LIVTENCITY F.C.TAB 200MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - LIVTENCITY 200MG/TAB
Το LIVTENCITY ενδείκνυται για τη θεραπεία ανθεκτικής λοίμωξης ή/και νόσου από κυτταρομεγαλοϊό (CMV) (με ή χωρίς αντίσταση ) σε μία ή περισσότερες προηγούμενες θεραπείες, συμπεριλαμβανομένης της γκανσικλοβίρης, της βαλγκανσικλοβίρης, της σιντοφοβίρης ή της φοσκαρνέτης σε ενήλικες ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (HSCT) ή μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων (SOT).
Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι επίσημες οδηγίες σχετικά με την κατάλληλη χρήση αντιικών παραγόντων.
Η έναρξη της θεραπείας με το LIVTENCITY θα πρέπει να γίνεται από ιατρό με εμπειρία στην διαχείριση ασθενών που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων ή σε μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση του LIVTENCITY είναι 400 mg (δύο δισκία 200 mg) δύο φορές ημερησίως, δηλαδή ημερήσια δόση 800 mg για 8 εβδομάδες. Η διάρκεια της θεραπείας ενδέχεται να χρειάζεται να εξατομικευθεί με βάση τα κλινικά χαρακτηριστικά κάθε ασθενούς.
Συγχορήγηση με επαγωγείς CYP3A
Η συγχορήγηση του LIVTENCITY με τους ισχυρούς επαγωγείς του κυτοχρώματος P450 3A (CYP3A) ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη ή βαλσαμόχορτο (St. John’s wort) δεν συνιστάται λόγω ενδεχόμενης μείωσης της αποτελεσματικότητας της μαριμπαβίρης.
Σε περίπτωση που η συγχορήγηση του LIVTENCITY με άλλους ισχυρούς ή μέτριους επαγωγείς του CYP3A (π.χ. καρβαμαζεπίνη, εφαβιρένζη, φαινοβαρβιτάλη και φαινυτοΐνη) δεν μπορεί να αποφευχθεί, η δόση του LIVTENCITY θα πρέπει να αυξηθεί στα 1.200 mg δύο φορές την ημέρα (βλ. παραγράφους 4.4, 4.5 και 5.2).
Παραληφθείσα δόση
Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι αν παραλείψουν μια δόση LIVTENCITY και η επόμενη δόση πρέπει να ληφθεί εντός των 3 επόμενων ωρών, θα πρέπει να παραλείψουν τη δόση που δεν έλαβαν και να συνεχίσουν με το κανονικό χρονοδιάγραμμα. Οι ασθενείς δε θα πρέπει να διπλασιάσουν την επόμενη δόση ή να πάρουν μεγαλύτερη από τη συνταγογραφούμενη δόση.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς άνω των 65 ετών (βλ. παραγράφους 5.1 και 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του LIVTENCITY για ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Δεν έχει μελετηθεί η χορήγηση του LIVTENCITY σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD), συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Δεν αναμένεται να απαιτηθούν προσαρμογές της δόσης για ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, λόγω της υψηλής προσδεσιμότητας της μαριμπαβίρης στις πρωτεΐνες του πλάσματος (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του LIVTENCITY για ασθενείς με ήπια (κατηγορία Α κατά Child-Pugh) ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Β κατά Child-Pugh). Δεν έχει μελετηθεί η χορήγηση του LIVTENCITY σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh). Δεν είναι γνωστό αν η έκθεση στη μαριμπαβίρη αυξάνεται σημαντικά σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Επομένως, συνιστάται προσοχή όταν το LIVTENCITY χορηγείται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του LIVTENCITY σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Από στόματος χρήση.
Το LIVTENCITY προορίζεται μόνο για χορήγηση από του στόματος και μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή. Το επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο μπορεί να ληφθεί ολόκληρο, θρυμματισμένο ή θρυμματισμένο μέσω ρινογαστρικού ή στοματογαστρικού σωλήνα.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Συγχορήγηση με γκανσικλοβίρη ή βαλγκανσικλοβίρη (βλ. παράγραφο 4.5).
Ιολογική αποτυχία κατά τη διάρκεια της θεραπείας και υποτροπή μετά τη θεραπεία
Μπορεί να παρουσιαστεί ιολογική αποτυχία κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία με το LIVTENCITY. Η ιολογική υποτροπή κατά την περίοδο μετά τη θεραπεία συνήθως εμφανιζόταν εντός 4-8 εβδομάδων μετά τη διακοπή της θεραπείας. Ορισμένες παραλλαγές στην pUL97 που σχετίζονται με την αντίσταση στη μαριμπαβίρη, προσδίδουν διασταυρούμενη αντίσταση στην γκανσικλοβίρη και τη βαλγκανσικλοβίρη. Σε ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία, θα πρέπει να παρακολουθούνται τα επίπεδα DNA του CMV και θα πρέπει να διερευνώνται οι μεταλλάξεις αντίστασης. Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται εάν ανιχνευθούν μεταλλάξεις αντίστασης στη μαριμπαβίρη.
Νόσος CMV με συμμετοχή του ΚΝΣ
Το LIVTENCITY δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με λοίμωξη του ΚΝΣ από CMV. Με βάση τα μη κλινικά δεδομένα, η διείσδυση της μαριμπαβίρης στο ΚΝΣ αναμένεται να είναι χαμηλή σε σύγκριση με τα επίπεδα στο πλάσμα (παράγραφος 5.2 και 5.3). Ως εκ τούτου, το LIVTENCITY δεν αναμένεται να είναι αποτελεσματικό στη θεραπεία λοιμώξεων του ΚΝΣ από CMV (π.χ. μηνιγγοεγκεφαλίτιδα).
Χρήση με ανοσοκατασταλτικά
Το LIVTENCITY ενδέχεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις ανοσοκατασταλτικών που αποτελούν υποστρώματα του κυτοχρώματος P450 (CYP)3A/P-gp με στενά θεραπευτικά όρια (συμπεριλαμβανομένων του τακρόλιμους, της κυκλοσπορίνης, του σιρόλιμους και του εβερόλιμους). Τα επίπεδα αυτών των ανοσοκατασταλτικών στο πλάσμα πρέπει να παρακολουθούνται συχνά καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας με LIVTENCITY, ιδίως μετά την έναρξη και μετά τη διακοπή του LIVTENCITY και οι δόσεις θα πρέπει να προσαρμόζονται, όπως απαιτείται (βλ. παραγράφους 4.5, 4.8 και 5.2).
Κίνδυνος ανεπιθύμητων αντιδράσεων ή μειωμένου θεραπευτικού αποτελέσματος λόγω αλληλεπιδράσεων με φαρμακευτικά προϊόντα
Η συγχορήγηση του LIVTENCITY και ορισμένων φαρμακευτικών προϊόντων μπορεί να οδηγήσει σε γνωστές ή δυνητικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα, ορισμένες από τις οποίες μπορεί να οδηγήσουν σε:
-
πιθανές κλινικά σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες από μεγαλύτερη έκθεση στα συγχορηγούμενα προϊόντα.
-
μειωμένη θεραπευτική δράση του LIVTENCITY.
Βλ. Πίνακα 1 για βήματα για την πρόληψη ή τη διαχείριση αυτών των γνωστών ή δυνητικά σημαντικών αλληλεπιδράσεων με φαρμακευτικά προϊόντα, συμπεριλαμβανομένων των συστάσεων δοσολογίας (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5).
Περιεκτικότητα σε νάτριο
Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη μαριμπαβίρη
Η μαριμπαβίρη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A και τα φαρμακευτικά προϊόντα που επάγουν ή αναστέλλουν το CYP3A αναμένεται να επηρεάσουν την κάθαρση της μαριμπαβίρης (βλ.
Παράγραφο 5.2).
Η συγχορήγηση της μαριμπαβίρης με φαρμακευτικά προϊόντα που αποτελούν αναστολείς του CYP3A μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις μαριμπαβίρης στο πλάσμα (βλ. παράγραφο 5.2).
Ωστόσο, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης όταν η μαριμπαβίρη συγχορηγείται με αναστολείς του CYP3A.
Η συγχορήγηση με ισχυρούς ή μέτριους επαγωγείς του CYP3A (όπως η ριφαμπικίνη, η ριφαμπουτίνη, η καρβαμαζεπίνη, η φαινοβαρβιτάλη, η φαινυτοΐνη, η εφαβιρένζη και το βαλσαμόχορτο (St. John’s wort) ) αναμένεται να μειώσει σημαντικά τη συγκέντρωση της μαριμπαβίρης στο πλάσμα, που ενδέχεται να μειώσει την αποτελεσματικότητά της. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να εξετάζεται η χρήση εναλλακτικών φαρμακευτικών προϊόντων χωρίς δυνατότητα επαγωγής του CYP3A. Η συγχορήγηση της μαριμπαβίρης με τους ισχυρούς επαγωγείς του κυτοχρώματος P450 3A (CYP3A) ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη ή βαλσαμόχορτο (St. John’s wort) δε συνιστάται.
