ERIVEDGE CAPS 150MG/CAP
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - ERIVEDGE 150MG/CAP
Το Erivedge ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με:
-
συμπτωματικό μεταστατικό βασικοκυτταρικό καρκίνωμα
-
τοπικά προχωρημένο βασικοκυτταρικό καρκίνωμα, μη κατάλληλο για χειρουργική επέμβαση ή ακτινοθεραπεία (βλ. παράγραφο 5.1).
Το Erivedge θα πρέπει να συνταγογραφείται μόνο από ή υπό την επίβλεψη ειδικευμένου ιατρού με εμπειρία στην αντιμετώπιση της εγκεκριμένης ένδειξης.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση είναι ένα καψάκιο των 150 mg λαμβανόμενο άπαξ ημερησίως.
Παράλειψη δόσεων
Εάν παραλειφθεί μία δόση, θα πρέπει να ζητηθεί από τους ασθενείς να μη λάβουν τη δόση που παραλείφθηκε αλλά να συνεχίσουν με την επόμενη προγραμματισμένη δόση.
Διάρκεια θεραπείας
Σε κλινικές μελέτες, η θεραπεία με Erivedge συνεχίστηκε μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μέχρι μη αποδεκτή τοξικότητα. Επετράπη η διακοπή της θεραπείας για διάστημα έως και 4 εβδομάδων βάσει της εξατομικευμένης ανοχής στη θεραπεία.
Το όφελος από τη συνέχιση της θεραπείας θα πρέπει να εκτιμάται τακτικά, ενώ η βέλτιστη διάρκεια της θεραπείας θα ποικίλει για κάθε ασθενή.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών (βλ. παράγραφο 5.2). Από τον
συνολικό αριθμό των 138 ασθενών σε 4 κλινικές μελέτες του Erivedge στο προχωρημένο βασικοκυτταρικό καρκίνωμα, περίπου το 40 % των ασθενών ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών και δεν παρατηρήθηκαν συνολικά διαφορές στην ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα ανάμεσα σε αυτούς τους ασθενείς και τους ασθενείς μικρότερης ηλικίας.
Nεφρική δυσλειτουργία
H ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία δεν αναμένεται να επηρεάσουν την απομάκρυνση του vismodegib και δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Πολύ περιορισμένα δεδομένα είναι διαθέσιμα για ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Οι ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για ανεπιθύμητες αντιδράσεις.
Hπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία βάσει των κριτηρίων της Ομάδας Εργασίας Οργανικής Δυσλειτουργίας του Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου (NCI-ODWG) για την ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2):
-
ήπια: ολική χολερυθρίνη (TB) ≤ ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN), ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST)>ULN ή ULN<TB≤1,5xULN, AST οποιαδήποτε
-
μέτρια: 1,5 x ULN < TB < 3 x ULN, AST οποιαδήποτε
-
σοβαρή: 3 x ULN < TB < 10 x ULN, AST οποιαδήποτε
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Erivedge σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμη τεκμηριωθεί. Λόγω ζητημάτων ασφάλειας (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.3), αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω
των 18 ετών. Τρόπος χορήγησης
Το Erivedge χορηγείται από του στόματος. Τα καψάκια πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με νερό, με ή χωρίς τροφή (βλ. παράγραφο 5.2). Τα καψάκια δεν πρέπει να ανοίγονται, για να αποφευχθεί η ακούσια έκθεση στους ασθενείς και τους επαγγελματίες του τομέα υγείας.
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
-
Γυναίκες που είναι έγκυες ή θηλάζουν (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6).
-
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία, οι οποίες δεν συμμορφώνονται με το Πρόγραμμα Αποφυγής Κύησης του Erivedge (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6).
-
Η συγχορήγηση βοτάνου St. John (Hypericum perforatum) (βλ. παράγραφο 4.5).
Εμβρυϊκός θάνατος ή σοβαρές συγγενείς ανωμαλίες
Το Erivedge μπορεί να προκαλέσει εμβρυϊκό θάνατο ή σοβαρές συγγενείς ανωμαλίες όταν χορηγείται σε έγκυες γυναίκες (βλ. παράγραφο 4.6). Οι αναστολείς του μονοπατιού Hedgehog (βλ.
παράγραφο 5.1) όπως το vismodegib, έχει δειχθεί ότι είναι εμβρυοτοξικοί ή/και τερατογόνοι σε πολλά είδη ζώων και μπορεί να προκαλέσουν σοβαρές διαμαρτίες, συμπεριλαμβανομένων των κρανιοπροσωπικών, των ανωμαλιών μέσης γραμμής και των ανωμαλιών των άκρων (βλ.
παράγραφο 5.3). Το Erivedge δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης (βλ. παράγραφο 4.3).
Κριτήρια για τη γυναίκα σε αναπαραγωγική ηλικία
Η γυναίκα σε αναπαραγωγική ηλικία ορίζεται στο Πρόγραμμα Αποφυγής Κύησης του Erivedge ως:
-
σεξουαλικά ώριμη γυναίκα, η οποία
-
είχε έμμηνο ρύση οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια των προηγούμενων
12 διαδοχικών μηνών,
-
δεν έχει υποβληθεί σε υστερεκτομή ή αμφοτερόπλευρη ωοθηκεκτομή, ή δεν έχει ιατρικά επιβεβαιωμένη μόνιμη πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια,
-
δεν έχει γονότυπο XY, σύνδρομο Turner ή αγενεσία μήτρας,
-
γίνεται αμηνορροϊκή μετά από αντικαρκινική θεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της θεραπείας με Erivedge.
Συμβουλευτική
Για τη γυναίκα σε αναπαραγωγική ηλικία
Το Erivedge αντενδείκνυται σε γυναίκα σε αναπαραγωγική ηλικία, η οποία δεν συμμορφώνεται με το Πρόγραμμα Αποφυγής Κύησης του Erivedge.
Η γυναίκα σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να κατανοήσει ότι:
-
-
Το Erivedge εκθέτει το έμβρυο σε κίνδυνο τερατογένεσης,
-
Δεν πρέπει να λάβει το Erivedge εάν είναι έγκυος ή προγραμματίζει να μείνει έγκυος,
-
Πρέπει να έχει αρνητική δοκιμασία κύησης, η οποία θα πρέπει να έχει πραγματοποιηθεί από επαγγελματία του τομέα υγείας εντός 7 ημερών πριν από την έναρξη της θεραπείας με Erivedge,
-
Πρέπει να έχει αρνητική δοκιμασία κύησης κάθε μήνα κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ακόμη και εάν έχει γίνει αμηνορροϊκή,
-
Δεν πρέπει να μείνει έγκυος ενώ λαμβάνει το Erivedge και για 24 μήνες μετά από την τελευταία της δόση,
-
Πρέπει να είναι σε θέση να συμμορφωθεί με τη χρήση αποτελεσματικών μέτρων αντισύλληψης,
-
Πρέπει να χρησιμοποιεί 2 μεθόδους συνιστώμενης αντισύλληψης (βλ. παράγραφο
«Αντισύλληψη» παρακάτω και την παράγραφο 4.6) ενώ λαμβάνει το Erivedge, εκτός εάν δεσμευτεί να μην έχει σεξουαλικές επαφές (αποχή),
-
Πρέπει να ενημερώσει τον επαγγελματία του τομέα της υγειονομικής περίθαλψής της σε περίπτωση που συμβεί οποιοδήποτε από τα ακόλουθα κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 24 μήνες μετά από την τελευταία της δόση:
-
Εάν μείνει έγκυος ή πιστεύει για οποιονδήποτε λόγο ότι μπορεί να είναι έγκυος,
-
Εάν απολέσει την αναμενόμενη έμμηνο ρύση της,
-
Εάν σταματήσει να χρησιμοποιεί αντισύλληψη, εκτός εάν δεσμεύεται να μην έχει σεξουαλικές επαφές (αποχή),
-
Εάν πρέπει να αλλάξει αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας,
-
-
Δεν πρέπει να θηλάζει ενώ λαμβάνει το Erivedge και για 24 μήνες μετά από την τελευταία δόση.
