EMGALITY INJ.SOL 120MG
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - EMGALITY 120MG
Το Emgality ενδείκνυται για την προφύλαξη από την ημικρανία σε ενήλικες που έχουν τουλάχιστον 4 ημέρες ημικρανίας ανά μήνα.
Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά από γιατρούς με εμπειρία στη διάγνωση και τη θεραπεία της ημικρανίας.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση είναι 120 mg γκαλκανεζουμάμπης, χορηγούμενη με υποδόρια ένεση μία φορά τον μήνα, με αρχική δόση 240 mg ως δόση φόρτισης.
Οι ασθενείς θα πρέπει να καθοδηγούνται να χορηγούν την ένεση της δόσης που παρέλειψαν όσο το δυνατόν συντομότερα και στη συνέχεια να επανέρχονται στη μηνιαία χορήγηση.
Το θεραπευτικό όφελος θα πρέπει να αξιολογείται εντός 3 μηνών μετά την έναρξη της θεραπείας. Οποιαδήποτε περαιτέρω απόφαση για τη συνέχιση της θεραπείας θα πρέπει να λαμβάνεται σε ατομική βάση για κάθε ασθενή. Στη συνέχεια συνιστάται να γίνεται αξιολόγηση της ανάγκης για συνέχιση της θεραπείας σε τακτά χρονικά διαστήματα.
Ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών)
Υπάρχουν περιορισμένες πληροφορίες σε άτομα ηλικίας ≥ 65 ετών. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης, καθώς η φαρμακοκινητική της γκαλκανεζουμάμπης δεν επηρεάζεται από την ηλικία.
Νεφρική δυσλειτουργία / ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία ή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της γκαλκανεζουμάμπης σε παιδιά ηλικίας 6 έως 18 ετών δεν έχουν ακόμη τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Δεν υπάρχει σχετική χρήση της γκαλκανεζουμάμπης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών για την πρόληψη της ημικρανίας.
Τρόπος χορήγησης
Υποδόρια χρήση.
Ένας ασθενής μπορεί να κάνει ο ίδιος την ένεση της γκαλκανεζουμάμπης στον εαυτό του, ακολουθώντας τις Οδηγίες Χρήσης. Η γκαλκανεζουμάμπη θα πρέπει να χορηγείται με υποδόρια ένεση στην κοιλία, τον μηρό, το πίσω μέρος του βραχίονα ή την περιοχή των γλουτών. Μετά την εκπαίδευση, οι ασθενείς θα μπορούν να κάνουν οι ίδιοι την ένεση της γκαλκανεζουμάμπης στον εαυτό τους εάν ένας επαγγελματίας υγείας κρίνει ότι είναι δόκιμο. Αναλυτικές οδηγίες για τη χορήγηση παρέχονται στο Φύλλο Οδηγιών Χρήσης.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ιχνηλασιμότητα
Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, πρέπει να καταγράφονται σαφώς το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου προϊόντος.
Καρδιαγγειακός κίνδυνος
Ασθενείς με ορισμένα μείζονα καρδιαγγειακά νοσήματα αποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες (βλ. παράγραφο 5.1). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα ασφάλειας για αυτούς τους ασθενείς.
Σοβαρή υπερευαισθησία
Έχουν αναφερθεί σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων αναφυλαξίας, αγγειοοιδήματος και κνίδωσης (βλ. παράγραφο 4.8). Σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας μπορεί να εμφανιστούν εντός μίας ημέρας μετά τη χορήγηση γκαλκανεζουμάμπης, ωστόσο έχουν αναφερθεί περιπτώσεις με καθυστερημένη έναρξη (με εύρος από περισσότερο από
1 ημέρα έως 4 εβδομάδες μετά τη χορήγηση). Σε ορισμένες περιπτώσεις, οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας είχαν παρατεταμένη διάρκεια. Σε περίπτωση εμφάνισης σοβαρής αντίδρασης υπερευαισθησίας, θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως η χορήγηση της γκαλκανεζουμάμπης και να ξεκινά κατάλληλη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.3). Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για την πιθανότητα καθυστερημένης έναρξης αντίδρασης υπερευαισθησίας και να καθοδηγούνται να επικοινωνήσουν με τον γιατρό τους.
Έκδοχα
Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση των 120 mg, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης. Δεν αναμένονται φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις φαρμακοκινητικής με βάση τα χαρακτηριστικά της γκαλκανεζουμάμπης.
Κύηση
Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τη χρήση της γκαλκανεζουμάμπης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιδράσεις σε σχέση με την αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Η ανθρώπινη ανοσοσφαιρίνη (IgG) είναι γνωστό ότι διαπερνά τον πλακουντιακό φραγμό. Ως προληπτικό μέτρο, προτιμάται να αποφεύγεται η χρήση της γκαλκανεζουμάμπης κατά τη διάρκεια της κύησης.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό αν η γκαλκανεζουμάμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Η ανθρώπινη IgG είναι γνωστό ότι απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα κατά τη διάρκεια των πρώτων ημερών μετά τη γέννηση, ενώ σύντομα μειώνεται σε χαμηλές συγκεντρώσεις. Κατά συνέπεια, δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος για τα θηλάζοντα βρέφη κατά τη διάρκεια αυτής της σύντομης περιόδου. Στη συνέχεια, θα μπορούσε να εξεταστεί η χρήση της γκαλκανεζουμάμπης κατά τη διάρκεια του θηλασμού μόνο εάν απαιτείται κλινικά.
