TYENNE IN.SO.PF.P 162MG/0.9ML
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - TYENNE 162MG/0.9ML
Ρευματοειδής αρθρίτιδα (ΡΑ)
Το Tyenne, σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη (MTX), ενδείκνυται για
-
τη θεραπεία σοβαρής, ενεργούς και προϊούσας ΡΑ σε ενήλικες ασθενείς οι οποίοι δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με ΜΤΧ
-
τη θεραπεία μέτριας έως σοβαρής μορφής ενεργού ΡΑ σε ενήλικες ασθενείς, οι οποίοι είτε ανταποκρίθηκαν ανεπαρκώς είτε εμφάνισαν μη ανοχή σε προηγούμενη θεραπεία με ένα ή περισσότερα τροποποιητικά της νόσου αντιρευματικά φάρμακα (DMARD) ή ανταγωνιστές του παράγοντα νέκρωσης του όγκου (TNF).
Σε αυτούς τους ασθενείς, το Tyenne μπορεί να χορηγηθεί ως μονοθεραπεία σε περίπτωση μη ανοχής στη MTX ή όπου δεν είναι κατάλληλη η συνεχής αγωγή με MTX.
Η τοκιλιζουμάμπη έχει δειχθεί ότι μειώνει τον ρυθμό εξέλιξης της αρθρικής βλάβης σύμφωνα με την ακτινογραφική μέτρηση, και ότι βελτιώνει τη φυσική λειτουργικότητα, όταν χορηγείται σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη.
Συστηματική νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα (συστηματική ΝΙΑ)
Το Tyenne ενδείκνυται για τη θεραπεία της ενεργούς συστηματικής ΝΙΑ σε ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω, οι οποίοι ανταποκρίθηκαν ανεπαρκώς σε προηγούμενη θεραπεία με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) και κορτικοστεροειδή συστηµατικής χρήσης ). Το Tyenne μπορεί να χορηγηθεί ως μονοθεραπεία (σε περίπτωση δυσανεξίας στη MTX ή όταν η θεραπεία με μεθο MTX είναι ακατάλληλη) ή σε συνδυασμό με MTX.
Νεανικής ιδιοπαθής πολυαρθρίτιδα (πολυαρθρική ΝΙΑ)
Το Tyenne σε συνδυασμό με MTX ενδείκνυται για τη θεραπεία της πολυαρθρικής ΝΙΑ( ρευματοειδής παράγοντας θετικός ή αρνητικός και εκτεταμένη ολιγοαρθρίτιδα) σε ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω, οι οποίοι ανταποκρίθηκαν ανεπαρκώς σε προηγουμένη θεραπεία με MTX.
Το Tyenne μπορεί να χορηγηθεί ως μονοθεραπεία σε περίπτωση δυσανεξίας στη MTX ή όταν η συνεχής θεραπεία με MTX είναι ακατάλληλη.
Γιγαντοκυτταρική αρτηρίτιδα (ΓΚΑ)
Το Tyenne ενδείκνυται για τη θεραπεία της γιγαντοκυτταρικής αρτηρίτιδας (ΓΚΑ) σε ενήλικες ασθενείς.
Το σκεύασμα υποδόριας χορήγησης τοκιλιζουμάμπης χορηγείται με μία προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας μίας χρήσης. Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά υπό την επίβλεψη επαγγελματιών υγείας με εμπειρία στη διάγνωση και τη θεραπεία της ΡΑ, της συστηματικής ΝΙΑ, της πολυαρθρικής ΝΙΑ και / ή της ΓΚΑ.
Η προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία παιδιατρικών ασθενών ηλικίας < 12 ετών, καθώς υπάρχει πιθανός κίνδυνος ενδομυϊκής ένεσης λόγω της λεπτότερης στοιβάδας υποδόριου ιστού.
Η πρώτη ένεση θα πρέπει να πραγματοποιείται υπό την επίβλεψη πιστοποιημένου επαγγελματία υγείας. Ο ασθενής ή γονέας/κηδεμόνας μπορεί να χορηγήσει ο ίδιος την ένεση του φαρμακευτικού αυτού προϊόντος μόνο εάν ο γιατρός του κρίνει ότι είναι σκόπιμο και ο ασθενής ή γονέας/κηδεμόνας συμφωνεί να υποβληθεί σε ιατρική παρακολούθηση, αν είναι απαραίτητο, και έχει λάβει την κατάλληλη εκπαίδευση στην τεχνική της ένεσης.
Οι ασθενείς, οι οποίοι μεταβαίνουν από την ενδοφλέβια θεραπεία με τοκιλιζουμάμπη σε υποδόρια χορήγηση, θα πρέπει να λάβουν την πρώτη υποδόρια δόση τους τη στιγμή της επόμενης προγραμματισμένης ενδοφλέβιας δόσης υπό την επίβλεψη πιστοποιημένου επαγγελματία υγείας.
Σε όλους τους ασθενείς που λαμβάνουν Tyenne θα πρέπει να χορηγείται η Κάρτα Ασθενούς.
Η καταλληλότητα του ασθενούς ή του γονέα/κηδεμόνα του για υποδόρια κατ' οίκον χρήση θα πρέπει να εκτιμάται και οι ασθενείς ή οι γονείς/κηδεμόνες τους θα πρέπει να πάρουν οδηγίες προκειμένου να ενημερώσουν έναν επαγγελματία υγείας εάν εμφανίσουν συμπτώματα αλλεργικής αντίδρασης, πριν τη χορήγηση της επόμενης δόσης. Οι ασθενείς θα πρέπει να ζητήσουν αμέσως ιατρική εκτίμηση εάν εμφανίσουν συμπτώματα σοβαρών αλλεργικών αντιδράσεων (βλ. παράγραφο 4.4).
Δοσολογία
Ασθενείς με ΡΑ
Η συνιστώμενη δοσολογία είναι 162 mg υποδορίως μία φορά την εβδομάδα.
Διατίθενται περιορισμένες πληροφορίες σχετικά με την αλλαγή των ασθενών από σκεύασμα ενδοφλέβιας χορήγησης τοκιλιζουμάμπης σε σκεύασμα υποδόριας χορήγησης σταθερής δόσης τοκιλιζουμάμπης. Το δοσολογικό διάστημα μία φορά κάθε εβδομάδα θα πρέπει να ακολουθείται.
Οι ασθενείς, οι οποίοι μεταβαίνουν από ενδοφλέβιο σε υποδόριο σκεύασμα θα πρέπει να λάβουν την πρώτη υποδόριο δόση τους αντί της επόμενης προγραμματισμένης ενδοφλέβιας δόσης υπό την επίβλεψη πιστοποιημένου επαγγελματία υγείας.
Ασθενείς με ΓΚΑ
Η συνιστώμενη δοσολογία είναι 162 mg υποδορίως μία φορά την εβδομάδα σε συνδυασμό με σταδιακή μείωση της δόσης των γλυκοκορτικοειδών. Το φαρμακευτικό προϊόν μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως μονοθεραπεία μετά από τη διακοπή των γλυκοκορτικοειδών.H μονοθεραπεία με τοκιλιζουμάμπη δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία των οξείων υποτροπών (βλ.παράγραφο 4.4).
Βάσει της χρόνιας φύσης της ΓΚΑ, η θεραπεία πέραν των 52 εβδομάδων θα πρέπει να καθοδηγείται από την ενεργότητα της νόσου, τη διακριτική ευχέρεια του ιατρού και την επιλογή του ασθενούς.
Ασθενείς με ΡΑ και ΓΚΑ
Προσαρμογές δόσης εξαιτίας εργαστηριακών ανωμαλιών (βλ. παράγραφο 4.4).
-
Μη φυσιολογικές τιμές ηπατικών ενζύμων
Εργαστηριακή τιμή Ενέργεια > 1 έως 3 x Τροποποιήστε τη δόση των συγχορηγούμενων DMARD (για τη ΡΑ) ή των Ανώτερο ανοσοτροποποιητικών παραγόντων (για τη ΓΚΑ), εφόσον κρίνεται σκόπιμο. φυσιολογικό όριο(ULN) Για εμμένουσες αυξήσεις σε αυτό το εύρος, μειώστε τη συχνότητα χορήγησης της δόσης της τοκιλιζουμάμπης σε ένεση κάθε δεύτερη εβδομάδα ή διακόψτε τη θεραπεία έως ότου η αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) ή η ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) έχουν ομαλοποιηθεί. Επανέναρξη ένεσης κάθε εβδομάδα ή κάθε δεύτερη εβδομάδα, εφόσον κρίνεται κλινικά σκόπιμο. > 3 έως 5 x ULN Διακόψτε τη δόση της θεραπείας μέχρι < 3 x ULN και ακολουθήστε τις παραπάνω συστάσεις για > 1 έως 3 x ULN.Για εμμένουσες αυξήσεις > 3 x ULN (επιβεβαιωμένες με επαναληπτική εξέταση, βλ. παράγραφο 4.4), διακόψτε οριστικά τη θεραπεία. > 5 x ULN Διακόψτε οριστικά το Tyenne. -
Χαμηλός απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC)
Σε ασθενείς που δεν έχουν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με τοκιλιζουμάμπη, δεν συνιστάται έναρξη σε ασθενείς ANC μικρότερο από 2 x 109/L.
Εργαστηριακή τιμή (κύτταρα x 109/ L) Ενέργεια ANC > 1 Διατηρήστε τη δόση. ANC 0,5 έως 1 Διακόψτε τη δόση της τοκιλιζουμάμπης.Όταν ο ANC αυξηθεί σε > 1 x 109/ L, συνεχίστε τη θεραπεία σε δόση κάθε δεύτερη εβδομάδα και αυξήστε σε ένεση ανά εβδομάδα, εφόσον κρίνεται κλινικά σκόπιμο. ANC< 0,5 Διακόψτε οριστικά τη θεραπεία. -
Χαμηλός αριθμός αιμοπεταλίων
Εργαστηριακή τιμή(κύτταρα x 103/ μL) Ενέργεια 50 έως 100 Διακόψτε την τοκιλιζουμάμπη.Όταν ο αριθμός των αιμοπεταλίων αυξηθεί σε > 100 x 103/ μL, συνεχίστε τη θεραεπία σε δόση κάθε δεύτερη εβδομάδα και αυξήστε σε ένεση κάθε μία εβδομάδα, εφόσον κρίνεται κλινικά σκόπιμο. < 50 Διακόψτε τη θεραπεία. Ασθενείς με ΡΑ καιΓΚΑ Παραλειπόμενη δόση
Εάν ο ασθενής παραλείψει μία υποδόρια εβδομαδιαία ένεση της τοκιλιζουμάμπης σε διάστημα 7 ημερών από την προγραμματισμένη δόση, αυτός/αυτή θα πρέπει να πάρει οδηγίες ώστε να λάβει τη δόση, την οποία παρέλειψε κατά την επόμενη προγραμματισμένη ημέρα. Εάν ο ασθενής παραλείψει μία υποδόρια ένεση τοκιλιζουμάμπης, η οποία χορηγείται μία φορά κάθε δύο εβδομάδες, σε διάστημα 7 ημερών από την προγραμματισμένη δόση, αυτός/αυτή θα πρέπει να πάρει οδηγίες ώστε να λάβει αμέσως τη δόση, την οποία παρέλειψε, και να λάβει την επόμενη δόση κατά την επόμενη προγραμματισμένη ημέρα.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι:
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς ηλικίας >65 ετών.
Νεφρική δυσλειτουργία:
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Η τοκιλιζουμάμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2). Η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται στενά σε αυτούς τους ασθενείς.
Ηπατική δυσλειτουργία:
Η τοκιλιζουμάμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Συνεπώς, δεν μπορούν να δοθούν δοσολογικές συστάσεις.
Παιδιατρικος πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του σκευάσματος υποδόριας χορήγησης τοκιλιζουμάμπης σε παιδιά ηλικίας από τη γέννηση έως κάτω του 1 έτους δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Μια αλλαγή στη δόση θα πρέπει να βασίζεται μόνο σε μια σταθερή μεταβολή του σωματικού βάρους του ασθενούς με την πάροδο του χρόνου. Το τοκιλιζουμάμπη μπορεί να χρησιμοποιηθεί μόνο του ή σε συνδυασμό με τη μεθοτρεξάτη.
Ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ
Η συνιστώμενη δοσολογία σε ασθενείς ηλικίας άνω των 12 ετών είναι μέσω υποδόριας ένεσης των 162 mg μία φορά την εβδομάδα σε ασθενείς βάρους μεγαλύτερου ή ίσου με 30 kg ή υποδόριας ένεσης των 162 mg μία φορά κάθε 2 εβδομάδες σε ασθενείς που ζυγίζουν λιγότερο από 30 kg.
Η προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία παιδιατρικών ασθενών ηλικίας < 12 ετών.
Οι ασθενείς πρέπει να έχουν ελάχιστο σωματικό βάρος 10 kg όταν λαμβάνουν την τοκιλιζουμάμπη υποδορίως.
Ασθενείς με πολυαρθρική ΝΙΑ
Η συνιστώμενη δοσολογία σε ασθενείς ηλικίας άνω των 2 ετών είναι υποδόρια χορήγηση 162 mg μία φορά κάθε 2 εβδομάδες σε ασθενείς με σωματικό βάρος μεγαλύτερο ή ίσο με 30 kg ή υποδόρια χορήγηση 162 mg μία φορά κάθε 3 εβδομάδες σε ασθενείς με σωματικό βάρος μικρότερο των 30 kg.
Η προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία παιδιατρικών ασθενών ηλικίας< 12 ετών.
Συστηματική ΝΙΑ και πολυαρθρική ΝΙΑ
Προσαρμογές της δοσολογίας λόγω εργαστηριακών ανωμαλιών ()
Εφόσον κρίνεται σκόπιμο, η δόση της συγχορηγούμενης ΜΤΧ και/ή άλλων φαρμακευτικών προϊόντων θα πρέπει να τροποποιηθεί ή να διακοπεί και η χορήγηση της δόσης τοκιλιζουμάμπης να διακοπεί έως ότου αξιολογηθεί η κλινική κατάσταση. Καθώς υπάρχουν πολλές συνθήκες συννοσηρότητας που μπορεί να επηρεάσουν τις εργαστηριακές τιμές στη συστηματική ΝΙΑ ή πολυαρθρική NIA, η απόφαση να διακοπεί η χορήγηση τοκιλιζουμάμπης εξαιτίας μιας μη φυσιολογικής εργαστηριακής τιμής θα πρέπει να βασίζεται σε ιατρική αξιολόγηση του κάθε ασθενούς ατομικά.
-
Μη φυσιολογικές τιμές ηπατικών ενζύμων
Εργαστηριακή Τιμή Αντιμετώπιση > 1 έως 3 x Ανώτερο Φυσιολογικό όριο (ULN) Τροποποίηση δόσης της συγχορηγούμενης MTX εφόσον κρίνεται σκόπιμοΓια εμμένουσες αυξήσεις σε αυτό το εύρος, διακοπή της τοκιλιζουμάμπης έως ότου η αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT)/ η ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) ομαλοποιηθούν. > 3 x ULN έως 5 x ULN Τροποποίηση δόσης της συγχορηγούμενης MTX εφόσον κρίνεται σκόπιμοΔιακοπή δόσης της τοκιλιζουμάμπης μέχρι < 3 x ULN και να ακολουθηθούν οι παραπάνω συστάσεις για > 1 έως 3 x ULN > 5 x ULN Διακοπή της τοκιλιζουμάμπης.Η απόφαση να διακοπεί η θεραπεία στη συστηματική ΝΙΑ ή πολυαρθρική ΝΙΑ εξαιτίας μιας μη φυσιολογικής εργαστηριακής τιμής θα πρέπει να βασίζεται σε ιατρική αξιολόγηση του κάθε ασθενούς ατομικά. -
Χαμηλός απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC)
Εργαστηριακή Τιμή (κύτταρα x 109/ L ) Αντιμετώπιση ANC > 1 Διατήρηση δόσης ANC 0.5 έως 1 Διακοπή δόσης της τοκιλιζουμάμπηςΌταν ο ANC αυξηθεί >1 x 109/ L επανέναρξη της θεραπείας. ANC < 0.5 Διακοπή της τοκιλιζουμάμπηςΗ απόφαση να διακοπεί η θεραπεία στη συστηματική ΝΙΑ ή πολυαρθρική ΝΙΑ εξαιτίας μιας μη φυσιολογικής εργαστηριακής τιμής θα πρέπει να βασίζεται σε ιατρική αξιολόγηση του κάθε ασθενούς ατομικά. -
Χαμηλός αριθμός αιμοπεταλίων
-
| Εργαστηριακή Τιμή (κύτταρα x 103/mL) | Αντιμετώπιση |
| 50 έως 100 | Τροποποίηση δόσης της συγχορηγούμενης MTX εφόσον κρίνεται σκόπιμοΔιακοπή της δόσης τοκιλιζουμάμπηςΌταν ο αριθμός των αιμοπεταλίων αυξηθεί >100 x 103/ μL, επανέναρξη της θεραπείας, |
| < 50 | Διακοπή της τοκιλιζουμάμπης.Η απόφαση να διακοπεί η θεραπεία στη συστηματική ΝΙΑ ή πολυαρθρική ΝΙΑ εξαιτίας μιας μη φυσιολογικής εργαστηριακής τιμής θα πρέπει να βασίζεται σε ιατρική αξιολόγηση του κάθε ασθενή ατομικά. |
Η μείωση της συχνότητας των δόσεων της τοκιλιζουμάμπη εξαιτίας μη φυσιολογικών εργαστηριακών τιμών δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ ή πολυαρθρική NIA.
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του σκευάσματος υποδόριας χορήγησης τοκιλιζουμάμπη σε παιδιά με παθήσεις εκτός της συστηματικής ΝΙΑ ή πολυαρθρικής ΝΙΑ δεν έχουν τεκμηριωθεί.
Τα διαθέσιμα δεδομένα με το ενδοφλέβιο σκεύασμα υποδηλώνουν ότι παρατηρείται κλινική βελτίωση εντός 12 εβδομάδων από την έναρξη της θεραπείας με τοκιλιζουμάμπη. Η συνέχιση της θεραπείας θα πρέπει να επανεξετασθεί προσεκτικά σε έναν ασθενή που δεν παρουσιάζει βελτίωση εντός αυτού του χρονικού πλαισίου.
Παραλειπόμενη δόση
Εάν ένας ασθενής με συστηματική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα παραλείψει την υποδόρια εβδομαδιαία ένεση της τοκιλιζουμάμπης εντός 7 ημερών από την προγραμματισμένη δόση, θα πρέπει να συμβουλευθεί να λάβει την παραλειπόμενη δόση στην επόμενη προγραμματισμένη ημέρα. Εάν ένας ασθενής παραλείψει την υποδόρια ένεση τοκιλιζουμάμπης που χορηγείται μία φορά κάθε 2 εβδομάδες μέσα σε 7
ημέρες από την προγραμματισμένη δόση, θα πρέπει να συμβουλευθεί να λάβει αμέσως την
παραλειπόμενη δόση και την επόμενη δόση να τη λάβει στην επόμενη προγραμματισμένη ημέρα.
Εάν ένας ασθενής με πολυαρθρική ΝΙΑ παραλείψει μία υποδόρια ένεση τοκιλιζουμάμπης σε διάστημα 7 ημερών από την προγραμματισμένη δόση, αυτός/αυτή θα πρέπει να πάρει τη δόση, την οποία παρέλειψε, αμέσως μόλις το θυμηθεί και να λάβει την επόμενη δόση κατά τον επόμενο προγραμματισμένο χρόνο. Εάν ένας ασθενής παραλείψει μία υποδόρια ένεση τοκιλιζουμάμπης σε διάστημα άνω των 7 ημερών από την προγραμματισμένη δόση ή δεν είναι σίγουρος για το πότε θα πρέπει να πραγματοποιήσει την ένεση του e, θα πρέπει να επικοινωνήσει με το γιατρό ή το φαρμακοποιό.
Τρόπος χορήγησης
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν προορίζεται για υποδόρια χρήση.
Μετά από κατάλληλη εκπαίδευση στην τεχνική της ένεσης, οι ασθενείς μπορούν να χορηγήσουν οι ίδιοι την ένεση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος, εάν ο ιατρός τους κρίνει ότι είναι σκόπιμο. Το συνολικό περιεχόμενο (0,9 mL) της προγεμισμένης πένας θα πρέπει να χορηγηθεί ως υποδόρια ένεση. Τα συνιστώμενα σημεία ένεσης (κοιλία εκτός από 5cm γύρω από τον ομφαλό, μηρό και άνω βραχίονας) θα πρέπει να εναλλάσσονται και οι ενέσεις δεν θα πρέπει να πραγματοποιούνται ποτέ πάνω σε ελιές, ουλές ή περιοχές όπου το δέρμα είναι ευαίσθητο, εμφανίζει εκχυμώσεις, είναι ερυθρό, σκληρό ή μη ακέραιο.
Η προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας δεν θα πρέπει να ανακινείται.
Αναλυτικές οδηγίες για τη χορήγηση του Tyenne σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας παρέχονται στο φύλλο οδηγιών χρήσης, βλ. παράγραφο 6.6.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ενεργές, σοβαρές λοιμώξεις (βλ. παράγραφο 4.4).
Το υποδόριο σκεύασμα τοκιλιζουμάμπης δεν προορίζεται για ενδοφλέβια χορήγηση.
Το σκεύασμα υποδόριας χορήγησης τοκιλιζουμάμπης δεν προορίζεται για χορήγηση σε παιδιά με συστηματική νεανική ιδιοπαθή ινιδίτιδα (ΣΝΙΑ) που ζυγίζουν λιγότερο από 10 kg.
