DASTIDEM SOFT.CAPS 0.5MG/CAP
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - DASTIDEM 0.5MG/CAP
Θεραπεία μέτριων έως σοβαρών συμπτωμάτων καλοήθους υπερπλασίας του προστάτη (ΚΥΠ).
Μείωση του κινδύνου οξείας κατακράτησης ούρων (AUR) και χειρουργικής επέμβασης σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρά συμπτώματα ΚΥΠ.
Για πληροφορίες σχετικά με τα αποτελέσματα της θεραπείας και τις ομάδες ασθενών που έχουν μελετηθεί στις κλινικές δοκιμές, παρακαλούμε ανατρέξτε στην παράγραφο 5.1.
Το DASTIDEM μπορεί να χορηγηθεί μόνο του ή σε συνδυασμό με τον άλφα αποκλειστή ταμσουλοσίνη (0,4 mg) (βλ. παράγραφο 4.4, 4.8 και 5.1).
Δοσολογία
Eνήλικες (περιλαμβανομένων των ηλικιωμένων)
Η συνιστώμενη δόση του DASTIDEM είναι ένα καψάκιο (0,5 mg) την ημέρα λαμβανόμενο από το στόμα. Τα καψάκια θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα χωρίς να μασώνται ή να ανοίγονται, καθώς η επαφή με το περιεχόμενο του καψακίου μπορεί να οδηγήσει σε ερεθισμό του στοματοφαρυγγικού βλεννογόνου. Τα καψάκια μπορούν να λαμβάνονται με ή χωρίς τροφή. Αν και κάποια βελτίωση των συμπτωμάτων ενδέχεται να παρατηρηθεί σε πρώιμο στάδιο, προκειμένου να επιτευχθεί ανταπόκριση στη θεραπεία μπορεί να χρειαστούν έως και 6 μήνες. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ηλικιωμένους.
Νεφρική δυσλειτουργία
Η επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας στην φαρμακοκινητική της δουταστερίδης δεν έχει μελετηθεί. Δεν προβλέπεται προσαρμογή της δoσολογίας σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Η επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στην φαρμακοκινητική της δουταστερίδης δεν έχει μελετηθεί, επομένως χρειάζεται προσοχή σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.4 και παράγραφο 5.2). Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία η χρήση της δουταστερίδης αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).
Το DASTIDEM αντενδείκνυται σε:
-
Γυναίκες, παιδιά και εφήβους (βλ. παράγραφο 4.6).
-
Ασθενείς με υπερευαισθησία στη δουταστερίδη, άλλους αναστολείς της 5-άλφα αναγωγάσης, ή κάποιο άλλο από τα έκδοχα που περιέχονται στο τμήμα 6.1.
-
Ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.
Η συνδυαστική θεραπεία πρέπει να συνταγογραφείται μετά από προσεκτική αξιολόγηση του οφέλους - κινδύνου, λόγω του δυνητικά αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων συμβάντων (συμπεριλαμβανομένης και της καρδιακής ανεπάρκειας) και μετά από εξέταση εναλλακτικών θεραπευτικών επιλογών, περιλαμβανομένων των μονοθεραπειών (βλ. παράγραφο 4.2).
Προστατικός καρκίνος και όγκοι υψηλού βαθμού κακοήθειας
Η μελέτη REDUCE, μια τετραετής, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, διερεύνησε της επίδραση της δουταστερίδης 0,5 mg, ημερησίως, σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο προστατικού καρκίνου (συμπεριλαμβανομένων ανδρών, ηλικίας 50 έως 75 ετών, με επίπεδα PSA 2,5 έως 10 ng/mL και αρνητική βιοψία του προστάτη, 6 μήνες πριν την εγγραφή στη μελέτη) σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο. Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης αποκάλυψαν συχνότερη εμφάνιση προστατικών καρκίνων βαθμού 8-10, κατά Gleason, σε άνδρες που έλαβαν θεραπεία με δουταστερίδη (n=29, 0,9%), σε σχέση με αυτούς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (n=19, 0,6%). Η σχέση ανάμεσα στη δουταστερίδη και τους προστατικούς καρκίνους βαθμού 8-10, κατά Gleason, δεν είναι σαφής. Ως εκ τούτου, οι άντρες που λαμβάνουν δουταστερίδη θα πρέπει να αξιολογούνται τακτικά για προστατικό καρκίνο (βλ. παράγραφο 5.1).
Ειδικό προστατικό αντιγόνο (PSA)
Τα επίπεδα του ειδικού προστατικού αντιγόνου (PSA) στον ορό αποτελούν βασικό στοιχείο για την ανίχνευση προστατικού καρκίνου. Η δουταστερίδη προκαλεί μείωση των μέσων επιπέδων PSA του ορού κατά περίπου 50%, μετά από 6 μήνες θεραπείας.
Σε ασθενείς που λαμβάνουν δουταστερίδη θα πρέπει να καθορίζεται εκ νέου η συγκέντρωση κατά την έναρξη PSA ύστερα από 6 μήνες θεραπείας με δουταστερίδη. Προτείνεται στη συνέχεια να γίνεται τακτική παρακολούθηση των επιπέδων PSA. Οποιαδήποτε επιβεβαιωμένη αύξηση από το χαμηλότερο επίπεδο PSA, κατά τη διάρκεια θεραπείας με δουταστερίδη, μπορεί να αποτελεί ένδειξη παρουσίας καρκίνου του προστάτη ή ένδειξη μη συμμόρφωσης με τη θεραπεία με δουταστερίδη και θα πρέπει να αξιολογείται προσεκτικά, ακόμα και αν οι τιμές αυτές εξακολουθούν να παραμένουν εντός των φυσιολογικών ορίων για άντρες που δε λαμβάνουν αναστολέα της 5-άλφα αναγωγάσης (βλ. παράγραφο 5.1). Για την ερμηνεία της τιμής PSA σε ασθενή που λαμβάνει δουταστερίδη, θα πρέπει να αναζητούνται προηγούμενες τιμές PSA για σύγκριση.
Η θεραπεία με δουταστερίδη δεν παρεμβαίνει στη χρήση του PSA ως εργαλείου που βοηθάει
στη διάγνωση του προστατικού καρκίνου, μετά από καθορισμό νέας τιμής κατά την έναρξη.
Τα ολικά επίπεδα PSA ορού επανέρχονται στην τιμή κατά την έναρξη εντός 6 μηνών από την διακοπή της θεραπείας. Ο λόγος τιμών μεταξύ ελεύθερου και ολικού PSA παραμένει σταθερός ακόμα και υπό την επίδραση της δουταστερίδης. Εάν οι κλινικοί γιατροί επιλέξουν να χρησιμοποιήσουν το ποσοστό του ελεύθερου PSA ως μέσο ανίχνευσης προστατικού καρκίνου σε άνδρες που λαμβάνουν αγωγή με δουταστερίδη, δεν απαιτείται προσαρμογή της τιμής.
Ψηφιακή εξέταση δια του ορθού, καθώς και άλλες εξετάσεις για την ανίχνευση προστατικού καρκίνου, πρέπει να διεξάγονται σε ασθενείς πριν την έναρξη της θεραπείας και ανά τακτά διαστήματα στη συνέχεια.
Καρδιαγγειακές ανεπιθύμητες ενέργειες
Σε δύο 4-ετείς κλινικές μελέτες, η συχνότητα εμφάνισης καρδιακής ανεπάρκειας (ένας σύνθετος όρος καταγεγραμμένων αντιδράσεων, κυρίως καρδιακής ανεπάρκειας και συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας) ήταν υψηλότερη μεταξύ ασθενών που λάμβαναν συνδυασμό δουταστερίδης με έναν άλφα αποκλειστή, κυρίως ταμσουλοσίνη, σε σχέση με τους ασθενείς που δεν λάμβαναν θεραπεία συνδυασμού. Ωστόσο, σε αυτές τις μελέτες, η συχνότητα εμφάνισης καρδιακής ανεπάρκειας ήταν χαμηλότερη σε όλες τις ομάδες που λάμβαναν ενεργό θεραπεία, σε σχέση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου, ενώ άλλα διαθέσιμα δεδομένα για τη δουταστερίδη ή τους άλφα-αναστολείς, δεν υποστηρίζουν ένα συμπέρασμα σχετικά με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο (βλ. παράγραφο 5.1).
