XENPOZYME PD.C.S.INF 20MG/VIAL
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - XENPOZYME 20MG/VIAL
Το Xenpozyme ενδείκνυται ως θεραπεία ενζυμικής υποκατάστασης για την αντιμετώπιση των εκδηλώσεων της ανεπάρκειας της όξινης σφιγγομυελινάσης (ASMD) εκτός του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος (ΚΝΣ) σε παιδιατρικούς και ενήλικες ασθενείς με τύπο A/B ή τύπο B.
Η θεραπεία με Xenpozyme θα πρέπει να επιβλέπεται από επαγγελματία υγείας με εμπειρία στην αντιμετώπιση της ASMD ή άλλων κληρονομικών μεταβολικών διαταραχών. Η έγχυση του Xenpozyme θα πρέπει να χορηγείται από επαγγελματία υγείας με πρόσβαση σε κατάλληλη ιατρική
υποστήριξη για την αντιμετώπιση ενδεχόμενων σοβαρών αντιδράσεων, όπως σοβαρές συστηματικές αντιδράσεις υπερευαισθησίας.
Δοσολογία
Ο ταχύς μεταβολισμός της συσσωρευμένης σφιγγομυελίνης (SM) από το olipudase alfa οδηγεί στον σχηματισμό προφλεγμονωδών προϊόντων διάσπασης, τα οποία ενδέχεται να προκαλέσουν σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις και/ή παροδικές αυξήσεις των ηπατικών ενζύμων.
Η θεραπεία με Xenpozyme πρέπει πάντα να ξεκινά με ένα σχήμα κλιμάκωσης της δόσης (βλ. παρακάτω) για να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος εμφάνισης σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων, συμπεριλαμβανομένων των αντιδράσεων οξείας φάσης, και αύξησης των ηπατικών τρανσαμινασών. Θα πρέπει να ακολουθούνται όλες οι οδηγίες που αφορούν τη δοσολογία και τη χορήγηση (βλ. παρακάτω), καθώς και την παρασκευή και τον χειρισμό (βλ. παράγραφο 6.6) για την αποφυγή του κινδύνου υπερδοσολογίας (βλ. παράγραφο 4.9). Επισημαίνεται ότι η κλιμάκωση της δόσης για τους παιδιατρικούς ασθενείς διαφέρει από εκείνην για τους ενήλικες. Εκτός από το σχήμα κλιμάκωσης της δόσης, κάθε δόση πρέπει να χορηγείται χρησιμοποιώντας σταδιακή αύξηση του ρυθμού έγχυσης (βλ. Πίνακες 3 και 4).
Σε περίπτωση παράλειψης δόσεων ανατρέξτε επίσης παρακάτω. Το ενδεχόμενο της έγχυσης κατ’ οίκον για τους ασθενείς θα πρέπει να εξετάζεται μόνο μετά τη φάση κλιμάκωσης της δόσης.
Η δόση του Xenpozyme βασίζεται στο πραγματικό σωματικό βάρος για έναν ασθενή με δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ) ≤ 30 ή στο βέλτιστο σωματικό βάρος για έναν ασθενή με ΔΜΣ > 30 (βλ. παράγραφο για ασθενείς με ΔΜΣ > 30).
Ενήλικες
Φάση κλιμάκωσης της δόσης
Η συνιστώμενη αρχική δόση του Xenpozyme είναι 0,1 mg/kg* για τους ενήλικες (βλ. επίσης την υποενότητα σχετικά με τις δόσεις που παραλείπονται για πρόσθετες οδηγίες) και στη συνέχεια, η δόση θα πρέπει να αυξάνεται σύμφωνα με το σχήμα κλιμάκωσης της δόσης που παρουσιάζεται στον Πίνακα 1:
Πίνακας 1: Σχήμα κλιμάκωσης της δόσης στους ενήλικες
| Ενήλικες ασθενείς (≥18 ετών) | |
| Πρώτη δόση(Ημέρα 1/Εβδομάδα 0) | 0,1 mg/kg* |
| Δεύτερη δόση (Εβδομάδα 2) | 0,3 mg/kg* |
| Τρίτη δόση (Εβδομάδα 4) | 0,3 mg/kg* |
| Τέταρτη δόση (Εβδομάδα 6) | 0,6 mg/kg* |
| Πέμπτη δόση (Εβδομάδα 8) | 0,6 mg/kg* |
| Έκτη δόση (Εβδομάδα 10) | 1 mg/kg* |
| Έβδομη δόση (Εβδομάδα 12) | 2 mg/kg* |
| Όγδοη δόση (Εβδομάδα 14) | 3 mg/kg* (συνιστώμενη δόση συντήρησης) |
*Για ασθενείς με ΔΜΣ ≤ 30 θα χρησιμοποιείται το πραγματικό σωματικό βάρος. Για ασθενείς με ΔΜΣ > 30, θα χρησιμοποιείται το βέλτιστο σωματικό βάρος, όπως περιγράφεται παρακάτω.
Φάση συντήρησης
Η συνιστώμενη δόση συντήρησης του Xenpozyme είναι 3 mg/kg* κάθε 2 εβδομάδες.
*Για ασθενείς με ΔΜΣ ≤ 30 θα χρησιμοποιείται το πραγματικό σωματικό βάρος. Για ασθενείς με ΔΜΣ > 30, θα χρησιμοποιείται το βέλτιστο σωματικό βάρος, όπως περιγράφεται παρακάτω.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Φάση κλιμάκωσης της δόσης
Η συνιστώμενη αρχική δόση του Xenpozyme είναι 0,03 mg/kg* για τους παιδιατρικούς ασθενείς και η δόση θα πρέπει στη συνέχεια να αυξάνεται σύμφωνα με το σχήμα κλιμάκωσης της δόσης που παρουσιάζεται στον Πίνακα 2Α:
Πίνακας 2Α: Σχήμα κλιμάκωσης της δόσης στους παιδιατρικούς ασθενείς
| Παιδιατρικοί ασθενείς (0 έως <18 ετών) | |
| Πρώτη δόση(Ημέρα 1/Εβδομάδα 0) | 0,03 mg/kg* |
| Δεύτερη δόση (Εβδομάδα 2) | 0,1 mg/kg* |
| Τρίτη δόση (Εβδομάδα 4) | 0,3 mg/kg* |
| Τέταρτη δόση (Εβδομάδα 6) | 0,3 mg/kg* |
| Πέμπτη δόση(Εβδομάδα 8) | 0,6 mg/kg* |
| Έκτη δόση (Εβδομάδα 10) | 0,6 mg/kg* |
| Έβδομη δόση(Εβδομάδα 12) | 1 mg/kg* |
| Όγδοη δόση (Εβδομάδα 14) | 2 mg/kg* |
| Ένατη δόση(Εβδομάδα 16) | 3 mg/kg* (συνιστώμενηδόση συντήρησης) |
*Για ασθενείς με ΔΜΣ ≤ 30 θα χρησιμοποιείται το πραγματικό σωματικό βάρος. Για ασθενείς με ΔΜΣ > 30, θα χρησιμοποιείται το βέλτιστο σωματικό βάρος, όπως περιγράφεται παρακάτω.
Φάση συντήρησης
Η συνιστώμενη δόση συντήρησης του Xenpozyme είναι 3 mg/kg* κάθε 2 εβδομάδες.
*Για ασθενείς με ΔΜΣ ≤ 30 θα χρησιμοποιείται το πραγματικό σωματικό βάρος. Για ασθενείς με ΔΜΣ > 30, θα χρησιμοποιείται το βέλτιστο σωματικό βάρος, όπως περιγράφεται παρακάτω.
Ασθενείς με ΔΜΣ > 30
Στους ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ) > 30, το σωματικό βάρος που χρησιμοποιείται για τον υπολογισμό της δόσης του Xenpozyme εκτιμάται μέσω της ακόλουθης μεθόδου (για τις φάσεις κλιμάκωσης της δόσης και συντήρησης).
Σωματικό βάρος (kg) που θα χρησιμοποιηθεί για τον υπολογισμό της δόσης = 30 × (πραγματικό ύψος σε m)2
Παράδειγμα:
Για έναν ασθενή με:
ΔΜΣ 38
σωματικό βάρος 110 kg ύψος 1,7 m.
Η δόση που θα χορηγηθεί θα υπολογιστεί χρησιμοποιώντας σωματικό βάρος 30 × 1,72 = 86,7 kg.
Παραλειφθείσες δόσεις
Μία δόση θεωρείται ότι έχει παραλειφθεί όταν δεν χορηγηθεί εντός 3 ημερών από την προγραμματισμένη ημερομηνία. Αν παραλειφθεί μία δόση του Xenpozyme, η επόμενη δόση θα πρέπει να χορηγηθεί όπως περιγράφεται παρακάτω το συντομότερο δυνατό. Στη συνέχεια, οι χορηγήσεις θα πρέπει να προγραμματιστούν κάθε 2 εβδομάδες από την ημερομηνία της τελευταίας χορήγησης. Το σχήμα κλιμάκωσης της δόσης για τη χορήγηση του Xenpozyme αποτρέπει την ταχεία
απελευθέρωση καταβολιτών, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρή τοξικότητα όπως ηπατική φλεγμονή/αυξήσεις τρανσαμινασών, σοβαρές και απειλητικές για τη ζωή αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση ή ακόμη και θάνατο (βλ. παράγραφο 4.4, 4.8 και 4.9). Ένας ασθενής που δεν έχει υποστεί βλάβη σε μεγάλο βαθμό ή έχει υποψία επανασυσσώρευσης, λόγω παραλειφθέντων δόσεων, θα πρέπει να συνεχίσει τη θεραπεία σε χαμηλότερη δόση.