Για τους άνδρες
Το vismodegib εμπεριέχεται στο σπέρμα. Για να αποφευχθεί η πιθανή έκθεση του εμβρύου κατά τη διάρκεια της κύησης, ο άνδρας ασθενής πρέπει να κατανοήσει ότι:
-
Το Erivedge εκθέτει το έμβρυο σε κίνδυνο τερατογένεσης, εάν ο άνδρας προχωρήσει σε σεξουαλική επαφή χωρίς προστασία με έγκυο γυναίκα,
-
Πρέπει να χρησιμοποιεί πάντα τη συνιστώμενη αντισύλληψη (βλ. παράγραφο «Αντισύλληψη» παρακάτω και την παράγραφο 4.6),
-
Θα πρέπει να ενημερώσει τον επαγγελματία του τομέα υγείας σε περίπτωση που η γυναίκα σύντροφός του μείνει έγκυος ενώ αυτός λαμβάνει Erivedge ή κατά τη διάρκεια 2 μηνών μετά από την τελευταία του δόση.
Για τους επαγγελματίες του τομέα υγείας
Οι επαγγελματίες του τομέα υγείας θα πρέπει να εκπαιδεύσουν τους/τις ασθενείς ώστε να κατανοήσουν και να αποδεχθούν όλους τους όρους του Προγράμματος Αποφυγής Κύησης του Erivedge.
Αντισύλληψη
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Οι γυναίκες ασθενείς πρέπει να χρησιμοποιούν δύο μεθόδους συνιστώμενης αντισύλληψης συμπεριλαμβανομένης μίας ιδιαίτερα αποτελεσματικής μεθόδου και μίας μεθόδου φραγμού κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Erivedge και για 24 μήνες μετά από την τελευταία δόση
(βλ. παράγραφο 4.6).
Άνδρες
Οι άνδρες ασθενείς πρέπει να χρησιμοποιούν πάντα προφυλακτικό (με σπερματοκτόνο, εάν διατίθεται), ακόμη και μετά από εκτομή σπερματικού πόρου, κατά τη σεξουαλική επαφή με γυναίκα σύντροφο, ενώ λαμβάνουν το Erivedge και για 2 μήνες μετά από την τελευταία δόση
(βλ. παράγραφο 4.6).
Δοκιμασία κύησης
Η γυναίκα σε αναπαραγωγική ηλικία, θα πρέπει να υποβληθεί σε δοκιμασία κύησης, η οποία θα διεξαχθεί από επαγγελματία του τομέα υγείας και θα έχει ιατρική επίβλεψη, σε διάστημα 7 ημερών πριν από την έναρξη της θεραπείας και μηνιαίως κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Οι δοκιμασίες κύησης θα πρέπει να έχουν ελάχιστη ευαισθησία 25 mIU/mL ανάλογα με τη διαθεσιμότητα σε τοπικό επίπεδο. Οι ασθενείς που εκδηλώνουν αμηνόρροια κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Erivedge θα πρέπει να συνεχίσουν να πραγματοποιούν τη μηνιαία δοκιμασία κύησης κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Περιορισμοί συνταγογράφησης και διάθεσης για τις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Η αρχική συνταγογράφηση και διάθεση του Erivedge θα πρέπει να πραγματοποιείται το αργότερο σε διάστημα 7 ημερών από την αρνητική δοκιμασία κύησης (ημέρα του τεστ κυήσεως = ημέρα 1). Οι συνταγές του Erivedge θα πρέπει να περιορίζονται στις 28 ημέρες της θεραπείας και η συνέχιση της θεραπείας απαιτεί νέα συνταγή.
Εκπαιδευτικό υλικό
Προκειμένου να βοηθηθούν οι επαγγελματίες του τομέα υγείας και οι ασθενείς, ώστε να αποφευχθεί η εμβρυϊκή έκθεση στο Erivedge, ο Κάτοχος της Άδειας Κυκλοφορίας θα παράσχει εκπαιδευτικά υλικά (Πρόγραμμα Αποφυγής Κύησης του Erivedge) για να τονίσει τους πιθανούς κινδύνους που σχετίζονται με τη χρήση του Erivedge.
Επιδράσεις στη μεταγεννητική ανάπτυξη
Έχει αναφερθεί πρόωρη σύγκλειση των επιφύσεων και πρώιμη ήβη σε παιδιατρικούς ασθενείς που εκτέθηκαν στο Erivedge. Εξαιτίας του παρατεταμένου χρόνου ημιζωής απέκκρισης του φαρμάκου, αυτά τα συμβάντα πιθανόν να εκδηλωθούν και να εξελιχθούν μετά τη διακοπή του φαρμάκου. Σε είδη ζώων, το vismodegib έχει δειχθεί ότι προκαλεί σοβαρές μη αναστρέψιμες μεταβολές στην ανάπτυξη των οδόντων (εκφύλιση/νέκρωση των οδοντοβλαστών, σχηματισμός κύστεων με υγρό στον οδοντικό πολφό, οστεοποίηση του ριζικού σωλήνα και αιμορραγία) και κλείσιμο των επιφυσιακών αυξητικών πλακών. Τα ευρήματα της πρόωρης σύγκλεισης των επιφύσεων και της πρώιμης ήβης υποδεικνύουν πιθανό κίνδυνο για χαμηλό ανάστημα και παραμορφώσεις των οδόντων για τα βρέφη και τα παιδιά (βλ. παράγραφο 5.3).
Δωρεά αίματος
Οι ασθενείς δεν θα πρέπει να δωρίζουν αίμα ενώ λαμβάνουν το Erivedge και για 24 μήνες μετά από την τελευταία δόση.
Δωρεά σπέρματος
Οι άνδρες ασθενείς δεν θα πρέπει να δωρίζουν σπέρμα ενώ λαμβάνουν το Erivedge και για 2 μήνες μετά από την τελευταία δόση.
Αλληλεπιδράσεις
Η παράλληλη θεραπεία με ισχυρούς επαγωγείς του CYP (π.χ. ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη ή φαινυτοΐνη) θα πρέπει να αποφεύγεται, καθώς δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος μειωμένων συγκεντρώσεων στο πλάσμα και μειωμένης αποτελεσματικότητας του vismodegib (βλ. επίσης παράγραφο 4.5).
Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (SCARs), συμπεριλαμβανομένων περιστατικών συνδρόμου Stevens-Johnson/τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης (SJS/TEN), αντίδρασης στο φάρμακο με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS) και οξείας γενικευμένης εξανθηματικής φλυκταίνωσης (AGEP), οι οποίες μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή, έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια της χρήσης μετά την κυκλοφορία (βλέπε παράγραφο 4.8). Εάν ο ασθενής έχει παρουσιάσει οποιαδήποτε από αυτές τις αντιδράσεις με τη χρήση του vismodegib, η θεραπεία με το vismodegib δεν πρέπει να ξεκινά εκ νέου σε αυτόν τον ασθενή σε οποιαδήποτε στιγμή.
Έκδοχα
Τα καψάκια του Erivedge περιέχουν μονοϋδρική λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολική ανεπάρκεια στη λακτάση ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης – γαλακτόζης δε θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, δηλαδή ουσιαστικά είναι «ελεύθερο νατρίου».
Επιδράσεις συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων στο vismodegib
Δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές (ΦΚ) αλληλεπιδράσεις ανάμεσα στο vismodegib και τους παράγοντες που αυξάνουν το pH. Τα αποτελέσματα μίας κλινικής μελέτης έδειξαν μείωση κατά 33% σε μη δεσμευμένες συγκεντρώσεις του φαρμάκου vismodegib 7 ημέρες μετά την συγχορήγηση με 20 mg ραμπεπραζόλης (αναστολέας αντλίας πρωτονίων) 2 ώρες πριν από κάθε χορήγηση vismodegib. Αυτή η αλληλεπίδραση δεν αναμένεται να είναι κλινικά σημαντική
Δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις ανάμεσα στο vismodegib και τους αναστολείς του CYP450. Τα αποτελέσματα μίας κλινικής μελέτης έδειξαν αύξηση κατά 57% σε μη δεσμευμένες συγκεντρώσεις του φαρμάκου vismodegib την ημέρα 7 μετά από την συγχορήγηση με 400 mg φλουκοναζόλης (μέτριος αναστολέας του CYP2C9) καθημερινά, αλλά αυτή η αλληλεπίδραση δεν αναμένεται να είναι κλινικά σημαντική. Η ιτρακοναζόλη (ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A4) 200 mg ημερησίως δεν επηρέασε την AUC0-24ώρες 7 ημέρες μετά την συγχορήγηση του vismodegib σε υγιείς εθελοντές.
Δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις (PK) ανάμεσα στο vismodegib και τους αναστολείς της P-gp. Τα αποτελέσματα από μία κλινική μελέτη έδειξαν μη κλινικά σημαντική φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση ανάμεσα στο vismodegib και την ιτρακοναζόλη (ισχυρό αναστολέα της P-γλυκοπρωτεΐνης) σε υγιείς εθελοντές.
Όταν το vismodegib χορηγείται με επαγωγείς του CYP (ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, βότανο St. John), η έκθεση στο vismodegib μπορεί να μειωθεί (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).
Επιδράσεις του vismodegib στα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα
Αντισυλληπτικά στεροειδή
Τα αποτελέσματα μελέτης φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης που πραγματοποιήθηκε σε καρκινοπαθείς έδειξαν ότι η συστηματική έκθεση της αιθινυλοιστραδιόλης και της νορεθινδρόνης δεν μεταβάλλεται κατά τη συγχορήγηση με vismodegib.
Ωστόσο, η μελέτη αλληλεπίδρασης διήρκησε μόλις 7 ημέρες και δεν μπορεί να αποκλειστεί ότι, κατά τη μεγαλύτερης διάρκειας θεραπεία, το vismodegib είναι ένας επαγωγέας των ενζύμων που μεταβολίζουν τα αντισυλληπτικά στεροειδή. Η επαγωγή θα μπορούσε να οδηγήσει σε μειώσεις στη συστηματική έκθεση των αντισυλληπτικών στεροειδών και, κατά συνέπεια, σε μειωμένη αντισυλληπτική αποτελεσματικότητα.
Επιδράσεις σε συγκεκριμένα ένζυμα και μεταφορείς
In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι το vismodegib έχει τη δυνατότητα να δράσει ως αναστολέας της πρωτεΐνης αντίστασης του καρκίνου του μαστού (BCRP). Δεν διατίθενται δεδομένα αλληλεπίδρασης in vivo. Δεν μπορεί να αποκλειστεί ότι το vismodegib μπορεί να οδηγήσει σε άνοδο της αυξημένης έκθεσης των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταφέρονται από τη συγκεκριμένη πρωτεΐνη, όπως είναι η ροσουβαστατίνη, η τοποτεκάνη και η σουλφασαλαζίνη. Η συγχορήγηση θα πρέπει να πραγματοποιείται με προσοχή και μπορεί να χρειαστεί προσαρμογή της δόσης.
Δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις ανάμεσα στο vismodegib και τα υποστρώματα του CYP450. In vitro, το CYP2C8 ήταν η πιο ευαίσθητη ισομορφή του CYP για την αναστολή του vismodegib. Ωστόσο, τα αποτελέσματα μίας μελέτης φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης σε καρκινοπαθείς έδειξε ότι η συστηματική έκθεση της ροσιγλιταζόνης (υποστρώματος του CYP2C8) δεν μεταβάλλεται όταν συγχορηγείται με vismodegib. Επομένως, η αναστολή των ενζύμων του CYP από το vismodegib in vivo μπορεί να αποκλειστεί.
In vitro, το vismodegib είναι αναστολέας του OATP1B1. Δεν μπορεί να αποκλειστεί οτι το vismodegib πιθανόν να αυξήσει την έκθεση στα υποστρώματα του OATP1B1, π.χ. bosentan, εζετιμίμπη, γλιβενκλαμίδη, ρεπαγλινίδη, βαλσαρτάνη και στατίνες. Ειδικότερα, πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή όταν το vismodegib χορηγείται σε συνδυασμό με οποιασδήποτε στατίνη.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Λόγω του κινδύνου εμβρυϊκού θανάτου ή σοβαρών συγγενών ανωμαλιών, τα οποία προκαλούνται από το vismodegib, οι γυναίκες που λαμβάνουν Erivedge δεν πρέπει να εγκυμονούν ή να εγκυμονήσουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 24 μήνες μετά από την τελευταία δόση (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).
Το Erivedge αντενδείκνυται σε γυναίκες σε ηλικία αναπαραγωγής, οι οποίες δεν συμμορφώνονται με το Πρόγραμμα Αποφυγής Κύησης του Erivedge.
Σε περίπτωση εγκυμοσύνης ή απώλειας εμμήνων ρύσεων
Εάν η ασθενής μείνει έγκυος, απολέσει μία έμμηνο ρύση, ή υποψιάζεται για οποιονδήποτε λόγο ότι μπορεί είναι έγκυος, πρέπει να ενημερώσει αμέσως τον θεράποντα ιατρό της.