Εάν η συγχορήγηση της μαριμπαβίρης με άλλους ισχυρούς ή μέτριους επαγωγείς του CYP3A (π.χ. καρβαμαζεπίνη, εφαβιρένζη, φαινοβαρβιτάλη και φαινυτοΐνη) δεν μπορεί να αποφευχθεί, η δόση της μαριμπαβίρης θα πρέπει να αυξηθεί σε 1.200 mg δύο φορές ημερησίως (βλ. παραγράφους 4.2
και 5.2).
Επίδραση της μαριμπαβίρης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Αντενδείκνυται η συγχορήγηση της μαριμπαβίρης με τη βαλγκασικλοβίρη και τη γκανσικλοβίρη (βλ. παράγραφο 4.3). Το LIVTENCITY ενδεχομένως να ανταγωνίζεται την αντι-ιική δράση της γκανσικλοβίρης και της βαλγκανσικλοβίρης, αναστέλλοντας την ανθρώπινη CMV UL97 κινάση σερίνης-θρεονίνης, η οποία απαιτείται για την ενεργοποίηση/φωσφορυλίωση της γκανσικλοβίρης και της βαλγκανσικλοβίρης (βλ. παραγράφους 4.3 και 5.1).
Σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις, δεν αναμένονται κλινικά σχετικές αλληλεπιδράσεις όταν η μαριμπαβίρη συγχορηγείται με υποστρώματα των CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2E1, 2D6 και 3A4, UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2Β7, αντλία εξαγωγής χολικών αλάτων (BSEP), πρωτεΐνη εξώθησης πολλαπλών φαρμάκων και τοξινών (MATE)/2K, μεταφορείς οργανικών ανιόντων (OAT)1, μεταφορείς οργανικών κατιόντων (OCT)1 και OCT2, πολυπεπτίδιο μεταφοράς οργανικών ανιόντων (OATP)1B1 και OATP1B3 με βάση in vitro και κλινικά αποτελέσματα αλληλεπίδρασης (Πίνακας 1 και παράγραφος 5.2).
Η μαριμπαβίρη λειτούργησε ως επαγωγέας του ενζύμου CYP1A2 in vitro. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα που να αποκλείουν τον κίνδυνο αλληλεπίδρασης μέσω της επαγωγής του CYP1A2 in vivo. Επομένως, η ταυτόχρονη χορήγηση μαριμπαβίρης και φαρμακευτικών προϊόντων που είναι ευαίσθητα υποστρώματα του CYP1A2 με στενό θεραπευτικό παράθυρο (π.χ. τιζανιδίνη και θεοφυλλίνη) θα πρέπει να αποφεύγεται λόγω του κινδύνου μείωσης της αποτελεσματικότητας των υποστρωμάτων CYP1A2.
Η συγχορήγηση με μαριμπαβίρη οδήγησε σε αύξηση των συγκεντρώσεων του τακρόλιμους στο πλάσμα (βλ. Πίνακα 1). Όταν τα ανοσοκατασταλτικά τακρόλιμους, κυκλοσπορίνη, εβερόλιμους ή σιρόλιμους συγχορηγούνται με τη μαριμπαβίρη, τα επίπεδα ανοσοκασταλτικών θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας με μαριμπαβίρη, ιδίως μετά την έναρξη και μετά τη διακοπή της μαριμπαβίρης και η δόση να προσαρμόζεται, όταν απαιτείται (βλ. παράγραφο 4.4 και τον Πίνακα 1).
Η μαριμπαβίρη ανέστειλε τον μεταφορέα P-gp in vitro σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις. Σε μια κλινική μελέτη, η συγχορήγηση με μαριμπαβίρη αύξησε τη συγκέντρωση της διγοξίνης στο πλάσμα (βλ. Πίνακα 1). Επομένως απαιτείται προσοχή όταν η μαριμπαβίρη και τα ευαίσθητα υποστρώματα P-gp (π.χ. διγοξίνη, νταμπιγατράνη) συγχορηγούνται. Πρέπει να παρακολουθούνται οι συγκεντρώσεις της διγοξίνης στον ορό και ενδέχεται να χρειαστεί να μειωθεί η δόση της διγοξίνης, όπως απαιτείται (βλ. Πίνακα 1).
Η μαριμπαβίρη ανέστειλε τον μεταφορέα BCRP in vitro σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις. Επομένως, η συγχορήγηση της μαριμπαβίρης με ευαίσθητα υποστρώματα BCRP όπως η ροσουβαστατίνη αναμένεται να αυξήσει την έκθεσή τους και να οδηγήσει σε ανεπιθύμητες ενέργειες.
In vitro, η μαριμπαβίρη αναστέλλει τον OAT3, επομένως, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα φαρμακευτικών προϊόντων που μεταφέρονται από τον OAT3 ενδέχεται να αυξηθούν (π.χ. σιπροφλοξασίνη, ιμιπενέμη και σιλαστατίνη).
In vitro, η μαριμπαβίρη αναστέλλει το MATE1. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σχετικά με το εάν η συγχορήγηση μαριμπαβίρης με ευαίσθητα στο MATE1 υποστρώματα (π.χ. μετφορμίνη) θα μπορούσε δυνητικά να οδηγήσει σε κλινικά σχετικές αλληλεπιδράσεις.
Γενικές πληροφορίες
Σε περίπτωση προσαρμογής της δόσης των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων λόγω θεραπείας με μαριμπαβίρη, οι δοσολογίες θα πρέπει να αναπροσαρμόζονται μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας με μαριμπαβίρη. Ο Πίνακας 1 παρέχει μια λίστα τεκμηριωμένων ή δυνητικά κλινικά σημαντικών αλληλεπιδράσεων με φαρμακευτικά προϊόντα. Οι αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα που περιγράφονται βασίζονται σε μελέτες που διεξήχθησαν με τη μαριμπαβίρη ή είναι αναμενόμενες αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα που ενδέχεται να εμφανιστούν με τη μαριμπαβίρη (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Πίνακας 1: Αλληλεπιδράσεις και συστάσεις δοσολογίας με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
| Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτικό τομέα | Επίδραση στον γεωμετρικό μέσο λόγο (90 % CI) (πιθανός μηχανισμός δράσης) | Σύσταση αναφορικά με τη συγχορήγηση με μαριμπαβίρη |
| Παράγοντες που μειώνουν την οξύτητα | ||
| αντιόξινο (πόσιμο εναιώρημα υδροξειδίου του αργιλίου και του μαγνησίου)(20 mL μονή δόση, 100 mg μονή δόση μαριμπαβίρης) | ↔ μαριμπαβίρηAUC 0,89 (0,83, 0,96)Cmax 0,84 (0,75, 0,94) | Δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης. |
| φαμοτιδίνη | Δεν έχει μελετηθεί η αλληλεπίδραση.Αναμένεται:↔ μαριμπαβίρη | Δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης. |
| παντοπραζόλη | Δεν έχει μελετηθεί η αλληλεπίδραση.Αναμένεται:↔ μαριμπαβίρη | Δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης. |
| ομεπραζόλη | ↔ μαριμπαβίρη↑ λόγος συγκέντρωσης ομεπραζόλης/5-υδροξυομεπραζόλης στο πλάσμα 1,71 (1,51, 1,92) 2 ώρες μετά τη δόση(αναστολή CYP2C19) | Δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης. |
| Αντιαρρυθμικά | ||
| διγοξίνη | ↔ διγοξίνη | Χρειάζεται προσοχή κατά τη |
| (0,5 mg μονή δόση, 400 mg | AUC 1,21 (1,10, 1,32) | συγχορήγηση μαριμπαβίρης και |
| δύο φορές ημερησίως | Cmax 1,25 (1,13, 1,38) | διγοξίνης. Οι συγκεντρώσεις |
| μαριμπαβίρη) | (αναστολή P-gp) | διγοξίνης στον ορό πρέπει να |
| παρακολουθούνται. Κατά τη | ||
| συγχορήγηση με μαριμπαβίρη, η | ||
| δοσολογία των ευαίσθητων | ||
| υποστρωμάτων P-gp όπως η | ||
| διγοξίνη ενδεχομένως να χρειαστεί | ||
| να μειωθεί. | ||
| Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτικό τομέα | Επίδραση στον γεωμετρικό μέσο λόγο (90 % CI) (πιθανός μηχανισμός δράσης) | Σύσταση αναφορικά με τη συγχορήγηση με μαριμπαβίρη |