Γονιμότητα
Η επίδραση της γκαλκανεζουμάμπης στην ανθρώπινη γονιμότητα δεν έχει αξιολογηθεί. Μελέτες γονιμότητας σε ζώα δεν υποδεικνύουν επιβλαβείς επιδράσεις σε σχέση με τη γονιμότητα αρσενικών και θηλυκών (βλ. παράγραφο 5.3).
Η γκαλκανεζουμάμπη μπορεί να έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Μπορεί να εμφανιστεί ίλιγγος μετά τη χορήγηση της γκαλκανεζουμάμπης (βλ. παράγραφο 4.8).
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Περισσότεροι από 2.500 ασθενείς εκτέθηκαν στην γκαλκανεζουμάμπη σε μελέτες για την προφύλαξη της ημικρανίας που υποστηρίζουν την αρχική άδεια της γκαλκανεζουμάμπης. Περισσότεροι από
1.400 ασθενείς εκτέθηκαν στην γκαλκανεζουμάμπη κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής φάσης της θεραπείας σε μελέτες φάσης 3 ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο. 279 ασθενείς εκτέθηκαν για 12 μήνες.
Οι αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες για τα 120 mg και τα 240 mg στις κλινικές μελέτες της ημικρανίας ήταν πόνος στο σημείο της ένεσης (10,1 %/11,6 %), αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης (9,9 %/14,5 %), ίλιγγος (0,7 %/1,2 %), δυσκοιλιότητα (1,0 %/1,5 %), κνησμός (0,7 %/1,2 %) και κνίδωση (0,3 %/0,1 %). Οι περισσότερες από τις αντιδράσεις ήταν ήπιας ή μέτριας σοβαρότητας. Λιγότερο από 2,5 % των ασθενών σε αυτές τις μελέτες διέκοψαν λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Πίνακας 1. Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών στις κλινικές μελέτες και στις αναφορές μετά την κυκλοφορία του προϊόντοςΕκτίμηση συχνότητας εμφάνισης: Πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000).
| Κατηγορίαοργανικού συστήματος | Πολύ συχνές | Συχνές | Όχι συχνές | Σπάνιες |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικούσυστήματος | Αναφυλαξία Αγγειοοίδημα | |||
| Διαταραχές τουωτός και του λαβυρίνθου | Ίλιγγος | |||
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Δυσκοιλιότητα | |||
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Κνησμός Εξάνθημα | Κνίδωση | ||
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέσηχορήγησης | Πόνος στο σημείο της ένεσης Αντιδράσεις στοσημείο της ένεσηςα |
α Οι πιο συχνά αναφερθέντες όροι (≥ 1 %) ήταν: Αντίδραση στο σημείο της ένεσης, Ερύθημα στο σημείο της ένεσης, Κνησμός στο σημείο της ένεσης, Εκχύμωση στο σημείο της ένεσης, Οίδημα στο σημείο της ένεσης.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Πόνος ή αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης
Οι περισσότερες αντιδράσεις που σχετίζονταν με το σημείο της ένεσης ήταν ήπια έως μέτρια και λιγότερο από 0,5 % των ασθενών που εκτέθηκαν στη γκαλκανεζουμάμπη κατά τη διάρκεια των μελετών φάσης 3 διέκοψαν τη θεραπεία λόγω μίας αντίδρασης στο σημείο της ένεσης. Η πλειοψηφία των αντιδράσεων στο σημείο της ένεσης αναφέρθηκαν εντός 1 ημέρας και κατά μέσο όρο υποχώρησαν εντός 5 ημερών. Στο 86 % των ασθενών που ανέφεραν πόνο στο σημείο της ένεσης, η ανίδραση προέκυψε εντός 1 ώρας από την ένεση και υποχώρησε κατά μέσο όρο σε 1 ημέρα. Το 1 % των ασθενών που εκτέθηκαν στη γκαλκανεζουμάμπη κατά τη διάρκεια των μελετών φάσης 3 εμφάνισαν έντονο πόνο στο σημείο της ένεσης.
Κνίδωση
Αν και η κνίδωση είναι όχι συχνή, σοβαρές περιπτώσεις κνίδωσης έχουν αναφερθεί σε κλινικές μελέτες της γκαλκανεζουμάμπης.
Ανοσογονικότητα
Στις κλινικές μελέτες, η επίπτωση της ανάπτυξης αντισωμάτων έναντι του φαρμάκου κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής φάσης της θεραπείας ήταν 4,8 % στους ασθενείς που λάμβαναν γκαλκανεζουμάμπη μία φορά τον μήνα (όλοι εκτός από έναν εμφάνισαν in vitro εξουδετερωτική δράση). Με 12 μήνες θεραπείας, έως και 12,5 % των ασθενών που λάμβαναν γκαλκανεζουμάμπη ανέπτυξαν αντισώματα έναντι του φαρμάκου, τα περισσότερα από τα οποία ήταν σε χαμηλό τίτλο και είχαν θετικό αποτέλεσμα στον έλεγχο για εξουδετερωτική δράση in vitro. Ωστόσο, η παρουσία αντισωμάτων έναντι του φαρμάκου δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική, την αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια της γκαλκανεζουμάμπης.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Δόσεις έως και 600 mg έχουν χορηγηθεί υποδορίως σε ανθρώπους χωρίς δοσοπεριοριστική τοξικότητα. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, συνιστάται η παρακολούθηση του ασθενούς για την εμφάνιση σημείων ή συμπτωμάτων ανεπιθύμητων ενεργειών και η άμεση έναρξη της κατάλληλης συμπτωματικής θεραπείας.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - EMGALITY 120MG
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αναλγητικά, ανταγωνιστές του σχετιζόμενου με το γονίδιο της καλσιτονίνης πεπτιδίου, κωδικός ATC: N02CD02
Μηχανισμός δράσης
Η γκαλκανεζουμάμπη είναι ένα εξανθρωποποιημένο IgG4 μονοκλωνικό αντίσωμα που δεσμεύει το σχετιζόμενο με το γονίδιο της καλσιτονίνης πεπτίδιο (Calcitonin Gene-Related Peptide - CGRP) και με αυτόν τον τρόπο προλαμβάνει τη βιολογική δράση του. Αυξημένες συγκεντρώσεις του CGRP στο αίμα έχουν σχετιστεί με τις κρίσεις ημικρανίας. Η γκαλκανεζουμάμπη προσδένεται στο CGRP με υψηλή συγγένεια (KD = 31 pM) και υψηλή ειδικότητα (> 10.000 φορές έναντι των σχετιζόμενων πεπτιδίων αδρενομεδουλλίνη, αμυλίνη, καλσιτονίνη και ιντερμεδίνη).