Νεοπλασία του μαστού
Έχουν υπάρξει σπάνιες αναφορές καρκίνου του μαστού σε άνδρες, που έλαβαν δουταστερίδη σε κλινικές δοκιμές και κατά τη διάρκεια της περιόδου μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου. Ωστόσο, επιδημιολογικές μελέτες δεν έδειξαν αύξηση του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου του μαστού στους άνδρες, με τη χρήση αναστολέων της 5-άλφα αναγωγάσης (βλ. παράγραφο 5.1). Οι γιατροί πρέπει να συμβουλεύουν τους ασθενείς να τους αναφέρουν άμεσα οποιαδήποτε αλλαγή στον ιστό του μαστού τους, όπως είναι τα οζίδια και οι εκκρίσεις από την θηλή.
Καψάκια που παρουσιάζουν διαρροή
Η δουταστερίδη απορροφάται από το δέρμα και για τον λόγο αυτό, οι γυναίκες, τα παιδιά και οι έφηβοι θα πρέπει να αποφεύγουν την επαφή με καψάκια που παρουσιάζουν διαρροή (βλ. παράγραφο 4.6). Εάν γίνει επαφή με καψάκια που παρουσιάζουν διαρροή, η επιφάνεια επαφής θα πρέπει να πλένεται αμέσως με σαπούνι και νερό.
Ηπατική ανεπάρκεια
Η δουταστερίδη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική νόσο. Απαιτείται προσοχή στη περίπτωση χορήγησης της δουταστερίδης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2, παράγραφο 4.3 και παράγραφο 5.2).
Μεταβολές της διάθεσης και κατάθλιψη
Μεταβολές της διάθεσης, συμπεριλαμβανομένης της καταθλιπτικής διάθεσης, της κατάθλιψης και, λιγότερο συχνά, του αυτοκτονικού ιδεασμού, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με έναν άλλο από του στόματος αναστολέα της 5-άλφα αναγωγάσης. Οι ασθενείς θα πρέπει να καθοδηγούνται ώστε να ζητήσουν ιατρική συμβουλή εάν εμφανίσουν
οποιοδήποτε από αυτά τα συμπτώματα.
Για πληροφορίες σχετικά με τη μείωση των επιπέδων PSA κατά τη διάρκεια της θεραπείας με δουταστερίδη και οδηγίες σχετικά με την διάγνωση του προστατικού καρκίνου, βλ. παράγραφο 4.4.
Επιδράσεις άλλων φαρμάκων στη φαρμακοκινητική της δουταστερίδης
Συγχορήγηση με αναστολείς CYP3A4 και/ή αναστολείς P-γλυκοπρωτεΐνης:
Η δουταστερίδη αποβάλλεται κυρίως με μεταβολισμό. Ιn vitro μελέτες δείχνουν ότι ο μεταβολισμός αυτός καταλύεται από το CYP3A4 και CYP3A5. Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες αλληλεπιδράσεων με ισχυρούς αναστολείς CYP3A4. Ωστόσο, σε μία φαρμακοκινητική μελέτη πληθυσμού, οι συγκεντρώσεις της δουταστερίδης στον ορό ήταν κατά μέσο όρο 1,6 έως 1,8 φορές μεγαλύτερες, αντίστοιχα, σε ένα μικρό αριθμό ασθενών που αντιμετωπίσθηκαν ταυτόχρονα με βεραπαμίλη ή διλτιαζέμη (μέτριοι αναστολείς του CYP3A4 και αναστολείς της P-γλυκοπρωτεΐνης) από ό,τι σε άλλους ασθενείς.
Συνδυασμός για μεγάλο χρονικό διάστημα της δουταστερίδης με φάρμακα που είναι ισχυροί αναστολείς του ενζύμου CYP3A4 (π.χ. ριτοναβίρη, ινδιναβίρη, νεφαζοδόνη, ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη χορηγούμενη από το στόμα) μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της δουταστερίδης στον ορό. Επιπλέον αναστολή της 5-άλφα αναγωγάσης, λόγω αυξημένης έκθεσης στη δουταστερίδη δεν είναι πιθανή. Ωστόσο, μείωση στη συχνότητα λήψης της δουταστερίδης μπορεί να εξετασθεί εάν παρατηρηθούν ανεπιθύμητες ενέργειες. Πρέπει να σημειωθεί ότι στη περίπτωση αναστολής του ενζύμου, ο μεγάλος χρόνος ημιζωής μπορεί να παραταθεί περαιτέρω και μπορεί να χρειασθούν περισσότερο από 6 μήνες θεραπείας συγχορήγησης πριν επιτευχθεί νέα κατάσταση ισορροπίας.
Χορήγηση 12 g χολεστυραμίνης μία ώρα μετά τη λήψη εφάπαξ δόσης 5 mg δουταστερίδης δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της δουταστερίδης.
Επιδράσεις της δουταστερίδης στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμάκων
Η δουταστερίδη δεν έχει καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της βαρφαρίνης ή της διγοξίνης. Αυτό δείχνει ότι η δουταστερίδη δεν αναστέλλει/επάγει το CYP2C9 ή τον μεταφορέα P-γλυκοπρωτεΐνη. In vitro μελέτες αλληλεπιδράσεων δείχνουν ότι η δουταστερίδη δεν αναστέλλει τα ένζυμα CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ή CYP3A4.
Σε μία μικρή μελέτη (N=24) διάρκειας δύο εβδομάδων σε υγιείς άνδρες, η δουταστερίδη (0,5 mg ημερησίως) δεν είχε επίδραση στην φαρμακοκινητική της ταμσουλοσίνης ή της τεραζοσίνης. Επίσης, δεν υπήρξε ένδειξη φαρμακοδυναμικής αλληλεπίδρασης σε αυτή τη μελέτη.
Η χρήση της δουταστερίδης στις γυναίκες αντενδείκνυται. Κύηση
Όπως και άλλοι αναστολείς της 5-άλφα αναγωγάσης, η δουταστερίδη αναστέλλει την μετατροπή της τεστοστερόνης σε διϋδροτεστοστερόνη και ενδέχεται, εάν χορηγηθεί σε
γυναίκα που κυοφορεί άρρεν έμβρυο, να αναστείλει την φυσιολογική ανάπτυξη των εξωτερικών γεννητικών οργάνων του εμβρύου (βλ. παράγραφο 4.4). Μικρά ποσά δουταστερίδης έχουν ανιχνευθεί στο σπέρμα, σε άτομα που έλαβαν δουταστερίδη 0,5mg/ημέρα. Δεν είναι γνωστό αν ένα άρρεν έμβρυο μπορεί να επηρεασθεί αρνητικά εάν η μητέρα του εκτεθεί σε σπέρμα ασθενούς ο οποίος λαμβάνει δουταστερίδη (ο κίνδυνος του οποίου είναι μεγαλύτερος κατά τη διάρκεια των πρώτων 16 εβδομάδων της κύησης).
Όπως με όλους τους αναστολείς της 5-άλφα αναγωγάσης, όταν η σύντροφος του ασθενή είναι, ή μπορεί να μείνει έγκυος, συνιστάται ο ασθενής να αποφεύγει την έκθεση της συντρόφου του στο σπέρμα με τη χρήση προφυλακτικού.
Για πληροφορίες σχετικά με προκλινικά δεδομένα, βλ. παράγραφο 5.3. Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η δουταστερίδη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Γονιμότητα
Η δουταστερίδη έχει αναφερθεί ότι επηρεάζει τα χαρακτηριστικά του σπέρματος (μείωση του συνολικού αριθμού σπερματοζωαρίων, του όγκου του σπέρματος και της κινητικότητας των σπερματοζωαρίων) σε υγιείς άνδρες (βλ. παράγραφο 5.1). Η πιθανότητα μειωμένης ανδρικής γονιμότητας δεν μπορεί να αποκλεισθεί.
ν
Με βάση τις φαρμακοδυναμικές ιδιότητες της δουταστερίδης, η θεραπεία με δουταστερίδη δεν αναμένεται να επιδράσει στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων.
ΔΟΥΤΑΣΤΕΡΙΔΗ ΩΣ ΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ
Περίπου το 19% από 2.167 ασθενείς που έλαβαν δουταστερίδη σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες φάσης ΙΙΙ διάρκειας 2 ετών, ανέπτυξαν ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους θεραπείας. Η πλειονότητα αυτών των περιστατικών ήταν ήπια έως μέτρια και εμφανίσθηκαν στο αναπαραγωγικό σύστημα. Το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών δεν μεταβλήθηκε σε ένα διάστημα 2 επιπλέον ετών με τη συνέχιση ανοικτού τύπου μελετών.