Πίνακας 2B: Δοσολογικές συστάσεις Xenpozyme για ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς μετά από μία ή περισσότερες παραλειφθείσα(ες) δόση(εις).
| Συνεχόμενες παραλειφθείσες δόσεις | Φάση κλιμάκωσης της δόσης | Φάση συντήρησης |
| Εάν παραλειφθεί 1 έγχυση*: | Θα πρέπει να χορηγείται η τελευταία ανεκτή δόση, πριν από τη συνέχιση της κλιμάκωσης της δόσης, σύμφωνα με το σχήμα για τους ενήλικες (Πίνακας 1) ή τους παιδιατρικούς ασθενείς (Πίνακας 2Α). | Θα πρέπει να χορηγείται η δόση συντήρησης και το θεραπευτικό σχήμα να προσαρμοστεί ανάλογα. |
| Εάν παραλειφθούν 2 συνεχόμενες εγχύσεις*: | Θα πρέπει να χορηγείται η αμέσως χαμηλότερη δόση από την τελευταία ανεκτή δόση (χρησιμοποιώντας ελάχιστη δόση 0,3 mg/kg) πριν από τη συνέχιση της κλιμάκωσης της δόσης, σύμφωνα με τον Πίνακα 1 ή τον Πίνακα 2Α. | Θα πρέπει να χορηγείται η αμέσως χαμηλότερη δόση από τη δόση συντήρησης (δηλ., 2 mg/kg). Στη συνέχεια, για τις επόμενες εγχύσεις θα πρέπει να χορηγείται η δόση συντήρησης (3 mg/kg) κάθε 2 εβδομάδες. |
| Εάν παραλειφθούν 3 ή περισσότερες συνεχόμενες εγχύσεις: | Για ενήλικες ασθενείς που δεν έχουν ολοκληρώσει το σχήμα κλιμάκωσης της δόσης, ξεκινήστε ξανά το σχήμα κλιμάκωσης της δόσης ξεκινώντας από την πρώτη δόση κλιμάκωσης που περιγράφεται στον Πίνακα 1.Για παιδιατρικούς ασθενείς που δεν έχουν ολοκληρώσει το σχήμα κλιμάκωσης της δόσης, ξεκινήστε ξανά το σχήμα κλιμάκωσης της δόσης ξεκινώντας από την πρώτη δόση κλιμάκωσης που περιγράφεται στον Πίνακα 2Α. | Για ενήλικες ασθενείς που παρέλειψαν τη δόση συντήρησης για 3 ή περισσότερες συνεχόμενες δόσεις κατά τις οποίες η σφιγγομυελίνη θα μπορούσε να έχει επανασυσσωρευτεί, συνιστάται στον θεράποντα ιατρό να ξεκινήσει ξανά το σχήμα κλιμάκωσης της δόσης ξεκινώντας από την πρώτη δόση κλιμάκωσης που περιγράφεται στον Πίνακα 1.Για παιδιατρικούς ασθενείς που παρέλειψαν τη δόση συντήρησης για 3 ή περισσότερες συνεχόμενες δόσεις κατά τις οποίες η σφιγγομυελίνη θα μπορούσε να έχει επανασυσσωρευτεί, συνιστάται στον θεράποντα ιατρό να ξεκινήσει ξανά το σχήμα κλιμάκωσης της δόσης ξεκινώντας από την πρώτη δόση κλιμάκωσης που περιγράφεται στον Πίνακα 2Α. |
* Σε περίπτωση που η επόμενη προγραμματισμένη έγχυση μετά από μία παραλειφθείσα δόση είναι δόση των 0,3 ή 0,6 mg/kg, αυτή η δόση θα πρέπει να χορηγηθεί δύο φορές, σύμφωνα με τον Πίνακα 1 και τον Πίνακα 2Α
Παρακολούθηση του επιπέδου των τρανσαμινασών
Τα επίπεδα των τρανσαμινασών (αμινοτρανσφεράση της αλανίνης [ALT] και ασπαρτική αμινοτρανσφεράση [AST]) θα πρέπει να μετρούνται πριν από την έναρξη της θεραπείας και να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια κάθε φάσης κλιμάκωσης της δόσης (βλ. παράγραφο 4.4). Εάν τα επίπεδα των τρανσαμινασών πριν από την έγχυση είναι αυξημένα πάνω από την τιμή αναφοράς και >2 φορές πάνω από το ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN), μπορεί να προσαρμοστεί η δόση του Xenpozyme (επανάληψη ή μείωση της προηγούμενης δόσης) ή μπορεί να ανασταλεί προσωρινά η θεραπεία σύμφωνα με τον βαθμό αύξησης των επιπέδων των τρανσαμινασών. Εάν σε έναν ασθενή χρειάζεται προσαρμογή της δόσης ή προσωρινή διακοπή της θεραπείας, για την επανέναρξη της θεραπείας θα πρέπει να ακολουθείται το σχήμα κλιμάκωσης της δόσης που περιγράφεται στον
Πίνακα 1 και τον Πίνακα 2Α για τους ενήλικες και τους παιδιατρικούς ασθενείς, αντίστοιχα, καθώς και οι συστάσεις σε περίπτωση παράλειψης δόσεων (βλ. ενότητα σχετικά με τις παραλειφθείσες δόσεις).
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2). Τρόπος χορήγησης
Το Xenpozyme προορίζεται για ενδοφλέβια χρήση μόνο. Οι εγχύσεις θα πρέπει να χορηγούνται με σταδιακό τρόπο, κατά προτίμηση με χρήση αντλίας έγχυσης.
Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση και την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.
Μετά την ανασύσταση και την αραίωση, το διάλυμα χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση. Οι ρυθμοί έγχυσης πρέπει να αυξάνονται σταδιακά κατά τη διάρκεια της έγχυσης μόνο εφόσον δεν υπάρχουν σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (σε περίπτωση σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων, βλ. παράγραφο 4.4.). Ο ρυθμός και η διάρκεια της έγχυσης (+/- 5 λεπτά) για κάθε βήμα της έγχυσης περιγράφονται λεπτομερώς στον Πίνακα 3 και στον Πίνακα 4.
Κατά τον καθορισμό του ρυθμού έγχυσης στους Πίνακες 3 και 4, θα πρέπει να χρησιμοποιείται το επίπεδο δόσης από το σχήμα κλιμάκωσης της δόσης που αναφέρεται είτε στον Πίνακα 1 (ενήλικες) είτε στον Πίνακα 2Α (παιδιατρικοί ασθενείς).
Πίνακας 3: Ρυθμός και διάρκεια της έγχυσης σε ενήλικες ασθενείς
| Δόση* (mg/kg) | Ρυθμός έγχυσης Διάρκεια έγχυσης | Προσεγγιστική διάρκεια έγχυσης | |||
| βήμα 1 | βήμα 2 | βήμα 3 | βήμα 4 | ||
| 0,1 | 20 ml/ώραγια 20 λεπτά | 60 ml/ώραγια 15 λεπτά | Δ/Ε | Δ/Ε | 35 λεπτά |
| 0,3 έως 3 | 3,33 ml/ώραγια 20 λεπτά | 10 ml/ώραγια 20 λεπτά | 20 ml/ώραγια 20 λεπτά | 33,33 ml/ώραγια 160 λεπτά | 220 λεπτά |
Δ/Ε: Δεν έχει εφαρμογή
*Επίπεδο δόσης από το σχήμα κλιμάκωσης της δόσης στον Πίνακα 1
Πίνακας 4: Ρυθμός και διάρκεια της έγχυσης σε παιδιατρικούς ασθενείς
| Δόση* (mg/kg) | Ρυθμός έγχυσης Διάρκεια έγχυσης | Προσεγγιστική διάρκεια έγχυσης | |||
| βήμα 1 | βήμα 2 | βήμα 3 | βήμα 4 | ||
| 0,03 | 0,1 mg/kg/ώρα καθ’ όλη τηδιάρκεια της έγχυσης | Δ/Ε | Δ/Ε | Δ/Ε | 18 λεπτά |
| 0,1 | 0,1 mg/kg/ώραγια 20 λεπτά | 0,3 mg/kg/ώρα μετέπειτα | Δ/Ε | Δ/Ε | 35 λεπτά |
| 0,3 | 0,1 mg/kg/ώραγια 20 λεπτά | 0,3 mg/kg/ώραγια 20 λεπτά | 0,6mg/kg/ώρα μετέπειτα | Δ/Ε | 60 λεπτά |
| 0,6 | 0,1 mg/kg/ώραγια 20 λεπτά | 0,3 mg/kg/ώραγια 20 λεπτά | 0,6mg/kg/ώρα για 20 λεπτά | 1mg/kg/ώρα μετέπειτα | 80 λεπτά |
| 1 | 100 λεπτά | ||||
| 2 | 160 λεπτά | ||||
| 3 | 220 λεπτά | ||||
Δ/Ε: Δεν έχει εφαρμογή
*Επίπεδο δόσης από το σχήμα κλιμάκωσης της δόσης στον Πίνακα 2Α
Τα σημεία και συμπτώματα των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (IAR), όπως η κεφαλαλγία, η κνίδωση, η πυρεξία, η ναυτία και ο έμετος, καθώς και άλλα σημεία ή συμπτώματα υπερευαισθησίας, θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της έγχυσης. Ανάλογα με τη βαρύτητα των συμπτωμάτων, η έγχυση μπορεί να επιβραδυνθεί, να διακοπεί προσωρινά ή να διακοπεί οριστικά και να ξεκινήσει κατάλληλη ιατρική αντιμετώπιση, κατά περίπτωση.
Σε περίπτωση σοβαρής υπερευαισθησίας και/ή αναφυλακτικής αντίδρασης, η θεραπεία με
Xenpozyme θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως (βλ. παράγραφο 4.4).
Στο τέλος της έγχυσης (μόλις αδειάσει η σύριγγα ή ο ασκός έγχυσης), η γραμμή έγχυσης θα πρέπει να ξεπλένεται με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) με ρυθμό έγχυσης ίδιον με αυτόν που χρησιμοποιήθηκε για το τελευταίο μέρος της έγχυσης.
Έγχυση κατ’ οίκον κατά τη διάρκεια της φάσης συντήρησης
Η έγχυση κατ’ οίκον υπό την επίβλεψη επαγγελματία υγείας μπορεί να εξεταστεί για ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν δόση συντήρησης και ανέχονται καλά τις εγχύσεις τους. Η απόφαση για να μεταπηδήσουν οι ασθενείς σε εγχύσεις κατ’ οίκον θα πρέπει να λαμβάνεται κατόπιν αξιολόγησης και σύστασης από τον συνταγογραφούντα ιατρό.
