CARDICIN PLUS® CAPS (5+10+25)MG/CAP
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - CARDICIN
Δοσολογία
Η συνιστώμενη ημερήσια δόση είναι ένα καψάκιο της εκάστοτε περιεκτικότητας.
Το Cardicin Plus μπορεί να λαμβάνεται πριν από, με ή μετά από τα γεύματα, επειδή η λήψη τροφής δεν τροποποιεί τη βιοδιαθεσιμότητά του (βλ. παράγραφο 5.2).
Ο συνδυασμός σταθερής δόσης δεν είναι κατάλληλος ως αρχική θεραπεία.
Οι ασθενείς στους οποίους μπορεί να ξεκινήσει ταυτόχρονα η χορήγηση ραμιπρίλης, αμλοδιπίνης και διουρητικού μπορούν να εκδηλώσουν συμπτωματική υπόταση.
Εάν απαιτείται προσαρμογή της δόσης, η οποία θα πρέπει να πραγματοποιηθεί μόνο με επιμέρους συστατικά και μετά τον ορισμό των κατάλληλων δόσεων, είναι δυνατή η αλλαγή σε νέο σταθερό συνδυασμό.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με διουρητικά
Στους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με διουρητικά συνιστάται προσοχή καθώς οι συγκεκριμένοι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν μείωση υγρών και/ή άλατος. Θα πρέπει να παρακολουθείται η νεφρική λειτουργία και το επίπεδο του καλίου στον ορό.
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
Το Cardicin Plus δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία διότι η ποσότητα του συστατικού ραμιπρίλη υπερβαίνει τη μέγιστη επιτρεπόμενη δόση για τη συγκεκριμένη κατάσταση.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Προκειμένου να βρεθεί η βέλτιστη αρχική δόση και η δόση συντήρησης στους ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, η δόση του ασθενή θα πρέπει να προσαρμόζεται εξατομικευμένα με ξεχωριστή τιτλοποίηση των δόσεων των συστατικών της ραμιπρίλης, της αμλοδιπίνης και της υδροχλωροθειαζίδης (αναφορικά με τις λεπτομέρειες, βλ. την Π.Χ.Π. των σκευασμάτων της εκάστοτε δραστικής ουσίας).
Η ημερήσια δόση του Cardicin Plus σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία θα πρέπει να βασίζεται στην κάθαρση κρεατινίνης:
-
Εάν η κάθαρση κρεατινίνης είναι ≥ 60 ml/min, η μέγιστη ημερήσια δόση του Cardicin Plus είναι 10 mg/10 mg/25 mg.
-
Εάν η κάθαρση κρεατινίνης κυμαίνεται μεταξύ 30-60 ml/min, η μέγιστη ημερήσια δόση του Cardicin Plus είναι 5 mg/10 mg/25 mg.
-
Το Cardicin Plus αντενδείκνυται στους ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (ρυθμός σπειραματικής διήθησης (GFR) <30 ml/min/1,73 m2) (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2).
-
Στους αιμολυμένους ασθενείς: η μέγιστη ημερήσια δόση είναι 5 mg/10 mg/25 mg. Το φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να χορηγείται λίγες ώρες μετά την πραγματοποίηση της αιμοκάθαρσης.
Η νεφρική λειτουργία και το κάλιο ορού θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Cardicin Plus. Σε περίπτωση επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας, η χορήγηση του Cardicin Plus θα πρέπει να σταματά και τα συστατικά του θα πρέπει να χορηγούνται σε επαρκώς προσαρμοσμένες δόσεις.
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Συνιστάται προσοχή, συμπεριλαμβανομένης της συχνότερης παρακολούθησης της αρτηριακής πίεσης, στους ηλικιωμένους ασθενείς, ειδικά στη μέγιστη δόση του Cardicin Plus 10 mg/10 mg/25 mg, καθώς τα διαθέσιμα δεδομένα στο συγκεκριμένο πληθυσμό ασθενών είναι περιορισμένα. Κατά την αλλαγή της θεραπείας στους κατάλληλους υπερτασικούς ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.1) σε Cardicin Plus θα πρέπει να χρησιμοποιείται η χαμηλότερη διαθέσιμη δόση των συστατικών ραμιπρίλης και αμλοδιπίνης.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Το Cardicin Plus δε συνιστάται για χρήση σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών, λόγω έλλειψης δεδομένων για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα.
Τρόπος χορήγησης
Τα καψάκια θα πρέπει να λαμβάνονται από του στόματος μία φορά την ίδια ώρα της ημέρας με ή χωρίς τροφή. Δεν πρέπει να μασώνται ή να θρυμματίζονται. Δεν πρέπει να λαμβάνονται μαζί με χυμό από γκρέιπφρουτ.
-
Ιστορικό αγγειοοιδήματος (κληρονομικό, ιδιοπαθές ή λόγω προηγούμενου αγγειοοιδήματος με αναστολείς του ΜΕΑ ή ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ) (AIIRAs).
-
Καταπληξία (συμπεριλαμβανομένης της καρδιογενούς καταπληξίας).
-
Γαλουχία (βλ. παράγραφο 4.6)
-
Εξωσωματικές θεραπείες που οδηγούν σε επαφή του αίματος με αρνητικά φορτισμένες επιφάνειες (βλ. παράγραφο 4.5)
-
Σημαντική αμφοτερόπλευρη στένωση της νεφρικής αρτηρίας ή στένωση της νεφρικής αρτηρίας σε μονήρη λειτουργικό νεφρό.
-
Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/λεπτό).
-
Σε ασθενείς με υπόταση ή αιμοδυναμικά ασταθείς καταστάσεις.
-
Ανθεκτική υποκαλιαιμία, υπονατριαιμία, υπερκαλιαιμία και συμπτωματική υπερουριχαιμία.
-
Απόφραξη του χώρου εκροής της αριστερής κοιλίας (π.χ. αορτική στένωση υψηλού βαθμού).
-
Συνδυασμός με ανταγωνιστές του υποδοχέα της αγγειοτασίνης ΙΙ (ARBs) σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).
-
Ταυτόχρονη χρήση με θεραπεία με σακουβιρίλη / βαλσαρτάνη (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).
-
Η ταυτόχρονη χρήση του Cardicin Plus με προϊόντα που περιέχουν αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή νεφρική δυσλειτουργία (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1).
-
Υπερευαισθησία στην αμλοδιπίνη ή άλλες διυδροπυριδίνες CCB (Αποκλειστές Διαύλων Ασβεστίου), στη ραμιπρίλη ή άλλους αναστολείς ΜΕΑ (Μετατρεπτικό Ένζυμο Αγγειοτασίνης), στην υδροχλωροθειαζίδη ή άλλα θειαζιδικά διουρητικά, στις σουλφοναμίδες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
-
Ηπατική δυσλειτουργία.
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της αμλοδιπίνης στην υπερτασική κρίση δεν έχει τεκμηριωθεί.
Ειδικοί πληθυσμοί
Έγκυες γυναίκες
Κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης δε θα πρέπει να ξεκινά η χορήγηση αναστολέων MEA, όπως η ραμιπρίλη, ή ανταγωνιστών του υποδοχέα της αγγειοτασίνης II (AIIRAs). Εκτός εάν θεωρείται απαραίτητη η συνέχιση της θεραπείας με αναστολέα MEA/AIIRAs, οι ασθενείς που προγραμματίζουν εγκυμοσύνη θα πρέπει να αλλάζουν σε εναλλακτικές αντιυπερτασικές θεραπείες με θεμελιωμένο προφίλ ασφάλειας για χρήση στην κύηση. Κατά τη διαπίστωση κύησης, η θεραπεία με αναστολείς MEA/AIIRAs θα πρέπει να σταματά αμέσως και εάν είναι κατάλληλο, θα πρέπει να ξεκινά εναλλακτική θεραπεία (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.6).
Ασθενείς με ειδικό κίνδυνο υπότασης
-
Οι ασθενείς με ισχυρά ενεργοποιημένο σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης που διατρέχουν κίνδυνο οξείας έκδηλης πτώσης της αρτηριακής πίεσης και επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας λόγω αναστολής MEA, ειδικά κατά την πρώτη χορήγηση ή στην πρώτη αύξηση της δόσης του αναστολέα MEA ή ταυτόχρονα χορηγούμενου διουρητικού.
Πρέπει να αναμένεται σημαντική ενεργοποίηση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης- αλδοστερόνης και απαιτείται ιατρική επίβλεψη, συμπεριλαμβανομένης της παρακολούθησης της αρτηριακής πίεσης, για παράδειγμα:
-
σε ασθενείς με σοβαρή υπέρταση.
-
σε ασθενείς με μη αντιρροπούμενη συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια.
-
σε ασθενείς με αιμοδυναμικά σχετική διαταραχή της αριστερής κοιλιακής εισροής και εκροής (π.χ. στένωση της αορτικής ή της μιτροειδούς βαλβίδας).
-
σε ασθενείς με μονόπλευρη στένωση νεφρικής αρτηρίας με δεύτερο λειτουργικό νεφρό.
-
σε ασθενείς στους οποίους υπάρχει ή πιθανόν να εμφανιστεί έλλειψη υγρών ή αλάτων (συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με διουρητικά).
-
σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος και/ή ασκίτη.
-
σε ασθενείς που υποβάλλονται σε μείζονα χειρουργική επέμβαση ή κατά τη διάρκεια της αναισθησίας με παράγοντες που προκαλούν υπόταση.
Γενικά συνιστάται πριν από την έναρξη της αγωγής να διορθώνεται η αφυδάτωση, η υποογκαιμία ή η έλλειψη νατρίου (παρ’ όλα αυτά σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, αυτού του είδους οι διορθωτικές ενέργειες θα πρέπει να σταθμίζονται προσεκτικά έναντι του κινδύνου αύξησης του όγκου των υγρών).
-
-
Σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο καρδιακής ή εγκεφαλικής ισχαιμίας σε περίπτωση οξείας υπότασης. Η αρχική φάση της θεραπείας απαιτεί ειδική ιατρική επίβλεψη.
Ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια
Οι ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια θα πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με προσοχή. Στη μακροχρόνια, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε ασθενείς με σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια (κατηγορία ΙΙΙ και IV κατά NYHA), η αναφερθείσα επίπτωση του πνευμονικού οιδήματος ήταν μεγαλύτερη στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με αμλοδιπίνη σε σχέση με την ομάδα που έλαβε θεραπεία με εικονικό φάρμακο (βλ. παράγραφο 5.1). Οι αποκλειστές των διαύλων του ασβεστίου, συμπεριλαμβανομένης της αμλοδιπίνης, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, καθώς μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο μελλοντικών καρδιαγγειακών συμβάντων και θνητότητας.
Ασθενείς με διαταραγμένη ηπατική λειτουργία
Το Cardicin Plus δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία διότι η ποσότητα του συστατικού ραμιπρίλη υπερβαίνει τη μέγιστη ημερήσια δόση (2,5 mg) που επιτρέπεται για τη συγκεκριμένη κατάσταση.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να αξιολογείται πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Cardicin Plus και η δόση θα πρέπει να προσαρμόζεται ειδικά στις πρώτες εβδομάδες της θεραπείας. Απαιτείται
ιδιαίτερα προσεκτική παρακολούθηση στους ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2). Τα θειαζιδικά διουρητικά μπορούν να επιταχύνουν την αζωταιμία στους ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο. Όταν το Cardicin Plus χρησιμοποιείται σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, συνιστάται η περιοδική παρακολούθηση των επιπέδων των ηλεκτρολυτών ορού (συμπεριλαμβανομένου του καλίου), της κρεατινίνης και του ουρικού οξέως ορού. Το Cardicin Plus αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, αμφοτερόπλευρη νεφρική αρτηριακή στένωση ή νεφρική αρτηριακή στένωση σε μονήρη λειτουργικό νεφρό. Το φάρμακο αυτό δε συνιστάται επίσης σε περίπτωση μονήρους λειτουργικού νεφρού και σε περιπτώσεις υποκαλιαιμίας. Υπάρχει κίνδυνος διαταραγμένης νεφρικής λειτουργίας, ειδικά σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ή μετά από μεταμόσχευση νεφρού.
Ηλικιωμένοι ασθενείς Βλ. παράγραφο 4.2.
Χειρουργική επέμβαση
Συνιστάται η διακοπή της θεραπείας με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης, όπως η ραμιπρίλη, αν είναι δυνατό μία μέρα πριν από τη χειρουργική επέμβαση.
Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (RAAS)
Υπάρχουν στοιχεία σύμφωνα με τα οποία η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών του υποδοχέα της αγγειοτασίνης II ή αλισκιρένης αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης υπότασης, υπερκαλιαιμίας και μειωμένης νεφρικής λειτουργίας (συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας). Επομένως, ο διπλός αποκλεισμός του RAAS μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών του υποδοχέα της αγγειοτασίνης ΙΙ ή αλισκιρένης δε συνιστάται (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1).
Εάν η θεραπεία με διπλό αποκλεισμό θεωρείται απολύτως απαραίτητη, θα πρέπει να χορηγηθεί μόνο υπό την επίβλεψη ειδικού και στο πλαίσιο στενής παρακολούθησης της νεφρικής λειτουργίας, των ηλεκτρολυτών και της αρτηριακής πίεσης. Οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές του υποδοχέα της αγγειοτασίνης II δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.
