ENBREL IN.SO.PF.P 50MG/ML
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - ENBREL 50MG/ML
Ρευματοειδής αρθρίτιδα
Το Enbrel σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη ενδείκνυται για τη θεραπεία της μέτριας έως σοβαρής ενεργούς ρευματοειδούς αρθρίτιδας σε ενήλικες, όταν η ανταπόκριση σε τροποποιητικά της νόσου αντιρρευματικά φάρμακα, περιλαμβανομένης της μεθοτρεξάτης (εκτός εάν αντενδείκνυται), αποδείχθηκε ανεπαρκής.
Το Enbrel μπορεί να χορηγηθεί ως μονοθεραπεία σε περιπτώσεις δυσανεξίας σε μεθοτρεξάτη ή όταν η συνεχιζόμενη θεραπεία με μεθοτρεξάτη είναι ακατάλληλη.
Το Enbrel ενδείκνυται επίσης στη θεραπεία σοβαρής, ενεργούς και προοδευτικής ρευματοειδούς αρθρίτιδας σε ενήλικες, που δεν έλαβαν προηγούμενη θεραπεία με μεθοτρεξάτη.
Το Enbrel, χορηγούμενο μόνο του ή σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη, έχει παρατηρηθεί ότι μειώνει την εξέλιξη της βλάβης των αρθρώσεων, όπως μετρήθηκε ακτινολογικά και βελτιώνει την φυσική λειτουργία.
Νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα
Για τη θεραπεία της πολυαρθρίτιδας (ρευματοειδής παράγοντας θετικός ή αρνητικός) και της επεκταθείσας ολιγοαρθρίτιδας σε παιδιά και εφήβους από την ηλικία των 2 ετών, που είχαν μη επαρκή ανταπόκριση ή έδειξαν μη ανεκτικότητα στη μεθοτρεξάτη.
Θεραπεία της ψωριασικής αρθρίτιδας σε εφήβους από την ηλικία των 12 ετών, που είχαν μη επαρκή ανταπόκριση ή έδειξαν μη ανεκτικότητα στη μεθοτρεξάτη.
Θεραπεία της αρθρίτιδας σχετιζόμενης με ενθεσίτιδα σε εφήβους από την ηλικία των 12 ετών, που είχαν μη επαρκή ανταπόκριση ή έδειξαν μη ανεκτικότητα στη συμβατική θεραπεία.
Ψωριασική αρθρίτιδα
Για τη θεραπεία της ενεργούς και προοδευτικής ψωριασικής αρθρίτιδας σε ενήλικες, όταν η ανταπόκριση σε προηγούμενη θεραπεία με τροποποιητικά της νόσου αντιρρευματικά φάρμακα αποδείχθηκε ανεπαρκής. Το Enbrel έχει καταδειχθεί ότι βελτιώνει τη φυσική λειτουργία σε ασθενείς με ψωριασική αρθρίτιδα και μειώνει τον ρυθμό της εξέλιξης της περιφερικής αρθρικής προσβολής, όπως μετρήθηκε ακτινολογικά σε ασθενείς με τύπο της συμμετρικής πολυαρθρίτιδας της νόσου.
Αξονική σπονδυλαρθρίτιδα
Αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα (ΑΣ)
Για τη θεραπεία της σοβαρής ενεργούς αγκυλοποιητικής σπονδυλίτιδας σε ενήλικες, που είχαν μη επαρκή ανταπόκριση στη συνήθη θεραπεία.
Αξονική σπονδυλαρθρίτιδα χωρίς ακτινολογικά ευρήματα
Θεραπεία ενηλίκων με αξονική σπονδυλαρθρίτιδα χωρίς ακτινολογικά ευρήματα, με αντικειμενικά σημεία φλεγμονής, όπως υποδεικνύεται από τα αυξημένα επίπεδα της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP) και/ή της μαγνητικής τομογραφίας (MRI), οι οποίοι έχουν ανεπαρκή ανταπόκριση στα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ).
Κατά πλάκας ψωρίαση
Για τη θεραπεία της μέτριας έως σοβαρής κατά πλάκας ψωρίασης σε ενήλικες, που απέτυχαν να ανταποκριθούν ή έχουν αντένδειξη ή έχουν μη ανεκτικότητα σε άλλη συστηματική θεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της κυκλοσπορίνης, της μεθοτρεξάτης ή της φωτοθεραπείας με Ψωραλένιο σε συνδυασμό με υπεριώδη ακτινοβολία τύπου Α (PUVA) (βλ. παράγραφο 5.1).
Παιδιατρική κατά πλάκας ψωρίαση
Για τη θεραπεία της χρόνιας σοβαρής κατά πλάκας ψωρίασης σε παιδιά και εφήβους από την ηλικία των 6 ετών, των οποίων η νόσος είναι ανεπαρκώς ελεγχόμενη από ή έχουν μη ανεκτικότητα σε άλλες συστηματικές θεραπείες ή φωτοθεραπείες.
Η έναρξη της θεραπείας Enbrel και η παρακολούθησή της πρέπει να γίνεται από ειδικευμένο γιατρό με εμπειρία στη διάγνωση και θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας, της νεανικής ιδιοπαθούς αρθρίτιδας, της ψωριασικής αρθρίτιδας, της αγκυλοποιητικής σπονδυλίτιδας, της αξονικής σπονδυλαρθρίτιδας χωρίς ακτινολογικά ευρήματα, της κατά πλάκας ψωρίασης ή της παιδιατρικής κατά πλάκας ψωρίασης. Στους ασθενείς που λαμβάνουν Enbrel, θα πρέπει να χορηγείται η Κάρτα Ασθενούς.
Η συσκευή τύπου πένας Enbrel είναι διαθέσιμη σε περιεκτικότητες των 25 mg και 50 mg. Άλλες συσκευασίες του Enbrel είναι διαθέσιμες στις περιεκτικότητες των 10 mg, 25 mg και 50 mg.
Δοσολογία
Ρευματοειδής αρθρίτιδα
25 mg Enbrel, χορηγούμενα δύο φορές εβδομαδιαίως, αποτελούν τη συνιστώμενη δόση. Εναλλακτικά, δόση 50 mg, χορηγούμενη μία φορά εβδομαδιαίως, έχει παρατηρηθεί ότι είναι ασφαλής και αποτελεσματική (βλ. παράγραφο 5.1).
Ψωριασική αρθρίτιδα, αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα και αξονική σπονδυλαρθρίτιδα χωρίς ακτινολογικά ευρήματα
Η συνιστώμενη δόση είναι 25 mg Enbrel χορηγούμενη δύο φορές εβδομαδιαίως ή 50 mg χορηγούμενα μία φορά εβδομαδιαίως.
Για όλες τις ανωτέρω ενδείξεις, τα διαθέσιμα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η κλινική ανταπόκριση επιτυγχάνεται συνήθως εντός 12 εβδομάδων θεραπείας. Η συνεχιζόμενη θεραπεία θα πρέπει να επανεκτιμάται προσεκτικά σε έναν ασθενή, που δεν έχει ανταποκριθεί εντός αυτής της χρονικής περιόδου.
Κατά πλάκας ψωρίαση
Η συνιστώμενη δόση Enbrel είναι 25 mg χορηγούμενα δύο φορές εβδομαδιαίως ή 50 mg χορηγούμενα μία φορά εβδομαδιαίως. Εναλλακτικά, 50 mg χορηγούμενα δύο φορές εβδομαδιαίως μπορούν να χρησιμοποιηθούν μέχρι και για 12 εβδομάδες, ακολουθούμενα, εάν είναι απαραίτητο, από μια δόση των 25 mg δύο φορές εβδομαδιαίως ή 50 mg μία φορά εβδομαδιαίως. Η θεραπεία με Enbrel πρέπει να συνεχιστεί έως ότου επιτευχθεί ύφεση, μέχρι και για 24 εβδομάδες. Συνεχιζόμενη θεραπεία παραπάνω των 24 εβδομάδων μπορεί να χρειασθεί για μερικούς ενήλικες (βλ. παράγραφο 5.1). Η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς που δεν έχουν ανταπόκριση μετά από 12 εβδομάδες. Εάν χρειαστεί επανάληψη της θεραπείας με Enbrel, η ίδια καθοδήγηση σχετικά με τη διάρκεια θεραπείας πρέπει να ακολουθηθεί. Η δόση πρέπει να είναι 25 mg δύο φορές εβδομαδιαίως ή 50 mg μία φορά εβδομαδιαίως.
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Ηλικιωμένοι
Δεν χρειάζεται προσαρμογή της δόσης. Η δοσολογία και χορήγηση είναι όμοια με αυτή των ενηλίκων ηλικίας 18-64 ετών.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η δοσολογία του Enbrel εξαρτάται από το σωματικό βάρος στους παιδιατρικούς ασθενείς. Oι ασθενείς που ζυγίζουν λιγότερο από 62,5 kg θα πρέπει να λάβουν ακριβή δόση ανά mg/kg, χρησιμοποιώντας τις μορφές με κόνι και διαλύτη για ενέσιμο διάλυμα ή τις μορφές με κόνι για ενέσιμο διάλυμα (βλ. παρακάτω για αναλυτικές οδηγίες) Οι ασθενείς που ζυγίζουν 62,5 kg ή περισσότερο μπορούν να λάβουν σταθερή δόση με την προγεμισμένη σύριγγα ή με την προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας.
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Enbrel σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί.
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα
Η συνιστώμενη δόση είναι 0,4 mg/kg (έως το μέγιστο των 25 mg ανά δόση), χορηγούμενα δύο φορές εβδομαδιαίως ως υποδόρια ένεση με ένα διάστημα 3-4 ημερών να μεσολαβεί μεταξύ των δόσεων ή 0,8 mg/kg (έως το μέγιστο των 50 mg ανά δόση) χορηγούμενα μία φορά εβδομαδιαίως. Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη διακοπή της θεραπείας σε ασθενείς που δεν παρουσιάζουν ανταπόκριση μετά από 4 μήνες.
Η περιεκτικότητα των 10 mg του Enbrel μπορεί να κριθεί καταλληλότερη για χορήγηση σε παιδιά με νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα που ζυγίζουν λιγότερο από 25 kg.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες κλινικές μελέτες σε παιδιά ηλικίας 2 έως 3 ετών. Ωστόσο, περιορισμένα δεδομένα ασφάλειας από μία βάση δεδομένων ασθενών υποδεικνύουν ότι το προφίλ ασφάλειας παιδιών ηλικίας 2 έως 3 ετών είναι παρόμοιο με αυτό που παρατηρείται στους ενήλικες και
σε παιδιά ηλικίας 4 ετών και άνω, όταν λαμβάνουν υποδορίως δόση 0,8 mg/kg εβδομαδιαίως (βλέπε παράγραφο 5.1).
Γενικά, η χρήση του Enbrel δεν εφαρμόζεται σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών για την ένδειξη της νεανικής ιδιοπαθούς αρθρίτιδας.
Παιδιατρική κατά πλάκας ψωρίαση (ηλικίας 6 ετών και άνω)
Η συνιστώμενη δόση είναι 0,8 mg/kg (έως το μέγιστο των 50 mg ανά δόση) χορηγούμενα μία φορά εβδομαδιαίως μέχρι και για 24 εβδομάδες. Η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς που δεν έχουν ανταπόκριση μετά από 12 εβδομάδες.
Εάν χρειαστεί επανάληψη της θεραπείας με Enbrel, η ανωτέρω καθοδήγηση σχετικά με τη διάρκεια θεραπείας πρέπει να ακολουθηθεί. Η δόση πρέπει να είναι 0,8 mg/kg (έως το μέγιστο των 50 mg ανά δόση) χορηγούμενα μία φορά εβδομαδιαίως.
Σε γενικές γραμμές, δεν εφαρμόζεται η χρήση του Enbrel σε παιδιά κάτω των 6 ετών για την ένδειξη της ψωρίασης κατά πλάκας.
Τρόπος χορήγησης
Το Enbrel χορηγείται με υποδόρια ένεση (βλ. παράγραφο 6.6).
Πλήρεις οδηγίες για την χορήγηση δίνονται στο φύλλο οδηγιών χρήσης, παράγραφος 7, «Οδηγίες χρήσης». Λεπτομερείς οδηγίες σχετικά με ακούσια λήψη μη εγκεκριμένης δοσολογίας ή την απόκλιση από το χρονοδιάγραμμα χορήγησης δόσης, συμπεριλαμβανομένης της παράλειψης δόσεων, παρέχονται στην παράγραφο 3 του φύλλου οδηγιών χρήσης.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Σηψαιμία ή κίνδυνος σηψαιμίας.
Δεν πρέπει να αρχίζει θεραπεία Enbrel σε ασθενείς με ενεργές λοιμώξεις περιλαμβανομένων των χρόνιων και εντοπισμένων λοιμώξεων.
Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, η εμπορική ονομασία και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου προϊόντος πρέπει να καταγράφεται (ή να δηλώνονται) με σαφήνεια στο αρχείο του ασθενή.
Λοιμώξεις
Οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται για λοιμώξεις πριν, κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία με Enbrel, λαμβάνοντας υπόψη ότι ο μέσος χρόνος ημιζωής για την αποβολή είναι περίπου 70 ώρες (κυμαίνεται από 7 έως 300 ώρες).
Έχουν αναφερθεί με τη χρήση του Enbrel σοβαρές λοιμώξεις, σηψαιμία, φυματίωση και ευκαιριακές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων διεισδυτικών μυκητιασικών λοιμώξεων, λιστερίωση και λεγιονέλλωση (βλ. παράγραφο 4.8). Οι λοιμώξεις αυτές οφείλονταν σε βακτήρια, μυκοβακτήρια, μύκητες, ιούς και παράσιτα (συμπεριλαμβανομένων των πρωτόζωων). Σε μερικές περιπτώσεις, συγκεκριμένες μυκητιάσεις και άλλες ευκαιριακές λοιμώξεις δεν αναγνωρίστηκαν, το οποίο είχε ως αποτέλεσμα την καθυστέρηση της κατάλληλης θεραπείας και μερικές φορές το θάνατο. Στους ασθενείς που αξιολογούνται για λοιμώξεις, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ο κίνδυνος του ασθενούς για σχετικές ευκαιριακές λοιμώξεις (π.χ. έκθεση σε ενδημικές μυκητιάσεις).
Οι ασθενείς που αναπτύσσουν μια καινούργια λοίμωξη ενώ βρίσκονται σε θεραπεία με Enbrel πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Η θεραπεία με Enbrel πρέπει να διακόπτεται εάν ο ασθενής αναπτύξει μια σοβαρή λοίμωξη. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Enbrel σε ασθενείς με χρόνιες λοιμώξεις δεν έχει αξιολογηθεί. Οι γιατροί πρέπει να δίνουν προσοχή όταν αξιολογούν τη χρήση του Enbrel σε ασθενείς με ιστορικό επανεμφανιζόμενων ή χρόνιων λοιμώξεων ή με υποκείμενες καταστάσεις που μπορεί να προδιαθέτουν τους ασθενείς για λοιμώξεις, όπως ο προχωρημένος ή ο μη καλά ελεγχόμενος διαβήτης.
Φυματίωση
Σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία µε Enbrel, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ενεργούς φυματίωσης, συμπεριλαμβανομένης της κεχροειδούς φυματίωσης και φυματίωσης µε εξωπνευµονική εντόπιση.
Πριν την έναρξη της θεραπείας µε Enbrel, όλοι οι ασθενείς πρέπει να αξιολογούνται για ενεργό και µη ενεργό («λανθάνουσα») φυματίωση. Η αξιολόγηση αυτή πρέπει να περιλαμβάνει ένα λεπτομερές ιατρικό ιστορικό, το οποίο να συνοδεύεται από προσωπικό ιστορικό φυματίωσης ή πιθανής προηγούμενης επαφής µε φυματίωση και προηγούμενης ή/και τρέχουσας ανοσοκατασταλτικής θεραπείας. Κατάλληλες δοκιμασίες ελέγχου και διαλογής θα πρέπει να γίνονται σε όλους τους ασθενείς, δηλ., δοκιμασία δερματικής φυματίνης, ακτινογραφία θώρακος (μπορεί να ισχύουν οι τοπικές οδηγίες). Συνιστάται η καταγραφή των εν λόγω ελέγχων στην Kάρτα Aσθενούς.
Υπενθυμίζεται στους συνταγογραφούντες ο κίνδυνος ψευδών αρνητικών αποτελεσμάτων δοκιμασίας της δερματικής φυματίνης, ιδιαίτερα σε ασθενείς που νοσούν σοβαρά ή βρίσκονται σε κατάσταση ανοσοκαταστολής.
Αν διαγνωστεί ενεργός φυματίωση, δεν πρέπει να ξεκινήσει θεραπεία µε Enbrel. Εάν διαγνωστεί µη ενεργός («λανθάνουσα») φυματίωση, η θεραπεία για λανθάνουσα φυματίωση πρέπει να ξεκινήσει µε αντι-φυματική θεραπεία πριν από την έναρξη της θεραπείας µε Enbrel και σύμφωνα µε τις τοπικές οδηγίες. Σε αυτήν την περίπτωση θα πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά η σχέση του κινδύνου/οφέλους της θεραπείας µε Enbrel.
Όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να γνωρίζουν ότι σε περίπτωση εμφάνισης ενδείξεων/συμπτωμάτων που υποδηλώνουν φυματίωση (π.χ. επίμονος βήχας, φυσική εξάντληση/απώλεια βάρους, χαμηλός πυρετός) κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία µε Enbrel πρέπει να ζητάνε τη συμβουλή ιατρού.
Επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β
Έχει αναφερθεί επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β σε ασθενείς με προηγούμενη λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας Β (hepatitis B virus, HBV) που είχαν λάβει ταυτόχρονα TNF-ανταγωνιστές, συμπεριλαμβανομένου του Enbrel. Αυτό περιλαμβάνει αναφορές επανενεργοποίησης της ηπατίτιδας B σε ασθενείς που ήταν αντι-HBc θετικοί αλλά HBsAg αρνητικοί. Οι ασθενείς θα πρέπει να ελέγχονται για HBV λοίμωξη πριν από την έναρξη της θεραπείας με το Enbrel. Οι ασθενείς που διαπιστώνονται θετικοί για HBV λοίμωξη, συνιστάται να συμβουλεύονται έναν γιατρό έμπειρο στη θεραπεία της ηπατίτιδας B. Θα πρέπει να δίδεται προσοχή όταν το Enbrel χορηγείται σε ασθενείς με προηγούμενη HBV λοίμωξη. Αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα ενεργού HBV λοίμωξης καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας και για αρκετές εβδομάδες μετά από την ολοκλήρωση της θεραπείας. Δεν είναι διαθέσιμα επαρκή δεδομένα από τη θεραπεία ασθενών με HBV λοίμωξη με αντιιική θεραπεία σε συνδυασμό με θεραπεία με TNF-ανταγωνιστή.
Στους ασθενείς που αναπτύσσουν HBV λοίμωξη, η χορήγηση του Enbrel θα πρέπει να διακόπτεται και να ξεκινά αποτελεσματική αντιιική θεραπεία με κατάλληλη υποστηρικτική αγωγή.
Επιδείνωση ηπατίτιδας C
Έχουν υπάρξει αναφορές επιδείνωσης της ηπατίτιδας C σε ασθενείς που λαμβάνουν Enbrel. Η χρήση του Enbrel σε ασθενείς με ιστορικό ηπατίτιδας C θα πρέπει να γίνει με προσοχή.
Ταυτόχρονη θεραπεία με ανακίνρα
Η συγχορήγηση Enbrel και ανακίνρα έχει συσχετισθεί με αυξημένο κίνδυνο σοβαρών λοιμώξεων και ουδετεροπενίας, συγκριτικά με τη χορήγηση Enbrel ως μονοθεραπεία. Η συγχορήγηση Enbrel και ανακίνρα δεν έχει επιδείξει αυξημένο κλινικό όφελος. Ως εκ τούτου, η συγχορήγηση Enbrel και ανακίνρα δεν συνιστάται (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.8).
Ταυτόχρονη θεραπεία με αμπατασέπτη
Σε κλινικές μελέτες, συγχορήγηση αμπατασέπτη και Enbrel είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση στις επιπτώσεις σοβαρών ανεπιθύμητων συμβαμάτων. Αυτή η συγχορήγηση δεν έχει επιδείξει αυξημένο κλινικό όφελος, οπότε η χρήση του δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.5).
Αλλεργικές αντιδράσεις
Έχουν συχνά αναφερθεί αλλεργικές αντιδράσεις που σχετίζονται με τη χορήγηση του Enbrel. Στις αλλεργικές αντιδράσεις έχουν συμπεριληφθεί αγγειοοίδημα και κνίδωση˙ σοβαρές αντιδράσεις έχουν συμβεί. Εάν συμβεί κάποια σοβαρή αλλεργική ή αναφυλακτική αντίδραση, η θεραπεία με Enbrel πρέπει να διακοπεί αμέσως και να αρχίσει κατάλληλη θεραπεία.
Το καπάκι της βελόνας της προγεμισμένης συσκευής τύπου πένας περιέχει λάτεξ (ξηρό φυσικό καουτσούκ), το οποίο μπορεί να προκαλέσει αντιδράσεις υπερευαισθησίας όταν το χειρίζονται ή όταν το Enbrel χορηγείται σε άτομα με γνωστή ή πιθανή ευαισθησία στο λάτεξ.
Ανοσοκαταστολή
Υπάρχει η πιθανότητα για τους TNF-ανταγωνιστές, συμπεριλαμβανομένου του Enbrel, να επηρεάσουν τις άμυνες του ασθενή κατά των λοιμώξεων και των κακοηθειών δεδομένου ότι ο παράγοντας νέκρωσης των όγκων μεσολαβεί στη φλεγμονή και ρυθμίζει τις κυτταρικές απαντήσεις του ανοσοποιητικού. Σε μια μελέτη με 49 ενήλικες ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα που έλαβαν θεραπεία Enbrel, δεν υπήρξε ένδειξη καταστολής της καθυστερημένου-τύπου υπερευαισθησίας, πτώση των επιπέδων των ανοσοσφαιρινών ή αλλαγές σε μέγεθος των δραστικών κυτταρικών πληθυσμών.
Δύο ασθενείς με νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα ανέπτυξαν ανεμευλογιά και σημεία και συμπτώματα άσηπτης μηνιγγίτιδας που εξαλείφθηκαν χωρίς επακόλουθα. Ασθενείς με σημαντική έκθεση στον ιό της ανεμευλογιάς πρέπει να διακόψουν προσωρινά τη θεραπεία Enbrel και να εξετασθεί η χορήγηση θεραπείας προφύλαξης με Ανοσοσφαιρίνη του έρπητα Ζωστήρα/Ανεμευλογιάς.
Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του Enbrel σε ασθενείς με ανοσοκαταστολή δεν έχει αξιολογηθεί.
Κακοήθειες και λεµφοϋπερπλαστικές διαταραχές
Συμπαγείς και αιμοποιητικές κακοήθειες (εξαιρουμένου του καρκίνου του δέρματος)
Έχουν ληφθεί αναφορές διαφόρων κακοηθειών (συμπεριλαμβανομένου του καρκινώματος του μαστού και του πνεύμονα και λέμφωμα) στην μετεγκριτική περίοδο (βλ. παράγραφο 4.8).
Στις κλινικές μελέτες με TNF-ανταγωνιστές, που υπήρχε και ομάδα ελέγχου παρατηρήθηκαν περισσότερες περιπτώσεις λεμφώματος μεταξύ των ασθενών που λάμβαναν TNF-ανταγωνιστές, συγκριτικά με τους μάρτυρες. Παρόλα αυτά, η συχνότητα εμφάνισης ήταν σπάνια και η διάρκεια παρακολούθησης των ασθενών που έλαβαν placebo ήταν μικρότερη από αυτή των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με TNF-ανταγωνιστή. Μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, έχουν αναφερθεί περιστατικά λευχαιμίας σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με TNF-ανταγωνιστές. Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος ανάπτυξης λεμφώματος και λευχαιμίας σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα με χρόνια, υψηλής ενεργότητας, φλεγμονώδη νόσο, γεγονός το οποίο περιπλέκει την αξιολόγηση του κινδύνου.
Με βάση την παρούσα γνώση, δεν μπορεί να αποκλειστεί πιθανός κίνδυνος ανάπτυξης λεμφώματος, λευχαιμίας ή άλλων αιμοποιητικών ή συμπαγών κακοήθων νοσημάτων σε ασθενείς που τους χορηγείται θεραπεία με TNF-ανταγωνιστή. Απαιτείται προσοχή όταν πρόκειται να χορηγηθεί θεραπεία με TNF-ανταγωνιστή σε ασθενείς με ιστορικό κακοήθειας ή όταν πρόκειται να συνεχισθεί η θεραπεία σε ασθενείς που αναπτύσσουν μία κακοήθεια.
Κακοήθειες, ορισμένες θανατηφόρες, έχουν αναφερθεί σε παιδιά, εφήβους και νεαρούς ασθενείς (ηλικίας έως 22 ετών) οι οποίοι έλαβαν TNF-ανταγωνιστές (έναρξη θεραπείας σε ηλικία κάτω των 18 ετών), συμπεριλαμβανομένου του Enbrel, μετά την κυκλοφορία του προϊόντος. Οι μισές περιπτώσεις περίπου ήταν λεμφώματα. Οι υπόλοιπες περιπτώσεις εμφάνισαν μία ποικιλία διαφορετικών κακοηθειών και συμπεριελάμβαναν σπάνιες κακοήθειες τυπικά συσχετισμένες με ανοσοκαταστολή. Δεν μπορεί να αποκλεισθεί κίνδυνος για την ανάπτυξη κακοηθειών σε παιδιά και εφήβους που έλαβαν TNF-ανταγωνιστές.
Καρκίνος του δέρματος
Μελανωματικός και μη-μελανωματικός καρκίνος του δέρματος (NMSC) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με TNF-ανταγωνιστές, συμπεριλαμβανομένου του Enbrel. Κατά την περίοδο μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, πολύ σπάνια έχουν αναφερθεί περιστατικά με καρκίνωμα από κύτταρα Merkel σε ασθενείς που λάμβαναν Enbrel. Συνιστάται περιοδική εξέταση του δέρματος σε όλους τους ασθενείς, ειδικά σε αυτούς που έχουν προδιαθεσικούς παράγοντες για ανάπτυξη καρκίνου του δέρματος.
Συνδυάζοντας τα αποτελέσματα των ελεγχόμενων κλινικών μελετών, περισσότερες περιπτώσεις NMSC παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν Enbrel συγκριτικά με αυτούς που έλαβαν εικονικό φάρμακο, ειδικά σε ασθενείς με ψωρίαση.
Εμβολιασμοί
Ζωντανά εμβόλια δεν πρέπει να χορηγούνται παράλληλα με το Enbrel. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη δευτερογενή μετάδοση λοίμωξης από ζωντανά εμβόλια σε ασθενείς που λαμβάνουν Enbrel. Σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη σε ενήλικες ασθενείς με ψωριασική αρθρίτιδα, 184 ασθενείς έλαβαν επίσης πολυδύναμο πνευμονιοκοκκικό πολυσακχαριδικό εμβόλιο την 4η εβδομάδα. Σε αυτήν τη μελέτη, οι περισσότεροι ασθενείς με ψωριασική αρθρίτιδα που ελάμβαναν Enbrel κατάφεραν να εγείρουν, μέσω των β- κυττάρων, αποτελεσματική ανοσολογική ανταπόκριση στο πνευμονιοκοκκικό πολυσακχαριδικό εμβόλιο, αλλά οι τίτλοι στο σύνολό τους ήταν μετρίως χαμηλότεροι και λίγοι μόνο ασθενείς είχαν διπλάσια αύξηση στους τίτλους σε σύγκριση με ασθενείς που δεν ελάμβαναν Enbrel. Η κλινική σημασία αυτού του ευρήματος παραμένει αδιευκρίνιστη.
Σχηματισμός αυτοαντισωμάτων
Η θεραπεία με Enbrel μπορεί να οδηγήσει στο σχηματισμό αυτοάνοσων αντισωμάτων (βλ. παράγραφο 4.8).
Αιματολογικές διαταραχές
Σπάνια περιστατικά πανκυτταροπενίας και πολύ σπάνια απλαστικής αναιμίας, μερικά από τα οποία είχαν θανατηφόρα κατάληξη, αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν Enbrel. Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό δυσκρασιών αίματος, που λαμβάνουν Enbrel. Όλοι οι ασθενείς και οι γονείς τους/αυτοί που παρέχουν φροντίδα στους ασθενείς θα πρέπει να ενημερωθούν ότι εάν ο ασθενής παρουσιάσει σημεία και συμπτώματα ενδεικτικά δυσκρασιών αίματος ή λοιμώξεων (π.χ. επίμονος πυρετός, πονόλαιμος, εκχυμώσεις, αιμορραγία, ωχρότητα) κατά τη διάρκεια θεραπείας με Enbrel, θα πρέπει ν’ απευθυνθούν αμέσως στον γιατρό τους. Αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να ελέγχονται επειγόντως, περιλαμβανομένης και μιας γενικής εξέτασης αίματος. Εφόσον επιβεβαιωθεί η ύπαρξη δυσκρασίας αίματος, το Enbrel πρέπει να διακόπτεται.
Νευρολογικές διαταραχές
Έχουν γίνει σπάνιες αναφορές για απομυελινωτικές διαταραχές του ΚΝΣ σε ασθενείς που έκαναν θεραπεία με Enbrel (βλ. παράγραφο 4.8). Επιπλέον έχουν γίνει σπάνιες αναφορές για περιφερικές απομυελινωτικές πολυνευροπάθειες (συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Guillain- Barré, της χρόνιας φλεγμονώδους απομυελινωτικής πολυνευροπάθειας, της απομυελινωτικής πολυνευροπάθειας και της πολυεστιακής κινητικής νευροπάθειας). Παρόλο που δεν έχουν πραγματοποιηθεί κλινικές δοκιμές για την αξιολόγηση της θεραπείας με Enbrel σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας, κλινικές δοκιμές με άλλους ανταγωνιστές του παράγοντα νέκρωσης όγκων σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας έχουν δείξει αύξηση στη δραστηριότητα της νόσου. Όταν συνταγογραφείται το Enbrel σε ασθενείς με προϋπάρχουσα ή πρόσφατη εμφάνιση απομυελινωτικής νόσου ή σε άτομα που θεωρείται ότι έχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης απομυελινωτικής νόσου συστήνεται προσεκτική αξιολόγηση του κινδύνου/οφέλους καθώς και νευρολογική εκτίμηση.
Θεραπεία συνδυασμού
Σε μια ελεγχόμενη κλινική μελέτη διάρκειας δύο ετών σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, ο συνδυασμός Enbrel με μεθοτρεξάτη δεν παρουσίασε απροσδόκητα αποτελέσματα ως προς την ασφάλεια και το προφίλ ασφαλείας του Enbrel όταν δόθηκε σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη ήταν παρόμοιο με τα προφίλ ασφαλείας που αναφέρθηκαν σε μελέτες του Enbrel και της μεθοτρεξάτης ως μονοθεραπεία. Οι μακροχρόνιες μελέτες ώστε να αξιολογηθεί η ασφάλεια του συνδυασμού συνεχίζονται. Δεν έχει τεκμηριωθεί η ασφάλεια του Enbrel μακροχρονίως σε συνδυασμό με άλλα τροποποιητικά της νόσου αντιρρευματικά φάρμακα (DMARD).
Η χρήση του Enbrel σε συνδυασμό με άλλες συστηματικές θεραπείες ή φωτοθεραπεία για τη θεραπεία της ψωρίασης δεν έχει μελετηθεί.
Νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία
Βάσει των φαρμακοκινητικών δεδομένων (βλ. παράγραφο 5.2), δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία˙ η κλινική εμπειρία με αυτούς τους ασθενείς είναι περιορισμένη.
Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια
Προσοχή χρειάζεται από τους γιατρούς που χορηγούν Enbrel σε ασθενείς που πάσχουν από συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (ΣΚΑ). Μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, έχουν γίνει αναφορές για επιδείνωση της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, με και χωρίς αναγνωρίσιμους προδιαθεσικούς παράγοντες, σε ασθενείς που λαμβάνουν Enbrel. Έχουν υπάρξει επίσης σπάνιες
(< 0,1%) αναφορές νεοεμφανισθείσας ΣΚΑ, συμπεριλαμβανομένης της ΣΚΑ σε ασθενείς χωρίς γνωστή προϋπάρχουσα καρδιαγγειακή νόσο. Ορισμένοι από αυτούς τους ασθενείς ήταν ηλικίας κάτω των 50 ετών. Δύο μεγάλες κλινικές μελέτες για την αξιολόγηση της χρήσης του Enbrel στη θεραπεία της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, διακόπηκαν νωρίς λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας. Παρόλο που δεν μπορούν να βγουν βέβαια συμπεράσματα, στοιχεία από μια από αυτές τις μελέτες υποδεικνύουν μια πιθανή τάση προς επιδείνωση της ΣΚΑ σε όσους ασθενείς χορηγήθηκε Enbrel.
Ηπατίτιδα αλκοολική
Σε μία φάσης ΙΙ, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη με 48 νοσηλευόμενους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Enbrel ή με εικονικό φάρμακο για μέτρια έως σοβαρή αλκοολική ηπατίτιδα, το Enbrel δεν ήταν αποτελεσματικό και το ποσοστό θνησιμότητας ήταν σημαντικά υψηλότερο μετά από 6 μήνες στους ασθενείς που έλαβαν Enbrel. Συνεπώς, το Enbrel δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς για τη θεραπεία της αλκοολικής ηπατίτιδας. Προσοχή χρειάζεται από τους γιατρούς που χορηγούν Enbrel σε ασθενείς που πάσχουν επίσης από μέτρια έως σοβαρή αλκοολική ηπατίτιδα.