Ιχνηλασιμότητα
Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.
Όλες οι ενδείξεις
Λοιμώξεις
Έχουν αναφερθεί σοβαρές και ορισμένες φορές θανατηφόρες λοιμώξεις σε ασθενείς που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης της τοκιλιζουμάμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Η αγωγή με τοκιλιζουμάμπη δεν πρέπει να αρχίζει σε ασθενείς με ενεργές λοιμώξεις (βλ. παράγραφο 4.3). Εάν ένας ασθενής αναπτύξει σοβαρή λοίμωξη, η χορήγηση της τοκιλιζουμάμπης θα πρέπει να διακοπεί μέχρι να ελεγχθεί η λοίμωξή του (βλ. παράγραφο 4.8). Οι επαγγελματίες της υγείας θα πρέπει να εξετάζουν προσεκτικά το ενδεχόμενο χορήγησης του φαρμακευτικού αυτού προϊόντος σε ασθενείς με ιστορικό λοιμώξεων που υποτροπιάζουν ή χρόνιων λοιμώξεων ή με υποκείμενες νόσους (π.χ.) εκκολπωματίτιδα, διαβήτης και διάμεση πνευμονοπάθεια οι οποίες ενδέχεται να προδιαθέτουν τους ασθενείς σε λοιμώξεις.
Συνιστάται η επαγρύπνηση για την έγκαιρη διάγνωση σοβαρής λοίμωξης σε ασθενείς που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες όπως η τοκιλιζουμάμπη δεδομένου ότι τα σημεία και τα συμπτώματα της οξείας φλεγμονής ενδέχεται να είναι μειωμένα, λόγω της καταστολής των αντιδρώντων οξείας φάσης. Οι επιδράσεις της τοκιλιζουμάμπης στη C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP), τα ουδετερόφιλα και τα σημεία και συμπτώματα της λοίμωξης θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά την αξιολόγηση του
ασθενούς για ενδεχόμενη λοίμωξη. Πρέπει να δοθούν στους ασθενείς (που περιλαμβάνουν μικρότερα παιδιά με συστηματική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα (ΣΝΙΑ) ή πολυαρθρική ΝΙΑ που μπορεί να είναι λιγότερο ικανά να εκφράσουν τα συμπτώματά τους)
και στους γονείς/κηδεμόνες ασθενών με συστηματική ΝΙΑ ή πολυαρθρική ΝΙΑ, οδηγίες άμεσης επικοινωνίας με τον επαγγελματία υγείας τους κατά την εμφάνιση συμπτωμάτων, τα οποία παραπέμπουν σε λοίμωξη, προκειμένου να διασφαλιστεί η ταχεία αξιολόγηση και κατάλληλη θεραπεία.
Φυματίωση
Όπως συνιστάται και για άλλες βιολογικές θεραπείες, όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να εξετάζονται για λανθάνουσα φυματίωση (ΤΒ) πριν από την έναρξη της αγωγής. Οι ασθενείς με λανθάνουσα ΤΒ θα πρέπει να λαμβάνουν την καθιερωμένη αντι-μυκοβακτηριδιακή θεραπεία πριν από την έναρξη της αγωγής με τοκιλιζουμάμπη. Υπενθυμίζεται στους συνταγογράφους ιατρούς ο κίνδυνος ψευδώς αρνητικών αποτελεσμάτων στη δοκιμασία δερματικής φυματίνης και στις αιματολογικές εξετάσεις της ιντερφερόνης-γαμμα για τη ΤΒ, ιδιαίτερα σε ασθενείς οι οποίοι είναι βαριά άρρωστοι ή ανοσοκατεσταλμένοι.
Οι ασθενείς και οι γονείς/κηδεμόνες ασθενών με συστηματική ΝΙΑ ή πολυαρθρική ΝΙΑ πρέπει να καθοδηγούνται να ζητήσουν ιατρική συμβουλή εάν τα ενδεικτικά για τη φυματίωση σημεία/συμπτώματα (π.χ. επίμονος βήχας, απώλεια βάρους, χαμηλός πυρετός) παρατηρούνται κατά τη διάρκεια ή μετά από τη θεραπεία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Επανενεργοποίηση ιογενών λοιμώξεων
Η επανενεργοποίηση ιογενών λοιμώξεων (π.χ. ιός ηπατίτιδας Β) έχει αναφερθεί σε βιολογικές θεραπείες για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα (ΡΑ). Σε κλινικές μελέτες της τοκιλιζουμάμπης, αποκλείστηκε η συμμετοχή των ασθενών, οι οποίοι βρέθηκαν θετικοί στην εξέταση για την ηπατίτιδα.
Επιπλοκές της εκκολπωματίτιδας
Περιστατικά διάτρησης εκκολπώματος ως επιπλοκές της εκκολπωματίτιδας δεν έχουν αναφερθεί συχνά σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με την τοκιλιζουμάμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό εντερικού έλκους ή εκκολπωματίτιδας. Οι ασθενείς που παρουσιάζουν συμπτώματα που πιθανώς υποδηλώνουν επιπλοκές εκκολπωματίτιδας, όπως είναι το κοιλιακό άλγος, η αιμορραγία και/ή οι ανεξήγητες μεταβολές των συνηθειών του εντέρου σε συνδυασμό με πυρετό θα πρέπει να αξιολογούνται άμεσα για την έγκαιρη διάγνωση της εκκολπωματίτιδας, η οποία ενδέχεται να σχετίζεται με διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα.
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας
Έχουν αναφερθεί σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας, σε σχέση με την τοκιλιζουμάμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Οι αντιδράσεις αυτές ενδέχεται να είναι σοβαρότερες και πιθανόν θανατηφόρες σε ασθενείς που έχουν εκδηλώσει αντιδράσεις υπερευαισθησίας κατά τη διάρκεια προηγούμενης θεραπείας με τοκιλιζουμάμπη, ακόμη και εάν έχουν λάβει προθεραπεία με στεροειδή και αντιισταμινικά. Εάν εκδηλωθεί αναφυλακτική αντίδραση ή άλλη σοβαρή αντίδραση υπερευαισθησίας, η χορήγηση της τοκιλιζουμάμπης θα πρέπει να διακοπεί άμεσα, θα πρέπει να ξεκινήσει η κατάλληλη θεραπεία και θα πρέπει να διακοπεί οριστικά η τοκιλιζουμάμπη.
Ενεργή ηπατική νόσος και ηπατική δυσλειτουργία
Η θεραπεία με τοκιλιζουμάμπη, ιδιαίτερα όταν χορηγείται ταυτόχρονα με MTX, ενδέχεται να σχετίζεται με αυξήσεις των τρανσαμινασών, επομένως η θεραπεία ασθενών με ενεργή ηπατική νόσο ή ηπατική δυσλειτουργία πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).
Ηπατοτοξικότητα
Παροδικές ή διαλείπουσες ήπιες και μέτριες αυξήσεις των ηπατικών τρανσαμινασών αναφέρθηκαν συχνά με αγωγή με τοκιλιζουμάμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα των αυξήσεων αυτών κατά τη χρήση δυνητικά ηπατοτοξικών φαρμακευτικών προϊόντων (π.χ. MTX) σε συνδυασμό με την τοκιλιζουμάμπη. Όταν ενδείκνυται κλινικά, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη και άλλες εξετάσεις της ηπατικής λειτουργίας συμπεριλαμβανομένης της χολερυθρίνης.
Σοβαρή ηπατική βλάβη που προκαλείται από φάρμακα, συμπεριλαμβανομένης της οξείας ηπατικής ανεπάρκειας, της ηπατίτιδας και του ίκτερου, έχει παρατηρηθεί με την τοκιλιζουμάμπη ( (βλ. παράγραφο 4.8). Σοβαρές ηπατικές βλάβες εμφανίστηκαν μεταξύ 2 εβδομάδων και περισσότερο από 5 χρόνια μετά την έναρξη της τοκιλιζουμάμπη. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ηπατικής ανεπάρκειας που έχουν ως αποτέλεσμα μεταμόσχευση ήπατος. Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να αναζητήσουν αμέσως ιατρική βοήθεια εάν εμφανίσουν σημεία και συμπτώματα ηπατικής βλάβης.
Η έναρξη της αγωγής με τοκιλιζουμάμπη σε ασθενείς με αυξημένη ALT ή AST > 1,5x ULN πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά. Σε ασθενείς με αρχική τιμή ALT ή AST > 5x ULN, δεν συνιστάται η χορήγηση της αγωγής.
Σε ασθενείς με ΡΑ, ΓΚΑ, πολυαρθρική ΝΙΑ και συστηματική ΝΙΑ, τα ALT/AST θα πρέπει να παρακολουθούνται κάθε 4 έως 8 εβδομάδες για τους πρώτες 6 μήνες της θεραπείας, και στη συνέχεια κάθε 12 εβδομάδες. Για τις συνιστώμενες τροποποιήσεις, συμπεριλαμβανομένης της διακοπής της τοκιλιζουμάμπης, με βάση τα επίπεδα των τρανσαμινασών, βλ. παράγραφο 4.2. Για αυξήσεις της ALT ή της AST > 3–5 x ULN, η αγωγή θα πρέπει να διακοπεί.
Αιματολογικές διαταραχές
Έχουν παρατηρηθεί μειώσεις του αριθμού των ουδετερόφιλων και των αιμοπεταλίων μετά τη χορήγηση 8 mg/kg Tyenne σε συνδυασμό με ΜΤΧ (βλ. παράγραφο 4.8). Ενδέχεται να υπάρχει αυξημένος κίνδυνος ουδετεροπενίας στους ασθενείς που έχουν ακολουθήσει προηγούμενη θεραπεία με ανταγωνιστή του TNF.
Σε ασθενείς που δεν έχουν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με τοκιλιζουμάμπη, δεν συνιστάται έναρξη σε ασθενείς με ANC μικρότερο από 2 x 109/L. Θα πρέπει να ασκείται προσοχή για την εξέταση του ενδεχομένου έναρξης της θεραπείας με Tyenne σε ασθενείς με χαμηλό αριθμό αιμοπεταλίων (δηλ. αριθμό αιμοπεταλίων κάτω από 100 x 103/μL). Δεν συνιστάται η συνέχιση της θεραπείας σε ασθενείς που εμφανίζουν ΑNC < 0,5 x 109/L ή αριθμό αιμοπεταλίων < 50 x 103/μL.
Η σοβαρή ουδετεροπενία πιθανόν να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο σοβαρών λοιμώξεων, αν και δεν υπάρχει εμφανής συσχέτιση ανάμεσα στις μειώσεις των ουδετερόφιλων και την εμφάνιση σοβαρών λοιμώξεων σε κλινικές δοκιμές με την τοκιλιζουμάμπη μέχρι σήμερα.
Σε ασθενείς με ΡΑ και ΓΚΑ, τα ουδετερόφιλα και τα αιμοπετάλια θα πρέπει να παρακολουθούνται 4 έως 8 εβδομάδες μετά από την έναρξη της θεραπείας, και στη συνέχεια σύμφωνα με τη συνήθη κλινική πρακτική. Για τις συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης με βάση τον ΑNC και τον αριθμό αιμοπεταλίων, βλ. παράγραφο 4.2.
Σε ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ και πολυαρθρική ΝΙΑ, τα ουδετερόφιλα και τα αιμοπετάλια θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη δεύτερη χορήγηση και μετέπειτα σύμφωνα με την ορθή κλινική πρακτική (βλ. παράγραφο 4.2).
Λιπιδαιμικές παράμετροι
Σε ασθενείς που έλαβαν αγωγή με τοκιλιζουμάμπη παρατηρήθηκαν αυξήσεις στις λιπιδαιμικές παραμέτρους, συμπεριλαμβανομένων της ολικής χοληστερόλης, της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνης (LDL), της υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνης (ΗDL) και των τριγλυκεριδίων (βλ. παράγραφο 4.8). Στην πλειοψηφία των ασθενών, δεν υπήρξε αύξηση των αθηρωματικών δεικτών και οι αυξήσεις της ολικής χοληστερόλης ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία με αντιλιπιδαιμικούς παράγοντες.
Σε ασθενείς, η εκτίμηση των λιπιδαιμικών παραμέτρων θα πρέπει να πραγματοποιείται 4 έως 8 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας με τοκιλιζουμάμπη. Η αντιμετώπιση των ασθενών θα πρέπει να γίνεται σύμφωνα με τις τοπικές κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες για την αντιμετώπιση της υπερλιπιδαιμίας.
Νευρολογικές διαταραχές
Οι ιατροί θα πρέπει να είναι σε επαγρύπνηση για συμπτώματα που πιθανώς υποδηλώνουν έναρξη νέων κεντρικών απομυελινωτικών διαταραχών. Η πιθανότητα εμφάνισης κεντρικής απομυελίνωσης με την τοκιλιζουμάμπη είναι άγνωστη επί του παρόντος.
Κακοήθεια
Ο κίνδυνος κακοήθειας είναι αυξημένος στους ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα (ΡΑ). Τα ανοσοτροποποιητικά φαρμακευτικά προϊόντα ενδέχεται να αυξήσουν τον κίνδυνο κακοήθειας. α κλινικά δεδομένα δεν επαρκούν για την αξιολόγηση της πιθανής εμφάνισης κακοήθειας μετά από έκθεση σε τοκιλιζουμάμπη. Οι μακροπρόθεσμες αξιολογήσεις ασφάλειας βρίσκονται σε εξέλιξη.
Εμβολιασμοί
Τα εμβόλια με ζώντες ιούς και τα εμβόλια με εξασθενημένους ζώντες ιούς δεν θα πρέπει να χορηγούνται ταυτόχρονα με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν, καθώς η κλινική ασφάλεια δεν έχει επιβεβαιωθεί. Σε μία τυχαιοποιημένη δοκιμή ανοιχτής επισήμανσης, ενήλικες ασθενείς με ΡΑ υπό θεραπεία με Tyenne και ΜΤΧ ήταν ικανοί να αναπτύξουν μία αποτελεσματική απάντηση, η οποία ήταν συγκρίσιμη με την απάντηση των ασθενών υπό θεραπεία με ΜΤΧ μόνο, και στα δύο εμβόλια τόσο του 23-δύναμου πολυσακχαριδικού εμβολίου του πνευμονιόκοκκου όσο και του εμβολίου για τον τοξοειδή τέτανο. Συνιστάται σε όλους τους ασθενείς παιδιατρικούς και ηλικιωμένους και ιδιαίτερα στους ηλικιωμένους ασθενείς, να έχουν ολοκληρώσει όλες τις ανοσοποιήσεις τους σύμφωνα με τις ισχύουσες οδηγίες για την ανοσοποίηση πριν από την έναρξη της θεραπείας. Το διάστημα μεταξύ των εμβολιασμών με ζώντες ιούς και της έναρξης της θεραπείας θα πρέπει να είναι σύμφωνο με τις ισχύουσες κατευθυντήριες οδηγίες για τον εμβολιασμό όσον αφορά τους ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες.
Καρδιαγγειακός κίνδυνος
Οι ασθενείς με ΡΑ διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών διαταραχών και θα πρέπει να αντιμετωπιστούν οι παράγοντες κινδύνου που αντιμετωπίζουν (π.χ. υπέρταση, υπερλιπιδαιμία) στο πλαίσιο της συνήθους περίθαλψης.
Συνδυασμός με ανταγωνιστές TNF
Δεν υπάρχει εμπειρία από τη χρήση της τοκιλιζουμάμπης μαζί με ανταγωνιστές TNF ή άλλες βιολογικές θεραπείες σε ασθενείς ρευματοειδή αρθρίτιδα (ΡΑ). Δεν συνιστάται η χρήση της τοκιλιζουμάμπης σε συνδυασμό με άλλους βιολογικούς παράγοντες.
Ασθενείς με ΓΚΑ
Η μονοθεραπεία με τοκιλιζουμάμπη δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία οξείων υποτροπών καθώς η αποτελεσματικότητα σε αυτό το πλαίσιο δεν έχει καθιερωθεί. Τα γλυκοκορτικοειδή θα πρέπει να χορηγούνται σύμφωνα με την ιατρική εκτίμηση και τις κατευθυντήριες οδηγίες της ιατρικής πρακτικής.
Συστηματική ΝΙΑ
Το σύνδρομο ενεργοποίησης μακροφάγων (MAS) είναι μια σοβαρή, απειλητική για τη ζωή διαταραχή που μπορεί να αναπτυχθεί σε ασθενείς με συστηματική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα. Σε κλινικές δοκιμές, η τοκιλιζουμάμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς κατά τη διάρκεια επεισοδίου ενεργού συνδρόμου ενεργοποίησης MAS.
Νάτριο
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) σε κάθε παραγεμισμένη συσκευή τύπου πένας των 162/0.9 ml , δηλαδή είναι ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».
Πολυσορβικό 80 (E433)
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,18 mg πολυσορβικού 80 σε κάθε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας των 162 mg/0,9 mL, η οποία ισοδυναμεί με 0,2 mg/mL. Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις. Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι γνωστές αλλεργίες των ασθενών.
Δοκιμές αλληλεπίδρασης έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.
Η ταυτόχρονη χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης 10 mg/kg τοκιλιζουμάμπη με 10-25 mg MTX μία φορά την εβδομάδα δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στη MTX.
Οι αναλύσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού δεν έδειξαν επίδραση της ΜΤΧ ή των κορτικοστεροειδών στην κάθαρση της τοκιλιζουμάμπης σε ασθενείς με ΡΑ. Σε ασθενείς με ΓΚΑ, δεν παρατηρήθηκε επίδραση της αθροιστικής δόσης κορτικοστεροειδών στην έκθεση στην τοκιλιζουμάμπη.
Η έκφραση των ηπατικών ενζύμων CYP450 καταστέλλεται από τις κυτοκίνες, όπως είναι η IL-6, οι οποίες διεγείρουν τη χρόνια φλεγμονή. Συνεπώς η έκφραση του CYP450 ενδέχεται να αντιστραφεί με την έναρξη ισχυρής θεραπείας αναστολής κυτοκινών, όπως είναι η τοκιλιζουμάμπη.
Μελέτες in vitroσε καλλιέργειες ανθρώπινων ηπατοκυττάρων έδειξαν ότι η IL-6 προκάλεσε μείωση της έκφρασης των ενζύμων CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 και CYP3A4. Η τοκιλιζουμάμπη ομαλοποιεί την έκφραση αυτών των ενζύμων.
Σε μια δοκιμή σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα (ΡΑ), τα επίπεδα της σιμβαστατίνης (CYP3A4) μειώθηκαν κατά 57% μία εβδομάδα μετά από εφάπαξ δόση τοκιλιζουμάμπης, σε επίπεδο παρόμοιο ή ελάχιστα υψηλότερο από αυτό που παρατηρήθηκε σε υγιή άτομα.
Κατά την έναρξη ή τη διακοπή της θεραπείας με τοκιλιζουμάμπη, οι ασθενείς που λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα που ρυθμίζονται εξατομικευμένα και μεταβολίζονται μέσω των ενζύμων CYP450 3A4, 1A2 ή 2C9 (π.χ. μεθυλπρεδνιζολόνη, δεξαμεθαζόνη, (με την πιθανότητα συνδρόμου στέρησης για τα από στόματος γλυκοκορτικοειδή), ατορβαστατίνη, αναστολείς διαύλων ασβεστίου, θεοφυλλίνη, βαρφαρίνη, phenprocoumon, φαινυτοΐνη, κυκλοσπορίνη ή βενζοδιαζεπίνες) θα πρέπει να παρακολουθούνται γιατί ενδέχεται να απαιτείται αύξηση των δόσεων για τη διατήρηση της θεραπευτικής δράσης. Δεδομένης της μεγάλης διάρκειας ημιζωής αποβολής (t1/2), η επίδραση της τοκιλιζουμάμπης στη δραστηριότητα του ενζύμου CYP450 ενδέχεται να συνεχιστεί για αρκετές εβδομάδες μετά από τη διακοπή της θεραπείας.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά
τη διάρκεια και για μέχρι και 3 μήνες μετά από τη θεραπεία.
Κύηση
Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση της τοκιλιζουμάμπης σε εγκύους. Μία δοκιμή σε ζώα έδειξε αυξημένο κίνδυνο αυτόματης αποβολής/εμβρυϊκού θανάτου σε υψηλή δόση (βλ. παράγραφο 5.3). Ο πιθανός κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος.
Η τοκιλιζουμάμπη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο.
Θηλασμός
Είναι άγνωστο εάν η τοκιλιζουμάμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Η απέκκριση της τοκιλιζουμάμπης στο γάλα δεν έχει μελετηθεί σε ζώα. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί/αποφευχθεί η θεραπεία με τοκιλιζουμάμπη λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας με τοκιλιζουμάμπη για τη γυναίκα.
Γονιμότητα
Τα διαθέσιμα μη κλινικά δεδομένα δεν υποδεικνύουν επίδραση της αγωγής με την τοκιλιζουμάμπη στη γονιμότητα.
Η τοκιλιζουμάμπη έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων (βλ. παράγραφο 4.8, ζάλη).
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Το προφίλ ασφάλειας προέρχεται από 4.510 ασθενείς που εκτέθηκαν στην τοκιλιζουμάμπη σε κλινικές μελέτες. Η πλειοψηφία αυτών των ασθενών συμμετείχε σε μελέτες της ΡΑ (n=4.009), ενώ η υπόλοιπη εμπειρία προέρχεται από μελέτες ΓΚΑ (n=149), πολυαρθρικής ΝΙΑ (n=240) και συστηματικής ΝΙΑ (n=112). Το προφίλ ασφάλειας της τοκιλιζουμάμπη σε αυτές τις ενδείξεις παραμένει παρόμοιο και μη διαφοροποιημένο.