Κατά τη χορήγηση του Xenpozyme, θα πρέπει να υπάρχει άμεσα διαθέσιμη κατάλληλη ιατρική υποστήριξη, συμπεριλαμβανομένου προσωπικού που είναι εκπαιδευμένο σε μέτρα έκτακτης ανάγκης. Σε περίπτωση εμφάνισης αναφυλακτικών ή άλλων οξέων αντιδράσεων, διακόψτε αμέσως την έγχυση του Xenpozyme, ξεκινήστε κατάλληλη ιατρική αντιμετώπιση και αναζητήστε τη φροντίδα ιατρού. Σε περίπτωση εμφάνισης σοβαρών αντιδράσεων υπερευαισθησίας, οι επόμενες εγχύσεις θα πρέπει να χορηγούνται μόνο σε περιβάλλον στο οποίο υπάρχουν διαθέσιμα μέτρα ανάνηψης. Η δόση και ο ρυθμός έγχυσης που χρησιμοποιούνται κατά τις εγχύσεις στο οικιακό περιβάλλον πρέπει να παραμένουν ίδια όπως αυτά που εφαρμόζονται κατά τις εγχύσεις στο εποπτευόμενο κλινικό περιβάλλον και δεν θα πρέπει να αλλάζουν χωρίς την επίβλεψη του συνταγογραφούντος ιατρού. Σε περίπτωση παράλειψης δόσεων ή καθυστέρησης της έγχυσης, απαιτείται επικοινωνία με τον συνταγογραφούντα ιατρό καθώς οι επόμενες εγχύσεις μπορούν να γίνουν σε εποπτευόμενο κλινικό περιβάλλον.
Απειλητική για τη ζωή υπερευαισθησία (αναφυλακτική αντίδραση) στο olipudase alfa ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1 (βλ. παράγραφο 4.4).
Ιχνηλασιμότητα
Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.
Απουσία μεταφοράς μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού
Το Xenpozyme δεν αναμένεται να διαπεράσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό ή να ρυθμίσει τις εκδηλώσεις της νόσου από το ΚΝΣ.
Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση (IAR)
IAR εμφανίστηκαν περίπου στο 60% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Xenpozyme σε κλινικές μελέτες. Αυτές οι IAR περιλάμβαναν αντιδράσεις υπερευαισθησίας και αντιδράσεις οξείας φάσης (βλ. παράγραφο 4.8). Οι πιο συχνές IAR ήταν κεφαλαλγία, κνίδωση, πυρεξία, ναυτία και έμετος (βλ. παράγραφο 4.8). Οι IAR εμφανίστηκαν συνήθως από τη στιγμή της έγχυσης και έως 24 ώρες μετά την ολοκλήρωση της έγχυσης.
Σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένου του θανάτου, έχουν εμφανιστεί μετά από υπερδοσολογία κατά τη διάρκεια της φάσης κλιμάκωσης της δόσης (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.9).
Υπερευαισθησία/αναφυλαξία
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Xenpozyme (βλ. παράγραφο 4.8). Σε κλινικές μελέτες, αντιδράσεις υπερευαισθησίας εμφανίστηκαν σε 9 (22,5%) ενήλικες και 9 (45%) παιδιατρικούς ασθενείς, συμπεριλαμβανομένου ενός παιδιατρικού ασθενή που εμφάνισε αναφυλαξία.
Αντιμετώπιση
Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη διάρκεια της έγχυσης καθώς και για το ενδεδειγμένο χρονικό διάστημα μετά την έγχυση, με βάση την κλινική κρίση. Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για τα πιθανά συμπτώματα υπερευαισθησίας/αναφυλαξίας και να λαμβάνουν οδηγίες να αναζητήσουν αμέσως ιατρική φροντίδα σε περίπτωση εμφάνισης συμπτωμάτων. Η αντιμετώπιση των IAR θα πρέπει να βασίζεται στη βαρύτητα των σημείων και των συμπτωμάτων και μπορεί να περιλαμβάνει προσωρινή διακοπή της έγχυσης του Xenpozyme, μείωση του ρυθμού έγχυσης και/ή κατάλληλη ιατρική αντιμετώπιση.
Σε περίπτωση εμφάνισης σοβαρής υπερευαισθησίας ή αναφυλαξίας, το Xenpozyme θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως και να ξεκινά κατάλληλη ιατρική αντιμετώπιση. Ο συνταγογράφων ιατρός θα πρέπει να αξιολογεί τους κινδύνους και τα οφέλη της επανέναρξης της χορήγησης του Xenpozyme μετά από αναφυλαξία ή σοβαρή αντίδραση υπερευαισθησίας. Εάν εξετάζεται το ενδεχόμενο επανέναρξης της χορήγησης του Xenpozyme μετά από αναφυλαξία, ο συνταγογράφων ιατρός θα πρέπει να επικοινωνήσει με τον τοπικό αντιπρόσωπο της Sanofi για συμβουλές σχετικά με την επανέναρξη της χορήγησης. Σε ασθενείς με σοβαρή υπερευαισθησία, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο εφαρμογής διαδικασίας απευαισθητοποίησης στο Xenpozyme (βλ. παράγραφο 4.8). Σε αυτούς τους ασθενείς, θα πρέπει να επιδεικνύεται ιδιαίτερη προσοχή και να υπάρχουν κατάλληλα μέτρα ανάνηψης κατά την επανέναρξη της χορήγησης του Xenpozyme.
Σε περίπτωση εμφάνισης ήπιων ή μέτριων IAR, ο ρυθμός έγχυσης μπορεί να επιβραδυνθεί ή να διακοπεί προσωρινά, να αυξηθεί η διάρκεια κάθε βήματος για μία συγκεκριμένη έγχυση και/ή να μειωθεί η δόση του Xenpozyme. Εάν σε έναν ασθενή χρειάζεται μείωση της δόσης, η εκ νέου κλιμάκωση θα πρέπει να ακολουθεί τις οδηγίες κλιμάκωσης της δόσης που περιγράφονται στον
Πίνακα 1 και τον Πίνακα 2Α για ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς, αντίστοιχα (βλ. παράγραφο 4.2).
Οι ασθενείς μπορούν να λάβουν προκαταρκτική αγωγή με αντιισταμινικά, αντιπυρετικά και/ή γλυκοκορτικοειδή για την πρόληψη ή τη μείωση των αλλεργικών αντιδράσεων.
Ανοσογονικότητα
Εμφανιζόμενα κατά τη θεραπεία αντισώματα κατά του φαρμάκου (ADA) αναφέρθηκαν σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών (βλ. παράγραφο 4.8). IAR και αντιδράσεις υπερευαισθησίας μπορεί να εμφανιστούν ανεξάρτητα από την ανάπτυξη ADA. Η πλειοψηφία των IAR και των αντιδράσεων υπερευαισθησίας ήταν ήπιας ή μέτριας βαρύτητας και αντιμετωπίστηκαν με καθιερωμένες κλινικές πρακτικές.
Μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο ελέγχου για IgE ADA σε ασθενείς που εμφάνισαν σοβαρή αντίδραση υπερευαισθησίας στο olipudase alfa.
Παρότι στις κλινικές μελέτες δεν αναφέρθηκε απώλεια της αποτελεσματικότητας, η εξέταση για IgG ADA μπορεί να ληφθεί υπόψη σε περίπτωση απώλειας της ανταπόκρισης στη θεραπεία.
Παροδική αύξηση των τρανσαμινασών
Παροδικές αυξήσεις των τρανσαμινασών (ALT ή AST) εντός 24 έως 48 ωρών μετά τις εγχύσεις αναφέρθηκαν κατά τη φάση κλιμάκωσης της δόσης με Xenpozyme στις κλινικές μελέτες (βλ. παράγραφο 4.8). Κατά τη στιγμή της επόμενης προγραμματισμένης έγχυσης, αυτά τα αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών γενικά είχαν επιστρέψει στα επίπεδα που είχαν παρατηρηθεί πριν από την έγχυση του Xenpozyme.
Τα επίπεδα των τρανσαμινασών (ALT και AST) θα πρέπει να μετρώνται εντός 1 μηνός πριν από την έναρξη της θεραπείας με Xenpozyme (βλ. παράγραφο 4.2). Κατά τη διάρκεια της κλιμάκωσης της δόσης ή κατά τη συνέχιση της θεραπείας μετά από παράλειψη δόσεων, τα επίπεδα των τρανσαμινασών θα πρέπει να μετρώνται εντός 72 ωρών πριν από την επόμενη προγραμματισμένη έγχυση του Xenpozyme. Εάν το αρχικό επίπεδο ή το επίπεδο των τρανσαμινασών πριν από την έγχυση είναι > 2 φορές πάνω από το ULN κατά τη διάρκεια της κλιμάκωσης της δόσης, τότε θα πρέπει να πραγματοποιούνται πρόσθετες μετρήσεις των επιπέδων των τρανσαμινασών εντός 72 ωρών μετά το τέλος της έγχυσης. Εάν τα επίπεδα των τρανσαμινασών πριν την έγχυση είναι αυξημένα πάνω από την τιμή αναφοράς και >2 φορές πάνω από το ULN, μπορεί να προσαρμοστεί η δόση του Xenpozyme (επανάληψη ή μείωση της προηγούμενης δόσης) ή μπορεί να ανασταλεί προσωρινά η θεραπεία σύμφωνα με τον βαθμό αύξησης των επιπέδων των τρανσαμινασών (βλ. παράγραφο 4.2).
Με την επίτευξη της συνιστώμενης δόσης συντήρησης, ο έλεγχος των τρανσαμινασών μπορεί να πραγματοποιείται στα πλαίσια της συνήθους κλινικής αντιμετώπισης της ASMD.