Αγγειοοίδημα
Σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ, συμπεριλαμβανομένης της ραμιπρίλης, έχει αναφερθεί αγγειοοίδημα (βλ. παράγραφο 4.8). Ο κίνδυνος αυτός μπορεί να είναι αυξημένος σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονες φαρμακευτικές αγωγές, όπως οι αναστολείς mTOR (στόχος της ραπαμυκίνης στα θηλαστικά) (π.χ. temsirolimus, everolimus, sirolimus), βιλνταγλιπτίνη ή αναστολείς νεπριλυσίνης (ΝΕΡ) (π.χ. ρασεκαδοτρίλη). Ο συνδυασμός ραμιπρίλης με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη αντενδείκνυται λόγω αυξημένης πιθανότητας για αγγειοοίδημα (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5).
Σε περίπτωση αγγειοοιδήματος, η χορήγηση ραμιπρίλης πρέπει να διακοπεί.
Επείγουσα θεραπεία θα πρέπει να αρχίσει άμεσα. Ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται για τουλάχιστον 12 έως 24 ώρες και να λαμβάνει εξιτήριο μόνο μετά την πλήρη υποχώρηση των συμπτωμάτων.
Σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ, συμπεριλαμβανομένης της ραμιπρίλης, έχει αναφερθεί αγγειοοίδημα του εντέρου (βλ. παράγραφο 4.8). Αυτοί οι ασθενείς παρουσίασαν κοιλιακό άλγος (με ή χωρίς ναυτία ή έμετο).
Αναφυλακτικές αντιδράσεις κατά τη διάρκεια απευαισθητοποίησης
Η πιθανότητα και η βαρύτητα των αναφυλακτικών και αναφυλακτοειδών αντιδράσεων στα δηλητήρια εντόμων και άλλων αλλεργιογόνων αυξάνονται κατά τη διάρκεια αναστολής του ΜΕΑ. Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής της χορήγησης ραμιπρίλης πριν από απευαισθητοποίηση.
Μεταβολές στους ηλεκτρολύτες ορού
Σε ορισμένους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ, συμπεριλαμβανομένης της ραμιπρίλης, έχει παρατηρηθεί υπερκαλιαιμία. Στους ασθενείς με κίνδυνο ανάπτυξης υπερκαλιαιμίας περιλαμβάνονται οι ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, οι ηλικιωμένοι (> 70 ετών), οι ασθενείς με μη
ελεγχόμενο σακχαρώδη διαβήτη ή οι ασθενείς που χρησιμοποιούν άλατα καλίου, καλιοσυντηρητικά διουρητικά και άλλες δραστικές ουσίες που αυξάνουν το κάλιο του πλάσματος, ή με καταστάσεις όπως αφυδάτωση, οξεία καρδιακή ανεπάρκεια, μεταβολική οξέωση. Εάν η ταυτόχρονη χρήση των προαναφερθέντων παραγόντων κρίνεται απαραίτητη, συνιστάται τακτική παρακολούθηση του καλίου στον ορό (βλ. παράγραφο 4.5).
Σε ορισμένους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ραμιπρίλη έχει παρατηρηθεί σύνδρομο απρόσφορης έκκρισης αντιδιουρητικής ορμόνης (SIADH) και επακόλουθη υπονατριαιμία. Συνιστάται η τακτική παρακολούθηση των επιπέδων νατρίου ορού στους ηλικιωμένους και σε άλλους ασθενείς σε κίνδυνο υπονατριαιμίας.
Η θεραπεία με το Cardicin Plus θα πρέπει να σταματά μόνο μετά τη διόρθωση της υποκαλιαιμίας και τυχόν προϋπάρχουσας υπομαγνησιαιμίας. Οι θειαζίδες και τα σχετιζόμενα διουρητικά μπορούν να προκαλέσουν την εμφάνιση υποκαλιαιμίας ή να επιδεινώσουν την προϋπάρχουσα υποκαλιαιμία. Οι θειαζίδες θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με νόσο που μπορεί να προκαλέσει σημαντική απώλεια καλίου, όπως στη νεφρική νόσο με απώλεια αλάτων ή διαταραχές της νεφρικής λειτουργίας προνεφρικής προέλευσης (καρδιογενείς).
Ο κίνδυνος εμφάνισης υποκαλιαιμίας (<3,5 mmol/l) πρέπει να προλαμβάνεται σε συγκεκριμένους πληθυσμούς σε κίνδυνο, που αντιπροσωπεύονται από τους ηλικιωμένους και/ή υποσιτισμένους ασθενείς και/ή τους ασθενείς που παίρνουν πολλά φάρμακα, τους κιρρωτικούς ασθενείς με οίδημα και ασκίτη, τους ασθενείς με στεφανιαία και καρδιακή ανεπάρκεια. Πράγματι, σε αυτή την περίπτωση, η υποκαλιαιμία αυξάνει τον τοξικό δακτυλιδισμό της καρδιάς και τον κίνδυνο διαταραχών του ρυθμού. Οι ασθενείς με παρατεταμένο διάστημα QT στο ΗΚΓ διατρέχουν επίσης κίνδυνο, ανεξάρτητα από το εάν η προέλευση είναι συγγενής ή προκαλείται από φάρμακα. Στη συνέχεια, η υποκαλιαιμία (καθώς και η βραδυκαρδία) δρα ως παράγοντας υπέρ της εμφάνισης σοβαρών αρρυθμιών, ειδικά στην περίπτωση δυνητικά θανατηφόρου ριποειδούς ταχυκαρδίας επί εδάφους βραδυκαρδίας.
Η ομαλοποίηση της συνοδού υποκαλιαιμίας και υπομαγνησιαιμίας συνιστάται πριν από την έναρξη της θεραπείας με θειαζιδικά διουρητικά.
Ο πρώτος έλεγχος του καλίου ορού πρέπει να γίνεται κατά τη διάρκεια της εβδομάδας μετά την έναρξη της θεραπείας. Στη συνέχεια, συνιστάται η περιοδική παρακολούθηση του καλίου ορού. Η ισορροπία των ηλεκτρολυτών, ειδικά του καλίου, θα πρέπει να παρακολουθείται σε όλους τους ασθενείς που λαμβάνουν θειαζιδικά διουρητικά. Στη χρόνια θεραπεία, τα επίπεδα καλίου ορού θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά την έναρξη της θεραπείας. Μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο ελέγχου στις 3-4 εβδομάδες βάσει των παραγόντων κινδύνου. Στη συνέχεια, συνιστώνται τακτικοί έλεγχοι ειδικά στους ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο.
Τα επίπεδα του νατρίου στον ορό θα πρέπει να παρακολουθούνται πριν από την έναρξη της θεραπείας και σε τακτά χρονικά διαστήματα στη συνέχεια. Τα θειαζιδικά διουρητικά μπορεί να προκαλέσουν υπονατριαιμία ή να επιδεινώσουν την προϋπάρχουσα υπονατριαιμία. Στους ασθενείς με σημαντική μείωση του νατρίου ορού και/ή σημαντική εξάντληση όγκου, όπως παρατηρείται στους ασθενείς που λαμβάνουν υψηλές δόσεις διουρητικών, σε σπάνιες περιπτώσεις μπορεί να εμφανιστεί συμπτωματική υπόταση μετά την έναρξη της θεραπείας με υδροχλωροθειαζίδη.
Η πτώση στα επίπεδα του νατρίου στο πλάσμα μπορεί να είναι αρχικά ασυμπτωματική. Επομένως, η τακτική παρακολούθηση είναι βασική και θα πρέπει να είναι ακόμα συχνότερη στους πληθυσμούς σε κίνδυνο που αντιπροσωπεύονται από τους ηλικιωμένους, υποσιτισμένους και κιρρωτικούς ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.8 και 4.9).
Έχουν παρατηρηθεί μεμονωμένα περιστατικά υπονατριαιαμίας συνοδευόμενα από νευρολογικά συμπτώματα (ναυτία, εξελισσόμενο αποπροσανατολισμό, απάθεια). Οι θειαζίδες θα πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο μετά από ομαλοποίηση οποιουδήποτε όγκου και/ή υφιστάμενου όγκου αίματος. Διαφορετικά, η αγωγή πρέπει να ξεκινά υπό στενή ιατρική επίβλεψη.
Όλοι οι ασθενείς που παίρνουν θειαζιδικά διουρητικά θα πρέπει να παρακολουθούνται περιοδικά για έλλειψη ισορροπίας στους ηλεκτρολύτες, και συγκεκριμένα το κάλιο, το νάτριο και το μαγνήσιο.
Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος
Σε δύο επιδημιολογικές μελέτες οι οποίες διενεργήθηκαν βάσει του Δανικού Εθνικού Μητρώου για τον
Καρκίνο παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος (NMSC) [βασικοκυτταρικό καρκίνωμα (BCC) και καρκίνωμα του πλακώδους επιθηλίου (SCC)] σε περίπτωση έκθεσης σε αυξανόμενη αθροιστική δόση υδροχλωροθειαζίδης. Η φωτοευαισθητοποιός δράση της υδροχλωροθειαζίδης θα μπορούσε να δρα ως πιθανός μηχανισμός για την εμφάνιση μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος. Οι ασθενείς που λαμβάνουν υδροχλωροθειαζίδη πρέπει να ενημερώνονται για τον κίνδυνο μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος και να λαμβάνουν συστάσεις ώστε να ελέγχουν το δέρμα τους για τυχόν νέες βλάβες και να αναφέρουν άμεσα οποιεσδήποτε ύποπτες δερματικές βλάβες. Στους ασθενείς πρέπει να συνιστάται η λήψη πιθανών προληπτικών μέτρων, όπως περιορισμένη έκθεση στην ηλιακή και στην υπεριώδη ακτινοβολία και, σε περίπτωση έκθεσης, η χρήση κατάλληλης προστασίας για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου του δέρματος. Οι ύποπτες δερματικές βλάβες πρέπει να υποβάλλονται άμεσα σε εξέταση, συμπεριλαμβανομένης της ιστολογικής εξέτασης βιοψίας. Σε ασθενείς που έχουν εμφανίσει μη μελανωματικό καρκίνο του δέρματος στο παρελθόν θα πρέπει ενδεχομένως να επανεξεταστεί η χρήση της υδροχλωροθειαζίδης (βλ. παράγραφο 4.8).
Ουδετεροπενία/ακοκκιοκυτταραιμία
Σπάνια έχουν παρατηρηθεί ουδετεροπενία/ακοκκιοκυτταραιμία, καθώς και θρομβοπενία και αναιμία, και έχει αναφερθεί επίσης και καταστολή του μυελού των οστών. Συνιστάται η παρακολούθηση του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων ώστε να είναι δυνατός ο εντοπισμός πιθανής λευκοπενίας. Πιο συχνή παρακολούθηση συνιστάται στην αρχική φάση της θεραπείας και σε ασθενείς με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία, σε εκείνους με συνυπάρχουσα νόσο του κολλαγόνου (π.χ. ερυθηματώδη λύκο ή σκληροδερμία) και σε όλους εκείνους που λαμβάνουν αγωγή με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να προκαλέσουν αλλαγές στο αιματολογικό προφίλ (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.8).
Φυλετικές διαφορές
Οι αναστολείς ΜΕΑ προκαλούν υψηλότερo ποσοστό αγγειοοιδήματος στους έγχρωμους ασθενείς παρά σε ασθενείς άλλων φυλών. Όπως και με άλλους αναστολείς MEA, η ραμιπρίλη πιθανόν να είναι λιγότερο αποτελεσματική στη μείωση της αρτηριακής πίεσης ανθρώπων της μαύρης φυλής παρά σε ασθενείς άλλων φυλών, πιθανώς λόγω του μεγαλύτερου επιπολασμού της υπέρτασης με χαμηλά επίπεδα ρενίνης στον υπερτασικό πληθυσμό της συγκεκριμένης φυλής.
Βήχας
Mε τη χρήση αναστολέων του ΜΕΑ έχει αναφερθεί βήχας. Χαρακτηριστικά, ο βήχας είναι μη παραγωγικός, επίμονος και υποχωρεί μετά τη διακοπή της θεραπείας. Ο βήχας που προκαλείται από αναστολείς MEA πρέπει να συμπεριληφθεί στη διαφορική διάγνωση του βήχα.
Φωτοευαισθησία
Με τη χρήση θειαζιδικών διουρητικών έχουν αναφερθεί περιστατικά αντιδράσεων φωτοευαισθησίας (βλ. παράγραφο 4.8).
Σε περίπτωση εμφάνισης αντίδρασης φωτοευαισθησίας με τη θεραπεία, συνιστάται η διακοπή της θεραπείας. Εάν είναι ουσιαστική η επαναχορήγηση της θεραπείας, συνιστάται να προστατεύονται οι περιοχές που εκτίθενται στον ήλιο ή σε τεχνητό φωτισμό UVA.
Αποκόλληση του χοριοειδούς, οξεία μυωπία και γλαύκωμα κλειστής γωνίας
Η υδροχλωροθειαζίδη, μία σουλφοναμίδη, μπορεί να προκαλέσει μια ιδιοσυγκρασιακού τύπου αντίδραση η οποία οδηγεί σε αποκόλληση του χοριοειδούς με βλάβη του οπτικού πεδίου, παροδική μυωπία και οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας . Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν οξεία έναρξη μειωμένης οπτικής οξύτητας ή οφθαλμικό πόνο και τυπικά εμφανίζονται σε διάστημα ωρών έως εβδομάδων από την έναρξη του φαρμάκου. Το μη θεραπευμένο οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας μπορεί να οδηγήσει σε οριστική απώλεια της όρασης. Η κύρια θεραπεία είναι η διακοπή της υδροχλωροθειαζίδης όσο το δυνατό νωρίτερα. Οι παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση οξέος γλαυκώματος κλειστής γωνίας μπορεί να περιλαμβάνουν ιστορικό σουλφοναμίδης ή αλλεργίας στην πενικιλλίνη.
