FRUZAQLA CAPS 5MG/CAP
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - FRUZAQLA 5MG/CAP
Το FRUZAQLA ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία του μεταστατικού ορθοκολικού καρκίνου (mCRC) σε ενήλικες ασθενείς οι οποίοι έχουν υποβληθεί προηγουμένως σε διαθέσιμες τυπικές θεραπείες, συμπεριλαμβανομένης της χημειοθεραπείας με βάση την φθοριοπυριμιδίνη, την οξαλιπλατίνη και την ιρινοτεκάνη, παράγοντες anti-VEGF και παράγοντες anti-EGFR, και οι οποίοι έχουν παρουσιάσει πρόοδο νόσου ή είχαν δυσανεξία σε θεραπεία είτε με τριφλουριδίνη/τιπιρακίλη είτε με ρεγοραφενίμπη.
Το FRUZAQLA θα πρέπει να χορηγείται από ιατρό με εμπειρία στη χορήγηση αντικαρκινικών
φαρμάκων.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση φρουκουιντινίμπης είναι 5 mg (ένα καψάκιο των 5 mg) μία φορά ημερησίως περίπου την ίδια ώρα κάθε μέρα για 21 συνεχόμενες ημέρες, ακολουθούμενη από μια περίοδο παύσης 7 ημερών για να ολοκληρωθεί ένας πλήρης κύκλος 28 ημερών.
Διάρκεια θεραπείας
Η θεραπεία με φρουκουιντινίμπη θα πρέπει να συνεχίζεται μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας.
Παράλειψη δόσης ή έμετος
Σε περίπτωση παράλειψης μιας δόσης για λιγότερες από 12 ώρες, θα πρέπει να ληφθεί και η επόμενη δόση θα πρέπει να ληφθεί κανονικά στην ώρα της.
Σε περίπτωση παράλειψης μιας δόσης για περισσότερες από 12 ώρες, θα πρέπει να παραλειφθεί και η επόμενη δόση θα πρέπει να ληφθεί κανονικά στην ώρα της.
Σε περίπτωση εμέτου αμέσως μετά τη λήψη της δόσης, ο ασθενής δεν θα πρέπει να επαναλάβει τη δόση την ίδια μέρα, αλλά να συνεχίσει με τη συνήθη συνταγογραφημένη δοσολογία την επόμενη μέρα.
Προσαρμογές της δόσης σε περίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών
Η δόση θα πρέπει να τροποποιείται με βάση την ασφάλεια και την ανεκτικότητα. Η χορήγηση της φρουκουιντινίμπης θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε ασθενείς που παρουσιάζουν δυσανεξία σε δόση 3 mg μία φορά ημερησίως. Το συνιστώμενο χρονοδιάγραμμα μείωσης δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών παρουσιάζεται στον Πίνακα 1.
Πίνακας 1: Συνιστώμενο χρονοδιάγραμμα μείωσης δόσης του FRUZAQLA
| Χρονοδιάγραμμα μείωσης δόσης | Δόση και χρονοδιάγραμμα | Αριθμός και περιεκτικότητα καψακίων |
| Πρώτη μείωση δόσης | 4 mg μία φορά ημερησίως | Τέσσερα καψάκια 1 mg μία φορά ημερησίως |
| Δεύτερη μείωση δόσης | 3 mg μία φοράημερησίως | Τρία καψάκια 1 mg μία φορά ημερησίως |
Οι συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών παρουσιάζονται στον Πίνακα 2.
Πίνακας 2: Συνιστώμενη τροποποίηση δόσης του FRUZAQLA λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών
| Ανεπιθύμητη ενέργεια | Σοβαρότητα1 | Τροποποίηση δόσης |
| Υπέρταση | Βαθμού 3 | αξιολόγησης, συνέχιση σε μειωμένη δόση σύμφωνα με τον Πίνακα 1.Εάν ο ασθενής εξακολουθεί να παρουσιάζει υπέρταση Βαθμού 3 μετά τη λήψη 3 mg ημερησίως, οριστική διακοπή. |
| Βαθμού 4 | Οριστική διακοπή. | |
| Αιμορραγικά επεισόδια | Βαθμού 2 | Εάν ο ασθενής εξακολουθεί να παρουσιάζει αιμορραγικά επεισόδια Βαθμού 2 μετά τη λήψη 3 mg ημερησίως, οριστική διακοπή. |
| Βαθμού ≥ 3 | Οριστική διακοπή. | |
| Πρωτεϊνουρία | ≥ 2 g / 24ωρο | Εάν ο ασθενής εξακολουθεί να παρουσιάζει πρωτεϊνουρία ≥ 2 g / 24 ώρες μετά τη λήψη 3 mg ημερησίως, οριστική διακοπή.Οριστική διακοπή σε περίπτωση νεφρωσικού συνδρόμου. |
| Ανωμαλίες σε εξέταση ηπατικής λειτουργίας | Ανωμαλίες Βαθμού 2 ή 3 σε εξέταση ηπατικής λειτουργίας | Εάν ο ασθενής εξακολουθεί να παρουσιάζει ανωμαλίες Βαθμού 2 ή Βαθμού 3 σε εξέταση ηπατικής λειτουργίας μετά τη λήψη 3 mg ημερησίως, οριστική διακοπή. |
-
Διακοπή αν η υπέρταση Βαθμού 3 επιμένει παρά την έναρξη ή την τροποποίηση αντιυπερτασικής θεραπείας.
-
Εάν η υπέρταση υποχωρήσει σε Βαθμού 1 ή στην τιμή αρχικής
-
Διακοπή έως ότου η αιμορραγία σταματήσει πλήρως ή υποχωρήσει σε Βαθμού 1.
-
Συνέχιση σε μειωμένη δόση σύμφωνα με τον Πίνακα 1.
-
Διακοπή έως ότου η πρωτεϊνουρία υποχωρήσει πλήρως ή μειωθεί κάτω από 1 g / 24ωρο (Βαθμού 1).
-
Συνέχιση σε μειωμένη δόση σύμφωνα με τον Πίνακα 1.
-
Διακοπή έως ότου αποκατασταθεί η φυσιολογικότητα των εξετάσεων της ηπατικής λειτουργίας σε Βαθμού 1 ή στις τιμές αρχικής αξιολόγησης.
-
Συνέχιση σε μειωμένη δόση σύμφωνα με τον Πίνακα 1.
| Ανεπιθύμητηενέργεια | Σοβαρότητα1 | Τροποποίηση δόσης |
| Αύξηση των τιμών της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) ή της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST) σε Βαθμού ≥ 2(> 3 x ULN) μεταυτόχρονη αύξηση των τιμών της ολικής χολερυθρίνης > 2 x ULN απουσία χολόστασης.Ανωμαλίες Βαθμού 4 σε εξέταση ηπατικής λειτουργίας | Οριστική διακοπή. | |
| Σύνδρομο παλαμοπελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας (PPES) | Βαθμού 2 | |
| Βαθμού 3 | Εάν ο ασθενής εξακολουθεί να παρουσιάζει σύνδρομο PPES Βαθμού 3 μετά τη λήψη 3 mg ημερησίως, οριστική διακοπή. | |
| Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες | Βαθμού 3 | Εάν ο ασθενής εξακολουθεί να παρουσιάζει άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3 μετά τη λήψη 3 mg ημερησίως, οριστική διακοπή. |
| Βαθμού 4 | Διακοπή.Εξετάστε το ενδεχόμενο συνέχισης σε μειωμένη δόση σύμφωνα με τον Πίνακα 1 εάν η τοξικότητα υποχωρήσει σε Βαθμού 1 ή στα επίπεδα αρχικής αξιολόγησης και το πιθανό όφελος αντισταθμίζει τους κινδύνους. |
-
Χορήγηση υποστηρικτικής αγωγής.
