VIRAMUNE ORAL.SUSP 50MG/5ML
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - VIRAMUNE 50MG/5ML
Το Viramune ενδείκνυται σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊικά φαρμακευτικά προϊόντα για την αγωγή των ενηλίκων, εφήβων και παιδιών κάθε ηλικίας με HIV-1 λοίμωξη. (βλ. παράγραφο 4.2).
Το μεγαλύτερο μέρος της εμπειρίας κατά τη χορήγηση του Viramune είναι σε συνδυασμό με νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης. Η επιλογή της επακόλουθης αγωγής μετά το Viramune, και θα πρέπει να βασίζεται στην κλινική εμπειρία και στον έλεγχο ανθεκτικότητας (βλ. παράγραφο 5.1).
Το Viramune θα πρέπει να χορηγείται από ιατρούς με εμπειρία στη θεραπευτική αγωγή της HIV λοίμωξης.
Δοσολογία
Ασθενείς 16 χρονών και άνω
Η συνιστώμενη δοσολογία για το Viramune είναι 20 ml (200 mg) πόσιμου εναιωρήματος μια φορά την ημέρα για τις πρώτες 14 ημέρες (αυτή η αρχική περίοδος θεραπείας θα πρέπει να χρησιμοποιείται επειδή έχει βρεθεί ότι μειώνει τη συχνότητα εξανθήματος) ακολουθούμενη από 20 ml (200 mg) πόσιμου εναιωρήματος δύο φορές την ημέρα, σε συνδυασμό με τουλάχιστον δύο αντιρετροϊκούς παράγοντες.
Το Viramune διατίθεται επίσης ως δισκία 200 mg για ασθενείς 16 χρονών και άνω ή για μεγαλύτερα παιδιά και ιδιαίτερα εφήβους με σωματικό βάρος 50 kg και άνω ή με BSA πάνω από 1.25 m2.
Αν μία δόση διαπιστωθεί ότι έχει χαθεί εντός 8 ωρών από την ώρα που έπρεπε να είχε ληφθεί, ο ασθενής θα πρέπει να πάρει τη χαμένη δόση το συντομότερο δυνατόν. Αν μία δόση χαθεί και περάσουν περισσότερο από 8 ώρες, ο ασθενής θα πρέπει να πάρει μόνο την επόμενη δόση στη συνηθισμένη ώρα.
Οδηγίες χειρισμού δοσολογίας
Σε ασθενείς που εμφανίζουν εξάνθημα κατά τη διάρκεια της αρχικής περιόδου των 14 ημερών με 200 mg/ημέρα (4 mg/kg/ημέρα ή 150 mg/m2/ημέρα για παιδιά), δεν πρέπει να αυξηθεί η δόση του Viramune έως ότου να εξαλειφθεί το εξάνθημα. Το μεμονωμένο εξάνθημα θα πρέπει να παρακολουθείται στενά (βλ. παράγραφο 4.4). Το δοσολογικό σχήμα των 200 mg μία φορά την ημέρα δεν θα πρέπει να συνεχισθεί περισσότερο από 28 ημέρες, χρονικό σημείο κατά το οποίο θα πρέπει να αναζητηθεί μία εναλλακτική θεραπεία, λόγω του πιθανού κινδύνου μειωμένης έκθεσης και αντοχής.
Ασθενείς που διακόπτουν τη λήψη του nevirapine περισσότερο από 7 ημέρες θα πρέπει να αρχίσουν ξανά το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα ακολουθώντας την αρχική περίοδο θεραπείας των δύο εβδομάδων.
Υπάρχουν τοξικές παρενέργειες, που απαιτούν διακοπή της θεραπείας με Viramune (βλ. παράγραφο 4.4).
Ηλικιωμένοι
Το nevirapine δεν έχει ειδικά μελετηθεί σε ασθενείς άνω των 65 ετών.
Νεφρική ανεπάρκεια
Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία στους οποίους απαιτείται αιμοκάθαρση προτείνεται μια επιπλέον δόση 200 mg nevirapine μετά από κάθε συνεδρία αιμοκάθαρσης. Σε ασθενείς με CLcr ≥ 20 ml/min δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης, βλ. παράγραφο 4.4 και 5.2.
Ηπατική ανεπάρκεια
Το nevirapine δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (Child-Pugh C, βλ. παράγραφο 4.3). Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η συνολική ημερήσια δόση δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 400 mg ανά ασθενή. Το Viramune μπορεί να χορηγείται σε παιδιατρικούς ασθενείς είτε με βάση την επιφάνεια σώματος (BSA) ή με βάση το σωματικό βάρος όπως ακολουθεί:
Με βάση το BSA χρησιμοποιώντας τον τύπο του Mosteller η συνιστώμενη από του στόματος δόση σε παιδιατρικούς ασθενείς όλων των ηλικιών είναι 150 mg/m2 μία φορά την ημέρα για δύο εβδομαδες ακολουθούμενη στη συνέχεια από 150 mg/m2 δύο φορές την ημέρα.
Yπολογισμός του όγκου του πόσιμου εναιωρήματος του Viramune (50 mg/ 5 ml) που απαιτείται για τη παιδιατρική δόση των 150 mg/m2 με βάση την επιφάνεια σώματος:
| Εύρος BSA (m2) | Όγκος (ml) |
| 0.08-0.25 | 2.5 |
| 0.25- 0.42 | 5 |
| 0.42- 0.58 | 7.5 |
| 0.58- 0.75 | 10 |
| 0.75- 0.92 | 12.5 |
| 0.92- 1.08 | 15 |
| 1.08- 1.25 | 17.5 |
| 1.25+ | 20 |
Τύπος του Mosteller: BSA (𝑚2) = √Ύ𝜓𝜊𝜍(𝑐𝑚)×𝛣ά𝜌𝜊𝜍(𝑘𝑔)
3.600
Με βάση το βάρος η συνιστώμενη από του στόματος δόση σε παιδιατρικούς ασθενείς έως 8 ετών είναι 4 mg/kg μία φορά ημερησίως για δύο εβδομάδες ακολουθούμενη στη συνέχεια από 7 mg/kg δύο φορές ημερησίως. Για ασθενείς ηλικίας 8 ετών και μεγαλύτερους η συνιστώμενη δόση είναι 4 mg/kg μία φορά ημερησίως για δύο εβδομάδες ακολουθούμενη στη συνέχεια από 4 mg/kg δύο φορές ημερησίως.
Yπολογισμός του όγκου του πόσιμου εναιωρήματος του Viramune (50 mg/ 5 ml) που απαιτείται για τη παιδιατρική δόση μετά την αρχική περίοδο θεραπείας των δύο εβδομάδων:
| Εύρος βάρους (kg) για ασθενείς < 8 ετών πουλαμβάνουν 7 mg/kg με βάση το βάρος σώματος. | Εύρος βάρους (kg ) για ασθενείς ≥ 8 ετών πουλαμβάνουν 4 mg/kg με βάση το βάρος σώματος | Όγκος (ml) |
| 1.79-5.36 | 3.13-9.38 | 2.5 |
| 5.36-8.93 | 9.38- 15.63 | 5 |
| 8.93- 12.50 | 15.63- 21.88 | 7.5 |
| 12.50- 16.07 | 21.88- 28.12 | 10 |
| 16.07- 19.64 | 28.12-34.37 | 12.5 |
| 19.64- 23.21 | 34.37- 40.62 | 15 |
| 23.21- 26.79 | 40.62-46.88 | 17.5 |
| 26.79+ | 46.88+ | 20 |
Πρέπει να γίνεται τακτικός έλεγχος του βάρους ή του BSA σε όλους τους ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 16 ετών που λαμβάνουν Viramune πόσιμο εναιώρημα για να εκτιμηθεί η πιθανή αναπροσαρμογή της δοσολογίας.
Τρόπος χορήγησης
Είναι σημαντικό να χορηγείται ολόκληρη η υπολογισμένη ποσότητα του Viramune πόσιμου εναιωρήματος με την βοήθεια σύριγγας για χορήγηση. Εάν χρησιμοποιηθεί εναλλακτική συσκευή υπολογισμού της δόσης (πχ. κύπελλο ή κουτάλι μετρήσεως για μεγαλύτερες δόσεις), πρέπει να ξεπλένεται σχολαστικά με νερό και το ξέπλυμα πρέπει επίσης να χορηγείται στον ασθενή. Το Viramune μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς φαγητό.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Επαναχορήγηση σε ασθενείς στους οποίους επιβλήθηκε η οριστική διακοπή λόγω σοβαρού εξανθήματος ή εξανθήματος που συνοδεύεται από γενικότερα συμπτώματα, αντιδράσεις υπερευαισθησίας ή κλινικής ηπατίτιδας, εξαιτίας της nevirapine.
Ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (Child-Pugh C) ή επίπεδα ASAT ή ALAT > 5 ΑΦΤ προ της θεραπείας μέχρι τα αρχικά επίπεδα ASAT/ALAT να σταθεροποιηθούν < 5 ΑΦΤ.
Επαναχορήγηση σε ασθενείς, που είχαν προηγουμένως τιμές ASAT ή ALAT > 5ΑΦΤ κατά τη διάρκεια θεραπείας με nevirapine και είχαν επανεμφάνιση διαταραχών της ηπατικής λειτουργίας κατά την επαναχορήγηση του nevirapine (βλ. παράγραφο 4.4).
Συγχορήγηση με φυτικά σκευάσματα, που περιέχουν St John’s Wort (Hypericum perforatum) δεν λόγω του κινδύνου ελαττωμένων συγκεντρώσεων πλάσματος και μειωμένης κλινικής αποτελεσματικότητας της nevirapine. (βλ. παράγραφο 4.5).
Το Viramune θα πρέπει να χρησιμοποιείται πάντα σε συνδυασμό με τουλάχιστον δύο άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες (βλ. παράγραφο 5.1).
Το Viramune δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται ως το μόνο ενεργό αντιρετροϊικό, ως μονοθεραπεία οποιοδήποτε αντιρετροϊικό έχει δείξει να προκαλεί αντοχή.
Οι πρώτες 18 εβδομάδες θεραπείας με nevirapine είναι μία κρίσιμη περίοδος που απαιτεί στενή παρακολούθηση των ασθενών προκειμένου να αναγνωρισθεί έγκαιρα η πιθανή εμφάνιση σοβαρών και απειλητικών για τη ζωή δερματικών αντιδράσεων (περιλαμβανομένων περιπτώσεων συνδρόμου Stevens-Johnson (SJS) και τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης (TEN) και βαριάς ηπατίτιδας/ηπατικής ανεπάρκειας. Ο μεγαλύτερος κίνδυνος εμφάνισης ηπατικών και δερματικών αντιδράσεων είναι στις πρώτες έξι εβδομάδες της θεραπείας. Εν τούτοις, ο κίνδυνος οποιουδήποτε ηπατικού συμβάντος εξακολουθεί μετά από αυτή την περίοδο και θα πρέπει να συνεχίζεται η παρακολούθηση ανά συχνά διαστήματα. Το θηλυκό γένος και ο υψηλός αριθμός CD4+ κυττάρων, (> 250 κύτταρα/mm3 σε ενήλικες γυναίκες και > 400 κύτταρα/mm3 σε ενήλικες άνδρες), κατά την έναρξη της θεραπείας με nevirapine, σχετίζονται με υψηλότερο κίνδυνο για ηπατικές ανεπιθύμητες ενέργειες εάν ο ασθενής έχει ανιχνεύσιμο HIV-1 RNA πλάσματος, δηλαδή συγκέντρωση ≥ 50 αντίγραφα/ml κατά την έναρξη του nevirapine. Εφόσον σοβαρή και απειλητική για τη ζωή ηπατοτοξικότητα έχει παρατηρηθεί σε ελεγχόμενες και μη ελεγχόμενες μελέτες κυρίως με ασθενείς με ιικό φορτίο HIV-1 πλάσματος 50 αντίγραφα/ml ή υψηλότερο, το nevirapine δεν θα πρέπει να ξεκινά σε ενήλικες γυναίκες με αριθμό CD4+ κυττάρων μεγαλύτερο από 250 κύτταρα/mm3 ή σε ενήλικες άνδρες με αριθμό CD4+ κυττάρων μεγαλύτερο από
400 κύτταρα/mm3 , που έχουν ανιχνεύσιμο HIV-1 RNA πλάσματος, εκτός εάν το όφελος αντισταθμίζει τον κίνδυνο.
Σε ορισμένες περιπτώσεις, η ηπατική βλάβη έχει εξελιχθεί παρά τη διακοπή της αγωγής. Ασθενείς που αναπτύσσουν σημεία ή συμπτώματα ηπατίτιδας, σοβαρή δερματική αντίδραση ή αντιδράσεις υπερευαισθησίας πρέπει να διακόψουν το nevirapine και να αναζητήσουν αμέσως ιατρική εκτίμηση. Το nevirapine δεν πρέπει να επαναχορηγείται, μετά από σοβαρές ηπατικές, δερματικές αντιδράσεις ή αντιδράσεις υπερευαισθησίας (βλ. παράγραφο 4.3).
Η δόση θα πρέπει να ακολουθείται αυστηρά, ιδιαίτερα κατά την εισαγωγική περίοδο των 14 πρώτων ημερών (βλ. παράγραφο 4.2).
Δερματικές αντιδράσεις
Βαριές και απειλητικές για τη ζωή δερματικές αντιδράσεις, περιλαμβανομένων περιπτώσεων που οδήγησαν στο θάνατο, έχουν εμφανισθεί σε ασθενείς που έλαβαν nevirapine κυρίως κατά τη διάρκεια των πρώτων 6 εβδομάδων θεραπείας. Αυτές περιελάμβαναν περιπτώσεις συνδρόμου Stevens-Johnson, τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης και αντιδράσεων υπερευαισθησίας χαρακτηριζόμενες από εξάνθημα, γενικά συμπτώματα και σπλαχνική συμμετοχή. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται εντατικά κατά τη διάρκεια των πρώτων 18 εβδομάδων θεραπείας. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά εάν εμφανίζουν μεμονωμένο εξάνθημα. To nevirapine πρέπει να διακοπεί οριστικά σε κάθε ασθενή που εμφανίζει σοβαρό εξάνθημα ή εξάνθημα που συνοδεύεται από γενικότερα συμπτώματα (όπως πυρετός, δερματικές φυσαλίδες, στοματικές βλάβες, επιπεφυκίτιδα, οίδημα προσώπου, μυϊκούς ή αρθρικούς πόνους, ή γενικευμένη κακουχία), συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Stevens-Johnson ή της τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης. To nevirapine πρέπει να διακοπεί οριστικά σε κάθε ασθενή που εμφανίζει αντίδραση υπερευαισθησίας (που χαρακτηρίζεται από εξάνθημα μαζί με γενικά συμπτώματα καθώς και σπλαχνική συμμετοχή όπως ηπατίτιδα, ηωσινοφιλία, ακοκκιοκυτταραιμία και νεφρική δυσλειτουργία), βλ. παράγραφο 4.4.