Κοκκιωμάτωση Wegener
Μελέτη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, στην οποία 89 ενήλικες ασθενείς έλαβαν πρόσθετη θεραπεία Enbrel, μέσης διάρκειας 25 μήνες, πέρα από την κλασική (που περιλαμβάνει κυκλοφωσφαμίδη ή μεθοτρεξάτη με γλυκοκορτικοειδή) δεν κατέδειξε ότι το Enbrel αποτελεί αποτελεσματική θεραπεία για κοκκιωμάτωση Wegener. Η επίπτωση των μη-δερματικών κακοηθειών διαφόρων τύπων ήταν σημαντικά υψηλότερη σε ασθενείς που έλαβαν Enbrel σε σύγκριση με την ελεγχόμενη ομάδα. Το Enbrel δε συνιστάται για τη θεραπεία κοκκιωμάτωσης Wegener.
Υπογλυκαιμία σε ασθενείς που θεραπεύονται για διαβήτη
Έχουν υπάρξει αναφορές υπογλυκαιμίας μετά από την έναρξη της θεραπείας με Enbrel σε ασθενείς που λαμβάνουν φαρμακευτική αγωγή για διαβήτη, οδηγώντας στην ανάγκη για μείωση της αντιδιαβητικής αγωγής σε ορισμένους από αυτούς τους ασθενείς.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Σε μελέτες Φάσης 3 για ρευματοειδή αρθρίτιδα, ψωριασική αρθρίτιδα και αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα, δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στις ανεπιθύμητες ενέργειες, τις σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες και τις σοβαρές λοιμώξεις στους ασθενείς ηλικίας 65 και άνω που λάμβαναν Enbrel συγκριτικά με τους νεότερους ασθενείς. Ωστόσο, θα πρέπει να δίδεται προσοχή στη θεραπεία των ηλικιωμένων και ειδικά αναφορικά στην εμφάνιση λοιμώξεων.
Παιδιατρικός πληθυσμός Εμβολιασμοί
Εάν είναι εφικτό, στους παιδιατρικούς ασθενείς συστήνεται να έχουν λάβει όλους τους εμβολιασμούς
σύμφωνα με τις τρέχουσες οδηγίες ανοσοποίησης πριν την έναρξη της θεραπείας Enbrel (βλ. παράγραφο Εμβολιασμοί πιο πάνω).
Περιεκτικότητα σε νάτριο
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά μονάδα δόσης. Οι ασθενείς που ακολουθούν δίαιτες με χαμηλή πρόσληψη νατρίου μπορούν να ενημερωθούν ότι αυτό το φαρμακευτικό προϊόν είναι ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».
Ταυτόχρονη θεραπεία με ανακίνρα
Παρατηρήθηκε ότι οι ενήλικες ασθενείς που έλαβαν ταυτόχρονα Enbrel και ανακίνρα εκδήλωσαν σε υψηλότερο ποσοστό σοβαρές λοιμώξεις, συγκριτικά με τους ασθενείς που έλαβαν Enbrel ή ανακίνρα ως μονοθεραπεία (ιστορικά δεδομένα).
Επιπλέον, σε μια διπλά-τυφλή ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη, σε ενήλικες ασθενείς που λάμβαναν μεθοτρεξάτη, οι ασθενείς που έλαβαν Enbrel και ανακίνρα, εκδήλωσαν σε υψηλότερο ποσοστό σοβαρές λοιμώξεις (7%) και ουδετεροπενία, σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν μόνο Enbrel (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8). Η συγχορήγηση Enbrel και ανακίνρα δεν έχει επιδείξει αυξημένο κλινικό όφελος και επομένως, δε συνιστάται.
Ταυτόχρονη θεραπεία με αμπατασέπτη
Σε κλινικές μελέτες, συγχορήγηση αμπατασέπτη και Enbrel είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση στις επιπτώσεις σοβαρών ανεπιθύμητων συμβαμάτων. Αυτή η συγχορήγηση δεν έχει επιδείξει αυξημένο κλινικό όφελος, οπότε η χρήση του δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4).
Ταυτόχρονη θεραπεία με σουλφασαλαζίνη
Σε μια κλινική μελέτη με ενήλικες ασθενείς που ελάμβαναν τις καθιερωμένες δόσεις σουλφασαλαζίνης, στις οποίες προστέθηκε Enbrel, οι ασθενείς στην ομάδα συνδυασμού παρουσίασαν στατιστικά σημαντική μείωση στον μέσο αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων σε σύγκριση με τις ομάδες που έλαβαν Enbrel ή σουλφασαλαζίνη ως μονοθεραπεία. Η κλινική σημασία αυτής της αλληλεπίδρασης δεν είναι γνωστή. Οι γιατροί πρέπει να δίνουν προσοχή πριν χορηγήσουν θεραπεία συνδυασμού με σουλφασαλαζίνη.
Καμία αλληλεπίδραση
Σε κλινικές μελέτες, δεν παρατηρήθηκαν αλληλεπιδράσεις όταν το Enbrel χορηγήθηκε με γλυκοκορτικοειδή, σαλικυλικά (εκτός σουλφασαλαζίνης), μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα, αναλγητικά ή μεθοτρεξάτη. Βλ. παράγραφο 4.4 για οδηγίες εμβολιασμού.
Καμία κλινικά σημαντική φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση φαρμάκου-φαρμάκου δεν παρατηρήθηκε σε μελέτες με μεθοτρεξάτη, διγοξίνη ή βαρφαρίνη.
Γυναίκες στην αναπαραγωγική ηλικία
Οι γυναίκες που βρίσκονται στην αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να εξετάσουν το ενδεχόμενο χρήσης αποτελεσματικών μέτρων αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Enbrel, καθώς και τρεις εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας.
Κύηση
Διενεργήθηκαν μελέτες τοξικότητας σε αρουραίους και κουνέλια κατά την ανάπτυξη και δεν υπήρξαν ενδείξεις βλάβης στο έμβρυο ή στο νεογνό αρουραίου εξαιτίας της ετανερσέπτης. Οι επιδράσεις της ετανερσέπτης στις εκβάσεις της κύησης έχουν διερευνηθεί σε δύο μελέτες παρατήρησης με κοόρτεις. Σε μία μελέτη παρατήρησης, παρατηρήθηκε μεγαλύτερος βαθμός εμφάνισης σημαντικών γενετικών ανωμαλιών στις κυήσεις στις οποίες υπήρξε έκθεση στην ετανερσέπτη (n=370) κατά το πρώτο τρίμηνο, συγκριτικά με τις κυήσεις στις οποίες δεν υπήρξε έκθεση στην ετανερσέπτη ή σε άλλους TNF-ανταγωνιστές (n=164) (σταθμισμένος λόγος συμπληρωματικών πιθανοτήτων 2,4, 95% όρια αξιοπιστίας: 1,0-5,5). Τα αναφερόμενα είδη σημαντικών γενετικών ανωμαλιών ήταν συμβατά με τα πιο κοινά αναφερόμενα είδη στον γενικό πληθυσμό και δεν αναγνωρίστηκε κάποιο ιδιαίτερο μοτίβο ανωμαλιών. Δεν παρατηρήθηκε μεταβολή στο βαθμό εμφάνισης αυτόματης αποβολής, τοκετού νεκρού εμβρύου ή ελασσόνων δυσμορφιών. Σε μια άλλη μελέτη παρατήρησης μητρώων πολλών χωρών, η οποία συνέκρινε τον κίνδυνο ανεπιθύμητων εκβάσεων της κύησης σε γυναίκες που εκτέθηκαν στην ετανερσέπτη κατά τη διάρκεια των πρώτων 90 ημερών της κύησης (n=425) σε σχέση με αυτές που εκτέθηκαν σε μη βιολογικά φάρμακα (n=3.497), δεν παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης σημαντικών γενετικών ανωμαλιών (αδρός λόγος συμπληρωματικών πιθανοτήτων [odds ratio, OR] = 1,22, 95% όρια αξιοπιστίας: 0,79-1,90, σταθμισμένος λόγος συμπληρωματικών πιθανοτήτων 0,96, 95% όρια αξιοπιστίας: 0,58-1,60) μετά την προσαρμογή για τη χώρα, τη νόσο της μητέρας, τον αριθμό των προηγούμενων τοκετών, την ηλικία της μητέρας και το κάπνισμα στα πρώιμα στάδια της κύησης. Αυτή η μελέτη δεν κατέδειξε επίσης αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ελασσόνων γενετικών ανωμαλιών, πρόωρου τοκετού, τοκετού νεκρού εμβρύου ή λοιμώξεων κατά το πρώτο έτος της ζωής των βρεφών τα οποία γεννήθηκαν από γυναίκες που εκτέθηκαν στην ετανερσέπτη κατά τη διάρκεια της κύησης. Το Enbrel θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης μόνο εάν είναι σαφώς αναγκαίο.
Η ετανερσέπτη διαπερνά τον πλακούντα και έχει εντοπιστεί στον ορό βρεφών, τα οποία γεννήθηκαν από γυναίκες ασθενείς υπό θεραπεία με Enbrel κατά τη διάρκεια της κύησης. Οι κλινικές συνέπειες αυτής της παρατήρησης δεν είναι γνωστές, ωστόσο, τα βρέφη ενδέχεται να εμφανίζουν αυξημένο
κίνδυνο λοίμωξης. Η χορήγηση ζωντανών εμβολίων στα βρέφη για 16 εβδομάδες μετά από τη λήψη της τελευταίας δόσης του Enbrel από τη μητέρα γενικά δεν συνιστάται.
Θηλασμός
Σε αρουραίους που θηλάζουν, μετά από υποδόρια χορήγηση, η ετανερσέπτη απεκκρίθηκε στο γάλα και ανιχνεύθηκε στον ορό των νεογνών αρουραίων. Περιορισμένες πληροφορίες από τη δημοσιευμένη βιβλιογραφία υποδεικνύουν ότι η ετανερσέπτη έχει ανιχνευτεί σε χαμηλά επίπεδα στο ανθρώπινο γάλα. Η ετανερσέπτη θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια του θηλασμού, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος από το θηλασμό για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.
Ενώ η συστηματική έκθεση σε θηλάζον βρέφος αναμένεται να είναι χαμηλή επειδή η ετανερσέπτη αποικοδομείται σε μεγάλο βαθμό στο γαστρεντερικό σωλήνα, υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τη συστηματική έκθεση στο βρέφος που θηλάζει. Ως εκ τούτου, η χορήγηση ζώντων εμβολίων (π.χ. BCG) σε θηλάζον βρέφος όταν η μητέρα λαμβάνει ετανερσέπτη θα μπορούσε να εξεταστεί 16 εβδομάδες μετά τη διακοπή του θηλασμού (ή νωρίτερα εάν τα επίπεδα ετανερσέπτης στον ορό του βρέφους είναι μη ανιχνεύσιμα).
Γονιμότητα
Δεν είναι διαθέσιμα προκλινικά δεδομένα σχετικά με την περιγεννητική και μετά τη γέννηση τοξικότητα της ετανερσέπτης και για τις δράσεις της ετανερσέπτης στη γονιμότητα και την αναπαραγωγική ικανότητα εν γένει.
Το Enbrel δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφαλείας
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες αντιδράσεις είναι αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης (όπως πόνος, οίδημα, κνησμός, ερυθρότητα και αιμορραγία στο σημείο της ένεσης), λοιμώξεις (όπως λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού, βρογχίτιδα, λοιμώξεις του κατώτερου ουροποιητικού και του δέρματος),κεφαλαλγία, αλλεργικές αντιδράσεις, ανάπτυξη αυτοαντισωμάτων, κνησμός και πυρετός.
Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν επίσης αναφερθεί για το Enbrel. Οι TNF-ανταγωνιστές, όπως το Enbrel, επηρεάζουν το ανοσοποιητικό σύστημα και η χρήση τους μπορεί να επηρεάσει την άμυνα του οργανισμού κατά των λοιμώξεων και του καρκίνου. Σοβαρές λοιμώξεις επηρεάζουν λιγότερους από 1 στους 100 ασθενείς που έλαβαν Enbrel. Στις εκθέσεις έχουν συμπεριληφθεί θανατηφόρες και απειλητικές για τη ζωή λοιμώξεις και σήψη. Διάφορες κακοήθειες έχουν επίσης αναφερθεί με τη χρήση του Enbrel, συμπεριλαμβανομένων των καρκίνων του μαστού, του πνεύμονα, του δέρματος και των λεμφαδένων (λέμφωμα).
Σοβαρές αιματολογικές, νευρολογικές και αυτοάνοσες αντιδράσεις έχουν επίσης αναφερθεί. Σε αυτές συμπεριλαμβάνονται σπάνιες αναφορές πανκυτταροπενίας και πολύ σπάνιες αναφορές απλαστικής αναιμίας. Γεγονότα κεντρικής και περιφερικής απομυελίνωσης έχουν παρατηρηθεί σπάνια και πολύ σπάνια, αντίστοιχα, με τη χρήση του Enbrel. Υπήρξαν σπάνιες αναφορές ερυθηματώδους λύκου, καταστάσεις σχετιζόμενες με λύκο και αγγειίτιδα.
Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα
Ο παρακάτω κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών βασίζεται στην εμπειρία από κλινικές μελέτες, καθώς και σε εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος.