-
Διακοπή έως ότου το σύνδρομο PPES επανέλθει σε Βαθμού 1 ή στο σημείο αρχικής αξιολόγησης.
-
Συνέχιση στο ίδιο επίπεδο δόσης.
-
Χορήγηση υποστηρικτικής αγωγής.
-
Διακοπή έως ότου το σύνδρομο PPES επανέλθει σε Βαθμού 1 ή στο σημείο αρχικής αξιολόγησης.
-
Συνέχιση σε μειωμένη δόση σύμφωνα με τον Πίνακα 1.
-
Διακοπή έως ότου η αντίδραση επανέλθει σε Bαθμού 1 ή στο σημείο αρχικής αξιολόγησης.
-
Συνέχιση σε μειωμένη δόση σύμφωνα με τον Πίνακα 1.
1Διαβάθμιση σύμφωνα με κοινά κριτήρια ορολογίας των εθνικών αντικαρκινικών ινστιτούτων για
τις ανεπιθύμητες ενέργειες. Έκδοση 5.0 (NCI CTCAE v5).
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια, μέτρια, ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).
Το FRUZAQLA δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, καθώς το FRUZAQLA δεν έχει μελετηθεί σε αυτόν τον πληθυσμό.
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν υπάρχει σχετική χρήση του FRUZAQLA στον παιδιατρικό πληθυσμό για την ένδειξη του μεταστατικού ορθοκολικού καρκίνου.
Τρόπος χορήγησης
Το FRUZAQLA προορίζεται για από στόματος χρήση.
Τα καψάκια μπορούν να ληφθούν με ή χωρίς τροφή και θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα.
Τα καψάκια δεν θα πρέπει να μασώνται, να διαλύονται ή να ανοίγονται, καθώς είναι άγνωστη η πιθανή επίπτωση αυτών των αλλαγών.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Υπέρταση
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις υπέρτασης, συμπεριλαμβανομένης της υπερτασικής κρίσης, σε ασθενείς που λαμβάνουν φρουκουιντινίμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Η προϋπάρχουσα υπέρταση θα πρέπει να παρακολουθείται και να ελέγχεται επαρκώς σύμφωνα με τη συνήθη ιατρική πρακτική πριν από την έναρξη της θεραπείας με φρουκουιντινίμπη.
Η υπέρταση θα πρέπει να αντιμετωπίζεται ιατρικά με αντιυπερτασικά φαρμακευτικά προϊόντα και προσαρμογή της δόσης της φρουκουιντινίμπης, εφόσον είναι απαραίτητο (βλ. παράγραφο 4.2). Η φρουκουιντινίμπη θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε περίπτωση υπέρτασης που δεν μπορεί να ελεγχθεί με αντιυπερτασική αγωγή ή σε ασθενείς με υπερτασική κρίση.
Αιμορραγικά επεισόδια
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις αιμορραγικών επεισοδίων σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με
φρουκουιντινίμπη, συμπεριλαμβανομένων επεισοδίων της γαστρεντερικής οδού (βλ. παράγραφο 4.8).
Έχουν αναφερθεί σοβαρά και ενίοτε θανατηφόρα αιμορραγικά επεισόδια σε ασθενείς μετά από θεραπεία με φρουκουιντινίμπη.
Θα πρέπει να παρακολουθούνται οι αιματολογικές τιμές και η πήξη του αίματος σύμφωνα με τη συνήθη ιατρική πρακτική σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο αιμορραγίας, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που λαμβάνουν ταυτόχρονα αντιπηκτικά ή άλλα φάρμακα που αυξάνουν τον κίνδυνο αιμορραγίας. Σε περίπτωση σοβαρής αιμορραγίας που απαιτεί άμεση ιατρική παρέμβαση, η φρουκουιντινίμπη θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά (βλ. παράγραφο 4.2).
Διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα
Έχουν αναφερθεί συμβάντα διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων συμβάντων, σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με φρουκουιντινίμπη (βλ. παράγραφο 4.8).
Τα συμπτώματα της διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φρουκουιντινίμπη.
Η φρουκουιντινίμπη θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε ασθενείς που εμφανίζουν διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα.
Πρωτεϊνουρία
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις πρωτεϊνουρίας σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με φρουκουιντινίμπη.
Η πρωτεϊνουρία θα πρέπει να παρακολουθείται πριν από την έναρξη και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φρουκουιντινίμπη σύμφωνα με τη συνήθη ιατρική πρακτική. Σε περίπτωση ανίχνευσης πρωτεϊνουρίας ≥ 2 g / 24ωρο με ταινία εξέτασης ούρων, ενδεχομένως να χρειαστεί προσωρινή διακοπή, προσαρμογή της δόσης ή οριστική διακοπή. Η φρουκουιντινίμπη θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε ασθενείς που εμφανίζουν νεφρωσικό σύνδρομο (βλ. παράγραφο 4.2).
Σύνδρομο παλαμοπελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας (PPES)
Το PPES είναι η πιο συχνή δερματολογική ανεπιθύμητη ενέργεια που αναφέρεται (βλ. παράγραφο 4.8).
Σε περίπτωση ανίχνευσης δερματικών αντιδράσεων Βαθμού ≥ 2, ενδεχομένως να χρειαστεί προσωρινή διακοπή, προσαρμογή της δόσης ή οριστική διακοπή (βλ. παράγραφο 4.2).
Σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (PRES)
Έχει αναφερθεί περίπτωση PRES σε 1 ασθενή (0,1%) που λάμβανε φρουκουιντινίμπη σε κλινικές μελέτες (βλ. επίσης παράγραφο 4.8). Το PRES είναι μια σπάνια νευρολογική διαταραχή που μπορεί να εκδηλωθεί με κεφαλαλγία, επιληπτική κρίση, λήθαργο, σύγχυση, διαταραχή της νοητικής λειτουργίας, τύφλωση και άλλες διαταραχές της όρασης ή νευρολογικές διαταραχές, με ή χωρίς συσχετισμένη υπέρταση. Για τη διάγνωση του PRES απαιτείται επιβεβαίωση με απεικόνιση του εγκεφάλου, κατά προτίμηση με μαγνητική τομογραφία (MRI). Σε ασθενείς που εμφανίζουν PRES, συνιστάται η διακοπή της φρουκουιντινίμπης, καθώς και έλεγχος της υπέρτασης και υποστηρικτική φαρμακευτική διαχείριση των λοιπών συμπτωμάτων.
Διαταραχές επούλωσης τραύματος
Έχει αναφερθεί συμβάν διαταραχής επούλωσης τραύματος σε 1 ασθενή (0,1%) που λάμβανε
φρουκουιντινίμπη σε κλινικές μελέτες.
Συνιστάται η προσωρινή διακοπή της φρουκουιντινίμπης για τουλάχιστον 2 εβδομάδες πριν από τη χειρουργική επέμβαση. Η χορήγηση φρουκουιντινίμπης δεν θα πρέπει να συνεχιστεί για τουλάχιστον 2 εβδομάδες μετά την επέμβαση, εφόσον αυτό ενδείκνυται κλινικά όταν υπάρχουν ενδείξεις επαρκούς επούλωσης τραύματος.