Ο παρακάτω πίνακας δείχνει τις ανεπιθύμητες ενέργειες από ελεγχόμενες κλινικές μελέτες και από εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου. Οι παρατιθέμενες ανεπιθύμητες ενέργειες από κλινικές μελέτες είναι συμβάντα σχετιζόμενα με το φάρμακο, κατά την κρίση του ερευνητή (με συχνότητα εμφάνισης μεγαλύτερη ή ίση του 1%) που αναφέρθηκαν με μεγαλύτερη συχνότητα σε ασθενείς που έλαβαν δουταστερίδη συγκριτικά με αυτούς που έλαβαν εικονικό φάρμακο, κατά τη διάρκεια του πρώτου χρόνου θεραπείας. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες, από εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, αναγνωρίστηκαν από αυθόρμητες αναφορές μετά την κυκλοφορίαꞏ επομένως η πραγματική τους επίπτωση δεν είναι γνωστή.
Πολύ συχνές (≥1/10), Συχνές (≥1/100 έως <1/10), Όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), Σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), Πολύ σπάνιες (<1/10.000), Μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
| Κατηγορία οργανικού συστήματος | Ανεπιθύμητη ενέργεια | Συχνότητα εμφάνισης από δεδομένα κλινικών μελετών | |
| Συχνότητα εμφάνισης κατά τη διάρκεια του 1ου έτους θεραπείας (n=2.167) | Συχνότητα εμφάνισης κατά τη διάρκεια του 2ου έτους θεραπείας (n=1.744) | ||
| Αναπαραγωγικό σύστημα και διαταραχές μαστού | Ανικανότητα* | 6,0 % | 1,7 % |
| Μεταβληθείσα (Μειωμένη) libido* | 3,7 % | 0,6 % | |
| Διαταραχέςεκσπερμάτισης* ^ | 1,8 % | 0,5 % | |
| Διαταραχές του μαστού+ | 1,3 % | 1,3 % | |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Αλλεργικές αντιδράσεις περιλαμβανομένου του εξανθήματος, του κνησμού, της κνίδωσης, του τοπικού οιδήματος καιτου αγγειοοιδήματος | Εκτιμώμενη συχνότητα εμφάνισης από δεδομένα μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου | |
| Μη γνωστές | |||
| Ψυχιατρικές Διαταραχές | Κατάθλιψη | Μη γνωστές | |
| Διαταραχές του δέρματος και τουυποδόριου ιστού | Αλωπεκία (κυρίως στις τρίχες του σώματος),υπερτρίχωση | Όχι συχνές | |
| Διαταραχές του αναπαραγωγικούσυστήματος και του μαστού | Πόνος όρχεων και οίδημα | Μη γνωστές | |
* Αυτές οι σεξουαλικές ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν συσχετισθεί με τη θεραπεία της δουταστερίδης (συμπεριλαμβανομένων της μονοθεραπείας και του συνδυασμού με ταμσουλοσίνη). Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να επιμείνουν μετά τη διακοπή της θεραπείας. Είναι άγνωστος ο ρόλος της δουταστερίδης σε αυτήν την επιμονή των ανεπιθύμητων ενεργειών.
^ Περιλαμβάνει μειωμένο όγκο σπέρματος.
+ Περιλαμβάνει ευαισθησία και διόγκωση του μαστού.
ΔΟΥΤΑΣΤΕΡΙΔΗ ΣΕ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟ ΜΕ ΤΟΝ ΑΛΦΑ ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΗ ΤΑΜΣΟΥΛΟΣΙΝΗ
Δεδομένα από την 4-ετή μελέτη CombAT, όπου συγκρίθηκε η δουταστερίδη 0,5mg (n=1623) και η ταμσουλοσίνη 0,4mg (n=1611) χορηγούμενες μια φορά την ημέρα, μόνες και σε συνδυασμό (n=1610), έχουν δείξει ότι η συχνότητα εμφάνισης οποιασδήποτε ανεπιθύμητης ενέργειας, σχετιζόμενης με το φάρμακο, κατά την κρίση του ερευνητή, κατά τη διάρκεια του πρώτου, του δεύτερου, του τρίτου και του τέταρτου έτους θεραπείας, αντίστοιχα, ήταν 22%, 6%, 4% και 2% για τη θεραπεία συνδυασμού δουταστερίδης και ταμσουλοσίνης, 15%, 6%,
3% και 2% για τη μονοθεραπεία με δουταστερίδη και 13%, 5%, 2% και 2% για τη μονοθεραπεία με ταμσουλοσίνη. Η υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών στην ομάδα της θεραπείας συνδυασμoύ στο πρώτο έτος της θεραπείας, οφειλόταν στην υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης διαταραχών του αναπαραγωγικού συστήματος, συγκεκριμένα των διαταραχών εκσπερμάτισης που παρατηρήθηκε σε αυτή την ομάδα.
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες, σχετιζόμενες με το φάρμακο, κατά την κρίση του ερευνητή, έχουν αναφερθεί με συχνότητα μεγαλύτερη ή ίση του 1% κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους θεραπείας στη μελέτη CombAT. Η συχνότητα εμφάνισης αυτών των
καταστάσεων κατά τη διάρκεια των τεσσάρων ετών θεραπείας φαίνεται στον παρακάτω πίνακα.
| Κατηγορία | Ανεπιθύμητη | Συχνότητα εμφάνισης κατά τη διάρκεια της | ||||
| οργανικού | ενέργεια | θεραπείας | ||||
| συστήματος | ΧΡΟΝΟΣ | ΧΡΟΝΟΣ | ΧΡΟΝΟΣ | ΧΡΟΝΟΣ | ||
| 1 | 2 | 3 | 4 | |||
| Συνδυασμόςa (n) | (n=1.610) | (n=1.428) | (n=1.283) | (n=1.200) | ||
| Δουταστερίδη | (n=1.623) | (n=1.464) | (n=1.325) | (n=1.200) | ||
| Ταμσουλοσίνη | (n=1.611) | (n=1.468) | (n=1.281) | (n=1.112) | ||
| Διαταραχές | του | Ζάλη | ||||
| νευρικού | ||||||
| συστήματος | Συνδυασμόςa | 1,4% | 0,1% | <0,1% | 0,2% | |
| Δουταστερίδη | 0,7% | 0,1% | <0,1% | <0,1% | ||
| Ταμσουλοσίνη | 1,3% | 0,4% | <0,1% | 0% | ||
| Καρδιακές | Καρδιακή | |||||
| Διαταραχές | ανεπάρκεια | |||||
| (σύνθετος όροςb) | ||||||
| Συνδυασμόςa | 0,2% | 0,4% | 0,2% | 0,2% | ||
| Δουταστερίδη | <0,1% | 0,1% | <0,1% | 0% | ||
| Ταμσουλοσίνη | 0,1% | <0,1% | 0,4% | 0,2% | ||
| Διαταραχές του | Ανικανότηταc | |||||
| αναπαραγωγικού | ||||||
| συστήματος και | Συνδυασμόςa | 6,3% | 1,8% | 0,9% | 0,4% | |
| του μαστού, | Δουταστερίδη | 5,1% | 1,6% | 0,6% | 0,3% | |
| Ψυχιατρικές | Ταμσουλοσίνη | 3,3% | 1,0% | 0,6% | 1,1% | |
| διαταραχές, | Μεταβληθείσα | |||||
| Διερευνήσεις | (Μειωμένη) | |||||
| libidoc | ||||||
| Συνδυασμόςa | 5,3% | 0,8% | 0,2% | 0% | ||
| Δουταστερίδη | 3,8% | 1,0% | 0,2% | 0% | ||
| Ταμσουλοσίνη | 2,5% | 0,7% | 0,2% | <0,1% | ||
| Διαταραχές | ||||||
| Εκσπερμάτισηςc ^ | ||||||
| Συνδυασμόςa | 9,0% | 1,0% | 0,5% | <0,1% | ||
| Δουταστερίδη | 1,5% | 0,5% | 0,2% | 0,3% | ||
| Ταμσουλοσίνη | 2,7% | 0,5% | 0,2% | 0,3% | ||
| Διαταραχές του | ||||||
| μαστούd | ||||||
| Συνδυασμόςa | 2,1% | 0,8% | 0,9% | 0,6% | ||
| Δουταστερίδη | 1,7% | 1,2% | 0,5% | 0,7% | ||
| Ταμσουλοσίνη | 0,8% | 0,4% | 0,2% | 0% | ||
a Συνδυασμός = δουταστερίδη 0,5 mg μια φορά την ημέρα και ταμσουλοσίνη 0,4 mg μια φορά την ημέρα.