Γλυκαιμία και λιπιδαιμία
Η θεραπεία με θειαζίδες μπορεί να μειώσει την ανοχή στη γλυκόζη και να αυξήσει τα επίπεδα της
χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων στον ορό. Στους διαβητικούς ασθενείς μπορεί να απαιτούνται προσαρμογές της δόσης της ινσουλίνης ή των από του στόματος λαμβανόμενων υπογλυκαιμικών παραγόντων.
Ουρικό οξύ
Η υδροχλωροθειαζίδη, όπως και τα άλλα διουρητικά, μπορεί να προκαλέσει αυξημένες συγκεντρώσεις ουρικού οξέος στο πλάσμα, λόγω της μειωμένης έκκρισής της στα ούρα, προάγοντας με αυτό τον τρόπο την ανάπτυξη υπερουριχαιμίας ή η υπερουριχαιμία μπορεί να επιδεινώσει τις προϋπάρχουσες κρίσεις ουρικής αρθρίτιδας στους ευπαθείς ασθενείς.
Η δόση θα πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα με τα επίπεδα του ουρικού οξέος στο πλάσμα.
Αντιυπερτασικοί συνδυασμοί
Συνιστάται η μείωση της δόσης όταν συνδυάζεται με άλλο αντιυπερτασικό παράγοντα, τουλάχιστον αρχικά.
Η αντιυπερτασική επίδραση των αναστολέων MEA, των ανταγωνιστών της αγγειοτασίνης II ή των αναστολέων της ρενίνης ισχυροποιείται από θεραπείες που αυξάνουν τη δραστηριότητα της ρενίνης στο πλάσμα (διουρητικά).
Συνιστάται προσοχή όταν χορηγείται ένας αναστολέας MEA, ένας ανταγωνιστής της αγγειοτασίνης II ή ένας άμεσος αναστολέας ρενίνης σε συνδυασμό με υδροχλωροθειαζίδη, ειδικά στους ασθενείς με έλλειψη αλάτων και/ή ασθενείς με υποογκαιμία.
Αθλητές
Οι αθλητές θα πρέπει να δίνουν ιδιαίτερη προσοχή στο γεγονός ότι το συγκεκριμένο φάρμακο περιέχει ένα δραστικό συστατικό που μπορεί να προκαλέσει θετική αντίδραση στις εξετάσεις που πραγματοποιούνται στο πλαίσιο των ελέγχων φαρμακοδιέγερσης (anti-doping).
Άλλο
Λύκος: Έχουν αναφερθεί περιστατικά παρόξυνσης ή ενεργοποίησης του συστηματικού ερυθηματώδους λύκου με τα θειαζιδικά διουρητικά, συμπεριλαμβανομένης της υδροχλωροθειαζίδης. Οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας στην υδροχλωροθειαζίδη είναι συχνότερες με τις αλλεργίες και το άσθμα.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες μελέτες αλληλεπίδρασης άλλων φαρμακευτικών προϊόντων με το Cardicin Plus. Επομένως, σε αυτή την ενότητα παρέχονται μόνο πληροφορίες για τις αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστές για τις μεμονωμένες δραστικές ουσίες.
Είναι σημαντικό να ληφθεί υπόψη ότι το Cardicin Plus μπορεί να αυξήσει την υποτασική επίδραση άλλων αντιυπερτασικών παραγόντων (π.χ. διουρητικών).
Δε συνιστάται η παράλληλη χρήση
| Μεμονωμένασυστατικά του Cardicin Plus | Γνωστές αλληλεπιδράσειςμε τους ακόλουθους παράγοντες | Επίδραση της αλληλεπίδρασης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα |
| Ραμιπρίλη και Υδροχλωροθειαζίδη | Άλατα λιθίου | Η απέκκριση του λιθίου μπορεί να μειωθεί με αναστολείς MEA και θειαζίδες, συνεπώς η τοξικότητα του λιθίου μπορεί να αυξηθεί.Επομένως, δε συνιστάται ο συνδυασμός ραμιπρίλης και υδροχλωροθειαζίδης με λίθιο. Συνεπώς, συνιστάται η προσεκτική παρακολούθηση των συγκεντρώσεων του λιθίου στον ορό κατά τη διάρκεια τηςταυτόχρονης χρήσης. |
| Ραμιπρίλη | Μεμβράνες υψηλής διαπερατότητας στην αιμοκάθαρση ή αιμοδιύλιση | Εξωσωματικές θεραπείες που οδηγούν σε επαφή του αίματος με αρνητικά φορτισμένες επιφάνειες όπως η αιμοκάθαρση ή αιμοδιύλιση με ορισμένες μεμβράνες υψηλής διαπερατότητας (π.χ. μεμβράνες πολυακρυλονιτριλίου) και πλασμαφαίρεση χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών με θειική δεξτράνη, λόγω αυξημένου κινδύνου σοβαρών αναφυλακτικών αντιδράσεων(βλ. παράγραφο 4.3). Εάν απαιτείται θεραπεία αυτού του είδους, θα πρέπει να δοθεί προσοχή ώστε να χρησιμοποιείται διαφορετικός τύπος μεμβράνηςαιμοκάθαρσης ή διαφορετική κατηγορία αντιυπερτασικού παράγοντα. |
| Σακουβιτρίλη/βαλσαρτάνη | Η συγχορήγηση των αναστολέων ΜΕΑ με σακουβιτρίλη/βαλσαρτάνη δεν ενδείκνυται καθώς αυξάνει τον κίνδυνο αγγειοοιδήματος (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4). Η θεραπεία με ραμιπρίλη δεν πρέπει να ξεκινά σε λιγότερο από 36 ώρες μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης σακουβιτρίλης/βαλσαρτάνης. Η σακουβιτρίλη/βαλσαρτάνη δεν πρέπει να ξεκινά σε λιγότερο από 36 ώρες μετά τηντελευταία δόση Cardicin Plus. | |
| Αμλοδιπίνη | Γκρέιπφρουτ ή χυμός γκρέιπφρουτ | Η χορήγηση αμλοδιπίνης με γκρέιπφρουτ ή χυμό γκρέιπφρουτ δε συνιστάται καθώς η βιοδιαθεσιμότητα μπορεί να είναι αυξημένη σε ορισμένους ασθενείς με αποτέλεσμα αυξημένες επιδράσεις μείωσης της αρτηριακής πίεσης. |
Προφυλάξεις κατά τη χρήση
| Μεμονωμένασυστατικά του Cardicin Plus | Γνωστές αλληλεπιδράσειςμε τους ακόλουθους παράγοντες | Επίδραση της αλληλεπίδρασης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα |
| Ραμιπρίλη | Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη | Η μείωση της αντιυπερτασικής δράσης της |
| και | φάρμακα και ακετυλοσαλικυλικό | ραμιπρίλης και της υδροχλωροθειαζίδης |
| Υδροχλωροθειαζίδη | οξύ | πρέπει να αναμένεται. Επιπλέον, η ταυτόχρονη |
| Ραμιπρίλη | αγωγή με αναστολείς MEA και ΜΣΑΦ πιθανόν να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο | |
| επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας και σε | ||
| αύξηση του καλίου του αίματος. Επομένως, | ||
| συνιστάται η παρακολούθηση της νεφρικής | ||
| λειτουργίας στην αρχή της θεραπείας, καθώς | ||
| και η επαρκής ενυδάτωση του ασθενή. |
| Άλατα καλίου, ηπαρίνη, καλιοσυντηρητικά διουρητικά και άλλες καλιοσυντηρητικές δραστικές ουσίες (συμπεριλαμβανομένης της τριμεθοπρίμης, του tacrolimus, της κυκλοσπορίνης) | Μπορεί να εκδηλωθεί υπερκαλιαιμία. Παρατηρήθηκε αυξημένη επίπτωση υπερκαλιαιμίας σε ασθενείς που παίρνουν αναστολείς MEA και τριμεθοπρίμη, και σε συνδυασμό σταθερής δόσης με σουλφαμεθοξαζόλη (συν-τριμοξαζόλη).Απαιτείται στενή παρακολούθηση του καλίουορού. | |
| Νιτρώδη, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, αναισθητικά, οξεία λήψη οινοπνευματωδών, βακλοφαίνη, αλφουζοσίνη, δοξαζοσίνη, πραζοσίνη,ταμσουλοσίνη, τεραζοσίνη | Θα πρέπει να αναμένεται αύξηση του κινδύνου υπότασης (βλ. παράγραφο 4.2 για τα διουρητικά). | |
| Αγγειοσυσταλτικά συμπαθητικομιμητικά και άλλες ουσίες (π.χ. ισοπροτερενόλη, δοβουταμίνη, ντοπαμίνη, αδρεναλίνη) που μπορεί ναμειώσουν την αντιυπερτασική δράση της ραμιπρίλης | Συνιστάται παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης. Η επίδραση των αγγειοσυσταλτικών συμπαθομιμητικών μπορεί να εξασθενίσει με την υδροχλωροθειαζίδη. | |
| Αλλοπουρινόλη, ανοσοκατασταλτικά, κορτικοστεροειδή, προκαϊναμίδη, κυτταροστατικά και άλλες ουσίες που πιθανόν ναμεταβάλλουν τον αριθμό των κυττάρων του αίματος | Αυξημένη πιθανότητα αιματολογικών αντιδράσεων (βλ. παράγραφο 4.4). | |
| Αντιδιαβητικοί παράγοντες συμπεριλαμβανομένης της ινσουλίνης | Τα φάρμακα-αναστολείς MEA μπορούν να μειώσουν την αντίσταση στην ινσουλίνη. Σε μεμονωμένα περιστατικά, η μείωση αυτή μπορεί να οδηγήσει σε υπογλυκαιμικές αντιδράσεις στους ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα αντιδιαβητική θεραπεία.Επομένως, παρακολουθήστε στενά τη γλυκόζη αίματος, ειδικά στην αρχική φάση της συγχορήγησης. | |
| Αναστολείς mTOR ή βιλνταγλιπτίνη(π.χ. Τemsirolimus, Εverolimus, Sirolimus) | Ο αυξημένος κίνδυνος αγγειοοιδήματος είναι πιθανός στους ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φάρμακα όπως οι αναστολείς του mTOR ή η βιλνταγλιπτίνη.Θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τηνέναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4). | |
| Αναστολείς Νεπριλυσίνης (ΝΕΡ) | Έχει αναφερθεί πιθανός αυξημένος κίνδυνοςαγγειοοιδήματος κατά την ταυτόχρονη χρήση αναστολέα MEA και αναστολέα NEP όπως η ρασεκαδοτρίλη (βλ.παράγραφο 4.4). | |
| Σακουβιτρίλη/βαλσαρτάνη | Η συγχορήγηση αναστολέων ΜΕΑ με σακουβιτρίλη/βαλσαρτάνη αντενδείκνυνται καθώς αυτό αυξάνει τον κίνδυνο αγγειοοιδήματος. | |
| Αμλοδιπίνη | Αναστολείς του CYP3A4(π.χ. αναστολείς πρωτεάσης, αντιμυκητιακά αζόλης, | Η ταυτόχρονη χρήση αμλοδιπίνης μεισχυρούς ή μέτριους αναστολείς του CYP3A4 μπορεί να οδηγήσει σε σημαντική |
| μακρολίδες όπως η ερυθρομυκίνη, η κλαριθρομυκίνη, η βεραπαμίλη ή η διλτιαζέμη) | αύξηση της έκθεσης στην αμλοδιπίνη. Η κλινική μετάφραση αυτής της ποικιλίας στη φαρμακοκινητική μπορεί να είναι περισσότερο έκδηλη στους ηλικιωμένους. Επομένως, μπορεί να απαιτείται κλινική παρακολούθηση και προσαρμογή τηςδόσης. | |
| Επαγωγείς CYP3A4(δηλαδή ριφαμπικίνη, υπερικόν το διάτρητον) | Δε διατίθενται δεδομένα αναφορικά με την επίδραση των επαγωγέων του CYP3A4 στην αμλοδιπίνη. Η ταυτόχρονη χρήση επαγωγέων CYP3A4 μπορεί να οδηγήσει σε μικρότερη συγκέντρωση της αμλοδιπίνης στο πλάσμα. Η αμλοδιπίνηθα πρέπει να χρησιμοποιείται μεπροσοχή μαζί με επαγωγείς του CYP3A4. | |
| Δαντρολένη (έγχυση) | Στα ζώα, παρατηρείται θανατηφόρος κοιλιακή μαρμαρυγή και καρδιαγγειακή κατέρρειψη σε συνδυασμό με υπερκαλιαιμία μετά τη χορήγηση βεραπαμίλης και ενδοφλέβιας δαντρολένης. Λόγω του κινδύνου υπερκαλιαιμίας, συνιστάται να αποφεύγεται η συγχορήγηση αποκλειστών διαύλου ασβεστίου, όπως η αμλοδιπίνη, στους ασθενείς με ευαισθησία στην κακοήθη υπερθερμία και στην αντιμετώπισητης κακοήθους υπερθερμίας. | |
| Σιμβαστατίνη | Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων 10 mg αμλοδιπίνης με 80 mg σιμβαστατίνης οδήγησε σε 77% αύξηση στην έκθεση της σιμβαστατίνης συγκριτικά με τη μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη. Σε ασθενείς σε αγωγή αμλοδιπίνης, περιορίστε τη δόσησιμβαστατίνης στα 20 mg ημερησίως. | |