Οι πιο συχνά αναφερόμενες Ανεπιθύμητες Ενέργειες Φαρμάκου (ADRs) ήταν λοιμώξεις της ανώτερης αναπνευστικής οδού, ρινοφαρυγγίτιδα, κεφαλαλγία, υπέρταση και αυξημένα επίπεδα ALT.
Οι πιο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν οι σοβαρές λοιμώξεις, οι επιπλοκές της εκκολπωματίτιδας και οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας.
Κατάλογος ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε μορφή πίνακα
Ανεπιθύμητες ενέργειες από κλινικές δοκιμές και/ή από εμπειρία αποκτηθείσα μετά την κυκλοφορία της τοκιλιζουμάμπης στην αγορά, βάσει αυθόρμητων αναφορών περιστατικών, βιβλιογραφικών περιστατικών και περιστατικών από προγράμματα μη παρεμβατικών δοκιμών, παρατίθενται στον Πίνακα 1 και παρουσιάζονται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος MedDRA. Η αντίστοιχη κατηγορία συχνότητας για κάθε ADR βασίζεται στην ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνή
(≥ 1/10), συχνή (≥ 1/100 έως < 1/10), μη συχνή (≥ 1/1,000 έως < 1/100), σπάνια (³1/10.000 έως
<1/1.000) , πολύ σπάνια (<1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε ομάδας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.
Πίνακας 1: Λίστα των ανεπιθύμητων ενεργειών που παρουσιάστηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τοκιλιζουμάμπη.
| ΚΟΣ κατά | Συχνότητες κατηγοριών με τουςπροτιμώμενους όρους |
| MedDRA | Πολύ συχνές | Συχνές | Όχι συχνές | Σπάνιες | Πολύ σπάνιες |
| Λοιμώξει | Λοιμώξεις του | Κυτταρίτιδα, | Εκκολπωματίτιδα | ||
| ς και | ανώτερου | Πνευμονία, Απλός | |||
| παρασιτώ | αναπνευστικο | στοματικός έρπης, | |||
| σεις | ύ συστήματος | Έρπης ζωστήρας | |||
| Διαταραχές | Λευκοπενία, | ||||
| του αίματος | Ουδετεροπενία, | ||||
| και του | Υποϊνωδογοναιμία | ||||
| λεμφικού | |||||
| συστήματος | |||||
| ΚΟΣ κατάMedDRA | Συχνότητες κατηγοριών με τους προτιμώμενους όρους | ||||
| Πολύ συχνές | Συχνές | Όχι συχνές | Σπάνιες | Πολύ σπάνιες | |
| Διαταραχές | Αναφυλαξία | ||||
| του | (θανατηφόρα | ||||
| ανοσοποιητικο | )1,2,3 | ||||
| ύ συστήματος | |||||
| Ενδοκρινικ έςδιαταραχές | Υποθυρεοειδισμό ς | ||||
| Μεταβολικές καιδιατροφικές διαταραχές | Υπερχοληστερ ο- λαιμία* | Υπερτριγλυκεριδ αιμία | |||
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Κεφαλαλγία, Ζάλη | ||||
| Διαταραχές του οφθαλμού | Επιπεφυκίτιδα | ||||
| Αγγειακές διαταραχές | Υπέρταση | ||||
| Αναπνευστι κές, θωρακικές διαταραχές καιδιαταραχές μεσοθωρακίου | Βήχας, Δύσπνοια | ||||
| Γαστρεντερικ | Κοιλιακό | Στοματίτιδα, | |||
| ές διαταραχές | άλγος, | Γαστρικό | |||
| Εξέλκωση | έλκος | ||||
| του | |||||
| στόματος, | |||||
| Γαστρίτιδα | |||||
| Ηπατοχολι κές διαταραχές | Επαγόμεν η από αγωγή ηπατική βλάβη, Ηπατίτιδα, Ίκτερος, | Ηπατικ ήανεπάρκεια | |||
| Διαταραχές του δέρματος καιτου υποδόριου ιστού | Εξάνθημα, Κνησμός, Κνίδωση | Σύνδρομο Stevens-Johnson3 | |||
| Διαταραχές των νεφρών και τωνουροφόρων οδών | Νεφρολιθίαση | ||||
| Γενικές διαταραχές και καταστάσει ς στηθέση χορήγησης | Αντίδραση στο σημείο ένεσης | Περιφερικό οίδημα, Αντιδράσεις Υπερευαισθη σίας | |||
| Διερευνή σεις | Αυξημένες ηπατικές τρανσαμινάσες, Αυξημένο βάρος, Αυξημένηολική χολερυθρίνη* |
*Περιλαμβάνει αυξήσεις, οι οποίες συλλέγονται στο πλαίσιο της συνήθους εργαστηριακής παρακολούθησης ( βλέπε το παρακάτω κείμενο).
1Βλ. Παράγραφο 4.3
2Βλ. Παράγραφο 4.4
3Αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια εντοπίστηκε μέσω παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, αλλά δεν παρατηρήθηκε σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές. Η κατηγορία συχνότητας εκτιμήθηκε ως το ανώτερο όριο του διαστήματος εμπιστοσύνης 95% που υπολογίστηκε με βάση τον συνολικό αριθμό των ασθενών που εκτέθηκαν στην τοκιλιζουμάμπη σε κλινικές δοκιμές.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών (υποδόρια χρήση)
Ασθενείς με ΡΑ
Η ασφάλεια του υποδόριου τοκιλιζουμάμπης στη ΡΑ περιλαμβάνει τη Δοκιμή SC- I, μία διπλά τυφλή, ελεγχόμενη, πολυκεντρική δοκιμή. Η Δοκιμή SC-I ήταν μία δοκιμή μη κατωτερότητας, η οποία συνέκρινε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια των 162mg τοκιλιζουμάμπης χορηγούμενων κάθε μία εβδομάδα έναντι των ενδοφλεβίως χορηγούμενων 8 mg/kg σε 1.262 ασθενείς με ΡΑ. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν μη βιολογικά DMARDs ως βασική θεραπεία. Η ασφάλεια και η ανοσογονικότητα, οι οποίες παρατηρήθηκαν για την υποδορίως χορηγούμενη τοκιλιζουμάμπη ήταν συνεπής με το γνωστό προφίλ ασφάλειας του ενδοφλέβιου Tyenne και δεν παρατηρήθηκαν νέες ή μη αναμενόμενες ανεπιθύμητες αντιδράσεις (βλέπε Πίνακα 1). Υψηλότερη συχνότητα αντιδράσεων στη θέση της ένεσης παρατηρήθηκαν στα σκέλη της υποδόριας χορήγησης συγκριτικά με τις υποδόριες ενέσεις εικονικού φαρμάκου στα σκέλη της ενδοφλέβιας χορήγησης.
Αντιδράσεις της θέσης ένεσης
Κατά τη διάρκεια της ελεγχόμενης περιόδου διάρκειας 6 μηνών, στη Δοκιμή SC-I, η συχνότητα των
αντιδράσεων στη θέση της ένεσης ήταν 10,1% (64/631) και 2,4% (15/631) για τις υποδόριες ενέσεις τοκιλιζουμάμπης και τις υποδόριες ενέσεις εικονικού φαρμάκου (ομάδα ενδοφλέβιας χορήγησης) ανά εβδομάδα, αντίστοιχα. Οι συγκεκριμένες αντιδράσεις στη θέση της ένεσης (συμπεριλαμβανομένου του ερυθήματος, του κνησμού, του πόνου και του αιματώματος) ήταν ήπιες έως μέτριες σε βαρύτητα. Υποχώρησαν στην πλειοψηφία τους χωρίς θεραπεία και καμία δεν καθιστούσε απαραίτητη τη διακοπή της αγωγής.
Ανοσογονικότητα
Ενδέχεται να αναπτυχθούν αντισώματα κατά της τοκιλιζουμάμπης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τοκιλιζουμάμπη. Μπορεί να παρατηρηθεί συσχέτιση της ανάπτυξης αντισωμάτων με την κλινική ανταπόκριση ή ανεπιθύμητες ενέργειες
Ουδετερόφιλα
Κατά τον τακτικό εργαστηριακό έλεγχο παρακολούθησης, στην ελεγχόμενη κλινική Δοκιμή SC-I διάρκειας 6 μηνών της τοκιλιζουμάμπης, μείωση στον αριθμό των ουδετεροφίλων κάτω από 1 × 109/L σημειώθηκε στο 2,9% των ασθενών, οι οποίοι λάμβαναν την υποδόρια εβδομαδιαία δόση.
Δεν υπήρξε σαφής σχέση ανάμεσα στις μειώσεις στον αριθμό των ουδετεροφίλων κάτω από 1 x 109/L
και την εμφάνιση σοβαρών λοιμώξεων.
Αιμοπετάλια
Κατά τον τακτικό εργαστηριακό έλεγχο παρακολούθησης, στην ελεγχόμενη κλινική Δοκιμή SC-I διάρκειας 6 μηνών της τοκιλιζουμάμπης, κανένας από τους ασθενείς της υποδόριας εβδομαδιαίας δόσης δεν εμφάνισε μείωση στον αριθμό των αιμοπεταλίων σε ≤50 × 103/μL.
Αυξήσεις ηπατικών τρανσαμινασών
Κατά τον τακτικό εργαστηριακό έλεγχο παρακολούθησης, στην ελεγχόμενη κλινική Δοκιμή SC-I διάρκειας 6 μηνών της τοκιλιζουμάμπης, παρατηρήθηκε αύξηση στην ALT ή την AST ≥ 3 x ULN σε ποσοστό 6,5% και 1,4% των ασθενών, αντίστοιχα, στην υποδόρια εβδομαδιαία δόση.
Λιπιδαιμικές παράμετροι
Κατά τον τακτικό εργαστηριακό έλεγχο παρακολούθησης, στην ελεγχόμενη κλινική Δοκιμή SC-I διάρκειας 6 μηνών του Tyenne, 19% των ασθενών εμφάνισε εμμένουσες αυξήσεις στην ολική χοληστερόλη > 6,2 mmol/L (240 mg/dl), με το 9% να εμφανίζει εμμένουσα αύξηση στην LDL στα ³ 4,1 mmol/L (160 mg/dL) στην υποδόρια εβδομαδιαία δόση.
Ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ
Το προφίλ ασφαλείας της υποδόριας τοκιλιζουμάμπης αξιολογήθηκε σε 51 παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 1 έως 17 ετών) με συστηματική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα. Γενικά, οι ανεπιθύμητες ενέργειες των
φαρμάκων σε ασθενείς με συστηματική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα ήταν παρόμοιες σε είδος με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα (βλ. παράγραφο 4.8).
Λοιμώξεις
Το ποσοστό λοιμώξεων σε ασθενείς με συστηματική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα που έλαβαν θεραπεία με υποδόρια τοκιλιζουμάμπη ήταν συγκρίσιμο με τους ασθενείς με συστηματική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα που έλαβαν θεραπεία με ενδοφλέβια τοκιλιζουμάμπη.
Αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης
Στην Δοκιμή υποδόριας χρήσης (WA28118), συνολικά το 41,2% (21/51) των ασθενών με συστηματική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα εμφάνισαν αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης με την υποδόριο τοκιλιζουμάμπη. Οι πιο συχνές αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης ήταν ερύθημα, κνησμός, πόνος και οίδημα στο σημείο της ένεσης. Η πλειοψηφία των αντιδράσεων στο σημείο της ένεσης που αναφέρθηκαν ήταν συμβάντα Βαθμού 1 και όλες οι αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης που αναφέρθηκαν ήταν μη σοβαρές και κανένας ασθενής δεν έχρηζε απόσυρσης της θεραπείας ή διακοπή της δόσης.
Ανοσογονικότητα
Ενδέχεται να αναπτυχθούν αντισώματα κατά της τοκιλιζουμάμπης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τοκιλιζουμάμπη. Μπορεί να παρατηρηθεί συσχέτιση της ανάπτυξης αντισωμάτων με την κλινική ανταπόκριση ή ανεπιθύμητες ενέργειες
Εργαστηριακές ανωμαλίες
Στην ανοιχτής επισήμανσης δοκιμή υποδόριας χρήσης 52 εβδομάδων (WA28118), μείωση του αριθμού των ουδετεροφίλων κάτω από 1 × 109 / L παρατηρήθηκε στο 23,5% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με υποδόριο τοκιλιζουμάμπη. Μειώσεις των αιμοπεταλίων κάτω από 100 × 103 / μL παρατηρήθηκαν στο 2% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με υποδόρια τοκιλιζουμάμπη.
Αύξηση σε ΑLT ή AST σε ≥ 3 x ULN εμφανίστηκε σε 9,8% και 4,0% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με υποδόριο τοκιλιζουμάμπη, αντίστοιχα.
Λιπιδικές παράμετροι
Στην ανοιχτής επισήμανσης δοκιμή υποδόριας χρήσης 52 εβδομάδων (WA28118), το 23,4% και το 35,4% των ασθενών εμφάνισαν αύξηση της τιμής LDL-χοληστερόλης μετά την έναρξη της θεραπείας σε ≥ 130 mg / dL και της συνολικής τιμής χοληστερόλης σε ≥200 mg / dL οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας δοκιμής, αντίστοιχα.
Ασθενείς με πολυαρθρική ΝΙΑ
Το προφίλ ασφάλειας της υποδόριοας τοκιλιζουμάμπης αξιολογήθηκε και σε 52 παιδιατρικούς ασθενείς με πολυαρθρική ΝΙΑ. Η συνολική έκθεση του ασθενούς στην τοκιλιζουμάμπη σε ολόκληρο τον πληθυσμό έκθεσης με πολυαρθρική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα ήταν 184,4 ασθενο-έτη για IV χορήγηση και 50,4 ασθενο-έτη για την υποδόρια χορήγηση τοκιλιζουμάμπης. Γενικά, το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε στους ασθενείς με πολυαρθρική ΝΙΑ ήταν συνεπές με το γνωστό προφίλ ασφάλειας της τοκιλιζουμάμπης με εξαίρεση τις αντιδράσεις στη θέση της ένεσης (βλ.
Πίνακα 1). Οι ασθενείς με πολυαρθρική ΝΙΑ εμφάνισαν αντιδράσεις στη θέση της ένεσης κατόπιν υποδόριας χορήγησης με μεγαλύτερη συχνότητα σε σύγκριση με τον ενήλικο πληθυσμό με ρευματοειδή αρθρίτιδα.
Λοιμώξεις
Στη δοκιμή της υποδόριας χορήγησης της τοκιλιζουμάμπης, το ποσοστό λοίμωξης στους ασθενείς με πολυαρθρική ΝΙΑ που έλαβαν υποδόριο τοκιλιζουμάμπη ήταν συγκρίσιμο με το ποσοστό των ασθενών με πολυαρθρική ΝΙΑ που έλαβαν ενδοφλέβιο τοκιλιζουμάμπη.
Αντιδράσεις στο Σημείο της Ένεσης
Ένα συνολικό ποσοστό 28,8% (15/52) των ασθενών με πολυαρθρική ΝΙΑ εμφάνισε αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης κατόπιν υποδόριας χορήγησης τοκιλιζουμάμπης. Οι εν λόγω αντιδράσεις εμφανίστηκαν σε ποσοστό 44% των ασθενών με σωματικό βάρος ≥30 kg σε σχέση με 14,8% των ασθενών με βάρος κάτω των 30 kg. Οι πιο συχνές αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης ήταν τοπικό ερύθημα, οίδημα, αιμάτωμα, πόνος και κνησμός. Όλες οι αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης που αναφέρθηκαν ήταν μη σοβαρά συμβάντα Βαθμού 1 και καμία από τις αντιδράσεις αυτές δεν απαιτούσε την απόσυρση των ασθενών από τη θεραπεία ή τη διακοπή της δόσης.
Ανοσογονικότητα
Ενδέχεται να αναπτυχθούν αντισώματα κατά της τοκιλιζουμάμπης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τοκιλιζουμάμπη. Μπορεί να παρατηρηθεί συσχέτιση της ανάπτυξης αντισωμάτων με την κλινική ανταπόκριση ή ανεπιθύμητες ενέργειες
Μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές
Κατά τον τακτικό εργαστηριακό έλεγχο σε ολόκληρο τον πληθυσμό που εκτέθηκε στην τοκιλιζουμάμπη, μείωση στον αριθμό των ουδετεροφίλων κάτω από 1 × 109/L παρατηρήθηκε στο 15,4% των ασθενών που έλαβαν τοκιλιζουμάμπη με υποδόρια χορήγηση. Μια αύξηση στην ALT ή την AST ≥ 3 x ULN παρατηρήθηκε σε ποσοστό 9,6% και 3,8% των ασθενών που έλαβαν τοκιλιζουμάμπη με υποδόρια χορήγηση, αντίστοιχα. Κανείς από τους ασθενείς που έλαβαν τοκιλιζουμάμπη με υποδόρια χορήγηση δεν εμφάνισε μείωση στον αριθμό αιμοπεταλίων ≤ 50 × 103/
μL.
Λιπιδικές παράμετροι
Στη δοκιμή υποδόριας χορήγησης, ποσοστό 14,3% και 12,8% των ασθενών παρουσίασαν αύξηση μετά την έναρξη της δοκιμής στην τιμή της χοληστερόλης LDL ≥ 130 mg/dL και στην τιμή ολικής χοληστερόλης ≥ 200 mg/dL σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή κατά τη θεραπεία της δοκιμής, αντίστοιχα.
Ασθενείς ΓΚΑ
Η ασφάλεια της υποδόριας τοκιλιζουμάμπη έχει μελετηθεί σε μία δοκιμή Φάσης III (WA28119) με 251 ασθενείς με ΓΚΑ. Η συνολική διάρκεια των ετών ασθενών σε ολόκληρο τον πληθυσμό έκθεσης στην τοκιλιζουμάμπη ήταν 138,5 έτη ασθενών κατά τη 12μηνη διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο φάση της δοκιμής. Το συνολικό προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε στις ομάδες θεραπείας της τοκιλιζουμάμπης ήταν συνεπές με το γνωστό προφίλ ασφάλειας της τοκιλιζουμάμπης (βλέπε Πίνακα 1).
Λοιμώξεις
Το ποσοστό των συμβάντων λοίμωξης/σοβαρής λοίμωξης ήταν ισοσκελισμένο ανάμεσα στην ομάδα του εβδομαδιαίου τοκιλιζουμάμπης (200,2/9,7 συμβάντα ανά 100 έτη ασθενών) έναντι των ομάδων που έλαβαν είτε εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη σε σταδιακή μείωση για 26 εβδομάδες (156,0/4,2 συμβάντα ανά 100 έτη ασθενών) είτε εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη σε σταδιακή μείωση για 52 εβδομάδες (210,2/12,5 συμβάντα ανά 100 έτη ασθενών).
Αντιδράσεις στη θέση της ένεσης
Στην ομάδα της εβδομαδιαίου υποδόριου τοκιλιζουμάμπης, συνολικά 6% (6/100) των ασθενών ανέφερε ανεπιθύμητη αντίδραση που σημειώθηκε στη θέση της υποδόριας ένεσης. Δεν αναφέρθηκε σοβαρή αντίδραση στη θέση της ένεσης ως σοβαρό ανεπιθύμητο συμβάν ή που να έχρηζε διακοπής της θεραπείας.
Ανοσογονικότητα
Ενδέχεται να αναπτυχθούν αντισώματα κατά της τοκιλιζουμάμπης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τοκιλιζουμάμπη. Μπορεί να παρατηρηθεί συσχέτιση της ανάπτυξης αντισωμάτων με την κλινική ανταπόκριση ή ανεπιθύμητες ενέργειες.
Ουδετερόφιλα
Κατά τον εργαστηριακό έλεγχο παρακολούθησης ρουτίνας στην ελεγχόμενη κλινική δοκιμή διάρκειας 12 μηνών της τοκιλιζουμάμπης, μείωση στον αριθμό των ουδετεροφίλων κάτω από 1 × 109/L σημειώθηκε σε 4% των ασθενών στην ομάδα του εβδομαδιαίου υποδόριου τοκιλιζουμάμπης. Αυτό δεν παρατηρήθηκε σε καμία από τις ομάδες του εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη υπό σταδιακή μείωση.
Αιμοπετάλια
Κατά τον εργαστηριακό έλεγχο παρακολούθησης ρουτίνας στην ελεγχόμενη κλινική δοκιμή διάρκειας 12 μηνών της τοκιλιζουμάμπης, ένας ασθενής (1%, 1/100) στην ομάδα της εβδομαδιαίας υποδόριας χορήγησης τοκιλιζουμάμπης εμφάνισε ένα επεισόδιο παροδικής μείωσης του αριθμού των αιμοπεταλίων σε <100 × 103 / μL χωρίς σχετιζόμενα αιμορραγικά συμβάντα. Δεν παρατηρήθηκε μείωση στον αριθμό των αιμοπεταλίων κάτω από 100 × 103 / μL σε οποιαδήποτε από τις ομάδες του εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη υπό σταδιακή μείωση.