Αρτηριακά και φλεβικά θρομβοεμβολικά συμβάντα
Συνιστάται να αποφεύγεται η έναρξη θεραπείας με φρουκουιντινίμπη σε ασθενείς με ιστορικό θρομβοεμβολικών συμβάντων (συμπεριλαμβανομένης της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης και πνευμονικής εμβολής) εντός των τελευταίων 6 μηνών ή με ιστορικό εγκεφαλικού ή/και παροδικού ισχαιμικού επεισοδίου εντός των τελευταίων 12 μηνών. Εάν υπάρχει υποψία αρτηριακής θρόμβωσης, η φρουκουιντινίμπη θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά.
Έκδοχα
Τα καψάκια φρουκουιντινίμπης 1 mg περιέχουν ταρτραζίνη (E102) και χρωστική sunset yellow FCF (E110), τα οποία μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.
Τα καψάκια φρουκουιντινίμπης 5 mg περιέχουν χρωστική Allura red AC (E129), η οποία μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις.
Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη φαρμακοκινητική της φρουκουιντινίμπης
Επαγωγείς του CYP3A
Η συγχορήγηση της φρουκουιντινίμπης με ριφαμπικίνη (ισχυρό επαγωγέα του CYP3A) 600 mg μία φορά ημερησίως μείωσε την AUCinf της φρουκουιντινίμπης κατά 65% και μείωσε τη συγκέντρωση Cmax κατά 12%. Θα πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση της φρουκουιντινίμπης με ισχυρούς και μέτριους επαγωγείς του CYP3A.
Αναστολείς του CYP3A
Η συγχορήγηση της φρουκουιντινίμπης με ιτρακοναζόλη (ισχυρό αναστολέα του CYP3A) 200 mg δύο φορές ημερησίως δεν επέφερε κλινικά σημαντικές μεταβολές στην περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (AUC) και στη Cmax της φρουκουιντινίμπης. Δεν χρειάζεται προσαρμογή της δόσης της φρουκουιντινίμπης κατά την ταυτόχρονη χρήση της με αναστολείς του CYP3A.
Παράγοντες που καταστέλλουν την έκκριση γαστρικού οξέος
Η συγχορήγηση της φρουκουιντινίμπης με ραμπεπραζόλη (αναστολέα της αντλίας πρωτονίων) 40 mg μία φορά ημερησίως δεν επέφερε κλινικά σημαντικές μεταβολές στην AUC της φρουκουιντινίμπης. Δεν χρειάζεται προσαρμογή της δόσης της φρουκουιντινίμπης κατά την ταυτόχρονη χρήση της με παράγοντες που καταστέλλουν την έκκριση γαστρικού οξέος.
Επίδραση της φρουκουιντινίμπης στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων
Φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp)
Η συγχορήγηση μονήρους δόσης ετεξιλικής δαβιγατράνης 150 mg (υπόστρωμα της P-gp) με μία δόση φρουκουιντινίμπης 5 mg μείωσε την AUC της δαβιγατράνης κατά 9%. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης για τα υποστρώματα της Pgp κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χρήσης τους με φρουκουιντινίμπη.
Φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα πρωτεΐνης αντίστασης στον καρκίνο του μαστού (BCRP)
Η συγχορήγηση μονήρους δόσης ροσουβαστατίνης 10 mg (υπόστρωμα της BCRP) με μία δόση φρουκουιντινίμπης 5 mg μείωσε την AUC της ροσουβαστατίνης κατά 19%. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης για τα υποστρώματα της BCRP κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χρήσης τους με φρουκουιντινίμπη.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε γυναίκες
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν εξαιρετικά αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 2 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση της φρουκουιντινίμπης.
Κύηση
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της φρουκουιντινίμπης σε εγκύους.
Σύμφωνα με τον μηχανισμό δράσης της, η φρουκουιντινίμπη είναι πιθανό να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα, συμπεριλαμβανομένων δυσπλασιών στο έμβρυο (βλ. παράγραφο 5.3). Το FRUZAQLA δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης, εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία με φρουκουιντινίμπη.
Εάν χρησιμοποιηθεί φρουκουιντινίμπη κατά τη διάρκεια της κύησης ή εάν η ασθενής μείνει έγκυος ενώ λαμβάνει τη θεραπεία, πρέπει να ενημερωθεί σχετικά με τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.
Θηλασμός
Δεν έχει εξακριβωθεί η ασφαλής χρήση της φρουκουιντινίμπης κατά τη διάρκεια του θηλασμού. Δεν είναι γνωστό εάν η φρουκουιντινίμπη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ζώα σχετικά με την απέκκριση της φρουκουιντινίμπης στο γάλα των ζώων. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη που θηλάζουν δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 2 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την επίδραση της φρουκουιντινίμπης στη γονιμότητα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν ότι η φρουκουιντινίμπη ενδέχεται να επηρεάζει την ανδρική και τη γυναικεία γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Η φρουκουιντινίμπη έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ενδέχεται να παρουσιαστεί κόπωση μετά τη χορήγηση φρουκουιντινίμπης (βλ. παράγραφο 4.8).
Σύνοψη του προφίλ ασφαλείας
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι υπέρταση (49,3%), ανορεξία (35,6%), πρωτεϊνουρία
(35,5%), PPES (34,6%), υποθυρεοειδισμός (32,4%), δυσφωνία (28,6%), διάρροια (26,3%) και
εξασθένηση (24,5%).
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού ≥ 3 είναι η υπέρταση (19,1%) και το PPES (8,3%).
Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι αιμορραγία γαστρεντερικού (1,5%), πνευμονία (1,5%), υπέρταση (1,5%) και διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα (1,3%).
Η συχνότητα διακοπής της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών είναι 7,6%. Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια που οδηγεί σε διακοπή της θεραπείας είναι η πρωτεϊνουρία (1,6%).
Η συχνότητα μείωσης της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών είναι 20,5%. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οδηγούν σε μείωση της δόσης είναι το PPES (6,4%), η υπέρταση (3,7%) και η πρωτεϊνουρία (3,4%).
Λίστα των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών βασίζονται σε συγκεντρωτικά δεδομένα από κλινικές μελέτες σε 911 ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία για mCRC. Οι ασθενείς έλαβαν τουλάχιστον 1 δόση (5 mg) μονοθεραπείας με φρουκουιντινίμπη (5 mg μία φορά ημερησίως για
3 διαδοχικές εβδομάδες με διάλειμμα 1 εβδομάδας) για μέση διάρκεια 3,68 μηνών.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες ή από τη χρήση της φρουκουιντινίμπης μετά τη διάθεσή της στην αγορά αναφέρονται στον Πίνακα 3 ανά κατηγορία οργανικού συστήματος κατά MedDRA και ανά συχνότητα. Σε κάθε κατηγορία οργανικού συστήματος, οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομούνται ανά συχνότητα, με πρώτες τις πιο συχνές. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (
≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα μετά τη διάθεση στην αγορά). Σε κάθε κατηγορία συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.