| Κυκλοσπορίνη | Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης με την κυκλοσπορίνη και την αμλοδιπίνη σε υγιείς εθελοντές ή άλλους πληθυσμούς, εξαιρουμένων των ασθενών που υποβάλλονται σε μεταμόσχευση νεφρού, όπου έχουν παρατηρηθεί ποικίλες αυξήσεις της κατώτατης συγκέντρωσης της κυκλοσπορίνης (μέσος όρος 0-40%). Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο παρακολούθησης των επιπέδων της κυκλοσπορίνης σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού υπό θεραπεία με αμλοδιπίνη και θα πρέπει να πραγματοποιηθούν μειώσεις της δόσης της κυκλοσπορίνης ανάλογα με τηνπερίπτωση. | |
| Tacrolimus | Υπάρχει κίνδυνος αυξημένων επιπέδων του tacrolimus στο αίμα κατά τη συγχορήγηση με αμλοδιπίνη. Προκειμένου να αποφευχθεί η τοξικότητα του tacrolimus, η χορήγηση της αμλοδιπίνης σε ασθενή υπό θεραπεία μεtacrolimus απαιτεί την παρακολούθηση των |
| επιπέδων του tacrolimus στο αίμα και την προσαρμογή της δόσης του tacrolimus, όταν κριθεί κατάλληλο. | ||
| Υδροχλωροθειαζίδη | Φάρμακα που μπορούν να προκαλέσουν υποκαλιαιμία | Η υποκαλιαιμία αποτελεί προδιαθεσικό παράγοντα για τις διαταραχές του καρδιακού ρυθμού (κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου συγκεκριμένα) και αυξάνει την τοξικότητα συγκεκριμένων φαρμάκων, όπως η διγοξίνη. Επομένως, τα φάρμακα που μπορούν να προκαλέσουν υποκαλιαιμία συμμετέχουν σε μεγάλο αριθμό αλληλεπιδράσεων. Πρόκειται για καλιουρητικά διουρητικά, ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό, διεγερτικά καθαρτικά, τετρακοσακτίδη και αμφοτερικίνη Β (ΕΦοδός). |
| Φάρμακα που μπορούν να προκαλέσουν υπονατριαιμία | Ορισμένα φάρμακα συμμετέχουν συχνότερα στην εμφάνιση υπονατριαιμίας. Πρόκειται για διουρητικά, δεσμοπρεσσίνη, αντικαταθλιπτικά που αναστέλλουν την επαναπροόσληψη σεροτονίνης, καρβαμαζεπίνη και οξυκαρβαζεπίνη. Ο συνδυασμός αυτών των φαρμάκων αυξάνειτον κίνδυνο υπονατριαιμίας. | |
| Φαρμακευτικά προϊόντα πουΛόγω του κινδύνου υποκαλιαιμίας, ημπορεί να προκαλέσουν κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (torsades de pointes) | Λόγω του κινδύνου υποκαλιαιμίας, η υδροχλωροθειαζίδη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή όταν σχετίζεται με φαρμακευτικά προϊόντα που θα μπορούσαν να προκαλέσουν κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου, συγκεκριμένα με αντιαρρυθμιικά τάξης Ια και τάξης ΙΙΙ και με ορισμένα αντιψυχωσικά. Διορθώστε τυχόν υποκαλιαιμία πριν από τη χορήγηση του προϊόντος και παρακολουθήστε τον ασθενή κλινικά, σε επίπεδο ηλεκτρολυτών καιηλεκτροκαρδιογραφικά. | |
| Αντιδιαβητικοί παράγοντες συμπεριλαμβανομένης της ινσουλίνης | Μπορεί να εμφανιστούν υπογλυκαιμικές αντιδράσεις. Η υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να εξασθενίσει την επίδραση των αντιδιαβητικών φαρμάκων. Επομένως, συνιστάται η ιδιαίτερα στενή παρακολούθηση των επιπέδων της γλυκόζης στο αίμα στην αρχική φάση τηςσυγχορήγησης. | |
| Από του στόματος αντιπηκτικά | Η αντιπηκτική επίδραση μπορεί να είναι μειωμένη λόγω της ταυτόχρονηςχρήσης υδροχλωροθειαζίδης. | |
| Καρδιακές γλυκοσίδες, δραστικές ουσίες που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT και αντιαρρυθμικά | Η προαρρυθμική τους τοξικότητα μπορεί να είναι αυξημένη ή η αντιαρρυθμική επίδραση μπορεί να είναι μειωμένη παρουσία διαταραχών στους ηλεκτρολύτες (π.χ. υποκαλιαιμία, υπομαγνησιαιμία).Παρακολουθήστε τα επίπεδα του καλίου ορού πριν και παρακολουθήστε τον ασθενή κλινικά, σε επίπεδο ηλεκτρολυτών και |
| ηλεκτροκαρδιογραφικά. | ||
| Καλιοσυντηρητικά διουρητικά (ως μονοθεραπεία ή συνδυαστικά) | Ο δόκιμος συνδυασμός, ο οποίος είναι χρήσιμος για ορισμένους ασθενείς, δεν αποκλείει την εμφάνιση υποκαλιαιμίας ή, ιδιαίτερα σε νεφρική ανεπάρκεια και διαβήτη, υπερκαλιαιμίας.Παρακολουθήστε το κάλιο ορού, πραγματοποιήστε ηλεκτροκαρδιογράφημα και αν χρειάζεται, επανεξετάστε τη θεραπεία. | |
| Άλατα ασβεστίου και φαρμακευτικά προϊόντα που αυξάνουν τα επίπεδα του ασβεστίου στο πλάσμα | Πρέπει να αναμένεται αύξηση στη συγκέντρωση ασβεστίου στον ορό σε περίπτωση ταυτόχρονης χορήγησης με υδροχλωροθειαζίδη. Επομένως, απαιτείταιστενή παρακολούθηση του ασβεστίου ορού. | |
| Φάρμακα που προκαλούν ορθοστατική υπόταση | Τα αντιυπερτασικά μπορούν να προκαλέσουν ορθοστατική υπόταση. Αυτό ισχύει για τα νιτρικά, τους αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης τύπου 5, τους άλφα αποκλειστές καθώς και αυτούς που προορίζονται για ουρολογική χρήση (αλφουζοσίνη, δοξαζοσίνη, πραζοσίνη, σιλοδοσίνη, ταμσουλοσίνη και τεραζοσίνη), για τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά και τις νευροληπτικές φαινοθειαζίνες, τους αγωνιστές της ντοπαμίνης, τη λεβοντόπα, τημπακλοφαίνη, την αμιφοστίνη. | |
| Καρβαμαζεπίνη | Κίνδυνος υπονατριαιμίας λόγω της προσθετικής επίδρασης τηςυδροχλωροθειαζίδης. Κλινική και βιολογική παρακολούθηση. | |
| Ουσίες δεσμεύουσες χολικά οξέα (π.χ. χηλωτικές ρητίνες) (π.χ. χολεστυραμίνη) | Οι δεσμεύουσες χολικά οξέα ουσίες δεσμεύουν τα θειαζιδικά διουρητικά στο έντερο και διαταράσσουν τη γαστρεντερική απορρόφηση κατά 43-85%. Η χορήγηση θειαζίδης 4 ώρες μετά τη δεσμεύουσα χολικά οξέα ουσία μείωσε την απορρόφηση της υδροχλωροθειαζίδης κατά 30-35%.Χορηγήστε τη θειαζίδη 2-4 ώρες πριν ή 6 ώρες μετά τη χορήγηση δεσμεύουσας χολικά οξέα ουσίας. Διατηρήστε συνεπή ακολουθία χορήγησης. Παρακολουθήστε την αρτηριακήπίεση και αυξήστε τη δόση της θειαζίδης, εάν είναι απαραίτητο. | |
| Σκιαγραφικά μέσα που περιέχουν ιώδιο | Σε περίπτωση επαγώμενης από διουρητικά αφυδάτωσης, συμπεριλαμβανομένης της υδροχλωροθειαζίδης, υπάρχει αυξημένος κίνδυνος οξείας νεφρικής δυσλειτουργίας κατά τη χρήση σημαντικών δόσεων σκιαγραφικών μέσων που περιέχουν ιώδιο. Επανενυδάτωση πριν από τη χορήγηση ιοντισμένου προϊόντος. |
| Κυκλοσπορίνη | Κίνδυνος αύξησης στην κρεατιναιμία χωρίς τροποποίηση των συγκεντρώσεων της κυκλοσπορίνης στο αίμα, ακόμα και επί απουσίας εξάντλησης νατρίου. Επίσης κίνδυνος υπερουριχαιμίας και ουρικής αρθρίτιδας ως επιπλοκές. |
Διπλός αποκλεισμός του ΣΡΑΑ (RAAS) με ΑΥΑ (ARBs), αναστολείς MEA ή αλισκιρένη
Τα δεδομένα κλινικών μελετών έχουν δείξει ότι ο διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης- αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (RAAS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών του υποδοχέα της αγγειοτασίνης ΙΙ ή αλισκιρένης σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα ανεπιθύμητων συμβάντων όπως η υπόταση, η υπερκαλιαιμία και η μειωμένη νεφρική λειτουργία (συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας) συγκριτικά με τη χρήση ενός παράγοντα δράσης στο RAAS (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.1).
Κύηση
Η χρήση Cardicin Plus δε συνιστάται κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης (βλ. παράγραφο 4.4). Η χρήση Cardicin Plus αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του δευτέρου και τρίτου τριμήνου της κύησης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).
Σχετιζόμενα με τη ραμιπρίλη
Τα επιδημιολογικά στοιχεία σχετικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης μετά από έκθεση σε αναστολείς ΜΕΑ κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης δεν ήταν καταληκτικά. Ωστόσο, δε μπορεί να αποκλειστεί μία μικρή αύξηση στον κίνδυνο. Εκτός εάν θεωρείται απαραίτητη η συνέχιση της θεραπείας με αναστολέα MEA, οι ασθενείς που προγραμματίζουν εγκυμοσύνη θα πρέπει να αλλάζουν σε εναλλακτικές αντιυπερτασικές θεραπείες με θεμελιωμένο προφίλ ασφάλειας για χρήση σε κύηση. Κατά τη διαπίστωση κύησης, η θεραπεία με αναστολείς MEA θα πρέπει να σταματά αμέσως και εάν είναι κατάλληλο, θα πρέπει να ξεκινά εναλλακτική θεραπεία.
Η έκθεση σε θεραπεία με αναστολέα MEA/Αγγειοτασίνη (AIIRA) κατά τη διάρκεια του δευτέρου και τρίτου τριμήνου είναι γνωστό ότι προκαλεί εμβρυοτοξικότητα στον άνθρωπο (μειωμένη νεφρική λειτουργία, ολιγοϋδράμνιο, καθυστέρηση στην οστεοποίηση του κρανίου) και νεογνική τοξικότητα (νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλιαιμία) (βλ. παράγραφο 5.3). Σε περίπτωση έκθεσης σε αναστολέα MEA από το δεύτερο τρίμηνο της κύησης, συνιστάται υπερηχογραφικός έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας και του κρανίου. Τα νεογνά, οι μητέρες των οποίων έχουν λάβει αναστολείς MEA θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για υπόταση, ολιγουρία και υπερκαλιαιμία (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).
Σχετιζόμενα με την αμλοδιπίνη
Η ασφάλεια της αμλοδιπίνης στην κύηση των ανθρώπων δεν έχει τεκμηριωθεί.
Σε μελέτες σε ζώα, παρατηρήθηκε αναπαραγωγική τοξικότητα σε υψηλές δόσεις (βλ. παράγραφο 5.3). Η χρήση στην κύηση συνιστάται μόνο όταν δεν υπάρχει ασφαλέστερη εναλλακτική και όταν η ίδια η νόσος συνεπάγεται υψηλότερο κίνδυνο για τη μητέρα και το νεογνό.
Σχετιζόμενα με την υδροχλωροθειαζίδη
Η υδροχλωροθειαζίδη, σε περιπτώσεις παρατεταμένης έκθεσης κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου της κύησης, μπορεί να προκαλέσει εμβρυοπλακούντια ισχαιμία και κίνδυνο καθυστερημένης ανάπτυξης. Επιπλέον, σε περίπτωση μεσοπρόθεσμης έκθεσης έχουν αναφερθεί σπάνια περιστατικά υπογλυκαιμίας και θρομβοκυτταροπενίας σε νεογνά. Η υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να μειώσει τον όγκο του πλάσματος καθώς και τη μητροπλακούντια κυκλοφορία του αίματος.
Ραμιπρίλη/αμλοδιπίνη/υδροχλωροθειαζίδη
Δεν υπάρχει εμπειρία για τη χρήση του Cardicin Plus σε εγκύους. Βάσει των υφιστάμενων δεδομένων για τα συστατικά, η χρήση του Cardicin Plus δε συνιστάται κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου και
αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου τριμήνου της κύησης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).
Θηλασμός
To Cardicin Plus αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού. Πρέπει να ληφθεί απόφαση σχετικά με τη διακοπή του θηλασμού ή τη διακοπή/αποχή από τη θεραπεία με το Cardicin Plus λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη μητέρα.