b O σύνθετος όρος καρδιακή ανεπάρκεια αποτελείται από συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιακή ανεπάρκεια, ανεπάρκεια της αριστερής κοιλίας, οξεία καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιογενές σοκ, οξεία ανεπάρκεια της αριστερής κοιλίας, ανεπάρκεια της δεξιάς κοιλίας, οξεία ανεπάρκεια της δεξιάς κοιλίας, κοιλιακή ανεπάρκεια, καρδιοαναπνευστική ανεπάρκεια, συμφορητική μυοκαρδιοπάθεια.
c Αυτές οι σεξουαλικές ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν συσχετισθεί με τη θεραπεία της
δουταστερίδης (συμπεριλαμβανομένης της μονοθεραπείας και του συνδυασμού με ταμσουλοσίνη). Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να επιμείνουν μετά τη διακοπή της θεραπείας. Είναι άγνωστος ο ρόλος της δουταστερίδης στην επιμονή των ανεπιθύμητων ενεργειών.
d Περιλαμβάνει ευαισθησία του μαστού και/ή μεγέθυνση του μαστού.
^ Περιλαμβάνει μειωμένο όγκο σπέρματος. ΑΛΛΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ
Η μελέτη REDUCE αποκάλυψε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης προστατικού καρκίνου, βαθμού 8-10 κατά Gleason, σε άνδρες που έχουν λάβει θεραπεία δουταστερίδης σε σχέση με το εικονικό φάρμακο (βλ. παράγραφο 4.4 και 5.1). Δεν έχει τεκμηριωθεί εάν η επίδραση της δουταστερίδης στη μείωση του όγκου του προστάτη ή άλλοι παράγοντες σχετιζόμενοι με τη μελέτη, επηρέασαν τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης.
Το παρακάτω έχει αναφερθεί σε κλινικές μελέτες και μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου: καρκίνος του μαστού σε άντρες (βλ. παράγραφο 4.4).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr.
Σε μελέτες της δουταστερίδης επί εθελοντών, χορηγήθηκε δουταστερίδη σε μία ημερήσια δόση έως 40 mg/ημέρα (80πλάσια της θεραπευτικής δόσης) επί 7 ημέρες, χωρίς σημαντικές ανησυχίες ασφάλειας. Σε κλινικές μελέτες, χορηγήθηκαν δόσεις 5 mg ημερησίως, επί 6 μήνες, χωρίς επιπρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες από αυτές που παρατηρήθηκαν με την θεραπευτική δόση του 0,5mg. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για τη δουταστερίδη, επομένως, σε περιπτώσεις πιθανολογούμενης υπερδοσολογίας θα πρέπει να χορηγούνται τα ενδεδειγμένα συμπτωματικά και υποστηρικτικά μέτρα.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - DASTIDEM 0.5MG/CAP
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αναστολείς της 5-άλφα-αναγωγάσης της τεστοστερόνης, κωδικός ATC: G04CB02.
Η δουταστερίδη ελαττώνει τα επίπεδα της διϋδροτεστοστερόνης (DHT) στην κυκλοφορία, μέσω αναστολής των ισοενζύμων τύπου 1 και 2 της 5α-αναγωγάσης, τα οποία είναι υπεύθυνα για την μετατροπή της τεστοστερόνης σε DHT.
Η ΔΟΥΤΑΣΤΕΡΙΔΗ ΩΣ ΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ
Επιδράσεις στην DHT/Τεστοστερόνη
Η επίδραση των ημερήσιων δόσεων δουταστερίδης στη μείωση των επιπέδων της DHT είναι δοσοεξαρτώμενη και παρατηρείται εντός 1-2 εβδομάδων (85% και 90% μείωση, αντίστοιχα).
Σε ασθενείς με ΚΥΠ που αντιμετωπίσθηκαν με δουταστερίδη 0.5 mg/ημέρα, η διάμεση μείωση της DHT στον ορό ήταν 94% το πρώτο έτος και 93% το δεύτερο έτος και η διάμεση αύξηση της τεστοστερόνης στον ορό ήταν 19% τόσο το πρώτο όσο και το δεύτερο έτος.
Επίδραση στον όγκο του προστάτη
Ουσιώδης ελάττωση του όγκου του προστάτη διαπιστώθηκε ακόμη και ένα μήνα από την έναρξη της αγωγής και η τάση αυτή διατηρείται ως τον Μήνα 24 (p<0,001). Η δουταστερίδη επέφερε μέση μείωση του προστατικού όγκου κατά 23.6% (από 54,9 mL κατά την έναρξη σε 42,1 mL) τον Μήνα 12, έναντι μέσης μείωσης 0.5% (από 54,0 mL σε 53,7 mL) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Σημαντικές μειώσεις (p<0,001) εμφανίσθηκαν επίσης στον όγκο της μεταβατικής ζώνης του προστάτη από τον πρώτο μήνα συνεχιζόμενες μέχρι τον Μήνα 24, με μέση μείωση στον όγκο της μεταβατικής ζώνης του προστάτη 17,8% (από 26.8 mL κατά την έναρξη σε 21,4 mL) στην ομάδα της δουταστερίδης συγκριτικά με μέση αύξηση 7,9% (από 26,8 mL σε 27,5 mL) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου τον Μήνα 12. Η μείωση που παρατηρήθηκε στον όγκο του προστάτη κατά τη διάρκεια των πρώτων 2 ετών διπλής τυφλής θεραπείας, διατηρήθηκε για 2 επιπλέον έτη με τη συνέχιση ανοικτού τύπου μελετών. Μείωση του μεγέθους του προστάτη οδηγεί σε βελτίωση των συμπτωμάτων και μείωση του κινδύνου για οξεία κατακράτηση ούρων (AUR) και της ανάγκης χειρουργικής επέμβασης σχετιζόμενης με ΚΥΠ.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η χρήση της δουταστερίδης (0,5 mg/ημέρα) ή εικονικού φαρμάκου μελετήθηκαν σε 4.325 άνδρες με μέτρια έως σοβαρά συμπτώματα καλοήθους υπερπλασίας του προστάτη, οι οποίοι είχαν προστάτη ≥ 30mL και τιμή PSA εντός του ορίου των 1,5-10 ng/mL σε τρεις πολυκεντρικές, πολυεθνικές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, διπλές τυφλές μελέτες αποτελεσματικότητας, διάρκειας 2 ετών. Οι μελέτες συνεχίστηκαν ως ανοικτού τύπου μελέτες επέκτασης έως τα 4 έτη με όλους τους ασθενείς που παρέμειναν στη μελέτη να λαμβάνουν δουταστερίδη στην ίδια δόση 0,5 mg. Το 37% των αρχικά τυχαιοποιημένων σε εικονικό φάρμακο ασθενών και το 40% των τυχαιοποιημένων σε δουταστερίδη ασθενών παρέμειναν στη μελέτη στα 4 έτη. Η πλειονότητα (71%) των 2.340 ατόμων στην ανοικτού τύπου μελέτη συμπλήρωσε τα επιπλέον 2 έτη της ανοικτής θεραπείας.
Οι πιο σημαντικοί παράμετροι κλινικής αποτελεσματικότητας ήταν ο δείκτης συμπτωμάτων της Αμερικανικής Ουρολογικής Εταιρείας (AUA-SI), η μέγιστη ροή ούρων (Qmax) και η συχνότητα οξείας κατακράτησης ούρων και η χειρουργική επέμβαση σχετιζόμενη με ΚΥΠ.