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της γκαλκανεζουμάμπης έχουν μελετηθεί σε 3 τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλές μελέτες φάσης 3 σε ενήλικους ασθενείς (N = 2.886). Στις 2 μελέτες της επεισοδιακής ημικρανίας (EVOLVE-1 και EVOLVE-2) εντάχθηκαν ασθενείς που πληρούσαν τα κριτήρια της Διεθνούς Ταξινόμησης Διαταραχών Κεφαλαλγίας (International Classification of Headache Disorders - ICHD) για τη διάγνωση της ημικρανίας, με ή χωρίς αύρα και με 4-14 ημέρες με ημικρανία ανά μήνα. Στη μελέτη της χρόνιας ημικρανίας (REGAIN) εντάχθηκαν ασθενείς που πληρούσαν τα κριτήρια ICHD για τη χρόνια ημικρανία και παρουσίαζαν ≥ 15 ημέρες κεφαλαλγίας ανά μήνα, από τις οποίες τουλάχιστον 8 είχαν τα χαρακτηριστικά της ημικρανίας. Οι ασθενείς με πρόσφατα οξέα καρδιαγγειακά επεισόδια (συμπεριλαμβανομένων ΕΜ, ασταθούς στηθάγχης, αορτοστεφανιαίας παράκαμψης, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, εν τω βάθει φλεβοθρόμβωσης) ή/και εκείνοι που κρίθηκε ότι διατρέχουν σοβαρό καρδιαγγειακό κίνδυνο αποκλείστηκαν από τις κλινικές δοκιμές της γκαλκανεζουμάμπης. Οι ασθενείς ηλικίας > 65 ετών αποκλείστηκαν επίσης.
Οι ασθενείς λάμβαναν εικονικό φάρμακο, γκαλκανεζουμάμπη 120 mg/μήνα (με αρχική δόση φόρτισης 240 mg για τον πρώτο μήνα) ή γκαλκανεζουμάμπη 240 mg/μήνα, ενώ τους επιτρεπόταν να χρησιμοποιούν φαρμακευτική αγωγή για την οξεία αντιμετώπιση της ημικρανίας. Και στις 3 μελέτες, οι ασθενείς ήταν κατά κύριο λόγο γυναίκες (> 83 %) με μέση ηλικία 41 έτη και μέσο ιστορικό ημικρανίας 20 έως 21 έτη. Περίπου το ένα τρίτο των ασθενών σε όλες τις μελέτες είχαν τουλάχιστον 1 προηγούμενη αποτυχία σε προφυλακτική θεραπεία για την ημικρανία για λόγους αποτελεσματικότητας, ενώ περίπου 16 % των ασθενών σε όλες τις μελέτες είχαν τουλάχιστον 2 προηγούμενες αποτυχίες σε προφυλακτική θεραπεία για λόγους αποτελεσματικότητας.
Και στις 3 μελέτες, η συνολική μέση μεταβολή από την ένταξη στη μελέτη στον αριθμό των ημερών με ημικρανία (Migraine Headache Days - MHD) ανά μήνα ήταν η κύρια μέτρηση αποτελεσματικότητας. Το ποσοστό ανταπόκρισης είναι η μέση εκατοστιαία αναλογία των ασθενών που πληρούν ένα καθορισμένο όριο στη μείωση του αριθμού των MHD ανά μήνα (≥ 50 %, ≥ 75 % και 100 %) σε ολόκληρη τη διπλά τυφλή περίοδο θεραπείας. Η επίδραση της ημικρανίας στη λειτουργικότητα αξιολογήθηκε από το πεδίο Περιορισμού της Λειτουργικότητας Ρόλου του Ειδικού για την Ημικρανία Ερωτηματολογίου Ποιότητας Ζωής (Migraine-Specific Quality of Life Questionnaire - MSQ), έκδοση 2.1 και από το Ερωτηματολόγιο Εκτίμησης Ανικανότητας λόγω Ημικρανίας (Migraine Disability Assessment – MIDAS). Το MSQ μετρά την επίδραση της ημικρανίας στην εργασία ή τις καθημερινές δραστηριότητες, τις σχέσεις με την οικογένεια και τους φίλους, τον ελεύθερο χρόνο, την παραγωγικότητα, τη συγκέντρωση, την ενεργητικότητα και την κόπωση. Οι βαθμολογίες κυμαίνονται από το 0 έως το 100, με τις υψηλότερες βαθμολογίες να υποδηλώνουν λιγότερη επιβάρυνση, δηλαδή οι ασθενείς έχουν λιγότερους περιορισμούς στη διεκπεραίωση των καθημερινών δραστηριοτήτων. Για το ερωτηματολόγιο MIDAS, οι υψηλότερες βαθμολογίες υποδηλώνουν περισσότερη ανικανότητα. Οι βαθμολογίες κατά την ένταξη στη μελέτη του MIDAS αντανακλούσαν σοβαρή, σχετιζόμενη με την ημικρανία, ανικανότητα των ασθενών στις μελέτες EVOLVE-1 και EVOLVE-2 (μέσος όρος 33,1) και έναν πληθυσμό με πολύ σοβαρή ανικανότητα (μέσος όρος 67,2) στη μελέτη REGAIN.