Περιεκτικότητα σε νάτριο
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,60 mg νατρίου ανά φιαλίδιο των 4 mg ή 3,02 mg νατρίου ανά φιαλίδιο των 20 mg, που ισοδυναμούν με το 0,03 και το 0,15%, αντίστοιχα, της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης των 2 g νατρίου για έναν ενήλικα ή έναν έφηβο και με
≤0,08% και ≤0,38%, αντίστοιχα, της μέγιστης αποδεκτής ημερήσιας πρόσληψης νατρίου για παιδιά κάτω των 16 ετών.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων. Επειδή το olipudase alfa είναι μία ανασυνδυασμένη ανθρώπινη πρωτεΐνη, δεν αναμένονται φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις που διαμεσολαβούνται από το κυτόχρωμα P450.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία συνιστάται να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 14 ημέρες μετά την τελευταία δόση σε περίπτωση διακοπής του Xenpozyme.
Κύηση
Διατίθενται περιορισμένα δεδομένα από τη χρήση του olipudase alfa σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Το Xenpozyme δε πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης καθώς και σε γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας χωρίς τη χρήση αποτελεσματικής αντισύλληψης, εκτός εάν τα πιθανά οφέλη για τη μητέρα υπερτερούν των δυνητικών κινδύνων, συμπεριλαμβανομένων των κινδύνων για το έμβρυο.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν το olipudase alfa απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Το olipudase alfa ανιχνεύτηκε στο γάλα θηλαζόντων ποντικών (βλ. παράγραφο 5.3). Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί η θεραπεία με Xenpozyme λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τον άνθρωπο σχετικά με τις επιδράσεις του olipudase alfa στην ανδρική και γυναικεία γονιμότητα. Τα δεδομένα σε ζώα δεν υποδεικνύουν άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιδράσεις στη γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Επειδή έχει αναφερθεί υπόταση στις κλινικές μελέτες, το Xenpozyme μπορεί να έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων (βλ. παράγραφο 4.8).
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Xenpozyme ήταν ένα συμβάν έκτακτων συστολών στο πλαίσιο ιστορικού καρδιομυοπάθειας σε 1 (2,5%) ενήλικα ασθενή και αναφυλακτική αντίδραση, κνίδωση, εξάνθημα, υπερευαισθησία και
αύξηση του επιπέδου της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης, κάθε μία σε 1 (5%) παιδιατρικό ασθενή. Η επίπτωση σοβαρών IAR σχετιζόμενων με υπερευαισθησία ήταν υψηλότερη στους παιδιατρικούς ασθενείς σε σύγκριση με τους ενήλικες. Ένας ενήλικας ασθενής διέκοψε τη θεραπεία λόγω επαναλαμβανόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών εξανθήματος.
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου (ADR) ήταν κεφαλαλγία (31,7%), κνίδωση (26,7%), πυρεξία (25%), ναυτία (20%), κοιλιακό άλγος (16,7%), έμετος (16,7%), κνησμός
(13,3%), μυαλγία (13,3%), εξάνθημα (11,7%), άλγος άνω κοιλιακής χώρας (10%), ερύθημα (10%) και C-αντιδρώσα πρωτεΐνη αυξημένη (11,7%).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα
Η συγκεντρωτική ανάλυση της ασφάλειας από 4 κλινικές μελέτες (μία μελέτη ανοχής σε ενήλικες ασθενείς, τη μελέτη ASCEND, τη μελέτη ASCEND-Peds και μία μελέτη επέκτασης σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς) περιλάμβανε συνολικά 60 ασθενείς (40 ενήλικες και 20 παιδιατρικούς ασθενείς) που έλαβαν θεραπεία με Xenpozyme σε δόσεις έως 3 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στη συγκεντρωτική ανάλυση της ασφάλειας από τις κλινικές μελέτες παρατίθενται στον Πίνακα 5 ανά Κατηγορία Οργανικού Συστήματος και παρουσιάζονται ανά κατηγορία συχνότητας: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Πίνακας 5: Ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με
Xenpozyme σε συγκεντρωτική ανάλυση κλινικών μελετών
| Κατηγορία/ Οργανικό σύστημα | Συχνότητα | |
| Πολύ συχνές | Συχνές | |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Αναφυλαξία και υπερευαισθησία | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Κεφαλαλγία | |
| Διαταραχές του οφθαλμού | Υπεραιμία του οφθαλμού, δυσφορία του οφθαλμού, κνησμόςτου οφθαλμού | |
| Καρδιακές διαταραχές | Αίσθημα παλμών, ταχυκαρδία | |
| Αγγειακές διαταραχές | Υπόταση, εξάψεις | |
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές του μεσοθωρακίου | Οίδημα φάρυγγα, πρήξιμο φάρυγγα, συσφιγκτικό αίσθημα λαιμού, συριγμός, ερεθισμόςλάρυγγα, δύσπνοια, ερεθισμός του λαιμού | |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Ναυτία, κοιλιακό άλγος, έμετος, άλγος άνω κοιλιακής χώρας | Διάρροια, κοιλιακή δυσφορία, γαστρεντερικό άλγος |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | Πόνος του ήπατος | |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Κνίδωση, κνησμός, εξάνθημα, ερύθημα | Αγγειοοίδημα, τοπικό εξάνθημα υποτροπιάζον, εξάνθημα βλατιδώδες, εξάνθημα κηλιδώδες, εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες, εξάνθημα ερυθηματώδες, εξάνθημα κνησμώδες, εξάνθημαιλαροειδές, βλατίδες, κηλίδες |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Μυαλγία | Οστικός πόνος, αρθραλγία, οσφυαλγία |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Πυρεξία | Άλγος, ρίγη, πόνος στη θέση του καθετήρα, αντίδραση σχετιζόμενη με τη θέση του καθετήρα, κνησμός της θέσης του καθετήρα, οίδημα της θέσης του καθετήρα, κόπωση,εξασθένιση |
| Παρακλινικές εξετάσεις | C-αντιδρώσα πρωτεΐνη αυξημένη | Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη, ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη, φερριτίνη ορού αυξημένη, C-αντιδρώσα πρωτεΐνη μη φυσιολογική, θερμοκρασίασώματος αυξημένη |
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (IAR), συμπεριλαμβανομένων αντιδράσεων υπερευαισθησίας/αναφυλακτικών αντιδράσεων
IAR αναφέρθηκαν στο 57,5% των ενηλίκων και το 65% των παιδιατρικών ασθενών. Τα συμπτώματα των IAR που αναφέρθηκαν πιο συχνά σε ενήλικες ασθενείς ήταν κεφαλαλγία (25%), ναυτία (17,5%), κνίδωση (17,5%), μυαλγία (12,5%), αρθραλγία (10%), πυρεξία (10%), κνησμός (10%), έμετος (7,5%), κοιλιακό άλγος (7,5%), ερύθημα (7,5%) και κόπωση (7,5%). Τα συμπτώματα των IAR που αναφέρθηκαν πιο συχνά σε παιδιατρικούς ασθενείς ήταν πυρεξία (40%), κνίδωση (40%), έμετος (30%), C-αντιδρώσα πρωτεΐνη αυξημένη (20%), κεφαλαλγία (20%), ναυτία (20%), ερύθημα (15%), εξάνθημα (15%), φερριτίνη ορού αυξημένη (15%), κοιλιακό άλγος (10%) και κνησμός (10%). Οι IAR εμφανίστηκαν συνήθως από τη στιγμή της έγχυσης και έως 24 ώρες μετά το τέλος της έγχυσης.
Σχετιζόμενες με υπερευαισθησία IAR, συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας, εμφανίστηκαν στο 30% των ασθενών, στο 22,5% των ενηλίκων και το 45% των παιδιατρικών ασθενών στις κλινικές μελέτες. Τα πιο συχνά αναφερόμενα συμπτώματα των IAR που σχετίζονται με υπερευαισθησία ήταν κνίδωση (25%), κνησμός (10%), ερύθημα (10%) και εξάνθημα (8,3%).
Αναφυλακτικές αντιδράσεις αναφέρθηκαν σε παιδιατρικούς ασθενείς κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών και μετά την έναρξη κυκλοφορίας του προϊόντος. Αντισώματα IgE κατά του olipudase alfa ανιχνεύθηκαν σε ορισμένους από αυτούς τους ασθενείς. Παρόλο που ένα εξατομικευμένο σχήμα απευαισθητοποίησης επέτρεψε σε ορισμένους ασθενείς να συνεχίσουν τη μακροχρόνια θεραπεία στη συνιστώμενη δόση συντήρησης, υπάρχουν επίσης περιπτώσεις όπου η απευαισθητοποίηση ήταν ανεπιτυχής και η θεραπεία έπρεπε να διακοπεί λόγω αναφυλακτικών αντιδράσεων πριν επιτευχθεί η δόση συντήρησης.
Σε 2 ενήλικες και 3 παιδιατρικούς ασθενείς, τα συμπτώματα των IAR συσχετίστηκαν με μεταβολές στις εργαστηριακές παραμέτρους (π.χ., τιμή C-αντιδρώσας πρωτεΐνης, φερριτίνης) που υποδηλώνουν αντίδραση οξείας φάσης.
Αυξήσεις των τρανσαμινασών
Παροδικές αυξήσεις των τρανσαμινασών (ALT ή AST) εντός 24 έως 48 ωρών μετά την έγχυση εμφανίστηκαν σε ορισμένους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Xenpozyme κατά τη φάση κλιμάκωσης της δόσης στις κλινικές μελέτες. Μέχρι την επόμενη προγραμματισμένη έγχυση αυτές οι αυξήσεις γενικά είχαν επανέλθει στα επίπεδα των τρανσαμινασών πριν από την προηγούμενη έγχυση. Συνολικά, μετά από 52 εβδομάδες θεραπείας με Xenpozyme, η μέση τιμή της ALT μειώθηκε κατά 46,9% και η μέση τιμή της AST μειώθηκε κατά 40,2%, σε σύγκριση με την αρχική τιμή. Στους ενήλικες ασθενείς, και οι 16 ασθενείς με αυξημένη αρχική τιμή ALT είχαν τιμή ALT εντός του φυσιολογικού εύρους και οι 10 από τους 12 ασθενείς με αυξημένη αρχική τιμή AST είχαν τιμή AST εντός του φυσιολογικού εύρους.