Η χορήγηση του nevirapine σε δόσεις μεγαλύτερες αυτών που συνιστώνται μπορεί να αυξήσει τη συχνότητα και βαρύτητα των δερματικών αντιδράσεων, όπως του συνδρόμου Stevens-Johnson και της τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης.
Έχει παρατηρηθεί ραβδομυόλυση σε ασθενείς με δερματικές και/ή ηπατικές αντιδράσεις συσχετιζόμενες με τη χρήση του nevirapine.
Η ταυτόχρονη χρήση prednisone (40 mg/ημέρα για τις πρώτες 14 ημέρες χορήγησης του Viramune) δεν απεδείχθη ότι μειώνει την συχνότητα εμφάνισης του εξανθήματος που συνδέεται με τη χορήγηση
του nevirapine και μπορεί να σχετίζεται με αύξηση της συχνότητας εμφάνισης και της βαρύτητας του εξανθήματος κατά τη διάρκεια των πρώτων 6 εβδομάδων της θεραπείας με nevirapine.
Έχουν αναγνωρισθεί ορισμένοι παράγοντες κινδύνου για ανάπτυξη σοβαρών δερματικών αντιδράσεων, τέτοιοι είναι: η αδυναμία παρακολούθησης του αρχικού δοσολογικού σχήματος των
200 mg ημερησίως (4 mg/kg/ημέρα ή 150 mg/m2 για παιδιά) κατά την αρχική περίοδο θεραπείας και η μεγάλη καθυστέρηση μεταξύ της εμφάνισης των πρώτων συμπτωμάτων και της αναζήτησης ιατρικής συμβουλής. Οι γυναίκες φαίνονται να βρίσκονται σε υψηλότερο κίνδυνο από τους άνδρες για εμφάνιση εξανθήματος, είτε λαμβάνουν nevirapine είτε λαμβάνουν μία θεραπεία που δεν περιλαμβάνει nevirapine.
Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι μία κύρια ανεπιθύμητη ενέργεια του nevirapine είναι το εξάνθημα. Θα πρέπει να συμβουλεύονται να ενημερώνουν ταχέως τον γιατρό τους μετά την εμφάνιση οποιουδήποτε εξανθήματος και να αποφεύγουν την καθυστέρηση μεταξύ της έναρξης των συμπτωμάτων και της ιατρικής εξέτασης. Η πλειοψηφία των εξανθημάτων που σχετίζονται με τη χορήγηση nevirapine εμφανίζονται εντός των πρώτων 6 εβδομάδων από την έναρξη της θεραπείας. Ως εκ τούτου, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά κατά τη διάρκεια αυτού του διαστήματος για πιθανή εμφάνιση εξανθήματος. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι η δόση δεν θα αυξηθεί εάν εμφανισθεί εξάνθημα κατά τη διάρκεια της αρχικής περιόδου των δύο εβδομάδων, έως ότου το εξάνθημα αποδράμει. Το δοσολογικό σχήμα των 200 mg μία φορά την ημέρα δεν θα πρέπει να συνεχισθεί περισσότερο από 28 ημέρες, χρονικό σημείο κατά το οποίο θα πρέπει να αναζητηθεί μία εναλλακτική θεραπεία, λόγω του πιθανού κινδύνου μειωμένης έκθεσης και αντοχής.
Προσεκτική παρακολούθηση των παιδιατρικών ασθενών είναι ειδικά επιβεβλημένη, ιδιαίτερα κατά τις πρώτες 18 εβδομάδες θεραπείας, επειδή αυτοί οι ασθενείς μπορεί να παρατηρήσουν ή να αναφέρουν με μικρότερη συχνότητα τις δερματικές αντιδράσεις.
Οποιοσδήποτε ασθενής εμφανίσει σοβαρού βαθμού εξάνθημα ή εξάνθημα συνοδευόμενο από συστηματικά συμπτώματα όπως πυρετό, δερματικές φυσαλίδες, στοματικές βλάβες, επιπεφυκίτιδα, οίδημα προσώπου, μυαλγίες ή αρθραλγίες ή γενικευμένη κακουχία θα πρέπει να διακόψει το φαρμακευτικό προϊόν και να ζητήσει αμέσως ιατρική εκτίμηση. Σε αυτούς τους ασθενείς το nevirapine δεν πρέπει να επαναχορηγηθεί.
Εάν οι ασθενείς παρουσιάσουν ένα ύποπτο σε σχέση με το nevirapine εξάνθημα, θα πρέπει να υποβληθούν σε λειτουργικές δοκιμασίες του ήπατος. Ασθενείς με μέτριες έως σοβαρές αυξήσεις (ASAT ή ALAT > 5 ΑΦΤ) θα πρέπει να διακόψουν μόνιμα το nevirapine.
Αν παρουσιασθεί αντίδραση υπερευαισθησίας, χαρακτηριζόμενη απο εξάνθημα που συνοδεύεται από γενικότερα συμπτώματα όπως πυρετός, αρθραλγία, μυαλγία και λεμφαδενοπάθεια, καθώς και σπλαχνική συμμετοχή όπως ηπατίτιδα, ηωσινοφιλία, ακοκκιοκυτταραιμία και νεφρική δυσλειτουργία, το VIRAMUNE πρέπει να διακοπεί οριστικά και να μην επαναχορηγηθεί (βλ. παράγραφο 4.3).
Ηπατικές αντιδράσεις
Βαρειά και απειλητική για τη ζωή ηπατοτοξικότητα, συμπεριλαμβάνοντας την κεραυνοβόλο θανατηφόρο ηπατίτιδα έχει συμβεί σε ασθενείς που τους χορηγήθηκε nevirapine. Oι πρώτες
18 εβδομάδες της θεραπείας είναι μία κρίσιμη περίοδος η οποία απαιτεί προσεκτική παρακολούθηση. Ο κίνδυνος ηπατικών αντιδράσεων είναι μεγαλύτερος τις πρώτες 6 εβδομάδες θεραπείας. Εν τούτοις ο κίνδυνος παραμένει και μετά από αυτήν την περίοδο και η παρακολούθηση θα πρέπει να συνεχίζεται σε συχνά διαστήματα καθόλη τη διάρκεια της θεραπείας.
Έχει παρατηρηθεί ραβδομυόλυση σε ασθενείς με δερματικές και/ή ηπατικές αντιδράσεις συσχετιζόμενες με τη χρήση του nevirapine.
Αυξημένα επίπεδα ASAT ή ALAT ≥ 2,5 ΑΦΤ και/ή συνλοίμωξη με ηπατίτιδα B και/ή C κατά την έναρξη της αντιρετροϊκής συσχετίζεται με υψηλότερο κίνδυνο ηπατικών ανεπιθύμητων ενεργειών κατά τη διάρκεια αντιρετροϊκής θεραπείας γενικότερα, περιλαμβανομένων των σχημάτων που περιέχουν nevirapine.
Το θηλυκό γένος και ο υψηλότερος αριθμός CD4+ κυττάρων κατά την έναρξη της θεραπείας με nevirapine σε ασθενείς που δεν έχουν λάβει θεραπεία κατά το παρελθόν συσχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο για ανεπιθύμητες ηπατικές ενέργειες. Οι γυναίκες έχουν τριπλάσιο κίνδυνο από τους άνδρες για συμπτωματικές, συχνά σχετιζόμενες με εξάνθημα ηπατικές ανεπιθύμητες ενέργειες (5.8% έναντι 2.2%) και ασθενείς που δεν έχουν λάβει θεραπεία κατά το παρελθόν και των δύο φύλων με ανιχνεύσιμο HIV-1 RNA πλάσματος με υψηλότερο αριθμό CD4+ κυττάρων κατά την έναρξη της θεραπείας με nevirapine βρίσκονται σε υψηλότερο κίνδυνο για συμπτωματικές ηπατικές ανεπιθύμητες ενέργειες με το nevirapine. Σε μια αναδρομική ανασκόπηση κυρίως με ασθενείς με ιικό φορτίο HIV-1 πλάσματος 50 αντίγραφα/ml ή υψηλότερο), γυναίκες με αριθμό CD4+ κυττάρων > 250 κύτταρα/mm3 είχαν 12 φορές υψηλότερο κίνδυνο συμπτωματικών ηπατικών ανεπιθύμητων ενεργειών εν συγκρίσει με γυναίκες με αριθμό CD4+ κυττάρων < 250 κύτταρα/mm3 (11.0% έναντι 0.9%). Αυξημένος κίνδυνος παρατηρήθηκε σε άνδρες με ανιχνεύσιμο HIV-1 RNA πλάσματος και με αριθμό CD4+ κυττάρων> 400 κύτταρα/mm3 (6.3% έναντι 1.2% για άνδρες με αριθμό CD4+
κυττάρων < 400 κύτταρα/mm3). Αυτός ο αυξημένος κίνδυνος τοξικότητας με βάση τον αριθμό των CD4+ κυττάρων δεν ανιχνεύθηκε σε ασθενείς με μη ανιχνεύσιμο (δηλαδή < 50 αντίγραφα/ml) ιικό φορτίο πλάσματος.
Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι οι ηπατικές αντιδράσεις αποτελούν σοβαρή τοξική επίδραση του nevirapine και γι’ αυτό απαιτείται στενή παρακολούθηση κατά τη διάρκεια των πρώτων 18 εβδομάδων. Θα πρέπει να ενημερωθούν ότι η εμφάνιση συμπτωμάτων που υποδηλώνουν ηπατίτιδα θα πρέπει να τους οδηγήσει στη διακοπή του nevirapine και στην άμεση αναζήτηση ιατρικής εκτίμησης, η οποία θα πρέπει να περιλαμβάνει ελέγχους των ηπατικών λειτουργιών.
Παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας
Κλινικές χημικές δοκιμές, οι οποίες περιλαμβάνουν εξετάσεις της ηπατικής λειτουργίας, θα πρέπει να γίνονται πριν την έναρξή της αγωγής με nevirapine και σε κατάλληλα διαστήματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Έχουν αναφερθεί μη φυσιολογικές εξετάσεις της ηπατικής λειτουργίας με τη χορήγηση nevirapine, ορισμένες στις πρώτες εβδομάδες της θεραπείας.
Ασυμπτωματικές αυξήσεις των ηπατικών ενζύμων έχουν περιγραφεί συχνά και δεν αποτελούν απαραίτητα αντένδειξη για τη χρήση του nevirapine. Ασυμπτωματικές αυξήσεις της γGT δεν αποτελούν αντένδειξη για τη συνέχιση της θεραπείας.
Παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας θα πρέπει να γίνεται κάθε δύο εβδομάδες κατά τη διάρκεια των πρώτων 2 μηνών θεραπείας, τον 3ο μήνα και μετά ανά τακτά διαστήματα.Θα πρέπει να γίνονται εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας εάν ο ασθενής εμφανίσει σημεία ή συμπτώματα που υποδηλώνουν ηπατίτιδα και/ή υπερευαισθησία.
Εάν η ASAΤ ή η ALAT είναι ≥ 2.5 AΦΤ πριν ή κατά τη διάρκεια της θεραπείας, τότε οι ηπατικές εξετάσεις θα πρέπει να παρακολουθούνται πιο συχνά κατά τη διάρκεια τακτικών επισκέψεων στην κλινική. Το nevirapine δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με ASAT ή ALAT > 5 ΑΦΤ προ θεραπείας μέχρι οι αρχικές τιμές ASAT/ALAT σταθεροποιηθούν < 5 ΑΦΤ (βλ. παράγραφο 4.3).
Οι ιατροί και ασθενείς θα πρέπει να επαγρυπνούν για πρόδρομα σημεία ή συμπτώματα ηπατίτιδας, όπως ανορεξία, ναυτία, ίκτερο, χολερυθρινουρία, αχολικά κόπρανα, ηπατομεγαλία ή ευαισθησία στο ήπαρ. Οι ασθενείς θα πρέπει να πάρουν οδηγίες για αναζήτηση άμεσης ιατρικής βοήθειας εάν παρουσιαστούν τα ανωτέρω.
Εάν η ASAT ή η ALAT αυξηθεί > 5 ΑΦΤ κατά τη διάρκεια της θεραπείας, το nevirapine θα πρέπει να διακοπεί άμεσα. Εάν ASAT και ALAT επιστρέψουν στις αρχικές τιμές και εάν ο ασθενής δεν είχε κλινικά σημεία ή συμπτώματα ηπατίτιδας, εξανθήματος, γενικά συμπτώματα ή άλλα ευρήματα ενδεικτικά οργανικής δυσλειτουργίας, είναι πιθανόν κατά περίπτωση να επαναχορηγηθεί nevirapine με το εισαγωγικό δοσολογικό σχήμα των 200 mg/ημέρα για
14 ημέρες ακολουθούμενο από 400 mg/ημέρα. Σε αυτές τις περιπτώσεις απαιτείται πιο συχνή παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας. Εάν επανεμφανισθούν διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας, το nevirapine θα πρέπει να διακοπεί οριστικά.
Εάν επισυμβεί κλινική ηπατίτιδα που χαρακτηρίζεται από ανορεξία, ναυτία, έμετο, ίκτερο ΚΑΙ εργαστηριακά ευρήματα (όπως μέτριες ή βαριές διαταραχές των εξετάσεων της ηπατικής λειτουργίας (εκτός της γGT)), το nevirapine πρέπει να διακοπεί οριστικά. Το Viramune δεν πρέπει να επαναχορηγείται σε ασθενείς στους οποίους απαιτήθηκε μόνιμη διακοπή λόγω κλινικής ηπατίτιδας από nevirapine.