| Αντιβιοτικά | ||
| κλαριθρομυκίνη | Δεν έχει μελετηθεί η αλληλεπίδραση.Αναμένεται:↑ μαριμπαβίρη (αναστολή CYP3A) | Δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης. |
| Αντισπασμωδικά | ||
| καρβαμαζεπίνη φαινοβαρβιτάλη φαινυτοΐνη | Δεν έχει μελετηθεί η αλληλεπίδραση.Αναμένεται:↓ μαριμπαβίρη (επαγωγή CYP3A) | Κατά τη συγχορήγηση με αυτά τα αντισπασμωδικά συνιστάται ρύθμιση της δόσης της μαριμπαβίρης σε 1.200 mg δύοφορές ημερησίως. |
| Αντιμυκητιασικά | ||
| κετοκοναζόλη(400 mg μονή δόση, 400 mg μονή δόση μαριμπαβίρης) | ↑ μαριμπαβίρηAUC 1,53 (1,44, 1,63)Cmax 1,10 (1,01, 1,19)(αναστολή CYP3A και P-gp) | Δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης. |
| βορικοναζόλη (200 mg δύο φορέςημερησίως, 400 mg μαριμπαβίρης δύο φορές ημερησίως) | Αναμένεται:↑ μαριμπαβίρη (αναστολή CYP3A)↔ βορικοναζόλη AUC 0,93 (0,83, 1,05)Cmax 1,00 (0,87, 1,15)(αναστολή CYP2C19) | Δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης. |
| Αντιυπερτασικά | ||
| διλτιαζέμη | Δεν έχει μελετηθεί η αλληλεπίδραση.Αναμένεται:↑ μαριμπαβίρη (αναστολή CYP3A) | Δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης. |
| Αντιμυκοβακτηριακά | ||
| ριφαμπουτίνη | Δεν έχει μελετηθεί η αλληλεπίδραση.Αναμένεται:↓ μαριμπαβίρη (επαγωγή CYP3A) | Δεν συνιστάται η συγχορήγηση μαριμπαβίρης και ριφαμπουτίνης λόγω της ενδεχόμενης μείωσης της αποτελεσματικότητας τηςμαριμπαβίρης. |
| ριφαμπικίνη(600 mg μία φορά ημερησίως, 400 mg μαριμπαβίρης δύο φορές ημερησίως) | ↓ μαριμπαβίρηAUC 0,40 (0,36, 0,44)Cmax 0,61 (0,52, 0,72)Ctrough0,18 (0,14, 0,25)(επαγωγή CYP3A και CYP1A2) | Δεν συνιστάται η συγχορήγηση μαριμπαβίρης και ριφαμπικίνης λόγω της ενδεχόμενης μείωσης της αποτελεσματικότητας της μαριμπαβίρης. |
| Αντιβηχικά | ||
| δεξτρομεθορφάνη(30 mg μονή δόση, 400 mg μαριμπαβίρης δύο φορές ημερησίως) | ↔ δεξτρορφάνηAUC 0,97 (0,94, 1,00)Cmax 0,94 (0,88, 1,01)(αναστολή CYP2D6) | Δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης. |
| Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτικό τομέα | Επίδραση στον γεωμετρικό μέσο λόγο (90 % CI) (πιθανός μηχανισμός δράσης) | Σύσταση αναφορικά με τη συγχορήγηση με μαριμπαβίρη |
| Διεγερτικά του ΚΝΣ | ||
| Φυτικά προϊόντα | ||
| Βαλσαμόχορτο (St. John’s wort) (Hypericum perforatum) | Δεν έχει μελετηθεί η αλληλεπίδραση.Αναμένεται:↓ μαριμπαβίρη (επαγωγή CYP3A) | Δεν συνιστάται η συγχορήγηση μαριμπαβίρης και βαλσαμόχορτο (St. John’s wort) λόγω της ενδεχόμενης μείωσης τηςαποτελεσματικότητας της μαριμπαβίρης. |
| Αντιικοί παράγοντες κατά του HIV | ||
| Μη νουκλεοσιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης | ||
| Εφαβιρένζη Ετραβιρίνη Νεβιραπίνη | Δεν έχει μελετηθεί η αλληλεπίδραση.Αναμένεται:↓ μαριμπαβίρη (επαγωγή CYP3A) | Κατά τη συγχορήγηση με αυτούς τους μη νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης συνιστάται ρύθμιση της δόσης τηςμαριμπαβίρης σε 1.200 mg δύο φορές ημερησίως. |
| Νουκλεοσιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης | ||
| Τενοφοβίρη δισοπροξίλη Τενοφοβίρη αλαφεναμίδη ΑβακαβίρηΛαμιβουδίνη Εμτρισιταβίνη | Δεν έχει μελετηθεί η αλληλεπίδραση.Αναμένεται:↔ μαριμπαβίρη↔ νουκλεοσιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης | Δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης. |
| Αναστολείς πρωτεάσης | ||
| αναστολείς πρωτεάσης με ενίσχυση ριτοναβίρης (αταζαναβίρη, δαρουναβίρη, λοπιναβίρη) | Δεν έχει μελετηθεί η αλληλεπίδραση.Αναμένεται:↑ μαριμπαβίρη (αναστολή CYP3A) | Δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης. |
| Αναστολείς της ιντεγκράσης | ||
| ντολουτεγκραβίρη | Δεν έχει μελετηθεί η αλληλεπίδραση.Αναμένεται:↔ μαριμπαβίρη↔ ντολουτεγκραβίρη | Δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης. |
| Αναστολείς HMG-CoA αναγωγάσης | ||
| ατορβαστατίνη φλουβαστατίνη σιμβαστατίνη | Δεν έχει μελετηθεί η αλληλεπίδραση.Αναμένεται:↑ Αναστολείς HMG-CoA αναγωγάσης(αναστολή BCRP) | Δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης. |
| ροσουβαστατίνηα | Δεν έχει μελετηθεί η αλληλεπίδραση.Αναμένεται:↑ ροσουβαστατίνη (αναστολή BCRP) | Ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται στενά για συμβάντα που σχετίζονται με τη ροσουβαστατίνη, ιδίως για την εμφάνιση μυοπάθειας καιραβδομυόλυσης. |
| Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτικό τομέα | Επίδραση στον γεωμετρικό μέσο λόγο (90 % CI) (πιθανός μηχανισμός δράσης) | Σύσταση αναφορικά με τη συγχορήγηση με μαριμπαβίρη |
| Ανοσοκατασταλτικά | ||
| κυκλοσπορίνηα εβερόλιμουςα σιρόλιμουςα | Δεν έχει μελετηθεί η αλληλεπίδραση.Αναμένεται:↑ κυκλοσπορίνη, εβερόλιμους, σιρόλιμους(αναστολή CYP3A/ P-gp) | Τα επίπεδα κυκλοσπορίνης, εβερόλιμους και σιρόλιμους θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά, ιδίως μετά την έναρξη και μετά τη διακοπή της μαριμπαβίρης και να γίνεται προσαρμογή της δόσης, όπωςαπαιτείται. |
| τακρόλιμουςα | ↑ τακρόλιμουςAUC 1,51 (1,39, 1,65)Cmax 1,38 (1,20, 1,57)Ctrough1,57 (1,41, 1,74)(αναστολή CYP3A/ P-gp) | Τα επίπεδα τακρόλιμους θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά, ιδίως μετά την έναρξη και μετά τη διακοπή της μαριμπαβίρης και ναγίνεται προσαρμογή της δόσης, όπως απαιτείται. |
| Από του στόματος αντιπηκτικά | ||
| βαρφαρίνη(10 mg μία φορά ημερησίως, 400 mg μαριμπαβίρης δύοφορές ημερησίως) | ↔ S-βαρφαρίνηAUC 1,01 (0,95, 1,07)(αναστολή CYP2C9) | Δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης. |
| Από του στόματος αντισυλληπτικά | ||
| από του στόματος αντισυλληπτικά στεροειδή με συστημική δράση | Δεν έχει μελετηθεί η αλληλεπίδραση.Αναμένεται:↔ από του στόματος αντισυλληπτικά(αναστολή CYP3A) | Δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης. |
| Ηρεμιστικά | ||
| μιδαζολάμη(0,075 mg/kg μονή δόση, 400 mg μαριμπαβίρης δύο φορές ημερησίως για 7ημέρες) | ↔ μιδαζολάμηAUC 0,89 (0,79, 1,00)Cmax 0,82 (0,70, 0,96) | Δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης. |
↑ = αύξηση, ↓ = μείωση, ↔ = καμία μεταβολή CI = Διάστημα εμπιστοσύνης
*AUC0-∞ για μονή δόση, AUC0-12 για δόση δύο φορές ημερησίως.