Η ταξινόμηση των ανεπιθύμητων ενεργειών έχει γίνει κατά σύστημα και σε κάθε σύστημα κατά συχνότητα (αριθμός ασθενών που παρουσίασαν την αντίδραση), χρησιμοποιώντας τις παρακάτω κατηγορίες: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
| Κατηγορία/ οργανικό σύστημα | Πολύ συχνές≥ 1/10 | Συχνές≥ 1/100 έως< 1/10 | Όχι συχνές≥ 1/1.000 έως< 1/100 | Σπάνιες≥ 1/10.000έως< 1/1.000 | Πολύ σπάνιες< 1/10.000 | Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα) |
| Λοιμώξεις και | Λοίμωξη | Σοβαρές | Φυματίωση, | Επανενεργο- | ||
| παρασιτώσεις | (συμπεριλα | λοιμώξεις | ευκαιριακή | ποίηση | ||
| μ-βάνονται | (συμπεριλαμβά- | λοίμωξη | ηπατίτιδας | |||
| λοίμωξη | νονται | (συμπεριλαμβ | Β, λιστέρια | |||
| της | πνευμονία, | άνονται | ||||
| ανώτερης | κυτταρίτιδα, | διεισδυτικές | ||||
| αναπνευστι | αρθρίτιδα | μυκητιασικές, | ||||
| κής οδού, | βακτηριακή, | πρωτοζωικές, | ||||
| βρογχίτιδα, | σηψαιμία και | βακτηριακές, | ||||
| κυστίτιδα, | παρασιτική | άτυπες | ||||
| λοίμωξη | λοίμωξη)* | μυκοβακτηρια | ||||
| του | κές, ιογενείς | |||||
| δέρματος)* | λοιμώξεις και | |||||
| Λεγιονέλλα)* | ||||||
| Νεοπλάσματα | Μη- | Κακόηθες | Καρκίνωµα | |||
| καλοήθη, | μελανωματικός | μελάνωμα | από κύτταρα | |||
| κακοήθη και μη | καρκίνος του | (βλ. | του Merkel | |||
| καθορισμένα | δέρματος* (βλ. | παράγραφο | (βλ.παράγρα | |||
| (περιλαμβάνο- | παράγραφο 4.4) | 4.4), | φο 4.4), | |||
| νται κύστεις και | λέμφωμα, | σάρκωμα | ||||
| πολύποδες) | λευχαιμία | Kaposi | ||||
| Διαταραχές του | Θρομβοπενία, | Πανκυτταροπ | Απλαστική | Ιστιοκυττά- | ||
| αιμοποιητικού | αναιμία, | ενία* | αναιμία* | ρωση | ||
| και του λεμφικού | λευκοπενία, | αιματοφαγο- | ||||
| συστήματος | ουδετεροπενία | κυτταρική | ||||
| (σύνδρομο | ||||||
| ενεργοποίησ | ||||||
| ης | ||||||
| μακροφάγων | ||||||
| )* |
| Κατηγορία/ οργανικό σύστημα | Πολύ συχνές≥ 1/10 | Συχνές≥ 1/100 έως< 1/10 | Όχι συχνές≥ 1/1.000 έως< 1/100 | Σπάνιες≥ 1/10.000έως< 1/1.000 | Πολύ σπάνιες< 1/10.000 | Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα) |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Αλλεργικ ές αντιδράσ εις (βλ. Διαταραχ ές του δέρματος και του υποδόριο υ ιστού), ανάπτυξη αυτοαντι σω-μάτων* | Αγγειίτιδα (περιλαμβανομέ-νης της αγγειίτιδας θετικών αντισωμάτων κατά του κυτταροπλάσμα-τος των ουδετερόφιλων) | Σοβαρές αλλεργικές/αν αφυλακτικές αντιδράσεις (συμπεριλαμβ άνονται αγγειοοίδημα, βρογχόσπασμ ος), σαρκοείδωση | Επιδείνωση συμπτωμάτω ν δερματομυοσ ί-τιδας | ||
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Κεφαλαλγί α | Απομυελινωτι κή δράση στο ΚΝΣ που να υποδεικνύει σκλήρυνση κατά πλάκας ή εντοπισμένη απομυελινωτι κή δράση όπως η οπτική νευρίτιδα και εγκάρσια μυελίτιδα (βλ. παράγραφο 4.4),εκδηλώσεις περιφερικής απομυελίνωση ς, συμπεριλαμβα νομένων του συνδρόμου Guillain- Barré, χρόνιας φλεγμονώδου ς απομυελινωτι κής πολυνευροπάθ ειας, απομυελινωτι κής πολυνευροπάθ ειας και πολυεστιακής κινητικής νευροπάθειας (βλέπε παράγραφο4.4), σπασμοί |
| Κατηγορία/ οργανικό σύστημα | Πολύ συχνές≥ 1/10 | Συχνές≥ 1/100 έως< 1/10 | Όχι συχνές≥ 1/1.000 έως< 1/100 | Σπάνιες≥ 1/10.000έως< 1/1.000 | Πολύ σπάνιες< 1/10.000 | Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα) |
| Οφθαλμικές διαταραχές | Ραγοειδίτιδα, σκληρίτιδα | |||||
| Καρδιακές διαταραχές | Επιδείνωση της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας (βλ. παράγραφο 4.4) | Πρωτοεμφανι ζόμενη συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο4.4) | ||||
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου | Διάμεση πνευμονοπάθε ια (συμπεριλαμβ ανομένης της πνευμονίτιδας και τηςπνευμονικής ίνωσης)* | |||||
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | Φλεγμονώδης νόσος του εντέρου | |||||
| Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων | Αυξημένα ηπατικά ένζυμα* | Αυτοάνοση ηπατίτιδα* | ||||
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Κνησμός, εξάνθημα | Αγγειοοίδημα, ψωρίαση (συμπεριλαμβα- νομένης της πρωτοεμφανιζό- μενης ή επιδεινωθείσας και φλυκταινώδους, πρωτίστως παλαμών και πελμάτων), κνίδωση,ψωριασιόμορφο εξάνθημα | Σύνδρομο Stevens- Johnson, δερματική αγγειίτιδα (συμπεριλαμβ ανομένης της αγγειίτιδας υπερευαισθησ ίας), πολύμορφο ερύθημα, λειχηνοειδείς αντιδράσεις | Τοξική επιδερμική νεκρόλυση | ||
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Δερματικός ερυθηματώδη ς λύκος, υποξύς δερματικός ερυθηματώδη ς λύκος, σύνδρομο προσομοιάζον τουερυθηματώδο υς λύκου |
| Κατηγορία/ οργανικό σύστημα | Πολύ συχνές≥ 1/10 | Συχνές≥ 1/100 έως< 1/10 | Όχι συχνές≥ 1/1.000 έως< 1/100 | Σπάνιες≥ 1/10.000έως< 1/1.000 | Πολύ σπάνιες< 1/10.000 | Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα) |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | Σπειραματονε φρίτιδα | |||||
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | Αντιδράσει ς στο σημείο της ένεσης (συμπεριλα μ-βάνονται αιμορραγία, εκχυμώσεις, ερύθημα, κνησμός, πόνος,οίδημα)* | Πυρεξία | ||||
| *Βλ. Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών, παρακάτω. | ||||||
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Κακοήθεις νεοπλασίες και λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές
Εκατόν είκοσι εννέα (129) νέες κακοήθειες διαφόρων τύπων παρατηρήθηκαν στους 4.114 ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα που τους χορηγήθηκε Enbrel σε κλινικές μελέτες έως και περίπου 6 χρόνια συμπεριλαμβανομένων 231 ασθενών που τους χορηγήθηκε το Enbrel σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη, στην 2 ετών ελεγχόμενη με ενεργό φάρμακο μελέτη. Οι επιπτώσεις και τα ποσοστά, που παρατηρήθηκαν στον πληθυσμό που μελετήθηκε σε αυτές τις κλινικές μελέτες, ήταν παρόμοια με τα αναμενόμενα. Συνολικά αναφέρθηκαν 2 περιπτώσεις κακοήθους νεοπλασίας σε κλινικές μελέτες διάρκειας περίπου 2 ετών, στις οποίες συμμετείχαν 240 ασθενείς με ψωριασική αρθρίτιδα που τους χορηγήθηκε Enbrel. Σε κλινικές μελέτες που διεξάχθηκαν για περισσότερο από 2 χρόνια με 351 ασθενείς με αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα, αναφέρθηκαν 6 περιπτώσεις κακοήθους νεοπλασίας σε ασθενείς που έλαβαν Enbrel. Σε μία ομάδα 2.711 ασθενών με κατά πλάκας ψωρίαση που τους χορηγήθηκε Enbrel σε διπλά-τυφλές και ανοιχτές κλινικές μελέτες διάρκειας μέχρι 2,5 ετών, αναφέρθηκαν 30 περιπτώσεις κακοήθους νεοπλασίας και 43 περιπτώσεις μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος.
Σε μία ομάδα 7.416 ασθενών οι οποίοι έλαβαν Enbrel σε κλινικές μελέτες για ρευματοειδή αρθρίτιδα, ψωριασική αρθρίτιδα, αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα και κατά πλάκας ψωρίαση, αναφέρθηκαν 18 περιπτώσεις λεμφώματος.
Κατά την περίοδο μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, έχουν αναφερθεί διάφορες κακοήθεις νεοπλασίες (συμπεριλαμβανομένων του καρκίνου του μαστού, καρκίνου του πνεύμονα, λεμφώματος) (βλ. παράγραφο 4.4).
Αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης
Συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο, οι ασθενείς με ρευματικές νόσους που έλαβαν Enbrel είχαν σημαντικά υψηλότερη επίπτωση αντιδράσεων στο σημείο της ένεσης (36% έναντι 9%). Αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης συνήθως συνέβησαν τον πρώτο μήνα. Η μέση διάρκεια ήταν περίπου 3 έως
5 ημέρες. Δεν χορηγήθηκε θεραπεία στην πλειοψηφία των αντιδράσεων στο σημείο της ένεσης στις θεραπευτικές ομάδες του Enbrel και η πλειοψηφία των ασθενών που έλαβαν θεραπεία πήραν τοπικά σκευάσματα, όπως κορτικοστεροειδή ή αντιισταμινικά από του στόματος. Επιπλέον, ορισμένοι ασθενείς ανέπτυξαν αναμνηστικές αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης χαρακτηριζόμενες από δερματική αντίδραση στο πιο πρόσφατο σημείο της ένεσης και ταυτοχρόνως εμφάνιση αντιδράσεων
σε προγενέστερα σημεία της ένεσης. Αυτές οι αντιδράσεις ήταν κατά κανόνα παροδικές και δεν επανεμφανίστηκαν με τη θεραπεία.
Σε ελεγχόμενες μελέτες σε ασθενείς με κατά πλάκας ψωρίαση, περίπου 13,6% των ασθενών που τους χορηγήθηκε Enbrel είχαν αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης έναντι του 3,4% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο κατά τη διάρκεια των 12 πρώτων εβδομάδων θεραπείας.
Σοβαρές λοιμώξεις
Στις ελεγχόμενες μελέτες με εικονικό φάρμακο για την αξιολόγηση του Enbrel, δεν παρατηρήθηκε αύξηση στην επίπτωση των σοβαρών λοιμώξεων (θανατηφόρες, απειλητικές για τη ζωή ή που απαιτούν νοσηλεία ή ενδοφλέβια αντιβιοτικά). Σοβαρές λοιμώξεις παρατηρήθηκαν στο 6,3% των ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα που έλαβαν Enbrel για χρονικό διάστημα μέχρι και 48 μήνες. Αυτές οι σοβαρές λοιμώξεις περιλάμβαναν, απόστημα (σε διάφορα σημεία), βακτηριαιμία, βρογχίτιδα, θυλακίτιδα, κυτταρίτιδα, χολοκυστίτιδα, διάρροια, εκκολπωματίτιδα, ενδοκαρδίτιδα (ύποπτη), γαστρεντερίτιδα, ηπατίτιδα-Β, έρπητα ζωστήρα, έλκος κάτω άκρου, λοίμωξη στόματος, οστεομυελίτιδα, ωτίτιδα, περιτονίτιδα, πνευμονία, πυελονεφρίτιδα, σηψαιμία, σηπτική αρθρίτιδα, παραρρινοκολπίτιδα, μόλυνση του δέρματος, έλκος δέρματος, λοίμωξη του ουροποιητικού σωλήνα, αγγειίτιδα και μόλυνση τραύματος. Στην δύο χρόνων ελεγχόμενη με ενεργό φάρμακο μελέτη, όπου ασθενείς έλαβαν θεραπεία είτε Enbrel ως μονοθεραπεία, είτε μεθοτρεξάτη ως μονοθεραπεία ή Enbrel σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη, τα ποσοστά των σοβαρών λοιμώξεων ήταν παρόμοια μεταξύ των θεραπευτικών ομάδων. Ωστόσο, δεν αποκλείεται ότι ο συνδυασμός Enbrel με μεθοτρεξάτη να συσχετίζεται με αύξηση στα ποσοστά των λοιμώξεων.
Δεν υπήρχαν διαφορές στα ποσοστά των λοιμώξεων ανάμεσα σε ασθενείς που έλαβαν Enbrel και σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο για κατά πλάκας ψωρίαση σε μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο για διάστημα μέχρι 24 εβδομάδες. Σοβαρές λοιμώξεις που συμπεριλάμβαναν κυτταρίτιδα, γαστρεντερίτιδα, πνευμονία, χολοκυστίτιδα, οστεομυελίτιδα, γαστρίτιδα, σκωληκοειδίτιδα, απονευρωσίτιδα (fasciitis) από Στρεπτόκοκκο, μυοσίτιδα, σηπτική καταπληξία, εκκολπωματίτιδα και απόστημα εμφανίσθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν Enbrel. Στις διπλά-τυφλές και ανοιχτές μελέτες της ψωριασικής αρθρίτιδας, 1 ασθενής ανέφερε σοβαρή λοίμωξη (πνευμονία).
Κατά τη διάρκεια της χρήσης του Enbrel αναφέρθηκαν σοβαρές και θανατηφόρες λοιμώξεις. Οι παθογόνοι παράγοντες που έχουν αναφερθεί συμπεριλαμβάνουν βακτήρια, μυκοβακτήρια (συμπεριλαμβανομένου αυτού της φυματίωσης), ιούς και μύκητες. Ορισμένες συνέβησαν εντός μερικών εβδομάδων μετά την έναρξη της θεραπείας με Enbrel σε ασθενείς που είχαν υποκείμενες καταστάσεις (π.χ. διαβήτη, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, ιστορικό ενεργών ή χρόνιων λοιμώξεων) επιπρόσθετα στη ρευματοειδή αρθρίτιδα (βλ. παράγραφο 4.4). Η θεραπεία με Enbrel μπορεί να αυξήσει τη θνησιμότητα σε ασθενείς με εγκατεστημένη σηψαιμία.
Ευκαιριακές λοιμώξεις που σχετίζονται με το Enbrel έχουν αναφερθεί, συμπεριλαμβανομένων διεισδυτικών μυκητιασικών, παρασιτικών (συμπεριλαμβανομένων των πρωτοζωικών), ιογενών (συμπεριλαμβανομένου του έρπητα ζωστήρα), βακτηριακών (συμπεριλαμβανομένων των Listeria και Legionella) και άτυπων μυκοβακτηριακών λοιμώξεων. Σε συγκεντρωτικά δεδομένα από κλινικές δοκιμές, η συνολική επίπτωση των ευκαιριακών λοιμώξεων ήταν 0,09% για τα 15.402 άτομα που έλαβαν Enbrel. Η διορθωμένη για την έκθεση συχνότητα ήταν 0,06 συμβάματα ανά 100 ασθενο-έτη. Από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, περίπου οι μισές από τις αναφορές περιπτώσεων ευκαιριακών λοιμώξεων παγκοσμίως ήταν διεισδυτικές μυκητιάσεις. Οι πιο συχνά αναφερόμενες διεισδυτικές μυκητιάσεις περιελάμβαναν Candida Pneumocystis, Aspergillus και Histoplasma. Οι διεισδυτικές μυκητιάσεις αντιπροσώπευαν περισσότερα από τα μισά θανατηφόρα περιστατικά στους ασθενείς που ανέπτυξαν ευκαιριακές λοιμώξεις. Η πλειοψηφία των αναφορών που είχαν θανατηφόρα έκβαση ήταν ασθενείς με πνευμονία από Pneumocystis, μη καθοριζόμενες συστηματικές μυκητιάσεις και ασπεργίλλωση (βλ. παράγραφο 4.4).
Αυτοαντισώματα
Δείγματα ορού ενήλικων ασθενών εξετάσθηκαν για αυτοαντισώματα σε ποικίλες χρονικές στιγμές. Από τους ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα που αξιολογήθηκαν για αντιπυρηνικά αντισώματα, το ποσοστό των ασθενών που ανέπτυξαν νέα θετικά αντιπυρηνικά αντισώματα (≥ 1:40) ήταν υψηλότερο
στους ασθενείς που έλαβαν Enbrel (11%) έναντι των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο (5%). Το ποσοστό των ασθενών που ανέπτυξαν νέα θετικά αντιπυρηνικά αντισώματα ήταν επίσης υψηλότερο με την ραδιοανοσοποιητική μέθοδο (15% των ασθενών που έλαβαν Enbrel συγκριτικά με 4% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο) και με τη μέθοδο Crithidia luciliae (3% των ασθενών που έλαβαν Enbrel συγκριτικά με κανένα από τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο). Το ποσοστό των ασθενών που έλαβαν Enbrel και ανέπτυξαν αντικαρδιολιπιδικά αντισώματα ήταν ομοίως αυξημένο συγκριτικά με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η επίδραση της μακροχρόνιας θεραπείας με Enbrel στην ανάπτυξη αυτοάνοσης νόσου δεν είναι γνωστή.
Έχουν γίνει σπάνιες αναφορές για ασθενείς, μεταξύ των οποίων και αυτοί με οροθετική ρευματοειδή αρθρίτιδα, οι οποίοι είχαν αναπτύξει άλλα αυτοαντισώματα σε συνδυασμό με σύνδρομο προσομοιάζον του ερυθηματώδους λύκου ή εξανθήματα συμβατά με υποξύ δερματικό λύκο ή δισκοειδή λύκο, όπως προέκυψε από την κλινική εικόνα και τη βιοψία.
Πανκυτταροπενία και απλαστική αναιμία
Μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, έχουν γίνει αναφορές για περιστατικά πανκυτταροπενίας και απλαστικής αναιμίας, κάποια από τα οποία είχαν θανατηφόρες εκβάσεις (βλ. παράγραφο 4.4).
Διάμεση πνευμονοπάθεια
Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές της ετανερσέπτης για όλες τις ενδείξεις, η συχνότητα (ποσοστό επίπτωσης) της διάμεσης πνευμονοπάθειας σε ασθενείς που λάμβαναν ετανερσέπτη χωρίς ταυτόχρονη χορήγηση μεθοτρεξάτης ήταν 0,06% (συχνότητα χαρακτηριζόμενη ως σπάνια). Κατά τις ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές στις οποίες επιτρεπόταν η ταυτόχρονη θεραπεία με ετανερσέπτη και μεθοτρεξάτη, η συχνότητα (ποσοστό επίπτωσης) της διάμεσης πνευμονοπάθειας ήταν 0,47% (συχνότητα χαρακτηριζόμενη ως όχι συχνή). Μετά την κυκλοφορία του προϊόντος έχουν γίνει αναφορές για περιστατικά διάμεσης πνευμονοπάθειας (συμπεριλαμβανομένης της πνευμονίτιδας και της πνευμονικής ίνωσης), κάποια από τα οποία είχαν θανατηφόρες εκβάσεις.
Ταυτόχρονη θεραπεία με ανακίνρα
Σε κλινικές μελέτες, παρατηρήθηκε ότι οι ενήλικες ασθενείς που έλαβαν ταυτόχρονα Enbrel και ανακίνρα, εκδήλωσαν σε υψηλότερο ποσοστό σοβαρές λοιμώξεις, συγκριτικά με τους ασθενείς που έλαβαν Enbrel ως μονοθεραπεία. Το 2% των ασθενών (3/139) εκδήλωσε ουδετεροπενία (απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων < 1000/mm3). Ένας ασθενής με ουδετεροπενία εκδήλωσε κυτταρίτιδα, η οποία παρήλθε κατόπιν νοσηλείας (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).
Αυξημένα ηπατικά ένζυμα
Κατά τις διπλά-τυφλές περιόδους των ελεγχόμενων κλινικών δοκιμών της ετανερσέπτης για όλες τις ενδείξεις, η συχνότητα (ποσοστό επίπτωσης) των ανεπιθύμητων ενεργειών από αυξημένα ηπατικά ένζυμα σε ασθενείς που λάμβαναν ετανερσέπτη χωρίς ταυτόχρονη χορήγηση μεθοτρεξάτης ήταν 0,54% (συχνότητα χαρακτηριζόμενη ως όχι συχνή). Κατά τις διπλά-τυφλές περιόδους ελεγχόμενων κλινικών δοκιμών στις οποίες επιτρεπόταν η ταυτόχρονη θεραπεία με ετανερσέπτη και μεθοτρεξάτη, η συχνότητα (ποσοστό επίπτωσης) των ανεπιθύμητων ενεργειών από αυξημένα ηπατικά ένζυμα ήταν 4,18% (συχνότητα χαρακτηριζόμενη ως συχνή).