Ο συνδυασμός ραμιπρίλης και υδροχλωροθειαζίδης αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού. Η ραμιπρίλη και η υδροχλωροθειαζίδη εκκρίνονται στο μητρικό γάλα σε βαθμό που οι επιδράσεις για το θηλάζον παιδί είναι πιθανές εάν οι θεραπευτικές δόσεις της ραμιπρίλης και της υδροχλωροθειαζίδης χορηγούνται σε θηλάζουσες γυναίκες. Διατίθενται ανεπαρκείς πληροφορίες σχετικά με τη χρήση της ραμιπρίλης κατά τη διάρκεια του θηλασμού και προτιμώνται οι εναλλακτικές θεραπείες με καλύτερα θεμελιωμένα προφίλ ασφαλείας κατά τη διάρκεια του θηλασμού, ειδικά κατά το διάστημα γαλουχίας του νεογνού ή του πρόωρου βρέφους. Η υδροχλωροθειαζίδη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Οι θειαζίδες κατά τη διάρκεια του θηλασμού έχουν σχετιστεί με μείωση ή ακόμα και καταστολή της γαλουχίας. Μπορεί να εμφανιστεί υπερευαισθησία σε προερχόμενες από τη σουλφοναμίδη δραστικές ουσίες, υποκαλιαιμία και πυρηνικός ίκτερος. Εξαιτίας της πιθανότητας σοβαρών αντιδράσεων για τα θηλάζοντα βρέφη από αμφότερες τις δραστικές ουσίες, θα πρέπει να ληφθεί απόφαση για τη διακοπή του θηλασμού ή τη διακοπή της θεραπείας λαμβάνοντας υπόψη τη σημασία αυτής της θεραπείας για τη μητέρα.
Δεν είναι γνωστό αν η αμλοδιπίνη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα.
Γονιμότητα
Σχετιζόμενα με την αμλοδιπίνη
Έχουν αναφερθεί αναστρέψιμες βιοχημικές μεταβολές στην κεφαλή των σπερματοζωαρίων σε ορισμένους ασθενείς υπό θεραπεία με αποκλειστές διαύλων του ασβεστίου. Τα κλινικά δεδομένα είναι ανεπαρκή όσον αφορά την πιθανή επίδραση της αμλοδιπίνης στη γονιμότητα. Σε μία μελέτη σε αρουραίους, εντοπίστηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στην ανδρική γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
Σχετιζόμενα με την υδροχλωροθειαζίδη
Δε διατίθενται δεδομένα στους ανθρώπους για την επίδραση της υδροχλωροθειαζίδης στη γονιμότητα. Σε μελέτες σε ζώα, η υδροχλωροθειαζίδη δεν ασκεί επίδραση στη γονιμότητα ή τη σύλληψη (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Ορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ. συμπτώματα μείωσης της αρτηριακής πίεσης, όπως ζάλη) μπορεί να διαταράξουν την ικανότητα συγκέντρωσης και αντίδρασης του ασθενή και επομένως, συνιστούν κίνδυνο εάν οι ικανότητες αυτές είναι ιδιαίτερα σημαντικές (π.χ. για το χειρισμό οχήματος ή μηχανήματος).
Αυτό μπορεί να γίνει ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας ή κατά την αλλαγή από άλλα σκευάσματα. Μετά την πρώτη δόση ή επόμενες αυξήσεις στη δόση, δε συνιστάται η οδήγηση ή ο χειρισμός μηχανημάτων για αρκετές ώρες.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Ραμιπρίλη
Οι συχνότερα αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ραμιπρίλη είναι το αυξημένο κάλιο αίματος, η κεφαλαλγία, η ζάλη, η υπόταση, η μειωμένη ορθοστατική πίεση, η συγκοπή, ο μη παραγωγικός ερεθιστικός βήχας, η βρογχίτιδα, η ρινοκολπίτιδα, η δύσπνοια, η γαστρεντερική φλεγμονή, οι πεπτικές διαταραχές, η κοιλιακή δυσφορία, η δυσπεψία, η διάρροια, η ναυτία, ο έμετος, το εξάνθημα και συγκεκριμένα το κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, οι μυϊκοί σπασμοί, η
μυαλγία, ο πόνος στο θώρακα, η κόπωση. Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν την ακοκκιοκυτταραιμία, την πανκυτταροπενία, την αιμολυτική αναιμία, το έμφραγμα του μυοκαρδίου, το αγγειοίδημα, την αγγειίτιδα, το βρογχόσπασμο, την οξεία παγκρεατίτιδα, την ηπατική ανεπάρκεια, την οξεία νεφρική ανεπάρκεια, την ηπατίτιδα, την αποφολιδωτική δερματίτιδα, την τοξική επιδερμική νεκρόλυση, το σύνδρομο Stevens-Johnson και το πολύμορφο ερύθημα.
Αμλοδιπίνη
Οι συχνότερα αναφερθείσες ανεπιθύμητες αντιδράσεις κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αμλοδιπίνη είναι η υπνηλία, η ζάλη, η κεφαλαλγία, το αίσθημα παλμών, οι εξάψεις, το άλγος κοιλιακής χώρας, η ναυτία, το οίδημα των αστραγάλων, το οίδημα και η κόπωση. Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν τη λευκοπενία, τη θρομβοκυτταροπενία, το έμφραγμα του μυοκαρδίου, την κολπική μαρμαρυγή, την κοιλιακή ταχυκαρδία, την αγγειίτιδα, την οξεία παγκρεατίτιδα, την ηπατίτιδα, το αγγειοοίδημα, το πολύμορφο ερύθημα, την αποφολιδωτική δερματίτιδα και το σύνδρομο Steven- Johnson.
Υδροχλωροθειαζίδη
Η δραστική ουσία υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να οδηγήσει σε επιδείνωση του μεταβολισμού της γλυκόζης, των λιπιδίων και του ουρικού οξέος και έχει δυσμενείς επιδράσεις στα επίπεδα καλίου στο πλάσμα.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν στην πορεία της χρήσης των μεμονωμένων δραστικών συστατικών παρατίθενται σύμφωνα με την ακόλουθη ομαδοποίηση της συχνότητας:
Πολύ συχνές (≥1/10), Συχνές (≥1/100 έως <1/10), Όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), Σπάνιες (≥ 1/10.000 έως <1/1.000), Πολύ σπάνιες (<1/10.000) και Μη γνωστές (η συχνότητα δε μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
| Συχνότητα | Ραμιπρίλη | Αμλοδιπίνη | Υδροχλωροθειαζίδη |
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | |||
| Όχι συχνές | Ηωσινοφιλία | ||
| Σπάνιες | Μειωμένος αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων (συμπεριλαμβανομένης της ουδετεροπενίας ή της ακοκκιοκυτταραιμίας), μειωμένος αριθμός ερυθρών αιμοσφαιρίων, μειωμένα επίπεδα αιμοσφαιρίνης,μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων | Θρομβοκυτταροπενία (ορισμένες φορές με πορφύρα) | |
| Πολύ σπάνιες | Λευκοπενία, θρομβοκυτταροπενία | Καταστολή μυελού των οστών, ακοκκιοκυτταραιμία, αιμολυτική αναιμία,λευκοπενία | |
| Μη γνωστές | Μυελική ανεπάρκεια, πανκυτταροπενία, αιμολυτική αναιμία | Απλαστική αναιμία | |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | |||
| Σπάνιες | Αντίδραση υπερευαισθησίας | ||
| Πολύ σπάνιες | Αλλεργικές αντιδράσεις | ||
| Μη γνωστές | Αναφυλακτικές ή αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις, αυξημέναεπίπεδα αντιπυρηνικών αντισωμάτων | ||
| Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος | |||
| Μη γνωστές | Σύνδρομο απρόσφορης έκκρισης αντιδιουρητικήςορμόνης (SIADH) | ||
| Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης | |||
| Πολύ συχνές | Υποκαλιαιμία, υπερλιπιδαιμία | ||
| Συχνές | Αυξημένα επίπεδα καλίου αίματος | Υπερουριχαιμία, υπομαγνησιαιμία, υπονατριαιμία | |
| Όχι συχνές | Ανορεξία, μειωμένη όρεξη | ||
| Σπάνιες | Υπερασβεστιαιμία, υπεργλυκαιμία,γλυκοζουρία, επιδείνωση μεταβολικού διαβήτη | ||
| Πολύ σπάνιες | Υπεργλυκαιμία | Υπερχλωραιμική αλκάλωση | |
| Μη γνωστές | Μειωμένα επίπεδα νατρίου αίματος | ||
| Ψυχιατρικές διαταραχές | |||
| Όχι συχνές | Καταθλιπτική διάθεση, άγχος, νευρικότητα, ανησυχία, διαταραχές ύπνου(συμπεριλαμβανομένης της υπνηλίας) | Αλλαγές της διάθεσης (συμπεριλαμβανομένου του άγχους), αϋπνία, κατάθλιψη | |
| Σπάνιες | Συγχυτική κατάσταση | Σύγχυση | Διαταραχές ύπνου, κατάθλιψη |
| Μη γνωστές | Διαταραχή της προσοχής | ||
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | |||
| Συχνές | Κεφαλαλγία, ζάλη | Κεφαλαλγία, ζάλη, υπνηλία (ειδικά κατά την έναρξη τηςθεραπείας) | |
| Όχι συχνές | Ίλιγγος, παραισθησία, αγευσία, δυσγευσία | Τρόμος, δυσγευσία, συγκοπή, υπαισθησία,παραισθησία | |
| Σπάνιες | Τρόμος, διαταραχή της ισορροπίας | Κεφαλαλγία, ζάλη, παραισθησία | |
| Πολύ σπάνιες | Υπερτονία, περιφερική νευροπάθεια | ||
| Μη γνωστές | Εγκεφαλική ισχαιμία (συμπεριλαμβανομένου του ισχαιμικού εγκεφαλικού και του παροδικού ισχαιμικού επεισοδίου, των διαταραγμένων ψυχοκινητικών ικανοτήτων, της αίσθησης καύσου, τηςπαροσμίας) | Εξωπυραμιδικές διαταραχές | |
| Οφθαλμικές διαταραχές | |||
| Συχνές | Διαταραχή της όρασης (συμπεριλαμβανομένηςτης διπλωπίας) | ||
| Όχι συχνές | Διαταραχές της όρασης (συμπεριλαμβανομένης της θαμπής όρασης) | Διαταραχές της όρασης | |
| Σπάνιες | Επιπεφυκίτιδα | ||
| Μη γνωστές | Αποκόλληση του χοριοειδούς, οξεία μυωπία, οξύ γλαύκωμα κλειστήςγωνίας | ||
| Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου | |||
| Όχι συχνές | Εμβοές | ||
| Σπάνιες | Διαταραγμένη ακοή, εμβοές | ||
| Καρδιακές διαταραχές | |||
| Συχνές | Αίσθημα παλμών | ||
| Όχι συχνές | Ισχαιμία του μυοκαρδίου (συμπεριλαμβανομένης της στηθάγχης ή του εμφράγματος του μυοκαρδίου, της ταχυκαρδίας, της αρρυθμίας, του αισθήματος παλμών,του περιφερικού οιδήματος) | Αρρυθμία (συμπεριλαμβανομένης της βραδυκαρδίας, της κοιλιακής ταχυκαρδίας και της κολπικής μαρμαρυγής) | |
| Σπάνιες | Αρρυθμίες | ||
| Πολύ σπάνιες | Έμφραγμα του μυοκαρδίου | ||
| Αγγειακές διαταραχές | |||
| Συχνές | Υπόταση, μειωμένηορθοστατική αρτηριακή πίεση, συγκοπή | Έξαψη | Ορθοστατική υπόταση |
| Όχι συχνές | Έξαψη | Υπόταση | Νεκρωτική αγγειίτιδα(αγγειίτιδα, δερματική αγγειίτιδα) |
| Σπάνιες | Αγγειακή στένωση, υποαιμάτωση, αγγειίτιδα | ||
| Πολύ σπάνιες | Αγγειίτιδα | ||
| Μη γνωστές | Φαινόμενο Raynaud | ||
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου | |||
| Συχνές | Μη παραγωγικός ερεθιστικός βήχας, βρογχίτιδα,ρινοκολπίτιδα, δύσπνοια | Δύσπνοια | |
| Όχι συχνές | Βρογχόσπασμος(συμπεριλαμβανομένου του επιδεινωμένουάσθματος), ρινική συμφόρηση | Βήχας, ρινίτιδα | |
| Πολύ σπάνιες | Αναπνευστική δυσχέρεια(συμπεριλαμβανομένηςτης πνευμονίτιδας και του πνευμονικού οιδήματος) | ||
| Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος | |||
| Συχνές | Γαστρεντερική φλεγμονή, πεπτικές διαταραχές, κοιλιακή δυσφορία, δυσπεψία, διάρροια, ναυτία, έμετος | Ναυτία, κοιλιακόςπόνος, δυσπεψία, διαταραγμένες εντερικές συνήθειες (συμπεριλαμβανομένης της διάρροιας και τηςδυσκοιλιότητας) | Ναυτία, έμετος, διάρροια, σπασμοί, απώλεια όρεξης |
| Όχι συχνές | Παγκρεατίτιδα (περιστατικά θανατηφόρου έκβασης έχουν αναφερθεί εξαιρετικά σπάνια με τους αναστολείς MEA), αυξημένα παγκρεατικά ένζυμα, αγγειοοίδημαλεπτού εντέρου, πόνος στην άνω κοιλιακή χώρα (συμπεριλαμβανομένης της γαστρίτιδας),δυσκοιλιότητα, ξηροστομία | Έμετος, ξηροστομία | |
| Σπάνιες | Γλωσσίτιδα | Κοιλιακή δυσφορία, δυσκοιλιότητα | |