Επεισοδιακή ημικρανία
Οι μελέτες EVOLVE-1 και EVOLVE-2 είχαν μία 6μηνη περίοδο θεραπείας διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο. Το ποσοστό ολοκλήρωσης της διπλά τυφλής φάσης της θεραπείας για τους ασθενείς που λάμβαναν γκαλκανεζουμάμπη κυμαινόταν από 82,8 % έως 87,7 %.
Και οι δύο ομάδες θεραπείας με γκαλκανεζουμάμπη 120 mg και 240 mg επέδειξαν στατιστικά σημαντικές και κλινικά σημαντικές βελτιώσεις από την ένταξη στη μελέτη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στη μέση μεταβολή των MHD (βλ. Πίνακα 2). Οι ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με γκαλκανεζουμάμπη είχαν μεγαλύτερα ποσοστά ανταπόκρισης και μεγαλύτερες μειώσεις στον αριθμό των MHD ανά μήνα κατά τις οποίες έλαβαν θεραπεία για την οξεία κεφαλαλγία σε σύγκριση με τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο.Οι ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με γκαλκανεζουμάμπη επέδειξαν μεγαλύτερη βελτίωση της λειτουργικότητας (όπως μετρήθηκε από τη βαθμολογία στο πεδίο του Περιορισμού της Λειτουργικότητας Ρόλου του MSQ) σε σύγκριση με τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο, ξεκινώντας από τον μήνα 1. Περισσότεροι ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με γκαλκανεζουμάμπη πέτυχαν κλινικά σημαντικά επίπεδα βελτίωσης της λειτουργικότητας (ποσοστό ανταποκριθέντων με βάση το πεδίο Περιορισμού της Λειτουργικότητας Ρόλου του MSQ) σε σύγκριση με εκείνους που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Η γκαλκανεζουμάμπη σχετίστηκε με μία στατιστικά σημαντική μείωση της ανικανότητας έναντι του εικονικού φαρμάκου.
Σε σύγκριση με τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο, οι ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με γκαλκανεζουμάμπη 120 mg ή 240 mg είχαν σημαντικά μεγαλύτερες μέσες μειώσεις από την ένταξη στη μελέτη στον αριθμό των MHD ανά μήνα τον μήνα 1 και σε όλους τους επόμενους μήνες έως τον μήνα 6 (βλ. Εικόνα 1). Επιπροσθέτως, τον μήνα 1, οι ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με γκαλκανεζουμάμπη (δόση φόρτισης 240 mg) επέδειξαν σημαντικά λιγότερες MHD ανά εβδομάδα σε σύγκριση με τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο, την εβδομάδα 1 και κάθε επόμενη εβδομάδα.
Εικόνα 1 Μείωση των ημερών με ημικρανία ανά μήνα σε συνάρτηση με τον χρόνο στις μελέτες EVOLVE-1 και EVOLVE-2 Πίνακας 2. Αποτελεσματικότητα και αναφερόμενες από τον ασθενή μετρήσεις έκβασης| EVOLVE 1 –Επεισοδιακή Ημικρανί | α | EVOLVE 2 –Επεισοδιακή Ημικρανία | ||||
| Emgality 120 mg 240 mgN=210 N=208 | Εικονικό φάρμακοN=425 | Emgality 120 mg 240 mgN=226 N=220 | Εικονικό φάρμακοN=450 | |||
| Εκβάσεις αποτελεσματικότηταςα | ||||||
| MHD | ||||||
| Ένταξη στη μελέτη | 9,21 | 9,14 | 9,08 | 9,07 | 9,06 | 9,19 |
| Μέση μεταβολή | -4,73 | -4,57 | -2,81 | -4,29 | -4,18 | -2,28 |
| Θεραπευτική διαφορά | -1,92 | -1,76 | -2,02 | -1,90 | ||
| ΔΕ95 % | (-2,48, -1,37) | (-2,31, -1,20) | (-2,55, -1,48) | (-2,44, -1,36) | ||
| τιμή P | <,001δ | <,001δ | <,001δ | <,001δ | ||
| Ανταποκριθέντες κατά≥ 50 % MHDΠοσοστό, %τιμή P | 62,3 | 60,9 | 38,6 | 59,3 | 56,5 | 36,0 |
| <,001δ | <,001δ | <,001δ | <,001δ | |||
| Ανταποκριθέντες κατά≥ 75 % MHD | ||||||
| Ποσοστό, % | 38,8 | 38,5 | 19,3 | 33,5 | 34,3 | 17,8 |
| τιμή P | <,001δ | <,001δ | <,001δ | <,001δ | ||