Αυξήσεις ηπατικών τρανσαμινασών
Κατά τον εργαστηριακό έλεγχο παρακολούθησης ρουτίνας στην ελεγχόμενη κλινική δοκιμή διάρκειας 12 μηνών της τοκιλιζουμάμπης, παρατηρήθηκε αύξηση στην ALT ≥3 x ULN σε ποσοστό 3% των ασθενών στην ομάδα της εβδομαδιαίας υποδόριας χορήγησης τοκιλιζουμάμπη συγκριτικά με ποσοστό 2% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με σταδιακά μειούμενη πρεδνιζόνη για 52 εβδομάδες και καμία αύξηση στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με σταδιακά μειούμενη πρεδνιζόνη για 26 εβδομάδες. Παρατηρήθηκε αύξηση στην AST > 3 ULN σε ποσοστό 1% των ασθενών στην ομάδα της εβδομαδιαίας υποδόριας χορήγησης τοκιλιζουμάμπη, συγκριτικά με
κανένα ασθενή σε οποιαδήποτε από τις ομάδες του εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με σταδιακά μειούμενη πρεδνιζόνη.
Λιπαιδιμικές παράμετροι
Κατά τον εργαστηριακό έλεγχο παρακολούθησης ρουτίνας στην ελεγχόμενη κλινική δοκιμή διάρκειας
12 μηνών της τοκιλιζουμάμπης, 34% των ασθενών εμφάνισε εμμένουσες αυξήσεις στην ολική χοληστερόλη
> 6,2 mmol/L (240 mg/dL), με το 15% να εμφανίζει εμμένουσα αύξηση στην LDL στα ³ 4,1 mmol/L (160 mg/dL) στην ομάδα της εβδομαδιαίας υποδόριας χορήγησης τοκιλιζουμάμπης.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών (ενδοφλέβια χρήση)
Ρευματοειδής αρθρίτιδα ΡΑ
Η ασφάλεια της τοκιλιζουμάμπηςς έχει μελετηθεί σε 5 Φάσης ΙΙΙ, διπλές τυφλές ελεγχόμενες δοκιμές και στις περιόδους επέκτασής τους (βλ. παράγραφο 5.1).
Ο συνολικός πληθυσμός ελέγχου περιλαμβάνει όλους τους ασθενείς από τις διπλά τυφλές φάσεις κάθε βασικής δοκιμής από την τυχαιοποίηση έως την πρώτη αλλαγή στο θεραπευτικό σχήμα ή έως τη συμπλήρωση δύο ετών. Η περίοδος ελέγχου ήταν ήταν 6 μήνες και μέχρι 2 χρόνια σε μία δοκιμή (δοκιμή ΙΙ). Στις διπλά τυφλές ελεγχόμενες μελέτες, 774 ασθενείς έλαβαν 4 mg/kg τοκιλιζουμάμπη σε συνδυασμό με MTX, 1.870 ασθενείς έλαβαν 8 mg/kg τοκιλιζουμάμπη σε συνδυασμό με MTX / άλλα τροποποιητικά της νόσου αντιρρευματικά φάρμακα (DMARDs) και 288 ασθενείς έλαβαν μονοθεραπεία με 8 mg/kg τοκιλιζουμάμπη.
Ο συνολικός πληθυσμός έκθεσης περιλαμβάνει όλους τους ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν τουλάχιστον μία δόση τοκιλιζουμάμπης, είτε στην διπλά τυφλή ελεγχόμενη περίοδο είτε στην ανοικτής επισήμανσης φάση επέκτασης των δοκιμών. Από τους 4.009 ασθενείς σε αυτό τον πληθυσμό, 3.577 ασθενείς έλαβαν θεραπεία για τουλάχιστον 6 μήνες, 3.296 ασθενείς έλαβαν θεραπεία για τουλάχιστον 1 έτος, 2.806 ασθενείς έλαβαν θεραπεία για τουλάχιστον 2 έτη και 1.222 ασθενείς έλαβαν θεραπεία για 3 έτη.
Λοιμώξεις
Στις ελεγχόμενες μελέτες διάρκειας 6 μηνών, το ποσοστό όλων των λοιμώξεων που αναφέρθηκαν με την αγωγή 8 mg/kg τοκιλιζουμάμπης σε συνδυασμό με DMARD ήταν 127 συμβάντα ανά 100 ασθενοέτη σε σύγκριση με 112 συμβάντα ανά 100 ασθενοέτη στην ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο συν DMARD. Στον πληθυσμό μακροχρόνιας έκθεσης, το συνολικό ποσοστό των λοιμώξεων με τοκιλιζουμάμπη ήταν 108 συμβάντα ανά 100 ασθενοέτη έκθεσης.
Στις ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές διάρκειας 6 μηνών, το ποσοστό των σοβαρών λοιμώξεων με τα
8 mg/kg τοκιλιζουμάμπης συν DMARD ήταν 5,3 συμβάντα ανά 100 ασθενοέτη έκθεσης συγκριτικά με τα 3,9 συμβάντα ανά 100 ασθενοέτη έκθεσης στην ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο συν DMARD. Στη δοκιμή μονοθεραπείας, το ποσοστό των σοβαρών λοιμώξεων ήταν 3,6 συμβάντα ανά 100 ασθενοέτη έκθεσης στην ομάδα της τοκιλιζουμάμπης και 1,5 συμβάντα ανά 100 ασθενοέτη έκθεσης στην ομάδα της ΜΤΧ.
Στον πληθυσμό μακροχρόνιας έκθεσης, το συνολικό ποσοστό των σοβαρών λοιμώξεων (βακτηριακών, ιογενών και μυκητιασικών) ήταν 4,7 συμβάντα ανά 100 ασθενοέτη. Στις αναφερθείσες σοβαρές λοιμώξεις, ορισμένες εκ των οποίων είχαν θανατηφόρο κατάληξη, συμπεριλαμβάνονται η ενεργός φυματίωση, η οποία μπορεί να εμφανιστεί με ενδοπνευμονική ή εξωπνευμονική νόσο, οι διηθητικές πνευμονικές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένης της καντιντίασης, ασπεργίλλωσης, κοκκιδιοειδομυκητίασης και πνευμονίας από πνευμοκύστη jirovecii, η πνευμονία, η κυτταρίτιδα, ο έρπης ζωστήρας, η γαστρεντερίτιδα, η εκκολπωματίτιδα, η σηψαιμία και η βακτηριακή αρθρίτιδα.
Έχουν επίσης αναφερθεί περιστατικά ευκαιριακών λοιμώξεων.
Διάμεση πνευμονοπάθεια
Η διαταραγμένη πνευμονική λειτουργία ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης λοιμώξεων. Έχουν υπάρξει αναφορές μετά από την κυκλοφορία διάμεσης πνευμονοπάθειας (συμπεριλαμβανομένης της πνευμονίτιδας και της πνευμονικής ίνωσης), μερικές εκ των οποίων είχαν θανατηφόρες εκβάσεις.
Γαστρεντερική διάτρηση
Κατά τη διάρκεια ελεγχόμενων κλινικών δοκιμών διάρκειας 6 μηνών, το συνολικό ποσοστό γαστρεντερικής διάτρησης ήταν 0,26 συμβάντα ανά 100 ασθενοέτη στη θεραπεία με τοκιλιζουμάμπη. Στον πληθυσμό μακροχρόνιας έκθεσης, το συνολικό ποσοστό γαστρεντερικής διάτρησης ήταν 0,28 συμβάντα ανά 100 ασθενοέτη. Αναφορές για γαστρεντερική διάτρηση με τοκιλιζουμάμπη αναφέρθηκαν κυρίως ως επιπλοκές της εκκολπωματίτιδας, στις οποίες συγκαταλέγονται η γενικευμένη πυώδης περιτονίτιδα, η διάτρηση του κατώτερου γαστρεντερικού συστήματος, τα συρίγγια και το απόστημα.
Αντιδράσεις σχετιζόμενες την Έγχυση
Στις ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές διάρκειας 6 μηνών, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την έγχυση (επιλεγμένα συμβάντα, τα οποία εμφανίστηκαν κατά τη διάρκεια της έγχυσης ή εντός 24 ωρών από την έγχυση) αναφέρθηκαν σε ποσοστό 6,9% των ασθενών στην ομάδα που λάμβανε 8 mg/kg τοκιλιζουμάμπης συν DMARD και σε ποσοστό 5,1% των ασθενών της ομάδας που λάμβανε εικονικό φάρμακο συν DMARD. Τα συμβάντα που αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια της έγχυσης αφορούσαν κατά κύριο λόγο υπερτασικά επεισόδια. Τα συμβάντα που αναφέρθηκαν εντός 24 ωρών από την ολοκλήρωση της έγχυσης αφορούσαν κεφαλαλγία και δερματικές αντιδράσεις (εξάνθημα, κνίδωση). Αυτά τα συμβάντα δεν ήταν περιοριστικά για τη θεραπεία.
Το ποσοστό των αναφυλακτικών αντιδράσεων (οι οποίες εμφανίστηκαν συνολικά σε 8 από τους 4009 ασθενείς, ποσοστό 0,2%) ήταν αρκετές φορές υψηλότερο με τη δόση των 4 mg/kg, συγκριτικά με τη δόση των 8 mg/kg. Κλινικά σημαντικές σχετιζόμενες με την τοκιλιζουμάμπη αντιδράσεις υπερευαισθησίας, λόγω των οποίων χρειάστηκε να διακοπεί η θεραπεία, αναφέρθηκαν συνολικά σε 56 από τους 4009 ασθενείς (1,4%) στους οποίους χορηγήθηκε τοκιλιζουμάμπη κατά τη διάρκεια ελεγχόμενων και ανοιχτών κλινικών δοκιμών. Αυτές οι αντιδράσεις παρατηρήθηκαν σε γενικές γραμμές μεταξύ της δεύτερης και της πέμπτης έγχυσης της τοκιλιζουμάμπης (βλ. παράγραφο 4.4).
Θανατηφόρος αναφυλαξία έχει αναφερθεί
μετά από την έγκριση της άδειας κυκλοφορίας του φαρμάκου κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τοκιλιζουμάμπη ενδοφλέβια (βλ. παράγραφο 4.4).
Ανοσογονικότητα
Ενδέχεται να αναπτυχθούν αντισώματα κατά της οσιλιζουμάμπης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με οσιλιζουμάμπη. Μπορεί να παρατηρηθεί συσχέτιση της ανάπτυξης αντισωμάτων με την κλινική ανταπόκριση ή ανεπιθύμητες ενέργειες.
Ουδετερόφιλα
Στις ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές διάρκειας 6 μηνών εμφανίστηκε μείωση του αριθμού ουδετερόφιλων κάτω από 1 x 109/ L σε ποσοστό 3,4% των ασθενών που λάμβαναν 8 mg/kg τοκιλιζουμάμπης συν DMARD, έναντι ποσοστού <0,1% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο συν DMARD. Οι μισοί περίπου ασθενείς, οι οποίοι ανέπτυξαν ANC < 1 x 109/L παρουσίασαν αυτή τη μείωση εντός 8 εβδομάδων από την έναρξη της θεραπείας. Μειώσεις κάτω από 0,5 x 109/L αναφέρθηκαν στο 0,3% των ασθενών που λάμβαναν 8 mg/kg τοκιλιζουμάμπης συν DMARD. Έχουν αναφερθεί λοιμώξεις με ουδετεροπενία.
Κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής ελεγχόμενης περιόδου και κατά την μακροχρόνια έκθεση, η γενική εικόνα και η επίπτωση των μειώσεων στον αριθμό των ουδετερόφιλων παρέμειναν συμβατές με αυτά που είχαν παρατηρηθεί στις ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές διάρκειας 6 μηνών.
Αιμοπετάλια
Στις ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές διάρκειας 6 μηνών παρατηρήθηκε μείωση του αριθμού αιμοπεταλίων κάτω του 100 x 103/μL σε ποσοστό 1,7% των ασθενών που λάμβαναν 8 mg/kg
τοκιλιζουμάμπης συν DMARD, έναντι ποσοστού <1% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο συν DMARD. Αυτές οι μειώσεις σημειώθηκαν χωρίς να συνοδεύονται από αιμορραγικά συμβάντα.
Κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής ελεγχόμενης περιόδου και κατά τη μακροχρόνια έκθεση, η γενική εικόνα και η επίπτωση των μειώσεων του αριθμού αιμοπεταλίων παρέμειναν συμβατές με όσα είχαν παρατηρηθεί στις ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές διάρκειας 6 μηνών.
Έχουν σημειωθεί πολύ σπάνιες αναφορές πανκυτταροπενίας μετά από την κυκλοφορία του φαρμάκου.
Αυξήσεις ηπατικών τρανσαμινασών:
Στις ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές διάρκειας 6 μηνών παρατηρήθηκαν παροδικές αυξήσεις της ALT / AST >3 x ULN σε ποσοστό 2,1% των ασθενών που λάμβαναν 8 mg/kg τοκιλιζουμάμπης έναντι ποσοστού 4,9% των ασθενών που λάμβαναν MTX, και σε ποσοστό 6,5% των ασθενών που λάμβαναν 8 mg/kg τοκιλιζουμάμπης συν DMARD έναντι 1,5% ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο συν DMARD.
Η προσθήκη δυνητικά ηπατοτοξικών φαρμακευτικών προϊόντων (π.χ. MTX) στη μονοθεραπεία με τοκιλιζουμάμπη είχε ως αποτέλεσμα την αυξημένη συχνότητα αυτών των αυξήσεων. Οι αυξήσεις της ALT/ AST >5 x ULN παρατηρήθηκαν σε ποσοστό 0,7% των ασθενών υπό μονοθεραπεία με τοκιλιζουμάμπη και σε 1,4% των ασθενών υπό θεραπεία με τοκιλιζουμάμπη συν DMARD, η πλειοψηφία των οποίων διέκοψε οριστικά τη θεραπεία με τοκιλιζουμάμπη. Κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής ελεγχόμενης περιόδου, η επίπτωση της αύξησης της έμμεσης χολερυθρίνης πάνω από το ανώτερο φυσιολογικό όριο, η οποία συνελέγη ως συνήθης εργαστηριακή παράμετρος, είναι 6,2% σε ασθενείς που λάμβαναν 8 mg/kg τοκιλιζουμάμπης συν DMARD. Το 5,8% του συνόλου των ασθενών εμφάνισε αύξηση της έμμεσης χολερυθρίνης > 1 έως 2 x ULN και το 0,4% είχε αύξηση > 2 x ULN.
Κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής ελεγχόμενης περιόδου και κατά τη μακροχρόνια έκθεση, η γενική εικόνα και η επίπτωση των αυξήσεων της ALT/AST παρέμειναν συμβατές με όσα είχαν παρατηρηθεί στις ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές διάρκειας 6 μηνών.
Λιπιδαιμικές παράμετροι
Κατά τη διάρκεια ελεγχόμενων δοκιμών διάρκειας 6 μηνών, αναφέρθηκαν συχνά αυξήσεις στις λιπιδαιμικές παραμέτρους, όπως η ολική χοληστερόλη, τα τριγλυκερίδια, η χοληστερόλη LDL και/ή η χοληστερόλη HDL. Με τη συνήθη εργαστηριακή παρακολούθηση παρατηρήθηκε ότι περίπου το 24% των ασθενών που λάμβανε τοκιλιζουμάμπη σε κλινικές δοκιμές εμφάνισε εμμένουσες αυξήσεις στην ολική χοληστερόλη ≥ 6,2 mmol/ L, με το 15% να εμφανίζει εμμένουσα αύξηση στην LDL έως ≥ 4,1 mmol/L. Οι αυξήσεις των λιπιδαιμικών παραμέτρων αντιμετωπίστηκαν αποτελεσματικά μέσω αγωγής με αντιλιπιδαιμικούς παράγοντες.
Κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής ελεγχόμενης περιόδου και με τη μακροχρόνια έκθεση, η γενική εικόνα και η επίπτωση των αυξήσεων στις λιπιδαιμικές παραμέτρους παρέμειναν συμβατές με όσα είχαν παρατηρηθεί στις ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές διάρκειας 6 μηνών.
Δερματικές αντιδράσεις
Μετά την κυκλοφορία του προϊόντος υπήρξαν σπάνιες αναφορές του συνδρόμου Stevens-Johnson.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της ισορροπίας οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Τα διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με την υπερδοσολογία με τοκιλιζουμάμπη είναι περιορισμένα. Αναφέρθηκε ένα περιστατικά ακούσιας υπερδοσολογίας, στο οποίο ένας ασθενής με πολλαπλό μυέλωμα έλαβε εφάπαξ δόση 40 mg/kg, χορηγηθείσα ενδοφλεβίως. Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες αντιδράσεις.
Δεν παρατηρήθηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις σε υγιείς εθελοντές, οι οποίοι έλαβαν εφάπαξ δόση τοκιλιζουμάμπη έως και 28 mg/kg, παρότι παρατηρήθηκε δοσοπεριοριστική ουδετεροπενία.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - TYENNE 162MG/0.9ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικά, αναστολείς ιντερλευκίνης, Κωδικός ATC: L04AC07.
Το Tyenne είναι βιο-ομοειδές φαρμακευτικό προϊόν. Λεπτομερείς πληροφορίες είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: https://www.ema.europa.eu.
Μηχανισμός δράσης
Η τοκιλιζουμάμπη δεσμεύεται ειδικά σε αμφότερους τους διαλυτούς και τους διαμεμβρανικούς υποδοχείς της IL-6 (sIL-6R και mIL-6R). Έχει αποδειχθεί ότι η τοκιλιζουμάμπη αναστέλλει τη διαμεσολαβούμενη από τα sIL-6R και mIL-6R σηματοδότηση. Η IL-6 είναι μια πλειοτροπική προφλεγμονώδης κυτταροκίνη, η οποία παράγεται από διάφορους κυτταρικούς τύπους, περιλαμβανομένων των κυττάρων Τ και Β, των μονοκυττάρων και των ινοβλαστών. Η IL-6 συμμετέχει σε διάφορες φυσιολογικές διεργασίες, όπως είναι η ενεργοποίηση των Τ κυττάρων, η επαγωγή της έκκρισης ανοσοσφαιρίνης, η επαγωγή της σύνθεσης ηπατικών πρωτεϊνών οξείας φάσης και η διέγερση της αιμοποίησης. Η IL-6 έχει εμπλακεί στην παθογένεση νόσων, συμπεριλαμβανομένων των φλεγμονωδών νόσων, της οστεοπόρωσης και της νεοπλασίας.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Σε κλινικές δοκιμές της ΡΑ με την τοκιλιζουμάμπη, παρατηρήθηκαν ταχείες μειώσεις της CRP, της ταχύτητας καθίζησης ερυθρών αιμοσφαιρίων (ESR), του αμυλοειδούς Α του ορού (SAA) και του ινωδογόνου. Η θεραπεία με τοκιλιζουμάμπη σχετίστηκε με μείωση του αριθμού των αιμοπεταλίων εντός του φυσιολογικού εύρους τιμών, γεγονός που συνάδει με την επίδρασή του στις πρωτεΐνες οξείας φάσης. Παρατηρήθηκαν αυξήσεις στα επίπεδα της αιμοσφαιρίνης, μέσω της μείωσης που προκάλεσε τη τοκιλιζουμάμπη στις επιδράσεις της IL-6 στην παραγωγή της εψιδίνης για την αύξηση της διαθεσιμότητας του σιδήρου. Στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τοκιλιζουμάμπη -, οι μειώσεις στα επίπεδα της CRP εντός του φυσιολογικού εύρους τιμών εμφανίστηκαν ήδη από την εβδομάδα 2, ενώ διατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Στη κλινική Δοκιμή WA28119 της ΓΚΑ, παρατηρήθηκαν παρόμοιες ταχείες μειώσεις της CRP και του ESR μαζί με μικρές αυξήσεις στη μέση συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης ανά ερυθρό. Σε υγιή άτομα που έλαβαν τοκιλιζουμάμπη σε δόσεις από 2 έως 28 mg/kg ενδοφλεβίως και 81 έως 162 mg υποδορίως, ο απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων μειώθηκε στο ελάχιστο 2 έως 5 ημέρες μετά από τη χορήγηση. Στη συνέχεια, τα ουδετερόφιλα επανήλθαν στα αρχικά επίπεδα με δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Οι ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα και γιγαντοκυτταρική αρτηρίτιδαεπιδεικνύουν συγκρίσιμη (ως προς τα υγιή άτομα) μείωση του απόλυτου αριθμού ουδετεροφίλων μετά από τη χορήγηση της τοκιλιζουμάμπης (βλ. παράγραφο 4.8).
Υποδόρια χρήση Ασθενείς με PA
Κλινική αποτελεσματικότητα
Η αποτελεσματικότητα της υποδόρια χορηγηθέντος τοκιλιζουμάμπης στην ανακούφιση των σημείων και των συμπτωμάτων της ρευματοειδούς αρθρίτιδας (ΡΑ) και την ακτινογραφική ανταπόκριση
αξιολογήθηκε σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες πολυκεντρικές δοκιμές. Για τη Δοκιμή Ι (SC-I), οι ασθενείς έπρεπε να έχουν ηλικία >18 ετών, με μέτρια έως σοβαρή ενεργό ρευματοειδή αρθρίτιδα (ΡΑ) διαγνωσμένη σύμφωνα με τα κριτήρια ACR και να έχουν τουλάχιστον 4 ευαίσθητες και 4 διογκωμένες αρθρώσεις κατά την αρχική εκτίμηση. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν μη βιολογικά DMARD ως βασική θεραπεία. Για τη Δοκιμή ΙΙ (SC-ΙI), οι ασθενείς έπρεπε να έχουν ηλικία
>18 ετών, με μέτρια έως σοβαρή ενεργό ρευματοειδή αρθρίτιδα (ΡΑ) διαγνωσμένη σύμφωνα με τα κριτήρια ACR και να έχουν τουλάχιστον 8 ευαίσθητες και 6 διογκωμένες αρθρώσεις κατά την αρχική εκτίμηση.