Το AUA-SI είναι ένα ερωτηματολόγιο επτά σημείων σχετικά με τα συμπτώματα που σχετίζονται με ΚΥΠ με μέγιστη βαθμολογία 35. Στην αρχή των μελετών η μέση βαθμολογία ήταν περίπου 17. Μετά από έξι μήνες, ένα και δύο έτη θεραπείας, η ομάδα του εικονικού φαρμάκου είχε μία μέση βελτίωση 2,5, 2,5 και 2,3 βαθμών αντίστοιχα, ενώ η ομάδα της δουταστερίδης βελτιώθηκε 3,2 , 3,8 και 4,5 βαθμούς αντίστοιχα. Οι διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων ήταν στατιστικά σημαντικές. Η βελτίωση του AUA-SI, που παρατηρήθηκε κατά τη διάρκεια των πρώτων 2 ετών της διπλής τυφλής θεραπείας, διατηρήθηκε για 2 επιπλέον έτη με τη συνέχιση ανοικτού τύπου μελετών.
Qmax (Μέγιστη ροή ούρων)
Η μέση τιμή κατά την έναρξη της Qmax για τις μελέτες ήταν περίπου 10 mL/δευτερόλεπτο (φυσιολογική Qmax ≥15 mL/δευτερόλεπτο). Μετά από ένα και δύο έτη θεραπείας η ροή στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου βελτιώθηκε κατά 0,8 και 0,9 mL/δευτερόλεπτο αντίστοιχα και 1,7 και 2,0 mL/δευτερόλεπτο, αντίστοιχα, στην ομάδα της δουταστερίδης. Η διαφορά μεταξύ των ομάδων ήταν στατιστικά σημαντική από τον μήνα 1 έως τον μήνα 24. Η αύξηση του ρυθμού μέγιστης ροής ούρων που παρατηρήθηκε κατά τη διάρκεια των πρώτων 2 ετών
της διπλής τυφλής θεραπείας διατηρήθηκε για 2 επιπλέον έτη, με τη συνέχιση ανοικτού τύπου μελετών επέκτασης.
Οξεία επίσχεση ούρων και χειρουργικές επεμβάσεις
Μετά από δύο έτη θεραπείας, η συχνότητα της οξείας κατακράτησης ούρων (AUR) ήταν 4,2% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου έναντι 1,8% στην ομάδα της δουταστερίδης (57% μείωση κινδύνου). Η διαφορά αυτή είναι στατιστικά σημαντική και σημαίνει ότι 42 ασθενείς (95% CI 30-73) χρειάζεται να κάνουν θεραπεία για δύο έτη για να αποφευχθεί μία περίπτωση οξείας κατακράτησης ούρων (AUR).
Η συχνότητα χειρουργικών επεμβάσεων σχετιζόμενων με ΚΥΠ μετά από δύο έτη ήταν 4,1% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και 2,2% στην ομάδα της δουταστερίδης (48% μείωση κινδύνου). Αυτή η διαφορά είναι στατιστικά σημαντική και σημαίνει ότι 51 ασθενείς (95% CI 33-109) χρειάζεται να κάνουν θεραπεία για δύο έτη για να αποφευχθεί μία χειρουργική επέμβαση.
Κατανομή των τριχών
Η επίδραση της δουταστερίδης στην κατανομή των τριχών δεν μελετήθηκε επίσημα κατά τη διάρκεια του προγράμματος φάσης III, ωστόσο, οι αναστολείς της 5-άλφα αναγωγάσης μπορούν να μειώσουν την απώλεια τριχών και μπορεί να επάγουν την ανάπτυξη τριχών σε άτομα με ανδρικού τύπου απώλεια τριχών (ανδρογενής αλωπεκία).
Λειτουργία του θυρεοειδούς
Η λειτουργία του θυρεοειδούς εξετάσθηκε σε μία μελέτη ενός έτους σε υγιείς άνδρες. Τα επίπεδα της ελεύθερης θυροξίνης ήταν σταθερά κατά τη διάρκεια θεραπείας με δουταστερίδη αλλά τα επίπεδα της TSH αυξήθηκαν ελαφρά (κατά 0,4 MCIU/mL) συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο στο τέλος της θεραπείας ενός έτους. Ωστόσο, καθώς τα επίπεδα της TSH ήταν μεταβλητά, οι μέσες διακυμάνσεις TSH (1,4 – 1,9 MCIU/mL) παρέμειναν εντός των φυσιολογικών ορίων (0,5 - 5/6 MCIU/mL), τα επίπεδα ελεύθερης θυροξίνης ήταν σταθερά εντός των φυσιολογικών ορίων και παρόμοια τόσο για το εικονικό φάρμακο όσο και για τη δουταστερίδη, οι μεταβολές στη TSH δεν θεωρήθηκαν κλινικά σημαντικές. Σε όλες τις κλινικές μελέτες δεν υπήρξε ένδειξη ότι η δουταστερίδη έχει ανεπιθύμητη δράση στη λειτουργία του θυρεοειδούς.
Νεοπλασία μαστού
Σε κλινικές μελέτες 2 ετών, που έδωσαν 3.374 ανθρωποέτη έκθεσης ασθενών στη δουταστερίδη, και κατά το χρόνο εγγραφής στην διετή ανοικτή παράταση, υπήρξαν 2 περιπτώσεις καρκίνου του μαστού σε άνδρες, που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που ελάμβαναν δουταστερίδη και 1 περίπτωση ασθενούς που ελάμβανε εικονικό φάρμακο. Στις 4ετούς διάρκειας κλινικές δοκιμές CombAT και REDUCE οι οποίες έδωσαν 17.489 ανθρωποέτη έκθεσης ασθενών στη δουταστερίδη και 5.027 ανθρωποέτη έκθεσης ασθενών σε συνδυασμό δουταστερίδης και ταμσουλοσίνης, δεν αναφέρθηκαν περιπτώσεις καρκίνου του μαστού σε κάποια από τις ομάδες θεραπείας.
Δύο case control, επιδημιολογικές μελέτες, μία που διεξήχθη σε μια αμερικανική βάση δεδομένων υγειονομικής περίθαλψης (n=339 περιπτώσεις καρκίνου του μαστού και n=6.780 μάρτυρες) και η άλλη σε μια βάση δεδομένων υγειονομικής περίθαλψης στο Ηνωμένο Βασίλειο (n=398 περιπτώσεις καρκίνου του μαστού και n=3.930 μάρτυρες), δεν κατέδειξαν αύξηση στον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του μαστού στους άνδρες με τη χρήση αναστολέων 5-άλφα αναγωγάσης (βλ. παράγραφο 4.4). Τα αποτελέσματα της πρώτης μελέτης δεν αναγνώρισαν θετική συσχέτιση για τον καρκίνο του μαστού σε άνδρες (σχετικός
κίνδυνος για ≥1 έτος χρήσης πριν τη διάγνωση του καρκίνου του μαστού σε σύγκριση με <1 έτος χρήσης: 0,70: 95% CI 0,34, 1,45). Στη δεύτερη μελέτη, ο εκτιμώμενος λόγος πιθανοτήτων για καρκίνο του μαστού που σχετίζεται με τη χρήση αναστολέων της 5-άλφα αναγωγάσης, σε σύγκριση με τη μη χρήση ήταν 1.08: 95% CI 0.62, 1.87).
Δεν έχει καθοριστεί αιτιώδης σχέση μεταξύ της εμφάνισης καρκίνου του μαστού στους άνδρες και της μακροχρόνιας χρήσης δουταστερίδης.
Επίδραση στην ανδρική γονιμότητα
Οι επιδράσεις της δουταστερίδης 0,5 mg/ημέρα στα χαρακτηριστικά του σπέρματος αξιολογήθηκαν σε υγιείς εθελοντές ηλικίας 18 έως 52 ετών (n=27 δουταστερίδη, n=23 εικονικό φάρμακο) μέσω θεραπείας 52 εβδομάδων και παρακολούθησης μετά τη θεραπεία για 24 εβδομάδες. Στις 52 εβδομάδες, η μέση ποσοστιαία μείωση από την τιμή κατά την έναρξη στον συνολικό αριθμό των σπερματοζωαρίων, στον όγκο του σπέρματος και στην κινητικότητα των σπερματοζωαρίων ήταν 23%, 26% και 18% αντίστοιχα, στην ομάδα της δουταστερίδης, όταν προσαρμόσθηκαν για μεταβολές από την τιμή κατά την έναρξη, στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η συγκέντρωση και η μορφολογία των σπερματοζωαρίων δεν επηρεάστηκαν. Μετά από παρακολούθηση 24 εβδομάδων, από τη λήξη της θεραπείας η μέση ποσοστιαία μεταβολή του συνολικού αριθμού σπερματοζωαρίων στην ομάδα της δουταστερίδης παρέμεινε 23% χαμηλότερη από την τιμή κατά την έναρξη. Παρότι οι μέσες τιμές για όλες τις παραμέτρους του σπέρματος, σε όλα τα χρονικά σημεία, παρέμειναν εντός των φυσιολογικών ορίων και δεν έφτασαν τα προκαθορισμένα κριτήρια για κλινικά σημαντική μεταβολή (30%), δύο άτομα της ομάδας της δουταστερίδης είχαν μειώσεις στον αριθμό των σπερματοζωαρίων μεγαλύτερες από 90% της τιμής κατά την έναρξη στις 52 εβδομάδες, με μερική ανάκτηση στις 24 εβδομάδες παρακολούθησης. Η πιθανότητα μειωμένης ανδρικής γονιμότητας δεν μπορεί να αποκλεισθεί.