| Ανταποκριθέντες κατά100 % MHD | ||||||
| Ποσοστό, % | 15,6 | 14,6 | 6,2 | 11,5 | 13,8 | 5,7 |
| τιμή P | <,001δ | <,001δ | <,001δ | <,001δ | ||
| MHD με χρήση φαρμακευτικής αγωγής για την οξεία αντιμετώπιση της ημικρανίαςΈνταξη στη μελέτη Μέση μεταβολήΘεραπευτική διαφορά ΔΕ95 %τιμή P | 7,42 | 7,34 | 7,38 | 7,47 | 7,47 | 7,62 |
| -3,96 | -3,76 | -2,15 | -3,67 | -3,63 | -1,85 | |
| -1,81 | -1,61 | -1,82 | -1,78 | |||
| (-2,28, -1,33) | (-2,09, -1,14) | (-2,29, -1,36) | (-2,25, -1,31) | |||
| <,001δ | <,001δ | <,001δ | <,001δ | |||
| Αναφερόμενες από τον ασθενή μετρήσεις έκβασης | ||||||
| Πεδίο Περιορισμού της Λειτουργικότητας Ρόλου του MSQβ | ||||||
| N | 189 | 184 | 377 | 213 | 210 | 396 |
| Ένταξη στη μελέτη | 51,39 | 48,76 | 52,92 | 52,47 | 51,71 | 51,35 |
| Μέση μεταβολή | 32,43 | 32,09 | 24,69 | 28,47 | 27,04 | 19,65 |
| Θεραπευτική διαφορά | 7,74 | 7,40 | 8,82 | 7,39 | ||
| ΔΕ95 % | (5,20, 10,28) | (4,83, 9,97) | (6,33, 11,31) | (4,88, 9,90) | ||
| τιμή P | <,001δ | <,001δ | <,001δ | <,001δ | ||
| Ανταποκριθέντες στο Πεδίο Περιορισμού της Λειτουργικότητας Ρόλου του MSQγ | ||||||
| N | 189 | 184 | 377 | 213 | 210 | 396 |
| Ποσοστό, % | 63,5 | 69,6 | 47,2 | 58,2 | 60,0 | 43,4 |
| τιμή P | <,001στ | <,001στ | <,001στ | <,001στ | ||
| Συνολική Βαθμολογία MIDASε | ||||||
| N | 177 | 170 | 345 | 202 | 194 | 374 |
| Ένταξη στη μελέτη | 32,93 | 36,09 | 31,84 | 30,87 | 32,75 | 34,25 |
| Μέση μεταβολή | -21,16 | -20,06 | -14,87 | -21,17 | -20,24 | -12,02 |
| Θεραπευτική διαφορά | -6,29 | -5,19 | -9,15 | -8,22 | ||
| ΔΕ95 % | (-9,45, -3,13) | (-8,39, - | (-12,61, -5,69) | (-11,71, -4,72) | ||
| 1,98) | ||||||
| τιμή P | <,001στ | ,002στ | <,001στ | <,001στ | ||
N = αριθμός ασθενών, ΔΕ95 % = 95 % διάστημα εμπιστοσύνης.
αΟι εκβάσεις αποτελεσματικότητας αξιολογήθηκαν κατά τους Μήνες 1-6.
βΑξιολογήθηκε κατά τους Μήνες 4-6.
γΟρίζονται ως εκείνοι με βελτίωση ≥ 25 βαθμών κατά τους Μήνες 4-6 κατά μέσο όρο για την Επεισοδιακή Ημικρανία.
δΣτατιστικά σημαντικό μετά από προσαρμογή για πολλαπλές συγκρίσεις.
εΑξιολογήθηκε κατά τον Μήνα 6.
στΧωρίς προσαρμογή για πολλαπλές συγκρίσεις.
Σε συγκεντρωτικά δεδομένα από τις μελέτες EVOLVE-1 και EVOLVE-2, σε ασθενείς που απέτυχαν σε μία ή περισσότερες προφυλακτικές θεραπείες για λόγους αποτελεσματικότητας, η θεραπευτική διαφορά για τη μείωση των μέσων MHD ανά μήνα που παρατηρήθηκε μεταξύ της γκαλκανεζουμάμπης 120 mg και του εικονικού φαρμάκου ήταν -2,69 ημέρες (p < 0,001) και μεταξύ της γκαλκανεζουμάμπης 240 mg και του εικονικού φαρμάκου ήταν -2,78 ημέρες (p < 0,001). Σε ασθενείς που απέτυχαν σε δύο ή περισσότερες προφυλακτικές θεραπείες, η θεραπευτική διαφορά ήταν
-2,64 ημέρες (p < 0,001) μεταξύ των 120 mg και του εικονικού φαρμάκου και -3,04 ημέρες (p < 0,001) μεταξύ των 240 mg και του εικονικού φαρμάκου.
Xρόνια ημικρανία
Η Μελέτη REGAIN είχε μία 3μηνη περίοδο διπλά τυφλής, ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο θεραπείας, ακολουθούμενη από μία 9μηνη επέκταση ανοιχτής αγωγής. Περίπου 15 % των ασθενών συνέχισαν την ταυτόχρονη θεραπεία με τοπιραμάτη ή προπρανολόλη, όπως επιτρεπόταν από το πρωτόκολλο για την προφύλαξη από την ημικρανία. Το ποσοστό ολοκλήρωσης της διπλά τυφλής φάσης της θεραπείας για τους ασθενείς που λάμβαναν γκαλκανεζουμάμπη ήταν 95,3 %.