Σημείωση: Ο πίνακας δεν είναι εκτενής αλλά παρέχει παραδείγματα κλινικά σχετικών αλληλεπιδράσεων.
α Ανατρέξτε στις αντίστοιχες συνταγογραφικές πληροφορίες.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.
Κύηση
Δεν διατίθενται δεδομένα από την χρήση της μαριμπαβίρης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Το LIVTENCITY δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης καθώς και σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας χωρίς την χρήση αντισύλληψης.
Η μαριμπαβίρη δεν αναμένεται να επηρεάσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των από του στόματος αντισυλληπτικών στεροειδών με συστημική δράση (βλ. παράγραφο 4.5).
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η μαριμπαβίρη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα παιδιά που θηλάζουν δεν μπορεί να αποκλειστεί. Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με LIVTENCITY.
Γονιμότητα
Δεν διεξήχθησαν μελέτες γονιμότητας σε ανθρώπους με το LIVTENCITY. Δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στη γονιμότητα ή την αναπαραγωγική ικανότητα σε αρουραίους σε μια συνδυασμένη μελέτη γονιμότητας και εμβρυϊκής ανάπτυξης, ωστόσο, παρατηρήθηκε μείωση της ταχύτητας του σπέρματος σε ευθεία σε δόσεις ≥100 mg/kg/ημέρα (που εκτιμάται ότι ισούται με <1 φορά την ανθρώπινη έκθεση στη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση [RHD]). Δεν υπήρξαν επιδράσεις στα αναπαραγωγικά όργανα σε αρσενικά ή θηλυκά υποκείμενα σε μη κλινικές μελέτες σε αρουραίους και πιθήκους (βλ. παράγραφο 5.3).
Περίληψη του προφίλ ασφαλείας
Στη μελέτη φάσης 3, τα ανεπιθύμητα συμβάντα συλλέχθηκαν κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας και της περιόδου παρακολούθησης έως την εβδομάδα 20 της μελέτης (βλ. παράγραφο 5.1). Οι μέσες εκθέσεις (SD) για το LIVTENCITY ήταν 48,6 (13,82) ημέρες με μέγιστη τιμή τις 60 ημέρες. Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίστηκαν σε τουλάχιστον 10% των υποκειμένων στην ομάδα του LIVTENCITY ήταν: διαταραχή της γεύσης (46%), ναυτία (21%), διάρροια (19%), έμετος (14%) και κόπωση (12%). Οι πιο συχνά αναφερθείσες σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις ήταν η διάρροια (2%) και η ναυτία, σωματικό βάρος μειωμένο, η κόπωση, επίπεδα ανοσοκατασταλτικού φαρμάκου αυξημένα και ο έμετος (που όλα εμφανίστηκαν σε <1%).
Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται παρακάτω ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥ 1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000) ή πολύ σπάνιες (<1/10.000).
Πίνακας 2: Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με το LIVTENCITY
| Κατηγορία Οργανικού Συστήματος | Συχνότητα | Ανεπιθύμητες ενέργειες |
| ∆ιαταραχές του νευρικού συστήματος | Πολύ συχνές | Διαταραχή της γεύσης* |
| Συχνές | Κεφαλαλγία | |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Πολύ συχνές | Διάρροια, ναυτία, έμετος |
| Συχνές | Άλγος ανώτερης κοιλιακής χώρας | |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Πολύ συχνές | Κόπωση |
| Συχνές | Μειωμένη όρεξη | |
| Παρακλινικές εξετάσεις | Συχνές | Επίπεδα ανοσοκατασταλτικούφαρμάκου αυξημένα*, σωματικό βάρος μειωμένο |
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών*
Διαταραχή της γεύσης
Διαταραχή γεύσης (συμπεριλαμβάνει τους αναφερόμενους προτιμώμενους όρους αγευσία, δυσγευσία, υπογευσία και διαταραχή της γεύσης) εμφανίστηκε στο 46% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με LIVTENCITY. Αυτά τα συμβάντα οδήγησαν σε διακοπή του LIVTENCITY σε σπάνιες περιπτώσεις (0,9%) και, για τους περισσότερους ασθενείς, επιλύθηκαν ενώ οι ασθενείς συνέχιζαν τη θεραπεία (37%) ή μέσα σε ένα διάμεσο διάστημα 7 ημερών (εκτίμηση Kaplan-Meier, 95% CI: 4-8 ημέρες) από τη διακοπή της θεραπείας.
Αυξήσεις στα επίπεδα ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων στο πλάσμα
Αύξηση του επιπέδου του ανοσοκατασταλτικού φαρμάκου (συμπεριλαμβάνει τους προτιμώμενους όρους αυξημένο επίπεδο ανοσοκατασταλτικού φαρμάκου και αυξημένο επίπεδο φαρμάκου) παρουσιάστηκε σε 9% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με LIVTENCITY. Το LIVTENCITY ενδέχεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις ανοσοκατασταλτικών που αποτελούν υποστρώματα του κυτοχρώματος CYP3A ή/και του P-gp με στενά θεραπευτικά όρια (συμπεριλαμβανομένων των τακρόλιμους, κυκλοσπορίνη, σιρόλιμους και εβερόλιμους). (Βλ. παραγράφους 4.4, 4.5 και 5.2).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναφέρεται στο Παράρτημα V.
Στη μελέτη 303 παρατηρήθηκε μια τυχαία υπερδοσολογία μίας μόνο επιπλέον δόσης σε 1 άτομο που λάμβανε θεραπεία με LIVTENCITY την ημέρα 13 (1.200 mg συνολική ημερήσια δόση). Δεν αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες.
Στη μελέτη 202, 40 άτομα εκτέθηκαν σε δόσεις 800 mg δύο φορές ημερησίως και 40 άτομα εκτέθηκαν σε 1.200 mg δύο φορές ημερησίως για διάμεσο διάστημα περίπου 90 ημερών. Στη μελέτη 203, 40 άτομα εκτέθηκαν σε δόσεις 800 mg δύο φορές ημερησίως και 39 άτομα εκτέθηκαν σε 1.200 mg δύο φορές ημερησίως για μέγιστο διάστημα 177 ημερών. Δεν υπήρχαν αξιοσημείωτες διαφορές στο προφίλ ασφαλείας σε καμία από τις δύο μελέτες σε σύγκριση με την ομάδα των 400 mg δύο φορές ημερησίως της μελέτης 303 στην οποία οι ασθενείς έλαβαν μαριμπαβίρη για μέγιστο διάστημα 60 ημερών.
Δεν υπάρχει κανένα γνωστό ειδικό αντίδοτο για τη μαριμπαβίρη. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, συνιστάται ο ασθενής να παρακολουθείται για ανεπιθύμητες ενέργειες και να γίνεται έναρξη της κατάλληλης συμπτωματικής θεραπείας. Λόγω της υψηλής δέσμευσης της μαριμπαβίρης στις πρωτεΐνες πλάσματος, η αιμοκάθαρση είναι απίθανο να μειώσει σημαντικά τις συγκεντρώσεις μαριμπαβίρης στο πλάσμα.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - LIVTENCITY 200MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιικά για συστηματική χρήση, αντιικά άμεσης δράσης, κωδικός ATC: J05AX10.
Μηχανισμός δράσης
Η μαριμπαβίρη είναι ένας ανταγωνιστικός αναστολέας της πρωτεϊνικής κινάσης UL97. Η αναστολή της UL97 συντελείται στη φάση αντιγραφής του ιικού DNA. Η αναστολή της UL97 κινάσης σερίνης-θρεονίνης συντελείται μέσω της ανταγωνιστικής αναστολής της δέσμευσης της ΑΤΡ στη θέση δέσμευσης ΑΤΡ της κινάσης, χωρίς να επηρεάζεται η διαδικασία ωρίμανσης του αλυσομερούς, να καταργείται η δράση της φωσφοτρανσφεράσης, να αναστέλλεται η αντιγραφή και ωρίμανση του CMV DNA, η ενθυλάκωση του CMV DNA και η έξοδος του CMV DNA από τον πυρήνα.