Ανοσογονικότητα
Συνολικά, 19 από τους 40 (47,5%) ενήλικες ασθενείς και 15 από τους 20 (75%) παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Xenpozyme ανέπτυξαν εμφανιζόμενα κατά τη θεραπεία αντισώματα κατά του φαρμάκου (ADA). Ο διάμεσος χρόνος έως την ορομετατροπή από την πρώτη έγχυση του Xenpozyme ήταν περίπου 52 εβδομάδες στους ενήλικες και 12 εβδομάδες στους παιδιατρικούς ασθενείς. Η πλειοψηφία των ασθενών που ήταν θετικοί σε ADA (16 από 19 ενήλικες και 10 από 15 παιδιατρικοί ασθενείς) είχαν χαμηλή ανταπόκριση ADA (μέγιστος τίτλος ≤ 400) ή έγιναν ξανά αρνητικοί σε ADA. Τρεις ενήλικες ασθενείς θετικοί σε ADA και 4 παιδιατρικοί ασθενείς θετικοί σε ADA ανέπτυξαν ενδιάμεσες αποκρίσεις ADA (ο μέγιστος τίτλος κυμαινόταν 800-6.400). Οχτώ από τους 19 ενήλικες ασθενείς που ήταν θετικοί σε ADA και 9 από τους 15 παιδιατρικούς ασθενείς που ήταν θετικοί σε ADA είχαν εξουδετερωτικά αντισώματα (NAb) που ανέστειλαν τη δράση του olipudase alfa. Μόνο 2 ενήλικες ασθενείς και 3 παιδιατρικοί ασθενείς είχαν NAb σε περισσότερα από ένα χρονικά σημεία. Ένας παιδιατρικός ασθενής εμφάνισε αναφυλακτική αντίδραση και ανέπτυξε IgE ADA και IgG ADA με μέγιστο τίτλο 1.600.
Δεν παρατηρήθηκε επίδραση των ADA στη φαρμακοκινητική και την αποτελεσματικότητα του Xenpozyme σε ενήλικες και παιδιατρικούς πληθυσμούς. Υπήρχε υψηλότερο ποσοστό ασθενών με εμφανιζόμενες κατά τη θεραπεία IAR (συμπεριλαμβανομένων των αντιδράσεων υπερευαισθησίας) στους ασθενείς που ανέπτυξαν εμφανιζόμενα κατά τη θεραπεία ADA έναντι των ασθενών που δεν ανέπτυξαν εμφανιζόμενα κατά τη θεραπεία ADA (70,6% έναντι 46,2%).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Εκτός από την υψηλότερη επίπτωση σχετιζόμενων με υπερευαισθησία IAR στους παιδιατρικούς ασθενείς σε σύγκριση με τους ενήλικες, το προφίλ ασφάλειας του Xenpozyme στους παιδιατρικούς και τους ενήλικες ασθενείς ήταν παρόμοιο.
Μακροχρόνια χρήση
Η διάμεση διάρκεια έκθεσης ήταν 4,95 έτη (εύρος: 0,4 έως 9,6 έτη) σε ενήλικες ασθενείς και 6,15 έτη (εύρος: 4,3 έως 8,2 έτη) σε παιδιατρικούς ασθενείς. Συνολικά, το μοτίβο των ανεπιθύμητων συμβάντων που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς κατά τη μακροχρόνια χρήση ήταν σε συμφωνία με το αυτό που παρατηρήθηκε κατά τη διάρκεια του πρώτους έτους της θεραπείας.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Περιπτώσεις υπερδοσολογίας με Xenpozyme έχουν αναφερθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς κατά τη διάρκεια της φάσης κλιμάκωσης της δόσης. Ορισμένοι από αυτούς τους ασθενείς εμφάνισαν σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένου του θανάτου, εντός 24 ωρών από την έναρξη της θεραπείας. Στα κυριότερα κλινικά ευρήματα συμπεριλαμβάνονταν αναπνευστική ανεπάρκεια, υπόταση, αξιοσημείωτες αυξήσεις σε δοκιμασίες της ηπατικής λειτουργίας και αιμορραγία από το γαστρεντερικό.
Δεν υπάρχει γνωστό ειδικό αντίδοτο για την υπερδοσολογία με Xenpozyme. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, η έγχυση θα πρέπει να διακοπεί αμέσως και ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται στενά σε νοσοκομειακό περιβάλλον για την εμφάνιση IAR, συμπεριλαμβανομένων των αντιδράσεων οξείας φάσης. Για την αντιμετώπιση των ανεπιθύμητων ενεργειών, βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - XENPOZYME 20MG/VIAL
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα προϊόντα της πεπτικής οδού και του μεταβολισμού, Ένζυμα, κωδικός ATC: A16AB25
Μηχανισμός δράσης
Το olipudase alfa είναι μία ανασυνδυασμένη ανθρώπινη όξινη σφιγγομυελινάση που μειώνει τη συσσώρευση της σφιγγομυελίνης (SM) στα όργανα των ασθενών με ανεπάρκεια όξινης σφιγγομυελινάσης (ASMD).
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η αποτελεσματικότητα του olipudase alfa έχει αξιολογηθεί σε 3 κλινικές μελέτες (μελέτη ASCEND σε ενήλικες ασθενείς, μελέτη ASCEND-Peds σε παιδιατρικούς ασθενείς και μία μελέτη επέκτασης σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς) στις οποίες συμμετείχαν συνολικά 61 ασθενείς με ASMD.
Κλινική μελέτη σε ενήλικες ασθενείς
Η μελέτη ASCEND είναι μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, επαναλαμβανόμενων δόσεων, φάσης II/III μελέτη σε ενήλικες ασθενείς με ASMD τύπου A/B και B. Συνολικά τυχαιοποιήθηκαν 36 ασθενείς με αναλογία 1:1 σε λήψη Xenpozyme ή εικονικού φαρμάκου. Η θεραπεία χορηγήθηκε και στις δύο ομάδες με ενδοφλέβια έγχυση μία φορά κάθε
2 εβδομάδες. Στους ασθενείς που έλαβαν olipudase alfa πραγματοποιήθηκε τιτλοποίηση προς τα πάνω από 0,1 mg/kg σε μία επιδιωκόμενη δόση 3 mg/kg. Η μελέτη χωρίστηκε σε 2 διαδοχικές περιόδους: μία τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλή περίοδο κύριας ανάλυσης (PAP) που διήρκεσε έως την εβδομάδα 52, ακολουθούμενη από μία περίοδο παράτασης της θεραπείας (ETP) για έως 4 έτη.
Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος εικονικού φαρμάκου στην PAP μεταπήδησαν σε δραστική θεραπεία στην ETP για την επίτευξη της επιδιωκόμενης δόσης των 3 mg/kg, ενώ οι ασθενείς στο αρχικό σκέλος του Xenpozyme συνέχισαν τη θεραπεία.
Οι ασθενείς που εντάχθηκαν στη μελέτη είχαν διαχυτική ικανότητα των πνευμόνων για το μονοξείδιο του άνθρακα (DLco) ≤ 70% της προβλεπόμενης φυσιολογικής τιμής, όγκο σπλήνα ≥ 6 πολλαπλάσια του φυσιολογικού (MN) όπως μετρήθηκε σε μαγνητική τομογραφία (MRI) και τιμές ≥ 5 στη σχετιζόμενη με σπληνομεγαλία βαθμολογία (SRS). Συνολικά, τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου στην έναρξη της μελέτης ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 30 έτη (εύρος: 18-66 έτη). Η μέση (τυπική απόκλιση, SD) ηλικία κατά τη διάγνωση της ASMD ήταν 18 (18,4) έτη. Κατά την έναρξη της μελέτης, νευρολογικές εκδηλώσεις παρατηρήθηκαν σε 9 από τους 36 ενήλικες ασθενείς (25%) γεγονός που συνάδει με κλινική διάγνωση ASMD Τύπου A/B. Οι υπόλοιποι 27 ασθενείς είχαν κλινική διάγνωση που συνάδει με ASMD Τύπου B.
Αυτή η μελέτη περιλάμβανε 2 ξεχωριστά κύρια καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας: την ποσοστιαία μεταβολή στην DLco (% της προβλεπόμενης φυσιολογικής τιμής) και στον όγκο του σπλήνα (σε MN), όπως μετρήθηκε με MRI, από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 52.
Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας περιλάμβαναν την ποσοστιαία μεταβολή στον όγκο του ήπατος (σε MN) και τον αριθμό των αιμοπεταλίων από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 52. Αξιολογήθηκαν επίσης παράμετροι φαρμακοδυναμικής (επίπεδα κεραμιδίων και λυσο-σφιγγομυελίνης [αποακυλιωμένη μορφή της SM].
Βελτιώσεις στη μέση ποσοστιαία μεταβολή της % προβλεπόμενης DLco (p= 0,0004) και στον όγκο του σπλήνα (p< 0,0001), καθώς και στον μέσο όγκο του ήπατος (p< 0,0001) και στον αριθμό των αιμοπεταλίων (p= 0,0185) παρατηρήθηκαν στην ομάδα του Xenpozyme σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου κατά τη διάρκειας 52 εβδομάδων περίοδο της κύριας ανάλυσης. Σημαντική βελτίωση στη μέση ποσοστιαία μεταβολή στην % προβλεπόμενη DLco, τον όγκο του σπλήνα, τον όγκο του ήπατος και τον αριθμό αιμοπεταλίων παρατηρήθηκε την εβδομάδα 26 της θεραπείας, κατά την πρώτη αξιολόγηση των καταληκτικών σημείων μετά την έναρξη των δόσεων.
Τα αποτελέσματα από την PAP την εβδομάδα 52 παρουσιάζονται στον Πίνακα 6.