Πίνακας 3: Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς με mCRC που λαμβάνουν φρουκουιντινίμπη (Ν=911)
| Κατηγορία οργανικού συστήματος | Κατηγορία συχνότητας | Ανεπιθύμητες ενέργειες Κάθε βαθμού |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Συχνές | ΠνευμονίαΛοίμωξη της ανώτερης αναπνευστικής οδού1 Βακτηριακές λοιμώξεις2 |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | Πολύ συχνές | Θρομβοπενία3 |
| Συχνές | Λευκοπενία4Ουδετεροπενία5 | |
| Ενδοκρινικές διαταραχές | Πολύ συχνές | Υποθυρεοειδισμός6 |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | Πολύ συχνές | Ανορεξία7 |
| Συχνές | Υποκαλιαιμία | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Όχι συχνές | Σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας* |
| Αγγειακές διαταραχές | Πολύ συχνές | Υπέρταση8 |
| Μη γνωστές | Αορτικός διαχωρισμός† | |
| Πολύ συχνές | Δυσφωνία9 |
| Κατηγορία οργανικού συστήματος | Κατηγορία συχνότητας | Ανεπιθύμητες ενέργειες Κάθε βαθμού |
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου | Συχνές | ΕπίσταξηΠόνος στον λαιμό10 |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Πολύ συχνές | Διάρροια Στοματίτιδα11 |
| Συχνές | Αιμορραγία γαστρεντερικού12Διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα13 Αυξημένα παγκρεατικά ένζυμα14Άλγος στόματος15 | |
| Όχι συχνές | Παγκρεατίτιδα16 | |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | Πολύ συχνές | Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση Αυξημένη ολική χολερυθρίνη17Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης |
| Όχι συχνές | Χολοκυστίτιδα18 | |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Πολύ συχνές | Σύνδρομο παλαμοπελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας |
| Συχνές | Εξάνθημα19 | |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματοςκαι του συνδετικού ιστού | Πολύ συχνές | Μυοσκελετική δυσφορία20 Αρθραλγία |
| Διαταραχές νεφρών και ουροποιητικού συστήματος | Πολύ συχνές | Πρωτεϊνουρία21 |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Πολύ συχνές | Εξασθένηση Κόπωση |
| Συχνές | Φλεγμονή βλεννογόνου | |
| Όχι συχνές | Διαταραχή επούλωσης τραύματος*,22 |
Τα δεδομένα ασφάλειας βασίζονται σε όλους τους ασθενείς με mCRC που έλαβαν τουλάχιστον 1 δόση (5 mg) μονοθεραπείας με φρουκουιντινίμπη (5 mg μία φορά ημερησίως για 3 διαδοχικές εβδομάδες με διάλειμμα 1 εβδομάδας) στις ακόλουθες συγκεντρωτικές μελέτες: 2012-013-00CH1, 2013-013-00CH1/FRESCO, 2019-013-GLOB1/FRESCO-2 συμπεριλαμβανομένης της ιαπωνικής κοόρτης ασφαλείας ανοικτής ετικέτας, 2009-013-00CH1, 2012013-00CH3, 201501300US1.
*Αναφέρθηκε σε κλινικές μελέτες και μετά τη διάθεση του προϊόντος στην αγορά.
†Αναφέρθηκε μετά τη διάθεση του προϊόντος στην αγορά.
Οι ακόλουθοι όροι αντιπροσωπεύουν ομάδα σχετικών συμβάντων που περιγράφουν περισσότερο μια ιατρική πάθηση παρά ένα μεμονωμένο συμβάν:
1Η λοίμωξη της ανώτερης αναπνευστικής οδού περιλαμβάνει ρινοφαρυγγίτιδα, φαρυγγίτιδα, λοίμωξη της ανώτερης
αναπνευστικής οδού
2Οι βακτηριακές λοιμώξεις περιλαμβάνουν ασυμπτωματική βακτηριουρία, βακτηριακή λοίμωξη, βακτηριουρία, κυτταρίτιδα, κολίτιδα από Clostridium difficile, λοίμωξη από Clostridium difficile, σήψη από Enterobacter, ουρολοίμωξη από κολοβακτηρίδιο, θυλακίτιδα, δοθιήνας, παρωνυχία, φαρυγγίτιδα από στρεπτόκοκκο, βακτηριαιμία από στρεπτόκοκκο, λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος βακτηριακή, ουρολοίμωξη από σταφυλόκοκκο
3Η θρομβοπενία περιλαμβάνει μειωμένο αριθμό αιμοπεταλίων, θρομβοπενία
4Η λευκοπενία περιλαμβάνει λευκοπενία, μείωση του αριθμού των λευκοκυττάρων
5Η ουδετεροπενία περιλαμβάνει ουδετεροπενία, μείωση του αριθμού των ουδετερόφιλων
6Ο υποθυρεοειδισμός περιλαμβάνει αυξημένη θυρεοειδοτρόπο ορμόνη αίματος, υποθυρεοειδισμό
7Η ανορεξία περιλαμβάνει μείωση όρεξης, απώλεια βάρους
8Η υπέρταση περιλαμβάνει αυξημένη διαστολική αρτηριακή πίεση, αυξημένη αρτηριακή πίεση του αίματος, διαστολική υπέρταση, υπέρταση, υπερτασική κρίση
9Η δυσφωνία περιλαμβάνει αφωνία, δυσφωνία
10Ο πόνος στον λαιμό περιλαμβάνει δυσφορία στον λάρυγγα, άλγος λάρυγγα, στοματοφαρυγγική δυσφορία, στοματοφαρρυγγικό άλγος
11Η στοματίτιδα περιλαμβάνει αφθώδες έλκος, εξέλκωση των ούλων, εξέλκωση στόματος, στοματίτιδα, εξέλκωση της
γλώσσας
12Η αιμορραγία γαστρεντερικού περιλαμβάνει πρωκτική αιμορραγία, αιμορραγούσα αναστόμωση, γαστρορραγία, αιμορραγία γαστρεντερικού, αιματοχεσία, αιμορροϊδική αιμορραγία, εντερική αιμορραγία, αιμορραγία του κατώτερου γαστρεντερικού σωλήνα, ορθοπρωκτική αιμορραγία, αιμορραγία του ανώτερου γαστρεντερικού σωλήνα
13Η διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα περιλαμβάνει διάτρηση στομάχου, διάτρηση γαστρικού έλκους, διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα, διάτρηση του εντέρου, διάτρηση παχέος εντέρου, διάτρηση του ορθού, διάτρηση του λεπτού εντέρου
14Τα αυξημένα παγκρεατικά ένζυμα περιλαμβάνουν αυξημένη αμυλάση, υπεραμυλασαιμία, υπερλιπασαιμία, αυξημένη λιπάση
15Το άλγος στόματος περιλαμβάνει άλγος των ούλων, άλγος στόματος, οδονταλγία
16Η παγκρεατίτιδα περιλαμβάνει παγκρεατίτιδα, οξεία παγκρεατίτιδα
17Η αυξημένη ολική χολερυθρίνη περιλαμβάνει αυξημένη συζευγμένη χολερυθρίνη, αυξημένη χολερυθρίνη αίματος, αυξημένη μη συζευγμένη χολερυθρίνη αίματος, υπερχολερυθριναιμία, ίκτερο, χολοστατικό ίκτερο
18Η χολοκυστίτιδα περιλαμβάνει χολοκυστίτιδα, οξεία χολοκυστίτιδα, χολοκυστίτιδα λοιμώδη
19Το εξάνθημα περιλαμβάνει εξάνθημα, ερυθηματώδες εξάνθημα, εξάνθημα κηλιδώδες, εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες, εξάνθημα βλατιδώδες, εξάνθημα κνησμώδες
20Η μυοσκελετική δυσφορία περιλαμβάνει οστικό άλγος, μυϊκούς σπασμούς, μυοσκελετικό πόνο του θώρακα, μυοσκελετικό άλγος, αυχεναλγία, άλγος σε άκρο
21Η πρωτεϊνουρία περιλαμβάνει λευκωματουρία, παρουσία πρωτεΐνης στα ούρα, πρωτεϊνουρία
22Η διαταραχή επούλωσης τραύματος περιλαμβάνει διαταραχή επούλωσης, διάνοιξη τραύματος
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Τα δεδομένα για τις ακόλουθες επιλεγμένες ανεπιθύμητες ενέργειες βασίζονται σε ασθενείς που έλαβαν τουλάχιστον 1 δόση (5 mg) φρουκουιντινίμπης (5 mg μία φορά ημερησίως για 3 συνεχόμενες εβδομάδες με διάλειμμα 1 εβδομάδας) στο πλαίσιο τριών τυχαιοποιημένων, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών (2012-013-00CH1, 2013-013-00CH1/FRESCO, 2019-013-GLOB1/FRESCO2). Οι
κατευθυντήριες γραμμές για τη διαχείριση αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών περιγράφονται στην παράγραφο 4.4.