Ηπατική νόσος
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Viramune δεν έχει ακόμα τεκμηριωθεί για ασθενείς με σημαντικές υποκείμενες ηπατικές παθήσεις. Το Viramune αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (Child-Pugh C, βλ. παράγραφο 4.3). Φαρμακοκινητικά δεδομένα υποδηλώνουν ότι θα πρέπει να επιδεικνύεται αυξημένη προσοχή όταν το nevirapine χορηγείται σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B). Ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β ή C που λαμβάνουν αντιρετροϊκή θεραπεία συνδυασμού βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο για βαριές και δυνητικά θανατηφόρες ανεπιθύμητες ενέργειες από το ήπαρ. Σε περίπτωση ταυτόχρονης αντιϊκής θεραπείας για ηπατίτιδα B ή C, παρακαλούμε να λάβετε επίσης υπόψη τις σχετικές πληροφορίες προϊόντος για αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα.
Ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία περιλαμβανομένης της χρόνιας ενεργού ηπατίτιδας έχουν αυξημένη συχνότητα διαταραχών της ηπατικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια συνδυασμένης αντιρετροϊκής θεραπείας και θα πρέπει να παρακολουθούνται σύμφωνα με τη συνήθη πρακτική. Εάν υπάρξει ένδειξη επιδείνωσης της ηπατικής νόσου σε τέτοιους ασθενείς, παροδική ή μόνιμη διακοπή της θεραπείας θα πρέπει να εξετασθεί.
Άλλες προειδοποιήσεις
Προφύλαξη μετά την Έκθεση: Έχει αναφερθεί βαριά ηπατοτοξικότητα, περιλαμβανομένης ηπατικής ανεπάρκειας για την οποία χρειάσθηκε μεταμόσχευση, σε άτομα χωρίς HIV λοίμωξη, που έλαβαν πολλαπλές δόσεις Viramune στα πλαίσια χημειοπροφύλαξης μετά από έκθεση (post-exposure prophylaxis –PEP), μία μη εγκεκριμένη χρήση. Η χρήση του Viramune δεν έχει αξιολογηθεί σε ειδική μελέτη για PEP, ιδιαίτερα όσον αφορά στη διάρκεια της θεραπείας και,ως εκ τούτου, θα πρέπει να αποφεύγεται αυστηρά.
Η θεραπεία συνδυασμού με nevirapine δεν είναι μία θεραπευτική αγωγή των ασθενών που έχουν επιμολυνθεί με HIV-1∙οι ασθενείς μπορεί να συνεχίσουν να εμφανίζουν νόσους που σχετίζονται με προχωρημένη HIV-1 λοίμωξη συμπεριλαμβανομένων ευκαιριακών λοιμώξεων.
Σε γυναίκες που λαμβάνουν Viramune δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται, ως μοναδική μέθοδος αντισύλληψης, ορμονικές μέθοδοι ελέγχου γεννήσεων εκτός από το Depo-medroxyprogesterone acetate (DMPA) αφού η nevirapine μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων στο πλάσμα. Γι’ αυτό το λόγο, και προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος μετάδοσης του HIV, συστήνεται η χρήση αντισύλληψης με φραγμό (πχ. ελαστικά προφυλακτικά). Επίσης όταν
χρησιμοποιούνται μετα – εμμηνοπαυσιακές ορμόνες το θεραπευτικό αποτέλεσμα κατά την διάρκεια της χορήγησης του nevirapine, θα πρέπει να παρακολουθείται.
Σωματικό βάρος και μεταβολικές παράμετροι:
Κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊικής θεραπείας ενδέχεται να παρουσιαστεί αύξηση του σωματικού βάρους καθώς και των επιπέδων των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα. Οι αλλαγές αυτές μπορεί, εν μέρει, να συνδέονται με τον έλεγχο της νόσου και τον τρόπο ζωής. Αναφορικά με τα λιπίδια, σε ορισμένες περιπτώσεις υπάρχουν ενδείξεις για επίδραση της θεραπείας, ενώ όσον αφορά την αύξηση του σωματικού βάρους δεν υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις που να τη συσχετίζουν με οποιαδήποτε συγκεκριμένη θεραπεία. Η παρακολούθηση των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα πρέπει να βασίζεται στις καθιερωμένες κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας του HIV. Οι διαταραχές των λιπιδίων θα πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά.
Σε κλινικές μελέτες, το Viramune έχει συσχετισθεί με μια αύξηση στην HDL-χοληστερόλη και μια γενική βελτίωση συνολικά στο ποσοστό της HDL-χοληστερόλης. Ωστόσο, απουσία συγκεκριμένων μελετών, η κλινική επίπτωση αυτών των ευρημάτων είναι άγνωστη. Επιπρόσθετα, το Viramune δεν έχει δείξει να προκαλεί διαταραχές της γλυκόζης.
Οστεονέκρωση: Αναφέρθηκαν περιπτώσεις οστεονέκρωσης κυρίως σε ασθενείς με προχωρημένη λοίμωξη HIV και /ή μακράς διάρκειας έκθεση σε συνδυασμό αντιρετροϊικής θεραπείας (CART) αν και η αιτιολογία θεωρείται πολυπαραγοντική (συμπεριλαμβάνονται η χρήση κορτικοστεροειδών, η κατανάλωση αλκοόλ, η σοβαρή ανοσοκαταστολή, ο υψηλότερος δείκτης μάζας σώματος). Οι ασθενείς θα πρέπει να ζητούν ιατρική συμβουλή εάν παρουσιάζουν ενοχλήσεις και άλγος στις αρθρώσεις, δυσκαμψία άρθρωσης ή δυσκολία στην κίνηση.
Σύνδρομο Επανεργοποίησης του Ανοσοποιητικού Συστήματος: σε HIV οροθετικούς ασθενείς με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια ενδέχεται να εμφανιστεί, κατά την έναρξη της συνδυασμένης αντιρετροϊκής αγωγής (CART), μία φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα και να προκληθούν σοβαρές κλινικές καταστάσεις ή επιδείνωση των συμπτωμάτων. Τέτοιες αντιδράσεις έχουν τυπικά παρουσιαστεί εντός των πρώτων εβδομάδων ή μηνών από την έναρξη της CART. Σχετικά παραδείγματα είναι η αμφιβληστροειδίτιδα από κυτταρομεγαλοϊό, γενικευμένες και/ή εστιακές λοιμώξεις από μυκοβακτηρίδια και πνευμονία οφειλόμενη σε Pneumocystis jirovecii. Θα πρέπει να εκτιμώνται οποιαδήποτε φλεγμονώδη συμπτώματα και να ορίζεται θεραπεία όταν απαιτείται. Aυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος του Graves και η αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχουν επίσης αναφερθεί ότι συμβαίνουν κατά τη ρύθμιση της επανεργοποίησης του ανοσοποιητικού συστήματος. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την έναρξη είναι περισσότερο μεταβλητός και αυτά τα γεγονότα μπορεί να συμβούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας.
Τα διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι η ταυτόχρονη χρήση rifampicin και nevirapine δεν θα πρέπει να συνιστάται. Επιπροσθέτως, δε συνιστάται ο συνδυασμός με Viramune των ακόλουθων ουσιών: efavirenz, ketoconazole, etravirine, rilpivirine, elvitegravir (σε συνδυασμό με cobicistat), atazanavir (σε συνδυασμό με ritonavir), fosamprenavir (εάν δε συγχορηγείται με χαμηλή δόση ritonavir) (βλ. παράγραφο 4.5).
Η κοκκιοκυτταροπενία σχετίζεται συνήθως με zidovudine. Επομένως, ασθενείς που λαμβάνουν nevirapine και zidovudine ταυτόχρονα και ιδιαίτερα παιδιατρικοί ασθενείς και ασθενείς που λαμβάνουν υψηλότερες δόσεις zidovudine ή ασθενείς με φτωχό απόθεμα μυελού των οστών, ειδικά αυτοί σε προχωρημένο στάδιο HIV, έχουν αυξημένο κίνδυνο κοκκιοκυτταροπενίας. Σε τέτοιους ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά οι αιματολογικοί δείκτες.
Υπερευαισθησία
Σακχαρόζη: To Viramune πόσιμο εναιώρημα περιέχει 150 mg σακχαρόζης ανά ml. Aσθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας σε φρουκτόζη, κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης ή ανεπάρκεια σουκράσης- ισομαλτάσης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.
Σορβιτόλη: Το Viramune πόσιμο εναιώρημα περιέχει 162 mg σορβιτόλης ανά ml. Aσθενείς με κληρονομική δυσανεξία στη φρουκτόζη (HFI) δεν πρέπει να πάρουν/ή να τους χορηγηθεί αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Μεθυλ- και πρόπυλ- υδροξυβενζοϊκοί εστέρες: Το Viramune πόσιμο εναιώρημα περιέχει υδροξυβενζοϊκό μεθυλεστέρα και υδροξυβενζοϊκό προπυλεστέρα οι οποίοι μπορούν να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις (πιθανόν με καθυστέρηση).
H nevirapine είναι επαγωγέας του CYP3A και ενδεχομένως του CYP2B6, με τη μέγιστη επαγωγή να λαμβάνει χώρα εντός 2-4 εβδομάδων από την έναρξη της θεραπείας πολλαπλής δόσης.
Ουσίες που ακολουθούν αυτή τη μεταβολική οδό μπορεί να έχουν μειωμένες συγκεντρώσεις πλάσματος όταν συγχορηγούνται με το nevirapine. Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση της θεραπευτικής αποτελεσματικότητας των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από το Ρ450 όταν λαμβάνονται σε συνδυασμό με nevirapine.
Η απορρόφηση της nevirapine δεν επηρρεάζεται από την τροφή, τα αντιόξινα ή τα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία μορφοποιούνται με κάποιον αλκαλικό ρυθμιστικό παράγοντα.
Τα δεδομένα αλληλεπίδρασης, όπου αυτά ήταν διαθέσιμα, παρουσιάζονται ως τιμή γεωμετρικού μέσου με διάστημα εμπιστοσύνης 90%. ΔΠ = Δεν Προσδιορίσθηκε, ↑ = Αύξηση, ↓ = Μείωση,
↔ = Μη ύπαρξη αλληλεπίδρασης.