Αντιική δράση
Η μαριμπαβίρη ανέστειλε την αναπαραγωγή του ανθρώπινου CMV σε δοκιμές μείωσης της απόδοσης του ιού, υβριδοποίησης DNA και μειώσεως των πλακών στην κυτταρική σειρά ανθρώπινων ινοβλαστών πνεύμονα (MRC-5), ανθρώπινου εμβρυϊκού νεφρού (HEK) και ανθρώπινων ινοβλαστών ακροπροσθίας (MRHF). Οι τιμές EC50 κυμαίνονταν από 0,03 έως 2,2 µM ανάλογα με την κυτταρική σειρά και το τελικό σημείο της ανάλυσης. Η αντιική δράση της μαριμπαβίρης σε κυτταρικές καλλιέργειες έχει επίσης αξιολογηθεί έναντι κλινικά απομονωθέντων στελεχών CMV. Οι μέσες τιμές EC50 ήταν 0,1 μΜ (n=10, εύρος 0,03-0,13 μM) και 0,28 μΜ (n=10, εύρος 0,12-0,56 μΜ) χρησιμοποιώντας τεχνικές υβριδοποίησης DNA και μειώσεως των πλακών, αντίστοιχα. Δεν παρατηρήθηκε καμία σημαντική διαφορά στις τιμές EC50 στους τέσσερις γονότυπους της γλυκοπρωτεΐνης Β του ανθρώπινου CMV (N = 2, 1, 4 και 1 για gB1, gB2, gB3 και gB4 αντίστοιχα).
Συνδυασμένη αντιική δράση
Όταν η μαριμπαβίρη δοκιμάστηκε σε in vitro συνδυασμό με άλλες αντιικές ενώσεις, παρατηρήθηκε ισχυρός ανταγωνισμός με τη γκανσικλοβίρη.
Δεν παρατηρήθηκε ανταγωνισμός σε συνδυασμό με σιντοφοβίρη, φοσκαρνέτη και λετερμοβίρη. Ιική αντίσταση
Στην κυτταρική καλλιέργεια
Η μαριμπαβίρη δεν επηρεάζει την UL54, DNA πολυμεράση που, όταν παρουσιάζει ορισμένες μεταλλάξεις, προσδίδει αντίσταση στην γκανσικλοβίρη/βαλγκανσικλοβίρη, φοσκαρνέτη ή/και σιντοφοβίρη. Μεταλλάξεις που προσδίδουν αντίσταση στη μαριμπαβίρη εντοπίστηκαν στο γονίδιο UL97: L337M, F342Y, V353A, V356G, L397R, T409M, H411L/N/Y, D456N, V466G, C480F,
P521L και Y617del. Αυτές οι μεταλλάξεις προσδίδουν αντίσταση που κυμαίνεται από 3,5 φορές σε
>200 φορές αύξηση των τιμών EC50. Οι γονιδιακές παραλλαγές του UL27 (R233S, W362R, W153R, L193F, A269T, V353E, L426F, E22stop, W362stop, 218delC και 301-311del) προσέδωσαν ήπια μόνο αντίσταση στην μαριμπαβίρη (<5 φορές αύξηση του EC50), ενώ η L335P προσέδωσε υψηλή αντίσταση στη μαριμπαβίρη.
Σε κλινικές μελέτες
Στις μελέτες 202 και 203, Φάσης 2, που αξιολόγησαν τη μαριμπαβίρη σε 279 ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε HSCT ή SOT, τα γονοτυπικά στοιχεία της pUL97 μετά τη θεραπεία, σε 23 από
29 ασθενείς που πέτυχαν αρχικά κάθαρση της ιαιμίας και αργότερα παρουσίασαν επανεμφάνιση της CMV λοίμωξης ενώ λάμβαναν θεραπεία με μαριμπαβίρη, έδειξαν 17 ασθενείς με μεταλλάξεις T409M ή H411Y και 6 ασθενείς με μετάλλαξη C480F. Μεταξύ 25 ασθενών που δεν ανταποκρίθηκαν σε
>14 ημέρες θεραπείας με μαριμπαβίρη, 9 είχαν τις μεταλλάξεις T409M ή H411Y και 5 ασθενείς είχαν μετάλλαξη C480F. Πρόσθετος γονοτυπικός προσδιορισμός του pUL27 πραγματοποιήθηκε σε
39 ασθενείς της μελέτης 202 και 43 ασθενείς της μελέτης 203. Η μόνη παραλλαγή αμινοξέων στο pUL27 που σχετίζεται με ανθεκτικότητα και δεν ανιχνεύθηκε κατά την αρχική εκτίμηση ήταν η G344D. Η φαινοτυπική ανάλυση των ανασυνδυασμένων pUL27 και pUL97 έδειξε ότι οι μεταλλάξεις της pUL97 T409M, H411Y και C480F οδήγησαν σε αύξηση κατά 78 φορές, 15 φορές και 224 φορές, αντίστοιχα, της EC50 της μαριμπαβίρης σε σύγκριση με το στέλεχος άγριου τύπου, ενώ η μετάλλαξη
της pUL27 G344D δεν έδειξε καμία διαφορά στην EC50 της μαριμπαβίρης σε σύγκριση με το στέλεχος άγριου τύπου.
Στη μελέτη 303, φάσης 3, που αξιολόγησε τη μαριμπαβίρη σε ασθενείς με φαινοτυπική αντίσταση στη βαλγκανσικλοβίρη/γκανσικλοβίρη, πραγματοποιήθηκε ανάλυση αλληλουχίας DNA σε ολόκληρη την περιοχή κωδικοποίησης των pUL97 και pUL27 σε 134 αλληλουχίες ζευγών ασθενών που έλαβαν θεραπεία με μαριμπαβίρη. Οι παραλλαγές F342Y (4,5 φορές), T409M (78 φορές), H411L/N/Y (69,
9 και 12 φορές, αντίστοιχα), ή/και C480F (224 φορές) του pUL97 που προκλήθηκαν από τη θεραπεία, ανιχνεύθηκαν σε 60 ασθενείς και συσχετίστηκαν με μη-ανταπόκριση (σε 47 ασθενείς σημειώθηκε αποτυχία κατά τη θεραπεία και 13 ασθενείς παρουσίασαν υποτροπή). Ένας ασθενής με την παραλλαγή του pUL27 L193F (2,6 φορές μειωμένη ευαισθησία στη μαριμπαβίρη) κατά την έναρξη δεν πληρούσε το πρωτεύον καταληκτικό σημείο. Επιπλέον, συσχετίστηκαν με μη-ανταπόκριση οι ακόλουθες πολλαπλές μεταλλάξεις, F342Y+T409M+H411N (78 φορές), C480F+H411L+H411Y (224 φορές), F342Y+H411Y (56 φορές), T409M+C480F (224 φορές), H411Y+C480F (224 φορές), H411N+C480F (224 φορές) και T409M+H411Y (78 φορές).
Διασταυρούμενη αντίσταση
Έχει παρατηρηθεί διασταυρούμενη αντίσταση μεταξύ μαριμπαβίρης και γκανσικλοβίρης/βαλγκανσικλοβίρης (vGCV/GCV) στην κυτταρική καλλιέργεια και σε κλινικές μελέτες. Στη μελέτη 303 Φάσης 3, συνολικά 46 ασθενείς στο σκέλος της μαριμπαβίρης είχαν προκαλούμενες από τη θεραπεία παραλλαγές που σχετίζονταν με αντίσταση (RAS) στην εκχωρημένη από τον ερευνητή θεραπεία (IAT). Από αυτούς οι 24 είχαν RAS C480F ή F342Y που προκλήθηκε από τη θεραπεία, εκ των οποίων και τα δύο παρουσιάζουν διασταυρούμενη αντίσταση και στην γκανσικλοβίρη/βαγκανσικλοβίρη και στη μαριμπαβίρη. Από αυτούς τους 24 ασθενείς, 1 (4%) πέτυχε το πρωτεύον καταληκτικό σημείο. Συνολικά, μόνο εννέα από αυτούς τους 46 ασθενείς πέτυχαν το πρωτεύον καταληκτικό σημείο. Οι παραλλαγές F342S/Y, K355del, V356G, D456N, V466G, C480R, P521L και Y617del του pUL97 που σχετίζονται με αντίσταση στα vGCV/GCV μειώνουν την ευαισθησία στη μαριμπαβίρη >4,5 φορές. Δεν αξιολογήθηκαν άλλες οδοί αντίστασης στα vGCV/GCV για ανάπτυξη διασταυρούμενης αντίστασης στη μαριμπαβίρη. Οι παραλλαγές της pUL54 DNA πολυμεράσης που προσδίδουν αντίσταση σε vGCV/GCV, σιντοφοβίρη ή φοσκαρνέτη παρέμεναν ευαίσθητες στη μαριμπαβίρη.