Η ΔΟΥΤΑΣΤΕΡΙΔΗ ΣΕ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟ ΜΕ ΤΟΝ ΑΛΦΑ ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΗ ΤΑΜΣΟΥΛΟΣΙΝΗ
Η δουταστερίδη 0,5 mg/ημέρα (n=1.623), η ταμσουλοσίνη 0,4 mg/ημέρα (n=1.611) ή ο συνδυασμός δουταστερίδης 0,5 mg και ταμσουλοσίνης 0,4 mg (n=1.610), αξιολογήθηκαν σε άρρενες με μέτρια έως σοβαρά συμπτώματα ΚΥΠ που είχαν προστάτη ≥ 30 mL και τιμή PSA εντός του ορίου των 1,5-10 ng/mL σε μια πολυκεντρική, πολυεθνική, τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή παράλληλων ομάδων μελέτη (μελέτη CombAT). Περίπου το 53% των ατόμων είχαν προηγούμενη έκθεση σε θεραπεία με αναστολέα της 5-άλφα αναγωγάσης ή άλφα αποκλειστή. Πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας κατά τη διάρκεια των πρώτων 2 ετών θεραπείας ήταν η μεταβολή του International Prostate Symptom Score (IPSS), το οποίο είναι ένα εργαλείο 8 στοιχείων, βασισμένο στο AUA-SI, με μια επιπλέον ερώτηση σχετικά με την ποιότητα ζωής. Δευτερεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας, ύστερα από 2 χρόνια, ήταν η μέγιστη ταχύτητα ροής ούρων (Qmax) και ο όγκος του προστάτη. Ο συνδυασμός πέτυχε στατιστική σημαντικότητα για τον IPSS από τον Μήνα 3, σε σχέση με τη δουταστερίδη, και από τον Μήνα 9 σε σχέση με την ταμσουλοσίνη. Για το Qmax ο συνδυασμός πέτυχε στατιστική σημαντικότητα από τον Μήνα 6 σε σχέση τόσο με τη δουταστερίδη όσο και με την ταμσουλοσίνη.
Το πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ύστερα από 4 χρόνια θεραπείας ήταν ο χρόνος μέχρι το πρώτο επεισόδιο οξείας κατακράτησης ούρων (AUR) ή η χειρουργική επέμβαση σχετιζόμενη με καλοήθη υπερπλασία προστάτη (ΚΥΠ). Ύστερα από 4 χρόνια θεραπείας, η συνδυαστική θεραπεία πέτυχε στατιστικά σημαντική μείωση του κινδύνου εμφάνισης AUR ή χειρουργικής επέμβασης σχετιζόμενης με ΚΥΠ (65,8% μείωση του κινδύνου p<0,001 [95% CI 54,7% σε 74,1%]) σε σχέση με την μονοθεραπεία με ταμσουλοσίνη. Η συχνότητα εμφάνισης οξείας κατακράτησης ούρων (AUR) ή χειρουργικής επέμβασης σχετιζόμενης με καλοήθη υπερπλασία προστάτη (ΚΥΠ), τον τέταρτο χρόνο
θεραπείας, ήταν 4,2% για τη συνδυαστική θεραπεία και 11,9% για την ταμσουλοσίνη (p<0,001). Η συνδυαστική θεραπεία μείωσε τον κίνδυνο εμφάνισης AUR ή χειρουργικής επέμβασης σχετιζόμενης με ΚΥΠ κατά 19,6% (p=0,18 [95%CI - 10,9% σε 41,7%]) σε σχέση με τη μονοθεραπεία με δουταστερίδη. Η συχνότητα εμφάνισηςAUR ή χειρουργικής επέμβασης σχετιζόμενης με ΚΥΠ, το τέταρτο έτος, ήταν 4,2% για τη συνδυαστική θεραπεία και 5,2% για τη δουταστερίδη.
Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας, ύστερα από 4 χρόνια θεραπείας, περιελάμβαναν το χρόνο κλινικής εξέλιξης (οριζόμενος ως ο συνδυασμός των: επιδείνωση του IPSS κατά τουλάχιστον 4 σημεία, συμβάντα οξείας κατακράτησης ούρων (AUR) σχετιζόμενη με καλοήθη υπερπλασία του προστάτη (ΚΥΠ), ακράτεια, λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος και νεφρική ανεπάρκεια), την αλλαγή του International Prostate Symptom Score (IPSS), το μέγιστο ρυθμό ροής ούρων (Qmax) και το όγκο του προστάτη. Τα αποτελέσματα μετά από 4 έτη θεραπείας παρουσιάζονται παρακάτω:
| Παράμετρος | Χρονικό σημείο | Συνδυασμός | Δουταστερίδη | Ταμσουλοσίνη |
| Οξεία κατακράτηση ούρων (AUR) ή Χειρουργική επέμβαση σχετιζόμενη με την καλοήθη υπερπλασία προστάτη (ΚΥΠ) (%) | Συχνότητα εμφάνισης στο Μήνα 48 | 4,2 | 5,2 | 11,9α |
| Κλινική εξέλιξη * (%) | Μήνας 48 | 12,6 | 17,8β | 21,5α |
| IPSS (μονάδες) | [Τιμή κατά την έναρξη] | [16,6] | [16,4] | [16,4] |
| Μήνας 48 (μεταβολή από αρχική τιμή) | -6,3 | -5,3β | -3,8α | |
| Qmax (mL/δευτερόλεπτο) | [Τιμή κατά την έναρξη] | [10,9] | [10,6] | [10,7] |
| Μήνας 48 | ||||
| (μεταβολή από αρχική τιμή) | 2,4 | 2,0 | 0,7α | |
| Όγκος προστάτη | [Τιμή κατά την | [54,7] | [54,6] | [55,8] |
| (mL) | έναρξη] | |||
| Μήνας 48 (% | ||||
| μεταβολή από | ||||
| αρχική τιμή) | -27,3 | -28,0 | +4,6α |
| Όγκος προστάτη στη μεταβατική ζώνη (mL) # | [Τιμή κατά την έναρξη] | [27,7] | [30,3] | [30,5] |
| Μήνας 48 (% μεταβολή από αρχική τιμή) | -17,9 | -26,5 | 18,2α | |
| ΚΥΠ δείκτης επίπτωσης (ΒΙΙ) (μονάδες) | [Τιμή κατά την έναρξη] | [5,3] | [5,3] | [5,3] |
| Μήνας 48 (μεταβολή από αρχική τιμή) | -2,2 | -1,8β | -1,2α | |
| IPSS Ερώτηση 8 (κατάσταση υγείας, σχετιζόμενη με ΚΥΠ) (μονάδες) | [Τιμή κατά την έναρξη]Μήνας 48 (μεταβολή από τιμή κατά την έναρξη) | [3,6]-1,5 | [3,6]-1,3β | [3,6]-1,1α |
Οι τιμές κατά την έναρξη είναι ο μέσος όρος των τιμών και οι μεταβολές από την τιμή κατά την έναρξη είναι ο προσαρμοσμένος μέσος όρος των αλλαγών.
* Κλινική εξέλιξη ορίζεται ως συνδυασμός των: επιδείνωση του IPSS κατά ≥ 4 σημεία, συμβάντα οξείας κατακράτησης ούρων ((AUR) σχετιζόμενα με την καλοήθη υπερπλασία του προστάτη (ΚΥΠ), ακράτεια ούρων, λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος και νεφρική ανεπάρκεια.