Πίνακας 6: Μέσες (SD) τιμές για τα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας στην έναρξη της μελέτης και ποσοστιαία μεταβολή (SE) του μέσου όρου ελάχιστων τετραγώνων (LS) από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 52
| Εικονικόφάρμακο (n=18) | Xenpozyme(n=18) | Διαφορά [95% CI] | Τιμή p* | |
| Κύρια καταληκτικά σημεία | ||||
| Μέσο % προβλεπόμενης DLco στην έναρξη της μελέτης Ποσοστιαία μεταβολή στο % προβλεπόμενης DLco τηνεβδομάδα 52 σε σχέση με την έναρξη της μελέτης | 48,5 (10,8)3 (3,4) | 49,4 (11,0)22 (3,3) | Δ/Ε19 (4,8)[9,3, 28,7] | Δ/Ε 0,0004 |
| Μέσος όγκος σπλήνα (MN) στην έναρξη της μελέτηςΠοσοστιαία μεταβολή στον όγκοτου σπλήνα την εβδομάδα 52 σε σχέση με την έναρξη της μελέτης | 11,2 (3,8)0,5 (2,5) | 11,7 (4,9)-39,4 (2,4) | Δ/Ε-39,9 (3,5)[-47,1, -32,8] | Δ/Ε<0,0001 |
| Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία | ||||
| Μέσος όγκος ήπατος (MN) στην έναρξη της μελέτηςΠοσοστιαία μεταβολή στον όγκο του ήπατος την εβδομάδα 52 σε σχέση με την έναρξη της μελέτης | 1,6 (0,5)-1,5 (2,5) | 1,4 (0,3)-28,1 (2,5) | Δ/Ε-26,6 (3,6)[-33,9, -19,3] | Δ/Ε<0,0001 |
| Μέσος αριθμός αιμοπεταλίων (109/L) στην έναρξη της μελέτης Ποσοστιαία μεταβολή στον αριθμό αιμοπεταλίων τηνεβδομάδα 52 σε σχέση με την έναρξη της μελέτης | 115,6 (36,3)2,5 (4,2) | 107,2 (26,9)16,8 (4,0) | Δ/Ε+14,3 (5,8)[2,6, 26,1] | Δ/Ε 0,0185 |
*Στατιστικά σημαντικό μετά από προσαρμογή ως προς την πολλαπλότητα
Επιπλέον, η λυσο-σφιγγομυελίνη, η οποία είναι σημαντικά αυξημένη στο πλάσμα των ασθενών με ASMD, μειώθηκε σημαντικά, υποδηλώνοντας μείωση του περιεχομένου σφιγγομυελίνης των ιστών. Η μέση ποσοστιαία μεταβολή LS από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 52 (SE) στο επίπεδο της λυσο-σφιγγομυελίνης στο πλάσμα προ της έγχυσης ήταν 77,7 % (3,9) στην ομάδα θεραπείας με Xenpozyme σε σύγκριση με 5,0% (4,2) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Το περιεχόμενο σφιγγομυελίνης του ήπατος, σύμφωνα με την ιστοπαθολογική εξέταση, μειώθηκε κατά 92,0% (SE: 8,1) την εβδομάδα 52 σε σχέση με την έναρξη της μελέτης στην ομάδα θεραπείας με Xenpozyme (σε σύγκριση με +10,3% (SE: 7,8) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου).
Δεκαεπτά από τους 18 ασθενείς που λάμβαναν προηγουμένως εικονικό φάρμακο και 18 από τους 18 ασθενείς που λάμβαναν προηγουμένως θεραπεία με olipudase alfa για 52 εβδομάδες (PAP) ξεκίνησαν ή συνέχισαν τη θεραπεία με olipudase alfa, αντίστοιχα, για έως 4 έτη. Οι διατηρούμενες επιδράσεις του olipudase alfa στα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας έως την εβδομάδα 104 παρουσιάζονται στις Εικόνες 1 και 2 και στον Πίνακα 7.
Εικόνα 1: Διάγραμμα των μέσων όρων LS (95% CI) της ποσοστιαίας μεταβολής της DLco (% προβλεπόμενης) από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 104 - πληθυσμός mITT
Οι κάθετες ράβδοι αντιπροσωπεύουν τα 95% CI για τους μέσους όρους των LS.
Οι μέσοι όροι των LS και τα 95% CI βασίζονται σε μία προσέγγιση μεικτού μοντέλου επαναλαμβανόμενων μετρήσεων, χρησιμοποιώντας δεδομένα έως την εβδομάδα 104.
Οι ασθενείς στην ομάδα εικονικού φαρμάκου/Xenpozyme έλαβαν εικονικό φάρμακο έως την εβδομάδα 52 και στη συνέχεια μεταπήδησαν σε olipudase alfa.
Εικόνα 2: Διάγραμμα των μέσων όρων LS (95% CI) της ποσοστιαίας μεταβολής στον όγκο του σπλήνα (MN) από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 104 - πληθυσμός mITT
Οι κάθετες ράβδοι αντιπροσωπεύουν τα 95% CI για τους μέσους όρους των LS.
Οι μέσοι όροι των LS και τα 95% CI βασίζονται σε μία προσέγγιση μεικτού μοντέλου επαναλαμβανόμενων μετρήσεων, χρησιμοποιώντας δεδομένα έως την εβδομάδα 104.
Οι ασθενείς στην ομάδα εικονικού φαρμάκου/Xenpozyme έλαβαν εικονικό φάρμακο έως την εβδομάδα 52 και στη συνέχεια μεταπήδησαν σε olipudase alfa.
Πίνακας 7: Ποσοστιαία μεταβολή (SE) του μέσου όρου των LS από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 104 για τον όγκο του ήπατος (MN) και τον αριθμό αιμοπεταλίων (109/l) στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με olipudase alfa για 104 εβδομάδες
| Προηγούμενη ομάδα olipudase alfa | ||
| εβδομάδα 52 (έναρξη ETP) | εβδομάδα 104 | |
| Ν | 17 | 14 |
| Ποσοστιαία μεταβολή στον όγκο του | -27,8 (2,5) | -33,4 (2,2) |
| ήπατος (SD) | ||
| Ν | 18 | 13 |
| Ποσοστιαία μεταβολή στον αριθμό | 16,6 (4,0) | 24,9 (6,9) |
| αιμοπεταλίων (SD) | ||
N: αριθμός ασθενών
Μελέτη επέκτασης σε ενήλικες ασθενείς
Πέντε ενήλικες ασθενείς που συμμετείχαν σε μία ανοικτής επισήμανσης μελέτη αυξανόμενων δόσεων σε ασθενείς με ASMD συνέχισαν τη θεραπεία σε μία ανοικτής επισήμανσης μελέτη επέκτασης και έλαβαν olipudase alfa έως και για > 9 έτη.
Παρατηρήθηκαν διατηρούμενες βελτιώσεις στην % προβλεπόμενη DLco, στους όγκους του σπλήνα και του ήπατος και στον αριθμό αιμοπεταλίων, σε σύγκριση με την έναρξη της μελέτης, στους ενήλικες κατά την πορεία της μελέτης (βλ. Πίνακα 8).
Πίνακας 8: Μέση ποσοστιαία μεταβολή (SD) στις παραμέτρους αποτελεσματικότητας από την έναρξη της μελέτης έως τον μήνα 78
| Μήνας 78 (N=5) | |
| Ποσοστιαία μεταβολή στην % προβλεπόμενηDLco (SD) | 55,3% (48,1) |
| Ποσοστιαία μεταβολή στον όγκο του σπλήνα (SD) | -59,5% (4,7) |
| Ποσοστιαία μεταβολή στον όγκο του ήπατος (SD) | -43,7% (16,7) |
| Ποσοστιαία μεταβολή στον αριθμό αιμοπεταλίων (SD) | 38,5% (14,7) |
N: αριθμός ασθενών
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η μελέτη ASCEND-Peds (κλινική μελέτη Φάσης 1/2) είναι μία πολυκεντρική, ανοικτής επισήμανσης, επαναλαμβανόμενων δόσεων μελέτη αξιολόγησης της ασφάλειας και της ανοχής του olipudase alfa χορηγούμενου για 64 εβδομάδες σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας <18 ετών με ASMD (τύπου A/B και B). Επιπλέον, την εβδομάδα 52 αξιολογήθηκαν διερευνητικά καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας που σχετίζονται με την οργανομεγαλία, την πνευμονική και την ηπατική λειτουργία και τη γραμμική ανάπτυξη.
Συνολικά σε 20 ασθενείς (4 έφηβοι από 12 έως < 18 ετών, 9 παιδιά από 6 έως < 12 ετών και
7 βρέφη/παιδιά < 6 ετών) πραγματοποιήθηκε προς τα πάνω τιτλοποίηση της δόσης του olipudase alfa
μέσω ενός σχήματος κλιμάκωσης της δόσης από 0,03 mg/kg έως την επιδιωκόμενη δόση των 3 mg/kg. Η θεραπεία χορηγήθηκε ως ενδοφλέβια έγχυση μία φορά κάθε 2 εβδομάδες για έως
64 εβδομάδες. Οι ασθενείς που εντάχθηκαν στη μελέτη είχαν όγκο σπλήνα ≥ 5 MN βάσει MRI. Οι
ασθενείς ήταν κατανεμημένοι σε όλες τις ηλικίες από 1,5 έως 17,5 ετών, με ίση εκπροσώπηση και των δύο φύλων. Η μέση (SD) ηλικία κατά τη διάγνωση της ASMD ήταν 2,5 (2,5) έτη. Κατά την έναρξη της μελέτης, νευρολογικές εκδηλώσεις παρατηρήθηκαν σε 8 από τους 20 παιδιατρικούς ασθενείς (40%) γεγονός που συνάδει με κλινική διάγνωση ASMD Τύπου A/B. Οι υπόλοιποι 12 ασθενείς είχαν κλινική διάγνωση που συνάδει με ASMD Τύπου B.
Η θεραπεία με olipudase alfa επέφερε βελτιώσεις της μέσης ποσοστιαίας μεταβολής στην % προβλεπόμενη DLco, τους όγκους του σπλήνα και του ήπατος, τον αριθμό αιμοπεταλίων και την εξέλιξη της γραμμικής ανάπτυξης (βάσει των βαθμολογιών Ζ του ύψους) την εβδομάδα 52 σε σύγκριση με την έναρξη της μελέτης (βλ. Πίνακα 9).