Η εμμένουσα απώλεια εμμήνων ρύσεων κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Erivedge θα πρέπει να υποτεθεί ότι υποδηλώνει εγκυμοσύνη μέχρι να αξιολογηθεί και να επιβεβαιωθεί ιατρικά.
Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Η γυναίκα σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να είναι σε θέση να συμμορφωθεί με αποτελεσματικά μέτρα αντισύλληψης. Πρέπει να χρησιμοποιεί δύο μεθόδους συνιστώμενης αντισύλληψης συμπεριλαμβανομένης μίας ιδιαίτερα αποτελεσματικής μεθόδου και μίας μεθόδου φραγμού κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Erivedge και για 24 μήνες μετά από την τελευταία δόση. Η γυναίκα σε αναπαραγωγική ηλικία, της οποίας οι περίοδοι είναι ακανόνιστες ή έχουν σταματήσει, πρέπει να ακολουθήσει όλες τις συστάσεις για αποτελεσματική αντισύλληψη.
Άνδρες
Το vismodegib εμπεριέχεται στο σπέρμα. Για να αποφευχθεί η πιθανή έκθεση του εμβρύου κατά τη διάρκεια της κύησης, οι άνδρες ασθενείς πρέπει να χρησιμοποιούν πάντα προφυλακτικό (με σπερματοκτόνο, εάν διατίθεται), ακόμη και μετά από εκτομή του σπερματικού πόρου, κατά τη σεξουαλική επαφή με γυναίκα σύντροφο, ενώ λαμβάνουν το Erivedge και για 2 μήνες μετά από την τελευταία δόση.
Οι ακόλουθες είναι συνιστώμενες μορφές ιδιαίτερα αποτελεσματικών μεθόδων:
-
Ορμονική ένεση depot,
-
Απολίνωση των σαλπίγγων,
-
Εκτομή του σπερματικού πόρου,
-
Ενδομήτρια συσκευή.
Οι ακόλουθες είναι συνιστώμενες μορφές μεθόδων φραγμού:
-
Οποιοδήποτε ανδρικό προφυλακτικό (με σπερματοκτόνο, εάν είναι διαθέσιμο),
-
Διάφραγμα (με σπερματοκτόνο, εάν είναι διαθέσιμο).
Κύηση
Το Erivedge μπορεί να προκαλέσει εμβρυϊκό θάνατο ή σοβαρές συγγενείς ανωμαλίες όταν χορηγείται σε έγκυο γυναίκα (βλ. παράγραφο 4.4). Οι αναστολείς του μονοπατιού Hedgehog (βλ.
παράγραφο 5.1), όπως είναι το vismodegib, έχει δειχθεί ότι είναι εμβρυοτοξικοί ή/και τερατογόνοι σε πολλά είδη ζώων και μπορεί να προκαλέσουν σοβαρές διαμαρτίες, συμπεριλαμβανομένων των κρανιοπροσωπικών ανωμαλιών, των ανωμαλιών μέσης γραμμής και των ανωμαλιών των άκρων (βλ. παράγραφο 5.3). Σε περίπτωση εγκυμοσύνης σε γυναίκα υπό θεραπεία με Erivedge, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί αμέσως.
Θηλασμός
Η έκταση στην οποία το vismodegib απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα δεν είναι γνωστή. Λόγω της πιθανότητας πρόκλησης σοβαρών αναπτυξιακών ανωμαλιών, οι γυναίκες δεν πρέπει να θηλάζουν ενώ λαμβάνουν το Erivedge και για 24 μήνες μετά από την τελευταία δόση (βλ. παραγράφους 4.3 και 5.3).
Γονιμότητα
Η γυναικεία γονιμότητα μπορεί να επηρεαστεί από τη θεραπεία με Erivedge (βλ. παράγραφο 5.3). Δεν είναι γνωστό εαν η βλάβη στη γονιμότητα είναι αναστρέψιμη. Επιπλέον, έχει παρατηρηθεί αμηνόρροια σε κλινικές μελέτες σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία (βλ. παράγραφο 4.8). Οι στρατηγικές διατήρησης της γονιμότητας θα πρέπει να συζητηθούν με τις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πριν από την έναρξη της θεραπείας με το Erivedge.
Δεν αναμένεται βλάβη στην ανδρική γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Το Erivedge δεν έχει καμία ή έχει αμελητέα επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες εμφανίστηκαν σε ≥ 30% των ασθενών, ήταν οι μυϊκοί σπασμοί (74,6 %), η αλωπεκία (65,9 %), η δυσγευσία (58,7 %), το μειωμένο σωματικό βάρος (50,0 %), η κόπωση (47,1 %), η ναυτία (34,8 %) και η διάρροια (33,3%) .
Συνοπτική παρουσίαση των ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται στον πίνακα 1 που ακολουθεί, ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα και απόλυτη συχνότητα.
Οι συχνότητες ορίζονται ως:
Πολύ συχνές ( ≥ 1/10)
Συχνές ( ≥ 1/100 έως < 1/10)
Όχι συχνές ( ≥ 1/1.000 έως < 1/100) Σπάνιες ( ≥ 1/10.000 έως < 1/1.000) Πολύ σπάνιες ( < 1/10.000)
Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Σε κάθε κατηγορία συχνοτήτων, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.
Η ασφάλεια του Erivedge έχει αξιολογηθεί σε κλινικές μελέτες με 138 ασθενείς που έχουν λάβει θεραπεία για προχωρημένο βασικοκυτταρικό καρκίνωμα (aBCC), στο οποίο περιλαμβάνονται αμφότερα το μεταστατικό βασικοκυτταρικό καρκίνωμα (mBCC) και το τοπικά προχωρημένο βασικοκυτταρικό καρκίνωμα (laBCC). Σε τέσσερις ανοικτές κλινικές μελέτες φάσης 1 και 2, οι ασθενείς έλαβαν τουλάχιστον μία δόση μονοθεραπείας με Erivedge σε δόσεις ≥ 150 mg. Οι
δόσεις > 150 mg δεν οδήγησαν σε υψηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα στις κλινικές μελέτες και οι ασθενείς σε δόσεις > 150 mg έχουν συμπεριληφθεί στην ανάλυση. Επιπλέον, η ασφάλεια αξιολογήθηκε σε μια μετεγκριτική μελέτη που περιελάμβανε 1215 ασθενείς aBCC που μπορούσαν να αξιολογηθούν ως προς την ασφάλεια λαμβάνοντας αγωγή 150 mg. Σε γενικές γραμμές, το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε ήταν σε συμφωνία, τόσο στους ασθενείς με mBCC, όσο και στους ασθενείς με laBCC και σε όλες τις μελέτες, όπως περιγράφεται παρακάτω.