Αυτοάνοση ηπατίτιδα
Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές της ετανερσέπτης για όλες τις ενδείξεις, η συχνότητα (ποσοστό επίπτωσης) της αυτοάνοσης ηπατίτιδας σε ασθενείς που λάμβαναν ετανερσέπτη χωρίς ταυτόχρονη χορήγηση μεθοτρεξάτης ήταν 0,02% (συχνότητα χαρακτηριζόμενη ως σπάνια). Κατά τις ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές στις οποίες επιτρεπόταν η ταυτόχρονη θεραπεία με ετανερσέπτη και μεθοτρεξάτη, η συχνότητα (ποσοστό επίπτωσης) της αυτοάνοσης ηπατίτιδας ήταν 0,24% (συχνότητα χαρακτηριζόμενη ως όχι συχνή).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ανεπιθύμητες ενέργειες σε παιδιατρικούς ασθενείς με νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα
Εν γένει, οι ανεπιθύμητες ενέργειες στους παιδιατρικούς ασθενείς με νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα ήταν παρόμοιας συχνότητας και τύπου με αυτές που εκδηλώθηκαν στους ενήλικες ασθενείς. Οι διαφορές
έναντι των ενηλίκων και άλλες ειδικές παράμετροι παρουσιάζονται στις ακόλουθες παραγράφους.
Τα είδη των λοιμώξεων που παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς με νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα ηλικίας 2 έως 18 ετών ήταν εν γένει ήπιας έως μέτριας βαρύτητας και παρόμοια με εκείνα που συνήθως συναντιώνται σε εξωνοσοκομειακούς παιδιατρικούς πληθυσμούς. Αναφέρθηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που περιλάμβαναν ανεμευλογιά με σημεία και συμπτώματα άσηπτης μηνιγγίτιδας που εξαλείφθηκαν χωρίς επιπλοκές (βλ. επίσης παράγραφο 4.4), σκωληκοειδίτιδα, γαστρεντερίτιδα, κατάθλιψη/διαταραχή της προσωπικότητας, δερματικό έλκος, οισοφαγίτιδα/γαστρίτιδα, σηπτικό σοκ στρεπτόκοκκου τύπου Α, σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1, λοίμωξη των μαλακών μορίων και μετεγχειρητική λοίμωξη του τραύματος.
Σε μία μελέτη σε παιδιά με νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα, ηλικίας 4 έως 17 ετών, 43 εκ των 69 (62%) παιδιών εκδήλωσαν λοίμωξη ενώ λάμβαναν Enbrel κατά τη διάρκεια των 3 μηνών της μελέτης (ανοικτή, κατά το μέρος 1) και η συχνότητα και η σοβαρότητα των λοιμώξεων ήταν παρόμοια στους 58 ασθενείς που συμπλήρωσαν 12 μήνες θεραπείας στην παράταση του ανοιχτού μέρους. Το είδος και η αναλογία των άλλων ανεπιθύμητων ενεργειών στους ασθενείς με νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα ήταν παρόμοιες με αυτές στις μελέτες του Enbrel σε ενήλικες ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα και στην πλειοψηφία τους ήταν ήπιες. Αρκετές ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν πιο συχνά στους 69 ασθενείς με νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα που λάμβαναν Enbrel για 3 μήνες συγκριτικά με τους 349 ενήλικες ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα. Αυτές περιλάμβαναν πονοκέφαλο (19% των ασθενών, 1,7 συμβάντα ανά έτος-ασθενή), ναυτία (9%, 1,0 συμβάν ανά έτος-ασθενή), κοιλιακός πόνος (19%, 0,74 συμβάντα ανά έτος-ασθενή) και έμετος (13%, 0,74 συμβάντα ανά έτος-ασθενή).
Υπήρξαν 4 αναφορές συνδρόμου ενεργοποίησης μακροφάγων σε κλινικές μελέτες νεανικής ιδιοπαθούς αρθρίτιδας.
Ανεπιθύμητες ενέργειες σε παιδιατρικούς ασθενείς με κατά πλάκας ψωρίαση
Σε μία μελέτη 48 εβδομάδων, σε 211 παιδιά ηλικίας από 4-17 ετών με παιδιατρική κατά πλάκας ψωρίαση, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ήταν παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε προηγούμενες μελέτες σε ενήλικες με κατά πλάκας ψωρίαση.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Σε κλινικές μελέτες ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα δεν παρατηρήθηκε ανάγκη περιορισμού της δοσολογίας λόγω τοξικότητας. Το υψηλότερο επίπεδο δόσης που αξιολογήθηκε ήταν μία ενδοφλέβια δόση εφόδου 32 mg/m2 ακολουθούμενη από υποδόριες δόσεις των 16 mg/m2 που χορηγήθηκαν δύο φορές εβδομαδιαίως. Ένας ασθενής με ρευματοειδή αρθρίτιδα κατά λάθος έλαβε μόνος του 62 mg Enbrel υποδορίως δύο φορές εβδομαδιαίως για 3 εβδομάδες χωρίς να παρουσιάσει ανεπιθύμητες ενέργειες. Δεν υπάρχει κάποιο γνωστό αντίδοτο στο Enbrel.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - ENBREL 50MG/ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικά, αναστολείς του Παράγοντα Νέκρωσης Όγκων-α (TNF-α), κωδικός ATC: L04AB01
Ο παράγοντας νέκρωσης των όγκων είναι μία επικρατούσα κυτοκίνη στην φλεγμονώδη διαδικασία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας. Αύξηση των επιπέδων του παράγοντα νέκρωσης των όγκων έχει επίσης παρατηρηθεί στον αρθρικό υμένα και στις ψωριασικές πλάκες των ασθενών με ψωριασική αρθρίτιδα καθώς και στον ορό και στον αρθρικό υμένα των ασθενών με αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα. Στην κατά πλάκας ψωρίαση, η διήθηση από φλεγμονώδη κύτταρα συμπεριλαμβανομένων των Τ-κυττάρων οδηγεί σε αυξημένα επίπεδα του παράγοντα νέκρωσης των όγκων στις ψωριασικές βλάβες, σε σύγκριση με τα επίπεδα στο μη εμπλεκόμενο δέρμα. Η ετανερσέπτη είναι ένας ανταγωνιστικός αναστολέας της σύνδεσης του παράγοντα νέκρωσης των όγκων με τους υποδοχείς του στην επιφάνεια των κυττάρων και με αυτό τον τρόπο αναστέλλει τη βιολογική του δραστικότητα. Ο παράγοντας νέκρωσης των όγκων και η λεμφοτοξίνη είναι προ- φλεγμονώδεις κυτοκίνες που συνδέονται με δύο διακεκριμένους υποδοχείς στην επιφάνεια των κυττάρων: τους υποδοχείς του παράγοντα νέκρωσης των όγκων 55- kilodalton (p55) και 75-kilodalton (p75). Και οι δύο υποδοχείς του παράγοντα νέκρωσης των όγκων υπάρχουν φυσιολογικά στη μεμβράνη συνδεδεμένοι ή σε διαλυτή μορφή. Οι διαλυτοί υποδοχείς του παράγοντα νέκρωσης των όγκων πιστεύεται ότι ρυθμίζουν τη βιολογική δραστηριότητα του παράγοντα νέκρωσης των όγκων.
Ο παράγοντας νέκρωσης των όγκων και η λεμφοτοξίνη υπάρχουν κυρίως ως ομοτριμερή, με την βιολογική τους δραστικότητα να εξαρτάται από τη διασταυρούμενη σύνδεση με τους υποδοχείς του παράγοντα νέκρωσης των όγκων στην επιφάνεια των κυττάρων. Οι διμερείς διαλυτοί υποδοχείς, όπως η ετανερσέπτη, έχουν υψηλότερη συγγένεια με τον παράγοντα νέκρωσης των όγκων έναντι των μονομερών υποδοχέων και θεωρούνται πιο ισχυροί ανταγωνιστικοί αναστολείς της σύνδεσης του παράγοντα νέκρωσης των όγκων συνδεόμενοι με τους κυτταρικούς του υποδοχείς. Επιπλέον, η χρήση της περιοχής Fc μίας ανοσοσφαιρίνης ως στοιχείο σύντηξης στην κατασκευή του διμερούς υποδοχέα προσφέρει πιο μακρύ χρόνο ημιζωής στον ορό.
Μηχανισμός δράσης
Μεγάλο μέρος της παθολογίας της άρθρωσης στη ρευματοειδή αρθρίτιδα και στην αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα και της παθολογίας του δέρματος στην κατά πλάκας ψωρίαση γίνεται με τη μεσολάβηση των προ-φλεγμονωδών μορίων που συνδέονται σε ένα δίκτυο που ελέγχει ο παράγοντας νέκρωσης των όγκων. Ο μηχανισμός δράσης της ετανερσέπτης πιστεύεται ότι είναι η ανταγωνιστική αναστολή της σύνδεσης του παράγοντα νέκρωσης των όγκων με τους υποδοχείς του παράγοντα νέκρωσης των όγκων στην επιφάνεια των κυττάρων, αναστέλλοντας έτσι τις κυτταρικές αποκρίσεις που διενεργούνται μέσω του παράγοντα νέκρωσης των όγκων και καθιστώντας τον παράγοντα νέκρωσης των όγκων βιολογικά ανενεργό. Η ετανερσέπτη μπορεί επίσης να ρυθμίσει τις βιολογικές αποκρίσεις που ελέγχονται από άλλα μεταγενέστερα μόρια (π.χ. κυτοκίνες, μόρια συγκόλλησης ή πρωτεϊνάσες) τα οποία επάγονται ή ρυθμίζονται από τον παράγοντα νέκρωσης των όγκων.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Αυτή η παράγραφος παρουσιάζει στοιχεία από τέσσερις τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες σε ενήλικες με ρευματοειδή αρθρίτιδα, μία μελέτη σε ενήλικες με ψωριασική αρθρίτιδα, μία μελέτη σε ενήλικες με αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα, δύο μελέτες σε ενήλικες με αξονική σπονδυλαρθρίτιδα χωρίς ακτινολογικά ευρήματα, τέσσερις μελέτες σε ενήλικες με κατά πλάκας ψωρίαση, τρεις μελέτες στην νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα και μία μελέτη σε παιδιατρικούς ασθενείς με κατά πλάκας ψωρίαση.
Ενήλικες ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα
Η αποτελεσματικότητα του Enbrel μελετήθηκε σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη. Η μελέτη αξιολόγησε 234 ενήλικες ασθενείς με ενεργό ρευματοειδή αρθρίτιδα που είχαν αποτύχει σε θεραπεία με τουλάχιστον ένα αλλά όχι σε περισσότερα από τέσσερα
τροποποιητικά της νόσου αντιρρευματικά φάρμακα. Χορηγήθηκαν δόσεις Enbrel των 10 mg ή των 25 mg ή εικονικό φάρμακο υποδορίως δύο φορές την εβδομάδα για 6 συνεχείς μήνες. Τα αποτελέσματα αυτής της ελεγχόμενης μελέτης εκφράστηκαν σε ποσοστό βελτίωσης της ρευματοειδούς αρθρίτιδας χρησιμοποιώντας τα κριτήρια ανταπόκρισης του Αμερικανικού Κολλεγίου Ρευματολογίας (ACR).
Οι ανταποκρίσεις ACR 20 και 50 ήταν υψηλότερες σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία Enbrel στους 3 και 6 μήνες από ότι σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία εικονικού φαρμάκου (ACR 20: Enbrel 62% και 59%, εικονικό φάρμακο 23% και 11% στους 3 και 6 μήνες, αντίστοιχα. ACR 50: Enbrel 41% και
40%, εικονικό φάρμακο 8% και 5% στους 3 και 6 μήνες, αντίστοιχα, p < 0,01 Enbrel έναντι εικονικού φαρμάκου, σε όλα τα χρονικά σημεία για την ανταπόκριση ACR 20 και για την ανταπόκριση ACR 50).
Περίπου το 15% των ατόμων που έλαβαν Enbrel πέτυχαν μία ανταπόκριση ACR 70 τον 3ο και 6ο μήνα συγκριτικά με μικρότερο του 5% των ασθενών της ομάδας εικονικού φαρμάκου. Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν Enbrel, κατά κανόνα οι κλινικές ανταποκρίσεις εμφανίστηκαν μέσα σε 1 έως 2 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας και σχεδόν πάντα συνέβαιναν στους 3 μήνες.
Παρατηρήθηκε ανταπόκριση στη δόση: τα αποτελέσματα με 10 mg ήταν ενδιάμεσα μεταξύ εικονικού φαρμάκου και των 25 mg. Το Enbrel ήταν σημαντικά καλύτερο απ’ ότι το εικονικό φάρμακο σε όλες τις παραμέτρους των ACR κριτηρίων καθώς επίσης και σε άλλες μετρήσεις της δραστηριότητας της νόσου της ρευματοειδούς αρθρίτιδας που δεν περιλαμβάνονταν στα κριτήρια ανταπόκρισης ACR, όπως η πρωινή ακαμψία. Κατά τη διάρκεια της δοκιμής, χορηγούνταν κάθε 3 μήνες ένα Ερωτηματολόγιο Αξιολόγησης της Υγείας, το οποίο περιλάμβανε ανικανότητα, ζωτικότητα, πνευματική υγεία, γενική κατάσταση της υγείας και κατάσταση της υγείας που σχετίζεται με την αρθρίτιδα. Όλα τα υποκεφάλαια του Ερωτηματολογίου Αξιολόγησης της Υγείας ήταν βελτιωμένα στους ασθενείς που βρίσκονταν σε θεραπεία με Enbrel συγκριτικά με τις ομάδες ελέγχου στους 3 και 6 μήνες.
Μετά τη διακοπή του Enbrel, κατά κανόνα τα συμπτώματα της αρθρίτιδας επανεμφανίστηκαν μέσα σε ένα μήνα. Επανέναρξη της θεραπείας με Enbrel από διακοπές έως και 24 μήνες επέφερε τα ίδια μεγέθη ανταπόκρισης όπως και στους ασθενείς που ελάμβαναν Enbrel χωρίς διακοπή της θεραπείας βάσει των αποτελεσμάτων ανοιχτών μελετών. Σε ανοικτές μελέτες παρατεταμένης θεραπείας παρατηρήθηκαν συνεχείς και ανθεκτικές ανταποκρίσεις έως και για 10 έτη όταν οι ασθενείς λάμβαναν Enbrel χωρίς διακοπή.
Η αποτελεσματικότητα του Enbrel συγκρίθηκε με αυτήν της μεθοτρεξάτης σε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με ενεργό φάρμακο μελέτη με τυφλές ακτινογραφικές εκτιμήσεις ως βασικό κριτήριο, σε 632 ενήλικες ασθενείς με ενεργό ρευματοειδή αρθρίτιδα (< διάρκειας 3 ετών), οι οποίοι δεν είχαν ποτέ λάβει θεραπεία με μεθοτρεξάτη. Δόσεις των 10 ή 25 mg Enbrel χορηγήθηκαν υποδόρια δύο φορές την εβδομάδα για διάστημα μέχρι και 24 μήνες. Οι δόσεις της μεθοτρεξάτης αυξάνονταν προοδευτικά από 7,5 mg την εβδομάδα μέχρι το ανώτερο 20 mg την εβδομάδα για τη διάρκεια των 8 πρώτων εβδομάδων της μελέτης και συνέχισαν μέχρι και 24 μήνες. Η κλινική βελτίωση συμπεριλαμβανομένης της έναρξης δράσης εντός 2 εβδομάδων με το Enbrel 25 mg ήταν παρόμοια με εκείνη που παρουσιάστηκε στις 2 προηγούμενες μελέτες και διατηρήθηκε μέχρι και 24 μήνες. Στην αρχική εκτίμηση, οι ασθενείς είχαν ένα μέτριο βαθμό ανικανότητας, με μέσες τιμές HAQ που κυμαίνονταν από 1,4 έως 1,5. Η θεραπεία με το Enbrel των 25 mg είχε σαν αποτέλεσμα ουσιαστική βελτίωση στους 12 μήνες, με περίπου το 44% των ασθενών να καταφέρνει να έχει μια φυσιολογική τιμή HAQ (λιγότερο από 0,5). Αυτό το όφελος διατηρήθηκε και στον δεύτερο χρόνο αυτής της μελέτης.
Σε αυτήν την μελέτη, η δομική βλάβη της άρθρωσης εκτιμήθηκε ακτινολογικά και εκφράσθηκε σαν αλλαγή στην κλίμακα TSS και στις παραμέτρους της, την τιμή διάβρωσης και την τιμή στένωσης του αρθρικού χώρου (JSN). Ακτινογραφίες χεριών/καρπών και ποδιών μελετήθηκαν στην αρχή και στους 6, 12 και 24 μήνες. Το Enbrel σε δόση 10 mg είχε σταθερά λιγότερο αποτέλεσμα στη δομική βλάβη συγκριτικά με τη δόση των 25 mg. Το Enbrel των 25 mg ήταν σημαντικά ανώτερο της μεθοτρεξάτης στις τιμές διάβρωσης τόσο στους 12 όσο και στους 24 μήνες. Οι διαφορές σε TSS και JSN δεν ήταν
στατιστικώς σημαντικές μεταξύ της μεθοτρεξάτης και του Enbrel 25 mg. Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στο σχεδιάγραμμα που ακολουθεί.