| Πολύ σπάνιες | Παγκρεατίτιδα, γαστρίτιδα, υπερπλασίατων ούλων | Παγκρεατίτιδα | |
| Μη γνωστές | Αφθώδης στοματίτιδα | ||
| Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων | |||
| Όχι συχνές | Αυξημένα επίπεδα ηπατικών ενζύμων | ||
| και/ή συζευγμένης χολερυθρίνης | |||
| Σπάνιες | Χολοστατικός ίκτερος, ηπατοκυτταρική βλάβη | Ενδοηπατική χολόσταση, ίκτερος | |
| Πολύ σπάνιες | Ίκτερος, ηπατίτιδα, αυξημένα επίπεδα ηπατικών ενζύμων* | ||
| Μη γνωστές | Οξεία ηπατική ανεπάρκεια, χολοστατική ή κυτταρολυτική ηπατίτιδα (η θανατηφόρος έκβασηήταν ιδιαίτερα σπάνια περίπτωση) | ||
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | |||
| Συχνές | Εξάνθημα, συγκεκριμένακηλιδοβλατιδώδες | Κνίδωση και άλλες μορφές εξανθήματος | |
| Όχι συχνές | Αγγειοοίδημα ( εξαιρετικά σπάνια η απόφραξη των αεραγωγών λόγω αγγειοοιδήματος μπορεί να έχει θανατηφόρο έκβαση), κνησμός,υπερίδρωση | Αλωπεκία, πορφύρα, αποχρωματισμός τουδέρματος, υπερίδρωση, κνησμός, εξάνθημα, κνίδωση | |
| Σπάνιες | Αποφολιδωτικήδερματίτιδα, κνίδωση, ονυχόλυση | Αντίδραση φωτοευαισθησίας | |
| Πολύ σπάνιες | Αντίδραση φωτοευαισθησίας | Αγγειοοίδημα, πολύμορφο ερύθημα,αποφολιδωτική δερματίτιδα, σύνδρομο Stevens- Johnson,οίδημα Quincke, φωτοευαισθησία | Είδος αντίδρασης ερυθηματώδους λύκου, επανενεργοποίηση ερυθηματώδους λύκου, νεκρωτική αγγειίτιδα και τοξική επιδερμική νεκρόλυση |
| Μη γνωστές | Τοξική επιδερμική νεκρόλυση, σύνδρομο StevensJohnson, πολύμορφο ερύθημα, πέμφιγα, επιδεινωμένη ψωρίαση, δερματίτιδα τύπου ψωρίασης, πεμφιγοειδές ή λειχηνοειδές εξάνθημαή ενάνθημα, αλωπεκία | Τοξική επιδερμική νεκρόλυση | Πολύμορφο ερύθημα |
| Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθοριζόμενα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες) | |||
| Μη γνωστές | Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος (βασικοκυτταρικό καρκίνωμα και πλακώδεςκυτταρικό καρκίνωμα)** | ||
| Διαταραχές του μυoσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | |||
| Συχνές | Μυϊκοί σπασμοί, μυαλγία | Οίδημα αστραγάλων, μυϊκές κράμπες | |
| Όχι συχνές | Αρθραλγία | Αρθραλγία, μυαλγία, οσφυαλγία | Μυϊκές κράμπες |
| Διαταραχές των νεφρών και του ουροποιητικού συστήματος | |||
| Όχι συχνές | Νεφρικήδυσλειτουργία (συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας, της αυξημένης παραγωγής ούρων, της επιδείνωσης της προϋπάρχουσας πρωτεϊνουρίας, της αυξημένης ουρίαςαίματος, της αυξημένος κρεατινίνη αίματος) | Διαταραχή ούρησης, νυχτουρία, αυξημένησυχνότητα ούρων | Γλυκοζουρία, διάμεση νεφρίτιδα, νεφρική δυσλειτουργία, νεφρική ανεπάρκεια |
| Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού | |||
| Συχνές | Ανικανότητα | ||
| Όχι συχνές | Παροδική στυτικήανικανότητα, μειωμένη γενετήσια ορμή | Ανικανότητα, γυναικομαστία | |
| Μη γνωστές | Γυναικομαστία | ||
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | |||
| Πολύ συχνές | Οίδημα | ||
| Συχνές | Πόνος στο θώρακα, κόπωση | Κόπωση, εξασθένιση | |
| Όχι συχνές | Πυρεξία | Θωρακικό άλγος,πόνος, κακουχία | Πυρετός |
| Σπάνιες | Εξασθένιση | ||
| Μη γνωστές | Αδυναμία | ||
| Παρακλινικές εξετάσεις | |||
| Όχι συχνές | Αύξηση βάρους, μείωση βάρους | ||
*Στις περισσότερες περιπτώσεις με χολόσταση
**Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος: Βάσει των διαθέσιμων δεδομένων από επιδημιολογικές μελέτες, έχει παρατηρηθεί συσχέτιση μεταξύ της υδροχλωροθειαζίδης και του μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος εξαρτώμενη από αθροιστική δόση υδροχλωροθειαζίδης (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς: Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων (Μεσογείων 284, GR- 15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr).
Σχετιζόμενα με τη ραμιπρίλη
Τα συμπτώματα που σχετίζονται με την υπερδοσολογία αναστολέων MEA μπορεί να περιλαμβάνουν υπερβολική περιφερική αγγειοδιαστολή (με εκσεσημασμένη υπόταση, καταπληξία), βραδυκαρδία,
διαταραχές ηλεκτρολυτών και νεφρική ανεπάρκεια. Ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται στενά και η θεραπεία θα πρέπει να είναι συμπτωματική και υποστηρικτική. Τα προτεινόμενα μέτρα περιλαμβάνουν την πρωτοπαθή αποτοξίνωση (πλύση στομάχου, χορήγηση προσροφητικών παραγόντων) και μέτρα για την αποκατάσταση της αιμοδυναμικής σταθερότητας, συμπεριλαμβανομένης της χορήγησης άλφα1-αδρενεργικών αγωνιστών ή της χορήγησης αγγειοτασίνης ΙΙ (αγγειοτασιναμίδη). Η ραμιπριλάτη, ο δραστικός μεταβολίτης της ραμιπρίλης, απομακρύνεται πτωχά από τη γενική κυκλοφορία με αιμοκάθαρση.
Σχετιζόμενα με την αμλοδιπίνη
Στους ανθρώπους, η εμπειρία σκόπιμης υπερδοσολογίας είναι περιορισμένη.
Τα διαθέσιμα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η σημαντική υπερδοσολογία θα μπορούσε να οδηγήσει σε υπερβολική περιφερική αγγειοδιαστολή και πιθανώς σε αντανακλαστική ταχυκαρδία. Έχει αναφερθεί εκσεσημασμένη και πιθανώς παρατεταμένη συστηματική υπόταση και έως συμπεριλαμβανομένης της καταπληξίας με θανατηφόρο έκβαση.
Σχετιζόμενα με την υδροχλωροθειαζίδη
Στους ασθενείς με προδιάθεση (π.χ. υπερπλασία του προστάτη), η υπερδοσολογία υδροχλωροθειαζίδης μπορεί να προκαλέσει οξεία κατακράτηση ούρων.
Η υπερδοσολογία υδροχλωροθειαζίδης σχετίζεται με εξάντληση ηλεκτρολυτών (υποκαλιαιμία, υποχλωραιμία, υπονατριαιμία) και αφυδάτωση που οφείλεται στην υπερβολική διούρηση. Τα συχνότερα σημεία και συμπτώματα υπερδοσολογίας είναι η ναυτία και η υπνηλία. Η υποκαλιαιμία μπορεί να οδηγήσει σε μυϊκούς σπασμούς και/ή να εξασθενήσει τις καρδιακές αρρυθμίες που σχετίζονται με την ταυτόχρονη χρήση γλυκοσίδων της δακτυλίτιδας ή ορισμένων αντι-αρρυθμικών φαρμάκων.
Θεραπεία
Η θεραπεία είναι συμπτωματική και υποστηρικτική. Μπορεί, για παράδειγμα, να εξεταστεί το ενδεχόμενο πρωτοπαθούς αποτοξίνωσης με τη χορήγηση προσροφητικών. Σε περίπτωση υπότασης, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης α1-αδρενεργικών αγωνιστών (π.χ. νορεπινεφρίνης, ντοπαμίνης) ή αγγειοτασίνης II (αγγειοτασιναμίδης) επιπλέον του όγκου και της υποκατάστασης άλατος.
Ένα αγγειοσυσπαστικό φάρμακο θα ήταν χρήσιμο για την αποκατάσταση του αγγειακού τόνου και της αρτηριακής πίεσης, με την προϋπόθεση ότι η χρήση του δεν αντεδείκνυται. Το ενδοφλέβιο γλυκονικό ασβέστιο μπορεί να ωφελήσει στο να αντιστρέψει τις επιδράσεις του αποκλεισμού των διαύλων ασβεστίου.
Στην προσπάθεια απομάκρυνσης της ραμιπρίλης, ή της ραμιπριλάτης, διατίθεται περιορισμένη/μηδενική εμπειρία αναφορικά με την αποτελεσματικότητα της προκλητής διούρησης, αλλάζοντας το pH των ούρων, της αιμοδιήθησης ή της αιμοκάθαρσης. Ωστόσο, εάν εξετάζεται το ενδεχόμενο αιμοδιήθησης ή αιμοκάθαρσης, σκεφτείτε τους κινδύνους αναφυλακτοειδών αντιδράσεων με τη μεμβράνη υψηλής διαπερατότητας.
Σε κάποιες περιπτώσεις, η πλύση στομάχου μπορεί να βοηθήσει. Στους υγιείς εθελοντές, η χρήση άνθρακα έως και 2 ώρες μετά τη χορήγηση 10 mg αμλοδιπίνης έχει δειχτεί ότι ελαττώνει το ρυθμό απορρόφησης της αμλοδιπίνης.
Εφόσον η αμλοδιπίνη συνδέεται σε υψηλό βαθμό με την πρωτεΐνη, η αιμοκάθαρση μάλλον δε θα ωφελήσει. Η απομάκρυνση των θειαζιδικών διουρητικών μέσω της αιμοκάθαρσης είναι επίσης αμελητέα.
Η θεραπεία αφορά στην αποκατάσταση των υγρών και της ισορροπίας των ηλεκτρολυτών. Η διόρθωση της υπονατριαιμίας θα πρέπει να είναι σταδιακή.
Θα πρέπει να χορηγείται ενεργή καρδιαγγειακή υποστήριξη, συμπεριλαμβανομένης της συχνής παρακολούθησης της καρδιακής και της αναπνευστικής λειτουργίας, της ανύψωσης των άκρων και της προσοχής στον όγκο των κυκλοφορούντων υγρών και της παραγωγής ούρων.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - CARDICIN
Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Αναστολείς MEA, άλλοι συνδυασμοί Κωδικός ATC: C09BX03
Σχετιζόμενα με τη ραμιπρίλη
Μηχανισμός δράσης
Η ραμιπριλάτη, δραστικός μεταβολίτης του προφαρμάκου ραμιπρίλη, αναστέλλει το ένζυμο διπεπτιδυλκαρβοξυπεπτιδάση Ι (συνώνυμα: μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτασίνης, κινινάση ΙΙ). Στο πλάσμα και τον ιστό, το συγκεκριμένο ένζυμο καταλύει τη μετατροπή της αγγειοτασίνης Ι στη δραστική αγγειοσυσπαστική ουσία αγγειοτασίνη II, καθώς και στη διάσπαση της δραστικής αγγειοδιασταλτικής βραδυκινίνης. Ο μειωμένος σχηματισμός αγγειοτασίνης II και η αναστολή της διάσπασης της βραδυκινίνης οδηγεί σε αγγειοδιαστολή.
Από τη στιγμή που η αγγειοτασίνη II διεγείρει την απελευθέρωση της αλδοστερόνης, η ραμιπριλάτη προκαλεί μείωση στην έκκριση της αλδοστερόνης. Η μέση ανταπόκριση στη μονοθεραπεία με αναστολέα MEA ήταν μικρότερη στους έγχρωμους υπερτασικούς ασθενείς (με Αφροκαραϊβική καταγωγή, συνήθως υπερτασικός πληθυσμός με χαμηλή ρενίνη) σε σχέση με τους μη έγχρωμους ασθενείς.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η χορήγηση ραμιπρίλης προκαλεί σημαντική μείωση της περιφερικής αρτηριακής αντίστασης. Γενικά δεν παρατηρήθηκαν μεγάλες μεταβολές στη ροή του πλάσματος στους νεφρούς και στο ρυθμό σπειραματικής διήθησης. Η χορήγηση ραμιπρίλης σε ασθενείς με υπέρταση οδηγεί σε μείωση της αρτηριακής πίεσης τόσο σε ύπτια όσο και σε όρθια θέση χωρίς αντισταθμιστική αύξηση της καρδιακής συχνότητας.
Στους περισσότερους ασθενείς η έναρξη του αντιυπερτασικού αποτελέσματος μιας εφάπαξ δόσης εμφανίζεται 1-2 ώρες μετά την από του στόματος λήψη. Η μέγιστη δράση μιας εφάπαξ δόσης συνήθως επιτυγχάνεται 3-6 ώρες μετά την από του στόματος λήψη. Η αντιυπερτασική επίδραση της εφάπαξ δόσης συνήθως παραμένει για 24 ώρες.
Η μέγιστη αντιυπερτασική επίδραση μιας συνεχόμενης αγωγής με ραμιπρίλη γενικά είναι ορατή μετά από 3-4 εβδομάδες. Αποδείχθηκε ότι η αντιυπερτασική δράση σταθεροποιείται μετά από μακροχρόνια αγωγή διαρκείας 2 ετών.
Ξαφνική διακοπή της ραμιπρίλης δεν προκαλεί ταχεία και εκτεταμένη επιστροφή της υπέρτασης.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) και VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] έχουν εξετάσει τη χρήση του συνδυασμού αναστολέα ΜΕΑ με αποκλειστή του υποδοχέα της αγγειοτασίνης ΙΙ.