Υπέρταση
Η υπέρταση αναφέρθηκε στο 47,4% των ασθενών στο σκέλος φρουκουιντινίμπης. Περίπου τα μισά από αυτά τα συμβάντα εμφανίστηκαν κατά τις πρώτες 2 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας με φρουκουιντινίμπη. Υπέρταση Βαθμού ≥ 3 αναφέρθηκε στο 18,4% των ασθενών στο σκέλος φρουκουιντινίμπης. Ο διάμεσος χρόνος έως την εκδήλωση στους ασθενείς που λάμβαναν φρουκουιντινίμπη ήταν 15 ημέρες (εύρος: 1 ημέρα έως 7,6 μήνες). Τρεις ασθενείς (0,4%) που λάμβαναν φρουκουιντινίμπη παρουσίασαν υπερτασική κρίση. Τα περισσότερα από τα συμβάντα υποχώρησαν ή επιλύθηκαν με προσωρινή διακοπή ή μείωση της δόσης, στο 3,1% και στο 3,7% των ασθενών αντίστοιχα. Στο 0,5% των ασθενών, η υπέρταση οδήγησε σε οριστική διακοπή της θεραπείας.
Αιμορραγικά επεισόδια
Αιμορραγικά επεισόδια αναφέρθηκαν στο 26,5% των ασθενών στο σκέλος φρουκουιντινίμπης και στο 14,6% των ασθενών στο σκέλος εικονικού φαρμάκου. Τα περισσότερα από τα αιμορραγικά επεισόδια στους ασθενείς που λάμβαναν φρουκουιντινίμπη ήταν ήπιας έως μέτριας βαρύτητας (η συχνότητα εμφάνισης αιμορραγικών επεισοδίων Βαθμού ≥ 3 ήταν 2,0% στο σκέλος φρουκουιντινίμπης). Ο διάμεσος χρόνος έως την εκδήλωση στους ασθενείς που λάμβαναν φρουκουιντινίμπη ήταν 23 ημέρες (εύρος: 1 ημέρα έως 9,8 μήνες). Θανατηφόρα αιμορραγικά επεισόδια αναφέρθηκαν στο 0,5% των ασθενών στο σκέλος φρουκουιντινίμπης. Η συχνότητα εμφάνισης αιμορραγικών επεισοδίων που οδήγησαν σε διακοπή της δόσης ήταν 1,2%. Οι πιο συχνές αιμορραγικές αντιδράσεις ήταν αιμορραγία γαστρεντερικού (7%) και επίσταξη (5,6%). Το συχνότερα αναφερόμενο σοβαρό αιμορραγικό επεισόδιο ήταν η αιμορραγία γαστρεντερικού, η οποία αναφέρθηκε στο 1,5% των ασθενών στο σκέλος φρουκουιντινίμπης σε σύγκριση με το 0,5% στο σκέλος εικονικού φαρμάκου.
Διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα
Συμβάντα διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα αναφέρθηκαν στο 1,5% των ασθενών στο σκέλος φρουκουιντινίμπης. Θανατηφόρα συμβάντα διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα αναφέρθηκαν στο 0,1% των ασθενών που λάμβαναν φρουκουιντινίμπη. Το πιο συχνό συμβάν διάτρησης του
γαστρεντερικού σωλήνα ήταν η διάτρηση του εντέρου (0,8%). Η συχνότητα εμφάνισης συμβάντων διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα που οδήγησαν σε διακοπή της δόσης ήταν 1,0%.
Πρωτεϊνουρία
Η πρωτεϊνουρία αναφέρθηκε στο 32,9% των ασθενών στο σκέλος φρουκουιντινίμπης. Τα περισσότερα από τα συμβάντα πρωτεϊνουρίας στους ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με φρουκουιντινίμπη ήταν ήπιας έως μέτριας βαρύτητας (η συχνότητα εμφάνισης συμβάντων πρωτεϊνουρίας Βαθμού ≥ 3 ήταν 2,8% στο σκέλος φρουκουιντινίμπης). Ο διάμεσος χρόνος έως την εκδήλωση στους ασθενείς που λάμβαναν φρουκουιντινίμπη ήταν 28 ημέρες (εύρος: 6 ημέρες έως 1,3 έτη). Τα περισσότερα συμβάντα υποχώρησαν ή επιλύθηκαν με προσωρινή διακοπή ή μείωση της
δόσης. Στο 1,8% των ασθενών που λάμβαναν φρουκουιντινίμπη, η πρωτεϊνουρία οδήγησε σε οριστική διακοπή της θεραπείας.
Σύνδρομο παλαμοπελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας (PPES)
Σύνδρομο παλαμοπελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας αναφέρθηκε στο 32,7% των ασθενών στο σκέλος φρουκουιντινίμπης. Η συχνότητα εμφάνισης PPES Βαθμού ≥ 3 στο σκέλος φρουκουιντινίμπης ήταν 8,5%. Ο διάμεσος χρόνος έως την εκδήλωση στους ασθενείς που λάμβαναν φρουκουιντινίμπη ήταν 20 ημέρες (εύρος: 1 ημέρα έως 7,4 μήνες). Τα περισσότερα συμβάντα υποχώρησαν ή επιλύθηκαν με προσωρινή διακοπή ή μείωση της δόσης, στο 6,4% και στο 6,3% των ασθενών αντίστοιχα. Στο 0,5% των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία, το PPES οδήγησε σε οριστική διακοπή της θεραπείας.
Σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (PRES)
Αναφέρθηκε ένα περιστατικό (0,1%) PRES (Βαθμού 4) σε ασθενείς που λάμβαναν μονοθεραπεία με φρουκουιντινίμπη σε κλινικές μελέτες. PRES έχει επίσης αναφερθεί και σε περιστατικά μετά τη διάθεση του φαρμάκου στην αγορά. Όλα τα περιστατικά PRES επιλύθηκαν με διακοπή της θεραπείας.
Υποθυρεοειδισμός
Υποθυρεοειδισμός αναφέρθηκε στο 31,5% των ασθενών στο σκέλος φρουκουιντινίμπης. Η συχνότητα εμφάνισης θυρεοειδικής δυσλειτουργίας Βαθμού ≥ 3 στο σκέλος φρουκουιντινίμπης ήταν χαμηλή (0,3%). Ο διάμεσος χρόνος έως την εκδήλωση στους ασθενείς που λάμβαναν φρουκουιντινίμπη ήταν 56 ημέρες (εύρος: 18 ημέρες έως 1,4 έτη). Κανένα συμβάν δεν οδήγησε σε μείωση της δόσης ή σε διακοπή της θεραπείας.