Οι παραλλαγές F342Y και C480F του pUL97 είναι παραλλαγές που προκαλούνται από τη θεραπεία με μαριμπαβίρη και σχετίζονται με την αντίσταση και οι οποίες προσδίδουν >1,5 φορά μειωμένη ευαισθησία σε vGCV/GCV, μείωση που σχετίζεται με φαινοτυπική αντίσταση σε vGCV/GCV. Δεν έχει προσδιοριστεί η κλινική σημασία αυτής της διασταυρούμενης αντίσταση σε vGCV/GCV για αυτές τις παραλλαγές . Ο αντιστεκούμενος στη μαριμπαβίρη ιός παρέμεινε ευαίσθητος στη σιντοφοβίρη και τη φοσκαρνέτη. Επιπλέον, δεν υπάρχουν αναφορές αξιολόγησης οποιασδήποτε υποκατάστασης του pUL27 που σχετίζεται με αντίσταση στη μαριμπαβίρη για διασταυρούμενη αντίσταση σε vGCV/GCV, σιντοφοβίρη ή φοσκαρνέτη. Δεδομένης της έλλειψης παραλλαγών του pUL27 που σχετίζονται με αντίσταση σε αυτά τα φάρμακα, δεν αναμένεται διασταυρούμενη αντίσταση για τις παραλλαγές του pUL27 που προκαλούνται από τη μαριμπαβίρη.
Κλινική αποτελεσματικότητα
Μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη ανωτερότητας, ανοιχτής επισήμανσης, Φάσης 3 (μελέτη SHP620-303) αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της θεραπείας με LIVTENCITY σε σύγκριση με την εκχωρημένη από τον ερευνητή θεραπεία (IAT) σε 352 ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε HSCT και SOT και είχαν λοιμώξεις CMV που ήταν ανθεκτικές στη θεραπεία με γκανσικλοβίρη, βαλγκανσικλοβίρη, φοσκαρνέτη ή σιντοφοβίρη, συμπεριλαμβανομένων λοιμώξεων CMV με ή χωρίς επιβεβαιωμένη αντίσταση σε 1 ή περισσότερους παράγοντες κατά του CMV. Η ανθεκτική λοίμωξη CMV ορίστηκε ως τεκμηριωμένη αποτυχία επίτευξης μείωσης >1 log10 στα επίπεδα του CMV DNA στο ολικό αίμα ή στο πλάσμα μετά από θεραπεία 14 ημερών ή παραπάνω με ενδοφλέβια γκανσικλοβίρη/από του στόματος βαλγκανσικλοβίρη, ενδοφλέβια φοσκαρνέτη ή ενδοφλέβια σιντοφοβίρη. Αυτός ο ορισμός αφορούσε την τρέχουσα λοίμωξη CMV και τον πιο πρόσφατα χορηγούμενο παράγοντα κατά του CMV.
Οι ασθενείς κατηγοριοποιήθηκαν με βάση το είδος μεταμόσχευσης (HSCT ή SOT) και τα επίπεδα CMV DNA κατά τη διαλογή και στη συνέχεια τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 να λάβουν LIVTENCITY 400 mg δύο φορές ημερησίως ή IAT (γκανσικλοβίρη, βαλγκανσικλοβίρη, φοσκαρνέτη ή σιντοφοβίρη) για μια περίοδο θεραπείας 8 εβδομάδων ακολουθούμενη από μία περίοδο παρακολούθησης 12 εβδομάδων.
Η μέση ηλικία των ασθενών της δοκιμής ήταν τα 53 χρόνια και οι περισσότεροι ήταν άνδρες (61%), λευκοί (76%) και όχι Ισπανόφωνοι ή Λατινοαμερικανοί (83%), με παρόμοιες κατανομές στα δύο σκέλη θεραπείας. Τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη συνοψίζονται στον Πίνακα 3 παρακάτω.
Πίνακας 3: Σύνοψη των βασικών χαρακτηριστικών της νόσου του πληθυσμού της μελέτης κατά την έναρξη της μελέτης 303
| Χαρακτηριστικόα | IAT(N=117) | LIVTENCITY400 mg δύο φορές ημερησίως(N=235) |
| Θεραπεία IAT πριν την τυχαιοποίηση, n (%)β | ||
| Γκανσικλοβίρη/Βαλγκανσικλοβίρη | 98 (84) | 204 (87) |
| Φοσκαρνέτη | 18 (15) | 27 (12) |
| Σιντοφοβίρη | 1 (1) | 4 (2) |
| Θεραπεία IAT μετά την τυχαιοποίηση, n (%) | ||
| Φοσκαρνέτη | 47 (41) | Δ/Ε |
| Γκανσικλοβίρη/Βαλγκανσικλοβίρη | 56 (48) | Δ/Ε |
| Σιντοφοβίρη | 6 (5) | Δ/Ε |
| Φοσκαρνέτη + Γκανσικλοβίρη/Βαλγκανσικλοβίρη | 7 (6) | Δ/Ε |
| Τύπος μεταμόσχευσης, n (%) | ||
| HSCT | 48 (41) | 93 (40) |
| SOTγ | 69 (59) | 142 (60) |
| Νεφρόδ | 32 (46) | 74 (52) |
| Πνεύμοναςδ | 22 (32) | 40 (28) |
| Καρδιά δ | 9 (13) | 14 (10) |
| Πολλαπλοί δ | 5 (7) | 5 (4) |
| Ήπαρ δ | 1 (1) | 6 (4) |
| Πάγκρεαςδ | 0 | 2 (1) |
| Έντερο δ | 0 | 1 (1) |
| Κατηγορία επιπέδων CMV DNA όπως αναφέρονται από το κεντρικό εργαστήριο, n (%)ε | ||
| Υψηλό | 7 (6) | 14 (6) |
| Μέσο | 25 (21) | 68 (29) |
| Χαμηλό | 85 (73) | 153 (65) |
| Συμπτωματική CMV λοίμωξη κατά την έναρξη στ | ||
| Όχι | 109 (93) | 214 (91) |
| Ναι στ | 8 (7) | 21 (9) |
| Σύνδρομο CMV (μόνο SOT), n (%)δ, στ, ζ | 7 (88) | 10 (48) |
| Νόσος που διηθεί τον ιστό, n (%) στ, δ, ζ | 1 (13) | 12 (57) |
CMV=κυτταρομεγαλοϊός, DNA=δεοξυριβονουκλεϊκό οξύ, HSCT=μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων, IAT=θεραπεία κατά του CMV που έχει δοθεί από τον ερευνητή, max=μέγιστο, min=ελάχιστο, N=αριθμός ασθενών, SOT=μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων.
α Η τιμή έναρξης ορίστηκε ως η τελευταία τιμή κατά ή πριν από την ημερομηνία της πρώτης δόσης της θεραπείας στο πλαίσιο της μελέτης ή η ημερομηνία τυχαιοποίησης για ασθενείς που δεν έλαβαν θεραπεία στο πλαίσιο της μελέτης.
β Τα ποσοστά βασίζονται στον αριθμό των ασθενών στο τυχαιοποιημένο σύνολο σε κάθε στήλη. Ο πιο πρόσφατος παράγοντας κατά του CMV, χρησιμοποιήθηκε για την επιβεβαίωση των κριτηρίων καταλληλότητας σε σχέση με την ανθεκτικότητα.
γ Η πιο πρόσφατη μεταμόσχευση.
δ Τα ποσοστά βασίζονται στον αριθμό ασθενών που εντάσσονται στην εκάστοτε κατηγορία.
ε Το ιικό φορτίο ορίστηκε για ανάλυση σύμφωνα με τα αποτελέσματα της εξέτασης qPCR CMV DNA στο πλάσμα κατά την έναρξη που πραγματοποιήθηκε από το ειδικό εργαστήριο ως υψηλό (≥91.000 IU/mL), μέσο (≥9.100 και <91.000 IU/mL) και χαμηλό (<9.100 IU/mL).
στ Επιβεβαιώθηκε από την Επιτροπή Αξιολόγησης Τελικών Σημείων (EAC).