Η αλλαγή από την ενδοφλέβια χορήγηση 8 mg/kg μία φορά κάθε 4 εβδομάδες στην υποδόρια χορήγηση 162 mg μία φορά κάθε εβδομάδα θα μεταβάλλει την έκθεση στον ασθενή. Η έκταση ποικίλει ανάλογα με το σωματικό βάρος του ασθενούς (αυξάνεται στους ασθενείς μικρού σωματικού βάρους και μειώνεται στους ασθενείς μεγάλου σωματικού βάρους) αλλά η κλινική έκβαση συνάδει με αυτή που παρατηρήθηκε στους ασθενείς που έλαβαν ενδοφλέβια χορήγηση.
Κλινική ανταπόκριση
Η Δοκιμή SC-I αξιολόγησε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ενεργό ΡΑ, οι οποίοι είχαν ανεπαρκή κλινική ανταπόκριση στην υφιστάμενη ρευματολογική θεραπεία, συμπεριλαμβανομένου ενός ή περισσοτέρων DMARD, όπου το 20% περίπου είχε ιστορικό ανεπαρκούς ανταπόκρισης σε τουλάχιστον έναν αναστολέα TNF. Στη Δοκιμή SC-I, 1.262 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 στην υποδόρια λήψη 162 mg τοκιλιζουμάμπης κάθε εβδομάδα ή στην ενδοφλέβια λήψη τοκιλιζουμάμπη 8 mg/kg κάθε τέσσερις εβδομάδες σε συνδυασμό με μη βιολογικά DMARD. Το κύριο καταληκτικό σημείο της δοκιμής ήταν η διαφορά στο ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν ανταπόκριση ACR20 την εβδομάδα 24. Τα αποτελέσματα της Δοκιμής SC-I παρουσιάζονται στον Πίνακα 2.
Πίνακας 2. Ανταποκρίσεις ACR στη Δοκιμή SC-I (% ασθενών) στην Εβδομάδα 24| SC-Ia | ||
| 162 mg ΥΔ TCZκάθε εβδομάδα+ DMARD n=558 | 8 mg/kg ΕΦ TCZ+ DMARDn=537 | |
| ACR20 εβδομάδα 24 | 69,4% | 73,4% |
| Σταθμισμένη διαφορά (95%ΔΕ) | -4,0 (-9,2, 1,2) | |
| ACR50 εβδομάδα 24 | 47,0% | 48,6% |
| Σταθμισμένη διαφορά (95%ΔΕ) | -1,8 (-7,5, 4,0) | |
| ACR70 εβδομάδα 24 | 24,0% | 27,9% |
| Σταθμισμένη διαφορά (95%ΔΕ) | -3,8 (-9,0, 1,3) | |
DMARD = τροποποιητικά της νόσου αντιρευματικά φάρμακα
TCZ = τοκιλιζουμάμπη
a = Πληθυσμός σύμφωνα με το πρωτόκολλο
IV = ενδοφλέβια
SC = υποδόρια
Οι ασθενείς στη Δοκιμή SC-I είχαν μέση βαθμολογία ενεργότητας της νόσου (DAS28) κατά την αρχική εκτίμηση 6,6 και 6,7 στα σκέλη της υποδόριας και της ενδοφλέβιας χορήγησης, αντίστοιχα. Στην εβδομάδα 24, παρατηρήθηκε σημαντική μείωση κατά 3,5 στη βαθμολογία DAS28 από την αρχική εκτίμηση (μέση βελτίωση) σε αμφότερα τα σκέλη θεραπείας, και συγκρίσιμο ποσοστό ασθενών είχε επιτύχει κλινική ύφεση κατά DAS28 (DAS28 < 2,6) στα σκέλη υποδόριας (38,4%) και ενδοφλέβιας (36,9%) χορήγησης.
Ακτινογραφική aνταπόκριση
Η ακτινογραφική ανταπόκριση της υποδόρια χορηγηθέντος τοκιλιζουμάμπης εκτιμήθηκε σε μία διπλά
τυφλή ελεγχόμενη, πολυκεντρική δοκιμή σε ασθενείς με ενεργό ΡΑ (SC-II). Η Δοκιμή SC-ΙI αξιολόγησε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ενεργό ΡΑ, οι οποίοι είχαν ανεπαρκή κλινική ανταπόκριση στην υφιστάμενη ρευματολογική θεραπεία, συμπεριλαμβανομένου ενός ή περισσοτέρων DMARD, όπου το 20% περίπου είχε ιστορικό ανεπαρκούς ανταπόκρισης σε τουλάχιστον έναν αναστολέα TNF. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν ηλικία>18 ετών, με ενεργό ρευματοειδή αρθρίτιδα (ΡΑ) διαγνωσμένη σύμφωνα με τα κριτήρια ACR και να έχουν τουλάχιστον 8 ευαίσθητες και 6 διογκωμένες αρθρώσεις κατά την αρχική εκτίμηση. Στη Δοκιμή SC-IΙ, 656 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 στην υποδόρια λήψη 162 mg τοκιλιζουμάμπης κάθε δεύτερη εβδομάδα ή σε εικονικό φάρμακο, σε συνδυασμό με μη βιολογικό(ά) DMARD.
Στη Δοκιμή SC-II, η αναστολή της δομικής βλάβης των αρθρώσεων εκτιμήθηκε ακτινογραφικά και εκφράστηκε ως μεταβολή από την αρχική εκτίμηση στη τροποποιημένη κατά van der Heijde μέση συνολική βαθμολογία Sharp (mTSS). Στην εβδομάδα 24, εμφανίστηκε αναστολή της δομικής βλάβης με σημαντικά λιγότερη ακτινολογική εξέλιξη στους ασθενείς που έλαβαν υποδόρια τοκιλιζουμάμπη συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (μέση βαθμολογία mTSS 0,62 έναντι 1,23, p=0,0149 (van Elteren). Τα αποτελέσματα αυτά είναι συνεπή με αυτά που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με ενδοφλέβιο τοκιλιζουμάμπη.
Στη Δοκιμή SC-II, στην εβδομάδα 24 υπήρξε ACR20 60,9%, ACR50 39,8% και ACR70 19,7% για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με υποδόριο τοκιλιζουμάμπη κάθε δεύτερη εβδομάδα έναντι ACR20 31,5%, ACR50 12,3% και ACR70 5,0% για το εικονικό φάρμακο. Οι ασθενείς είχαν μέση βαθμολογία DAS28 κατά την αρχική εκτίμηση 6,7 στο σκέλος της υποδόριας χορήγησης και 6,6 στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Στην εβδομάδα 24, παρατηρήθηκε σημαντική μείωση στη βαθμολογία DAS28 από την αρχική εκτίμηση κατά 3,1 στο σκέλος της υποδόριας χορήγησης και κατά 1,7 στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου, ενώ βαθμολογία < 2,6 στην κλίμακα DAS28, παρατηρήθηκε 32,0% για το σκέλος υποδόριας χορήγησης και 4,0% για το σκέλος του εικονικού φαρμάκου.
Αποτελέσματα σχετιζόμενα με την υγεία και την ποιότητα ζωής-
Στη Δοκιμή SC-I, η μέση μείωση στη βαθμολογία HAQ-DI από την αρχική εκτίμηση έως την εβδομάδα 24 ήταν 0,6 σε αμφότερα τα σκέλη υποδόριας και ενδοφλέβιας χορήγησης. Το ποσοστό των ασθενών που πέτυχε κλινικά σχετική βελτίωση στη βαθμολογία HAQ-DI στην εβδομάδα 24 (μεταβολή από την έναρξη της δοκιμής ≥0,3 μονάδες) ήταν επίσης συγκρίσιμο για τα σκέλη της υποδόριας (65,2%) έναντι της ενδοφλέβιας (67,4%) χορήγησης, με σταθμισμένη διαφορά στα ποσοστά - 2,3% (95% ΔΕ - 8,1, 3,4). Όσον αφορά το ερωτηματολόγιο SF-36, η μέση μεταβολή από την αρχική εκτίμηση στην εβδομάδα 24 στη βαθμολογία της διανοητικής συνιστώσας ήταν 6,22 για το σκέλος της υποδόριας χορήγησης και 6,54 για το σκέλος της ενδοφλέβιας χορήγησης, ενώ για τη σωματική συνιστώσα η βαθμολογία ήταν επίσης παρόμοια με 9,49 για το σκέλος της υποδόριας χορήγησης και 9,65 για το σκέλος της ενδοφλέβιας χορήγησης.
Στη Δοκιμή SC-II, η μέση μείωση στη βαθμολογία HAQ-DI από την έναρξη της δοκιμής έως την εβδομάδα 24 ήταν σημαντικά μεγαλύτερη για τους ασθενείς που έλαβαν τοκιλιζουμάμπη υποδορίως κάθε δεύτερη εβδομάδα (0,4) έναντι του εικονικού φαρμάκου (0,3). Το ποσοστό των ασθενών που πέτυχε κλινικά σχετική βελτίωση στη βαθμολογία HAQ-DI στην εβδομάδα 24 (μεταβολή από την αρχική εκτίμηση ≥0,3 μονάδες) ήταν υψηλότερο για το σκεύασμα υποδόριας χορήγησης τοκιλιζουμάμπης κάθε δεύτερη εβδομάδα (58%) έναντι του εικονικού φαρμάκου (46,8%). Η βαθμολογία στο ερωτηματολόγιο SF-36 (μέση μεταβολή στις βαθμολογίες της διανοητικής και σωματικής συνιστώσας) ήταν σημαντικά μεγαλύτερη στην ομάδα του σκευάσματος υποδόριας χορήγησης τοκιλιζουμάμπης (6,5 και 5,3) έναντι του εικονικού φαρμάκου (3,8 και 2,9).
Υποδόρια Χρήση
Ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ
Κλινική αποτελεσματικότητα
Μια ανοιχτής επισήμανσης, πολυκεντρική δοκιμή, διάρκειας 52 εβδομάδων, για τη φαρμακοκινητική-φαρμακοδυναμική και για την ασφάλεια (WA28118) διεξήχθη σε παιδιατρικούς ασθενείς με συστηματική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα, ηλικίας 1 έως 17 ετών, για τον προσδιορισμό της κατάλληλης υποδόριας δόσης της τοκιλιζουμάμπης που πέτυχε συγκρίσιμο προφίλ
φαρμακοκινητικής/φαρμακοδυναμικής και ασφαλείας σε σχέση με το ενδοφλέβιο σχήμα.
Οι ασθενείς που κρίθηκαν κατάλληλοι, έλαβαν τοκιλιζουμάμπη σε δοσολογία σύμφωνη με το σωματικό βάρος), με τους ασθενείς βάρους ≥ 30 kg (n = 26) να λαμβάνουν δόση 162 mg τοκιλιζουμάμπη κάθε εβδομάδα (QW) και τους ασθενείς βάρους κάτω των 30 kg (n = 25) να λαμβάνουν δόση 162 mg τοκιλιζουμάμπης κάθε 10 ημέρες (Q10D, n = 8) ή κάθε 2 εβδομάδες (Q2W, n = 17) για 52 εβδομάδες. Από αυτούς τους 51 ασθενείς, οι 26 (51%) ήταν πρωτοθεραπευόμενοι στην τοκιλιζουμάμπη και οι 25 (49%) λάμβαναν ενδοφλέβιο τοκιλιζουμάμπη και άλλαξαν σε υποδόριο τοκιλιζουμάμπη κατά την έναρξη της δοκιμής.
Τα διερευνητικά αποτελέσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα έδειξαν ότι η υποδόριος τοκιλιζουμάμπη βελτίωσε όλες τις διερευνητικές παραμέτρους αποτελεσματικότητας, συμπεριλαμβανομένης της Βαθμολογίας Ενεργότητας της Νεανικής Αρθρίτιδας (JADAS)-71, στους ασθενείς που λάμβαναν τοκιλιζουμάμπη για πρώτη φορά και διατήρησε όλες τις διερευνητικές παραμέτρους αποτελεσματικότητας στους ασθενείς που μετέβησαν από τη θεραπεία με ενδοφλέβιο στη θεραπεία με υποδόριο τοκιλιζουμάμπη καθ’ όλη τη διάρκεια της δοκιμής για ασθενείς και στις δύο ομάδες σωματικού βάρους (κάτω των 30 kg και ≥ 30 kg).
Υποδόρια Χρήση
Ασθενείς με πολυαρθρική ΝΙΑ
Κλινική αποτελεσματικότητα
Μια πολυκεντρική δοκιμή, ανοικτής επισήμανσης, για τη φαρμακοκινητική-φαρμακοδυναμική και για την ασφάλεια, διάρκειας 52 εβδομάδων που διεξήχθη σε παιδιατρικούς ασθενείς με πολυαρθρική ΝΙΑ, ηλικίας 1 έως 17 ετών για τον καθορισμό της κατάλληλης υποδόριας δόσης της τοκιλιζουμάμπης, πέτυχε συγκρίσιμα προφίλ φαρμακοκινητικής/φαρμακοδυναμικής και ασφαλείας σε σύγκριση με το IV σχήμα.
Οι ασθενείς που κρίθηκαν κατάλληλοι έλαβαν τοκιλιζουμάμπη σε δόση ανάλογη του σωματικού τους βάρους, με τους ασθενείς βάρους ³ 30 kg (n = 25) να λαμβάνουν δόση 162 mg τοκιλιζουμάμπης κάθε
2 εβδομάδες (Q2W) και τους ασθενείς βάρους κάτω των 30 kg (n = 27) να λαμβάνουν δόση 162 mg τοκιλιζουμάμπη κάθε 3 εβδομάδες (Q3W) για 52 εβδομάδες. Από τους εν λόγω 52 ασθενείς, οι 37 (71%) ήταν πρωτοθεραπευόμενοι στην τοκιλιζουμάμπη και οι 15 (29%) λάμβαναν ενδοφλέβιο τοκιλιζουμάμπη και άλλαξαν σε υποδόριο θεραπεία κατά την έναρξη της δοκιμής.
Τα σχήματα της υποδόριας χορήγησης τοκιλιζουμάμπης των 162 mg Q3W για ασθενείς με βάρος κάτω των 30 kg και των 162 mg Q2W για ασθενείς με βάρος ≥ 30 kg αντίστοιχα, παρέχουν φαρμακοκινητική έκθεση και φαρμακοδυναμικές αποκρίσεις για την υποστήριξη εκβάσεων αποτελεσματικότητας και ασφάλειας, παρόμοιων με εκείνες που επιτεύχθηκαν μέσω των εγκεκριμένων σχημάτων της ενδοφλέβιου τοκιλιζουμάμπης για ασθενείς με πολυαρθρική ΝΙΑ.
Τα διερευνητικά αποτελέσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα, έδειξαν ότι η υποδόριος τοκιλιζουμάμπη βελτίωσε τη διάμεση Βαθμολογία Ενεργότητας της Νεανικής Αρθρίτιδας (JADAS)-71 στους πρωτοθεραπευόμενους με τοκιλιζουμάμπη ασθενείς και διατήρησε τη διάμεση JADAS-71 στους ασθενείς που μετέβησαν από τη θεραπεία με ενδοφλέβιο στη θεραπεία με υποδόριο τοκιλιζουμάμπη καθ’ όλη τη διάρκεια της δοκιμής για ασθενείς και στις δύο ομάδες σωματικού βάρους (κάτω των 30 kg και ³ 30 kg).
Υποδόρια χρήση
Ασθενείς με ΓΚΑ
Κλινική αποτελεσματικότητα
Η Δοκιμή WA28119 ήταν μία τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, διπλά τυφλή ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή ανωτερότητας φάσης ΙΙΙ, η οποία πραγματοποιήθηκε για να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της τοκιλιζουμάμπης σε ασθενείς με ΓΚΑ.
Διακόσιοι πενήντα ένας (251) ασθενείς με πρωτοεμφανιζόμενη ή υποτροπιάζουσα ΓΚΑ εντάχθηκαν
και συμπεριελήφθησαν σε ένα από τα τέσσερα σκέλη θεραπείας. Η δοκιμή αποτελούνταν από τυφλοποιημένη περίοδο διάρκειας 52 εβδομάδων (Μέρος 1), η οποία ακολουθήθηκε από μία περίοδο ανοικτής επισήμανσης διάρκειας 104 εβδομάδων (Μέρος 2). Ο σκοπός του Μέρους 2 ήταν να περιγραφεί η μακροχρόνια ασφάλεια και η διατήρηση της αποτελεσματικότητας μετά από 52 εβδομάδες θεραπείας με τοκιλιζουμάμπη, να διερευνηθεί το ποσοστό των υποτροπών και η ανάγκη για θεραπεία με τοκιλιζουμάμπη πέρα από τις 52 εβδομάδες, και να προκύψουν δεδομένα αναφορικά με την πιθανή μακροπρόθεσμη επίδραση της τοκιλιζουμάμπης στη μείωση των στεροειδών.
Συγκρίθηκαν δύο υποδόριες δόσεις τοκιλιζουμάμπης (162 mg κάθε εβδομάδα και 162 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα) με δύο διαφορετικές ομάδες ελέγχου εικονικού φαρμάκου τυχαιοποιημένες σε αναλογία 2:1:1:1.
Όλοι οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία υποβάθρου με γλυκοκορτικοειδή (πρεδνιζόνη). Αμφότερες οι ομάδες που έλαβαν θεραπεία με τοκιλιζουμάμπη και μία από τις ομάδες που έλαβε θεραπεία με εικονικό φάρμακο ακολούθησαν ένα προκαθορισμένο σχήμα σταδιακής μείωσης της πρεδνιζόνης διάρκειας 26 εβδομάδων, ενώ η δεύτερη ομάδα που έλαβε θεραπεία με εικονικό φάρμακο ακολούθησε ένα προκαθορισμένο σχήμα σταδιακής μείωσης της πρεδνιζόνης διάρκειας 52 εβδομάδων, το οποίο είχε σχεδιαστεί ώστε να συνάδει περισσότερο με την καθιερωμένη πρακτική.
Η διάρκεια της θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή κατά τη διαλογή και πριν την έναρξη της τοκιλιζουμάμπης (ή του εικονικού φαρμάκου) ήταν παρόμοια σε όλες τις 4 ομάδες θεραπείας (βλέπε Πίνακα 3).
Πίνακας 3. Διάρκεια της θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή κατά τη διάρκεια της διαλογής στη Δοκιμή WA28119| Εικονικό φάρμακο+26εβδομάδες σταδιακής μείωσης πρεδνιζόνη ς n=50 | Εικονικό φάρμακο +52 εβδομάδες σταδιακής μείωσης πρεδνιζόνηςn=51 | Tyenne 162 mg ΥΔ κάθε εβδομάδα + 26 εβδομάδες σταδιακής μείωσης πρεδνιζόνηςn=100 | Tyenne 162 mg ΥΔ κάθε δεύτερη εβδομάδα + 26 εβδομάδες σταδιακής μείωσης πρεδνιζόνηςn=49 | |
| Διάρκεια (ημέρες) | ||||
| Μέσος (SD) | 35,7(11.5) | 36,3 (12,5) | 35,6 (13,2) | 37,4 (14,4) |
| Διάμεσος | 42,0 | 41,0 | 41,0 | 42,0 |
| Min - Max | 6 - 63 | 12 – 82 | 1 - 87 | 9 - 87 |
SC = υποδόρια
Ικανοποιήθηκε το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας, το οποίο εκτιμήθηκε βάσει του ποσοστού των ασθενών που πέτυχε παρατεταμένη ύφεση χωρίς λήψη στεροειδών κατά την εβδομάδα 52 με την τοκιλιζουμάμπη συν 26 εβδομάδες σταδιακά μειούμενης πρεδνιζόνης συγκριτικά με εικονικό φάρμακο συν 26 εβδομάδες σταδιακά μειούμενης πρεδνιζόνης (Πίνακας 4).
Ικανοποιήθηκε, επίσης, το κύριο δευτερεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας, το οποίο βασίστηκε επίσης στο ποσοστό των ασθενών που πέτυχε παρατεταμένη ύφεση κατά την εβδομάδα 52, όπου συγκρίθηκε την τοκιλιζουμάμπη συν 26 εβδομάδες σταδιακά μειούμενης πρεδνιζόνης με το εικονικό φάρμακο συν 52 εβδομάδες σταδιακά μειούμενης πρεδνιζόνης (Πίνακας 4).
Παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική ανώτερη επίδραση της θεραπείας υπέρ της τοκιλιζουμάμπης έναντι του εικονικού φαρμάκου στην επίτευξη παρατεταμένης ύφεσης χωρίς χρήση στεροειδών κατά την εβδομάδα 52 με την τοκιλιζουμάμπη συν 26 εβδομάδες σταδιακά μειούμενης πρεδνιζόνης συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο συν 26 εβδομάδες σταδιακά μειούμενης πρεδνιζόνης και με το εικονικό φάρμακο συν 52 εβδομάδες σταδιακά μειούμενης πρεδνιζόνης.
Το ποσοστό των ασθενών που πέτυχε παρατεταμένη ύφεση κατά την εβδομάδα 52, παρουσιάζεται στον Πίνακα 4.
Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία
Η εκτίμηση του χρόνου έως την πρώτη υποτροπή της ΓΚΑ έδειξε σημαντικά μικρότερο κίνδυνο υποτροπής για την ομάδα της εβδομαδιαίας υποδόριας χορήγησης τοκιλιζουμάμπης συγκριτικά με τις ομάδες του εικονικού φαρμάκου συν 26 εβδομάδες σταδιακά μειούμενης πρεδνιζόνης και του εικονικού φαρμάκου συν 52 εβδομάδες σταδιακά μειούμενης πρεδνιζόνης και για την ομάδα της υποδόριου τοκιλιζουμάμπης κάθε δεύτερη εβδομάδα συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο συν 26 εβδομάδες σταδιακά μειούμενης πρεδνιζόνης (όταν συγκρίνεται σε επίπεδο σημαντικότητας 0,01). Η εβδομαδιαία υποδόρια δόση της τοκιλιζουμάμπης έδειξε επίσης κλινικά σημαντική μείωση στον κίνδυνο υποτροπών συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο συν 26 εβδομάδες σταδιακά μειούμενης πρεδνιζόνης σε ασθενείς που εισήλθαν στη δοκιμή με υποτροπιάζουσα ΓΚΑ, καθώς και σε αυτούς με νέα έναρξη νόσου (Πίνακας 4).
Αθροιστική δόση γλυκοκορτικοειδών
Η αθροιστική δόση πρεδνιζόνης στην εβδομάδα 52 ήταν σημαντικά μικρότερη στις δύο δοσολογικές ομάδες της τοκιλιζουμάμπης συγκριτικά με τις δύο ομάδες του εικονικού φαρμάκου (Πίνακας 4). Σε μία ξεχωριστή ανάλυση των ασθενών που έλαβαν θεραπεία διάσωσης με πρεδνιζόνη για την αντιμετώπιση της υποτροπής της ΓΚΑ κατά τη διάρκεια των πρώτων 52 εβδομάδων, η αθροιστική δόση πρεδνιζόνης ποικίλε σημαντικά. Οι διάμεσες δόσεις για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία διάσωσης στις ομάδες της τοκιλιζουμάμπης κάθε εβδομάδα και κάθε δεύτερη εβδομάδα ήταν 3.129,75 mg και 3.847 mg, αντίστοιχα. Αμφότερες ήταν σημαντικά χαμηλότερες σε σχέση με τις ομάδες του εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με σταδιακά μειούμενη πρεδνιζόνη για 26 εβδομάδες και 52 εβδομάδες, 4.023,5 mg και 5.389,5 mg αντίστοιχα.
Πίνακας 4. Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τη Δοκιμή WA28119
| Εικονικό φάρμακο+ 26εβδομάδε ς σταδιακή ς μείωσης πρεδνιζόν ηςn=50 | Εικονικό φάρμακο+ 52 εβδομάδες σταδιακής μείωσης πρεδνιζόνης n=51 | Τοκιλιζουμά μπη 162 mg ΥΔ κάθε εβδομάδα + 26εβδομάδες σταδιακής μείωσης πρεδνιζόνηςn=100 | Τοκιλιζουμάμπη 162 mg ΥΔ κάθε εβδομάδα + 26 εβδομάδες σταδιακής μείωσης πρεδνιζόνηςn=49 | |
| Κύριο καταληκτικό σημείο | ||||
| **** Παρατεταμένη ύφεση (ομάδες τοκιλιζουμάμπης έναντι εικονικού φαρμάκου +26 | ||||
| Ανταποκριθέντες | 7 (14 | 9 (17.6 %) | 56 (56 %) | 26 (53.1 %) |
| στην εβδομάδα 52, | %) | |||
| n (%) | ||||
| Μη | ||||
| προσαρμοσμένη | ||||
| διαφορά στα | N/A | 42 %* | 39.06 %* | |
| ποσοστά | N/A | |||
| (99,5% ΔΕ) | ||||
| (18.00, | (12.46, 65.66) | |||
| 66.00) | ||||
| Κύριο δευτερεύον καταληκτικό σημείο | ||||
| Παρατεταμένη ύφεση (ομάδες τοκιλιζουμάμπης έναντι εικονικού φαρμάκου +52 | ||||
| Ανταποκριθέντες στην εβδομάδα 52,n (%) | 7 (14%) | 9 (17.6 %) | 56 (56 %) | 26 (53.1 %) | |||||
| Μη προσαρμοσμένη διαφορά στα ποσοστά | N/A | N/A | 38.35 %* | 35.41 %** | |||||
| (17.89,58.81) | (10.41 ,60.41) | ||||||||
| Άλλα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία | |||||||||
| Χρόνος έως την πρώτη υποτροπή ΓΚΑ¹ (ομάδες τοκιλιζουμάμπης έναντι εικονικού φαρμάκου+26)HR (99% ΔΕ) | N/A | N/A | 0.23* (0.11, 0.46) | 0.28** (0.12, 0.66) | |||||
| Χρόνος έως την πρώτη υποτροπή ΓΚΑ ¹ (ομάδες τοκιλιζουμάμπη έναντι εικονικού φαρμάκου +52)HR (99% ΔΕ) | N/A | N/A | 0.39** (0.18, 0.82) | 0.48(0.20, 1.16) | |||||
| N/A | N/A | 0.23***(0.09,0.61) | 0.42(0.14, 1.28) | ||||||
| N/A | N/A | 0.36(0.13, 1.00) | 0.67(0.21,2.10) | ||||||
| N/A | N/A | 0.25*** (0.09, 0.70) | 0.20*** (0.05, 0.76) | ||||||
| N/A | N/A | 0.44(0.14, 1.32) | 0.35(0.09, 1.42) | ||||||
| 3296.00 | N/A | 1862.00* | 1862.00* | ||||||
| N/A | 3817.50 | 1862.00* | 1862.00* | ||||||
| Διερευνητικό καταληκτικό σημείο | |||||||||
| Ετήσιο ποσοστό υποτροπών, εβδομάδα 52§ Μέσος όρος (SD) | 1.74(2.18) | 1.30(1.84) | 0.41(0.78) | 0.67(1.10) | |||||
* p<0,0001
** p<0,005 (όριο σημαντικότητας για κύριους και κύριους δευτερεύοντες ελέγχους ανωτερότητας)
***Περιγραφική τιμή p <0,005
**** Υποτροπή: επανεμφάνιση σημείων ή συμπτωμάτων ΓΚΑ και / ή ESR ≥ 30 mm / h - Αύξηση της απαιτούμενης δόσης πρεδνιζόνης
Ύφεση: απουσία υποτροπής και ομαλοποίηση της CRP
Παρατεταμένη ύφεση: ύφεση από την εβδομάδα 12 έως την εβδομάδα 52. Οι ασθενείς πρέπει να τηρούν την προκαθορισμένη βάσει πρωτοκόλλου σταδιακή μείωση της δόση πρεδνιζόνης
¹ ανάλυση του χρόνου (σε ημέρες) ανάμεσα στη κλινική ύφεση και την πρώτη υποτροπή της νόσου
2 οι τιμές p καθορίζονται χρησιμοποιώντας ανάλυση Van Elteren για μη παραμετρικά δεδομένα
§ δεν έχει πραγματοποιηθεί στατιστική ανάλυση
N/A= Δεν εφαρμόζεται
HR = Λόγος κινδύνου
ΔΕ = Διάστημα εμπιστοσύνης ΥΔ = υποδόρια
Αποτελέσματα ποιότητας ζωής
Στη Δοκιμή WA28119, τα αποτελέσματα στο ερωτηματολόγιο SF-36 διακρίνονταν στη συνοπτική βαθμολογία της σωματικής συνιστώσας και στη συνοπτική βαθμολογία της νοητικής συνιστώσας (PCS και MCS, αντίστοιχα). Η μέση μεταβολή στη PCS από την αρχική εκτίμηση έως την εβδομάδα 52 ήταν υψηλότερη (δείχνοντας μεγαλύτερη βελτίωση) στις δοσολογικές ομάδες τηςτοκιλιζουμάμπης κάθε εβδομάδα και κάθε δεύτερη εβδομάδα [4,10, 2,76, αντίστοιχα] σε σχέση με τις δύο ομάδες του εικονικού φαρμάκου [εικονικό φάρμακο συν 26 εβδομάδες: -0,28, εικονικό φάρμακο συν 52 εβδομάδες: -1,49], αν και μόνο η σύγκριση ανάμεσα στην ομάδα της τοκιλιζουμάμπης κάθε εβδομάδα συν 26 εβδομάδες σταδιακά μειούμενης πρεδνιζόνης και την ομάδα του εικονικού φαρμάκου συν 52 εβδομάδες σταδιακά μειούμενης πρεδνιζόνης (5,59, 99% ΔΕ: 8,6, 10,32) έδειξε στατιστικά
σημαντική διαφορά (p=0,0024). Για τη MCS, η μέση μεταβολή από την αρχική εκτίμηση στην εβδομάδα 52 σε αμφότερες τις ομάδες της τοκιλιζουμάμπης κάθε εβδομάδα και κάθε δεύτερη εβδομάδα [7,28, 6,12, αντίστοιχα] ήταν υψηλότερη σε σχέση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου συν συν 52 εβδομάδες σταδιακά μειούμενης πρεδνιζόνης [2,84] (αν και οι διαφορές δεν ήταν στατιστικά σημαντικές [p=0,0252 για κάθε εβδομάδα, p=0,1468 για κάθε δεύτερη εβδομάδα]) και παρόμοια με το εικονικό φάρμακο συν 26 εβδομάδες σταδιακά μειούμενης πρεδνιζόνης [6,67].
Η γενική εκτίμηση του ασθενούς για την ενεργότητα της νόσου αξιολογήθηκε σε οπτική αναλογική κλίμακα (VAS) 0-100 mm. Η μέση μεταβολή στη γενική VAS του ασθενούς από την αρχική εκτίμηση στην εβδομάδα 52 ήταν χαμηλότερη (δείχνοντας μεγαλύτερη βελτίωση) στις δοσολογικές ομάδες της τοκιλιζουμάμπης κάθε εβδομάδα και κάθε δεύτερη εβδομάδα [-19,0, -25,3, αντίστοιχα] σε σχέση με τις δύο ομάδες του εικονικού φαρμάκου [εικονικό φάρμακο συν 26 εβδομάδες -3,4, εικονικό φάρμακο συν 52 εβδομάδες -7,2], αν και μόνο η ομάδα της τοκιλιζουμάμπης κάθε δεύτερη εβδομάδα συν 26 εβδομάδες σταδιακά μειούμενης πρεδνιζόνης έδειξε στατιστικά σημαντική διαφορά σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο [εικονικό φάρμακο συν 26 εβδομάδες σταδιακής μείωσης p=0,0059, και εικονικό φάρμακο συν 52 εβδομάδες σταδιακής μείωσης, p=0,0081].
Οι βαθμολογίες του ερωτηματολογίου FACIT-Fatigue για τη μεταβολή από την αρχική εκτίμηση στην εβδομάδα 52 υπολογίστηκαν για όλες τις ομάδες. Οι μέσες [SD] μεταβολές στη βαθμολογία είχαν ως εξής: τοκιλιζουμάμπη κάθε εβδομάδα συν 26 εβδομάδες 5,61 [10,115], τοκιλιζουμάμπη κάθε δεύτερη εβδομάδα συν 26 εβδομάδες 1,81 [8,836], εικονικό φάρμακο συν 26 εβδομάδες 0,26 [10,702], και
εικονικό φάρμακο συν 52 εβδομάδες -1,63 [6,753].
Η μεταβολή στις βαθμολογίες του ερωτηματολογίου EQ5D από την αρχική εκτίμηση στην εβδομάδα 52 ήταν για την τοκιλιζουμάμπη κάθε εβδομάδα συν 26 εβδομάδες 0,10 [0,198], για την τοκιλιζουμάμπη κάθε δεύτερη εβδομάδα συν 26 εβδομάδες 0,05 [0,215], για το εικονικό φάρμακο συν 26 εβδομάδες 0,07
[0,293], και για το εικονικό φάρμακο συν 52 εβδομάδες -0,02 [0,159].
Οι μεγαλύτερες βαθμολογίες σηματοδοτούν βελτίωση σε αμφότερα τα ερωτηματολόγια FACIT-
Fatigue και EQ5D. Ενδοφλέβια Χρήση Ασθενείς με ΡΑ
Κλινική αποτελεσματικότητα
Η αποτελεσματικότητα της τοκιλιζουμάμπη στην ανακούφιση των σημείων και των συμπτωμάτων της ΡΑ αξιολογήθηκε σε πέντε τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, πολυκεντρικές μελέτες. Στις μελέτες I-V συμμετείχαν ασθενείς ηλικίας ³18 ετών, με ενεργό ρευματοειδή αρθρίτιδα (ΡΑ), η οποία διαγνώστηκε σύμφωνα με τα κριτήρια του Αμερικανικού Κολεγίου Ρευματολογίας (ACR) και οι οποίοι είχαν τουλάχιστον οκτώ ευαίσθητες και έξι διογκωμένες αρθρώσεις κατά την αρχική εκτίμηση.
Στη Δοκιμή Ι, το τοκιλιζουμάμπη χορηγείτο ενδοφλεβίως κάθε τέσσερις εβδομάδες ως μονοθεραπεία. Στις Μελέτες ΙΙ, ΙΙΙ και V, η τοκιλιζουμάμπη χορηγείτο ενδοφλεβίως κάθε τέσσερις εβδομάδες σε συνδυασμό με MTX έναντι εικονικού φαρμάκου και MTX. Στη Δοκιμή ΙV, η τοκιλιζουμάμπη χορηγείτο ενδοφλεβίως κάθε 4 εβδομάδες σε συνδυασμό με άλλα DMARD έναντι εικονικού φαρμάκου και
άλλων DMARD. Το κύριο καταληκτικό σημείο καθεμίας εκ των πέντε μελετών ήταν το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν ανταπόκριση ACR 20 στην εβδομάδα 24.
Στη Δοκιμή Ι αξιολογήθηκαν 673 ασθενείς, οι οποίοι δεν είχαν λάβει θεραπεία με MTX κατά το διάστημα των έξι μηνών πριν από την τυχαιοποίηση και οι οποίοι δεν είχαν διακόψει προηγούμενη αγωγή με MTX ως αποτέλεσμα κλινικά σημαντικών τοξικών επιδράσεων ή έλλειψης ανταπόκρισης. Η πλειοψηφία (67%) των ασθενών δεν είχε λάβει ποτέ MTX.- Χορηγούνταν δόσεις 8 mg/kg τοκιλιζουμάμπη κάθε τέσσερις εβδομάδες ως μονοθεραπεία. Η ομάδα σύγκρισης λάμβανε εβδομαδιαίως MTX (τιτλοποίηση της δόσης από 7,5 έως 20 mg το μέγιστο εβδομαδιαίως για περίοδο
οκτώ εβδομάδων).
Στη Δοκιμή ΙΙ, μία διετή δοκιμή με προγραμματισμένες αναλύσεις στην εβδομάδα 24, την εβδομάδα 52 και την εβδομάδα 104, αξιολογήθηκαν 1.196 ασθενείς με ανεπαρκή κλινική ανταπόκριση στη ΜTX. Χορηγήθηκαν δόσεις 4 ή 8 mg/kg τοκιλιζουμάμπη ή εικονικού φαρμάκου κάθε τέσσερις εβδομάδες ως τυφλοποιημένη θεραπεία για 52 εβδομάδες σε συνδυασμό με σταθερή αγωγή με MTX (10 mg έως 25 mg ανά εβδομάδα). Μετά από την εβδομάδα 52, όλοι οι ασθενείς μπορούσαν να λάβουν θεραπεία ανοικτής επισήμανσης με τοκιλιζουμάμπη 8 mg/kg. Από τους ασθενείς που ολοκλήρωσαν τη δοκιμή, οι οποίοι αρχικά τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο + ΜTX, 86% έλαβε ανοικτής επισήμανσης τοκιλιζουμάμπη 8 mg/kg κατά το έτος 2. Το κύριο καταληκτικό σημείο στην εβδομάδα 24 ήταν το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν ανταπόκριση ACR 20. Κατά την εβδομάδα 52 και την εβδομάδα 104 τα συγκύρια καταληκτικά σημεία ήταν η πρόληψη της βλάβης των αρθρώσεων και η βελτίωση της φυσικής λειτουργικότητας.
Στη Δοκιμή ΙΙΙ αξιολογήθηκαν 623 ασθενείς, οι οποίοι είχαν ανεπαρκή κλινική ανταπόκριση στη MTX. Κάθε τέσσερις εβδομάδες χορηγούνταν δόσεις τοκιλιζουμάμπη 4 ή 8 mg/kg ή εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με σταθερή αγωγή με MTX (10 mg έως 25 mg ανά εβδομάδα).
Στη Δοκιμή ΙV αξιολογήθηκαν 1.220 ασθενείς, οι οποίοι είχαν ανεπαρκή κλινική ανταπόκριση στην υφιστάμενη ρευματολογική τους θεραπεία, η οποία περιλάμβανε ένα ή περισσότερα DMARD. Κάθε τέσσερις εβδομάδες χορηγούνταν δόσεις τοκιλιζουμάμπη 8 mg/kg ή εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με σταθερή αγωγή με DMARD.
Στη Δοκιμή V αξιολογήθηκαν 499 ασθενείς, οι οποίοι είχαν ανεπαρκή κλινική ανταπόκριση ή εμφάνισαν μη ανοχή σε μία ή περισσότερες θεραπείες με ανταγωνιστές TNF. Η θεραπεία με ανταγωνιστές TNF διακόπηκε πριν από την τυχαιοποίηση. Κάθε τέσσερις εβδομάδες χορηγούνταν δόσεις τοκιλιζουμάμπη 4 ή 8 mg/kg ή εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με σταθερή αγωγή με MTX (10 mg έως 25 mg ανά εβδομάδα).
Κλινική ανταπόκριση
Σε όλες τις μελέτες, οι ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν 8 mg/kg τοκιλιζουμάμπη εμφάνισαν στατιστικά σημαντικά υψηλότερα ποσοστά ανταπόκρισης ACR 20, 50, 70 στους 6 μήνες σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (Πίνακας 5). Στη Δοκιμή Ι, καταδείχθηκε η ανωτερότητα της τοκιλιζουμάμπης 8 mg/kg έναντι του δραστικού φαρμάκου σύγκρισης, της MTX.
Η επίδραση της θεραπείας ήταν παρόμοια στους ασθενείς ανεξάρτητα από την κατάσταση του ρευματοειδούς παράγοντα, την ηλικία, το φύλο, τη φυλή, τον αριθμό των προηγούμενων θεραπειών ή την κατάσταση της νόσου. Ο χρόνος έως την έναρξη της εμφάνισης της ανταπόκρισης ήταν σύντομος (ήδη από την εβδομάδα 2) και το μέγεθος της ανταπόκρισης συνέχισε να βελτιώνεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Συνεχιζόμενες διαρκείς ανταποκρίσεις για περισσότερα από 3 έτη παρατηρήθηκαν στις εν εξελίξει ανοιχτής επισήμανσης μελέτες επέκτασης I-V
Σε ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με τοκιλιζουμάμπη 8 mg/kg, σημαντικές βελτιώσεις σημειώθηκαν σε όλες τις ατομικές συνιστώσες της ανταπόκρισης ACR συμπεριλαμβανομένων των εξής: αριθμός ευαίσθητων και διογκωμένων αρθρώσεων, γενική εκτίμηση ασθενούς και ιατρού, βαθμολογία στον δείκτη αναπηρίας, εκτίμηση του πόνου και CRP συγκριτικά με τους ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν εικονικό φάρμακο συν MTX ή άλλα DMARD σε άλλες μελέτες.
Οι ασθενείς στις μελέτες I – V είχαν μέση βαθμολογία ενεργότητας της νόσου (DAS28) 6,5–6,8 κατά την αρχική εκτίμηση. Σημαντική μείωση από την αρχική εκτίμηση στη βαθμολογία DAS28 (μέση βελτίωση) 3,1–3,4 παρατηρήθηκε σε ασθενείς που έλαβαν τοκιλιζουμάμπη συγκριτικά με τους ασθενείς του ελέγχου (1,3-2,1). Το ποσοστό των ασθενών που πέτυχε κλινική ύφεση στην κλίμακα DAS28 (DAS28 < 2,6) ήταν σημαντικά υψηλότερο στους ασθενείς που λάμβαναν τοκιλιζουμάμπη (28–34%) συγκριτικά με 1–12% των ασθενών της ομάδας ελέγχου στις 24 εβδομάδες. Στη Δοκιμή ΙΙ, το 65% των ασθενών πέτυχε βαθμολογία στην κλίμακα DAS28 < 2,6 την εβδομάδα 104 συγκριτικά με το 48% στις 52 εβδομάδες και το 33% των ασθενών στην εβδομάδα 24.
Σε μία συγκεντρωτική ανάλυση των μελετών II, III και IV, το ποσοστό των ασθενών που πέτυχε ανταπόκριση ACR 20, 50 και 70 ήταν σημαντικά υψηλότερο (59% έναντι 50%, 37% έναντι 27%,
18% έναντι 11% αντίστοιχα) στην ομάδα που έλαβε τοκιλιζουμάμπη 8 mg/kg συν DMARD έναντι της ομάδας που έλαβε τοκιλιζουμάμπη 4 mg/kg συν DMARD (p<0,03). Αντίστοιχα, το ποσοστό των ασθενών που πέτυχε ύφεση στην κλίμακα DAS28 (DAS28 < 2,6) ήταν σημαντικά υψηλότερο (31% έναντι 16% αντίστοιχα) στους ασθενείς που έλαβε τοκιλιζουμάμπη 8mg/kg συν DMARD σε σχέση με τους ασθενείς που έλαβε τοκιλιζουμάμπη 4 mg/kg συν DMARD (p<0,0001).