Λοιμώξεις
Λοιμώξεις αναφέρθηκαν στο 23,4% των ασθενών στο σκέλος φρουκουιντινίμπης και στο 13,3% των ασθενών στο σκέλος εικονικού φαρμάκου. Τα περισσότερα συμβάντα λοιμώξεων σε ασθενείς που λάμβαναν φρουκουιντινίμπη ήταν ήπιας έως μέτριας βαρύτητας (η συχνότητα εμφάνισης λοιμώξεων Βαθμού ≥ 3 ήταν 6% στο σκέλος φρουκουιντινίμπης). Σοβαρές λοιμώξεις αναφέρθηκαν στο 4,1% των ασθενών και θανατηφόρα συμβάντα λοιμώξεων αναφέρθηκαν στο 1,0% των ασθενών στο σκέλος φρουκουιντινίμπης. Η συχνότητα εμφάνισης λοιμώξεων που οδήγησαν σε διακοπή της δόσης ήταν 0,9%. Η πιο συχνή αντίδραση λοίμωξης ήταν λοίμωξη της ανώτερης αναπνευστικής οδού (5,0%). Η
συχνότερα αναφερόμενη σοβαρή λοίμωξη ήταν η πνευμονία (1,4%).
Ανωμαλίες σε εξέταση ηπατικής λειτουργίας
Ανωμαλίες σε εξέταση ηπατικής λειτουργίας αναφέρθηκαν στο 36,4% των ασθενών στο σκέλος φρουκουιντινίμπης και στο 23,5% των ασθενών στο σκέλος εικονικού φαρμάκου. Οι περισσότερες ηπατοχολικές διαταραχές σε ασθενείς που λάμβαναν φρουκουιντινίμπη ήταν ήπιας έως μέτριας βαρύτητας (η συχνότητα εμφάνισης ανωμαλιών σε εξέταση ηπατικής λειτουργίας Βαθμού ≥ 3 ήταν 8,8% στο σκέλος φρουκουιντινίμπης). Τα πιο συχνά συμβάντα ανωμαλιών σε εξέταση ηπατικής λειτουργίας ήταν η αυξημένη AST (18,1%), αυξημένη ολική χολερυθρίνη(18,3%), και αυξημένη ALT
(15,5%). Ο διάμεσος χρόνος έως την εκδήλωση στους ασθενείς που λάμβαναν φρουκουιντινίμπη ήταν 28 ημέρες (εύρος: 4 ημέρες έως 12 μήνες). Σοβαρές ανωμαλίες σε εξέταση ηπατικής λειτουργίας αναφέρθηκαν στο 2,3% των ασθενών και θανατηφόρες ανωμαλίες σε εξέταση ηπατικής λειτουργίας αναφέρθηκαν στο 0,3% των ασθενών στο σκέλος φρουκουιντινίμπης. Οι ανωμαλίες σε εξέταση ηπατικής λειτουργίας οδήγησαν σε προσωρινή διακοπή και μείωση της δόσης στο 4,6% και στο 2,0% των ασθενών αντίστοιχα, και σε οριστική διακοπή στο 1,5% των ασθενών.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Η μέγιστη δόση φρουκουιντινίμπης που μελετήθηκε στο πλαίσιο των κλινικών μελετών ήταν 6 mg ημερησίως.
Οι επιπτώσεις της χορήγησης υπερβολικής δόσης φρουκουιντινίμπης δεν είναι γνωστές, ούτε υπάρχει γνωστό αντίδοτο για υπερβολική δόση φρουκουιντινίμπης. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, θα πρέπει να διακοπεί η λήψη φρουκουιντινίμπης, θα πρέπει να ληφθούν γενικά υποστηρικτικά μέτρα και ο ασθενής να παρακολουθείται έως ότου σταθεροποιηθεί η κλινική του κατάσταση.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - FRUZAQLA 5MG/CAP
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της τυροσινικής κινάσης του υποδοχέα του παράγοντα ανάπτυξης του αγγειακού ενδοθηλίου (VEGFR),
κωδικός ATC: L01EK04
Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η φρουκουιντινίμπη είναι εκλεκτικός αναστολέας της τυροσινικής κινάσης των VEGFR-1, -2 και -3, με αντικαρκινική δράση που προκύπτει από την καταστολή της παθολογικής αγγειογένεσης στους όγκους.
Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία
Δεν παρατηρήθηκε επιμήκυνση του διορθωμένου ως προς την καρδιακή συχνότητα διαστήματος QT (QTc) (> 10 ms) στη συνιστώμενη δόση φρουκουιντινίμπης. Από ανάλυση συγκέντρωσης-QT (Ν=205) δεν προέκυψαν στοιχεία που να αποδεικνύουν συσχέτιση μεταξύ της συγκέντρωσης φρουκουιντινίμπης στο πλάσμα και των μεταβολών στο διάστημα QTc σε σύγκριση με την αρχική αξιολόγηση.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της φρουκουιντινίμπης σε συνδυασμό με τη βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα (BSC) αξιολογήθηκε σε μία τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλή μελέτη φάσης ΙΙΙ (FRESCO-2) σε ασθενείς με mCRC που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε χημειοθεραπεία με βάση, μεταξύ άλλων, την οξαλιπλατίνη και την ιρινοτεκάνη. Η κλινική αποτελεσματικότητα της φρουκουιντινίμπης στη μελέτη FRESCO-2 περιγράφεται παρακάτω.
Μελέτη FRESCO-2
Η κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της φρουκουιντινίμπης αξιολογήθηκαν σε μια παγκόσμια, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική μελέτη φάσης ΙΙΙ (FRESCO-2) σε 691 ασθενείς με mCRC που είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε τυπικές εγκεκριμένες θεραπείες, όπως χημειοθεραπεία με βάση την φθοριοπυριμιδίνη, την οξαλιπλατίνη και την ιρινοτεκάνη, θεραπεία με βιολογικούς παράγοντες anti-VEGF, θεραπεία anti-EGFR σε περίπτωση μη μεταλλαγμένου γονιδίου RAS, και έχουν παρουσιάσει πρόοδο νόσου ή είχαν δυσανεξία στην τριφλουριδίνη/τιπιρακίλη ή/και στη ρεγοραφενίμπη. Οι ασθενείς κρίθηκαν δυσανεκτικοί στην τριφλουριδίνη/τιπιρακίλη ή στη ρεγοραφενίμπη εάν έλαβαν τουλάχιστον 1 δόση οποιουδήποτε από αυτούς τους παράγοντες και η θεραπεία τους διακόπηκε για άλλους λόγους, εκτός από την εξέλιξη της νόσου. Οι ασθενείς με όγκους MSI-H ή dMMR λάμβαναν προηγουμένως θεραπεία με αναστολείς σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος, ενώ οι ασθενείς με μεταλλαγμένους όγκους
BRAF V600E λάμβαναν προηγουμένως θεραπεία με αναστολέα BRAF, εφόσον ήταν εγκεκριμένος και διαθέσιμος στην αντίστοιχη χώρα ή περιοχή του ασθενούς. Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε ανάλογα με την προηγούμενη θεραπεία (τριφλουριδίνη/τιπιρακίλη έναντι ρεγοραφενίμπης έναντι συνδυασμού τριφλουριδίνης/τιπιρακίλης και ρεγοραφενίμπης), την κατάσταση του γονιδίου RAS (μη μεταλλαγμένο έναντι μεταλλαγμένου), και τη διάρκεια της μεταστατικής νόσου (≤ 18 μηνών έναντι
> 18 μηνών).
Αποκλείστηκαν ασθενείς με λειτουργική κατάσταση ≥ 2 βάσει της κλίμακας ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας ≤ 50%, συστολική αρτηριακή πίεση > 140 mm Hg ή διαστολική αρτηριακή πίεση > 90 mm Hg, πρωτεΐνη ούρων ≥ 1 g/24h ή σωματικό βάρος < 40 kg. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η συνολική επιβίωση (OS). Το βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS, όπως αξιολογήθηκε από τον ερευνητή σύμφωνα με τα κριτήρια αξιολόγησης της ανταπόκρισης των συμπαγών όγκων στη θεραπεία [RECIST], έκδοση 1.1), ενώ άλλα υποστηρικτικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν το ποσοστό ελέγχου της νόσου.