Και οι δύο ομάδες θεραπείας με γκαλκανεζουμάμπη 120 mg και 240 mg επέδειξαν στατιστικά σημαντικές και κλινικά σημαντικές βελτιώσεις από την ένταξη στη μελέτη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στη μέση μεταβολή των MHD (βλ. Πίνακα 3). Οι ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με γκαλκανεζουμάμπη είχαν μεγαλύτερα ποσοστά ανταπόκρισης και μεγαλύτερες μειώσεις στον αριθμό των MHD ανά μήνα κατά τις οποίες έγινε λήψη φαρμακευτικής αγωγής για την οξεία αντιμετώπιση της ημικρανίας σε σύγκριση με τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Οι
ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με γκαλκανεζουμάμπη επέδειξαν μεγαλύτερη βελτίωση της λειτουργικότητας (όπως μετρήθηκε από τη βαθμολογία στο πεδίο του Περιορισμού της Λειτουργικότητας Ρόλου του MSQ) σε σύγκριση με τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο ξεκινώντας από τον μήνα 1. Περισσότεροι ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με γκαλκανεζουμάμπη πέτυχαν κλινικά σημαντικά επίπεδα βελτίωσης της λειτουργικότητας (ποσοστό ανταποκριθέντων με βάση το πεδίο Περιορισμού της Λειτουργικότητας Ρόλου του MSQ) σε σύγκριση με εκείνους που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Η δόση των 120 mg σχετίστηκε με στατιστικά σημαντική μείωση της ανικανότητας έναντι του εικονικού φαρμάκου.
Σε σύγκριση με τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο, οι ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με γκαλκανεζουμάμπη 120 mg ή 240 mg είχαν σημαντικά μεγαλύτερες μέσες μειώσεις στον αριθμό των MHD ανά μήνα από την ένταξη τους στη μελέτη, τον πρώτο μήνα και σε όλους τους επόμενους μήνες έως τον μήνα 3 (βλ. Εικόνα 2). Επιπροσθέτως, τον μήνα 1, οι ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με γκαλκανεζουμάμπη (δόση φόρτισης 240 mg) επέδειξαν σημαντικά λιγότερες MHD ανά εβδομάδα σε σύγκριση με τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο, την εβδομάδα 1 και κάθε επόμενη εβδομάδα.
Εικόνα 2 Μείωση των ημερών με ημικρανία ανά μήνα σε συνάρτηση με τον χρόνο στη μελέτη REGAIN Πίνακας 3. Αποτελεσματικότητα και αναφερόμενες από τον ασθενή μετρήσεις έκβασης| REGAIN – Χρόνια Ημικρανία | |||
| Emgality | Εικονικό φάρμακοN=538 | ||
| 120mgN=273 | 240mgN=274 | ||
| Εκβάσεις αποτελεσματικότηταςα | |||
| MHDΈνταξη στη μελέτη Μέση μεταβολήΘεραπευτική διαφοράΔΕ95 %τιμή P | 19,36-4,83-2,09(-2,92, -1,26)<,001γ | 19,17-4,62-1,88(-2,71, -1,05)<,001γ | 19,55-2,74 |
| Ανταποκριθέντες κατά ≥ 50 % MHDΠοσοστό, % τιμή P | 27,6<,001γ | 27,5<,001γ | 15,4 |
| Ανταποκριθέντες κατά ≥ 75 % MHDΠοσοστό, % τιμή P | 7,0,031δ | 8,8<,001γ | 4,5 |
| Ανταποκριθέντες κατά 100 % MHDΠοσοστό, % τιμή P | 0,7>,05δ | 1,3>,05δ | 0,5 |
| MHD με χρήση φαρμακευτικής αγωγής για την οξεία αντιμετώπιση της ημικρανίαςΈνταξη στη μελέτη Μέση μεταβολήΘεραπευτική διαφοράΔΕ95 %τιμή P | 15,12-4,74-2,51(-3,27, -1,76)<,001δ | 14,49-4,25-2,01(-2,77, -1,26)<,001 γ | 15,51-2,23 |
| Αναφερόμενες από τον ασθενή μετρήσεις έκβασηςβ | |||
| Πεδίο Περιορισμού της Λειτουργικότητας Ρόλου του MSQNΈνταξη στη μελέτη Μέση μεταβολήΘεραπευτική διαφοράΔΕ95 %τιμή P | 25239,2921,815,06(2,12, 7,99)<,001δ | 25338,9323,056,29(3,03, 9,55)<,001γ | 49438,3716,76 |
| Ανταποκριθέντες στο Πεδίο Περιορισμού της Λειτουργικότητας Ρόλου του MSQNΠοσοστό, % τιμή P | 25264,3,003ε | 25364,8,002ε | 49454,1 |
| Συνολική Βαθμολογία MIDAS | |||
| N | 254 | 258 | 504 |
| Ένταξη στη μελέτη | 62,46 | 69,17 | 68,66 |
| Μέση μεταβολή | -20,27 | -17,02 | -11,53 |
| Θεραπευτική διαφορά | -8,74 | -5,49 | |
| ΔΕ95 % | (-16,39, -1,08) | (-13,10, 2,12) | |
| τιμή P | ,025ε | >,05ε | |
N = αριθμός ασθενών, ΔΕ95 % = 95 % διάστημα εμπιστοσύνης.
αΟι εκβάσεις αποτελεσματικότητας αξιολογήθηκαν κατά τους Μήνες 1-3.