Πίνακας 1 Ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Erivedge
| MedDRA Κατηγορία/Οργανικό Σύστημα | Πολύ συχνές | Συχνές | Μη γνωστή συχνότητα |
| Διαταραχές του ενδοκρινικούσυστήματος | πρώϊμη ήβη**** | ||
| Διαταραχές τουμεταβολισμού και της θρέψης | μειωμένη όρεξη | αφυδάτωση | |
| Διαταραχές του νευρικούσυστήματος | δυσγευσία αγευσία | υπογευσία | |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | ναυτία διάρροια δυσκοιλιότητα έμετοςδυσπεψία | άλγος άνω κοιλιακής χώραςκοιλιακό άλγος | |
| Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων | ηπατικά ένζυμα αυξημένα** | ηπατική βλάβη προκαλούμενη από φάρμακα***** |
| MedDRA Κατηγορία/Οργανικό Σύστημα | Πολύ συχνές | Συχνές | Μη γνωστή συχνότητα |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | αλωπεκία κνησμός εξάνθημα | μαδάρωση ανώμαλη ανάπτυξη τριχώματος | σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS)/τοξική επιδερμική νεκρόλυση (ΤΕΝ)/ αντίδραση στο φάρμακο με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS) και οξεία γενικευμένη εξανθηματική φλυκταίνωση(AGEP)****** |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | μυϊκοί σπασμοί αρθραλγία πόνος στα άκρα | οσφυαλγία μυοσκελετικό θωρακικό άλγος μυαλγίαάλγος πλευρών μυοσκελετικό άλγος κρεατινική φωσφοκινάση αίματος αυξημένη*** | πρόωρη σύγκλειση επιφύσεων**** |
| Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και τουμαστού | αμηνόρροια* | ||
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | σωματικό βάρος μειωμένο κόπωσηάλγος | εξασθένιση | |
| Όλες οι αναφορές βασίζονται σε ανεπιθύμητες ενέργειες (ADR) όλων των βαθμών με βάση το National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI-CTCΑΕ] έκδοση 3.0, εκτός εάν αναφέρεται διαφορετικά.*Από τους 138 ασθενείς με προχωρημένο βασικοκυτταρικό καρκίνωμα, οι 10 ήταν γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία. Μεταξύ αυτών των γυναικών, παρατηρήθηκε αμηνόρροια σε 3 ασθενείς (30 %). MedDRA = Ιατρικό Λεξικό για Κανονιστικές Δραστηριότητες.**Περιλαμβάνει τους προτιμώμενους όρους: μη φυσιολογική δοκιμασία ηπατικής λειτουργίας, αυξημένη χολερυθρίνη αίματος, αυξημένη γ-γλουταμυλοτρανσφεράση, αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, αυξημένη αλκαλική φωσφατάση, αυξημένα ηπατικά ένζυμα.*** Παρατηρήθηκαν σε ασθενείς κατά τη διάρκεια μιας μετεγκριτικής μελέτης με 1215 ασθενείς αξιολογήσιμους ως προς την ασφάλεια.**** Τα μεμονωμένα περιστατικά έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με μυελοβλάστωμα κατά τη χρήση μετά την κυκλοφορία (βλέπε παράγραφο 4.4)***** Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ασθενών με φαρμακευτική ηπατική βλάβη κατά τη διάρκεια της χρήσης μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου.****** Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ασθενών με SCAR (συμπεριλαμβανομένων των SJS/TEN, DRESSκαι AGEP) κατά τη διάρκεια της χρήσης μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου. | |||
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - ERIVEDGE 150MG/CAP
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, Κωδικός ATC: L01XJ01.
Μηχανισμός δράσης
Το vismodegib είναι ένας από του στόματος διαθέσιμος μικρομοριακός αναστολέας του μονοπατιού Hedgehog. Η σηματοδότηση του μονοπατιού Hedgehog μέσω της διαμεμβρανικής πρωτεΐνης Smoothened (SMO) οδηγεί στην ενεργοποίηση και την πυρηνική εντόπιση των παραγόντων μεταγραφής του Σχετιζόμενου με το Γλοίωμα Ογκογονιδίου (GLI) και την επαγωγή των γονιδίων-στόχων Hedgehog. Πολλά από αυτά τα γονίδια συμμετέχουν στον πολλαπλασιασμό, την επιβίωση και τη διαφοροποίηση. Το vismodegib δεσμεύεται σε και αναστέλλει την πρωτεΐνη SMO αναστέλλοντας με αυτό τον τρόπο τη μεταγωγή του σήματος Hedgehog.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η κύρια δοκιμή, ERIVANCE BCC (SHH4476g), ήταν μία διεθνής, πολυκεντρική μελέτη ενός σκέλους, 2 κοορτών. Το μεταστατικό βασικοκυτταρικό καρκίνωμα (mBCC) ορίστηκε ως βασικοκυτταρικό καρκίνωμα, το οποίο έχει διασπαρθεί εκτός του δέρματος σε άλλα σημεία του σώματος, συμπεριλαμβανομένων των λεμφαδένων, των πνευμόνων, των οστών και/ή των εσωτερικών οργάνων. Οι ασθενείς με τοπικά προχωρημένο βασικοκυτταρικό καρκίνωμα (laBCC) είχαν δερματικές βλάβες, οι οποίες ήταν ακατάλληλες για χειρουργική επέμβαση (μη χειρουργήσιμες, πολλαπλά υποτροπιάζουσες, όπου η χειρουργική επέμβαση με σκοπό την ίαση κρινόταν μη πιθανή ή για τις οποίες η χειρουργική επέμβαση θα οδηγούσε σε σημαντική δυσμορφία ή νοσηρότητα) και για τις οποίες η ακτινοθεραπεία ήταν ανεπιτυχής ή αντενδείκνυτο ή ήταν ακατάλληλη. Πριν από την ένταξη στη μελέτη, η διάγνωση του βασικοκυτταρικού καρκινώματος επιβεβαιωνόταν ιστολογικά. Οι ασθενείς με σύνδρομο Gorlin, οι οποίοι είχαν τουλάχιστον μία βλάβη προχωρημένου βασικοκυτταρικού καρκινώματος (aBCC) και πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης ήταν επιλέξιμοι για συμμετοχή στη μελέτη. Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με από του στόματος ημερήσια δόση Erivedge 150 mg.
Η διάμεση ηλικία του αξιολογήσιμου πληθυσμού αποτελεσματικότητας ήταν τα 62 έτη (46 % ήταν τουλάχιστον 65 ετών), το 61 % ήταν άνδρες και το 100 % ήταν Λευκοί. Για την κοορτή του μεταστατικού βασικοκυτταρικού καρκινώματος (mBCC), το 97 % των ασθενών είχε υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία που συμπεριλάμβανε χειρουργική επέμβαση (97 %), ακτινοθεραπεία (58 %) και συστηματικές θεραπείες (30 %). Για την κοορτή του τοπικά προχωρημένου βασικοκυτταρικού καρκινώματος (laBCC) (n = 63), το 94 % των ασθενών είχε υποβληθεί σε προηγούμενες θεραπείες που συμπεριλάμβαναν χειρουργική επέμβαση (89 %), ακτινοθεραπεία (27 %) και συστηματικές/τοπικές θεραπείες (11 %). Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 12,9 μήνες (εύρος 0,7 έως 47,8 μήνες).
Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) σύμφωνα με την εκτίμηση του ανεξάρτητου κέντρου αξιολόγησης (IRF), όπως συνοψίζεται στον Πίνακα 2. Η αντικειμενική ανταπόκριση ορίστηκε ως πλήρης ή μερική ανταπόκριση, η οποία προσδιορίστηκε σε δύο διαδοχικές εκτιμήσεις με μεσοδιάστημα τουλάχιστον 4 εβδομάδων. Στην κοορτή του μεταστατικού βασικοκυτταρικού καρκινώματος (mBCC), η ανταπόκριση του όγκου εκτιμήθηκε σύμφωνα με τα Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης σε Συμπαγείς Όγκους (RECIST - Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) έκδοση 1.0. Στην κοορτή του τοπικά προχωρημένου βασικοκυτταρικού καρκινώματος (laBCC), η ανταπόκριση του όγκου εκτιμήθηκε βάσει της οπτικής
εκτίμησης του εξωτερικού όγκου και εξέλκωσης, της απεικόνισης του όγκου (όπου είναι απαραίτητο), και της βιοψίας του όγκου. Ο/η ασθενής θεωρήθηκε ως ανταποκριθείς/σα στην κοορτή του τοπικά προχωρημένου βασικοκυτταρικού καρκινώματος (laBCC), εάν ίσχυε τουλάχιστον ένα από τα ακόλουθα κριτήρια και ο/η ασθενής δεν εμφάνιζε εξέλιξη: (1) ≥ 30 % μείωση στο μέγεθος της βλάβης [άθροισμα της μεγαλύτερης διαμέτρου (SLD)], από την έναρξη στις βλάβες-στόχους ακτινογραφικά,
(2) ≥ 30 % μείωση στο άθροισμα της μεγαλύτερης διαμέτρου (SLD) από την έναρξη της μελέτης στην εξωτερικά ορατή διάσταση των βλαβών-στόχων, (3) Πλήρης ίαση της εξέλκωσης σε όλες τις βλάβες-στόχους. Τα βασικά δεδομένα συνοψίζονται στον Πίνακα 2:
Πίνακας 2 Στοιχεία αποτελεσματικότητας Erivedge στη μελέτη SHH4476g (21 μήνες εκτίμηση από IRF και 39 μήνες εκτίμηση του ερευνητή παρακολούθησης μετά από την ένταξη του/της τελευταίου/ας ασθενούς): ασθενείς αξιολογήσιμοι/ες ως προς την αποτελεσματικότητα*,†
| Εκτίμηση ανεξάρτητου κέντρου αξιολόγησης (IRF) | Εκτίμηση ερευνητή | |||
| mBCC(n = 33) | laBCC**(n = 63) | mBCC(n = 33) | laBCC**(n = 63) | |
| Ανταποκριθέντες/είσες | 11 (33.3 %) | 30 (47.6 %) | 16 (48.5 %) | 38 (60.3 %) |
| 95 % διάστημαεμπιστοσύνης για τη συνολική ανταπόκριση | (19.2 %, 51.8 %) | (35.5 %, 60.6 %) | (30.8%, 66.2 %) | (47.2 %,71.7 %) |
| Πλήρης Ανταπόκριση | 0 | 14 (22.2 %) | 0 | 20 (31.7 %) |
| Μερική Ανταπόκριση | 11 (33.3 %) | 16 (25.4 %) | 16 (48.5 %) | 18 (28.6 %) |
| Σταθερή Νόσος | 20 | 22 | 14 | 15 |
| Εξελισσόμενη Νόσος‡ | 1 | 8 | 2 | 6 |
| Διάμεση Διάρκεια Ανταπόκρισης (μήνες) | 7.6 | 9.5 | 14.8 | 26.2 |
| (95 % διάστημαεμπιστοσύνης) | (5.5, 9.4) | (7.4, 21.4) | (5.6, 17.0) | (9.0, 37.6) |
| Διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη (μήνες) | 9.5 | 9.5 | 9.3 | 12.9 |
| (95 % διάστημαεμπιστοσύνης) | (7.4,11.1) | (7.4, 14.8) | (7.4, 16.6) | (10.2, 28.0) |
| Διάμεση συνολική επιβίωση (OS), (μήνες)(95 % διάστημα εμπιστοσύνης) | 33.4(18.1, NE) | NE(NE, NE) | ||
| Ποσοστό επιβίωσης στο 1 έτος(95 % διάστημαεμπιστοσύνης) | 78.7 %(64.7, 92.7) | 93.2 %(86.8, 99.6) | ||
| ΔΕ = δεν μπορεί να εκτιμηθεί* Ο πληθυσμός με αξιολογήσιμους/ες ως προς την αποτελεσματικότητα ασθενείς ορίζεται ως το σύνολο των ενταγμένων ασθενών που έχουν λάβει οποιαδήποτε ποσότητα του Erivedge και για τους/τις οποίους/ες η ερμηνεία του ανεξάρτητου παθολογοανατόμου για τον αρχειακό ιστό ή τη βιοψία κατά την έναρξη ήταν σε συμφωνία με βασικοκυτταρικό καρκίνωμα (ΒCC).† Στα μη αξιολογήσιμα/ελλιπή δεδομένα συμπεριλήφθηκαν 1 ασθενής με μεταστατικό βασικοκυτταρικό καρκίνωμα (mBCC) και 4 ασθενείς με τοπικά προχωρημένο βασικοκυτταρικό καρκίνωμα (laBCC).‡ Η εξέλιξη στην κοορτή του τοπικά προχωρημένου βασικοκυτταρικού καρκινώματος (laBCC) ορίζεται ως η εκπλήρωση οποιουδήποτε από τα ακόλουθα κριτήρια: (1) ≥ 20 % αύξηση στο άθροισμα των μεγαλύτερων διαμέτρων (SLD) από την κατώτατη τιμή στις βλάβες-στόχους (είτε ακτινογραφικά είτε βάσει της εξωτερικά ορατής διάστασης), (2) Νέα εξέλκωση των βλαβών-στόχων που εμμένουν χωρίς στοιχεία επούλωσης για τουλάχιστον 2 εβδομάδες, (3) Νέες βλάβες ακτινογραφικά ή κατά την κλινική εξέταση, (4) Εξέλιξη των βλαβών-μη στόχων σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST.**Το 54 % των ασθενών με τοπικά προχωρημένο ΒΚΚ δεν είχε ιστοπαθολογοανατομικά στοιχεία ΒΚΚ στις24 εβδομάδες. | ||||
Όπως φαίνεται στα διαγράμματα τύπου καταρράκτη στις εικόνες 1 και 2, τα οποία απεικονίζουν τη μέγιστη μείωση στο μέγεθος της(ων) βλάβη(ών)-στόχου(ων) για κάθε ασθενή, η πλειοψηφία των ασθενών σε αμφότερες τις κοορτές εμφάνισε συρρίκνωση του όγκου, σύμφωνα με την εκτίμηση του ανεξάρτητου κέντρου αξιολόγησης (IRF).