Συνολικά, τυχαιοποιήθηκαν 691 ασθενείς (2:1) για να λαμβάνουν φρουκουιντινίμπη 5 mg από στόματος μία φορά ημερησίως (Ν=461) σε συνδυασμό με BSC ή εικονικό φάρμακο από στόματος μία φορά ημερησίως (Ν=230) σε συνδυασμό με BSC (στο εξής θα αναφέρονται ως φρουκουιντινίμπη και εικονικό φάρμακο αντίστοιχα), για 21 συνεχόμενες ημέρες θεραπείας με επακόλουθο διάλειμμα
7 ημερών για κύκλο θεραπείας 28 ημερών.
Μεταξύ των 691 τυχαιοποιημένων ασθενών, η διάμεση ηλικία ήταν τα 64 έτη (εύρος: 25 έως 86), με το 47% να είναι ≥ 65 ετών. Το 55,7% των ασθενών ήταν άνδρες, το 80,9% ήταν λευκοί, και είχαν λειτουργική κατάσταση 0 (43,1%) ή 1 (56,9%) βάσει της κλίμακας ECOG. Αναφέρθηκε μη μεταλλαγμένο ογκογονίδιο RAS στο 36,9% των ασθενών κατά την είσοδο στη μελέτη. Η διάμεση διάρκεια της μεταστατικής νόσου ήταν 39 μήνες (εύρος: 6 μήνες έως 16,1 έτη). Ο διάμεσος αριθμός προηγούμενων γραμμών θεραπείας για μεταστατική νόσο ήταν 4 (εύρος: 2 έως 16).
Επιπλέον της χημειοθεραπείας με βάση την φθοριοπυριμιδίνη, την οξαλιπλατίνη και την ιρινοτεκάνη, το 96,4% των ασθενών είχε λάβει προηγούμενη θεραπεία anti-VEGF, το 38,8% είχε λάβει προηγούμενη θεραπεία anti-EGFR, το 52,2% είχε λάβει τριφλουριδίνη/τιπιρακίλη και το 8,4% είχε λάβει ρεγοραφενίμπη, ενώ το 39,4% είχε λάβει ταυτόχρονα τριφλουριδίνη/τιπιρακίλη και ρεγοραφενίμπη, το 4,6% είχε λάβει ανοσοθεραπεία και το 2,3% είχε λάβει αναστολέα BRAF.
Στη μελέτη FRESCO-2, η προσθήκη της φρουκουιντινίμπης στην BSC είχε ως αποτέλεσμα στατιστικά σημαντική βελτίωση της συνολικής επιβίωσης και της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου σε σύγκριση με τον συνδυασμό εικονικού φαρμάκου και BSC (βλ. Πίνακα 4 και Εικόνα 1).
Πίνακας 4: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη FRESCO-2
| Καταληκτικό σημ είο | Φρουκουιντινίμπη (N=461) | Εικονικό φάρμ ακο(N=230) | |
| OS | |||
| Διάμεση τιμή σε μήνες (95% CI) | 7,4 (6,7, 8,2) | 4,8 (4,0, 5,8) | |
| Αναλογία κινδύνου1 (95% CI) | 0,66 (0,55, 0,80) | ||
| Τιμή p2 | < 0,001 | ||
| PFS3 | |||
| Διάμεση τιμή σε μήνες (95% CI) | 3,7 (3,5, 3,8) | 1,8 (1,8, 1,9) | |
| Αναλογία κινδύνου1 (95% CI) | 0,32 (0,27 έως 0,39) | ||
| Τιμή p2 | < 0,001 | ||
Συντμήσεις: CI=διάστημα εμπιστοσύνης, HR=αναλογία κινδύνου, Ν=αριθμός ασθενών, OS=συνολική επιβίωση, PFS=επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου
Οι διάμεσες τιμές των OS και PFS υπολογίστηκαν σύμφωνα με τη μέθοδο Kaplan-Meier.
1Η τιμή HR και το 95% CI υπολογίστηκαν σύμφωνα με το διαστρωματωμένο μοντέλο αναλογικών κινδύνων του Cox (το οποίο λαμβάνει υπόψη τους παράγοντες διαστρωμάτωσης), όπου το σκέλος της θεραπείας είναι η μοναδική συμμεταβλητή στο μοντέλο.
2Η τιμή p (αμφίπλευρη) υπολογίστηκε σύμφωνα με τον διαστρωματωμένο έλεγχο log-rank, ώστε
να λαμβάνονται υπόψη οι παράγοντες διαστρωμάτωσης.
3Αξιολογήθηκε από τον ερευνητή σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST, έκδοση 1.1.
1,0
FRUZAQLA + BSC
Εικονικό φάρμακο + BSC
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19
Χρόνος (σε μήνες)
Πιθανότητα συνολικής επιβίωσης
Εικόνα 1: Καμπύλη Kaplan-Meier για τη συνολική επιβίωση στη μελέτη FRESCO-2
| Αριθμός ασθενών υψηλού κινδύνου | ||||||||||||
| Εικονικό φάρμακο | 230 216 184 153 125 105 | 89 | 73 | 63 45 37 31 | 20 | 15 | 10 | 6 | 3 | 2 | 1 | 0 |
| FRUZAQLA | 461 449 429 395 349 297 | 266 | 224 | 184 143 113 79 | 58 | 41 | 23 | 14 | 7 | 4 | 4 | 0 |
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το FRUZAQLA σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στον μεταστατικό κολοορθικό καρκίνο (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Απορρόφηση
Μετά την από στόματος χορήγηση της φρουκουιντινίμπης, ο διάμεσος χρόνος για την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης φρουκουιντινίμπης στο πλάσμα (Tmax) ήταν περίπου 2 ώρες. Η φρουκουιντινίμπη παρουσίασε δεύτερη μέγιστη απορρόφηση περίπου 24 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου. Μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις μία φορά ημερησίως, η έκθεση της φρουκουιντινίμπης (Cmax και AUC0-24h) αυξήθηκε κατ’ αναλογία προς τη δόση σε όλο το εύρος δόσεων από 1 έως 6 mg (0,2 έως 1,2 φορές επί τη συνιστώμενη δόση). Μετά τη χορήγηση φρουκουιντινίμπης 5 mg μία φορά ημερησίως για 21 ημέρες με διάλειμμα 7 ημερών σε κύκλο
28 ημερών σε ασθενείς με συμπαγείς όγκους σε προχωρημένο στάδιο, επιτεύχθηκε κατάσταση ισορροπίας της φρουκουιντινίμπης μετά από 14 ημέρες, ενώ η μέση συγκέντρωση με βάση την AUC0-24h ήταν τετραπλάσια σε σχέση με μία μόνο δόση. Στη συνιστώμενη δόση 5 mg φρουκουιντινίμπης, ο γεωμετρικός μέσος (%CV) Cmax και AUC0-24h για τη φρουκουιντινίμπη σε κατάσταση ισορροπίας ήταν 300 ng/mL (28%) και 5.880 ng*h/mL (29%), αντίστοιχα.
Επίδραση της τροφής
Σε σύγκριση με την κατάσταση νηστείας, ένα πλούσιο σε λιπαρά γεύμα δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της φρουκουιντινίμπης σε υγιή άτομα. Η φρουκουιντινίμπη μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή.
Κατανομή
Ο φαινόμενος όγκος κατανομής της φρουκουιντινίμπης είναι περίπου 48,5 L. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος της φρουκουιντινίμπης είναι περίπου 95% σε συνθήκες in vitro και κυρίως δεσμεύεται στην ανθρώπινη λευκωματίνη ορού.