# Μέτρηση σε επιλεγμένα κέντρα (13% τυχαιοποιημένων ασθενών)
α ο συνδυασμός πέτυχε σημαντικότητα (p< 0,001) έναντι της ταμσουλοσίνης τον Μήνα 48
β ο συνδυασμός πέτυχε σημαντικότητα (p< 0,001) έναντι της δουταστερίδης τον Μήνα 48.
ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΕΣ ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ:
Σε μια μελέτη 4 ετών της καλοήθους υπερπλασίας του προστάτη, με δουταστερίδη σε συνδυασμό με ταμσουλοσίνη, σε 4.844 άνδρες (μελέτη CombAT), η συχνότητα του σύνθετου όρου της καρδιακής ανεπάρκειας, στην ομάδα της θεραπείας συνδυασμού (14/1.610, 0,9%) ήταν μεγαλύτερη σε σχέση με τις ομάδες της μονοθεραπείας είτε με δουταστερίδη (4/1.623, 0,2%) είτε με ταμσουλοσίνη (10/1.611, 0,6%).
Σε μια ξεχωριστή μελέτη 4 ετών σε 8.231 άνδρες ηλικίας 50 έως 75 ετών, με προηγούμενη αρνητική βιοψία για προστατικό καρκίνο και τιμή PSA κατά την έναρξη μεταξύ 2,5ng/mL και 10,0ng/mL στην περίπτωση ανδρών ηλικίας 50 έως 60 ετών, ή 3ng/mL και 10,0ng/mL, στην περίπτωση ανδρών άνω των 60 ετών (μελέτη REDUCE), υπήρχε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης του σύνθετου όρου καρδιακή ανεπάρκεια στους άνδρες που λάμβαναν δουταστερίδη 0,5 mg άπαξ ημερησίως (30/4.105, 0,7%) σε σχέση με αυτούς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο (16/4.126, 0,4%). Μια επακόλουθη ανάλυση αυτής της μελέτης έδειξε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης του σύνθετου όρου καρδιακή ανεπάρκεια στα άτομα που λάμβαναν ταυτόχρονα δουταστερίδη και κάποιο άλφα αποκλειστή (12/1.152, 1,0%) σε σχέση με εκείνους που λάμβαναν δουταστερίδη και όχι άλφα αποκλειστή (18/2.953, 0,6%), εικονικό φάρμακο και άλφα αποκλειστή (1/1.399, <0,1%) ή εικονικό φάρμακο και όχι άλφα αποκλειστή (15/2.727, 0,6%) (βλ. παράγραφο 4.4).
Σε μια μετα-ανάλυση 12 τυχαιοποιημένων, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο (placebo) ή με συγκριτή (comparator) (n=18.802) κλινικών μελετών που αξιολόγησαν τους κινδύνους εμφάνισης καρδιαγγειακών ανεπιθύμητων ενεργειών από τη χρήση της δουταστερίδης (σε
σύγκριση με τους μάρτυρες), δεν βρέθηκε στατιστικά σημαντική αύξηση του κινδύνου καρδιακής ανεπάρκειας (RR 1,05, 95% CI 0,71, 1,57), οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου
(RR 1,00, 95% CI 0,77, 1,30) ή εγκεφαλικού επεισοδίου (RR 1,20, 95% CI 0,88, 1,64).
ΠΡΟΣΤΑΤΙΚΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΚΑΙ ΟΓΚΟΙ ΥΨΗΛΟΥ ΒΑΘΜΟΥ ΚΑΚΟΗΘΕΙΑΣ
Σε μια συγκριτική μελέτη τεσσάρων ετών μεταξύ εικονικού φαρμάκου και δουταστερίδης σε
8.231 άνδρες ηλικίας 50 έως 75 ετών, με προηγούμενη αρνητική βιοψία για προστατικό καρκίνο και τιμή PSA κατά την έναρξη μεταξύ 2,5ng/mL και 10,0ng/mL στην περίπτωση ανδρών ηλικίας 50 έως 60 ετών, ή 3ng/mL και 10,0ng/mL στην περίπτωση ανδρών ηλικίας άνω των 60 ετών (μελέτη REDUCE), 6.706 άτομα είχαν δεδομένα από βιοψία προστάτου δια βελόνης (πρωτίστως βάσει πρωτοκόλλου) διαθέσιμα προς ανάλυση για καθορισμό των τιμών Gleason. 1.517 άτομα διαγνώσθηκαν με προστατικό καρκίνο στη μελέτη. Η πλειοψηφία των προστατικών καρκίνων που διαγνώσθηκαν με βιοψία και στις δύο ομάδες θεραπείας ήταν χαμηλού βαθμού κακοήθειας (Gleason 5-6, 70%).
Υπήρχε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης προστατικού καρκίνου βαθμού Gleason 8-10 στην ομάδα της δουταστερίδης (n=29, 0,9%) σε σχέση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (n=19, 0,6%) (p=0,15). Τον πρώτο και τον δεύτερο χρόνο, ο αριθμός των ατόμων με καρκίνους βαθμού Gleason 8-10 ήταν παρόμοιος στην ομάδα της δουταστερίδης (n=17, 0,5%) και στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (n=18, 0,5%). Στον τρίτο και τον τέταρτο χρόνο διαγνώσθηκαν περισσότεροι καρκίνοι βαθμού Gleason 8-10 στην ομάδα της δουταστερίδης (n=12, 0,5%) σε σχέση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (n=1, <0,1%) (p=0,0035). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για την επίδραση της δουταστερίδης μετά τα τέσσερα έτη σε άνδρες με κίνδυνο εμφάνισης προστατικού καρκίνου. Το εκατοστιαίο ποσοστό ατόμων που διαγνώσθηκαν με καρκίνους βαθμού Gleason 8-10 ήταν σταθερό σε όλες τις χρονικές περιόδους της μελέτης (έτη 1-2 και έτη 3-4) στην ομάδα της δουταστερίδης (0,5% σε κάθε χρονική περίοδο), ενώ στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου το εκατοστιαίο ποσοστό ατόμων που διαγνώσθηκαν με καρκίνους βαθμού Gleason 8-10 ήταν χαμηλότερο κατά τη διάρκεια των ετών 3-4 σε σχέση με τα έτη 1-2 (<0,1% έναντι 0,5% αντίστοιχα) (βλ. παράγραφο 4.4). Δεν υπήρχε διαφορά στη συχνότητα εμφάνισης των καρκίνων βαθμού Gleason 7-10 (p=0,81).
Η πρόσθετη 2ετής μελέτη παρακολούθησης της μελέτης REDUCE δεν αναγνώρισε νέες περιπτώσεις καρκίνων του προστάτη βαθμού Gleason 8-10.
Στην τετραετή μελέτη της καλοήθους υπερπλασίας του προστάτη (CombAT), όπου δεν υπήρχαν βιοψίες βάσει του πρωτοκόλλου και όλες οι διαγνώσεις προστατικού καρκίνου βασίστηκαν στις βιοψίες λόγω αιτίας (for-cause biopsies), τα ποσοστά του καρκίνου βαθμού Gleason 8-10 ήταν (n=8, 0,5%) για τη δουταστερίδη, (n=11, 0,7%) για την ταμσουλοσίνη και (n=5, 0,3%) για την συνδυαστική θεραπεία.
Τέσσερις διαφορετικές επιδημιολογικές μελέτες βασιζόμενες στον πληθυσμό (δύο εκ των οποίων βασίστηκαν σε συνολικό πληθυσμό 174.895, μια σε πληθυσμό 13.892 και μια σε πληθυσμό 38.058) έδειξαν ότι η χρήση αναστολέων 5-άλφα αναγωγάσης δεν συνδέεται με την εμφάνιση υψηλού βαθμού καρκίνου του προστάτη, ούτε με τον καρκίνο του προστάτη ή θνησιμότητα συνολικά.
Η σχέση μεταξύ της δουταστερίδης και του προστατικού καρκίνου υψηλού βαθμού κακοήθειας δεν είναι σαφής.