Η μελέτη ONTARGET πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακής ή αγγειακής εγκεφαλικής νόσου ή σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 με στοιχεία βλάβης τελικού οργάνου. Η μελέτη VA NEPHRON-D ήταν μία μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια.
Οι μελέτες αυτές έχουν δείξει μη σημαντική ωφέλιμη επίδραση στις νεφρικές και/ή καρδιαγγειακές εκβάσεις και στη θνητότητα, ενώ παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης συγκριτικά με τη μονοθεραπεία. Δεδομένων των παρόμοιων φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων, τα αποτελέσματα αυτά είναι επίσης σχετικά για άλλους αναστολείς ΜΕΑ και αποκλειστές του υποδοχέα της αγγειοτασίνης II.
Επομένως, οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές του υποδοχέα της αγγειοτασίνης II δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.
Η μελέτη ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) σχεδιάστηκε για να εξετάσει το όφελος της προσθήκης αλισκιρένης στην τυπική θεραπεία με αναστολέα ΜΕΑ ή αποκλειστή του υποδοχέα της αγγειοτασίνης ΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ και χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο ή και τα δύο. Η μελέτη ολοκληρώθηκε
πρώιμα λόγω αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο καρδιαγγειακός θάνατος και το εγκεφαλικό ήταν αριθμητικά συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης σε σχέση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου και τα ανεπιθύμητα συμβάντα και τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα ενδιαφέροντος (υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρονταν συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης σε σχέση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Σχετιζόμενα με την αμλοδιπίνη
Μηχανισμός δράσης
Η αμλοδιπίνη είναι ένας αναστολέας εισροής ιόντων ασβεστίου της ομάδας της διυδροπυριδίνης (βραδύς αποκλεισμός διαύλων ή ανταγωνιστής ιόντων ασβεστίου) και αναστέλλει τη διαμεμβρανική εισροή ιόντων ασβεστίου στον καρδιακό και τον αγγειακό λείο μυ.
Ο μηχανισμός αντιυπερτασικής δράσης της αμλοδιπίνης οφείλεται στην άμεση χαλαρωτική επίδραση στους λείους αγγειακούς μύες. Ο ακριβής μηχανισμός μέσω του οποίου ανακουφίζει τη στηθάγχη δεν έχει προσδιοριστεί πλήρως, αλλά μειώνει το συνολικό ισχαιμικό φορτίο με τους ακόλουθους δύο τρόπους:
-
Διαστέλλει τα περιφερικά αρτηρίδια και έτσι μειώνει τη συνολική περιφερική αντίσταση (μεταφορτίο), η οποία επιβαρύνει τη λειτουργία της καρδιάς. Από τη στιγμή που η καρδιακή συχνότητα παραμένει σταθερή, η αποφόρτιση αυτή της καρδιάς μειώνει την κατανάλωση ενέργειας και τις απαιτήσεις σε οξυγόνο του μυοκαρδίου.
-
Επίσης, ο μηχανισμός δράσης της πιθανώς εμπλέκει διαστολή των κύριων στεφανιαίων αρτηριών και στεφανιαίων αρτηριδίων, τόσο στις φυσιολογικές όσο και στις ισχαιμικές περιοχές. Η διαστολή αυτή αυξάνει την παροχή οξυγόνου στο μυοκάρδιο στους ασθενείς με σπασμό στεφανιαίας αρτηρίας (στηθάγχη Prinzmetal ή παραλλαγή στηθάγχης).
Σε ασθενείς με υπέρταση, η άπαξ ημερησίως χορήγηση δόσης παρέχει κλινικά σημαντικές μειώσεις της αρτηριακής πίεσης τόσο στην καθιστή όσο και στην όρθια θέση, για όλο το διάστημα των 24 ωρών. Λόγω της βραδείας έναρξης δράσης, η οξεία υπόταση δεν είναι χαρακτηριστικό της χορήγησης αμλοδιπίνης.
Στους ασθενείς με στηθάγχη, η άπαξ ημερησίως χορήγηση αμλοδιπίνης αυξάνει το συνολικό χρόνο άσκησης, το χρόνο μέχρι την έναρξη της στηθάγχης και το χρόνο έως την κατάσπαση του τμήματος ST κατά 1mm και μειώνει τόσο τη συχνότητα των επεισοδίων στηθάγχης όσο και την κατανάλωση δισκίων τρινιτρικής γλυκερίνης.
Η αμλοδιπίνη δεν έχει σχετιστεί με τυχόν ανεπιθύμητες μεταβολικές επιδράσεις ή μεταβολές στα επίπεδα των λιπιδίων πλάσματος και είναι κατάλληλη για χρήση σε ασθενείς με άσθμα, διαβήτη και ουρική αρθρίτιδα.
Σχετιζόμενα με την υδροχλωροθειαζίδη
Μηχανισμός δράσης
Η υδροχλωροθειαζίδη είναι ένα θειαζιδικό διουρητικό. Ο μηχανισμός αντιυπερτασικής επίδρασης των θειαζιδικών διουρητικών δεν είναι πλήρως γνωστός. Αναστέλλει την επαναπορρόφηση του νατρίου και του χλωρίου στο άπω σωληνάριο οδηγώντας σε απέκκριση περίπου 15% του σπειραματικά διηθημένου νατρίου και αντίστοιχα χλωρίου. Η αυξημένη νεφρική απέκκριση αυτών των ιόντων συνοδεύεται από αυξημένη παραγωγή ούρων (λόγω της ωσμωτικής δέσμευσης του νερού). Η έκκριση καλίου και μαγνησίου είναι αυξημένη, η έκκριση ουρικού οξέος είναι μειωμένη. Οι υψηλές δόσεις υδροχλωροθειαζίδης μπορεί να αυξήσουν την έκκριση διττανθρακικών λόγω της αναστολής της καρβονικής ανυδράσης, οδηγώντας σε αλκαλικό pH στα ούρα. Η οξέωση ή αλκάλωση δεν έχουν σημαντικές επιδράσεις στις αλατοεκκριτικές και διουρητικές επιδράσεις της υδροχλωροθειαζίδης. Ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης μειώνεται στο κατώτατο δυνατό επίπεδο κατά την έναρξη της θεραπείας. Κατά τη διάρκεια της μακροχρόνιας θεραπείας με υδροχλωροθειαζίδη, η νεφρική απέκκριση ασβεστίου είναι μειωμένη. Αυτός ο μηχανισμός μπορεί να οδηγήσει σε υπερασβεστιαιμία. Οι πιθανοί μηχανισμοί αντιυπερτασικής δράσης της υδροχλωροθειαζίδης θα μπορούσαν να είναι: τροποποιημένη ισορροπία νατρίου, μείωση στο εξωκυττάριο ύδωρ και στον όγκο του πλάσματος, αλλαγή στη νεφρική αγγειακή αντίσταση καθώς και μειωμένη ανταπόκριση στη νορεπινεφρίνη και την αγγειοτασίνη ΙΙ. Είναι πιθανό να συζητάται, επίσης, μείωση στην αγγειακή αντίσταση του περιφερικού αίματος, πιθανώς λόγω της μείωσης της συγκέντρωσης του νατρίου στα τοιχώματα του αιμοφόρου αγγείου, οδηγώντας σε μειωμένη ευαισθησία των τοιχωμάτων του αιμοφόρου αγγείου στη
νορεπινεφρίνη.
Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος
Βάσει των διαθέσιμων δεδομένων από επιδημιολογικές μελέτες, παρατηρήθηκε συσχέτιση μεταξύ της υδροχλωροθειαζίδης και του μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος εξαρτώμενη από αθροιστική δόση υδροχλωροθειαζίδης. Διενεργήθηκε μελέτη σε πληθυσμό όπου περιλαμβάνονται 71.533 ασθενείς με βασικοκυτταρικό καρκίνωμα και 8.629 ασθενείς με καρκίνωμα του πλακώδους επιθηλίου έναντι πληθυσμού μαρτύρων όπου περιλαμβάνονται 1.430.833 και 172.462 υποκείμενα, αντίστοιχα. Η χρήση υψηλής δόσης υδροχλωροθειαζίδης (≥50 mg αθροιστικά) συσχετίστηκε με προσαρμοσμένη αναλογία πιθανοτήτων 1,29 (95% ΔΕ: 1,23-1,35) για το βασικοκυτταρικό καρκίνωμα και 3,98 (95% ΔΕ: 3,68- 4,31) για το καρκίνωμα πλακώδους επιθηλίου. Τόσο για το βασικοκυτταρικό καρκίνωμα όσο και για το καρκίνωμα πλακώδους επιθηλίου παρατηρήθηκε σαφής σχέση αθροιστικής δόσης-απόκρισης. Στο πλαίσιο άλλης μελέτης καταδείχθηκε πιθανή συσχέτιση μεταξύ του καρκίνου των χειλιών (καρκίνωμα πλακώδους επιθηλίου) και της έκθεσης στην υδροχλωροθειαζίδη: 633 περιστατικά καρκίνου των χειλιών συγκρίθηκαν με 63.067 μάρτυρες, με τη χρήση στρατηγικής δειγματοληψίας στην ομάδα ατόμων σε κίνδυνο. Καταδείχθηκε σχέση αθροιστικής δόσης-απόκρισης με προσαρμοσμένη αναλογία πιθανοτήτων 2,1 (95% ΔΕ: 1,7-2,6) που αυξανόταν σε 3,9 (3,0-4,9) στην περίπτωση υψηλής δόσης (~25 mg) και με αναλογία πιθανοτήτων 7,7 (5,7-10,5) για την υψηλότερη αθροιστική δόση (~100 mg) (βλ. παράγραφο 4.4).
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Με την υδροχλωροθειαζίδη, η έναρξη της διούρησης γίνεται σε 2 ώρες και η μέγιστη επίδραση εμφανίζεται σε περίπου 4 ώρες, ενώ η δράση επιμένει για περίπου 6 έως 12 ώρες.
Η έναρξη της αντιυπερτασικής επίδρασης γίνεται μετά από 3 έως 4 ημέρες και μπορεί να διαρκέσει έως μία εβδομάδα μετά τη διακοπή της θεραπείας. Κατά τη διάρκεια της χρόνιας χορήγησης, η αντιυπερτασική επίδραση της υδροχλωροθειαζίδης είναι δοσοεξαρτώμενη στους περισσότερους ασθενείς, σε δόσεις από 12,5 mg/ημέρα σε 50-75 mg/ημέρα.
Η επίδραση μείωσης της αρτηριακής πίεσης συνοδεύεται από μικρές αυξήσεις στο κλάσμα διήθησης, στη νεφρική αγγειακή αντίσταση και στη δραστηριότητα ρενίνης πλάσματος.
Υπερβαίνοντας μία συγκεκριμένη δόση, η θεραπευτική επίδραση των θειαζιδικών διουρητικών παραμένει αμετάβλητη, ενώ οι ανεπιθύμητες ενέργειες συνεχίζουν να αυξάνονται: σε περίπτωση αναποτελεσματικότητας, δεν είναι χρήσιμη και συχνά γίνεται πτωχά ανεκτή, η αύξηση της δόσης πέραν της συνιστώμενης δοσολογίας (βλ. παράγραφο 4.2).
Σε ασθενείς με νεφρογενή άποιο διαβήτη, η υδροχλωροθειαζίδη μειώνει την παραγωγή των ούρων και αυξάνει την ωσμωτικότητα των ούρων.
Η υδροχλωροθειαζίδη δεν είναι αποτελεσματική σε ασθενείς με χρόνια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min και/ή κρεατινίνη ορού πάνω από 1,8 mg/100 ml).
Παιδιατρικός πληθυσμός (ηλικίας 6 ετών και άνω)
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει εκχωρήσει ειδική αποποίηση για το προϊόν ραμιπρίλη/αμλοδιπίνη/υδροχλωροθειαζίδη σε όλα τα υποσύνολα παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία της υπέρτασης, με το σκεπτικό ότι το συγκεκριμένο φαρμακευτικό προϊόν δεν αναπαριστά σημαντικό θεραπευτικό όφελος έναντι των υφιστάμενων θεραπειών για παιδιατρικούς ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.2).
Ραμιπρίλη
Απορρόφηση
Μετά την από του στόματος χορήγηση, η ραμιπρίλη απορροφάται ταχέως από το γαστρεντερικό σωλήνα: οι μέγιστες συγκεντρώσεις της ραμιπρίλης στο πλάσμα επιτυγχάνονται μέσα σε μία ώρα. Με βάση την ανάκτηση στα ούρα, ο βαθμός απορρόφησης είναι τουλάχιστον 56% και δεν επηρεάζεται σημαντικά από την παρουσία τροφής στη γαστρεντερική οδό. Η βιοδιαθεσιμότητα του ενεργού μεταβολίτη ραμιπριλάτη μετά την από του στόματος χορήγηση 2,5 και 5 mg ραμιπρίλης είναι 45%.
Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα της ραμιπριλάτης, του μοναδικού ενεργού μεταβολίτη της ραμιπρίλης, επιτυγχάνονται 2-4 ώρες μετά τη λήψη του φαρμάκου. Συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης ραμιπριλάτης στο πλάσμα μετά από εφάπαξ ημερήσια δόση, με τις συνήθεις δόσεις ραμιπρίλης, επιτυγχάνονται περίπου κατά την τέταρτη ημέρα της θεραπείας.
Κατανομή
Η σύνδεση της ραμιπρίλης με πρωτεΐνες του ορού είναι περίπου 73% και της ραμιπριλάτης περίπου 56%.