Πίνακας 5. Ανταποκρίσεις ACR σε ελεγχόμενες μελέτες με εικονικό φάρμακο / MTX / DMARD (% ασθενών)| Δοκιμή I AMBITION | Δοκιμή II LITHE | Δοκιμή III OPTION | Δοκιμή IV TOWARD | Δοκιμή V RADIATE | ||||||
| Εβδο μάδα | TCZ8 mg/kg | MTX | TCZ8 mg/kg+ MTX | PBO+ MTX | TCZ8 mg/kg+ MTX | PBO+ MTX | TCZ8 mg/kg+ DMARD | PBO + DMARD | TCZ8 mg/kg+ MTX | PBO + MTX |
| N = 286 | N = 284 | N = 398 | N = 393 | N = 205 | N = 204 | N = 803 | N = 413 | N = 170 | N = 158 | |
| ACR 20 | ||||||||||
| 24 | 70%*** | 52% | 56%*** | 27% | 59%*** | 26% | 61%*** | 24% | 50%*** | 10% |
| 52 | 56%*** | 25% | ||||||||
| ACR 50 | ||||||||||
| 24 | 44%** | 33% | 32%*** | 10% | 44%*** | 11% | 38%*** | 9% | 29%*** | 4% |
| 52 | 36%*** | 10% | ||||||||
| ACR 70 | ||||||||||
| 24 | 28%** | 15% | 13%*** | 2% | 22%*** | 2% | 21%*** | 3% | 12%** | 1% |
| 52 | 20%*** 4% | |||||||||
TCZ - Τοκιλιζουμάμπη
MTX - Μεθοτρεξάτη
PBO - Εικονικό φάρμακο
DMARD - Τροποποιητικό της νόσου αντιρευματικό φάρμακο
** - p< 0,01, TCZ έναντι PBO + MTX/DMARD
*** - p< 0,0001, TCZ έναντι PBO + MTX/DMARD
Σημαντική κλινική ανταπόκριση
Μετά από 2 έτη θεραπείας με τοκιλιζουμάμπη συν ΜΤΧ, το 14% των ασθενών πέτυχε σημαντική κλινική ανταπόκριση (συντήρηση της ανταπόκρισης ACR70 για 24 εβδομάδες ή περισσότερο).
Ακτινογραφική aανταπόκριση
Στη Δοκιμή ΙΙ, σε ασθενείς με ανεπαρκή ανταπόκριση στη MTX, η αναστολή της δομικής βλάβης των αρθρώσεων εκτιμήθηκε ακτινογραφικά και εκφράστηκε ως μεταβολή στην τροποποιημένη συνολική βαθμολογία κατά Sharp και στις επιμέρους παραμέτρους αυτής, δηλ. τη βαθμολογία των διαβρώσεων και της στένωσης του μεσαρθρίου διαστήματος. Η αναστολή της δομικής βλάβης των
αρθρώσεων καταδείχθηκε με σημαντικά μειωμένη ακτινογραφική εξέλιξη στους ασθενείς που έλαβαν τοκιλιζουμάμπη σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (Πίνακας 6).
Στην ανοικτής επισήμανσης επέκταση της Δοκιμής ΙΙ, η αναστολή της εξέλιξης της δομικής βλάβης των αρθρώσεων σε ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν αγωγή με τοκιλιζουμάμπη και MTX διατηρήθηκε στο δεύτερο έτος της θεραπείας. Η μέση μεταβολή από την αρχική εκτίμηση στην εβδομάδα 104 στη συνολική βαθμολογία κατά Sharp-Genant ήταν σημαντικά μειωμένη για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε τοκιλιζουμάμπη 8 mg/kg συν MTX (p<0,0001) συγκριτικά με τους ασθενείς, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο συν MTX.
Πίνακας 6. Ακτινογραφικές μέσες μεταβολές σε διάστημα 52 εβδομάδων στη Δοκιμή ΙΙ| PBO + MTX | TCZ 8 mg/kg + MTX |
| (+ TCZ από την | n = 398 | |
| εβδομάδα 24) | ||
| N = 393 | ||
| Συνολική βαθμολογία κατά Sharp-Genant | 1,13 | 0,29* |
| Βαθμολογία διαβρώσεων | 0,71 | 0,17* |
| Βαθμολογία στένωσης μεσαρθρίου διαστήματος | 0,42 | 0.12** |
PBO - Εικονικό φάρμακο
MTX - Μεθοτρεξάτη
TCZ - Τοκιλιζουμάμπη
JSN - Στένωση μεσαρθρίου διαστήματος
* - p≤ 0,0001, TCZ έναντι PBO + MTX
** - p< 0,005, TCZ έναντι PBO + MTX
Μετά από 1 έτος θεραπείας με τοκιλιζουμάμπη συν ΜΤΧ, το 85% των ασθενών (n=348) δεν εμφάνισε εξέλιξη της δομικής βλάβης των αρθρώσεων, όπως ορίζεται από τη μηδενική μεταβολή ή μικρότερη στη συνολική βαθμολογία κατά Sharp, συγκριτικά με το 67% ασθενών που έλαβε εικονικό φάρμακο συν MTX (n=290) (p £ 0.001). Αυτό παράμεινε σταθερό μετά από 2 έτη θεραπείας (83%, n=353). Το ενενήντα τρία επί τοις εκατό (93%, n=271) των ασθενών δεν εμφάνισε εξέλιξη μεταξύ της εβδομάδας 52 και της εβδομάδας 104.
Αποτελέσματα σχετιζόμενα με την υγεία και την ποιότητα ζωής-
Οι ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν τοκιλιζουμάμπη ανέφεραν βελτίωση σε όλα τα αποτελέσματα που αναφέρθηκαν από ασθενείς (Ερωτηματολόγιο εκτίμησης υγείας του δείκτη αναπηρίας - HAQ-DI), ερωτηματολόγιο Short Form-36 και ερωτηματολόγιο λειτουργικής εκτίμησης της θεραπείας χρόνιας νόσου. Παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις στις βαθμολογίες του ερωτηματολογίου HAQ-DI σε ασθενείς, οι οποίοι λάμβαναν θεραπεία με τοκιλιζουμάμπη συγκριτικά με τους ασθενείς, οι οποίοι λάμβαναν θεραπεία με DMARD. Κατά τη διάρκεια της περιόδου ανοικτής επισήμανσης της Δοκιμής ΙΙ, η βελτίωση της φυσικής λειτουργικότητας διατηρήθηκε για έως και 2 έτη. Κατά την εβδομάδα 52, η μέση μεταβολή στον δείκτη HAQ-DI ήταν -0,58 στην ομάδα τοκιλιζουμάμπης 8 mg/kg συν MTX συγκριτικά με -0,39 στην ομάδα εικονικού φαρμάκου συν MTX. Η μέση μεταβολή στον δείκτη HAQ-DI διατηρήθηκε στην εβδομάδα 104 στην ομάδα τοκιλιζουμάμπης συν 8 mg/kg συν MTX(-0,61).
Επίπεδα αιμοσφαιρίνης
Στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις στα επίπεδα της αιμοσφαιρίνης παρατηρήθηκαν με την τοκιλιζουμάμπη συγκριτικά με τα DMARD (p< 0,0001) στην εβδομάδα 24. Τα μέσα επίπεδα αιμοσφαιρίνης αυξήθηκαν έως την εβδομάδα 2 και παρέμειναν εντός του φυσιολογικού εύρους τιμών έως την εβδομάδα 24.
Τοκιλιζουμάμπη έναντι αδαλιμουμάμπης σε συνθήκες μονοθεραπείας
H Δοκιμή VI (WA19924), μία διπλά τυφλή δοκιμή 24 εβδομάδων, η οποία συνέκρινε τη μονοθεραπεία με τοκιλιζουμάμπη με τη μονοθεραπεία με adalimumab, αξιολόγησε 326 ασθενείς με ΡΑ, οι οποίοι δεν ήταν ανθεκτικοί στη ΜΤΧ ή στους οποίους η συνέχιση της θεραπείας με ΜΤΧ θεωρήθηκε ακατάλληλη (συμπεριλαμβανομένων εκείνων, οι οποίοι ανταποκρίθηκαν ανεπαρκώς
στη ΜΤΧ). Οι ασθενείς στο σκέλος της τοκιλιζουμάμπης έλαβαν ενδοφλέβια έγχυση τοκιλιζουμάμπης (8 mg/kg) κάθε 4 εβδομάδες (q4w) και υποδόρια (SC) ένεση εικονικού φαρμάκου κάθε 2 εβδομάδες (q2w). Οι ασθενείς στο σκέλος του adalimumab έλαβαν μία υποδόρια ένεση adalimumab
(40 mg) κάθε 2 εβδομάδες (q2w) συν ενδοφλέβια (IV) έγχυση εικονικού φαρμάκου κάθε 4 εβδομάδες
(q4w).
Στατιστικά σημαντική ανώτερη θεραπευτική επίδραση παρατηρήθηκε υπέρ της τοκιλιζουμάμπης έναντι του adalimumab ως προς τον έλεγχο της ενεργότητας της νόσου από την αρχική εκτίμηση έως την εβδομάδα 24 για το κύριο καταληκτικό σημείο της μεταβολής στην κλίμακα DAS28 και για όλα τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία (Πίνακας 7).
Πίνακας 7: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για τη Δοκιμή VI (WA19924)
| ADA +Εικονικό φάρμακο (ΕΦ) n = 162 | TCZ + Εικονικό φάρμακο (ΥΔ) n = 163 | Τιμή p(a) | |
| Κύριο καταληκτικό σημείο – Μέση μεταβολή από την αρχική εκτίμηση στην εβδομάδα 24 | |||
| DAS28 (προσαρμοσμένος μέσοςόρος) | -1,8 | -3,3 | |
| Διαφορά στον προσαρμοσμένομέσο όρο (95% ΔΕ) | -1,5 (-1,8, -1,1) | <0.0001 | |
| Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία – Ποσοστό ασθενών που ανταποκρίθηκαν στην Εβδομάδα 24(β) | |||
| DAS28 < 2,6, n (%) | 17 (10,5) | 65 (39,9) | <0.0001 |
| DAS28 ≤ 3,2, n (%) | 32 (19,8) | 84 (51,5) | <0.0001 |
| Ανταπόκριση ACR20, n (%) | 80 (49,4) | 106 (65,0) | 0,0038 |
| Ανταπόκριση ACR50, n (%) | 45 (27,8) | 77 (47,2) | 0,0002 |
| Ανταπόκριση ACR70, n (%) | 29 (17,9) | 53 (32,5) | 0,0023 |
a Η τιμή p είναι προσαρμοσμένη για την περιοχή και τη διάρκεια της ρευματοειδούς αρθρίτιδας (ΡΑ), για όλα τα καταληκτικά σημεία, και επιπλέον για την τιμή αναφοράς για όλα τα συνεχή καταληκτικά σημεία..
β Για τα ελλιπή δεδομένα χρησιμοποιήθηκε ο υπολογισμός των μη ανταποκριθέντων. Έλεγχος πολλαπλότητας βάσει της διαδικασίας Bonferroni-Holm
IV = ενδοφλέβια SC = υποδόρια
ADA = αδαλιμουμάμπη
TCZ = τοκιλιζουμάμπη
Το συνολικό προφίλ κλινικών ανεπιθύμητων συμβάντων ήταν παρόμοιο ανάμεσα στην τοκιλιζουμάμπη και την αδαλιμουμάμπη. Το ποσοστό των ασθενών με σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα ήταν ισοσκελισμένο ανάμεσα στις ομάδες θεραπείας (τοκιλιζουμάμπη 11,7% έναντι αδαλιμουμάμπης 9,9%). Οι τύποι των ανεπιθύμητων αντιδράσεων στο σκέλος της τοκιλιζουμάμπης ήταν συνεπείς με το γνωστό προφίλ ασφάλειας της τοκιλιζουμάμπης και ανεπιθύμητες αντιδράσεις αναφέρθηκαν σε παρόμοια συχνότητα συγκριτικά με τον Πίνακα 1. Υψηλότερη επίπτωση λοιμώξεων και παρασιτώσεων αναφέρθηκε στο σκέλος της τοκιλιζουμάμπης (48% έναντι 42%), χωρίς διαφορά στην επίπτωση των σοβαρών λοιμώξεων (3 ,1%). Αμφότερες οι υπό δοκιμή θεραπείες προκάλεσαν το ίδιο πρότυπο αλλαγών στις εργαστηριακές παραμέτρους ασφάλειας (μειώσεις στους αριθμούς των ουδετερόφιλων και των αιμοπεταλίων, αυξήσεις στα επίπεδα των ALT, AST και στα λιπίδια). Ωστόσο, το μέγεθος της αλλαγής και η συχνότητα των σημαντικών μη φυσιολογικών τιμών ήταν υψηλότερα με την τοκιλιζουμάμπη σε σύγκριση με το adalimumab. Τέσσερις (2,5%) ασθενείς στο σκέλος της Τοκιλιζουμάμπης και δύο (1,2%) ασθενείς στο σκέλος του adalimumab εμφάνισαν μειώσεις στον αριθμό των ουδετερόφιλων 3ου ή 4ου βαθμού κατά CTC. Έντεκα (6,8%) ασθενείς στο σκέλος της τοκιλιζουμάμπης και πέντε (3,1%) ασθενείς στο σκέλος του adalimumab εμφάνισαν αυξήσεις στην ALT 2ου ή υψηλότερου βαθμού κατά CTC. Η μέση αύξηση στην LDL από την αρχική εκτίμηση ήταν 0,64 mmol/L
(25 mg/dL) για τους ασθενείς στο σκέλος της τοκιλιζουμάμπης και 0,19 mmol/L (7 mg/dL) για τους ασθενείς στο σκέλος του adalimumab. Η ασφάλεια, η οποία παρατηρήθηκε στο σκέλος της τοκιλιζουμάμπης ήταν συνεπής με το γνωστό προφίλ ασφάλειας της τοκιλιζουμάμπηςς και δεν παρατηρήθηκαν νέες ή μη αναμενόμενες ανεπιθύμητες αντιδράσεις (βλέπε Πίνακα 1).
Η φαρμακοκινητική της τοκιλιζουμάμπης χαρακτηρίζεται από μη γραμμική απομάκρυνση, η οποία είναι συνδυασμός γραμμικής κάθαρσης και απομάκρυνσης Michaelis-Menten. Το μη γραμμικό μέρος της απομάκρυνσης της τοκιλιζουμάμπης οδηγεί σε αύξηση στην έκθεση που είναι περισσότερο από αναλογική προς τη δόση. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι της τοκιλιζουμάμπης δεν αλλάζουν με το χρόνο. Λόγω της εξάρτησης της ολικής κάθαρσης από τις συγκεντρώσεις της τοκιλιζουμάμπης στον ορό, η ημιζωή της τοκιλιζουμάμπης εξαρτάται επίσης από τη συγκέντρωση και ποικίλλει
ανάλογα με το επίπεδο συγκέντρωσης ορού. Οι φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού σε όλους τους πληθυσμούς ασθενών που έχουν μελετηθεί μέχρι στιγμής δεν υποδεικνύουν σχέση ανάμεσα στη φαινόμενη κάθαρση και την παρουσία αντισωμάτων κατά του φαρμάκου.
Ενδοφλέβια Χρήση
Ασθενείς με ΡΑ
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της τοκιλιζουμάμπης προσδιορίστηκαν χρησιμοποιώντας φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού σε βάση δεδομένων 3552 ασθενών με ΡΑ, οι οποίοι λάμβαναν θεραπεία με έγχυση διάρκειας μίας ώρας 4 ή 8 mg/kg τοκιλιζουμάμπης κάθε 4 εβδομάδες για περίοδο 24 εβδομάδων ή με 162 mg τοκιλιζουμάμπης χορηγούμενα υποδορίως είτε μία φορά την εβδομάδα είτε κάθε δεύτερη εβδομάδα για 24 εβδομάδες.
Οι ακόλουθες παράμετροι (προβλεπόμενος μέσος όρος ± SD) εκτιμήθηκαν για τη δόση των 8 mg/kg τοκιλιζουμάμπης, η οποία χορηγούνταν κάθε 4 εβδομάδες: περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) σταθερής κατάστασης = 38000 ± 13000 h•µg/mL, κατώτατη συγκέντρωση (Cmin) = 15,9 ± 13,1 mg/mL και μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) = 182 ± 50,4 µg/mL, και οι λόγοι συγκέντρωσης για τις AUC και Cmax ήταν μικροί, 1,32 και 1,09, αντίστοιχα. Ο λόγος συσσώρευσης ήταν υψηλότερος για την Cmin (2,49) γεγονός που αναμενόταν βάσει της συνεισφοράς της μη-γραμμικής κάθαρσης σε χαμηλότερες συγκεντρώσεις. Η σταθερή κατάσταση επετεύχθη μετά από την πρώτη χορήγηση για τη Cmax και μετά από 8 και 20 εβδομάδες για τις AUC και Cmin αντίστοιχα. Οι AUC, Cmin και Cmax της τοκιλιζουμάμπης αυξήθηκαν με την αύξηση του σωματικού βάρους. Σε σωματικό βάρος ≥100 kg, η προβλεπόμενη μέση (± SD) AUC, Cmin και Cmax της τοκιλιζουμάμπης σε σταθερή κατάσταση ήταν 50000 ± 16800 μg•h/mL, 24,4 ± 17,5 μg/mL, και 226 ± 50,3 μg/mL, αντίστοιχα, τιμές, οι οποίες ήταν υψηλότερες από τις μέσες τιμές έκθεσης για τον πληθυσμό ασθενών (δηλαδή για όλα τα σωματικά βάρη) που αναφέρθηκαν παραπάνω. Η καμπύλη δόσης-ανταπόκρισης για την τοκιλιζουμάμπη εξομαλύνεται σε υψηλότερη έκθεση, οδηγώντας σε μικρότερα οφέλη αποτελεσματικότητας για κάθε σταδιακή αύξηση στη συγκέντρωση της τοκιλιζουμάμπης, σε τέτοιο βαθμό που κλινικά σημαντικές αυξήσεις της αποτελεσματικότητας δεν καταδείχθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν αγωγή με >800 mg τοκιλιζουμάμπη.
Επομένως, δεν συνιστώνται δόσεις της τοκιλιζουμάμπης, οι οποίες υπερβαίνουν τα 800 mg ανά έγχυση (βλ. παράγραφο 4.2).
Κατανομή
Στους ασθενείς με ΡΑ, ο κεντρικός όγκος κατανομής ήταν 3,72 L, ο περιφερικός όγκος κατανομής ήταν 3,35 L, με αποτέλεσμα ο όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση να είναι 7,07 L.
Αποβολή
Μετά από την ενδοφλέβια χορήγηση, η τοκιλιζουμάμπη απομακρύνεται από την κυκλοφορία σε δύο φάσεις. Η ολική κάθαρση της τοκιλιζουμάμπης εξαρτάται από τη συγκέντρωση και αποτελεί το άθροισμα της γραμμικής και της μη-γραμμικής κάθαρσης. Η γραμμική κάθαρση εκτιμήθηκε ως παράμετρος στον πληθυσμό φαρμακοκινητικής ανάλυσης και ήταν 9,5 mL/h. Η εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση μη-γραμμική κάθαρση διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στις χαμηλές συγκεντρώσεις της τοκιλιζουμάμπης. Μετά τον κορεσμό της οδού της μη-γραμμικής κάθαρσης, σε υψηλότερες συγκεντρώσεις τοκιλιζουμάμπης, η κάθαρση προσδιορίζεται κυρίως από τη γραμμική κάθαρση.
Ο χρόνος t1/2 της τοκιλιζουμάμπης εξαρτάται από τη συγκέντρωση. Σε σταθεροποιημένη-κατάσταση, μετά από τη χορήγηση δόσης 8 mg/kg κάθε 4 εβδομάδες, η δραστική t1/2 μειώθηκε με μειούμενες συγκεντρώσεις φαρμάκου στο μεσοδιάστημα των δόσεων, από 18 σε 6 ημέρες.
Γραμμικότητα
Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι της τοκιλιζουμάμπης δεν άλλαξαν με την πάροδο του χρόνου. Παρατηρήθηκε αύξηση στις AUC και Cmin μεγαλύτερη από αυτή που αναλογεί στη δόση για τις δόσεις 4 και 8 mg/kg κάθε 4 εβδομάδες. Η Cmax αυξήθηκε αναλογικά ως προς τη δόση. Σε σταθεροποιημένη κατάσταση, οι προβλεπόμενες AUC και Cmin ήταν κατά 3,2 και 30 φορές υψηλότερες στις δόσεις των 8 mg/kg συγκριτικά με τα 4 mg/kg, αντίστοιχα.
Υποδόρια Χρήση
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της τοκιλιζουμάμπης προσδιορίστηκαν με τη χρήση φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού σε βάση δεδομένων 3552 ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα (ΡΑ), οι οποίοι λάμβαναν 162 mg υποδορίως κάθε εβδομάδα, 162 mg υποδορίως κάθε δεύτερη εβδομάδα, και ή 4 ή 8 mg/kg ενδοφλεβίως κάθε 4 εβδομάδες για περίοδο 24 εβδομάδων.
Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι της τοκιλιζουμάμπης δεν άλλαξαν με την πάροδο του χρόνου. Για τη δόση των 162 mg κάθε εβδομάδα, η προβλεπόμενη μέση (±SD) AUC1εβδομάδας, Cmin και Cmax σταθερής κατάστασης της τοκιλιζουμάμπης ήταν 7970 ± 3432 µg•h/mL, 43,0 ± 19,8 µg/mL και 49,8
± 21,0 µg/mL, αντίστοιχα. Οι λόγοι συσσώρευσης των AUC, Cmin, και Cmax ήταν 6,32, 6,30 και 5,27, αντίστοιχα. Η σταθερή κατάσταση επετεύχθη μετά από 12 εβδομάδες για τις AUC, Cmin, και Cmax.