Ακτινολογική Εξέλιξη: Σύγκριση του Enbrel έναντι της Μεθοτρεξάτης σε Ασθενείς με ΡΑ Διάρκειας <3 ΧρόνιαΣε μια άλλη τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή ελεγχόμενη με ενεργό φάρμακο μελέτη, η κλινική αποτελεσματικότητα, η ασφάλεια και η ακτινολογική εξέλιξη σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα που έλαβαν Enbrel ως μονοθεραπεία (25 mg δύο φορές εβδομαδιαίως), μεθοτρεξάτη ως μονοθεραπεία (7,5 έως 20 mg εβδομαδιαίως, μέση δόση 20 mg) και συνδυασμό Enbrel με μεθοτρεξάτη σε παράλληλη χορήγηση, συγκρίθηκαν σε 682 ενήλικες ασθενείς με ενεργό ρευματοειδή αρθρίτιδα διάρκειας από 6 μήνες έως 20 χρόνια (μέσος όρος 5 χρόνια) όπου είχαν λιγότερο από ικανοποιητική ανταπόκριση σε τουλάχιστον 1 τροποποιητικό της νόσου αντιρρευματικό φάρμακο (DMARD) εκτός της μεθοτρεξάτης.
Οι ασθενείς στη θεραπευτική ομάδα του Enbrel σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη είχαν σημαντικά υψηλότερες ανταποκρίσεις στα ACR 20, 50 και 70 και βελτιώσεις στις τιμές DAS και HAQ την 24η και την 52η εβδομάδα, σε σύγκριση με τους ασθενείς των ομάδων μονοθεραπείας (τα αποτελέσματα φαίνονται στον παρακάτω πίνακα). Σημαντικά πλεονεκτήματα για το Enbrel σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη, συγκρινόμενα με μονοθεραπεία με Enbrel και με μονοθεραπεία με μεθοτρεξάτη παρατηρήθηκαν επίσης μετά από 24 μήνες.
Αποτελέσματα Κλινικής Αποτελεσματικότητας στους 12 Μήνες: Σύγκριση του Enbrel έναντι της Μεθοτρεξάτης έναντι του Enbrel σε Συνδυασμό με Μεθοτρεξάτη σε Ασθενείς με ΡA Διάρκειας από 6 Μήνες έως 20 Χρόνια| Κριτήριο | Μεθοτρεξάτη | Enbrel | Enbrel + Μεθοτρεξάτη |
| (n = 228) | (n = 223) | (n = 231) | |
| Ανταπόκριση ACRαACR 20 | 58,8% | 65,5% | 74,5% †,Φ |
| ACR 50 | 36,4% | 43,0% | 63,2% †,Φ |
| ACR 70 | 16,7% | 22,0% | 39,8% †,Φ |
| DAS |
| Τιμές αρχικής εκτίμησηςβ | 5,5 | 5,7 |
| Τιμές 52η εβδομάδα β | 3,0 | 3,0 |
| Ύφεσηγ | 14% | 18% |
5,5
2,3†,Φ
37%†,Φ
HAQΑρχική εκτίμηση 1,7 1,7 1,8
52η εβδομάδα 1,1 1,0 0,8†,Φ
α: Ασθενείς που δεν συμπλήρωσαν 12 μήνες στη μελέτη θεωρήθηκε ότι δεν ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία.
β: Οι μέσες τιμές DAS.
γ: Η ύφεση ορίζεται ως DAS <1,6.
Σύγκριση κατά ζεύγη p-αξίες: † = p < 0,05 για συγκρίσεις Enbrel + μεθοτρεξάτη έναντι της μεθοτρεξάτης και Φ = p < 0,05 για συγκρίσεις Enbrel + μεθοτρεξάτη, έναντι Enbrel.
Η ακτινολογική εξέλιξη στους 12 μήνες ήταν σημαντικά λιγότερη στην ομάδα του Enbrel από ότι στην ομάδα της μεθοτρεξάτης, ενώ ο συνδυασμός ήταν σημαντικά καλύτερος σε σύγκριση με τις δυο μονοθεραπείες στην επιβράδυνση της ακτινολογικής εξέλιξης (βλέπε τον παρακάτω πίνακα).
Ακτινολογική Εξέλιξη: Σύγκριση του Enbrel έναντι της Μεθοτρεξάτης έναντι του Enbrel σε Συνδυασμό με Μεθοτρεξάτη σε Ασθενείς με ΡΑ Διάρκειας από 6 Μήνες Έως 20 Χρόνια (Αποτελέσματα 12 Μηνών)Σύγκριση κατά ζεύγη p-αξίες: * = p < 0,05 για συγκρίσεις Enbrel έναντι μεθοτρεξάτη, † = p < 0,05 για συγκρίσεις Enbrel + μεθοτρεξάτη έναντι της μεθοτρεξάτης και Φ = p < 0,05 για συγκρίσεις Enbrel + μεθοτρεξάτη, έναντι Enbrel.
Σημαντικά πλεονεκτήματα για το Εnbrel σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη, συγκρινόμενα με μονοθεραπεία με Εnbrel και με μονοθεραπεία με μεθοτρεξάτη παρατηρήθηκαν επίσης μετά από 24 μήνες. Παρομοίως, σημαντικά πλεονεκτήματα για μονοθεραπεία με Εnbrel συγκρινόμενα με μονοθεραπεία με μεθοτρεξάτη παρατηρήθηκαν επίσης μετά από 24 μήνες.
Σε μια ανάλυση στην οποία όλοι οι ασθενείς που αποσύρθηκαν από την μελέτη για οποιοδήποτε λόγο θεωρήθηκαν ότι είχαν πρόοδο της νόσου, το ποσοστό των ασθενών χωρίς πρόοδο (αλλαγή TSS ≤ 0,5) στους 24 μήνες ήταν υψηλότερο στην ομάδα του Enbrel σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη, συγκριτικά με την ομάδα μονοθεραπείας με Enbrel και την ομάδα μονοθεραπείας με μεθοτρεξάτη (62%, 50% και 36% αντίστοιχα, p< 0,05). H διαφορά μεταξύ Enbrel χορηγούμενο μόνο του και της μεθοτρεξάτης χορηγούμενης μόνη της ήταν επίσης σημαντική (p< 0,05). Μεταξύ των ασθενών που συμπλήρωσαν 24 μήνες θεραπείας στη μελέτη, τα αντίστοιχα ποσοστά ασθενών που δεν παρουσίασαν πρόοδο στη νόσο ήταν 78% στην θεραπεία συνδυασμού Enbrel και μεθοτρεξάτης, 70% στην μονοθεραπεία με Enbrel και 61% στην μονοθεραπεία με μεθοτρεξάτη.
Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα των 50 mg Enbrel (δύο δόσεις των 25 mg υποδόρια ενέσιμα) χορηγούμενα μία φορά εβδομαδιαίως αξιολογήθηκαν σε μια διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε 420 ασθενείς με ενεργό ρευματοειδή αρθρίτιδα. Σε αυτήν την μελέτη, 53 ασθενείς έλαβαν εικονικό φάρμακο, 214 ασθενείς έλαβαν 50 mg Enbrel μία φορά εβδομαδιαίως και 153 ασθενείς έλαβαν 25 mg Enbrel δύο φορές εβδομαδιαίως. Τα προφίλ ασφαλείας και αποτελεσματικότητας και των δύο θεραπευτικών δόσεων Enbrel ήταν συγκρίσιμα την 8η εβδομάδα όσον αφορά την επίδρασή τους, στα σημεία και στα συμπτώματα της ρευματοειδούς αρθρίτιδας. Τα δεδομένα της 16ης εβδομάδας δεν έδειξαν συγκρισιμότητα (μη-κατωτερότητα) μεταξύ των δύο θεραπευτικών δοσολογικών σχημάτων. Μια ενιαία 50 mg/ml ένεση του Enbrel βρέθηκε να είναι βιοϊσοδύναμη με δύο ταυτόχρονες ενέσεις του 25 mg/ml.
Ενήλικες ασθενείς με ψωριασική αρθρίτιδα
Η αποτελεσματικότητα του Enbrel εκτιμήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε 205 ασθενείς με ψωριασική αρθρίτιδα. Οι ασθενείς ήταν ηλικίας μεταξύ 18 και 70 ετών και είχαν ενεργό ψωριασική αρθρίτιδα (≥ 3 αρθρώσεις με οίδημα και ≥ 3 ευαίσθητες
αρθρώσεις) σε τουλάχιστον μία από τις ακόλουθες μορφές: (1) περιφερική μεσοφαλαγγική (DIP) συμμετοχή, (2) πολυαρθρική αρθρίτιδα (απουσία ρευματοειδών οζιδίων και παρουσία ψωρίασης), (3) βαριά παραμορφωτική πολυαρθρίτιδα με εκτεταμένη καταστροφή οστού και χόνδρου (arthritis mutilans) (4) μη συμμετρική ψωριασική αρθρίτιδα ή (5) αγκύλωση προσομοιάζουσα με σπονδυλίτιδα. Οι ασθενείς είχαν επίσης κατά πλάκας ψωρίαση με βλάβη διαμέτρου ≥ 2 cm, που τους καθιστούσε κατάλληλους για εισαγωγή. Οι ασθενείς είχαν προηγουμένως ακολουθήσει θεραπεία με ΜΣΑΦ (86%), DMARD (80%) και κορτικοστεροειδή (24%). Οι ασθενείς που επί του παρόντος ακολουθούν αγωγή με μεθοτρεξάτη (σταθερή για ≥ 2 μήνες) θα μπορούσαν να συνεχίσουν με σταθερή δόση ≤ 25 mg/εβδομάδα μεθοτρεξάτης. Δόσεις 25 mg Enbrel (βάσει των μελετών καθορισμού της δοσολογίας σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα) ή εικονικό φάρμακο χορηγήθηκαν υποδόρια δύο φορές την εβδομάδα για 6 μήνες. Στο τέλος της διπλά-τυφλής μελέτης, οι ασθενείς μπορούσαν να λάβουν μέρος σε μια μακράς διάρκειας ανοιχτή μελέτη επέκτασης για συνολική διάρκεια μέχρι 2 ετών.
Οι κλινικές ανταποκρίσεις εκφράσθηκαν ως ποσοστά ασθενών στους οποίους επετεύχθη η ανταπόκριση ACR 20, 50 και 70 και ποσοστά με βελτίωση των Κριτηρίων Ανταπόκρισης στην Ψωριασική Αρθρίτιδα (PsARC). Τα αποτελέσματα συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα.
Ανταπόκριση των Ασθενών με Ψωριασική Αρθρίτιδα σε μία Ελεγχόμενη Δοκιμή με Εικονικό ΦάρμακοΠοσοστό ασθενών
| Ανταπόκριση στην Ψωριασική Αρθρίτιδα | Εικονικό φάρμακο n = 104 | Enbrelα n = 101 |
| ACR 20Μήνας 3 | 15 | 59 β |
| Μήνας 6 | 13 | 50 β |
| ACR 50Μήνας 3 | 4 | 38 β |
| Μήνας 6 | 4 | 37 β |
| ACR 70Μήνας 3 | 0 | 11 β |
| Μήνας 6 | 1 | 9 γ |
| PsARCΜήνας 3 | 31 | 72 β |
| Μήνας 6 | 23 | 70 β |
α: 25 mg Enbrel υποδόρια δύο φορές την εβδομάδα β: p< 0,001, Enbrel έναντι εικονικού φαρμάκου
γ: p< 0,01, Enbrel έναντι εικονικού φαρμάκου
Από τους ασθενείς με ψωριασική αρθρίτιδα που έλαβαν Enbrel, η κλινική ανταπόκριση ήταν εμφανής κατά τη στιγμή της πρώτης επίσκεψης (4 εβδομάδες) και διατηρήθηκαν σε όλη τη διάρκεια των 6 μηνών της θεραπείας. Το Enbrel υπερείχε σημαντικά έναντι του εικονικού φαρμάκου σε όλες τις μετρήσεις της δραστηριότητας της νόσου (p < 0,001) και η ανταπόκριση ήταν παρόμοια με ή χωρίς συγχορήγηση μεθοτρεξάτης. Η ποιότητα ζωής των ασθενών με ψωριασική αρθρίτιδα εκτιμήθηκε σε κάθε χρονική στιγμή χρησιμοποιώντας το δείκτη μειωμένης ικανότητας της ΗΑQ. Η βαθμολογία στο δείκτη ανικανότητας βελτιώθηκε αισθητά σε όλα τα χρονικά σημεία σε ασθενείς με ψωριασική αρθρίτιδα στους οποίους χορηγήθηκε Enbrel, σε σύγκριση με εκείνους στους οποίους χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο (p < 0,001).
Οι ακτινολογικές αλλαγές αξιολογήθηκαν στην μελέτη ψωριασικής αρθρίτιδας. Ακτινογραφίες των χεριών και των καρπών λήφθηκαν στη αρχή και τους μήνες 6, 12 και 24. Το τροποποιημένο TSS στους 12 μήνες παρουσιάζεται στον παρακάτω πίνακα. Σε μια ανάλυση στην οποία όλοι οι ασθενείς που αποσύρθηκαν από την μελέτη για οποιοδήποτε λόγο θεωρήθηκαν ότι είχαν πρόοδο της νόσου, το ποσοστό των ασθενών χωρίς πρόοδο (αλλαγή TSS ≤ 0,5) στους 12 μήνες ήταν υψηλότερο στις ομάδες
του Enbrel συγκριτικά με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (73% εναντίον 47%, αντίστοιχα, p ≤ 0,001). Η επίδραση Enbrel στην ακτινολογική εξέλιξη διατηρήθηκε στους ασθενείς που συνέχισαν την θεραπεία κατά τη διάρκεια του δεύτερου έτους. Η επιβράδυνση της περιφερικής αρθρικής προσβολής παρατηρήθηκε στους ασθενείς με πολυαρθρική συμμετρική προσβολή των αρθρώσεων.
Μέση (SE) Ετησιοποιημένη Μεταβολή από την Αρχική Αξιολόγηση κατά Total Sharp Score| Εικονικό Φάρμακο | Ετανερσέπτη | |
| Χρόνος | (n=104) | (n=101) |
| Μήνας 12 | 1,00 (0,29) | -0,03 (0,09)α |
| SE = τυπικό σφάλμα |
α. p = 0,0001
Η θεραπεία με Enbrel οδήγησε στη βελτίωση της φυσικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής περιόδου και αυτό το όφελος διατηρήθηκε κατά τη διάρκεια της μακροπρόθεσμης έκθεσης μέχρι 2 έτη.
Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για την αποτελεσματικότητα του Enbrel σε ασθενείς με ψωριασικές αρθροπάθειες που προσομοιάζουν με αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα και βαριά παραμορφωτική πολυαρθρίτιδα με εκτεταμένη καταστροφή οστού και χόνδρου (arthritis mutilans), λόγω του μικρού αριθμού ασθενών που έλαβαν μέρος στη μελέτη.
Καμία μελέτη δεν έχει διεξαχθεί σε ασθενείς με ψωριασική αρθρίτιδα χρησιμοποιώντας 50 mg μία φορά εβδομαδιαίως ως δοσολογικό σχήμα. H τεκμηρίωση της αποτελεσματικότητας του δοσολογικού σχήματος μία φορά εβδομαδιαίως σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών βασίστηκε σε στοιχεία της μελέτης σε ασθενείς με αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα.
Ενήλικες ασθενείς με αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα
Η αποτελεσματικότητα του Enbrel στην αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα εκτιμήθηκε σε τρεις τυχαιοποιημένες, διπλά-τυφλές, μελέτες συγκρίνοντας 25 mg Enbrel χορηγούμενα δύο φορές εβδομαδιαίως με εικονικό φάρμακο. Ένα σύνολο από 401 ασθενείς εντάχθηκαν, από τους οποίους οι 203 ασθενείς έλαβαν θεραπεία Enbrel. Η μεγαλύτερη από αυτές τις μελέτες (n=277) περιλάμβανε ασθενείς ηλικίας μεταξύ 18 και 70 ετών με ενεργή αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα, που ορίσθηκε στην κλίμακα οπτικής αναλογίας (VAS) με βαθμολογία ≥30 για τη μέση διάρκεια και έντασης της πρωινής δυσκαμψίας καθώς και με βαθμολογία VAS ≥30 για τουλάχιστον 2 από τις 3 ακόλουθες παραμέτρους: σφαιρική αξιολόγηση από τον ασθενή, μέση τιμή βαθμολογίας VAS για νυκτερινό οσφυϊκό πόνο και σύνολο οσφυϊκού πόνου, καθώς και ο μέσος όρος 10 ερωτήσεων του λειτουργικού δείκτη Bath αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα (BASFI). Ασθενείς που λάμβαναν DMARDs, ΜΣΑΦ ή κορτικοστεροειδή μπορούσαν να συνεχίσουν να τα λαμβάνουν σε σταθερές δόσεις. Ασθενείς με πλήρη αγκύλωση της σπονδυλικής στήλης δεν συμπεριελήφθησαν στη μελέτη. Δόσεις 25 mg Enbrel (βάσει των μελετών καθορισμού της δοσολογίας σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα) ή εικονικό φάρμακο χορηγήθηκαν υποδόρια δυο φορές την εβδομάδα για 6 μήνες σε 138 ασθενείς.