Εικόνα 1 Κοορτή Μεταστατικού Βασικοκυτταρικού Καρκινώματος στη μελέτη
% Μεταβολή στο Μέγεθος του ΌγκουSHH4476
Σημείωση: Το μέγεθος του όγκου βασίζεται στο άθροισμα των μεγαλύτερων διαστάσεων των βλαβών - στόχων. PD = εξελισσόμενη νόσος, SD = σταθερή νόσος, PR = μερική ανταπόκριση. 3 ασθενείς είχαν βέλτιστη ποσοστιαία μεταβολή στο μέγεθος του όγκου της τάξης του 0. Οι εν λόγω ασθενείς παρουσιάζονται από τις ελάχιστες θετικές στήλες στην εικόνα. Τέσσερις ασθενείς αποκλείστηκαν από την εικόνα: 3 ασθενείς με σταθερή νόσο εκτιμήθηκαν από βλάβες-μη στόχους μόνο και 1 ασθενής ήταν μη αξιολογήσιμος.
Εικόνα 2 Κοορτή Τοπικά Προχωρημένου Βασικοκυτταρικού Καρκινώματος στη μελέτη
% Μεταβολή στο Μέγεθος του ΌγκουSHH4476g
Σημείωση: Το μέγεθος του όγκου βασίζεται στο άθροισμα των μεγαλύτερων διαστάσεων των βλαβών στόχων. PD = εξελισσόμενη νόσος, SD = σταθερή νόσος, R = ανταπόκριση, * = πλήρης ίαση της(ων) εξέλκωσης(εων). Η εκτίμηση της ανταπόκρισης βασίστηκε στο σύνθετο καταληκτικό σημείο, το οποίο ορίστηκε παραπάνω.
Τέσσερις ασθενείς δεν είχαν μετρήσεις βλάβης και δεν συμπεριλήφθηκαν στο διάγραμμα.
Χρόνος έως τη μέγιστη μείωση του όγκου
Μεταξύ των ασθενών που πέτυχαν μείωση του όγκου, ο διάμεσος χρόνος έως τη μέγιστη μείωση του όγκου σημειώθηκε σε 5,6 και 5,5 μήνες για τους/τις ασθενείς με τοπικά προχωρημένο βασικοκυτταρικό καρκίνωμα και μεταστατικό βασικοκυτταρικό καρκίνωμα, αντίστοιχα, σύμφωνα με την εκτίμηση του ανεξάρτητου κέντρου αξιολόγησης (IRF). Σύμφωνα με την εκτίμηση του ερευνητή, ο διάμεσος χρόνος έως τη μέγιστη μείωση του όγκου σημειώθηκε σε 6,7 και 5,5 μήνες για τους/τις ασθενείς με τοπικά προχωρημένο βασικοκυτταρικό καρκίνωμα και μεταστατικό βασικοκυτταρικό καρκίνωμα, αντίστοιχα.
Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία
Σε μια διεξοδική μελέτη του διαστήματος QTc σε 60 υγιή άτομα, δεν υπήρξε καμία επίδραση των θεραπευτικών δόσεων του Erivedge στο διάστημα QTc.
Αποτελέσματα της μετεγκριτικής μελέτης
Μια μετεγκριτική, ανοικτής επισήμανσης, μη-συγκριτική, πολυκεντρική, φάσης ΙΙ κλινική μελέτη (MO25616) διεξήχθη σε 1232 ασθενείς με προχωρημένο BCC, εκ των οποίων 1215 ασθενείς αξιολογήθηκαν ως προς την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια με laBCC (n = 1119) ή mBCC (n
= 96). Το laBCC ορίστηκε ως δερματικές βλάβες που ήταν ακατάλληλες για χειρουργική επέμβαση (μη χειρουργήσιμες, ή για τις οποίες η χειρουργική επέμβαση θα οδηγήσει σε σημαντική παραμόρφωση) και για τις οποίες η ακτινοθεραπεία ήταν ανεπιτυχής ή αντενδείκνυται. Το μεταστατικό BCC ορίστηκε ως ιστολογικά επιβεβαιωμένη απομακρυσμένη μετάσταση. Πριν από την ένταξη στη μελέτη, η διάγνωση της BCC επιβεβαιώθηκε ιστολογικά. Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με από του στόματος ημερήσια δόση του Erivedge 150mg.
Η μέση ηλικία για όλους τους ασθενείς ήταν 72 έτη. Η πλειοψηφία των ασθενών ήταν άνδρες (57%): 8% είχε mBCC, ενώ το 92% είχε laBCC. Για τη μεταστατική κοορτή, η πλειονότητα των ασθενών είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της χειρουργικής επέμβασης (91%), της ακτινοθεραπείας (62%) και της συστηματικής θεραπείας (16%). Για την τοπικά προχωρημένη κοορτή, η πλειονότητα των ασθενών είχαν λάβει προηγούμενες θεραπείες, συμπεριλαμβανομένης της χειρουργικής επέμβασης (85%), της ακτινοθεραπείας (28%) και της συστηματικής θεραπείας (7%). Η
διάμεση διάρκεια της θεραπείας για όλους τους ασθενείς ήταν 8,6 μήνες (εύρος μηδέν έως 44,1). Μεταξύ των ασθενών στον πληθυσμό που μπορούσε να αξιολογηθεί ως προς την αποτελεσματικότητα με μετρήσιμη και ιστολογικά επιβεβαιωμένη νόσο, 68,5% και 36,9% ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία στις ομάδες laBCC και mBCC, αντίστοιχα, με βάση τα κριτήρια RECIST v1.1. Από τους ασθενείς που είχαν επιβεβαιωμένη ανταπόκριση (μερική ή πλήρη), η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης ήταν 23,0 μήνες (95% CI: 20,4, 26.7) στην κοορτή laBCC και 13,9 μήνες (95% CI: 9,2, ΝΕ) στην κοορτή mBCC . Πλήρης ανταπόκριση επετεύχθη στο 4,8% των ασθενών στην κοορτή mBCC και 33,4% στην κοορτή laBCC. Μερική ανταπόκριση επετεύχθη στο 32,1% των ασθενών στην κοορτή ασθενών mBCC και 35,1% στην κοορτή laBCC.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Erivedge σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού με βασικοκυτταρικό καρκίνωμα (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Απορρόφηση
Το Erivedge είναι μία ιδιαίτερα διαπερατή ουσία με χαμηλή υδατοδιαλυτότητα (BCS Κατηγορίας 2). Η μέση (CV %) απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της εφάπαξ δόσης του Erivedge είναι 31,8 (14,5) %. Η απορρόφηση δύναται να κορεστεί όπως προκύπτει από την έλλειψη δοσοεξαρτώμενης αύξησης στην έκθεση μετά από εφάπαξ δόση 270 mg και 540 mg Erivedge. Υπό κλινικά σχετικές συνθήκες (σταθεροποιημένη κατάσταση), η φαρμακοκινητική του vismodegib δεν επηρεάζεται από την τροφή. Επομένως, το Erivedge μπορεί να ληφθεί ανεξάρτητα από τα γεύματα.