βΟι αναφερόμενες από τον ασθενή εκβάσεις αξιολογήθηκαν κατά το Μήνα 3. Ως ανταποκριθέντες στο πεδίο περιορισμού της λειτουργικότητας ρόλου του MSQ ορίστηκαν εκείνοι με βελτίωση ≥ 17,14 βαθμών τον Μήνα 3 για τη Χρόνια Ημικρανία
γΣτατιστικά σημαντικό μετά από προσαρμογή για πολλαπλές συγκρίσεις. δΜη στατιστικά σημαντικό μετά από προσαρμογή για πολλαπλές συγκρίσεις εΧωρίς προσαρμογή για πολλαπλές συγκρίσεις.
Σε ασθενείς που απέτυχαν σε μία ή περισσότερες προφυλακτικές θεραπείες για λόγους αποτελεσματικότητας, η θεραπευτική διαφορά για τη μείωση του μέσου αριθμού MHD ανά μήνα που παρατηρήθηκαν μεταξύ της γκαλκανεζουμάμπης 120 mg και του εικονικού φαρμάκου ήταν -
3,54 ημέρες (p < 0,001) και μεταξύ της γκαλκανεζουμάμπης 240 mg και του εικονικού φαρμάκου ήταν -1,37 ημέρες (p < 0,05). Σε ασθενείς που απέτυχαν σε δύο ή περισσότερες προφυλακτικές θεραπείες, η θεραπευτική διαφορά ήταν -4,48 ημέρες (p < 0,001) μεταξύ των 120 mg και του εικονικού φαρμάκου και -1,86 ημέρες (p < 0,01) μεταξύ των 240 mg και του εικονικού φαρμάκου.
Το 64 % των ασθενών έκαναν υπερβολική χρήση φαρμακευτικής αγωγής για την οξεία κεφαλαλγία κατά την ένταξη τους στη μελέτη. Σε αυτούς τους ασθενείς, η θεραπευτική διαφορά που παρατηρήθηκε μεταξύ της γκαλκανεζουμάμπης 120 mg και του εικονικού φαρμάκου και μεταξύ της γκαλκανεζουμάμπης 240 mg και του εικονικού φαρμάκου για τη μείωση των MHD σε αυτούς τους ασθενείς ήταν αντίστοιχα -2,53 ημέρες (p < 0,001) και -2,26 ημέρες (p < 0,001).
Μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα
Η αποτελεσματικότητα διατηρήθηκε για έως και 1 έτος σε μία μελέτη ανοιχτής αγωγής στην οποία εντάχθηκαν ασθενείς είτε με επεισοδιακή είτε με χρόνια ημικρανία (με έναν μέσο αριθμό 10,6 MHD ανά μήνα κατά την ένταξη στη μελέτη) που λάμβαναν γκαλκανεζουμάμπη 120 mg/μήνα (με αρχική δόση φόρτισης 240 mg για τον πρώτο μήνα) ή γκαλκανεζουμάμπη 240 mg/μήνα. Το 77,8 % των ασθενών ολοκλήρωσαν την περίοδο θεραπείας. Η συνολική μέση μείωση από την ένταξη στη μελέτη στον μέσο όρο των MHD ανά μήνα για το διάστημα της φάσης θεραπείας ήταν 5,6 ημέρες για την ομάδα της δόσης των 120 mg και 6,5 ημέρες για την ομάδα της δόσης των 240 mg. Περισσότεροι από 72 % των ασθενών που ολοκλήρωσαν τη μελέτη ανέφεραν μείωση κατά 50 % στις MHD τον
Μήνα 12. Σε συγκεντρωτικά δεδομένα από τις μελέτες EVOLVE-1 και EVOLVE-2, περισσότεροι από 19 % των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με γκαλκανεζουμάμπη διατήρησαν ανταπόκριση
≥ 50 % από τον Μήνα 1 έως τον Μήνα 6 έναντι του 8% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο (p < 0,001).
Μελέτη Φάσης 3 σε πληθυσμό με προηγούμενη αποτυχία σε 2 έως 4 κατηγορίες προληπτικής φαρμακευτικής αγωγής για την ημικρανία
Η μελέτη CONQUER, σε ασθενείς με επεισοδιακή και χρόνια ημικρανία που εμφάνισαν προηγούμενες αποτυχίες σε 2 έως 4 κατηγορίες προφυλακτικής φαρμακευτικής αγωγής τα τελευταία 10 χρόνια, υποστηρίζει τα κύρια ευρήματα των προηγούμενων μελετών αποτελεσματικότητας στην ημικρανία, δηλαδή η θεραπεία με γκαλκανεζουμάμπη οδήγησε σε μέση μείωση των MHD ανά μήνα (4,1 ημέρες σε σύγκριση με 1,0 ημέρες στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, p <0,0001). Η μέση μείωση των MHD ανά μήνα παρατηρήθηκε επίσης στους υποπληθυσμούς με επεισοδιακή ημικρανία (2,9 ημέρες για τη γκαλκανεζουμάμπη σε σύγκριση με 0,3 ημέρες για το εικονικό φάρμακο, p 0<,0001) και με χρόνια ημικρανία (5,9 ημέρες για τη γκαλκανεζουμάμπη σε σύγκριση με 2,2 ημέρες για το εικονικό φάρμακο, p < 0,0001).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με γκαλκανεζουμάμπη σε ένα ή περισσότερα υποσύνολα του παιδιατρικού πληθυσμού στην πρόληψη των ημικρανικών κεφαλαλγιών (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Απορρόφηση
Με βάση μία ανάλυση φαρμακοκινητικής (ΦΚ) πληθυσμού, μετά από δόση φόρτισης 240 mg, η μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) της γκαλκανεζουμάμπης στον ορό ήταν κατά προσέγγιση 30 μg/mL (27 % συντελεστής διακύμανσης, (Coefficient of Variation - CV)) και ο χρόνος έως την Cmax ήταν 5 ημέρες μετά τη χορήγηση της δόσης.
