31 ± 0,12 ml/hr/kg, ο μέσος όγκος κατανομής ήταν 110,3 ± 17,9 ml/kg και ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής ήταν 11,3 ± 3,4 ημέρες. Η σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε έως τις 4 εβδομάδες με χρήση του δοσολογικού σχήματος ενηλίκων για την ΠΝΑ.
Σε ασθενείς με ΠΝΑ, η φαρμακοδυναμική δραστηριότητα συσχετίζεται ευθέως με τις συγκεντρώσεις της εκουλιζουμάμπης στον ορό και η διατήρηση των κατώτατων επιπέδων άνω των
≥ 35 μικρογραμμαρίων/ml έχει ως αποτέλεσμα την ουσιαστικά πλήρη αναστολή της αιμολυτικής δραστηριότητας στην πλειονότητα των ασθενών με ΠΝΑ.
Μια δεύτερη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού με πρότυπο 1 διαμερισματικό μοντέλο διεξήχθη σε φαρμακοκινητικά δεδομένα πολλαπλών δόσεων από 37 ασθενείς με aHUS που λάμβαναν το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα με εκουλιζουμάμπη στις μελέτες C08-002A/B και C08-003A/B. Σε αυτό το μοντέλο, η κάθαρση της εκουλιζουμάμπης για ένα τυπικό ασθενή με aHUS βάρους 70 kg, ήταν 0,0139 l/hr και ο όγκος κατανομής ήταν 5,6 l. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής ήταν
297 ώρες (περίπου 12,4 ημέρες).
Το δεύτερο φαρμακοκινητικό μοντέλο πληθυσμού εφαρμόστηκε σε φαρμακοκινητικά δεδομένα πολλαπλών δόσεων από 22 παιδιατρικούς ασθενείς με aHUS που λάμβαναν το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα με εκουλιζουμάμπη στη μελέτη C10-003 για το aHUS. Η κάθαρση και ο όγκος κατανομής της εκουλιζουμάμπης είναι εξαρτώμενα από το βάρος, γεγονός που θέτει τη βάση για δοσολογικά σχήματα που βασίζονται στην κατηγοριοποίηση του βάρους στους παιδιατρικούς ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.2). Οι τιμές της κάθαρσης της εκουλιζουμάμπης σε παιδιατρικούς ασθενείς με aHUS ήταν 10,4, 5,3 και 2,2 ml/hr με βάρος σώματος 70, 30 και 10 kg, αντίστοιχα. Οι αντίστοιχες τιμές του όγκου κατανομής ήταν 5,23, 2,76 και 1,21 l, αντίστοιχα. Ο αντίστοιχος χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής παρέμεινε σχεδόν αμετάβλητος εντός ενός εύρους από 349 έως 378 h (περίπου 14,5 έως 15,8 ημέρες).
Η κάθαρση και ο χρόνος ημίσειας ζωής της εκουλιζουμάμπης αξιολογήθηκαν επίσης κατά τη διάρκεια των παρεμβάσεων απομάκρυνσης του πλάσματος και επαναμετάγγισης των έμμορφων στοιχείων. Η απομάκρυνση του πλάσματος και επαναμετάγγιση των έμμορφων στοιχείων είχε ως αποτέλεσμα μια μείωση περίπου 50% στις συγκεντρώσεις της εκουλιζουμάμπης μετά από την πάροδο 1 ώρας και ο χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής της εκουλιζουμάμπης μειώθηκε στις 52,4 ώρες.
Συμπληρωματική δόση συνιστάται όταν η εκουλιζουμάμπη χορηγείται σε ασθενείς με aHUS που λαμβάνουν έγχυση πλάσματος ή ανταλλαγή (βλ. παράγραφο 4.2).
Όλοι οι ασθενείς με aHUS που έλαβαν θεραπεία με εκουλιζουμάμπη χορηγούμενη σύμφωνα με τις συστάσεις έδειξαν ταχεία και σταθερή μείωση της δράσης του τερματικού συμπληρώματος. Στους ασθενείς με aHUS, η φαρμακοδυναμική δράση συσχετίζεται άμεσα με τις συγκεντρώσεις εκουλιζουμάμπης στον ορό και τη διατήρηση των κατώτατων επιπέδων περίπου σε 50-
100 μικρογραμμάρια/ml οδηγώντας σε ουσιαστικά πλήρη αποκλεισμό της δράσης του τερματικού συμπληρώματος σε όλους τους ασθενείς με aHUS.
Οι παράμετροι ΦΚ είναι συνεπείς σε όλους τους πληθυσμούς ασθενών με ΠΝΑ και aHUS.
Η φαρμακοδυναμική δραστηριότητα που μετρήθηκε με τις συγκεντρώσεις του ελεύθερου C5
< 0,5 μικρογραμμάρια/ml, συσχετίζεται με ουσιαστικά πλήρη αποκλεισμό της δράσης του τερματικού συμπληρώματος σε ασθενείς με ΠΝΑ και aHUS.