Το βασικό κριτήριο αποτελεσματικότητας (ASAS 20) ήταν ≥ 20% βελτίωση σε τουλάχιστον 3 από τις 4 παραμέτρους των κριτηρίων ανταπόκρισης για την αξιολόγηση της αγκυλοποιητικής σπονδυλίτιδας (ASAS) (σφαιρική αξιολόγηση από τους ασθενείς, οσφυϊκός πόνος, BASFI και φλεγμονή) και απουσία επιδείνωσης στην εναπομένουσα παράμετρο. Χρησιμοποιήθηκαν τα ίδια κριτήρια ανταπόκρισης στις ASAS 50 και 70 με μια βελτίωση 50% ή 70%, αντίστοιχα.
Συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο, η θεραπεία με το Enbrel είχε σαν αποτέλεσμα σημαντική βελτίωση στην κλίμακα ASAS 20, ASAS 50 και ASAS 70 ήδη σε 2 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας.
| Ανταποκρίσεις των Ασθενών με Αγκυλοποιητική Σπονδυλίτιδα σε μία Ελεγχόμενη Δοκιμή με Εικονικό Φάρμακο | ||
| Ποσοστό ασθενών | ||
| Αγκυλοποιητική Σπονδυλίτιδα Ανταπόκριση | Εικονικό φάρμακο Ν = 139 | Enbrel N = 138 |
| ASAS 20 | ||
| 2 εβδομάδες | 22 | 46α |
| 3 μήνες | 27 | 60α |
| 6 μήνες | 23 | 58α |
| ASAS 50 | ||
| 2 εβδομάδες | 7 | 24α |
| 3 μήνες | 13 | 45α |
| 6 μήνες | 10 | 42α |
| ASAS 70 | ||
| 2 εβδομάδες | 2 | 12β |
| 3 μήνες | 7 | 29β |
| 6 μήνες | 5 | 28β |
| α: p< 0,001, Enbrel έναντι εικονικού φαρμάκου | ||
| β: p= 0,002, Enbrel έναντι εικονικού φαρμάκου | ||
Από τους ασθενείς με αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα που έλαβαν Enbrel, η κλινική ανταπόκριση ήταν εμφανής κατά την πρώτη επίσκεψη (2 εβδομάδες) και διατηρήθηκε σε όλη τη διάρκεια των 6 μηνών της θεραπείας. Η ανταπόκριση ήταν παρόμοια ανεξάρτητα αν οι ασθενείς ελάμβαναν συνοδό αγωγή κατά την έναρξη της θεραπείας.
Παρόμοια αποτελέσματα επιτεύχθηκαν στις 2 μικρότερες μελέτες της αγκυλοποιητικής σπονδυλίτιδας.
Σε μία τέταρτη μελέτη, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα των 50 mg Enbrel (δύο υποδόριες ενέσεις των 25 mg) χορηγούμενα μία φορά εβδομαδιαίως έναντι 25 mg Enbrel χορηγούμενα δύο φορές εβδομαδιαίως αξιολογήθηκαν σε μία διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 356 ασθενών με ενεργή αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα. Το προφίλ της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας του δοσολογικού σχήματος των 50 mg χορηγούμενα μία φορά εβδομαδιαίως και των 25 mg χορηγούμενα δύο φορές εβδομαδιαίως ήταν παρόμοιο.
Ενήλικες ασθενείς με αξονική σπονδυλαρθρίτιδα χωρίς ακτινολογικά ευρήματα Μελέτη 1
Η αποτελεσματικότητα του Enbrel σε ασθενείς με αξονική σπονδυλαρθρίτιδα χωρίς ακτινολογικά ευρήματα (Αξ ΣπΑ-ΧΑΕ) αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, διάρκειας 12 εβδομάδων, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, μελέτη. Η μελέτη αξιολόγησε 215 ενήλικες ασθενείς (τροποποιημένος πληθυσμός πρόθεσης για θεραπεία) με ενεργό Αξ ΣπΑ-ΧΑΕ (ηλικίας 18 έως
-
ετών), οριζόμενοι ως οι ασθενείς που πληρούσαν τα κριτήρια κατηγοριοποίησης της ASAS αναφορικά με την αξονική σπονδυλαρθρίτιδα, αλλά δεν πληρούσαν τα τροποποιημένα κριτήρια κατά New York για την ΑΣ. Αποτελούσε προϋπόθεση επίσης οι ασθενείς να έχουν ανεπαρκή ανταπόκριση ή δυσανεξία σε δύο ή περισσότερα ΜΣΑΦ. Κατά την διπλά τυφλή περίοδο, οι ασθενείς ελάμβαναν Enbrel 50 mg εβδομαδιαίως ή εικονικό φάρμακο για 12 εβδομάδες. Το βασικό κριτήριο αποτελεσματικότητας (ASAS 40) ήταν η κατά 40% βελτίωση σε τουλάχιστον τρεις από τις τέσσερις παραμέτρους κατά ASAS και η απουσία επιδείνωσης στην εναπομένουσα παράμετρο. Η διπλά τυφλή περίοδος ακολουθήθηκε από μια ανοικτή περίοδο, κατά την οποία όλοι οι ασθενείς έλαβαν Enbrel
-
mg εβδομαδιαίως για έως και 92 επιπλέον εβδομάδες. Πραγματοποιήθηκαν σαρώσεις MRI της ιερολαγόνιας άρθρωσης και της σπονδυλικής στήλης προκειμένου να εκτιμηθεί η έκταση της φλεγμονής κατά την αρχική αξιολόγηση και κατά την εβδομάδα 12 και 104.
Συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο, η θεραπεία με Enbrel οδήγησε σε στατιστικά σημαντική βελτίωση στα κριτήρια ASAS 40, ASAS 20 και ASAS 5/6. Σημαντική βελτίωση παρατηρήθηκε
επίσης αναφορικά με το κριτήριο μερικής ύφεσης κατά ASAS και το κριτήριο BASDAI 50. Τα αποτελέσματα της Εβδομάδας 12 φαίνονται στον παρακάτω πίνακα.
Ανταπόκριση αποτελεσματικότητας σε ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη της Αξ ΣπΑ- ΧΑΕ: Ποσοστό ασθενών που πέτυχαν τα καταληκτικά σημεία| Διπλά τυφλές κλινικές ανταποκρίσειςτην Εβδομάδα 12 | Εικονικό φάρμακοN=106 έως 109* | EnbrelN=103 έως 105* |
| ASAS** 40 | 15,7 | 32,4β |
| ASAS 20 | 36,1 | 52,4γ |
| ASAS 5/6 | 10,4 | 33,0α |
| Κριτήριο μερικής ύφεσης κατά ASAS | 11,9 | 24,8γ |
| Κριτήριο BASDAI***50 | 23,9 | 43,8β |
* Ορισμένοι ασθενείς δεν παρείχαν πλήρη δεδομένα για κάθε καταληκτικό σημείο
**ASAS= Διεθνής Εταιρεία για την Αξιολόγηση της Σπονδυλαρθρίτιδας (Assessments in Spondyloarthritis International Society)
***Δείκτης Bath δραστηριότητας νόσου αγκυλοποιητικής σπονδυλίτιδας (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI)
α: p<0,001, β:<0,01 και γ:<0,05, αντίστοιχα μεταξύ του Enbrel και του εικονικού φαρμάκου
Την εβδομάδα 12, υπήρξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στη βαθμολογία κατά SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada - Καναδική Ερευνητική Κοινοπραξία για τη Σπονδυλαρθρίτιδα) για την ιερολαγόνια άρθρωση, όπως μετρήθηκε μέσω σάρωσης MRI για τους ασθενείς που ελάμβαναν Enbrel. Η προσαρμοσμένη μέση μεταβολή από την αρχική αξιολόγηση ήταν 3,8 για τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Enbrel (n=95) έναντι 0,8 για τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το εικονικό φάρμακο (n=105) (p<0,001). Την εβδομάδα 104, η μέση μεταβολή από την αρχική αξιολόγηση στη βαθμολογία κατά SPARCC, όπως μετρήθηκε μέσω σάρωσης MRI, ήταν, για όλα τα άτομα που τους χορηγήθηκε Enbrel, 4,64 για την ιερολαγόνια άρθρωση (n=153) και 1,40 για τη σπονδυλική στήλη (n=154).
Το Enbrel έδειξε στατιστικά σημαντική μεγαλύτερη βελτίωση από την αρχική αξιολόγηση έως την εβδομάδα 12 συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο στις περισσότερες σχετιζόμενες με την υγεία αξιολογήσεις ποιότητας ζωής και σωματικής λειτουργίας, συμπεριλαμβανομένων του Λειτουργικού δείκτη Bath αγκυλοποιητικής σπονδυλίτιδας (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, BASFI), της βαθμολογίας του ερωτηματολογίου Συνολικής κατάστασης της υγείας EuroQol 5D και της βαθμολογίας επιμέρους κλίμακας σωματικής λειτουργικότητας του ερωτηματολογίου SF-36.
Η κλινική ανταπόκριση μεταξύ των ασθενών με Αξ ΣπΑ-ΧΑΕ που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Enbrel ήταν εμφανής κατά το χρόνο πραγματοποίησης της πρώτης επίσκεψης (2 εβδομάδες) και διατηρήθηκε για 2 έτη θεραπείας. Οι βελτιώσεις στη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής και τη φυσική λειτουργία διατηρήθηκαν επίσης για 2 έτη θεραπείας. Τα δεδομένα των 2 ετών δεν αποκάλυψαν νέα ευρήματα σχετικά με την ασφάλεια. Την εβδομάδα 104, 8 ασθενείς είχαν εξέλιξη στην απλή ακτινογραφία σε αμφοτερόπλευρη ιερολαγονίτιδα βαθμού 2 , σύμφωνα με τα τροποποιημένα κριτήρια της Νέας Υόρκης, ενδεικτικό της αξονικής σπονδυλαρθροπάθειας.
Μελέτη 2
Αυτή η πολυκεντρική, ανοικτή μελέτη φάσης 4, 3 περιόδων, αξιολόγησε τη διακοπή της θεραπείας και την επανάληψη της θεραπείας με Enbrel σε ασθενείς με ενεργό Αξ ΣπΑ-ΧΑΕ οι οποίοι πέτυχαν επαρκή ανταπόκριση [ανενεργή νόσος που ορίζεται ως βαθμολογία δραστηριότητας νόσου αγκυλοποιητικής σπονδυλίτιδας (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score, ASDAS) με C- αντιδρώσα πρωτεΐνη (C-reactive protein, CRP) χαμηλότερη από 1,3] μετά από 24 εβδομάδες θεραπείας.
209 ενήλικες ασθενείς με ενεργό Αξ ΣπΑ-ΧΑΕ (ηλικίας 18 έως 49 ετών), οριζόμενοι ως οι ασθενείς που πληρούσαν τα κριτήρια κατηγοριοποίησης της αξιολόγησης της Διεθνούς Εταιρείας Σπονδυλαρθρίτιδας (Assessment of SpondyloArthritis International Society, ASAS) αναφορικά με την αξονική σπονδυλαρθρίτιδα (αλλά δεν πληρούσαν τα τροποποιημένα κριτήρια κατά New York για την
ΑΣ) με θετικά ευρήματα στη μαγνητική τομογραφία (ενεργό φλεγμονή εξαιρετικά ενδεικτική ιερολαγονίτιδας σε μαγνητική τομογραφία, σχετιζόμενη
με ΣπΑ) ή/και θετική hsCRP (οριζόμενη ως C-αντιδρώσα πρωτεΐνη [hsCRP] > 3 mg/l) και ενεργά συμπτώματα που ορίζονται ως ASDAS CRP μεγαλύτερη ή ίση με 2,1 στην επίσκεψη διαλογής, έλαβαν ανοικτή θεραπεία με Enbrel 50 mg εβδομαδιαίως μαζί με σταθερή θεραπεία υποβάθρου με ΜΣΑΦ στη βέλτιστη ανεκτή αντιφλεγμονώδη δοσολογία για 24 εβδομάδες στην περίοδο 1.
Αποτελούσε προϋπόθεση οι ασθενείς να έχουν ανεπαρκή ανταπόκριση ή δυσανεξία σε δύο ή περισσότερα ΜΣΑΦ. Κατά την εβδομάδα 24, 119 (57%) ασθενείς πέτυχαν ανενεργό νόσο και εισήλθαν στην περίοδο 2 των 40 εβδομάδων διακοπής της θεραπείας όπου οι ασθενείς διέκοψαν την ετανερσέπτη, αλλά διατήρησαν τη θεραπεία υποβάθρου με ΜΣΑΦ. Το βασικό κριτήριο αποτελεσματικότητας ήταν η εμφάνιση έξαρσης της νόσου [που ορίζεται ως ταχύτητα καθίζησης ερυθρών (ΤΚΕ) ASDAS μεγαλύτερη από ή ίση με 2,1] εντός 40 εβδομάδων μετά τη διακοπή της θεραπείας με Enbrel. Οι ασθενείς που παρουσίασαν έξαρση της νόσου άρχισαν ξανά τη θεραπεία με Enbrel 50 mg εβδομαδιαίως για 12 εβδομάδες (Περίοδος 3).
Στην περίοδο 2, το ποσοστό των ασθενών που παρουσίασαν ≥1 έξαρση της νόσου αυξήθηκαν από 22% (25/112) κατά την εβδομάδα 4 σε 67% (77/115) κατά την εβδομάδα 40. Συνολικά, το 75% (86/115) των ασθενών παρουσίασαν έξαρση της νόσου σε οποιοδήποτε χρονικό σημείο εντός
40 εβδομάδων από τη διακοπή της θεραπείας με Enbrel.
Ο βασικός δευτερεύων στόχος της μελέτης 2 ήταν η εκτίμηση του χρόνου έως την έξαρση της νόσου μετά τη διακοπή της θεραπείας με Enbrel και, επιπλέον, η σύγκριση του χρόνου έως την έξαρση της νόσου σε ασθενείς από τη μελέτη 1 οι οποίοι πληρούσαν τις απαιτήσεις ένταξης στη φάση διακοπής της θεραπείας της μελέτης 2 και συνέχισαν τη θεραπεία με Enbrel.
Ο διάμεσος χρόνος έως την έξαρση της νόσου μετά τη διακοπή της θεραπείας με Enbrel ήταν
16 εβδομάδες (95% CI: 13-24 εβδομάδες). Λιγότερο από το 25% των ασθενών στη μελέτη 1 οι οποίοι δεν είχαν διακόψει τη θεραπεία παρουσίασαν έξαρση της νόσου κατά τη διάρκεια των αντίστοιχων 40 εβδομάδων της περιόδου 2 της μελέτης 2. Ο χρόνος έως την έξαρση της νόσου ήταν στατιστικά σημαντικά μικρότερος σε ασθενείς οι οποίοι διέκοψαν τη θεραπεία με Enbrel (Μελέτη 2) συγκριτικά με τους ασθενείς οι οποίοι έλαβαν συνεχή θεραπεία με ετανερσέπτη (Μελέτη 1), p < 0,0001.
Από τους 87 ασθενείς που εντάχθηκαν στην περίοδο 3 και έλαβαν ξανά θεραπεία με Enbrel 50 mg εβδομαδιαίως για 12 εβδομάδες, το 62% (54/87) πέτυχε ξανά ανενεργή νόσο, με το 50% αυτών να το επιτυγχάνει εντός 5 εβδομάδων (95% CI: 4-8 εβδομάδες).
Ενήλικες ασθενείς με κατά πλάκας ψωρίαση
Το Enbrel συνιστάται για χρήση σε ασθενείς όπως ορίζεται στην παράγραφο 4.1. Οι ασθενείς του συγκεκριμένου πληθυσμού που «απέτυχαν να ανταποκριθούν» καθορίζονται από μη επαρκή ανταπόκριση (PASI < 50 ή PGA λιγότερο από καλό) ή επιδείνωση της ασθένειας κατά τη διάρκεια της θεραπείας και οι οποίοι έπαιρναν επαρκή δοσολογία για ικανοποιητικά μεγάλο διάστημα για να αξιολογηθεί η ανταπόκριση με τουλάχιστον μία από τις τρεις σημαντικότερες διαθέσιμες συστηματικές θεραπείες.
Η αποτελεσματικότητα του Enbrel έναντι άλλων συστηματικών θεραπειών σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ψωρίαση (που ανταποκρίνονται σε άλλες συστηματικές θεραπείες) δεν έχει αξιολογηθεί σε μελέτες όπου συγκρίνουν απευθείας το Enbrel με άλλες συστηματικές θεραπείες. Αντιθέτως, η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του Enbrel εκτιμήθηκε σε τέσσερις τυχαιοποιημένες, διπλά- τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες. Το κύριο κριτήριο της αποτελεσματικότητας και των τεσσάρων μελετών ήταν η αναλογία των ασθενών σε κάθε θεραπευτική ομάδα που πέτυχαν βαθμολογία PASI 75 (δηλ., τουλάχιστον 75% βελτίωση στην αρχική τιμή της PASI) στις
12 εβδομάδες.