Βιομετασχηματισμός
Η φρουκουιντινίμπη μεταβολίζεται από διάφορα ένζυμα, συμπεριλαμβανομένων των συστημάτων ενζύμων CYP450 (υποοικογένειες CYP3A και CYP2C) και λοιπών εκτός CYP450. Η μελέτη του μεταβολισμού in vivo και του ισοζυγίου μάζας επισημασμένης φρουκουιντινίμπης [14C] έδειξε ότι η φρουκουιντινίμπη υπάρχει κυρίως στο ανθρώπινο πλάσμα στην αμετάβλητη μορφή της και αντιστοιχεί κατά προσέγγιση στο 72% της συνολικής έκθεσης στο πλάσμα, ενώ ο Ν-απομεθυλιωμένος μεταβολίτης της φρουκουιντινίμπης με την καταλυτική δράση του CYP3A4 αντιστοιχεί σε περίπου 17% της συνολικής έκθεσης στο πλάσμα. Άλλες μεταβολικές οδοί είναι η μονοοξείδωση πολλαπλών σημείων, η Ο-απομεθυλίωση, η Ν-απομεθυλίωση, ο δακτύλιος Ο-δεκιναζολίνης και η υδρόλυση αμιδίων. Οι μεταβολίτες της φάσης ΙΙ είναι κυρίως παράγωγα γλυκουρονικού οξέος και θειικού οξέος των προϊόντων της φάσης Ι.
Μελέτες in vitro
Ένζυμα του κυτοχρώματος P450
Το CYP3A4 ήταν το κύριο ένζυμο μεταξύ των ισομορφών του CYP που συμμετέχουν στον μεταβολισμό της φρουκουιντινίμπης, με ήσσονα συνεισφορά από τα ένζυμα CYP2C8, CYP2C9 και CYP2C19. Η φρουκουιντινίμπη δεν είναι αναστολέας των ενζύμων CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 και CYP3A, ούτε επαγωγέας των ενζύμων CYP1A2, CYP2B6, CYP3A σε θεραπευτικά σημαντικές συγκεντρώσεις.
Συστήματα μεταφορέων
Η φρουκουιντινίμπη δεν αποτελεί υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης (Pgp), της πρωτεΐνης μεταφοράς οργανικών ανιόντων (OATP)1B1 ή της πρωτεΐνης OATP1B3. Σε μελέτες in vitro η φρουκουιντινίμπη ανέστειλε την Ρ-γλυκοπρωτεΐνη (P-gp) και την πρωτεΐνη αντίστασης στον καρκίνο του μαστού (BCRP) με δοσοεξαρτώμενο τρόπο και παρουσίασε υδατοδιαλυτότητα ανάλογα με το pH. Η
φρουκουιντινίμπη δεν είναι αναστολέας των OATP1B1 και OATP1B3, των μεταφορέων οργανικών ανιόντων (OAT)1 και OAT3, του μεταφορέα οργανικών κατιόντων (OCT)2, της πρωτεΐνης εξώθησης πολλαπλών φαρμάκων και τοξινών (MATE)1 ή της MATE2-K σε θεραπευτικά σημαντικές συγκεντρώσεις.
Αποβολή
Η φαινόμενη κάθαρση (CL/F) της φρουκουιντινίμπης είναι 14,8 mL/min σε κατάσταση ισορροπίας μετά τη χορήγηση δόσης μία φορά ημερησίως σε ασθενείς με συμπαγείς όγκους σε προχωρημένο στάδιο. Η μέση ημιζωή αποβολής της φρουκουιντινίμπης είναι περίπου 42 ώρες.
Μετά τη χορήγηση μίας δόσης φρουκουιντινίμπης 5 mg επισημασμένης με ραδιενεργό ιχνηθέτη σε υγιή άτομα, περίπου το 60% της δόσης ανακτήθηκε στα ούρα (0,5% της δόσης ως αμετάβλητη φρουκουιντινίμπη), ενώ το 30% της δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα (5% της δόσης ως αμετάβλητη φρουκουιντινίμπη).
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική δυσλειτουργία
Με βάση τις φαρμακοκινητικές αναλύσεις στον εν λόγω πληθυσμό, η ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης [CrCL] 30 έως 89 mL/min) δεν είχε κλινικά σημαντική επίπτωση στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της φρουκουιντινίμπης. Σε μια φαρμακοκινητική μελέτη, η AUC0-inf και η Cmax της μη δεσμευμένης φρουκουιντινίμπης ήταν παρόμοιες σε ασθενείς με μέτρια (CrCL 30 – 59 mL/min, N = 8) ή σοβαρή (CrCL 15 – 29 mL/min, N = 8) νεφρική δυσλειτουργία σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CrCL ≥ 90 mL/min, N = 8).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της φρουκουιντινίμπης μεταξύ ασθενών με φυσιολογική ηπατική λειτουργία και ασθενών με ήπια (ολική χολερυθρίνη ≤ ULN με AST μεγαλύτερο του ULN ή ολική χολερυθρίνη > 1 έως 1,5 φορές του ULN με οποιαδήποτε τιμή AST) ηπατική δυσλειτουργία, σύμφωνα με φαρμακοκινητικές αναλύσεις στον πληθυσμό. Σύμφωνα με ειδική φαρμακοκινητική μελέτη σε άτομα με ηπατική δυσλειτουργία, μετά τη χορήγηση μίας δόσης φρουκουιντινίμπης 2 mg από στόματος, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην κανονικοποιημένη ως προς τη δόση AUC της φρουκουιντινίμπης σε άτομα με μέτρια (Child Pugh B) ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.
Ηλικία, σωματικό βάρος, φύλο ή φυλή
Οι φαρμακοκινητικές αναλύσεις στον πληθυσμό έδειξαν ότι η ηλικία (18 έως 82 ετών), το σωματικό βάρος (48 έως 108 kg), το φύλο ή η φυλή δεν είχαν κλινικά σημαντικές επιπτώσεις στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της φρουκουιντινίμπης.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί φαρμακοκινητικές μελέτες με τη φρουκουιντινίμπη σε ασθενείς κάτω των 18 ετών.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - FRUZAQLA 5MG/CAP
Περιεχόμενο καψακίου
Άμυλο αραβοσίτου
Κυτταρίνη, μικροκρυσταλλική (E460) Τάλκης (E553b)
Κέλυφος καψακίου (μόνο στα σκληρά καψάκια 1 mg)
Ζελατίνη
Διοξείδιο του τιτανίου (E171) Ταρτραζίνη (E102)
Χρωστική sunset yellow FCF (E110)
Κέλυφος καψακίου (μόνο στα σκληρά καψάκια 5 mg)
Ζελατίνη
Διοξείδιο του τιτανίου (E171) Χρωστική Allura red AC (E129) Χρωστική brilliant blue FCF (E133)
Μελάνι εκτύπωσης
Κόμμεα λάκκας (E904) Προπυλενογλυκόλη (E1520) Υδροξείδιο του καλίου
Μέλαν οξείδιο σιδήρου (E172)
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για την φύλαξή του. Φυλάσσετε στον αρχικό περιέκτη για να προστατεύεται από την υγρασία.
Διατηρείτε τη φιάλη καλά κλεισμένη.
Φιάλη από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE) με πώμα ασφαλείας για τα παιδιά από πολυπροπυλένιο (PP) και φυσίγγιο HDPE που περιέχει ξηραντική γέλη πυριτίου. Η ξηραντική ουσία πρέπει να διατηρείται εντός της φιάλης.
Κάθε φιάλη περιέχει 21 σκληρά καψάκια. Κάθε φιάλη είναι συσκευασμένη σε κουτί.