Για τη δόση των 162 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα, η προβλεπόμενη μέση (±SD) AUC1εβδομάδας, Cmin και Cmax σταθερής κατάστασης της τοκιλιζουμάμπης ήταν 3430 ± 2660 µg•h/mL, 5,7 ± 6,8 µg/mL και 13,2 ± 8,8 µg/mL, αντίστοιχα. Οι λόγοι συσσώρευσης των AUC, Cmin, και Cmax ήταν 2,67, 6,02 και 2,12, αντίστοιχα. Η σταθερή κατάσταση επετεύχθη μετά από 12 εβδομάδες για τις AUC και Cmin, και μετά από 10 εβδομάδες για τη Cmax.
Απορρόφηση
Μετά από την υποδόρια δόση σε ασθενείς με ΡΑ, η tmax που αντιστοιχεί στο χρόνο μέγιστων συγκεντρώσεων τοκιλιζουμάμπης στον ορό ήταν 2,8 ημέρες. Η βιοδιαθεσιμότητα του σκευάσματος υποδόριας χορήγησης ήταν 79%.
Αποβολή
Για την υποδόρια χορήγηση, ο εξαρτώμενος από τη συγκέντρωση φαινόμενος t 1/2 είναι έως και 12 ημέρες για τα 162 mg κάθε εβδομάδα και 5 ημέρες για τα 162 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα σε ασθενείς με ΡΑ σε σταθερή κατάσταση.
Υποδόρια Χρήση
Ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ
Η φαρμακοκινητική της τοκιλιζουμάμπης σε ασθενείς με συστηματική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα χαρακτηρίστηκε από φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού που περιλάμβανε 140 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 8 mg/kg ενδοφλεβίως κάθε 2 εβδομάδες (ασθενείς βάρους ≥ 30 kg), 12 mg/kg ενδοφλεβίως κάθε 2 εβδομάδες (ασθενείς βάρους κάτω των 30 kg), 162 mg υποδορίως κάθε εβδομάδα (ασθενείς βάρους ≥ 30 kg), 162 mg υποδορίως κάθε 10 ημέρες ή κάθε 2 εβδομάδες (ασθενείς βάρους κάτω των 30 kg).
Υπάρχουν περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τις εκθέσεις μετά από υποδόρια χορήγηση της τοκιλιζουμάμπης σε ασθενείς με συστηματική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα κάτω των 2 ετών με σωματικό βάρος μικρότερο από 10 kg.
Οι ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ πρέπει να έχουν ελάχιστο σωματικό βάρος 10 kg κατά τη λήψη του τοκιλιζουμάμπης υποδορίως (βλ. παράγραφο 4.2).
Πίνακας 8. Προβλεπόμενος μέσος όρος ± SD στις ΦΚ παραμέτρους σε σταθερή κατάσταση μετά από υποδόρια δοσολογία σε ασθενείς με συστηματική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα
| ΦΚ Παράμετροι Τocilizumab | 162 mg QW ≥ 30 kg | 162 mg Q2W κάτω από 30 kg |
| Cμέγιστο (µg/mL) | 99.8 ± 46.2 | 134 ± 58.6 |
| Cελάχιστο (µg/mL) | 79.2 ± 35.6 | 65.9 ± 31.3 |
| Cμέση τιμή (µg/mL) | 91.3 ± 40.4 | 101 ± 43.2 |
| Συσσώρευση Cμέγιστο | 3.66 | 1.88 |
| Συσσώρευση Cελάχιστο | 4.39 | 3.21 |
| Συσσώρευση Cμέση τιμή ή AUCτ* | 4.28 | 2.27 |
* τ = 1 εβδομάδα ή 2 εβδομάδες για τα δύο υποδόρια σχήματα
Μετά την υποδόρια χορήγηση, περίπου το 90% της σταθερής κατάστασης επετεύχθη μέχρι την 12η εβδομάδα και για τα δύο σχήματα 162 mg QW και Q2W.
Απορρόφηση
Μετά την υποδόρια χορήγηση σε ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ, ο χρόνος ημίσειας ζωής απορρόφησης ήταν περίπου 2 ημέρες και η βιοδιαθεσιμότητα για το υποδόριο σκεύασμα σε ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ ήταν 95%.
Κατανομή
Σε παιδιατρικούς ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ, ο κεντρικός όγκος κατανομής ήταν 1,87 L, ο περιφερειακός όγκος κατανομής ήταν 2,14 L με αποτέλεσμα όγκο κατανομής σε σταθερή κατάσταση 4,01 L.
Αποβολή
Η συνολική κάθαρση της τοκιλιζουμάμπης ήταν εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση και είναι το άθροισμα της γραμμικής κάθαρσης και της μη γραμμικής κάθαρσης. Η γραμμική κάθαρση υπολογίστηκε ως παράμετρος στη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού και ήταν 5,7 mL/h σε παιδιατρικούς ασθενείς με συστηματική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα. Μετά την υποδόρια χορήγηση, ο αποτελεσματικός χρόνος ημίσειας ζωής t1/ 2 της τοκιλιζουμάμπης σε ασθενείς με συστηματική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα είναι έως και 14 ημέρες για τα σχήματα 162 mg QW και Q2W κατά τη διάρκεια ενός διαστήματος δοσολόγησης σε σταθερή κατάσταση.
Υποδόρια Χρήση
Πολυαρθρική ΝΙΑ
Η φαρμακοκινητική της τοκιλιζουμάμπης σε ασθενείς με πολυαρθρική ΝΙΑ χαρακτηρίστηκε από φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού που περιλάμβανε 237 ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με 8 mg/kg ενδοφλεβίως κάθε 4 εβδομάδες (ασθενείς βάρους ≥ 30 kg), 10 mg/kg ενδοφλεβίως κάθε 4 εβδομάδες (ασθενείς με βάρος κάτω των 30 kg), 162 mg SC κάθε 2 εβδομάδες (ασθενείς βάρους ≥ 30 kg) ή 162 mg SC κάθε 3 εβδομάδες (ασθενείς με βάρος κάτω των 30 kg).
Πίνακας 9: Προβλεπόμενος μέσος όρος ± SD στις ΦΚ παραμέτρους σε σταθερή κατάσταση μετά από υποδόρια δοσολογία σε ασθενείς με πολυαρθρική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα
| ΦΚ Παράμετρος Τocilizumab | 162 mg Q2W≥ 30 kg | 162 mg Q3Wκάτω των 30 kg |
| Cμέγιστο (µg/mL) | 29.4 ± 13.5 | 75.5 ± 24.1 |
| Cελάχιστο (µg/mL) | 11.8 ± 7.08 | 18.4 ± 12.9 |
| Cμέση τιμή (µg/mL) | 21.7 ± 10.4 | 45.5 ± 19.8 |
| Συσσώρευση Cμέγιστο | 1.72 | 1.32 |
| Συσσώρευση Cελάχιστο | 3.58 | 2.08 |
| Συσσώρευση Cμέση τιμή ή AUCτ * | 2.04 | 1.46 |
* τ = 2 εβδομάδες ή 3 εβδομάδες για τα δύο υποδόρια σχήματα.
Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, περίπου το 90% της σταθερής κατάστασης επετεύχθη μέχρι τη 12η εβδομάδα για τα 10 mg/kg (σωματικό βάρος <30 kg) και μέχρι τη 16η εβδομάδα για τη δόση των 8 mg/kg (σωματικό βάρος ≥ 30 kg). Μετά την υποδόρια έγχυση, περίπου το 90% της σταθερής κατάστασης επετεύχθη μέχρι την 12η εβδομάδα και για τα δύο σχήματα των 162 mg SC Q2W και Q3W.
Απορρόφηση
Μετά την υποδόρια χρήση σε ασθενείς με πολυαρθρική ΝΙΑ, ο χρόνος ημιζωής απορρόφησης ήταν περίπου 2 ημέρες και η βιοδιαθεσιμότητα για το σκεύασμα SC σε ασθενείς με
πολυαρθρική ΝΙΑ ήταν 96%.
Κατανομή
Σε παιδιατρικούς ασθενείς με πολυαρθρική ΝΙΑ, ο κεντρικός όγκος κατανομής ήταν 1,97 L, ο περιφερειακός όγκος κατανομής ήταν 2,03 L, με αποτέλεσμα όγκο κατανομής σε σταθερή κατάσταση 4,0 L.
Απομάκρυνση
Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού για ασθενείς με πολυαρθρική ΝΙΑ έδειξε επίδραση, σχετιζόμενη με το σωματικό μέγεθος, στη γραμμική κάθαρση, έτσι ώστε η δοσολογία που βασίζεται στο βάρος σώματος να πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν (βλ. Πίνακα 9).
Μετά την υποδόρια χορήγηση, ο αποτελεσματικός χρόνος ημίσειας ζωής t1/ 2 της τοκιλιζουμάμπης σε ασθενείς με πολυαρθρική ΝΙΑ είναι μέχρι 10 ημέρες για ασθενείς <30 kg (162 mg SC Q3W) και έως 7 ημέρες για ασθενείς >= 30 kg (162 mg SC Q2W) κατά τη διάρκεια δοσολογικού διαστήματος σε σταθερή κατάσταση. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, η τοκιλιζουμάμπη υφίσταται διφασική απομάκρυνση από την κυκλοφορία. Η συνολική κάθαρση της τοκιλιζουμάμπης ήταν εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση και είναι το άθροισμα της γραμμικής και μη γραμμικής κάθαρσης. Η γραμμική κάθαρση υπολογίστηκε ως παράμετρος στην φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού και ήταν 6,25 ml/h. Η εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση μη γραμμική κάθαρση παίζει σημαντικό ρόλο στις χαμηλές συγκεντρώσεις τοκιλιζουμάμπης. Όταν η μη γραμμική οδός κάθαρσης είναι κορεσμένη, σε υψηλότερες συγκεντρώσεις τοκιλιζουμάμπης, η κάθαρση προσδιορίζεται κυρίως από τη γραμμική κάθαρση.
Υποδόρια Χρήση Ασθενείς με ΓΚΑ
Οι ΦΚ ιδιότητες της τοκιλιζουμάμπης σε ασθενείς με ΓΚΑ προσδιορίστηκαν με τη χρήση μοντέλου ΦΚ πληθυσμού από την ανάλυση βάσης δεδομένων 149 ασθενών με ΓΚΑ, οι οποίοι έλαβαν 162 mg υποδορίως κάθε εβδομάδα ή 162 mg υποδορίως κάθε δεύτερη εβδομάδα. Το μοντέλο που αναπτύχθηκε είχε την ίδια δομή με το μοντέλο ΦΚ πληθυσμού που είχε αναπτυχθεί παλαιότερα βάσει δεδομένων από ασθενείς με ΡΑ (βλέπε Πίνακα 10).
Πίνακας 10: Προβλεπόμενος μέσος όρος ± SD στις ΦΚ παραμέτρους σε σταθερή κατάσταση μετά από την υποδόρια χορήγηση στη ΓΚΑ| Υποδόριο | ||
| Τοκιλιζουμάμπη ΦΚ παράμετροι | 162 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα | 162 mg κάθε εβδομάδα |
| Cmax (µg/mL) | 19,3 ± 12,8 | 73 ± 30,4 |
| Ctrough (µg/mL) | 11,1 ± 10,3 | 68,1± 29,5 |
| Cmean (µg/mL) | 16,2 ± 11,8 | 71,3 ± 30,1 |
| Συσσώρευση Cmax | 2,18 | 8,88 |
| Συσσώρευση Ctrough | 5,61 | 9,59 |
| Συσσώρευση Cmean ή AUCτ * | 2,81 | 10,91 |
*τ = 2 εβδομάδες ή 1 εβδομάδα για τα δύο υποδόρια σχήματα
Το προφίλ σταθερής κατάστασης μετά από τη δόση της τοκιλιζουμάμπης κάθε εβδομάδα ήταν σχεδόν επίπεδο, με πολύ μικρές διακυμάνσεις μεταξύ των κατώτατων και των μέγιστων τιμών, ενώ υπήρξαν σημαντικές διακυμάνσεις για τη δόση της τοκιλιζουμάμπης κάθε δεύτερη εβδομάδα.
Περίπου 90% της σταθερής κατάστασης (AUCτ) επετεύχθη κατά την εβδομάδα 14 στην ομάδα της δόσης κάθε δεύτερη εβδομάδα και κατά την εβδομάδα 17 στην ομάδα της δόσης κάθε εβδομάδα.
Βάσει του τρέχοντος χαρακτηρισμού της ΦΚ, σημειώνονται υψηλότερες ελάχιστες συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης κατά 50% της τοκιλιζουμάμπης σε αυτό τον πληθυσμό αναφορικά με τις μέσες συγκεντρώσεις ενός μεγάλου συνόλου δεδομένων από τον πληθυσμό της ρευματοειδούς αρθρίτιδας. Αυτές οι διαφορές οφείλονται σε άγνωστη αιτία. Οι ΦΚ διαφορές δεν συνοδεύονται από σημαντικές διαφορές στις φαρμακοδυναμικές παραμέτρους και επομένως η κλινική σημασία τους είναι άγνωστη.
Σε ασθενείς με ΓΚΑ, παρατηρήθηκε υψηλότερη έκθεση σε ασθενείς με χαμηλότερο σωματικό βάρος. Για το δοσολογικό σχήμα 162 mg κάθε εβδομάδα, η Cavg σταθερής κατάστασης ήταν 51% υψηλότερη σε ασθενείς με σωματικό βάρος μικρότερο από 60 kg σε σύγκριση με ασθενείς που ζυγίζουν μεταξύ 60 και 100 kg. Για το σχήμα 162 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα, η Cavg σταθερής κατάστασης ήταν 129% υψηλότερη σε ασθενείς με σωματικό βάρος μικρότερο από 60 kg σε σύγκριση με ασθενείς με βάρος μεταξύ 60 και 100 kg. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για ασθενείς άνω των 100 kg (n = 7).
Απορρόφηση
Μετά από την υποδόρια δόση σε ασθενείς με ΓΚΑ, η t½ απορρόφησης ήταν περίπου 4 ημέρες. Η βιοδιαθεσιμότητα του σκευάσματος υποδόριας χορήγησης ήταν 0,8. Οι διάμεσες τιμές της Tmax ήταν 3 ημέρες μετά από την εβδομαδιαία δόση της τοκιλιζουμάμπης και 4,5 ημέρες μετά από τη δόση της τοκιλιζουμάμπης κάθε δεύτερη εβδομάδα.
Κατανομή
Σε ασθενείς με ΓΚΑ, ο κεντρικός όγκος κατανομής ήταν 4,09 L, ο περιφερικός όγκος κατανομής ήταν 3,37 L, με αποτέλεσμα ο όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση να είναι 7,46 L.
Αποβολή
Η ολική κάθαρση της τοκιλιζουμάμπης ήταν εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση και αποτελεί το άθροισμα της γραμμικής και της μη-γραμμικής κάθαρσης. Η γραμμική κάθαρση αξιολογήθηκε ως παράμετρος στη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού και ήταν ίση με 6,7 mL/h σε ασθενείς με ΓΚΑ.
Σε ασθενείς με ΓΚΑ, η αποτελεσματική t½ της τοκιλιζουμάμπης σε σταθερή κατάσταση κυμαινόταν μεταξύ 18,3 και 18,9 ημερών για το εβδομαδιαίο σχήμα των 162 mg, και μεταξύ 4,2 και 7,9 ημερών για το σχήμα των 162 mg ανά δύο εβδομάδες. Σε υψηλές συγκεντρώσεις στον ορό, όταν η ολική κάθαρση της τοκιλιζουμάμπης καθορίζεται από τη γραμμική κάθαρση, η αποτελεσματική t ½ των περίπου 32 ημερών προέκυπτε από εκτιμήσεις των πληθυσμιακών παραμέτρων.
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική δυσλειτουργία: Δεν έχει διεξαχθεί καμία επίσημη δοκιμή σχετικά με την επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της τοκιλιζουμάμπης. Οι περισσότεροι ασθενείς της ΦΚ ανάλυσης πληθυσμού στις δοκιμές της ρευματοειδούς αρθρίτιδας και της ΓΚΑ είχαν φυσιολογική νεφρική λειτουργία ή ήπια νεφρική δυσλειτουργία. Η ήπια νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης βάσει του τύπου Cockcroft-Gault) δεν επηρέασε τη ΦΚ της τοκιλιζουμάμπης.
Περίπου το ένα τρίτο των ασθενών στη δοκιμή της ΓΚΑ είχε ήπια νεφρική δυσλειτουργία κατά την αρχική εκτίμηση (εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης 30-59 mL/min). Δεν παρατηρήθηκε επίδραση στην έκθεση στην τοκιλιζουμάμπη σε αυτούς τους ασθενείς.
Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία.
Ηπατική δυσλειτουργία:
Δεν έχει διεξαχθεί καμία επίσημη δοκιμή σχετικά με την επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της τοκιλιζουμάμπης.
Hλικία, φύλο και εθνικότητα:
Φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού σε ασθενείς με ΡΑ και ΓΚΑ έδειξαν ότι η ηλικία, το φύλο και η εθνικότητα δεν επηρέασαν τη φαρμακοκινητική της τοκιλιζουμάμπης.
Αποτελέσματα ΦΚ ανάλυσης πληθυσμού για τους ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ και πολυαρθρική ΝΙΑ επιβεβαίωσαν ότι το μέγεθος σώματος είναι η μόνη μεταβλητή που έχει αξιοσημείωτη επίδραση στη φαρμακοκινητική της τοκιλιζουμάμπης συμπεριλαμβανομένης της απομάκρυνσης και της απορρόφησης, έτσι ώστε η δοσολογία που βασίζεται στο βάρος σώματος να πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν (βλ. Πίνακες 8 και 9).
Φαρμακευτικές πληροφορίες - TYENNE 162MG/0.9ML
L-αργινίνη L-ιστιδίνη
L-γαλακτικό οξύ Χλωριούχο νάτριο Πολυσορβικό 80 (E 433)
Υδροχλωρικό οξύ (E 507) ή/και υδροξείδιο του νατρίου (E 524) (για ρύθμιση του pH) Ύδωρ για ενέσιμα
Ελλείψει δοκιμών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C-8 °C). Μην καταψύχετε.
Διατηρείστε την προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας στο εξωτερικό κουτί να προστατεύεται από το φως.
Οι προγεμισμένες συσκευές τύπου πένας μπορούν να αποθηκευτούν μέχρι 14 ημέρες σε θερμοκρασία δωματίου (μικρότερη ή ίση με 30 °C). Οι προγεμισμένες συσκευές τύπου πένας πρέπει να προστατεύονται από το φως και να απορρίπτονται εάν δεν χρησιμοποιηθούν εντός της περιόδου των 14 ημερών σε θερμοκρασία δωματίου (έως 30 °C) ή πριν από την αρχική ημερομηνία λήξης, όποιο από τα δύο συμβεί νωρίτερα.
Η ημερομηνία αφαίρεσης της συσκευασίας από το ψυγείο πρέπει να καταγράφεται στο κουτί. Απορρίψτε την προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας εάν μείνει εκτός ψυγείου για περισσότερο από 14 ημέρες. Μην χρησιμοποιείτε εξωτερικές πηγές θερμότητας, όπως ζεστό νερό, για να ζεστάνετε την προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας
Διάλυμα 0,9 mL σε προγεμισμένη σύριγγα (γυαλί τύπου I) με βελόνα από ανοξείδωτο χάλυβα με καπάκι βελόνας χωρίς λατέξ, πώμα εισχώρησης εμβόλου (ελαστικό βρωμοβουτυλίου), που περιέχει 162 mg Tyenne συναρμολογημένα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας.
Μεγέθη συσκευασίας 1 4 και 12 προγεμισμένων συσκευών τύπου πένας
.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
Το Tyenne παρέχεται σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας μίας χρήσης . Μετά από την απομάκρυνση της προγεμισμένης πένας από το ψυγείο, η προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας θα πρέπει να έρθει σε θερμοκρασία δωματίου περιμένοντας 45 λεπτά πριν από την ένεση. Η πένα δεν θα πρέπει να ανακινείται.
Μετά από την αφαίρεση του πώματος, η ένεση πρέπει να ξεκινάει αμέσως, προκειμένου να αποτραπεί να στεγνώσει το φαρμακευτικό προϊόν και να μην μπλοκάρει η βελόνα. Εάν η προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας δεν χρησιμοποιείται αμέσως μετά την απομάκρυνση του καπακιού, πρέπει να την απορρίπτετε σε έναν ανθεκτικό στα τρυπήματα περιέκτη και να χρησιμοποιείτε μία νέα προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας.
Εάν ο πορτοκαλί ράβδος εμβόλου δεν κινηθεί αφού έχετε πιέσει το κουμπί ενεργοποίησης, πρέπει να απορρίψετε την προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας σε έναν ανθεκτικό στα τρυπήματα περιέκτη.
Μην επιχειρείτε να επαναχρησιμοποιήσετε την προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας. Μην επαναλαμβάνετε την ένεση με άλλη προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας. Απευθυνθείτε στον πάροχο υγειονομικής περίθαλψης για βοήθεια.
Να μην χρησιμοποιείται εάν το φαρμακευτικό προϊόν είναι θολό ή περιέχει σωματίδια, είναι οποιοδήποτε άλλο χρώμα εκτός από άχρωμο έως υποκίτρινο, ή οποιοδήποτε τμήμα της προγεμισμένης πένας φαίνεται να έχει καταστραφεί.
Αναλυτικές οδηγίες για τη χορήγηση του Tyenne σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας παρέχονται στο φύλλο οδηγιών χρήσης.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.