Επιδράσεις στη σεξουαλική λειτουργία:
Οι επιδράσεις του συνδυασμού σταθερών δόσεων δουταστερίδης-ταμσουλοσίνης στη σεξουαλική λειτουργία αξιολογήθηκαν σε μία διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο
μελέτη σε σεξουαλικά ενεργούς άνδρες με ΚΥΠ (n=243 συνδυασμός δουταστερίδης-ταμσουλοσίνης, n=246 εικονικό φάρμακο). Στατιστικά σημαντική (p<0,001) μεγαλύτερη μείωση (επιδείνωση) της βαθμολογίας του Ερωτηματολογίου Σεξουαλικής Υγείας για τους Άνδρες (MSHQ) παρατηρήθηκε στους 12 μήνες στην ομάδα του συνδυασμού. Η μείωση σχετίστηκε κυρίως με επιδείνωση στα πεδία που αφορούν την εκσπερμάτιση και τη συνολική ικανοποίηση αντί των πεδίων που αφορούν τη στύση. Αυτές οι επιδράσεις δεν επηρέασαν την αντίληψη των συμμετεχόντων στη μελέτη για τον συνδυασμό, η οποία βαθμολογήθηκε με στατιστικά σημαντική μεγαλύτερη ικανοποίηση καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (p<0,05). Σε αυτήν τη μελέτη σεξουαλικά ανεπιθύμητα συμβάντα εμφανίστηκαν κατά τη διάρκεια των 12 μηνών θεραπείας και σχεδόν τα μισά από αυτά απέδραμαν εντός 6 μηνών μετά τη θεραπεία.
Η θεραπεία με το συνδυασμό δουταστερίδης-ταμσουλοσίνης και η μονοθεραπεία με δουταστερίδη είναι γνωστό ότι προκαλούν σεξουαλικές ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. παράγραφο 4.8).
Όπως παρατηρήθηκε σε άλλες κλινικές μελέτες, συμπεριλαμβανομένων των CombAT και REDUCE, η επίπτωση ανεπιθύμητων συμβάντων που σχετίζονται με τη σεξουαλική λειτουργία μειώνεται με την πάροδο του χρόνου με τη συνέχιση της θεραπείας.
Απορρόφηση
Μετά την χορήγηση από το στόμα μιας δόσης 0,5 mg δουταστερίδης, ο χρόνος επίτευξης μέγιστων συγκεντρώσεων στον ορό κυμαίνεται μεταξύ 1 και 3 ωρών. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 60%. Η βιοδιαθεσιμότητα της δουταστερίδης δεν επηρεάζεται από την παρουσία τροφής.
Κατανομή
H δουταστερίδη έχει μεγάλο όγκο κατανομής (300 έως 500 L) και συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (>99,5%). Μετά από καθημερινή χορήγηση, η συγκέντρωση της δουταστερίδης στον ορό φθάνει στο 65% της τιμής της σταθεροποιημένης κατάστασης μετά από 1 μήνα και σχεδόν στο 90% μετά από 3 μήνες.
Οι συγκεντρώσεις στον ορό σε σταθεροποιημένη κατάσταση (Css), περίπου 40ng/ml, επιτυγχάνονται μετά από 6 μήνες καθημερινής χρήσης σε δόση 0,5 mg. Η μέση κλασματική κατανομή από τον ορό προς το σπέρμα της δουταστερίδης είναι 11,5%.
Βιομετασχηματισμός
Η δουταστερίδη μεταβολίζεται εκτεταμένα in vivo. In vitro, η δουταστερίδη μεταβολίζεται από το κυττόχρωμα P450 3A4 και 3Α5 σε τρεις μονοϋδροξυλιωμένους μεταβολίτες και ένα διϋδροξυλιωμένο μεταβολίτη.
Μετά από του στόματος χορήγηση δουταστερίδης 0,5 mg/ημέρα έως την επίτευξη σταθεροποιημένης κατάστασης, ποσοστό 1,0% έως 15,4% (μέση τιμή 5,4%) της χορηγούμενης ποσότητας αποβάλλεται ως αυτούσια δουταστερίδη με τα κόπρανα. Η υπόλοιπη αποβάλλεται στα κόπρανα με την μορφή 4 κύριων μεταβολιτών, οι οποίοι αποτελούν το 39%, 21%, 7% και 7% της σχετιζόμενης με το φάρμακο ύλης και 6 ελασσόνων μεταβολιτών (ο καθένας σε αναλογία μικρότερη του 5%). Στον άνθρωπο, μόνον ίχνη αναλλοίωτης δουταστερίδης (ποσοστό μικρότερο του 0,1% της δόσης) ανιχνεύονται στα ούρα.
Αποβολή
Η κάθαρση της δουταστερίδης είναι δοσοεξαρτώμενη και η διαδικασία μπορεί να περιγραφεί με δύο παράλληλες οδούς αποβολής, από τις οποίες η μία εμφανίζει σημεία κορεσμού σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις, ενώ η άλλη όχι.
Με μικρές συγκεντρώσεις ορού (κάτω των 3ng/mL), η δουταστερίδη καθαίρεται ταχύτατα μέσω και των δύο μεταβολικών οδών, δηλαδή τόσο μέσω της εξαρτώμενης από την συγκέντρωση όσο και μέσω της μη εξαρτώμενης από την συγκέντρωση μεταβολικής οδού. Απλές δόσεις των 5 mg ή μικρότερες, έδειξαν σημεία ταχείας αποβολής και βραχύ χρόνο ημιζωής από 3 έως 9 ημέρες.
Σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις, μετά από επανειλημμένη χορήγηση δόσης 0,5 mg/ημέρα, κυριαρχεί η βραδύτερη γραμμική κάθαρση και ο χρόνος ημιζωής είναι περίπου 3-5 εβδομάδες.
Ηλικιωμένοι
Η φαρμακοκινητική της δουταστερίδης μελετήθηκε σε 36 υγιή άρρενα άτομα, ηλικίας 24 έως 87 ετών, μετά από χορήγηση μίας απλής δόσης 0,5 mg δουταστερίδης. Δεν διαπιστώθηκε επίδραση της ηλικίας στην έκθεση της δουταστερίδης, αλλά ο χρόνος ημιζωής ήταν μικρότερος στους άνδρες κάτω των 50 ετών. Ο χρόνος ημιζωής δεν διέφερε σε στατιστικά σημαντικό βαθμό μεταξύ της ομάδας των 50-69 ετών και εκείνης άνω των 70 ετών.
Νεφρική δυσλειτουργία
Η επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας στην φαρμακοκινητική της δουταστερίδης δεν έχει μελετηθεί. Ωστόσο, στον άνθρωπο σε σταθεροποιημένη κατάσταση με χορήγηση δόσης 0,5 mg, λιγότερο από το 0,1% της ποσότητας του φαρμάκου ανιχνεύεται στα ούρα, συνεπώς εκτιμάται ότι δεν υπάρχει κλινικά σημαντική αύξηση της συγκέντρωσης στο πλάσμα της δουταστερίδης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Η επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στην φαρμακοκινητική της δουταστερίδης δεν έχει μελετηθεί (βλ. παράγραφο 4.3). Επειδή η δουταστερίδη απομακρύνεται κυρίως με μεταβολισμό, τα επίπεδα της δουταστερίδης στο πλάσμα αναμένονται να είναι αυξημένα σε αυτούς τους ασθενείς και ο χρόνος ημιζωής παρατεταμένος (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).
Φαρμακευτικές πληροφορίες - DASTIDEM 0.5MG/CAP
Περιεχόμενο τoυ καψακίου:
Μονοκαπρυλοκαπροϊκή γλυκερόλη Βούτυλ-υδρόξυ-τολουένιο (Ε321)
Περίβλημα του καψακίου:
Ζελατίνη Γλυκερόλη
Διοξείδιο του τιτανίου (Ε171) Οξείδιο του σιδήρου κίτρινο (Ε172)
Εντύπωση καψακίου
Opacode Ink black:
Οξείδιο του σιδήρου μέλαν (Ε172), Ισοπροπυλική αλκοόλη Προπυλενογλυκόλη
Υπρομελλόζη Κεκαθαρμένο ύδωρ
Τριγλυκερίδιo του καπριλικού/καπρικού οξέος
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
και άλλος χειρισμός
Η δουταστερίδη απορροφάται από το δέρμα, επομένως η επαφή με καψάκια που παρουσιάζουν διαρροή πρέπει να αποφεύγεται. Εάν γίνει επαφή με καψάκια που παρουσιάζουν διαρροή, η περιοχή που ήρθε σε επαφή πρέπει να πλυθεί αμέσως με σαπούνι και νερό (βλ. παράγραφο 4.4).
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.