Βιομετασχηματισμός
Η ραμιπρίλη μεταβολίζεται σχεδόν εξ ολοκλήρου σε ραμιπριλάτη, στον εστέρα και στο οξύ της δικετοπιπεραζίνης, και στα γλυκουρονίδια της ραμιπρίλης και της ραμιπριλάτης.
Αποβολή
Η απέκκριση των μεταβολιτών είναι κυρίως νεφρική.
Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της ραμιπριλάτης μειώνονται με πολυφασικό τρόπο. Λόγω της ισχυρής και κορέσιμης σύνδεσης με το ΜΕΑ και τον αργό διαχωρισμό από το ένζυμο, η ραμιπριλάτη παρουσιάζει μία παρατεταμένη φάση τελικής αποβολής σε πολύ χαμηλές συγκεντρώσεις στο πλάσμα. Μετά από πολλαπλές άπαξ ημερησίως δόσεις ραμιπρίλης, ο πραγματικός χρόνος ημίσειας ζωής των συγκεντρώσεων ραμιπριλάτης ήταν 13-17 ώρες για τις δόσεις των 5-10 mg και μεγαλύτερος για τις χαμηλότερες δόσεις των 1,25 έως 2,5 mg. Αυτή η διαφορά σχετίζεται με την ικανότητα κορεσμού του ενζύμου στη δέσμευση ραμιπριλάτης.
Μία εφάπαξ δόση ραμιπρίλης επέφερε μη ανιχνεύσιμα επίπεδα ραμιπρίλης στο μητρικό γάλα. Ωστόσο, η επίδραση πολλαπλών δόσεων δεν είναι γνωστή.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2)
Η νεφρική απέκκριση της ραμιπριλάτης είναι μειωμένη σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία και η νεφρική κάθαρση της ραμιπριλάτης συνδέεται αναλογικά με την κάθαρση κρεατινίνης. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις ραμιπριλάτης στο πλάσμα, οι οποίες μειώνονται πιο αργά από ότι σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2)
Σε ασθενείς με διαταραγμένη ηπατική λειτουργία, ο μεταβολισμός της ραμιπρίλης σε ραμιπριλάτη ήταν καθυστερημένος λόγω της μειωμένης δράσης των ηπατικών εστερασών και τα επίπεδα ραμιπρίλης στο πλάσμα σε αυτούς τους ασθενείς ήταν αυξημένα. Ωστόσο, οι μέγιστες συγκεντρώσεις της ραμιπριλάτης σε αυτούς τους ασθενείς δεν είναι διαφορετικές από εκείνες που παρατηρούνται σε άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.
Αμλοδιπίνη
Απορρόφηση, κατανομή, σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος
Μετά την από του στόματος χορήγηση θεραπευτικών δόσεων, η αμλοδιπίνη απορροφάται καλά με μέγιστα επίπεδα στο αίμα μεταξύ 6-12 ωρών μετά τη δόση. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα έχει εκτιμηθεί ότι κυμαίνεται μεταξύ 64 και 80%. Ο όγκος κατανομής είναι περίπου 21 l/kg. In vitro μελέτες έχουν δείξει ότι περίπου το 97,5% της κυκλοφορούσας αμλοδιπίνης δεσμεύεται στις πρωτεΐνες του πλάσματος.
Η βιοδιαθεσιμότητα της αμλοδιπίνης δεν επηρεάζεται από την πρόσληψη τροφής.
Βιομετασχηματισμός και αποβολή
Η τελική ημίσεια ζωή απομάκρυνσης στο πλάσμα είναι περίπου 35-50 ώρες και συμφωνεί με την άπαξ ημερησίως δοσολόγηση. Η αμλοδιπίνη μεταβολίζεται εκτενώς από το ήπαρ σε ανενεργούς μεταβολίτες με το 10% της γονικής ουσίας και το 60% των μεταβολιτών να απεκκρίνονται στα ούρα.
Χρήση σε ηπατική δυσλειτουργία
Διατίθενται πολύ περιορισμένα κλινικά δεδομένα αναφορικά με τη χορήγηση της αμλοδιπίνης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Οι ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια έχουν μειωμένη κάθαρση
αμλοδιπίνης με αποτέλεσμα μεγαλύτερη ημίσεια ζωή και αύξηση στην AUC κατά περίπου 40-60%.
Χρήση σε ηλικιωμέvoυς
Ο χρόνος μέχρι την επίτευξη μέγιστων συγκεντρώσεων αμλοδιπίνης στο πλάσμα είναι παρόμοιος στα ηλικιωμένα και τα νεότερα άτομα. Η κάθαρση αμλοδιπίνης τείνει να είναι μειωμένη με αποτέλεσμα αυξήσεις στην AUC και ημίσεια ζωή απομάκρυνσης στους ηλικιωμένους ασθενείς. Οι αυξήσεις στην AUC και στην ημίσεια ζωή απομάκρυνσης στους ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ήταν οι αναμενόμενες για την υπό μελέτη ηλικιακή ομάδα ασθενών.
Υδροχλωροθειαζίδη
Απορρόφηση
Μετά την από του στόματος δόση της υδροχλωροθειαζίδης, η απορρόφηση είναι ταχεία (Tmax περίπου 2 ώρες). Η αύξηση στη μέση AUC είναι γραμμική και αναλογική προς τη δόση στο θεραπευτικό εύρος. Η επίδραση της τροφής στην απορρόφηση της υδροχλωροθειαζίδης έχει μικρό κλινικό αντίκτυπο. Μετά την από του στόματος χορήγηση, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της υδροχλωροθειαζίδης είναι 70%.
Σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, η απορρόφηση της υδροχλωροθειαζίδης είναι διαταραγμένη.
Η συνεχής χορήγηση δε μεταβάλλει το μεταβολισμό της υδροχλωροθειαζίδης. Μετά από 3 μήνες θεραπείας στην ημερήσια δόση των 50 mg υδροχλωροθειαζίδης, η αποβολή είναι παρόμοια με αυτή που παρατηρείται κατά τη διάρκεια της βραχυχρόνιας θεραπείας.
Κατανομή
Η υδροχλωροθειαζίδη συγκεντρώνεται στα ερυθροκύτταρα, επιτυγχάνοντας τη μέγιστη συγκέντρωση 4 ώρες μετά την από του στόματος χορήγηση. Μετά από 10 ώρες, η συγκέντρωση στα ερυθροκύτταρα είναι περίπου 3 φορές η συγκέντρωση στο πλάσμα. Έχει αναφερθεί σύνδεση στην πρωτεΐνη του πλάσματος περίπου 40-70%, και εμφανής όγκος κατανομής που εκτιμάται στα 4-8 L/kg. Η ημίσεια ζωή ποικίλει σημαντικά από το ένα άτομο στο άλλο, κυμαίνεται μεταξύ 6 και 25 ωρών.
Βιομετασχηματισμός
Η υδροχλωροθειαζίδη υπόκειται σε αμελητέο ηπατικό μεταβολισμό και δεν έχει δειχτεί ότι επάγει ή αναστέλλει τυχόν ισοένζυμα CYP450.
Αποβολή
H υδροχλωροθειαζίδη απομακύρνεται από το πλάσμα κυρίως αμετάβλητη με ημίσεια ζωή περίπου 6 έως 15 ώρες στη τελική φάση απομάκρυνσης. Σε 72 ώρες, το 60 έως 80% της εφάπαξ από του στόματος λαμβανόμενης δόσης απομακρύνεται στα ούρα, το 95% αμετάβλητο και το 4% ως υδρολυμένο 2- αμινο-4-χλωρο-μ-βενζενιδισουλφοναμίδη (ABCS). Έως και το 24% της από του στόματος δόσης ανακτάται στα κόπρανα και αμελητέα ποσότητα απομακρύνεται στη χολή. Στη νεφρική και καρδιακή ανεπάρκεια, η νεφρική κάθαρση της υδροχλωροθειαζίδης είναι μειωμένη και αύξησε την ημίσεια ζωή αποβολής. Είναι το ίδιο για τους ηλικιωμένους με περαιτέρω αύξηση στη μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος.
Καρδιαγγειακή ανεπάρκεια
Η κάθαρση της υδροχλωροθειαζίδης μπορεί να είναι μειωμένη στους ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια.
Ηπατική ανεπάρκεια
Δεν έχουν σημειωθεί σχετικές αλλαγές στη φαρμακοκινητική της υδροχλωροθειαζίδης στην κίρρωση του ήπατος.
Η υδροχλωροθειαζίδη δε θα πρέπει να χορηγείται σε ηπατικό κώμα ή κατάσταση προ του κώματος. Θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο με προσοχή σε ασθενείς με προϊούσα ηπατική νόσο (βλ. παράγραφο 4.4).
Προκλινικά δεδομένα ασφάλειας
Σχετιζόμενα με τη ραμιπρίλη
Αναπαραγωγική τοξικολογία
Δεν παρατηρήθηκαν τερατογόνες ιδιότητες κατά τις μελέτες τοξικότητας στην αναπαραγωγή σε αρουραίους, κουνέλια και πιθήκους.
Διαταραχή της γονιμότητας
Δεν εντοπίστηκαν ανεπιθύμητες επιδράσεις στη γονιμότητα στους άρρενες ή θήλεις αρουραίους.
Η χορήγηση ραμιπρίλης σε ημερήσιες δόσεις 50 mg/kg σωματικού βάρους σε θήλεις αρουραίους κατά τη διάρκεια της κύησης και της γαλουχίας κατέληξε σε μη ανατάξιμες νεφρικές βλάβες (μεγέθυνση της νεφρικής πυέλου) στους απογόνους.
Σε αρουραίους πολύ μικρής ηλικίας που χορηγήθηκε εφάπαξ δόση ραμιπρίλης έχει παρατηρηθεί επίσης μη αναστρέψιμη νεφρική βλάβη.
Σχετιζόμενα με την αμλοδιπίνη
Αναπαραγωγική τοξικολογία
Αναπαραγωγικές μελέτες σε αρουραίους και επίμυες έχουν δείξει καθυστερημένη ημερομηνία τοκετού, παρατεταμένη διάρκεια τοκετού και μειωμένη επιβίωση νεογνών σε δόσεις περίπου 50 φορές μεγαλύτερες από τη μέγιστη συνιστώμενη δόση για τους ανθρώπους βάσει των mg/kg.
Διαταραχή της γονιμότητας
Δεν υπήρξε επίδραση στη γονιμότητα των αρουραίων που έχουν λάβει θεραπεία με αμλοδιπίνη (άρρενες για 64 ημέρες και θήλεις 14 ημέρες πριν το ζευγάρωμα) σε δόσεις έως και 10 mg/kg/ημέρα (8 φορές* τη μέγιστη συνιστώμενη δόση των 10mg για τους ανθρώπους βάσει mg/m2). Σε μία άλλη μελέτη σε αρουραίους, στην οποία οι άρρενες αρουραίοι έλαβαν θεραπεία με amlodipine besilate για 30 ημέρες σε δόση συγκρίσιμη με την ανθρώπινη δόση βάσει mg/kg, βρέθηκαν μειωμένα επίπεδα ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης και τεστοστερόνης στο πλάσμα, καθώς και μειώσεις στην πυκνότητα του σπέρματος και στον αριθμό των ώριμων σπερματίδων και κυττάρων Sertoli.
*Βάσει σωματικού βάρους 50 kg.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - CARDICIN
Περιεχόμενο καψακίου
Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική Ασβέστιο φωσφορικό όξινο, άνυδρο
Άμυλο αραβοσίτου, προζελατινοποιημένο
Αμυλο καρβοξυμεθυλιωμένο νατριούχο (τύπου Α) Νάτριο στεατυλοφουμαρικό
Κέλυφος καψακίου (2,5 mg/5 mg/12,5 mg)
Σιδήρου οξείδιο, ερυθρό (E172) Σιδήρου οξείδιο, κίτρινο (E172) Διοξείδιο τιτανίου (E171) Ζελατίνη
Κέλυφος καψακίου (5 mg/5 mg/12,5 mg)
Σιδήρου οξείδιο, ερυθρό (E172) Μέλαν οξείδιο σιδήρου (E172) Διοξείδιο τιτανίου (E171) Ζελατίνη
Κέλυφος καψακίου (5 mg/5 mg/25 mg)
Σιδήρου οξείδιο, ερυθρό (E172) Σιδήρου οξείδιο, κίτρινο (E172) Διοξείδιο τιτανίου (E171) Ζελατίνη
Κέλυφος καψακίου (5 mg/10 mg/25 mg)
Σιδήρου οξείδιο, ερυθρό (E172) Μέλαν οξείδιο σιδήρου (E172) Διοξείδιο τιτανίου (E171) Ζελατίνη
Κέλυφος καψακίου (10 mg/5 mg/25 mg)
Σιδήρου οξείδιο, ερυθρό (E172) Σιδήρου οξείδιο, κίτρινο (E172) Διοξείδιο τιτανίου (E171) Ζελατίνη
Κέλυφος καψακίου (10 mg/10 mg/25 mg)
Σιδήρου οξείδιο, ερυθρό (E172) Σιδήρου οξείδιο, κίτρινο (E172) Μέλαν οξείδιο σιδήρου (E172) Διοξείδιο τιτανίου (E171) Ζελατίνη
2,5 mg/5 mg/12,5 mg, 5 mg/5 mg/25 mg, 5 mg/10 mg/25 mg: 30 μήνες 5 mg/5 mg/12,5 mg, 10 mg/5 mg/25 mg, 10 mg/10 mg/25 mg: 36 μήνες
Να το φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 30°C.
30, και 100 καψάκια, σκληρά σε συσκευασίες κυψέλης (blister) PA-Aluminium-PVC (laminate) και φύλλου aluminium, σε χάρτινo κουτί.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.