Πίνακας 9: Ποσοστιαία μεταβολή (SE) του μέσου όρου LS ή μεταβολή (SD) από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 52 (όλες οι ηλικιακές ομάδες) των παραμέτρων αποτελεσματικότητας
| Αρχική τιμή (n=20) | Εβδομάδα 52 (n=20) | |
| Μέση % προβλεπόμενη DLco (SD) Ποσοστιαία μεταβολή στην % προβλεπόμενη DLco*95% CI | 54,8 (14,2) | 71,7 (14,8)32,9 (8,3)13,4, 52,5 |
| Μέσος όγκος σπλήνα (MN) (SD) Ποσοστιαία μεταβολή στον όγκου του σπλήνα (σε MN)95% CI | 19,0 (8,8) | 9,3 (3,9)-49,2 (2,0)-53,4, -45,0 |
| Μέσος όγκος ήπατος (MN) (SD) Ποσοστιαία μεταβολή στον όγκο του ήπατος (σε MN)95% CI | 2,7 (0,7) | 1,5 (0,3)-40,6 (1,7)-44,1, -37,1 |
| Μέσος αριθμός αιμοπεταλίων (109/l) (SD) Ποσοστιαία μεταβολή στον αριθμό αιμοπεταλίων95% CI | 137,7 (62,3) | 173,6 (60,5)34,0 (7,6)17,9, 50,1 |
| Μέσες βαθμολογίες Ζ του ύψους (SD)Μεταβολή στις βαθμολογίες Ζ του ύψους* 95% CI | -2,1 (0,8) | -1,6 (0,8)0,6 (0,4)(0,38, 0,73) |
*Η DLco αξιολογήθηκε σε 9 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας ≥ 5 ετών που ήταν σε θέση να υποβληθούν στην εξέταση. Η μεταβολή στη βαθμολογία Ζ του ύψους αξιολογήθηκε σε
19 παιδιατρικούς ασθενείς.
Επιπλέον, ο μέσος όρος LS των επιπέδων των κεραμιδίων και της λυσο-σφιγγομυελίνης στο πλάσμα προ της έγχυσης μειώθηκε κατά 57% (SE: 5,1) και 87,2% (SE: 1,3), αντίστοιχα, σε σύγκριση με την έναρξη της μελέτης, μετά από 52 εβδομάδες θεραπείας.
Οι επιδράσεις του olipudase alfa στους όγκους του σπλήνα και του ήπατος, τον αριθμό αιμοπεταλίων και τις βαθμολογίες Ζ του ύψους παρατηρήθηκαν σε όλες τις παιδιατρικές ηλικιακές ομάδες που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη.
Παιδιατρικοί ασθενείς στη μελέτη επέκτασης
Είκοσι παιδιατρικοί ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη ASCEND-Peds συνέχισαν τη θεραπεία σε μία ανοικτής επισήμανσης μελέτη επέκτασης και έλαβαν olipudase alfa έως και για > 8 έτη.
Παρατηρήθηκαν διατηρούμενες βελτιώσεις στις παραμέτρους αποτελεσματικότητας (% προβλεπόμενης DLco, όγκοι σπλήνα και ήπατος, αριθμός αιμοπεταλίων, βαθμολογίες Ζ του ύψους και ηλικία οστών) στους παιδιατρικούς ασθενείς κατά την πορεία της μελέτης έως τον μήνα 48 (βλ. Πίνακα 10).
Πίνακας 10: Μέση ποσοστιαία μεταβολή ή μεταβολή (SD) από την έναρξη της μελέτης έως τον μήνα 48 (όλες οι ηλικιακές ομάδες) στις παραμέτρους αποτελεσματικότητας
| Μήνας 48 | |
| ΝΠοσοστιαία μεταβολή στην % προβλεπόμενη DLco (SD) | 560,3 (58,5) |
| ΝΠοσοστιαία μεταβολή στον όγκο του σπλήνα (SD) | 7-69,1 (4,1) |
| ΝΠοσοστιαία μεταβολή στον όγκο του ήπατος (SD) | 7-55,4 (11,0) |
| ΝΠοσοστιαία μεταβολή στον αριθμό αιμοπεταλίων (SD) | 535,8 (42,4) |
| ΝΜεταβολή στις βαθμολογίες Ζ του ύψους (SD) | 52,3 (0,8) |
| ΝΜεταβολή στην ηλικία των οστών (μήνες) (SD) | 718,5 (19,0) |
N: αριθμός ασθενών
Η φαρμακοκινητική (PK) του olipudase alfa αξιολογήθηκε σε 49 ενήλικες ασθενείς με ASMD από όλες τις κλινικές μελέτες, οι οποίοι έλαβαν εφάπαξ ή πολλαπλές χορηγήσεις. Στη δόση των 3 mg/kg χορηγούμενη μία φορά κάθε 2 εβδομάδες, η μέση (ποσοστιαίος συντελεστής διακύμανσης, CV%) μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) και η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου σε ένα δοσολογικό μεσοδιάστημα (AUC0-τ) σε σταθερή κατάσταση ήταν 30,2 µg/ml (17%) και 607 µg.h/ml (20%), αντίστοιχα.
Απορρόφηση
Δεν υπάρχει απορρόφηση δεδομένου ότι το Xenpozyme χορηγείται ενδοφλεβίως. Κατανομή
Ο εκτιμώμενος μέσος (CV%) όγκος κατανομής του olipudase alfa είναι 13,1 l (18%). Βιομετασχηματισμός
Το olipudase alfa είναι ένα ανασυνδυασμένο ανθρώπινο ένζυμο το οποίο αναμένεται ότι αποβάλλεται μέσω πρωτεολυτικής αποδόμησης σε μικρά πεπτίδια και αμινοξέα.
Αποβολή
Η μέση (CV%) κάθαρση του olipudase alfa είναι 0,331 l/h (22%). Η μέση τελική ημίσεια ζωή (t1/2) κυμάνθηκε από 31,9 έως 37,6 ώρες.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Το olipudase alfa παρουσίασε γραμμική φαρμακοκινητική στο εύρος δόσεων από 0,03 έως 3 mg/kg. Μετά από ένα σχήμα κλιμάκωσης της δόσης από 0,1 έως τη δόση συντήρησης των 3 mg/kg χορηγούμενο μία φορά κάθε 2 εβδομάδες, παρατηρήθηκε ελάχιστη συσσώρευση στα επίπεδα του olipudase alfa στο πλάσμα.
Ειδικοί πληθυσμοί
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική του olipudase alfa με βάση το φύλο.
Η ανάλυση πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής έδειξε ότι η έκθεση σε Ασιάτες ασθενείς (n=2) και ασθενείς άλλων φυλών (n=2) ήταν εντός του εύρους έκθεσης που παρατηρήθηκε στους καυκάσιους ασθενείς.
Ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών)
Η ανάλυση πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής δεν έδειξε διαφορά στην έκθεση στους ηλικιωμένους (μόνο 2 ασθενείς ηλικίας μεταξύ 65 και 75 ετών συμπεριλήφθηκαν στις κλινικές μελέτες του Xenpozyme).
Παιδιατρικοί ασθενείς
Η PK του olipudase alfa αξιολογήθηκε σε 20 παιδιατρικούς ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων
4 εφήβων, 9 παιδιών και 7 παιδιών/βρεφών (Πίνακας 11). Οι εκθέσεις στο olipudase alfa ήταν χαμηλότερες στους παιδιατρικούς ασθενείς από ό,τι στους ενήλικες ασθενείς. Ωστόσο, αυτές οι διαφορές δεν θεωρήθηκαν κλινικά σημαντικές.
Πίνακας 11: Μέση (CV%) τιμή παραμέτρων PK του olipudase alfa μετά από χορήγηση 3 mg/kg
κάθε 2 εβδομάδες σε εφήβους, παιδιά και παιδιά/βρέφη ασθενείς με ASMD
| Ηλικιακή ομάδα | Ηλικία (έτη) | Cmax (µg/ml) | AUC0-τ (µg.h/ml) |
| Έφηβοι (n=4) | 12, < 18 | 27,5 (8) | 529 (7) |
| Παιδιά (n=9) | 6, < 12 | 24,0 (10) | 450 (15) |
| Παιδιά/Βρέφη (n=7) | < 6 | 22,8 (8) | 403 (11) |
| Τα περιγραφικά στατιστικά στοιχεία αντιπροσωπεύουν τις post hoc εκτιμήσεις των τιμών της έκθεσης σε σταθερή κατάσταση χρησιμοποιώντας ανάλυση πληθυσμιακής PK. AUC0-τ: περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου στο πλάσμα σε έναδοσολογικό μεσοδιάστημα, Cmax: μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα, n: συνολικός αριθμός ασθενών. | |||
Ηπατική δυσλειτουργία
Το olipudase alfa είναι μία ανασυνδυασμένη πρωτεΐνη και αναμένεται ότι αποβάλλεται με πρωτεολυτική αποδόμηση. Ως εκ τούτου, η ηπατική δυσλειτουργία δεν αναμένεται να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική του olipudase alfa.
Νεφρική δυσλειτουργία
Στη μελέτη ASCEND συμπεριλήφθηκαν τέσσερις ασθενείς (11,1%) με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (60 ml/min ≤ κάθαρση κρεατινίνης < 90 ml/min). Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική του olipudase alfa σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία. Η επίδραση της μέτριας έως σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική του olipudase alfa δεν είναι γνωστή. Το olipudase alfa δεν αναμένεται να αποβάλλεται μέσω νεφρικής απέκκρισης. Ως εκ τούτου, η νεφρική δυσλειτουργία δεν αναμένεται να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική του olipudase alfa.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - XENPOZYME 20MG/VIAL
L-μεθειονίνη
Νάτριο φωσφορικό μονόξινο επταϋδρικό Νάτριο φωσφορικό δισόξινο μονοϋδρικό Σακχαρόζη
Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
Μη ανοιγμένα φιαλίδια
60 μήνες.
Ανασυσταθέν φαρμακευτικό προϊόν
Μετά την ανασύσταση με αποστειρωμένο ύδωρ για ενέσιμα, έχει καταδειχθεί χημική, φυσική και μικροβιολογική σταθερότητα κατά τη χρήση για έως 24 ώρες σε θερμοκρασία 2-8°C ή 6 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου (έως 25°C).
Από μικροβιολογικής άποψης, το ανασυσταθέν φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί για αραίωση αμέσως, ο χρόνος και οι συνθήκες φύλαξης κατά τη χρήση πριν την αραίωση αποτελούν ευθύνη του χρήστη και κανονικά δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 24 ώρες σε θερμοκρασία 2°C - 8°C.