ζ Οι ασθενείς θα μπορούσαν να έχουν CMV σύνδρομο και νόσο που διηθεί τον ιστό.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η επιβεβαιωμένη κάθαρση CMV ιαιμίας (συγκέντρωση CMV DNA στο πλάσμα κάτω από το κατώτερο όριο ποσοτικοποίησης) (<LLOQ, δηλ. <137 IU/mL) την Εβδομάδα 8, ανεξάρτητα από το αν η καθορισμένη θεραπεία της μελέτης διακόπηκε πριν από την ολοκλήρωση της προβλεπόμενης περιόδου θεραπείας 8 εβδομάδων. Το βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν η κάθαρση της CMV ιαιμίας και έλεγχος των συμπτωμάτων της CMV λοίμωξης την Εβδομάδα 8 με διατήρηση αυτού του αποτελέσματος θεραπείας μέχρι την Εβδομάδα 16 της μελέτης. Ο έλεγχος των συμπτωμάτων της CMV λοίμωξης ορίστηκε ως η επίλυση ή βελτίωση της διηθητικής σε ιστό νόσου ή του CMV συνδρόμου για συμπτωματικούς ασθενείς κατά την έναρξη ή η μη εμφάνιση νέων συμπτωμάτων για ασθενείς που ήταν ασυμπτωματικοί κατά την έναρξη.
Σε ό,τι αφορά το πρωτεύον καταληκτικό σημείο, αποδείχθηκε η ανωτερότητα του LIVTENCITY σε σχέση με την IAT (56% έναντι 24%, αντίστοιχα, p <0,001). Σε ό,τι αφορά το βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο, το 19% των ασθενών στην ομάδα του LIVTENCITY έναντι του 10% των ασθενών στην ομάδα της IAT πέτυχε τόσο κάθαρση της CMV ιαιμίας όσο και έλεγχο των συμπτωμάτων της CMV λοίμωξης (p=0,013) (βλ. Πίνακα 4).
Πίνακας 4: Ανάλυση πρωτεύοντος και βασικού δευτερεύοντος καταληκτικού σημείου αποτελεσματικότητας (τυχαιοποιημένο σύνολο) στη μελέτη 303
| IAT (N=117) n (%) | LIVTENCITY400 mg δύο φορές ημερησίως (N=235)n (%) | |
| Κύριο καταληκτικό σημείο: Κάθαρση ιαιμίας CMV την εβδομάδα 8 | ||
| Συνολικά | ||
| Ασθενείς με απόκριση | 28 (24) | 131 (56) |
| Προσαρμοσμένη διαφορά στην αναλογία των ασθενών με ανταπόκριση (95% CI)α | 32,8 (22,8, 42,7) | |
| Τιμή σημαντικότητας: προσαρμοσμένηα | <0.001 | |
| Βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο: Επίτευξη κάθαρσης CMV ιαιμίας και έλεγχος β των συμπτωμάτων της CMV λοίμωξης την εβδομάδα 8, με συντήρηση του αποτελέσματος έως τηνεβδομάδα 16β | ||
| Συνολικά | ||
| Ασθενείς με απόκριση | 12 (10) | 44 (19) |
| Προσαρμοσμένη διαφορά στην αναλογία των ασθενών με ανταπόκριση (95% CI)α | 9,45 (2,0, 16,9) | |
| Τιμή σημαντικότητας: προσαρμοσμένηα | 0,013 | |
CI=διάστημα εμπιστοσύνης, CMV=κυτταρομεγαλοϊός, HSCT=μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων, IAT=θεραπεία κατά του CMV που έχει δοθεί από τον ερευνητή, N=αριθμός ασθενών, SOT=μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων.
α Χρησιμοποιήθηκε η προσέγγιση σταθμισμένης μέσης τιμής Cochran-Mantel-Haenszel για την προσαρμοσμένη διαφορά της αναλογίας (μαριμπαβίρη-IAT), το αντίστοιχο 95% CI και την τιμή σημαντικότητας μετά την προσαρμογή για το είδος μεταμόσχευσης και τη συγκέντρωση CMV DNA στο πλάσμα κατά την έναρξη.
β Ο έλεγχος των συμπτωμάτων της CMV λοίμωξης ορίστηκε ως επίλυση ή βελτίωση της διηθητικής σε ιστό νόσου ή του CMV συνδρόμου για συμπτωματικούς ασθενείς κατά την έναρξη ή η μη εμφάνιση νέων συμπτωμάτων για ασθενείς που ήταν ασυμπτωματικοί κατά την έναρξη.
Το αποτέλεσμα της θεραπείας ήταν συνεπές στο είδος μεταμόσχευσης, τις ηλικιακές ομάδες και την παρουσία συνδρόμου/νόσου CMV κατά την έναρξη. Ωστόσο, το LIVTENCITY ήταν λιγότερο
αποτελεσματικό έναντι συμμετεχόντων με αυξημένα επίπεδα CMV DNA (≥ 50.000 IU/mL) και ασθενών με απουσία γονοτυπικής αντίστασης (βλ. Πίνακα 5).
Πίνακας 5: Ποσοστό ασθενών με ανταπόκριση ανά υποομάδα στη μελέτη 303
| IAT (N=117) | LIVTENCITY 400 mgδύο φορές ημερησίως (N=235) | |||
| n/N | % | n/N | % | |
| Είδος μεταμόσχευσης | ||||
| SOT | 18/69 | 26 | 79/142 | 56 |
| HSCT | 10/48 | 21 | 52/93 | 56 |
| Ιικό φορτίο CMV DNA κατά την έναρξη | ||||
| Χαμηλό | 21/85 | 25 | 95/153 | 62 |
| Μέσο/Υψηλό | 7/32 | 22 | 36/82 | 44 |
| Γονοτυπική αντίσταση σε άλλους παράγοντες αντι-CMV | ||||
| Ναι | 15/70 | 21 | 76/121 | 63 |
| Όχι | 10/33 | 30 | 42/96 | 44 |
| Σύνδρομο/Νόσος CMV κατά την έναρξη | ||||
| Ναι | 1/8 | 13 | 10/21 | 48 |
| Όχι | 27/109 | 25 | 121/214 | 57 |
| Ηλικιακή ομάδα | ||||
| 18 έως 44 ετών | 8/32 | 25 | 28/55 | 51 |
| 45 έως 64 ετών | 19/69 | 28 | 71/126 | 56 |
| ≥ 65 ετών | 1/16 | 6 | 32/54 | 59 |
CMV=κυτταρομεγαλοϊός, DNA=δεοξυριβονουκλεϊκό οξύ, HSCT=μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων, SOT=μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων
Υποτροπή
Το δευτερεύον καταληκτικό σημείο της υποτροπής της ιαιμίας CMV αναφέρθηκε στο 57% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με μαριμπαβίρη και στο 34% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με IAT. Από αυτούς, το 18% στην ομάδα της μαριμπαβίρης εκδήλωσαν υποτροπή της ιαιμίας CMV ενώ βρίσκονταν υπό θεραπεία σε σύγκριση με το 12% της ομάδας της IAT. Υποτροπή της ιαιμίας CMV κατά την περίοδο παρακολούθησης παρατηρήθηκε στο 39% των ασθενών στην ομάδα της μαριμπαβίρης και στο 22% των ασθενών στην ομάδα της IAT.
Συνολική θνησιμότητα: Η θνησιμότητα ανεξαρτήτως αιτίας αξιολογήθηκε για τη συνολική διάρκεια της μελέτης. Κατά τη διάρκεια της δοκιμής απεβίωσε παρόμοιο ποσοστό ασθενών σε κάθε ομάδα θεραπείας (LIVTENCITY 11% [27/235], IAT 11% [13/117]).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το LIVTENCITY σε μία ή περισσότερες υποομάδες του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία της λοίμωξης από κυτταρομεγαλοϊό (βλ. παράγραφο 4.2).
Η φαρμακολογική δράση της μαριμπαβίρης οφείλεται στο αρχικό φαρμακευτικό προϊόν. Η φαρμακοκινητική της μαριμπαβίρης έχει χαρακτηριστεί μετά από χορήγηση από του στόματος σε υγιή άτομα και ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση. Η έκθεση στη μαριμπαβίρη αυξήθηκε κατά προσέγγιση ανάλογα με την αύξηση της δόσης. Σε υγιή άτομα, οι γεωμετρικές μέσες τιμές
AUC0-t, Cmax και Ctrough σε σταθερή- κατάσταση ήταν 101 μg*h/mL, 16,4 μg/mL και 2,89 μg/mL, αντίστοιχα, κατόπιν της από του στόματος χορήγησης μαριμπαβίρης σε δόσεις των 400 mg δύο φορές ημερησίως.
Βάσει μιας φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμών, η έκθεση στη μαριμπαβίρη σε σταθερή κατάσταση, κατόπιν της από του στόματος χορήγησης μαριμπαβίρης σε δόσεις των 400 mg δύο φορές ημερησίως, σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση, παρέχεται παρακάτω. Σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε σε 2 ημέρες, με ρυθμό συσσώρευσης 1,47 για την AUC και 1,37 για τη Cmax. Η ενδοατομική μεταβλητότητα (< 22%) και η διατομική μεταβλητότητα (< 37%) στις ΦΚ παραμέτρους της μαριμπαβίρης είναι χαμηλή έως μέτρια.