| Φάρμακα ανά θεραπευτικήκατηγορία | Αλληλεπίδραση | Συστάσεις σχετικά με τη συγχορήγηση |
| ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΤΑ ΤΩΝ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ | ||
| ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΪΙΚΑ | ||
| Νουκλεοσιδικοί Αναστολείς της Αντίστροφης Μεταγραφάσης (NRTIs) | ||
| Didanosine100-150 mg BID | Didanosine AUC ↔ 1.08 (0.92-1.27) Didanosine Cmin ↔ΔΠDidanosine Cmax ↔ 0.98 (0.79-1.21) | Η didanosine και το Viramune μπορούν να συγχορηγηθούν χωρίς προσαρμογές της δόσης. |
| Lamivudine 150 mg BID | Δεν υπάρχουν μεταβολές στη φαινόμενη κάθαρση και τον όγκο κατανομής της lamivudine, υποδεικνύοντας ότι δεν υπάρχει επίδραση επαγωγής της nevirapine στην κάθαρση της lamivudine. | Η lamivudine και το Viramune μπορούν να συγχορηγηθούν χωρίς προσαρμογές της δόσης. |
| Emtricitabine | Η emtricitabine δεν είναι αναστολέας των ενζύμων του ανθρώπινου κυτοχρώματος P450 (CYP 450). | Το Viramune και η emtricitabine μπορούν να συγχορηγηθούν χωρίςπροσαρμογές της δόσης |
| Abacavir | Στα ανθρώπινα ηπατικά μικροσωμάτια, ηαβακαβίρη δεν ανέστειλε τις ισομορφές του κυτόχρωματος Ρ450. | Το Viramune και η abacavirμπορούν να συγχορηγηθούν χωρίς προσαρμογές της δόσης |
| Stavudine: 30/40 mg BID, | Stavudine AUC ↔ 0.96 (0.89-1.03) Stavudine Cmin ↔ΔΠStavudine Cmax ↔ 0.94 (0.86-1.03)Nevirapine: σε σύγκριση με ιστορικούς μάρτυρες, τα επίπεδα της εμφανίζονταιαμετάβλητα. | Η stavudine και το Viramune μπορούν να συγχορηγηθούν χωρίς προσαρμογές της δόσης. |
| Tenofovir 300 mg QD | Τα επίπεδα πλάσματος της tenofovir παραμένουν αμετάβλητα όταν συγχορηγείται με nevirapine.Τα επίπεδα πλάσματος της nevirapine δεν μεταβλήθηκαν κατά τη συγχορήγηση με tenofovir. | Η tenofovir και το Viramune μπορούν να συγχορηγηθούν χωρίς προσαρμογές της δόσης. |
| Zidovudine100-200 mg TID | Zidovudine AUC ↓0.72 (0.60-0.96) Zidovudine Cmin ΔΠZidovudine Cmaz ↓ 0.70 (0.49-1.04)Nevirapine: η zidovudine δεν είχε επίδραση στη φαρμακοκινητική της. | Η zidovudine και το Viramune μπορούν να συγχορηγηθούν χωρίς προσαρμογές της δόσης.Η κοκκιοκυτταροπενία σχετίζεται συνήθως με zidovudine. Επομένως, ασθενείς που λαμβάνουν nevirapine και zidovudine ταυτόχρονα και ιδιαίτερα παιδιατρικοί ασθενείς και ασθενείς που λαμβάνουν υψηλότερες δόσεις zidovudine ή ασθενείς με φτωχό απόθεμα μυελού των οστών, ειδικά αυτοί σε προχωρημένο στάδιο HIV, έχουν αυξημένο κίνδυνο κοκκιοκυτταροπενίας. Σε τέτοιους ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά οιαιματολογικοί δείκτες. |
| Μη Νουκλεοσιδικοί Αναστολείς της Αντίστροφης Μετεγραφάσης (NNRTIs) | ||
| Efavirenz 600 mg QD | Efavirenz AUC ↓ 0.72 (0.66-0.86)Efavirenz Cmin ↓ 0.68 (0.65-0.81)Efavirenz Cmax ↓ 0.88 (0.77-1.01) | Η συγχορήγηση της efavirenz και του Viramune δεν συνιστάται (βλ.παράγραφο 4.4), εξαιτίας επιπρόσθετης τοξικότητας και μη οφέλους στην αποτελεσματικότητα σε σχέση με τον κάθε NNRTI μεμονωμένα (για τα αποτελέσματα της μελέτης 2ΝΝ, βλ. παράγραφο 5.1). |
| Etravirine | Ταυτόχρονη χρήση της etravirine με nevirapine μπορεί να προκαλέσει σημαντική μείωση στις συγκεντρώσεις της etravirine στο πλάσμα και απώλεια της θεραπευτικής δράσης της etravirine. | Η ταυτόχρονη χορήγηση του Viramune με NNRTIs δε συνιστάται (βλ.παράγραφο 4.4). |
| Rilpivirine | Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. | Η ταυτόχρονη χορήγηση του Viramune με NNRTIs δε συνιστάται (βλ.παράγραφο 4.4). |
| Αναστολείς Πρωτεάσης (PIs) | ||
| Atazanavir/ritonavir 300/100 mg QD400/100 mg QD | Atazanavir/r 300/100 mg: Atazanavir/r AUC ↓ 0.58 (0.48-0.71)Atazanavir/r Cmin ↓ 0.28 (0.20-0.40)Atazanavir/r Cmax ↓ 0.72 (0.60-0.86)Atazanavir/r 400/100 mg Atazanavir/r AUC ↓ 0.81 (0.65-1.02)Atazanavir/r Cmin ↓ 0.41 (0.27-0.60)Atazanavir/r Cmax ↔ 1.02 (0.85-1.24) (σε σύγκριση με 300/100 mg χωρίς nevirapine)Nevirapine AUC ↑ 1.25 (1.17-1.34)Nevirapine Cmin ↑ 1.32 (1.22-1. 43)Nevirapine Cmax ↑ 1.17 (1.09-1.25) | Δεν συνιστάται η συγχορήγηση atazanavir/ritonavir και Viramune (βλ. παράγραφο 4.4). |
| Darunavir/ritonavir 400/100 mg BID | Darunavir AUC ↑ 1.24 (0.97-1.57)Darunavir Cmin ↔ 1.02 (0.79-1.32)Darunavir Cmax ↑ 1.40 (1.14-1.73)Nevirapine AUC ↑ 1.27 (1.12-1.44)Nevirapine Cmin ↑ 1.47 (1.20-1.82)Nevirapine Cmax ↑ 1.18 (1.02-1.37) | Η darunavir και το Viramune μπορούν να συγχορηγηθούν χωρίς προσαρμογές της δόσης. |
| Fosamprenavir1.400 mg BID | Amprenavir AUC ↓ 0.67 (0.55-0.80)Amprenavir Cmin ↓ 0.65 (0.49-0.85)Amprenavir Cmax ↓ 0.75 (0.63-0.89)Nevirapine AUC ↑ 1.29 (1.19-1.40)Nevirapine Cmin ↑ 1.34 (1.21-1.49)Nevirapine Cmax ↑ 1.25 (1.14-1.37) | Δεν συνιστάται η συγχορήγηση της fosamprenavir και του Viramune, εάν η fosamprenavir δεν συγχορηγείται με ritonavir (βλ. παράγραφο 4.4). |
| Fosamprenavir/ritona-vir 700/100 mg BID | Amprenavir AUC ↔ 0.89 (0.77-1.03)Amprenavir Cmin ↓ 0.81 (0.69-0.96)Amprenavir Cmax ↔ 0.97 (0.85-1.10)Nevirapine AUC ↑ 1.14 (1.05-1.24)Nevirapine Cmin ↑ 1.22 (1.10-1.35)Nevirapine Cmax ↑ 1.13 (1.03-1.24) | Η fosamprenavir/ritonavir και το Viramune μπορούν να συγχορηγηθούν χωρίς προσαρμογές της δόσης. |
| Lopinavir/ritonavir (καψάκια) 400/100 mg BID | Ενήλικες ασθενείς:Lopinavir AUC ↓ 0.73 (0.53-0.98)Lopinavir Cmin ↓ 0.54 (0.28-0.74)Lopinavir Cmax ↓ 0.81 (0.62-0.95) | Συνιστάται αύξηση στη δόση της lopinavir/ritonavir σε 533/133 mg (4 καψάκια) ή 500/125 mg (5 δισκία των 100/25 mg το καθένα) δύο φορές την ημέρα με το φαγητό σε συνδυασμό με το Viramune. Δεν απαιτείται τροποποίησητης δόσης του Viramune όταν συχγορηγείται με lopinavir. |
| Lopinavir/ritonavir (πόσιμο διάλυμα) 300/75 mg/m2 BID | Παιδιατρικοί ασθενείς:Lopinavir AUC ↓ 0.78 (0.56-1.09)Lopinavir Cmin ↓ 0.45 (0.25-0.82)Lopinavir Cmax ↓ 0.86 (0.64-1.16) | Για τα παιδιά, θα πρέπει να εξεταστεί αύξηση της δόσης του lopinavir/ritonavir σε 300/75 mg/m2 δύο φορές την ημέρα με το φαγητό όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με Viramune, ιδιαίτερα για ασθενείς στους οποίους υπάρχει υποψία για μειωμένη ευαισθησία στο lopinavir/ritonavir. |
| Ritonavir 600 mg BID | Ritonavir AUC↔ 0.92 (0.79-1.07)Ritonavir Cmin ↔ 0.93 (0.76-1.14)Ritonavir Cmax ↔ 0.93 (0.78-1.07)Nevirapine: η συγχορήγηση του ritonavir δεν οδηγεί σε κλινικά σχετική μεταβολή στα επίπεδα πλάσματος της nevirapine. | Η ritonavir και το Viramune μπορούν να συγχορηγηθούν χωρίς προσαρμογές της δόσης. |
| Saquinavir/ritonavir | Τα περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα με μαλακά καψάκια saquinavir σε συνδυασμό με ritonavir δεν υποδεικνύουν καμία κλινικά σχετική σχέση μεταξύ της saquinavir σε συνδυασμό με ritonavir καιτης nevirapine | Η saquinavir/ritonavir και το Viramune μπορούν να συγχορηγηθούν χωρίς προσαρμογές της δόσης. |
| Tipranavir/ritonavir 500/200 mg BID | Δεν έχει πραγματοποιηθεί εξειδικευμένη μελέτη αλληλεπιδράσεων μεταξύ φαρμάκων.Τα περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα από μια μελέτη φάσης IIa σε ασθενείς με λοίμωξη HIV έχουν δείξει μια κλινικά μη σημαντική μείωση της Cmin του TPV κατά 20%. | Η tipranavir και το Viramune μπορούν να συγχορηγηθούν χωρίς προσαρμογές της δόσης. |
| ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΕΙΣΟΔΟΥ | ||
| Enfuvirtide | Λόγω της μεταβολικής οδού, δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της enfuvirtide και της nevirapine. | Η enfuvirtide και το Viramune μπορούν να συγχορηγηθούνχωρίς προσαρμογές της δόσης. |
| Maraviroc 300 mg QD | Maraviroc AUC ↔ 1.01 (0.6-1.55) Maraviroc Cmin ΔΠMaraviroc Cmax ↔ 1.54 (0.94-2.52) σε σύγκριση με ιστορικούς μάρτυρεςΟι συγκεντρώσεις της nevirapine δεν υπολογίστηκαν, δεν αναμένεται επίδραση. | Η maraviroc και το Viramune μπορούν να συγχορηγηθούν χωρίς προσαρμογές της δόσης. |
| ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΙΝΤΕΓΚΡΑΣΗΣ (ΑΝΤΙ-ΕΝΣΩΜΑΤΑΣΕΣ) | ||
| Elvitegravir/ cobicistat | Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Η cobicistat, ένας αναστολέας του κυτοχρώματος Ρ450 3Α, αναστέλλει σημαντικά τα ηπατικά ένζυμα, καθώς και άλλες μεταβολικές οδούς. Συνεπώς, η συγχορήγηση θα μπορούσε να οδηγήσεισε μεταβολή των επιπέδων πλάσματος της cobicistat και του Viramune. | Η συγχορήγηση του Viramune με elvitegravir σε συνδυασμό με cobicistat δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4). |
| Raltegravir 400 mg BID | Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα. Λόγω της μεταβολικής οδού του raltegravir δεν αναμένεταιαλληλεπίδραση. | Η raltegravir και το Viramune μπορούν να συγχορηγηθούν χωρίς προσαρμογές της δόσης. |
| ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ | ||
| Clarithromycin 500 mg BID | Clarithromycin AUC ↓ 0.69 (0.62-0.76)Clarithromycin Cmin ↓ 0.44 (0.30-0.64)Clarithromycin Cmax ↓ 0.77 (0.69-0.86)Μεταβολίτης 14-OH clarithromycin AUC ↑ 1.42 (1.16-1.73)Μεταβολίτης 14-OH clarithromycin Cmin ↔ 0 (0.68-1.49)Μεταβολίτης 14-OH clarithromycin Cmax ↑ 1.47 (1.21-1.80)Nevirapine AUC ↑ 1.26 Nevirapine Cmin ↑ 1.28 Nevirapine Cmax ↑ 1.24σε σύγκριση με ιστορικούς μάρτυρες. | Η έκθεση στην clarithromycin ήταν σημαντικά μειωμένη. Η έκθεση στον 14-ΟΗ μεταβολίτη αυξήθηκε. Λόγω του ότι ο δραστικός μεταβολίτης της clarithromycin έχει μειωμένη δραστικότητα έναντι τουενδοκυττάριου συμπλέγματος Μycobacterium avium η συνολική δραστικότητα εναντίον του παθογόνου μπορεί να μειωθεί. Θα πρέπει να εξεταστούν εναλλακτικές της clarithromycin αγωγές, όπως η azithromycin.Συνιστάται στενή παρακολούθηση για διαταραχές της ηπατικήςλειτουργίας. |
| Rifabutin150 ή 300 mg QD | Rifabutin AUC ↑ 1.17 (0.98-1.40)Rifabutin Cmin ↔ 1.07 (0.84-1.37)Rifabutin Cmax ↑ 1.28 (1.09-1.51)Μεταβολίτης 25-O-desacetylrifabutin AUC ↑ 1.24 (0.84-1.84)Μεταβολίτης 25-O-desacetylrifabutin Cmin ↑ 1.22 (0.86-1.74)Μεταβολίτης 25-O-desacetylrifabutin Cmax ↑ 1.29 (0.98-1.68)Αναφέρθηκε μια κλινικά μη σχετική αύξηση στη φαινόμενη κάθαρση της nevirapine (κατά 9%) σε σύγκριση με ιστορικά δεδομένα. | Δεν παρατηρείται σημαντική αλληλεπίδραση στις μέσες φαρμακοκινητικές παραμέτρους της rifabutin και του Viramune. Η rifabutin και το Viramune μπορούν να συγχορηγηθούν χωρίς προσαρμογές της δόσης.Ωστόσο, λόγω της υψηλής μεταβλητότητας μεταξύ των ασθενών μερικοί ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν μεγάλες αυξήσεις στην έκθεση στη rifabutin και μπορεί να βρεθούν σε υψηλότερο κίνδυνο για τοξικότητα από την rifabutin. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να επιδεικνύεταιπροσοχή στην ταυτόχρονη χορήγηση. |
| Rifampicin 600 mg QD | Rifampicin AUC ↔ 1.11 (0.96-1.28) Rifampicin Cmin ΔΠRifampicin Cmax ↔ 1.06 (0.91-1.22)Nevirapine AUC ↓ 0.42 Nevirapine Cmin ↓ 0.32 Nevirapine Cmax ↓ 0.50σε σύγκριση με ιστορικά δεδομένα. | Δεν συνιστάται η συγχορήγηση του rifampicin και του Viramune (βλ. παράγραφο 4.4). Υπάρχουν περιορισμένα κλινικά δεδομένα για προσαρμογή της δόσης του Viramune όταν συγχορηγείται με rifampicin. Οι ιατροί που σκοπεύουν να χορηγήσουν αγωγή σε ασθενείς που έχουν επίσης υποστεί λοίμωξη από φυματίωση και χρησιμοποιούν θεραπευτική αγωγή που περιέχει Viramune θα πρέπεινα εξετάσουν τη συγχορήγηση της rifabutin. |