Οι μηνιαίες δόσεις των 120 mg ή των 240 mg πέτυχαν Cmax σε σταθερή κατάσταση (Steady State - Cmax, ss) κατά προσέγγιση 28 μg/mL (35 % CV) ή 54 μg/mL (31% CV), αντίστοιχα. Η Cmax, ss της γκαλκανεζουμάμπης σε μηνιαίες δόσεις των 120 mg επιτεύχθηκε μετά τη δόση φόρτισης των 240 mg.
Η περιοχή του σημείου της ένεσης (κοιλία, μηρός, γλουτοί και βραχίονας) δεν επηρέασε σημαντικά την απορρόφηση της γκαλκανεζουμάμπης.
Κατανομή
Με βάση μία ανάλυση ΦΚ πληθυσμού, ο φαινόμενος όγκος κατανομής της γκαλκανεζουμάμπης ήταν 7,3 L.
Βιομετασχηματισμός
Ως εξανθρωποποιημένο IgG4 μονοκλωνικό αντίσωμα, η γκαλκανεζουμάμπη αναμένεται ότι θα αποδομείται σε μικρά πεπτίδια και αμινοξέα μέσω καταβολικών οδών, με τον ίδιο τρόπο όπως και η ενδογενής IgG.
Αποβολή
Με βάση μία ανάλυση ΦΚ πληθυσμού, η φαινόμενη κάθαρση της γκαλκανεζουμάμπης ήταν κατά προσέγγιση 0,008 L/ώρα και ο χρόνος ημίσειας ζωής της γκαλκανεζουμάμπης ήταν 27 ημέρες.
Γραμμικότητα /μη-γραμμικότητα
Η έκθεση στην γκαλκανεζουμάμπη αυξάνεται αναλογικά με τη δόση.
Με βάση μία ανάλυση ΦΚ πληθυσμού, η οποία περιλάμβανε δόσεις που κυμαίνονταν από 5 –
300 mg, το ποσοστό της απορρόφησης, η φαινομενική κάθαρση και ο φαινομενικός όγκος κατανομής ήταν ανεξάρτητα από τη δόση.
Ηλικία, φύλο, σωματικό βάρος, φυλή, εθνικότητα
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης με βάση την ηλικία (18 έως 65 ετών), το φύλο, το βάρος, τη φυλή ή την εθνικότητα, καθώς δεν υπήρξε κλινικά σημαντική επίδραση αυτών των παραγόντων στη φαινομενική κάθαρση ή τον φαινομενικό όγκο κατανομής της γκαλκανεζουμάμπης.
Νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία
Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές κλινικές φαρμακολογικές μελέτες για την αξιολόγηση των επιδράσεων της νεφρικής δυσλειτουργίας και της ηπατικής δυσλειτουργίας στην ΦΚ της γκαλκανεζουμάμπης. Η νεφρική αποβολή του IgG μονοκλωνικού αντισώματος είναι χαμηλή. Παρομοίως, τα IgG μονοκλωνικά αντισώματα αποβάλλονται κατά κύριο λόγο μέσω ενδοκυτταρικού καταβολισμού, ενώ η ηπατική δυσλειτουργία δεν αναμένεται να επηρεάσει την κάθαρση της γκαλκανεζουμάμπης. Με βάση μία ΦΚ ανάλυση πληθυσμού, η συγκέντρωση χολερυθρίνης ή η κάθαρση κρεατινίνης κατά Cockcroft-Gault (εύρος: 24 έως 308 mL/λεπτό) δεν επηρέασε σημαντικά τη φαινομενική κάθαρση της γκαλκανεζουμάμπης.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - EMGALITY 120MG
L-ιστιδίνη
L-ιστιδίνη υδροχλωρική μονοϋδρική Πολυσορβικό 80
Νάτριο χλωριούχο Ύδωρ για ενέσιμα
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 ºC – 8 ºC). Μην καταψύχετε.
Φυλάσσετε εντός της αρχικής συσκευασίας προκειμένου να προστατεύεται από το φως.
Το Emgality μπορεί να φυλάσσεται εκτός ψυγείου για έως και 7 ημέρες, όταν φυλάσσεται σε θερμοκρασίες έως και 30 °C. Εάν υπάρξει υπέρβαση αυτών των συνθηκών, η προγεμισμένη σύριγγα θα πρέπει να απορρίπτεται.
Σύριγγα μίας δόσης από διαυγές γυαλί τύπου I. Μεγέθη συσκευασίας των 1, 2 ή 3 προγεμισμένων συρίγγων. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
και άλλος χειρισμός
Οδηγίες χρήσης
Οι οδηγίες χρήσης της σύριγγας, οι οποίες περιλαμβάνονται στο Φύλλο Οδηγιών Χρήσης, θα πρέπει να ακολουθούνται προσεκτικά. Η προγεμισμένη σύριγγα προορίζεται μόνο για πλήρη χρήση.
Η προγεμισμένη σύριγγα θα πρέπει να επιθεωρείται οπτικά πριν από τη χορήγηση. Το Emgality δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται εάν το διάλυμα είναι θολό, αποχρωματισμένο ή περιέχει σωματίδια, ή εάν οποιοδήποτε μέρος της συσκευής φαίνεται να έχει υποστεί φθορές.
Μην ανακινείτε.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.