Πίνακας 6: Φαρμακοκινητικές ιδιότητες της μαριμπαβίρης σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση βάσει φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμών
| Παράμετρος GM (% CV) | AUC0-tau µg*h/mL | Cmax µg/mL | Ctrough µg/mL |
| Μαριμπαβίρη 400 mg δύο φορές ημερησίως | 142 (48,5%) | 20,1 (35,5%) | 5,43 (85,9%) |
| GM: Γεωμετρική μέση τιμή, % CV: Γεωμετρικός συντελεστής μεταβλητότητας | |||
Απορρόφηση
Η μαριμπαβίρη παρουσίασε ταχεία απορρόφηση με τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα να σημειώνονται 1,0 έως 3,0 ώρες μετά τη δόση. Η έκθεση στη μαριμπαβίρη δεν επηρεάζεται από τον θρυμματισμό του δισκίου, τη χορήγηση θρυμματισμένου δισκίου μέσω ρινογαστρικών (NG/στοματογαστρικών σωλήνων ή τη συγχορήγηση με αναστολείς της αντλίας πρωτονίων (PPI), ισταμινικούς ανταγωνιστές των υποδοχέων H2 (αναστολείς H2) ή αντιόξινα.
Επίδραση τροφής
Σε υγιή άτομα, η από του στόματος χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 400 mg μαριμπαβίρης με ένα γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και θερμίδες δεν οδήγησε σε αλλαγή στη συνολική έκθεση (AUC) αλλά σε μείωση κατά 28% της Cmax της μαριμπαβίρης, που δεν θεωρήθηκε κλινικά συναφής.
Κατανομή
Με βάση τις φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμών, ο φαινόμενος όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση εκτιμάται ότι είναι 24,9 L.
Η in vitro δέσμευση της μαριμπαβίρης από τις ανθρώπινες πρωτεΐνες πλάσματος ήταν 98,0% στο εύρος συγκεντρώσεων 0,05-200 μg/mL. Η ex vivo δέσμευση της μαριμπαβίρης στις πρωτεΐνες (98,5%-99,0%) ήταν συνεπής με δεδομένα in vitro, χωρίς εμφανή διαφορά μεταξύ υγιών ατόμων, ασθενών με ηπατική (μέτρια) ή νεφρική (ήπια, μέτρια ή σοβαρή) δυσλειτουργία, ασθενείς
προσβεβλημένους με τον ιό ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV) ή ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση.
Η μαριμπαβίρη μπορεί να διαπερνά τον αιματο-εγκεφαλικό φραγμό στους ανθρώπους, αλλά η διείσδυση στο ΚΝΣ αναμένεται να είναι χαμηλή σε σύγκριση με τα επίπεδα στο πλάσμα (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.3).
Τα in vitro δεδομένα υποδεικνύουν ότι η μαριμπαβίρη είναι ένα υπόστρωμα της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp), της πρωτεΐνης αντίστασης καρκίνου του μαστού (BCRP) και των μεταφορέων οργανικών κατιόντων 1 (OCT1). Οι αλλαγές στις συγκεντρώσεις της μαριμπαβίρης στο πλάσμα λόγω αναστολής των P-gp/BCRP/OCT1 δεν ήταν κλινικά σχετικές.
Βιομετασχηματισμός
Η μαριμπαβίρη αποβάλλεται κυρίως μέσω του ηπατικού μεταβολισμού μέσω του CYP3A4 (πρωτογενής μεταβολική οδός το κλάσμα που μεταβολίζεται εκτιμάται ότι είναι τουλάχιστον 35%), με δευτερογενή συμβολή από το CYP1A2 (το κλάσμα που μεταβολίζεται εκτιμάται σε όχι περισσότερο από 25%). Ο κύριος μεταβολίτης της μαριμπαβίρης σχηματίζεται από Ν-απαλκυλίωση του ισοπροπυλικού τμήματος και θεωρείται φαρμακολογικά ανενεργός. Ο μεταβολικός ρυθμός αυτού του
κύριου μεταβολίτη στο πλάσμα ήταν 0,15-0,20. Πολλαπλά ένζυμα UGT, συγκεκριμένα τα UGT1A1, UGT1A3, UGT2B7 και πιθανώς το UGT1A9, εμπλέκονται στη γλυκουρονιδίωση της μαριμπαβίρης στους ανθρώπους, ωστόσο, η συμβολή της γλυκουρονιδίωσης στη συνολική κάθαρση της μαριμπαβίρης είναι χαμηλή, με βάση δεδομένα in vitro.
Με βάση μελέτες in vitro, στον μεταβολισμό της μαριμπαβίρης δεν συμβάλλουν τα CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A5, 1A4, UGT1A6, UGT1A10 ή UGT2B15.
Αποβολή
Ο χρόνος ημίσειας ζωής κατά την απομάκρυνση και η από του στόματος κάθαρση της μαριμπαβίρης εκτιμώνται σε 4,3 ώρες και 2,67 L/h, αντίστοιχα, σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση. Κατόπιν της από του στόματος χορήγησης εφάπαξ δόσης [14C]-μαριμπαβίρης, περίπου το 61% και το 14% της ραδιενέργειας ανακτήθηκαν στα ούρα και στα κόπρανα αντίστοιχα, κυρίως ως ο κύριος και ανενεργός μεταβολίτης. Η απέκκριση αμετάβλητης μαριμπαβίρης στα ούρα είναι ελάχιστη.
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική επίδραση της ήπιας, μέτριας ή σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας (μετρούμενη κάθαρση κρεατινίνης που κυμαίνεται από 12 έως 70 mL/min) στις συνολικές ΦΚ παραμέτρους της μαριμπαβίρης μετά από εφάπαξ δόση 400 mg μαριμπαβίρης. Η διαφορά στις ΦΚ παραμέτρους της μαριμπαβίρης μεταξύ ασθενών με ήπια/μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και ατόμων με φυσιολογική νεφρική λειτουργία ήταν <9%. Καθώς η μαριμπαβίρη δεσμεύεται σε μεγάλο βαθμό από τις πρωτεΐνες του πλάσματος, είναι απίθανο η μαριμπαβίρη να απομακρυνθεί σημαντικά με αιμοκάθαρση ή περιτοναϊκή κάθαρση.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική επίδραση της μέτριας ηπατικής δυσλειτουργίας (κατηγορία Β κατά Child-Pugh, σκορ 7-9) στις ΦΚ παραμέτρους της ολικής ή αδέσμευτης μαριμπαβίρης μετά από εφάπαξ δόση 200 mg μαριμπαβίρης. Σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου υγιών ατόμων, η AUC και η Cmax ήταν 26% και 35% υψηλότερες, αντίστοιχα, σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Δεν είναι γνωστό αν η έκθεση στη μαριμπαβίρη αυξάνεται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.
Ηλικία, φύλο, φυλή, εθνικότητα και βάρος
Η ηλικία (18-79 έτη), το φύλο, η φυλή (Καυκάσιος, Μαύρος, Ασιάτης ή άλλο), η εθνικότητα (Ισπανόφωνος/Λατινοαμερικάνος ή μη Ισπανόφωνος/Λατινοαμερικάνος) και το σωματικό βάρος (36 έως 141 kg) δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της μαριμπαβίρης με βάση τη ΦΚ ανάλυση πληθυσμών.
Τύπος μεταμόσχευσης
Οι τύποι μεταμόσχευσης (HSCT έναντι SOT) ή οι διάφοροι τύποι SOT (ήπαρ, πνεύμονας, νεφρό ή καρδιά) ή η παρουσία γαστρεντερικής (GI) νόσου μοσχεύματος έναντι ξενιστή (GvHD) δεν έχουν κλινικά σημαντική επίδραση στη ΦΚ της μαριμπαβίρης.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - LIVTENCITY 200MG/TAB
Πυρήνας δισκίου
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (E460(i)) Άμυλο καρβοξυμεθυλιωμένο νατριούχο Μαγνήσιο στεατικό (E470b)
Επικάλυψη με λεπτό υμένιο
Πολυβινυλαλκοόλη (E1203) Πολυαιθυλενογλυκόλη (E1521) Τιτανίου διοξείδιο (E171) Τάλκης (E553b)
Λάκα αργιλούχου κυανό (EU) (E133)
Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30 °C.
Φιάλες από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE) με πώμα ασφαλείας για παιδιά. Μεγέθη συσκευασίας 28, 56 ή 112 (2 φιάλες των 56) επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.