| ΑΝΤΙΜΥΚΗΤΙΑΣΙΚΑ | ||
| Fluconazole 200 mg QD | Fluconazole AUC ↔ 0.94 (0.88-1.01)Fluconazole Cmin ↔ 0.93 (0.86-1.01)Fluconazole Cmax ↔ 0.92 (0.85-0.99)Νevirapine: έκθεση: ↑ 100%σε σύκγριση με ιστορικά δεδομένα όταν η nevirapine χορηγήθηκε μόνη της. | Λόγω του κινδύνου αυξημένης έκθεσης στο Viramune, θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή εάν τα φαρμακευτικά προϊόντα χορηγούνται ταυτόχρονα και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά. |
| Itraconazole 200 mg QD | Itraconazole AUC ↓ 0.39 Itraconazole Cmin ↓ 0.13 Itraconazole Cmax ↓ 0.62Nevirapine: δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους της nevirapine. | Θα πρέπει να εξεταστεί αύξηση της δόσης της itraconazole όταν αυτοί οι δύο παράγοντες χορηγούνται ταυτόχρονα. |
| Ketoconazole 400 mg QD | Ketoconazole AUC ↓ 0.28 (0.20-0.40) Ketoconazole Cmin ΔΠKetoconazole Cmax ↓ 0.56 (0.42-0.73)Nevirapine: επίπεδα πλάσματος:↑ 1.15-1.28 σε σύγκριση με ιστορικούς μάρτυρες. | Συνιστάται να μην συγχορηγούνται ταυτόχρονα η ketoconazole και το Viramune (βλ. παράγραφο 4.4). |
| ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΪΙΚΑ ΓΙΑ ΧΡΟΝΙΑ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑ B ΚΑΙ C | ||
| Adefovir | Αποτελέσματα in vitro μελετών έδειξαν έναν μικρό ανταγωνισμό της nevirapine από την adefovir (βλέπε παράγραφο 5.1), αυτό δεν έχει επιβεβαιωθεί σε κλινικές μελέτες και δεν αναμένεται μειωμένη αποτελεσματικότητα. Η adefovir δεν επηρέασε κάποια από τις συνηθισμένες CYP ισομορφές που είναι γνωστό ότι εμπλέκονται στον ανθρώπινο μεταβολισμό φαρμάκων και απεκκρίνονται μέσω των νεφρών. Δεν αναμένεται κλινικά σχετική αλληλεπίδραση μεταξύ των φαρμάκων. | Η adefovir και το Viramune μπορεί να συγχορηγηθούν χωρίς προσαρμογές της δόσης. |
| Entecavir | H entecavir δεν είναι υπόστρωμα, επαγωγέας ή αναστολέας των ενζύμων του κυτοχρώματος P450 (CYP450). Λόγω της μεταβολικής οδού της entecavir, δεν αναμένεται κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση μεταξύ των φαρμάκων. | Η entecavir και το Viramune μπορεί να συγχορηγηθούν χωρίς προσαρμογές της δόσης. |
| Ιντερφερόνες (πεγκυλιωμένες ιντερφερόνες άλφα 2a και άλφα 2b) | Οι ιντερφερόνες δεν έχουν γνωστή επίδραση στο CYP 3A4 ή το 2B6. Δεν αναμένεται κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση μεταξύ των φαρμάκων. | Οι ιντερφερόνες και το Viramune μπορεί να συγχορηγηθούν χωρίς προσαρμογές της δόσης. |
| Ribavirin | Αποτελέσματα in vitro μελετών έδειξαν έναν μικρό ανταγωνισμό της nevirapine από την ribavirin (βλέπε παράγραφο 5.1), αυτό δεν έχει επιβεβαιωθεί σε κλινικές μελέτες και δεν αναμένεται μειωμένη αποτελεσματικότητα. Η ribavirin δεν αναστέλλει τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450, και δεν υπάρχουν στοιχεία από μελέτες τοξικότητας ότι η ribavirin επάγει τα ηπατικά ένζυμα. Δεν αναμένεται κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση μεταξύ των φαρμάκων. | Η ribavirin και το Viramune μπορεί να συγχορηγηθούν χωρίς προσαρμογές της δόσης. |
| Telbivudine | Η telbivudine δεν είναι υπόστρωμα, επαγωγέας ή αναστολέας του ενζυμικού συστήματος του κυτοχρώματος P450 (CYP450). Λόγω της μεταβολικής οδού της telbivudine, δεν αναμένεται κλινικά σχετική αλληλεπίδραση μεταξύ των φαρμάκων. | Η telbivudine και το Viramune μπορεί να συγχορηγηθούν χωρίς προσαρμογές της δόσης. |
| ΑΝΤΙΟΞΙΝΑ | ||
| Cimetidine | Cimetidine: δεν παρατηρείται σημαντική επίδραση στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους της cimetidine.Nevirapine Cmin ↑ 1.07 | Η cimetidine και το Viramune μπορούν να συγχορηγηθούν χωρίς προσαρμογές της δόσης. |
| ΑΝΤΙΘΡΟΜΒΩΤΙΚΑ | ||
| Warfarin | Η αλληλεπίδραση μεταξύ της nevirapine και του αντιθρομβωτικού παράγοντα warfarin είναι σύνθετη, με την πιθανότητα τόσο για αυξήσεις, όσο και για μειώσειςστο χρόνο πήξης όταν χορηγούνται ταυτόχρονα. | Επιβάλλεται στενή παρακολούθηση των επιπέδων της αντιπηκτικής δράσης. |
| ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΠΤΙΚΑ | ||
| Depo-medroxyprogesterone acetate (DMPA)150 mg κάθε 3 μήνες | DMPA AUC ↔DMPA Cmax ↔DMPA Cmin ↔Nevirapine AUC ↑ 1.20 Nevirapine Cmax ↑1.20 | Η συγχορήγηση του Viramune δεν μετέβαλε τις επιδράσεις καταστολής της ωορρηξίας του DMPA. Το DMPA και το Viramune μπορούν να συγχηρηγηθούν χωρίςπροσαρμογές της δόσης. |
| Ethinyl estradiol (EE)0.035 mg | EE AUC ↓ 0.80 (0.67-0.97)EE Cmin ΔΠEE Cmax ↔ 0.94 (0.79-1.12) | Τα από του στόματος ορμονικά αντισυλληπτικά δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ως μοναδική μέθοδος αντισύλληψης σε γυναίκες που λαμβάνουν Viramune (βλ. παράγραφο 4.4). Δεν έχουν τεκμηριωθεί κατάλληλες δόσεις ορμονικών αντισυλληπτικών (από του στόματος ή από άλλες οδούς χορήγησης) εκτός από το DMPA σε συνδυασμό με το Viramune σε σχέση με τηνασφάλεια και την αποτελεσματικότητα. |
| Norethindrone (NET)1.0 mg QD | NET AUC ↓ 0.81 (0.70-0.93)NET Cmin ΔΠNET Cmax ↓ 0.84 (0.73-0.97) | |
| ΑΝΑΛΓΗΤΙΚΑ/ ΟΠΙΟΕΙΔΗ | ||
| Εξατομικευμένη κατ’ασθενή δοσολογία Methadone | Methadone AUC ↓ 0.40 (0.31-0.51) Methadone Cmin ΔΠMethadone Cmax ↓ 0.58 (0.50-0.67) | Οι ασθενείς που βρίσκονται σε πρόγραμμα με μεθαδόνη και ξεκινουν αγωγή με Viramune θα πρέπει να παρακολουθούνται για εκδηλώσεις στέρησης και η δόση της μεθαδόνης θα πρέπεινα τροποποιείται καταλλήλως. |
| ΦΥΤΙΚΑ ΠΡΟÏΟΝΤΑ | ||
| St John's Wort (βαλσαμόχορτο) | Τα επίπεδα ορού της nevirapine μπορούν να μειωθούν από την ταυτόχρονη χρήση του φυτικού παρασκευάσματος St John's Wort (Hypericum perforatum). Αυτό οφείλεται στην επαγωγή των ενζύμων που είναι υπεύθυνα για το μεταβολισμό των φαρμακευτικών προϊόντων και/ή των πρωτεϊνών μεταφορέων από το St Johns Wort. | Δεν πρέπει να συγχορηγούνται φυτικά παρασκευάσμα που περιέχουν St John ‘s Wort και Viramune (βλ.παράγραφο 4.3). Εάν ο ασθενής ήδη λαμβάνει St John‘s Wort ελέγξτε τα επίπεδα της nevirapine και αν είναι δυνατόν τα επίπεδα του ιού και διακόψτε το St John‘s Wort. Τα επίπεδα της nevirapine μπορεί να αυξηθούν με τη διακοπή του St John‘s Wort. Η δόση του Viramune μπορεί να χρειαστεί τροποποίηση. Το φαινόμενο επαγωγής μπορεί να επιμείνει για τουλάχιστον 2 εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείαςμε St John‘s Wort. |
Άλλες πληροφορίες:
Μεταβολίτες της nevirapine:Μελέτες στις οποίες χρησιμοποιήθηκαν ανθρώπινα ηπατικά μιτοχόνδρια έδειξαν ότι ο σχηματισμός υδροξυλιωμένων μεταβολιτών της nevirapine δεν επηρεάσθηκε από την παρουσία dapsone, rifabutin, rifampicin και trimethoprim / sulfamethoxazole. Η ketoconazole και η erythromycin ανέστειλαν σημαντικά το σχηματισμό υδροξυλιωμένων μεταβολιτών της nevirapine.
Γυναίκες με πρόθεση τεκνοποίησης / Αντισύλληψη σε άντρες και γυναίκες
Οι γυναίκες που επιθυμούν να τεκνοποιήσουν δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούν από του στόματος αντισυλληπτικά ως μοναδική μέθοδο αντισύλληψης, εφόσον η nevirapine μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις πλάσματος αυτών των φαρμάκων (βλ. παραγράφους 4.4 & 4.5).
Κύηση
Τρέχουσες διαθέσιμες πληροφορίες που αφορούν σε εγκύους δε δείχνουν καμία δυσπλασία ή εμβρυική/νεογεννητική τοξικότητα. Μέχρι τώρα δεν είναι διαθέσιμα άλλα σχετικά επιδημιολογικά δεδομένα. Σε αναπαραγωγικές μελέτες που έγιναν σε επίμυες και κουνέλια δεν παρατηρήθηκαν τερατογόνα αποτελέσματα. (βλ. παράγραφο 5.3) Σε εγκύους γυναίκες δεν υπάρχουν κατάλληλες και καλά τεκμηριωμένες μελέτες. Προσοχή θα πρέπει να δίδεται όταν συνταγογραφείται nevirapine σε εγκύους γυναίκες (βλ. παράγραφο 4.4). Καθώς η ηπατοτοξικότητα είναι πιο συχνή σε γυναίκες με μετρήσεις CD4+ κυττάρων πάνω από 250 κύτταρα/ mm3 με ανιχνεύσιμο HIV-1 RNA πλάσματος (50 ή περισσότερα αντίγραφα/ml) , αυτές οι συνθήκες θα πρέπει να ληφθούν υπόψη σε απόφαση θεραπείας. (βλ. παράγραφο 4.4). Δεν υπάχουν αρκετά στοιχεία ώστε να τεκμηριωθεί ότι η απουσία αυξημένου κινδύνου τοξικότητας που έχει παρατηρηθεί σε γυναίκες με προηγούμενη θεραπευτική εμπειρία που ξεκινούν το nevirapine, με μη ανιχνεύσιμο ιικό φορτίο (λιγότερο από 50 αντίγραφα/ml του HIV-1 πλάσματος) και αριθμό CD4+ κυττάρων πάνω από 250 κύτταρα/mm3 ισχύει και για τις έγκυες γυναίκες. Όλες οι τυχαιοποιημένες μελέτες που εξέτασαν αυτό το θέμα απέκλειαν ειδικά τις έγκυες γυναίκες, οι οποίες δεν εκπροσωπούνται επαρκώς στις μελέτες πολλαπλών κοορτών, καθώς και στις μετα-αναλύσεις.
Θηλασμός
Προκειμένου να αποφευχθεί η μετάδοση του ιού HIV στο βρέφος, συνιστάται οι γυναίκες που ζούν με τον ιό HIV να μην θηλάζουν τα βρέφη τους..
Γονιμότητα
Σε τοξικολογικές μελέτες αναπαραγωγής, ενδείξεις μειωμένης γονιμότητας εμφανίσθηκαν σε επίμυες.
ν
Δεν υπάρχουν συγκεκριμένες μελέτες σχετικά με την ικανότητα οδήγησης οχημάτων και χειρισμού μηχανών. Ωστόσο, οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται ότι μπορεί να εμφανίσουν ανεπιθύμητες ενέργειες όπως κόπωση, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Viramune. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να συνιστάται προσοχή κατά την οδήγηση αυτοκινήτου ή τη χρήση μηχανών. Εάν οι ασθενείς εμφανίσουν κόπωση θα πρέπει να αποφεύγουν δυνητικά επικίνδυνες δραστηριότητες όπως η οδήγηση ή η χρήση μηχανών.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πλέον συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε σχέση με τη θεραπεία με Viramune, σε όλες τις κλινικές μελέτες ήταν εξάνθημα, αλλεργικές αντιδράσεις, ηπατίτιδα, μη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας, ναυτία, έμετος, διάρροια, κοιλιακό άλγος, κόπωση, πυρετός, κεφαλαλγία, και μυαλγία
Τα στοιχεία από τη φαρμακοεπαγρύπνηση μετά την έγκριση κυκλοφορίας του προϊόντος έχουν δείξει ότι οι πλέον σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι το σύνδρομο Stevens-Johnson/τοξική επιδερμική νεκρόλυση, η βαριά ηπατίτιδα/ηπατική ανεπάρκεια και η φαρμακευτική αντίδραση με ηωσινοφιλία και γενικά συμπτώματα που χαρακτηρίζονται από εξάνθημα με συστηματικά συμπτώματα όπως πυρετό, αρθραλγία, μυαλγία και λεμφαδενοπάθεια καθώς και σπλαχνική συμμετοχή όπως ηπατίτιδα, ηωσινοφιλία, ακοκκιοκυτταραιμία και νεφρική δυσλειτουργία. Οι πρώτες 18 εβδομάδες θεραπείας είναι μία κρίσιμη περίοδος που απαιτεί στενή παρακολούθηση (βλ. παράγραφο 4.4).
Κατηγοριοποιημένη περίληψη των ανεπιθύμητων ενεργειών
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες μπορεί να σχετίζονται αιτιολογικά με τη χορήγηση του Viramune έχουν αναφερθεί. Οι υπολογισθείσες συχνότητες έχουν βασισθεί σε συγκεντρωτικά δεδομένα από κλινικές μελέτες για ανεπιθύμητες ενέργειες που θεωρήθηκαν σχετιζόμενες με τη θεραπεία με Viramune.