Κατανομή
Ο όγκος κατανομής του vismodegib είναι χαμηλός και κυμαίνεται από 16,4 σε 26,6 L. Η in vitro πρόσδεση του vismodegib στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος είναι υψηλή (97 %) σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις. Το vismodegib δεσμεύεται τόσο στην ανθρώπινη λευκωματίνη ορού, όσο και στην άλφα-1-οξική γλυκοπρωτεΐνη (AAG). Η in vitro πρόσδεση στην AAG δύναται να κορεστεί σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις. Η ex vivo δέσμευση σε πρωτεΐνη του πλάσματος σε ανθρώπους ασθενείς είναι > 99 %. Οι συγκεντρώσεις του vismodegib σχετίζονται στενά με τα επίπεδα της AAG, παρουσιάζοντας παράλληλες διακυμάνσεις της AAG και του συνολικού vismodegib στον χρόνο και συνεπώς χαμηλά επίπεδα μη δεσμευμένου vismodegib.
Βιομετασχηματισμός
To vismodegib αποβάλλεται αργά με ένα συνδυασμό του μεταβολισμού και της απέκκρισης της μητρικής φαρμακευτικής ουσίας. Το vismodegib εμφανίζεται κυρίως στο πλάσμα, με συγκεντρώσεις που εκπροσωπούν περισσότερο από το 98 % των συνολικών συγκεντρώσεων (συμπεριλαμβανομένων των σχετιζόμενων μεταβολιτών) στην κυκλοφορία. Οι μεταβολικές οδοί του vismodegib σε ανθρώπους περιλαμβάνουν την οξείδωση, τη γλυκουρονιδίωση και την όχι συχνή διάσπαση του δακτυλίου της πυριδίνης. Το CYP2C9 φαίνεται να εμπλέκεται εν μέρει στο μεταβολισμό του vismodegib in vivo.
Αποβολή
Μετά από την από του στόματος χορήγηση της ραδιοσημασμένης δόσης, το vismodegib απορροφάται και αποβάλλεται βραδέως με ένα συνδυασμό του μεταβολισμού και της απέκκρισης της μητρικής φαρμακευτικής ουσίας, η πλειονότητα του οποίου ανακτάται στα κόπρανα (82 % της χορηγηθείσας δόσης), με το 4,4 % της χορηγηθείσας δόσης να ανακτάται στα ούρα. Το vismodegib και τα σχετιζόμενα μεταβολικά προϊόντα αποβάλλονται κυρίως μέσω της ηπατικής οδού.
Μετά από τη συνεχή άπαξ ημερησίως δοσολογία, η φαρμακοκινητική του vismodegib φαίνεται ότι είναι μη γραμμική, λόγω της κορεσμένης απορρόφησης και της κορεσμένης πρωτεϊνικής δέσμευσης. Μετά από την εφάπαξ από του στόματος λαμβανόμενη δόση, το vismodegib έχει τελικό χρόνο ημιζωής περίπου 12 ημέρες.
Ο φαινομενικός χρόνος ημιζωής του vismodegib σε σταθεροποιημένη κατάσταση εκτιμάται ότι είναι 4 ημέρες με τη συνεχή ημερήσια δοσολογία. Κατά τη συνεχή ημερήσια δοσολογία, εμφανίζεται τριπλάσια συσσώρευση των συνολικών συγκεντρώσεων του vismodegib στο πλάσμα.
Το vismodegib αναστέλλει το UGT2B7 in vitro και δεν μπορεί να αποκλειστεί ότι η αναστολή μπορεί να συμβεί in vivo στο έντερο.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για τα άτομα μεγαλύτερης ηλικίας. Σε κλινικές δοκιμές για το προχωρημένο βασικοκυτταρικό καρκίνωμα, το 40 % περίπου των ασθενών ήταν γηριατρικοί ασθενείς (≥ 65 ετών). Οι φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού υποδεικνύουν ότι η ηλικία δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στη συγκέντρωση του vismodegib σε σταθεροποιημένη κατάσταση.
Φύλο
Βάσει μίας φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού συνδυασμένων δεδομένων από 121 άνδρες και 104 γυναίκες, το φύλο δεν φάνηκε να επηρεάζει τη φαρμακοκινητική του vismodegib.
Φυλή
Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σε μη Καυκάσιους ασθενείς. Από τη στιγμή που ο αριθμός των ατόμων μη Καυκάσιας καταγωγής αποτελούσε μόνο < 3% του συνολικού πληθυσμού (6 Μαύροι, 219 Καυκάσιοι), η φυλή δεν αξιολογήθηκε ως συμμεταβλητή στη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού.
Νεφρική δυσλειτουργία
Η νεφρική απέκκριση του από του στόματος χορηγούμενου vismodegib είναι χαμηλή. Επομένως, η ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία είναι απίθανο να έχουν κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του vismodegib. Βάσει μίας φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού σε ασθενείς με ήπια (CrCl με βάση την επιφάνεια σώματος (BSA) 50 έως 80 mL/λεπτό, n =58) και μέτρια (CrCl με βάση την επιφάνεια σώματος (BSA) 30 έως 50 mL/λεπτό, n =16) νεφρική δυσλειτουργία, η ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του vismodegib (βλ. παράγραφο 4.2). Πολύ περιορισμένα δεδομένα είναι διαθέσιμα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.
Ηπατική δυσλειτουργία
Οι μείζονες οδοί απομάκρυνσης του vismodegib περιλαμβάνουν τον ηπατικό μεταβολισμό και τη χοληφορική/εντερική απέκκριση. Σε μία κλινική μελέτη σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βαθμός δυσλειτουργίας βάσει της AST του ατόμου και των επιπέδων της ολικής χολερυθρίνης) μετά από πολλές δόσεις vismodegib, δείχθηκε ότι στους ασθενείς με ήπια (κριτήρια NCI-ODWG, n = 8), μέτρια (κριτήρια NCI-ODWG, n = 6) και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κριτήρια NCI-ODWG, n = 3), το φαρμακοκινητικό προφίλ του vismodegib ήταν συγκρίσιμο με αυτό των ατόμων με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (n=9) (βλ. παράγραφο 4.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Υπάρχουν ανεπαρκή φαρμακοκινητικά δεδομένα για παιδιατρικούς ασθενείς.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - ERIVEDGE 150MG/CAP
Περιεχόμενα καψακίου Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Λακτόζη μονοϋδρική Λαουρυλοθειϊκό νάτριο Ποβιδόνη (K29/32)
Άμυλο καρβοξυμεθυλιωμένο νατριούχο (Τύπος Α) Τάλκης
Στεατικό μαγνήσιο
Περίβλημα καψακίου
Οξείδιο σιδήρου, μέλαν (E172) Οξείδιο σιδήρου, ερυθρό (E172) Διοξείδιο τιτανίου (E171) Ζελατίνη
Μελάνη εκτύπωσης Κόμμεα λάκκας shellac
Οξείδιο σιδήρου, μέλαν (Ε172)
Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30 °C.
Διατηρείτε τη φιάλη καλά κλεισμένη ώστε να προστατεύεται από την υγρασία.
Φιάλη-HDPE (υψηλής πυκνότητας πολυαιθυλένιο) με πώμα, ανθεκτική στη χρήση από παιδιά, η οποία περιέχει 28 σκληρά καψάκια. Το υλικό στο καπάκι της φιάλης είναι το πολυπροπυλένιο. Η επένδυση στο καπάκι είναι φύλλο αλουμινίου με επένδυση από κερωμένο χαρτόνι. Κάθε συσκευασία περιέχει μια φιάλη.