Αραιωμένο φαρμακευτικό προϊόν
Μετά την αραίωση με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%), έχει καταδειχθεί χημική, φυσική και μικροβιολογική σταθερότητα κατά τη χρήση μεταξύ 0,1 mg/ml και 3,5 mg/ml για 24 ώρες σε θερμοκρασία 2-8°C και για έως 12 ώρες (συμπεριλαμβανομένου του χρόνου έγχυσης) κατά τη φύλαξη σε θερμοκρασία δωματίου (έως 25°C).
Από μικροβιολογικής άποψης, το αραιωμένο φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως μετά την αραίωση, ο χρόνος και οι συνθήκες φύλαξης κατά τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη και κανονικά δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τις 24 ώρες σε θερμοκρασία 2°C έως 8°C ακολουθούμενος από 12 ώρες (συμπεριλαμβανομένου του χρόνου έγχυσης) σε θερμοκρασία δωματίου (έως 25°C).
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C - 8°C).
Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση και την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.
Xenpozyme 4 mg κόνις για πυκνό σκεύασμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση
4 mg κόνεως για πυκνό σκεύασμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση σε φιαλίδιο των 5 ml (γυαλί Τύπου I) με σιλικονούχο πώμα λυοφιλοποίησης από χλωροβουτυλικό ελαστομερές και κυάθιο αλουμινίου με πλαστικό αποσπώμενο καπάκι.
Κάθε συσκευασία περιέχει 1, 5 ή 10 φιαλίδια. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
Xenpozyme 20 mg κόνις για πυκνό σκεύασμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση
20 mg κόνεως για πυκνό σκεύασμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση σε φιαλίδιο των 20 ml (γυαλί Τύπου I) με σιλικονούχο πώμα λυοφιλοποίησης από χλωροβουτυλικό ελαστομερές και κυάθιο αλουμινίου με πλαστικό αποσπώμενο καπάκι.
Κάθε συσκευασία περιέχει 1, 5, 10 ή 25 φιαλίδια. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
και άλλος χειρισμός
Τα φιαλίδια προορίζονται για μία χρήση μόνο.
Οι εγχύσεις θα πρέπει να χορηγούνται με σταδιακό τρόπο, κατά προτίμηση με χρήση αντλίας έγχυσης. Παρασκευή του διαλύματος προς χορήγηση
Η κόνις για πυκνό σκεύασμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση πρέπει να ανασυστήνεται με αποστειρωμένο ύδωρ για ενέσιμα, να αραιώνεται με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) και στη συνέχεια να χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση.
Τα βήματα της ανασύστασης και της αραίωσης πρέπει να ολοκληρώνονται υπό άσηπτες συνθήκες. Δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται συσκευές διήθησης οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της παρασκευής του διαλύματος προς έγχυση. Αποφύγετε τον σχηματισμό αφρού κατά τη διάρκεια των βημάτων ανασύστασης και αραίωσης.
-
Καθορίστε τον αριθμό των φιαλιδίων που πρέπει να ανασυσταθούν με βάση το σωματικό βάρος του συγκεκριμένου ασθενούς και τη συνταγογραφημένη δόση.
Σωματικό βάρος ασθενούς (kg) × δόση (mg/kg) = δόση ασθενούς (σε mg). Για παράδειγμα, όταν χρησιμοποιούνται φιαλίδια των 20 mg, δόση ασθενούς (σε mg) δια 20 mg/φιαλίδιο = αριθμός φιαλιδίων προς ανασύσταση. Εάν ο αριθμός των φιαλιδίων περιλαμβάνει δεκαδικά ψηφία, στρογγυλοποιήστε τον στον αμέσως μεγαλύτερο ακέραιο αριθμό.
-
Αφαιρέστε τον απαιτούμενο αριθμό φιαλιδίων από το ψυγείο και αφήστε τα για περίπου 20 έως 30 λεπτά για να φτάσουν σε θερμοκρασία δωματίου.
-
Η ανασύσταση κάθε φιαλιδίου γίνεται ενίοντας:
1,1 ml αποστειρωμένου ύδατος για ενέσιμα στο φιαλίδιο των 4 mg
5,1 ml αποστειρωμένου ύδατος για ενέσιμα στο φιαλίδιο των 20 mg
χρησιμοποιώντας τεχνική βραδείας στάγδην προσθήκης στο εσωτερικό τοίχωμα του φιαλιδίου.
-
Γείρετε και κυλήστε απαλά κάθε φιαλίδιο. Κάθε φιαλίδιο δίνει διαυγές, άχρωμο διάλυμα
4 mg/ml.
-
Επιθεωρήστε οπτικά το ανασυσταθέν διάλυμα στα φιαλίδια για την παρουσία σωματιδίων και αποχρωματισμού. Το διάλυμα Xenpozyme θα πρέπει να είναι διαυγές και άχρωμο. Οποιοδήποτε φιαλίδιο παρουσιάζει αδιαφανή σωματίδια ή αποχρωματισμό δεν πρέπει να χρησιμοποιείται.
-
Αναρροφήστε τον όγκο του ανασυσταθέντος διαλύματος, που αντιστοιχεί στη συνταγογραφούμενη δόση, από τον κατάλληλο αριθμό φιαλιδίων και αραιώστε με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%), σε μία σύριγγα ή σε ασκό έγχυσης ανάλογα με τον όγκο της έγχυσης (βλ. Πίνακα 12 για τον συνιστώμενο συνολικό όγκο έγχυσης με βάση την ηλικία και/ή το σωματικό βάρος των ασθενών).
Πίνακας 12: Συνιστώμενοι όγκοι έγχυσης
Σωματικό βάρος≥3 kg έως <10 kg Σωματικό βάρος≥10 kg έως <20 kg Σωματικό βάρος≥20 kg (παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας<18 ετών) Ενήλικες ασθενείς (≥ 18 ετών) Δόση (mg/kg) Συνολικός όγκος έγχυσης (ml) Συνολικός όγκος έγχυσης (ml) Συνολικός όγκος έγχυσης (ml) Συνολικός όγκος έγχυσης (ml) 0,03 Ο μεταβλητός όγκος θα ποικίλλει ανάλογα με τοσωματικό βάρος Ο μεταβλητός όγκος θα ποικίλλει ανάλογα με τοσωματικό βάρος 5 Δ/Ε 0,1 Ο μεταβλητός όγκος θα ποικίλλει ανάλογα με τοσωματικό βάρος 5 10 20 0,3 5 10 20 100 0,6 10 20 50 100 1 20 50 100 100 2 50 75 200 100 3 50 100 250 100 -
Για μεταβλητούς τελικούς όγκους έγχυσης με βάση το σωματικό βάρος σε παιδιατρικούς ασθενείς (βλ. Πίνακα 12):
-
Παρασκευάστε ένα διάλυμα έγχυσης 0,1 mg/ml προσθέτοντας 0,25 ml (1 mg) του ανασυσταθέντος διαλύματος που παρασκευάστηκε στο βήμα 3) και 9,75 ml ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) σε μία άδεια σύριγγα 10 ml.
-
Υπολογίστε τον όγκο (ml) που απαιτείται για να προκύψει η δόση του ασθενούς (mg). Παράδειγμα: 0,3 mg ÷ 0,1 mg/ml = 3 ml
-
-
Οδηγίες αραίωσης για 5 ml ≤ συνολικός όγκος ≤ 20 ml με χρήση σύριγγας:
-
Ενέστε αργά τον απαιτούμενο όγκο του ανασυσταθέντος διαλύματος στο εσωτερικό τοίχωμα της άδειας σύριγγας.
-
Προσθέστε αργά την ποσότητα ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) που απαιτείται για να προκύψει ο απαιτούμενος συνολικός όγκος έγχυσης (αποφύγετε τον σχηματισμό αφρού μέσα στη σύριγγα).
-
-
Οδηγίες αραίωσης για συνολικό όγκο ≥ 50 ml με χρήση ασκού έγχυσης:
-
Άδειος ασκός έγχυσης:
-
Ενέστε αργά τον απαιτούμενο όγκο του ανασυσταθέντος διαλύματος από το βήμα 3) σε αποστειρωμένο ασκό έγχυσης κατάλληλου μεγέθους.
-
Προσθέστε αργά την ποσότητα ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου
9 mg/ml (0,9%) που απαιτείται για να προκύψει ο απαιτούμενος συνολικός όγκος έγχυσης (αποφύγετε τον σχηματισμό αφρού μέσα στον ασκό).
-
-
Προγεμισμένος ασκός έγχυσης:
-
Αφαιρέστε από τον ασκό έγχυσης που είναι προγεμισμένος με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) τον όγκο φυσιολογικού ορού που απαιτείται για να προκύψει ο τελικός όγκος που ορίζεται στον Πίνακα 12.
-
Προσθέστε αργά τον απαιτούμενο όγκο του ανασυσταθέντος διαλύματος από το βήμα 3) στον ασκό έγχυσης (αποφύγετε τον σχηματισμό αφρού μέσα στον ασκό).
-
-
-
-
Αναστρέψτε απαλά τη σύριγγα ή τον ασκό έγχυσης για να αναμείξετε το διάλυμα. Μην ανακινείτε. Επειδή πρόκειται για πρωτεϊνικό διάλυμα, περιστασιακά μετά την αραίωση ενδέχεται να εμφανιστεί ελαφρά κροκίδωση (περιγράφεται ως λεπτές διαφανείς ίνες).
-
Κατά τη χορήγηση, το αραιωμένο διάλυμα πρέπει να διηθείται μέσω ενός εν σειρά φίλτρου χαμηλής πρωτεϊνικής δέσμευσης 0,2 μm.
-
Μετά την ολοκλήρωση της έγχυσης, η γραμμή έγχυσης θα πρέπει να ξεπλυθεί με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) χρησιμοποιώντας ρυθμό έγχυσης ίδιον με αυτόν που χρησιμοποιήθηκε για το τελευταίο μέρος της έγχυσης.
Απόρριψη
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.