Ειδικοί πληθυσμοί
Δεν έχουν διεξαχθεί αποκλειστικές μελέτες για την αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής της εκουλιζουμάμπης σε ειδικούς πληθυσμούς ασθενών που προσδιορίζονται βάσει φύλου, φυλής, ηλικίας (γηριατρικοί ασθενείς) ή της παρουσίας νεφρικής ή ηπατικής δυσλειτουργίας.
ΦΚ ανάλυση πληθυσμού (PopPK) στα δεδομένα που συλλέχθηκαν από όλες τις μελέτες της εκουλιζουμάμπης έδειξαν ότι το φύλο, η φυλή, η ηλικία (γηριατρικοί ασθενείς) ή η παρουσία νεφρικής ή ηπατικής δυσλειτουργίας δεν επηρεάζουν τη ΦΚ της εκουλιζουμάμπης.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η φαρμακοκινητική της εκουλιζουμάμπης αξιολογήθηκε στη μελέτη M07-005 σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΠΝΑ (ηλικίας από 11 έως κάτω των 18 ετών) και στις μελέτες C08-002, C08-003, C09-001r και C10-003 σε παιδιατρικούς ασθενείς με aHUS (ηλικίας 2 μηνών έως κάτω των 18 ετών) η ανάλυση PopPK έδειξε ότι για την ΠΝΑ και το aHUS το σωματικό βάρος ήταν μια σημαντική συμμεταβλητή που απαιτούσε δοσολογία βασισμένη στο σωματικό βάρος για τους παιδιατρικούς ασθενείς.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - BEKEMV 300MG/30ML
Οξικό οξύ
Νατρίου υδροξείδιο (Ε524) Εδετικό δινάτριο (EDTA) Σορβιτόλη (E420) Πολυσορβικό 80 (Ε433) Ύδωρ για ενέσιμα
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.
3 χρόνια.
Μετά την αραίωση, η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση έχει αποδειχθεί για τα εξής:
-
Ασκοί IV από πολυολεφίνη: 14 ημέρες στους 2 °C έως 8 °C και στη συνέχεια έως 48 ώρες στους 2 °C έως 8 °C ή σε θερμοκρασία δωματίου
-
Ασκοί IV από PVC: 48 ώρες στους 2 °C έως 8 °C ή σε θερμοκρασία δωματίου
Από μικροβιολογικής άποψης, το, προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Αν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι φύλαξης κατά τη χρήση και οι συνθήκες πριν από τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη και θα πρέπει κανονικά να μην είναι μεγαλύτεροι από 24 ώρες σε θερμοκρασία 2 °C έως 8 °C, εκτός αν η αραίωση έχει λάβει χώρα σε ελεγχόμενες και άσηπτες συνθήκες.
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C – 8 °C). Μην καταψύχετε.
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.
Τα φιαλίδια του BEKEMV στην αρχική τους συσκευασία μπορεί να μείνουν εκτός ψυγείου για μία μόνο περίοδο διάρκειας έως και 7 ημέρες. Στο τέλος αυτής της περιόδου το προϊόν μπορεί να επανατοποθετηθεί στο ψυγείο.
Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.
Φιαλίδιο (γυαλί τύπου I) με ελαστομερικό πώμα και σφράγιση αλουμινίου με αποσπώμενο πώμα τύπου flip-off.
Μέγεθος συσκευασίας του ενός φιαλιδίου.
και άλλος χειρισμός
Πριν από τη χορήγηση, το διάλυμα του BEKEMV πρέπει να επιθεωρείται οπτικά ούτως ώστε να μην περιέχει σωματίδια και να μην έχει αλλοιωθεί το χρώμα.
Οδηγίες
Η αραίωση πρέπει να πραγματοποιείται σύμφωνα με τους κανόνες ορθής πρακτικής, ειδικότερα όσους αφορούν την ασηψία.
Με μια αποστειρωμένη σύριγγα, αφαιρέστε τη συνολική ποσότητα BEKEMV από το(α) φιαλίδιο(α). Μεταφέρετε τη συνιστώμενη δόση σε ασκό έγχυσης.
Αραιώστε το BEKEMV προσθέτοντας στον ασκό έγχυσης ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%), ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 4,5 mg/ml (0,45%) ή υδατικό διάλυμα γλυκόζης 5% ως αραιωτικό μέσο, έως ότου προκύψει τελική συγκέντρωση 5 mg/ml.
Ο τελικός όγκος ενός αραιωμένου διαλύματος 5 mg/ml είναι 60 ml για δόσεις των 300 mg, 120 ml για δόσεις των 600 mg, 180 ml για δόσεις των 900 mg και 240 ml για δόσεις των 1.200 mg. Το διάλυμα πρέπει να είναι διαυγές και άχρωμο.
Ανακινήστε ελαφρά τον ασκό έγχυσης που περιέχει το αραιωμένο διάλυμα, ούτως ώστε το φαρμακευτικό προϊόν να αναμειχθεί καλά με το αραιωτικό.
Πριν από τη χορήγηση, το αραιωμένο διάλυμα πρέπει να σταθεροποιείται στη θερμοκρασία δωματίου μέσω έκθεσης σε θερμοκρασία περιβάλλοντος.
Απορρίψτε τυχόν μη χρησιμοποιημένο περιεχόμενο του φιαλιδίου.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.