Η συχνότητα καθορίζεται χρησιμοποιώντας τις ακόλουθες παραδοχές: πολύ συχνά (≥ 1/10), συχνά (≥ 1/100, < 1/10), μη συχνά (≥ 1/1.000, < 1/100), σπάνια (≥ 1/10.000), < 1/1.000), πολύ σπάνια (≥1/10.000)
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος
Συχνά κοκκιοκυτταροπενία
Όχι συχνά αναιμία
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Συχνά υπερευαισθησία (συμπεριλαμβανομένης της αναφυλακτικής αντίδρασης, του αγγειοοιδήματος και της κνίδωσης)
Όχι συχνά αναφυλακτική αντίδραση
Σπάνια φαρμακευτική αντίδραση με ηωσινιφιλία και συστηματικά συμπτώματα
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Συχνά κεφαλαλγία
Διαταραχές του γαστρεντερικού
Συχνά ναυτία, έμετος,, κοιλιακό άλγος, διάρροια
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Συχνά ηπατίτιδα (συμπεριλαμβανομένης σοβαρής και απειλητικής για τη ζωή Ηπατοτοξικότητας) (1.9%)
Όχι συχνά ίκτερος
Σπάνια κεραυνοβόλος ηπατίτιδα (η οποία μπορεί να είναι θανατηφόρος)
Διαταραχές του δέρματος και του υποδορίου ιστού
Πολύ συχνά εξάνθημα (12.5%)
Όχι συχνά σύνδρομο Stevens-Johnson/ τοξική επιδερμική νεκρόλυση (η οποία μπορεί να είναι θανατηφόρος) (0.2%), αγγειοοίδημα, κνίδωση.
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
Όχι συχνά αρθραλγία, μυαλγία
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Συχνά πυρεξία, κόπωση
Παρακλινικές εξετάσεις
Συχνά μη φυσιολογικός λειτουργικός έλεγχος ήπατος (αυξημένη αμινοτρανσφεράση αλανίνης, αυξημένες τρανσαμινάσες, αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, αυξημένη γάμμα-γλουταμυλτρανσφεράση, αυξημένα ηπατικά ένζυμα, υπερτρανσαμιναιμία)
Όχι συχνά φωσφόρος αίματος μειωμένος, αρτηριακή πίεση αυξημένη
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Στη μελέτη 1100.1090, από την οποία ελήφθησαν οι περισσότερες σχετιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (n = 28), οι ασθενείς με εικονικό φάρμακο είχαν υψηλότερο ποσοστό συμβάντων κοκκιοκυτταροπενίας (3,3%) από ότι οι ασθενείς σε nevirapine (2,5%).
Αναφυλακτική αντίδραση προσδιορίσθηκε κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης μετά τη διάθεση στην κυκλοφορία, αλλά δεν παρατηρήθηκε σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές μελέτες. Η κατηγορία συχνότητας εκτιμήθηκε από στατιστικό υπολογισμό με βάση τον συνολικό αριθμό των ασθενών που εκτέθηκαν στη nevirapine σε τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες κλινικές μελέτες
(n = 2.718).
Μειωμένος φωσφόρος αίματος και αυξημένη αρτηριακή πίεση παρατηρήθηκε σε κλινικές μελέτες με συγχορήγηση tenofovir/emtricitabine.
Μεταβολικές παράμετροι
Το σωματικό βάρος και τα επίπεδα των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα ενδέχεται να αυξηθούν κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊικής θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4).
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν επίσης αναφερθεί όταν το nevirapine χορηγείται σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊικούς παράγοντες: παγκρεατίτιδα, περιφερική νευροπάθεια και θρομβοκυτοπενία. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες συχνά σχετίζονται με άλλους αντιρετροϊικούς παράγοντες και μπορεί να αναμένεται να συμβούν όταν το nevirapine χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με αυτούς τους παράγοντες, παρ’ όλα αυτά δεν είναι πιθανόν αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες να οφείλονται στην αγωγή με nevirapine. Σύνδρομα ηπατικής – νεφρικής ανεπάρκειας έχουν αναφερθεί σπάνια.
Σε HIV οροθετικούς ασθενείς με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια ενδέχεται να εμφανιστεί, κατά την έναρξη της συνδυασμένης αντιρετροϊκής αγωγής (CART), μία φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα. Aυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος του Graves και η αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχουν επίσης αναφερθεί. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την έναρξη είναι περισσότερο μεταβλητός και αυτά τα γεγονότα μπορεί να συμβούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οστεονέκρωσης κυρίως σε ασθενείς με γνωστούς γενικά παράγοντες κινδύνου, προχωρημένη λοίμωξη HIV ή μακράς διάρκειας έκθεση σε συνδυασμό αντιρετροϊικής θεραπείας (CART). Η συχνότητα αυτών είναι άγνωστη (βλ. παράγραφο 4.4).
Δέρμα και υποδόριοι ιστοί
Η πλέον συχνή κλινική τοξικότητα του nevirapine είναι το εξάνθημα, με το αποδιδόμενο στο Viramune εξάνθημα να εμφανίζεται σε 12.5% των ασθενών σε σχήματα συνδυασμού σε ελεγχόμενες μελέτες.
Τα εξανθήματα είναι συνήθως ηπίου έως μέτριου βαθμού, κηλιδοβλατιδώδη ερυθηματώδη δερματικά εξανθήματα, κνησμώδη ή μη, και εντοπίζονται στον κορμό, στο πρόσωπο και στα άκρα.
Υπερευαισθησία (αναφυλακτική αντίδραση, αγγειοοίδημα και κνίδωση) έχει αναφερθεί. Τα εξανθήματα εμφανίζονται μεμονωμένα ή στα πλαίσια φαρμακευτικής αντίδρασης με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα χαρακτηριζόμενα από εξάνθημα συσχετιζόμενο με γενικά συμπτώματα, όπως πυρετό, αρθραλγία, μυαλγία και λεμφαδενοπάθεια, με σπλαχνική συμμετοχή όπως ηπατίτιδα, ηωσινοφιλία, ακοκκιοκυταραιμία και νεφρική δυσλειτουργία.
Βαριές και απειλητικές για τη ζωή δερματικές αντιδράσεις έχουν εμφανισθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με nevirapine, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Stevens-Johnson (SJS) και τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης (ΤΕΝ). Έχουν αναφερθεί θανατηφόρες περιπτώσεις SJS, ΤΕΝ και φαρμακευτικής αντίδρασης με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα. Η πλειονότητα των σοβαρών εξανθημάτων συνέβη μέσα στις πρώτες 6 εβδομάδες της αγωγής και ορισμένοι ασθενείς
χρειάσθηκαν νοσοκομειακή περίθαλψη, ενώ ένας χρειάσθηκε και χειρουργική επέμβαση (βλ. παράγραφο 4.4).
Ήπαρ-χοληφόροι
Οι πλέον συχνά παρατηρούμενες διαταραχές εργαστηριακών εξετάσεων είναι αυξήσεις των ελέγχων ηπατικής λειτουργίας (LFTs) περιλαμβανομένων των ALAT, ASAT, γGT, ολικής χολερυθρίνης και αλκαλικής φωσφατάσης. Ασυμπτωματικές αυξήσεις των επιπέδων της γGT είναι η πιο συχνή εργαστηριακή διαταραχή. Περιπτώσεις ικτέρου έχουν αναφερθεί. Περιπτώσεις ηπατίτιδας (σοβαρή και απειλητική για τη ζωή ηπατοτοξικότητα, περιλαμβανομένης θανατηφόρου κεραυνοβόλου ηπατίτιδας) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν nevirapine. Ο καλύτερος προγνωστικός δείκτης για εμφάνιση σοβαρής ηπατικής επιπλοκής ήταν οι αυξημένες τιμές στις ηπατικές λειτουργικές δοκιμασίες κατά την έναρξη της μελέτης. Οι πρώτες 18 εβδομάδες θεραπείας είναι μία κρίσιμη περίοδος που απαιτεί στενή παρακολούθηση (βλ. παράγραφο 4.4).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Σύμφωνα με την εμπειρία από κλινική μελέτη σε 361 παιδιατρικούς ασθενείς, η πλειοψηφία των οποίων λάμβανε συνδυασμένη αγωγή με ZDV ή/ και ddl, οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με το nevirapine ήταν παρόμοιες με αυτές που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες.
H ακοκκιοκυτταραιμία παρατηρήθηκε συχνότερα σε παιδιά. Σε μία ανοικτή κλινική μελέτη (ACTG 180) η ακοκκιοκυτταραιμία που εκτιμήθηκε ως σχετιζόμενη με το φαρμακευτικό προϊόν εμφανίστηκε σε 5/37 (13.5%) ασθενείς. Στην ACTG 245, μία διπλή τυφλή ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη η συχνότητα της σοβαρής σχετιζόμενης με το φαρμακευτικό προϊόν ακοκκιοκυτταραιμία ήταν 5/305 (1.6%). Σε αυτό το πληθυσμό έχουν αναφερθεί μεμονωμένες περιπτώσεις συνδρόμου Stevens-Johnson ή μεταβατικού συνδρόμου Stevens-Johnson / τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας του nevirapine δεν υπάρχει γνωστό αντίδοτο. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις υπερδοσολογίας με Viramune σε δόσεις που κυμάνθηκαν από 800 έως 6.000 mg ημερησίως για 15 ημέρες. Οι ασθενείς εμφάνισαν οίδημα, οζώδες ερύθημα, κόπωση, πυρετό, πονοκέφαλο, αϋπνία, ναυτία, πνευμονικές διηθήσεις, εξάνθημα, ίλιγγο, έμετο, αύξηση των τρανσαμινασών και απώλεια βάρους. Όλες αυτές οι επιδράσεις υποχώρησαν μετά τη διακοπή του nevirapine.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Έχει αναφερθεί ένα περιστατικό βαρείας ακούσιας υπερδοσολογίας σε νεογνό. Η ληφθείσα δόση ήταν 40 φορές μεγαλύτερη από τη συνιστώμενη δόση των 2 mg/kg/ημέρα. Ήπια μεμονωμένη ουδετεροπενία και υπερλακτιναιμία παρατηρήθηκε, οι οποίες παρήλθαν εντός μίας εβδομάδος χωρίς καμία κλινική εμπλοκή. Ένα χρόνο μετά, η ανάπτυξη του παιδιού παρέμενε φυσιολογική.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - VIRAMUNE 50MG/5ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιϊικά για συστηματική χρήση, μη – νουκλεοσιδικός αναστολέας της ανάστροφης μεταγραφάσης, κωδικός ATC J05AG01.
Μηχανισμός δράσης
Η nevirapine είναι ένας μη νουκλεοσιδικός αναστολέας της ανάστροφης μεταγραφάσης (NNRTI) του HIV-1. Η nevirapine είναι ένας μη-ανταγωνιστικός αναστολέας της ανάστροφης μεταγραφάσης του HIV-1, αλλά δεν έχει βιολογικώς σημαντική ανασταλτική επίδραση στην ανάστροφη μεταγραφάση του HIV-2 ή στις DNA πολυμεράσες α,β,γ, ή δ των ευκαρυωτικών κυττάτων.
In vitro αντιϊκή δραστικότητα
H nevirapine έχει μια διάμεση τιμή EC50 (συγκέντρωση που προκαλεί 50% αναστολή) 63 nM έναντι μιας ομάδας Μ HIV-1 στελεχών των κλάδων A, B, C, D, F, G και H, και των κυκλοφορούντων ανασυνδυασμένων μορφών (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG και CRF12_BF που πολλαπλασιάζονται σε κύτταρα 293 ανθρώπινου εμβρυϊκού νεφρού. Σε μια ομάδα 2.923 κλινικών στελεχών του κυρίαρχου υποτύπου Β HIV-1, η διάμεση τιμή EC50 ήταν 90 nM. Παρόμοιες τιμές EC50 επιτυγχάνονται όταν η αντιϊκή δραστηριότητα της nevirapine μετράται σε μονοπύρηνα κύτταρα του περιφερικού αίματος, σε μακροφάγα προερχόμενα από μονοκύτταρα ή σε λεμφοβλαστικές κυτταρικές σειρές. Η nevirapine δεν έδειξε καθόλου αντιϊκή δραστηριότητα σε κυτταρική καλλιέργεια έναντι της ομάδας Ο στελεχών HIV-1 και στελεχών HIV-2.
Η nevirapine σε συνδυασμό με efavirenz έδειξε ισχυρή in vitro ανταγωνιστική αντι-HIV-1 δραστικότητα (βλ. παράγραφο 4.5) και ήταν προσθετικά ανταγωνιστική με τον αναστολέα της πρωτεάσης ritonavir ή τον αναστολέα σύντηξης enfuvirtide. Η nevirapine έδρασε προσθετικά στην συνεργική αντι-HIV-1 δραστικότητα σε συνδυασμό με τους αναστολείς της πρωτεάσης amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, saquinavir και tipranavir, και τους NRTIs abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, tenofovir και zidovudine. Την αντι-HIV-1 δραστικότητα της nevirapine ανταγωνίζονταν in vitro το αντι-HBV φαρμακευτικό προϊόν adefovir και το αντι-HCV φαρμακευτικό προϊόν ribavirin.
Αντοχή
Στελέχη του HIV-1 με μειωμένη ευαισθησία (100-250 φορές) στη nevirapine έχουν αναπτυχθεί σε κυτταρική καλλιέργεια. Γονοτυπική ανάλυση έδειξε μεταλλάξεις στα γονίδια Υ181C και/ή V106A του HIV-1 RT ανάλογα με το στέλεχος του ιού και την κυτταρική σειρά που χρησιμοποιήθηκε. Ο χρόνος ανάπτυξης αντοχής στη nevirapine στην κυτταρική καλλιέργεια δε μεταβλήθηκε όταν η επιλογή περιέλαβε τη nevirapine σε συνδυασμό με ποικίλους άλλους μη νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης (NNRTI).
Γονοτυπική ανάλυση στελεχών από ασθενείς χωρίς προηγούμενη θεραπευτική εμπειρία με αντιρετροϊικά, που αντιμετωπίζουν ιολογική αποτυχία (n = 71) και που λαμβάνουν μια φορά ημερησίως (n = 25) ή δύο φορές την ημέρα (n = 46) σε συνδυασμό με lamivudine και stavudine για 48 εβδομάδες έδειξαν ότι στελέχη από 8/25 και 23/46 ασθενείς, αντίστοιχα, περιείχαν ένα ή περισσότερα από τις παρακάτω ανθεκτικές υποκαταστάσεις σε μη νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης (NNRTI):
Y181C, K101E, G109A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L και M230L.
Διασταυρούμενη αντοχή
Ταχεία ανάπτυξη στελεχών του HIV που εμφανίζουν διασταυρούμενη αντοχή στους αναστολείς τύπου NNRTI έχει παρατηρηθεί in vitro. Μετά από ιολογική αποτυχία στη nevirapine αναμένεται διασταυρούμενη αντοχή στην efavirenz. Ανάλογα με τα αποτελέσματα του ελέγχου αντοχής, μπορεί να χρησιμοποιηθεί ακολούθως ένα θεραπευτικό σχήμα που περιέχει etravirine. Διασταυρούμενη αντοχή μεταξύ της nevirapine και αναστολέων πρωτεάσης του HIV, αναστολέων ιντεγκράσης του HIV ή αναστολέων εισόδου του HIV δεν είναι πιθανή διότι τα εμπλεκόμενα ένζυμα-στόχοι είναι διαφορετικά. Ομοίως, η πιθανότητα για διασταυρούμενη αντοχή μεταξύ της nevirapine και των νουκλεοσιδικών αναστολέων της ανάστροφης μεταγραφάσης (NRTIs) είναι χαμηλή διότι τα μόρια έχουν διαφορετικές θέσεις σύνδεσης στην ανάστροφη μεταγραφάση.
Κλινικά αποτελέσματα
Το Viramune έχει αξιολογηθεί τόσο σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία όσο και σε ασθενείς οι οποίοι είχαν υποβληθεί στο παρελθόν σε θεραπεία.
Μελέτες σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία
Μελέτη2ΝΝ
Η διπλή μη νουκλεοσιδική μελέτη 2ΝΝ ήταν μια τυχαιοποιημένη, ανοιχτή, πολυκεντρική προοπτική μελέτη, η οποία συνέκρινε τους αναστολείς τύπου NNRTI nevirapine, efavirenz και τα δύο φαρμακευτικά προϊόντα κατά την ταυτόχρονη λήψη.
Σε 1.216 ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη αντιρετροϊική θεραπεία με τιμή HIV-1 RNA πλάσματος > 5.000 αντίγραφα/ml στην αρχική τιμή, χορηγήθηκε Viramune 400 mg μία φορά ημερησίως, Viramune 200 mg δύο φορές την ημέρα, efavirenz 600 mg μία φορά ημερησίως, ή Viramune (400 mg) και efavirenz (800 mg) μία φορά ημερησίως, μαζί με stavudine και lamivudine για 48 εβδομάδες.
Το κύριο τελικό σημείο, αποτυχία θεραπείας, καθορίστηκε ως λιγότερο από 1 log10 μείωση στο HIV-1 RNA πλάσματος στις πρώτες 12 εβδομάδες, ή δύο διαδοχικές μετρήσεις περισσότερων από
50 αντιγράφων/ml από την εβδομάδα 24 και έπειτα ή εξέλιξη της ασθένειας.
Μέση ηλικία ήταν τα 34 έτη και περίπου το 64% ήταν ασθενείς γένους αρσενικού, μέση περιεκτικότητα σε κύτταρα CD4+ ήταν 170 και 190 κύτταρα ανά mm3 στην ομάδα που λάμβανε Viramune δύο φορές την ημέρα και στην ομάδα της efavirenz αντίστοιχα. Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στα δημογραφικά και στα χαρακτηριστικά αρχικής κατάστασης ανάμεσα στις ομάδες θεραπείας.
Η προκαθορισμένη κύρια σύγκριση αποτελεσματικότητας ήταν μεταξύ των ομάδων θεραπείας του Viramune δύο φορές την ημέρα και της efavirenz.
Η αγωγή με nevirapine δύο φορές την ημέρα και η αγωγή με efavirenz δεν ήταν σημαντικά διαφορετικές (p = 0.091) σε σχέση με την αποτελεσματικότητα, όπως μετρήθηκε από την αποτυχία θεραπείας, ή οποιαδήποτε συνιστώσα της αποτυχίας θεραπείας συμπεριλαμβανομένης της ιολογικής αποτυχίας.
Η ταυτόχρονη χρήση της nevirapine (400 mg) και της efavirenz (800 mg) συσχετίσθηκε με την υψηλότερη συχνότητα κλινικών ανεπιθύμητων ενεργειών και το υψηλότερο ποσοστό αποτυχίας θεραπείας (53.1%). Καθώς η αγωγή με nevirapine και efavirenz δεν είχε επιπρόσθετη αποτελεσματικότητα και προκάλεσε περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες σε σχέση με το κάθε φαρμακευτικό προϊόν ξεχωριστά, η αγωγή δεν συνιστάται.
Είκοσι τις εκατό των ασθενών που έλαβαν nevirapine δύο φορές την ημέρα και 18% των ασθενών που έλαβαν efavirenz είχαν τουλάχιστον ένα κλινικό ανεπιθύμητο συμβάν βαθμού 3 ή 4. Η κλινική ηπατίτιδα που αναφέρθηκε ως κλινικό ανεπιθύμητο συμβάν εμφανίστηκε σε 10 (2.6%) και 2 (0.5%) ασθενείς στην ομάδα της nevirapine δύο φορές την ημέρα και στην ομάδα της efavirenz αντίστοιχα.
Το ποσοστό των ασθενών με τουλάχιστον μία βαθμού 3 ή βαθμού 4 εργαστηριακή τοξικότητα σχετιζόμενη με το ήπαρ ήταν 8.3% για τη nevirapine δύο φορές την ημέρα και 4.5% για την efavirenz. Από τους ασθενείς με εργαστηριακή τοξικότητα σχετιζόμενη με το ήπαρ βαθμού 3 ή 4, το ποσοστό το οποίο είχε επίσης λοίμωξη με ιό ηπατίτιδας Β ή ηπατίτιδας C ήταν 6.7 % και 20.0 % στην ομάδα της nevirapine δύο φορές την ημέρα, και 5.6 % και 11.1 % στην ομάδα της efavirenz.
Μελέτη παρακολούθησης τριών ετών 2ΝΝ
Αυτή είναι μια αναδρομική πολυκεντρική μελέτη οποία συγκρίνει την τριετή αντιϊκή αποτελεσματικότητα του Viramune και της efavirenz σε συνδυασμό με stavudine και lamivudine σε ασθενείς της μελέτης 2ΝΝ από την εβδομάδα 49 εώς την εβδομάδα 144. Σε ασθενείς οι οποίοι
συμμετείχαν στη μελέτη 2ΝΝ και ήταν ακόμα υπό ενεργή παρακολούθηση την εβδομάδα 48 όταν η μελέτη έκλεισε και λάμβαναν ακόμα αγωγή στην κλινική της μελέτης, ζητήθηκε να συμμετάσχουν σε αυτή τη μελέτη. Τα κύρια τελικά σημεία της μελέτης (ποσοστό ασθενών με αποτυχία θεραπείας) και τα δευτερεύοντα τελικά σημεία της μελέτης, καθώς και η βασική θεραπεία ήταν όμοια με την αρχική μελέτη 2ΝΝ.
Σε αυτή τη μελέτη τεκμηριώθηκε μια διαρκής απόκριση στο Viramune για τουλάχιστον τρία χρόνια, και επιδείχθηκε ισοδυναμία εντός εύρους 10% μεταξύ του Viramune 200 mg δύο φορές την ημέρα και της efavirenz σε σχέση με την αποτυχία θεραπείας. Τόσο το κύριο (p = 0.92) όσο και το δευτερεύον τελικό σημείο δεν έδειξαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ της efavirenz και του Viramune 200 mg δύο φορές την ημέρα.
Μελέτες σε ασθενείς με προηγούμενη θεραπευτική εμπειρία
Μελέτη NEFA
Η μελέτη NEFA είναι μια ελεγχόμενη προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη η οποία εκτίμησε τις θεραπευτικές επιλογές ασθενών οι οποίοι αλλάζουν αγωγή από θεραπευτικό σχήμα βασισμένο σε αναστολέα πρωτεάσης (ΡΙ) με μη ανιχνεύσιμο φορτίο σε Viramune ή efavirenz ή abacavir.
Στη μελέτη καθορίσθηκαν τυχαία 460 ενήλικες οι οποίοι ελάμβαναν δύο νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης και τουλάχιστον ένα αναστολέα πρωτεάσης και των οποίων τα επίπεδα πλάσματος HIV-1 RNA ήταν μικρότερα από 200 c/ml, για τουλάχιστον τους προηγούμενους έξι μήνες, ώστε να αλλάξουν αγωγή από τον αναστολέα πρωτεάσης σε Viramune (155 ασθενείς), efavirenz (156), ή abacavir (149).
Το κύριο τελικό σημείο της μελέτης ήταν ο θάνατος, η εξέλιξη στο σύνδρομο της επίκτητης ανοσοποιητικής ανεπάρκειας ή η αύξηση των επιπέδων του HIV-1 RNA σε 200 αντίγραφα ή περισσότερο ανά χιλιοστόγραμμο.
Στους 12 μήνες, οι υπολογισμοί Kaplan–Meier της πιθανότητας επίτευξης του τελικού σημείου ήταν 10 % στην ομάδα του Viramune, 6 % στην ομάδα της efavirenz, και 13 τοις εκατό στην ομάδα της abacavir (P = 0.10 σύμφωνα με την ανάλυση πρόθεσης θεραπείας).
Η συνολική εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν σημαντικά χαμηλότερη (61 ασθενείς ή 41%) στην ομάδα της abacavir από ότι στην ομάδα της nevirapine (83 ασθενείς ή 54%) ή στην ομάδα της efavirenz (89 ασθενείς ή 57%). Σημαντικά λιγότεροι ασθενείς στην ομάδα της abacavir (9 ασθενείς ή 6%) από ότι στην ομάδα της nevirapine (26 ασθενείς ή 17%) ή στην ομάδα της efavirenz (27 ασθενείς ή 17%) διέκοψαν το φαρμακευτικό προϊόν λόγω ανεπιθυμήτων συμβάντων.
Περιγεννητική Μετάδοση
Πολυάριθμες μελέτες έχουν διεξαχθεί εξετάζοντας τη χρήση του Viramune σε σχέση με την περιγεννητική μετάδοση, με κυρίως αξιοσημείωτη την HIVNET 012. Αυτή η μελέτη έδειξε μια σημαντική μείωση στη μετάδοση χρησιμοποιώντας μία δόση nevirapine (13,1% (n = 310) στην ομάδα που έλαβε Viramune, έναντι 25,1% (n = 308) στην ομάδα που έλαβε ένα ιδιαίτερα σύντομο σχήμα ζιδοβουδίνης από του στόματος (ρ = 0,00063)). Η μονοθεραπεία με Viramune έχει συσχετιστεί με την ανάπτυξη της αντοχής σε NNRTI. Μία δόση nevirapine σε μητέρες ή βρέφη μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη αποτελεσματικότητα αν μια θεραπευτική αγωγή για τον HIV με nevirapine αργότερα χορηγηθεί εντός 6 μηνών ή και λιγότερο σε αυτούς τους ασθενείς. Συνδυασμός άλλων αντιρετροϊικών με μία δόση nevirapine μειώνει την εμφάνιση αντοχής στη nevirapine. Σε περίπτωση που άλλα αντιρετροϊκά φάρμακα είναι προσβάσιμα, η αγωγή με μία δόση Viramune θα πρέπει να συνδυαστεί με επιπλέον αποτελεσματικά αντιρετροϊικά φάρμακα (όπως συνιστάται σε διεθνώς αναγνωρισμένες οδηγίες).
Η κλινική σχέση αυτών των στοιχείων για τους Ευρωπαϊκούς πληθυσμούς δεν έχει επιβεβαιωθεί. Επιπλέον, σε περίπτωση που το Viramune χρησιμοποιείται σαν μία δόση για πρόληψη της κάθετης μετάδοσης της HIV-1 λοίμωξης, ο κίνδυνος ηπατοτοξικότητας σε μητέρα και παιδί δεν μπορεί να αποκλεισθεί.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Τα αποτελέσματα από μία ανάλυση 48 εβδομάδων της μελέτης ΒΙ 1100.1368 που διεξήχθη στη Νότια Αφρική επιβεβαίωσαν ότι οι δόσεις των 4/7 mg/kg και 150 mg/m2 στις ομάδες που λάμβαναν nevirapine ήταν καλώς ανεκτές και αποτελεσματικές στη θεραπεία παιδιατρικών ασθενών που δεν είχαν λάβει αντιρετροϊική θεραπεία κατά το παρελθόν. Μια αξιοσημείωτη βελτίωση στο ποσοστό των CD4+ κυττάρων παρατηρήθηκε κατά την Εβδομάδα 48 και για τις δύο ομάδες. Επίσης, και τα δύο δοσολογικά σχήματα ήταν αποτελεσματικά στο να μειώσουν το ιικό φορτίο. Σε αυτή τη μελέτη των 48 εβδομάδων δεν παρατηρήθηκαν μη αναμενόμενα ευρήματα ασφαλείας σε οποιαδήποτε δοσολογική ομάδα.
Έχει αποδειχθεί ότι τα δισκία και το πόσιμο εναιώρημα Viramune έχουν συγκρίσιμη βιοδιαθεσιμότητα και μπορεί να χρησιμοποιείται το ένα αντί του άλλου σε δόσεις έως και 200 mg.
Απορρόφηση: Η nevirapine απορροφάται εύκολα (> 90%) μετά χορήγηση από το στόμα σε υγιείς εθελοντές και σε ενήλικες με HIV-1 λοίμωξη. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα σε 12 υγιείς εθελοντές μετά μια απλή δόση ήταν 93 ± 9% (μέση SD) για δισκίο των 50 mg και 91 ± 8% για διάλυμα από το στόμα. Η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα της nevirapine 2 ± 0,4 µg/ml (7,5 µM) παρατηρήθηκε σε 4 ώρες μετά μία εφάπαξ δόση 200 mg. Μετά από πολλαπλές δόσεις, η μέγιστη συγκέντρωση της nevirapine εμφανίζεται να αυξάνει γραμμικά σε ένα εύρος δόσεων 200-400 mg/ημέρα. Βιβλιογραφικά στοιχεία από 20 ασθενείς με HIV λοίμωξη αναφέρουν στην σταθερή κατάσταση ως Cmax τα
5.74 μg/ml (5.00-7.44) και Cmin τα 3.73 μg/ml (3.20-5.08) με AUC 109.0 h*μg/ml (96.0-143.5) σε ασθενείς που ελάμβαναν 200 mg νεβιραπίνη bid. Άλλα δημοσιευμένα στοιχεία υποστηρίζουν αυτά τα συμπεράσματα. Η μακράς διάρκειας δραστικότητα φαίνεται να είναι περισσότερο πιθανή σε ασθενείς στους οποίους τα χαμηλά επίπεδα της νεβιραπίνης είναι πάνω από 3.5 μg/ml.
Κατανομή: Η nevirapine είναι λιπόφιλο μόριο και ουσιαστικά μη ιονιζόμενη σε φυσιολογικό pH. Mετά από ενδοφλέβια χορήγηση σε υγιείς ενήλικες, ο όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση (Vdss) της nevirapine ήταν 1,21 ± 0,09 l/kg, υποδεικνύοντας ότι η nevirapine κατανέμεται ευρέως στον ανθρώπινο οργανισμό. Η nevirapine διέρχεται εύκολα τον πλακούντα και ανευρίσκεται στο μητρικό γάλα. Η nevirapine συνδέεται περίπου 60% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος σε συγκεντρώσεις στο πλάσμα από 1-10 μg/ml. Oι συγκεντρώσεις της nevirapine στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό του ανθρώπου (n = 6) ήταν 45% (± 5%) των συγκεντρώσεων στο πλάσμα, αυτή η αναλογία είναι περίπου ίση με το μη συνδεδεμένο κλάσμα στις πρωτεΐνες του πλάσματος.
Βιομετασχηματισμός και αποβολή: In vivo μελέτες σε ανθρώπους και in vitro μελέτες με ηπατικά μιτοχόνδρια ανθρώπου έχουν δείξει ότι η nevirapine βιομετατρέπεται εκτεταμένα μέσω (οξειδωτικού) μεταβολισμού από το κυτόχρωμα Ρ450 σε αρκετούς υδροξυλιωμένους μεταβολίτες. In vitro μελέτες με ηπατικά μιτοχόνδρια ανθρώπου υποδεικνύουν ότι ο οξειδωτικός μεταβολισμός της nevirapine γίνεται κυρίως μέσω ισοενζύμων του κυτοχρώματος Ρ450, από την οικογένεια CYP3A, αν και άλλα ισοένζυμα μπορεί να έχουν κάποιο δευτερεύοντα ρόλο. Σε μια μελέτη διατήρησης ισορροπίας μάζας / απέκκρισης σε οκτώ υγιείς εθελοντές με σταθεροποιημένα επίπεδα σε δοσολογία 200 mg δύο φορές την ημέρα ακολουθούμενη από εφάπαξ δόση 50 mg του 14C-nevirapine περίπου 91,4 ± 10,5% της ραδιοσημασμένης δόσης ανιχνεύθηκε, με τα ούρα (81,3 ± 11,1%) να αντιπροσωπεύουν τη κύρια οδό απέκκρισης συγκρινόμενη με εκείνη των κοπράνων (10,1 ± 1,5%). Ποσοστό μεγαλύτερο του 80% της ραδιενέργειας στα ούρα προήλθε από σύμπλοκα γλυκουρονιδίων των υδροξυλιωμένων μεταβολιτών. Έτσι ο μεταβολισμός από το κυτόχρωμα Ρ450, η σύζευξη με γλυκουρονίδια και η νεφρική απέκκριση μέσω των συνδεδεμένων με γλυκουρονίδια μεταβολιτών, αντιπροσωπεύουν την κύρια οδό βιομετασχηματισμού και αποβολής της nevirapine στον άνθρωπο. Μόνο ένα μικρό μέρος (< 5%) της ραδιενέργειας στα ούρα (τα οποία αντιπροσωπεύει λιγότερο από 3% της ολικής δόσης) προήρχετο από το αρχικό φάρμακο ως εκ τούτου, η νεφρική απέκκριση παίζει μικρό ρόλο στην απομάκρυνση του αρχικού (μητρικού) φαρμάκου.
Η nevirapine έχει δειχθεί ότι είναι επαγωγέας των μεταβολικών ενζύμων του ηπατικού κυτοχρώματος Ρ450. Η φαρμακοκινητική της αυτοεπαγωγής χαρακτηρίζεται από μια κατά προσέγγιση αύξηση 1,5
έως 2 φορές στη φαινόμενη κάθαρση της nevirapine (από το στόμα) καθώς η αγωγή συνεχίζεται από μία εφ΄άπαξ δόση σε δοσολογία διάρκειας δύο έως τεσσάρων εβδομάδων με 200-400 mg/ημέρα. Η αυτοεπαγωγή επίσης έχει ως αποτέλεσμα μια αντίστοιχη μείωση της τελικής φάσης του χρόνου ημιζωής της nevirapine στο πλάσμα από περίπου 45 ώρες (εφάπαξ δόση) σε περίπου 25-30 ώρες μετά πολλαπλές δόσεις 200-400 mg/ημέρα.
Νεφρική δυσλειτουργία: Η φαρμακοκινητική μιας δόσεως nevirapine συγκρίθηκε σε 23 ασθενείς με ήπια (50 ≤ CLκρεατινίνης ≤ 80 ml/min), μέτρια (30 ≤ CLκρεατινίνης ≤ 50 ml/min) ή βαρεία νεφρική δυσλειτουργία (CLκρεατινίνης ≤ 30 ml/min), νεφρική ανεπάρκεια ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD), η οποία χρήζει αιμοδιάλυσης και 8 ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CLκρεατινίνης > 80 ml/min). Η νεφρική ανεπάρκεια (ήπια, μέτρια και σοβαρή) είχε ως αποτέλεσμα τη μη σημαντική αλλαγή της φαρμακοκινητικής της nevirapine. Εν τούτοις, ασθενείς με ESRD, που χρειάζονται αιμοδιάλυση υπέδειξαν μείωση κατά 43,5% της AUC του nevirapine κατόπιν περιόδου έκθεσης μίας εβδομάδας. Υπήρξε, επίσης, άθροιση στο πλάσμα των υδροξυ – μεταβολιτών της nevirapine. Τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι συμπληρώνοντας τη θεραπεία Viramune με μία επιπρόσθετη δόση των 200 mg Viramune μετά από κάθε θεραπεία αιμοδιάλυσης θα βοηθούσε στην αντιστάθμιση της επίδρασης της αιμοδιάλυσης στην κάθαρση της nevirapine. Διαφορετικά, σε ασθενείς με CLκρεατινίνης ≥ 20 ml/min δεν χρειάζεται ρύθμιση της δοσολογίας του Viramune).
Ηπατική δυσλειτουργία: Διεξήχθηκε μία μελέτη σταθερής κατάστασης που συγκρίνονταν 46 ασθενείς με:
ήπια (n = 17, Βαθμολογία κατά Ishak 1-2), μέτρια (n = 20, Βαθμολογία κατά Ishak 3-4),
ή σοβαρή (n = 9, Βαθμολογία κατά Ishak 5-6, Child-Pugh A στους 8 ασθενείς, και για έναν ασθενή η βαθμολογία κατά Child-Pugh δεν ήταν εφαρμόσιμη)
ηπατική ίνωση ως μέτρο της ηπατικής ανεπάρκειας.
Οι ασθενείς που εξετάστηκαν ελάμβαναν αντιρετροϊική αγωγή που περιελάμβανε Viramune 200 mg δύο φορές ημερησίως για τουλάχιστον 6 εβδομάδες πριν τη λήψη του φαρμακοκινητικού δείγματος, με μέση διάρκεια αγωγής 3,4 έτη. Σε αυτή τη μελέτη, η πολλαπλή δόση της φαρμακοκινητικής διάθεσης της νεβιραπίνης και οι 5 μεταβολίτες οξείδωσης δεν μεταβλήθηκαν.
Ωστόσο, περίπου 15% αυτών των ασθενών με ηπατική ίνωση είχαν ελάχιστα επίπεδα νεβιραπίνης σε συγκεντρώσεις πάνω από 9.000 ng/ml (2 φορές το σύνηθες μέσο ελάχιστο επίπεδο). Ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για την εμφάνιση τοξικότητας προκαλούμενης από το φαρμακευτικό προϊόν.
Σε μία φαρμακοκινητική μελέτη με τη χορήγηση μιας δόσης 200 mg νεβιραπίνης σε αρνητικούς _ HIV ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (Child-Pugh A, n = 6; Child-Pugh B, n = 4), μία σημαντική αύξηση στην AUC της νεβιραπίνης παρατηρήθηκε σε έναν ασθενή με Child-Pugh B με ασκίτη υποδεικνύοντας ότι ασθενείς με ηπατική λειτουργία που επιδεινώνεται και ασκίτη μπορεί να βρίσκονται σε κίνδυνο συσσώρευσης της νεβιραπίνης στην συστηματική κυκλοφορία. Επειδή η νεβιραπίνη προάγει η ίδια το μεταβολισμό της με την πολλαπλή χορήγησή της, αυτή η μελέτη μιας δόσης μπορεί να μην αντικατοπτρίζει την επίδραση της ηπατικής ανεπάρκειας στην φαρμακοκινητική των πολλαπλών δόσεων (βλ. παράγραφο 4.4).
Φύλο και ηλικιωμένοι
Στην πολυεθνική μελέτη 2ΝΝ, σε πληθυσμό 1.077 ασθενών διεξήχθηκε φαρμακοκινητική υπομελέτη στην οποία περιλαμβάνονταν 391 γυναίκες. Οι γυναίκες ασθενείς έδειξαν 13.8% χαμηλότερη κάθαρση της νεβιραπίνης από ότι οι άντρες ασθενείς. Η διαφορά δεν θεωρείται κλινικά σχετική.
Εφόσον, ούτε το σωματικό βάρος ή ο Δείκτης Μάζας Σώματος (ΒΜΙ) είχαν επιρροή στην κάθαρση της νεβιραπίνης, η επίδραση του φύλλου δεν μπορεί να εξηγηθεί από το μέγεθος του σώματος. Η φαρμακοκινητική της nevirapine σε ενήλικες με λοίμωξη HIV-1 δε φαίνεται να μεταβάλλεται με την ηλικία (εύρος 19-68 έτη) ή τη φυλή (μαύρη, ισπανική ή καυκάσια). Το nevirapine δεν έχει μελετηθεί ιδιαίτερα σε ασθενείς άνω των 65 ετών.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Τα φαρμακοκινητικά στοιχεία που αφορούν την νεβιραπίνη έχουν εξαχθεί από δύο κύριες πηγές: μία παιδιατρική μελέτη 48 εβδομάδων στην Νότια Αφρική (ΒΙ 1100.1368) που περιελάμβανε 123 HIV-1 θετικούς ασθενείς, χωρίς προηγούμενη εμπειρία σε αντιρετροϊικά, ηλικίας από 3 μηνών έως 16 ετών· και μία συγκεντρωτική ανάλυση πέντε πρωτοκόλλων Παιδιατρικών Ομάδων Κλινικών Μελετών του AIDS (PACTG) που περιέλάμβαναν 495 ασθενείς ηλικίας από 14 ημερών έως 19 ετών.
Τα φαρμακοκινητικά στοιχεία σε 33 ασθενείς (με εύρος ηλικίας 0.77-13.7 έτη) στην ομάδα διεξοδικής δειγματοληψίας έδειξαν ότι η κάθαρση της νεβιραπίνης αυξανόταν με την αύξηση της ηλικίας με τρόπο σύμφωνο με την αύξηση της επιφάνειας σώματος. Η δόση των 150 mg/m2 της νεβιραπίνης BID (μετά από την αρχική περίοδο θεραπείας των δύο εβδομάδων με 150 mg/m2 QD) εμφάνισε γεωμετρικό μέσο ή μέσες κατώτατες συγκεντρώσεις νεβιραπίνης μεταξύ 4-6 μg/ ml (όπως στοχεύτηκε με βάση τα στοιχεία των ενηλίκων). Επιπρόσθετα, οι παρατηρούμενες κατώτατες συγκεντρώσεις της νεβιραπίνης ήταν συγκρίσιμες μεταξύ των δύο μεθόδων.
Η συγκεντρωτική ανάλυση των πρωτοκόλλων 245, 356, 366, 377 και 403 των Παιδιατρικών Ομάδων Κλινικών Μελετών του AIDS (PACTG) επέτρεψε εκτιμήσεις σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 3 μηνών (n = 17) που είχαν εγγραφεί σε αυτές τις μελέτες PACTG. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της νεβιραπίνης που παρατηρήθηκαν ήταν μεταξύ του εύρους που παρατηρήθηκε σε ενήλικες και του υπολοίπου παιδιατρικού πληθυσμού, αλλά παρουσίαζαν μεγαλύτερες διακυμάνσεις μεταξύ των ασθενών, κυρίως όταν βρίσκονταν σε ηλικία 2 μηνών.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - VIRAMUNE 50MG/5ML
Καρβομερές
Υδροξυβενζοϊκός μεθυλεστέρας (E218) Υδροξυβενζοϊκός προπυλεστέρας (E216) Σορβιτόλη
Σακχαρόζη Πολυσορβικό 80 Υδροξείδιο του νατρίου Απεσταγμένο ύδωρ.
3 χρόνια
Το φαρμακευτικό προϊόν αυτό πρέπει να χρησιμοποιηθεί εντός 6 μηνών μετά το άνοιγμα του.
Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό.
Λευκή φιάλη πολυαιθυλενίου υψηλής πυκνότητας (HDPE) με πώμα ασφαλείας για παιδιά αποτελούμενο από δύο κομμάτια (εξωτερικό μέρος λευκό πολυαιθυλένιο, εσωτερικό μέρος πολυαιθυλένιο) με κάλυμμα πολυαιθυλενίου. Κάθε φιάλη περιέχει 240 ml πόσιμου εναιωρήματος.
Οδηγίες για τη χορήγηση:
Το πόσιμο εναιώρημα Viramune πρέπει να ανακινείται ελαφρά πριν από τη χορήγηση. Οι απαιτούμενες ποσότητες της δόσης πρέπει να μετρηθούν χρησιμοποιώντας σύριγγα χορηγήσεως. Το πόσιμο εναιώρημα Viramune πρέπει να χρησιμοποιηθεί εντός 6 μηνών μετά το άνοιγμα του.
Απόρριψη:
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.