Η πρώτη μελέτη ήταν μια μελέτη φάσης 2 σε ασθενείς με ενεργό αλλά κλινικά σταθερή κατά πλάκας ψωρίαση σε ≥ 10% της περιοχής επιφάνειας του σώματος των ασθενών ηλικίας ≥ 18 χρονών. Εκατόν δώδεκα (112) ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να τους χορηγηθεί δόση 25 mg Enbrel (n=57) ή εικονικό φάρμακο (n=55) δύο φορές εβδομαδιαίως για 24 εβδομάδες.
Στη δεύτερη μελέτη εκτιμήθηκαν 652 ασθενείς με χρόνια κατά πλάκας ψωρίαση όπου χρησιμοποιήθηκαν τα ίδια κριτήρια ένταξης με την πρώτη μελέτη, με την προσθήκη ελάχιστης βαθμολογίας PASI=10 στη δοκιμασία διαλογής. Το Enbrel χορηγήθηκε σε δόσεις των 25 mg μία φορά εβδομαδιαίως, 25 mg δύο φορές εβδομαδιαίως ή 50 mg δύο φορές εβδομαδιαίως για 6 διαδοχικούς μήνες. Κατά τη διάρκεια των 12 πρώτων εβδομάδων της διπλά-τυφλής θεραπευτικής περιόδου, οι ασθενείς έλαβαν εικονικό φάρμακο ή μια από τις ανωτέρω τρεις δόσεις Enbrel. Μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας, οι ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου ξεκίνησαν τυφλή θεραπεία με Enbrel (25 mg χορηγούμενα δύο φορές εβδομαδιαίως) ֹοι ασθενείς στις ενεργείς θεραπευτικές ομάδες συνέχισαν στην 24η εβδομάδα τη δόση στην οποία τυχαιοποιήθηκαν αρχικά.
Στην τρίτη μελέτη εκτιμήθηκαν 583 ασθενείς και είχε τα ίδια κριτήρια ένταξης στη μελέτη με την δεύτερη μελέτη. Στους ασθενείς σε αυτή την μελέτη χορηγήθηκαν 25 mg ή 50 mg Enbrel ή εικονικό φάρμακο δύο φορές εβδομαδιαίως για 12 εβδομάδες. Κατόπιν σε όλους τους ασθενείς χορηγήθηκαν 25 mg Enbrel σε ανοικτή μελέτη δύο φορές εβδομαδιαίως για επιπλέον 24 εβδομάδες.
Στην τέταρτη μελέτη αξιολογήθηκαν 142 ασθενείς και είχε παρόμοια κριτήρια ένταξης με την δεύτερη και την τρίτη μελέτη. Οι ασθενείς σε αυτή την μελέτη έλαβαν δόση 50 mg Enbrel ή εικονικό φάρμακο μία φορά εβδομαδιαίως για 12 εβδομάδες και μετά όλοι οι ασθενείς έλαβαν 50 mg Enbrel σε ανοικτή φάση μία φορά εβδομαδιαίως για επιπλέον 12 εβδομάδες.
Στην πρώτη μελέτη, η θεραπευτική ομάδα του Enbrel είχε σημαντικά υψηλότερο ποσοστό ασθενών με PASI 75 ανταπόκριση στην 12η εβδομάδα (30%) συγκριτικά με την θεραπευτική ομάδα του εικονικού φαρμάκου (2%) (p< 0,0001). Στις 24 εβδομάδες, το 56% των ασθενών στη θεραπευτική ομάδα του Enbrel πέτυχαν PASI 75 συγκριτικά με το 5% των ασθενών στη θεραπευτική ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Τα βασικά αποτελέσματα της δεύτερης, τρίτης και τέταρτης μελέτης παρουσιάζονται παρακάτω.
Ανταποκρίσεις Ασθενών με Ψωρίαση στην Δεύτερη, Τρίτη και Τέταρτη Μελέτη| Ανταπό κριση(%) | Δεύτερη Μελέτη | Τρίτη Μελέτη | Τέταρτη Μελέτη | ||||||||
| Εικονι κό φάρμα κοn = 16612η εβδ | ----------Enbrel---------25 mg 50 mgBIW BIWn n n=16 n=16=162 =162 4 412η 24η 12η 24η εβδ εβδα εβδ εβδα | Εικονι κό φάρμα κοn = 19312η εβδ | ------Enbrel----- 25mg 50 mgBIW BIWn= n = 196196 12η12η εβδ εβδ | Εικονι κό φάρμα κοn = 4612η εβδ | ------Enbrel----- 50mg 50 mgQW QWn = n = 9096 24η12η εβδα εβδ | ||||||
| PASI 50 | 14 | 58* | 70 | 74* | 77 | 9 | 64* | 77* | 9 | 69* | 83 |
| PASI75 | 4 | 34* | 44 | 49* | 59 | 3 | 34* | 49* | 2 | 38* | 71 |
| DSGAβ,εξάλειψ η των βλαβών ή σχεδόν εξάλειψ η τωνβλαβών | 5 | 34* | 39 | 49* | 55 | 4 | 39* | 57* | 4 | 39* | 64 |
*p ≤ 0,0001 έναντι του εικονικού φαρμάκου
α. Στην δεύτερη και τέταρτη μελέτη καμία στατιστική σύγκριση δεν έγινε στο εικονικό φάρμακο στην 24η εβδομάδα, επειδή η αρχική ομάδα του εικονικού φαρμάκου άρχισε να λαμβάνει το Enbrel 25 mg BIW ή 50 mg μία φορά εβδομαδιαίως από την 13η εβδομάδα έως την 24η εβδομάδα.
β. Dermatologist Static Global Assessment. Εξάλειψη των βλαβών ή σχεδόν εξάλειψη των βλαβών ορισμένο ως 0 ή 1 σε κλίμακα 0 έως 5.
Μεταξύ των ασθενών με κατά πλάκας ψωρίαση που τους χορηγήθηκε Enbrel, σημαντικές ανταποκρίσεις σχετικά με το εικονικό φάρμακο ήταν προφανείς κατά τη διάρκεια της πρώτης επίσκεψης (2 εβδομάδων) και διατηρήθηκαν σε όλη τη διάρκεια των 24 εβδομάδων της θεραπείας.
Η δεύτερη μελέτη είχε επίσης μια περίοδο διακοπής του φαρμάκου, κατά τη διάρκεια της οποίας οι ασθενείς που πέτυχαν τουλάχιστον 50% βελτίωση στο δείκτη PASI στην 24η εβδομάδα διέκοψαν τη θεραπεία. Μελετήθηκαν οι ασθενείς κατά την περίοδο που δεν λάμβαναν θεραπεία για την επανεμφάνιση (PASI ≥ 150% της αρχικής τιμής) και για το χρόνο υποτροπής (ορίζεται ως απώλεια τουλάχιστον της μισής από τη βελτίωση που επιτεύχθηκε μεταξύ της αρχικής τιμής και της 24ης εβδομάδας). Κατά την περίοδο διακοπής του φαρμάκου, τα συμπτώματα της ψωρίασης επανήλθαν βαθμιαία με διάμεση τιμή χρόνου για την υποτροπή της νόσου 3 μηνών. Δεν παρατηρήθηκε υποτροπή έξαρσης της νόσου όπως και δεν παρατηρήθηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με την ψωρίαση. Υπήρξαν κάποια στοιχεία για να υποστηριχθεί όφελος επαναλαμβανόμενης θεραπείας με Enbrel σε ασθενείς που ανταποκρίθηκαν αρχικά στη θεραπεία.
Στην τρίτη μελέτη, η πλειοψηφία των ασθενών (77%) που τυχαιοποιήθηκαν αρχικά σε 50 mg δύο φορές εβδομαδιαίως και μείωσαν τη δόση Enbrel την 12η εβδομάδα σε 25 mg δύο φορές εβδομαδιαίως διατήρησαν την PASI 75 ανταπόκρισή τους έως την 36η εβδομάδα. Για τους ασθενείς που έλαβαν 25 mg δύο φορές εβδομαδιαίως σε όλη τη μελέτη, η ανταπόκριση PASI 75 συνέχισε να βελτιώνεται μεταξύ της 12ης και 36ης εβδομάδας.
Στην τέταρτη μελέτη, η ομάδα των ασθενών που έλαβαν Enbrel είχε υψηλότερο ποσοστό ασθενών με PASI 75 τη 12η εβδομάδα (38%) σε σύγκριση με την ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο (2%) (p<0,0001). Για ασθενείς που έλαβαν 50 mg μία φορά εβδομαδιαίως καθόλη τη διάρκεια της μελέτης, οι ανταποκρίσεις αποτελεσματικότητας συνέχισαν να βελτιώνονται με το 71% των ασθενών να πετυχαίνουν PASI 75 την 24η εβδομάδα.
Σε μακράς διάρκειας (μέχρι 34 μήνες) ανοιχτές μελέτες όπου το Enbrel χορηγήθηκε χωρίς διακοπή, οι κλινικές ανταποκρίσεις διατηρήθηκαν και η ασφάλεια ήταν συγκρίσιμη με μελέτες μικρότερης διάρκειας.
Μία ανάλυση δεδομένων κλινικών μελετών δεν έδειξε κανένα χαρακτηριστικό της αρχικής εκτίμησης της νόσου το οποίο θα μπορούσε να βοηθήσει τους γιατρούς στην επιλογή του καταλληλότερου δοσολογικού σχήματος (διακοπτόμενου ή συνεχούς). Συνεπώς, η επιλογή της διακοπτόμενης ή συνεχούς θεραπείας θα πρέπει να βασισθεί στην κρίση του γιατρού και τις ατομικές ανάγκες του ασθενούς.
Αντισώματα στο Enbrel
Αντισώματα στην ετανερσέπτη έχουν ανιχνευθεί στον ορό του αίματος μερικών ασθενών που υποβλήθηκαν σε αγωγή με ετανερσέπτη. Αυτά τα αντισώματα ήταν όλα µη εξουδετερωτικά και γενικότερα παροδικά. Φαίνεται ότι δεν υπάρχει συσχέτιση μεταξύ της ανάπτυξης αντισωμάτων και της κλινικής ανταπόκρισης ή των ανεπιθύμητων συμβαμάτων.
Σε άτομα που έλαβαν θεραπεία με εγκεκριμένες δόσεις ετανερσέπτης σε κλινικές δοκιμές μέχρι και 12 μήνες, αθροιστικά, τα ποσοστά των αντισωμάτων αντί-ετανερσέπτης βρέθηκαν περίπου στο 6% των ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα, 7,5% των ασθενών με ψωριασική αρθρίτιδα, 2% των ασθενών με αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα, 7% των ασθενών με ψωρίαση, 9,7% ασθενών με παιδιατρική ψωρίαση και 4,8% των ασθενών με νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα.
Η αναλογία των ασθενών που ανέπτυξαν αντισώματα στην ετανερσέπτη σε δοκιμές μεγαλύτερης διάρκειας (μέχρι 3,5 έτη) αυξάνεται με το χρόνο, όπως αναμενόταν. Ωστόσο, λόγω της παροδικής φύσης τους, η συχνότητα εμφάνισης των αντισωμάτων που ανιχνεύθηκαν σε κάθε σημείο αξιολόγησης ήταν γενικά μικρότερη από το 7% σε άτομα με ρευματοειδή αρθρίτιδα και ψωρίαση.
Σε μία μακροχρόνια μελέτη για την ψωρίαση στην οποία οι ασθενείς έλαβαν 50 mg δύο φορές την εβδομάδα για 96 εβδομάδες, η επίπτωση των αντισωμάτων που παρατηρήθηκαν σε κάθε σημείο αξιολόγησης έφτασε μέχρι 9% περίπου.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Παιδιατρικοί ασθενείς με νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα
Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του Enbrel αξιολογήθηκε σε μία μελέτη αποτελούμενη από δύο περιόδους σε 69 παιδιά με πολυαρθριτιδικού τύπου νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα, που παρουσίαζαν μία ποικιλία των τύπων έναρξης της νεανικής ιδιοπαθούς αρθρίτιδας (πολυαρθρίτιδα, ολιγοαρθρίτιδα, συστηματική έναρξη). Περιλήφθηκαν ασθενείς ηλικίας 4 έως 17 ετών με μέτρια έως σοβαρή ενεργό πολυαρθριτιδικού τύπου νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα που παρουσίαζαν αντοχή ή δυσανεξία στη θεραπεία με μεθοτρεξάτη. Οι ασθενείς παρέμειναν σε μία σταθερή δόση ενός μη-στεροειδούς αντιφλεγμονώδους φαρμάκου ή/και πρεδνιζόνη (< 0,2 mg/kg/ημέρα ή 10 mg σαν ανώτατη δοσολογία). Στην πρώτη περίοδο, όλοι οι ασθενείς έλαβαν 0,4 mg/kg (μέγιστο 25 mg ανά δόση) Enbrel υποδορίως 2 φορές εβδομαδιαίως. Στη δεύτερη περίοδο, οι ασθενείς με κλινική ανταπόκριση την 90η ημέρα τυχαιοποιήθηκαν να παραμείνουν στο Enbrel ή να λάβουν εικονικό φάρμακο για τέσσερις μήνες και αξιολογήθηκαν για τυχόν έξαρση της νόσου. Η ανταπόκριση στη θεραπεία μετρήθηκε κατά ACR Pedi 30, που ορίζεται ως βελτίωση ≥ 30% σε τουλάχιστον τρία από τα έξι και επιδείνωση ≥ 30% σε όχι παραπάνω του ενός από τη βασική ομάδα των 6 κριτηρίων για τη νεανική ρευματοειδή αρθρίτιδα, που περιλαμβάνει αριθμό ενεργών αρθρώσεων, περιορισμό της κίνησης, γενική αξιολόγηση από τον ασθενή/κηδεμόνα ή τον γιατρό, αξιολόγηση της λειτουργικότητας και ταχύτητα καθίζησης των ερυθρών (TKE). Η έξαρση της νόσου ορίστηκε ως μία επιδείνωση ≥ 30% στα τρία από τα έξι κριτήρια της βασικής ομάδας κριτηρίων για τη νεανική ρευματοειδή αρθρίτιδα και βελτίωση ≥ 30% σε όχι περισσότερα του ενός από τα έξι κριτήρια της βασικής ομάδας κριτηρίων για τη νεανική ρευματοειδή αρθρίτιδα και τουλάχιστον δύο ενεργές αρθρώσεις.
Στη πρώτη περίοδο της μελέτης, 51 από τους 69 (74%) ασθενείς εκδήλωσαν κλινική ανταπόκριση και εισήχθησαν στη δεύτερη περίοδο. Στη δεύτερη περίοδο, 6 από τους 25 (24%) ασθενείς που διατηρήθηκαν στο Enbrel εμφάνισαν έξαρση της νόσου συγκριτικά με 20 από τους 26 (77%) ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (p=0,007). Από την αρχή της δεύτερης περιόδου, ο μέσος χρόνος έως την έξαρση ήταν ≥ 116 ημέρες για τους ασθενείς που έλαβαν Enbrel και 28 ημέρες για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Από τους ασθενείς που είχαν κλινική ανταπόκριση στις 90 ημέρες και εισήχθησαν στη δεύτερη περίοδο της μελέτης, μερικοί από τους ασθενείς παρέμειναν στο Enbrel και συνέχισαν να βελτιώνονται από τον 3ο έως τον 7ο μήνα, ενώ αυτοί που έλαβαν εικονικό φάρμακο δεν βελτιώθηκαν.
Σε μία ανοικτή μελέτη, επέκτασης ασφάλειας, 58 παιδιατρικοί ασθενείς από την παραπάνω μελέτη (από την ηλικία των 4 ετών κατά την ένταξη στη μελέτη) συνέχισαν να λαμβάνουν Enbrel για έως και 10 χρόνια. Τα ποσοστά των σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών και των σοβαρών λοιμώξεων δεν αυξήθηκαν με την μακροχρόνια έκθεση.
Η ασφάλεια της μακροχρόνιας χρήσης του Enbrel ως μονοθεραπεία (n=103), του Enbrel μαζί με μεθοτρεξάτη (n=294) ή της μονοθεραπείας με μεθοτρεξάτη (n=197) αξιολογήθηκε για διάστημα έως και 3 ετών από μία βάση δεδομένων ασφάλειας που περιλάμβανε 594 παιδιά ηλικίας 2 έως 18 ετών με νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα, τα 39 εκ των οποίων ήταν ηλικίας 2 έως 3 ετών. Συνολικά, λοιμώξεις αναφέρθηκαν πιο συχνά σε ασθενείς υπό θεραπεία με ετανερσέπτη σε σύγκριση με όσους βρίσκονταν υπό θεραπεία με μεθοτρεξάτη ως μονοθεραπεία (3,8 έναντι 2%) και οι λοιμώξεις που συσχετίστηκαν με τη χρήση της ετανερσέπτης ήταν περισσότερο σοβαρές.
Σε μία άλλη ανοικτή μελέτη, μίας ομάδας (n=127), 60 ασθενείς με επεκταθείσα ολιγοαρθρίτιδα (EO) (15 ασθενείς ηλικίας 2 έως 4 ετών, 23 ασθενείς ηλικίας 5 έως 11 ετών και 22 ασθενείς ηλικίας 12 έως 17 ετών), 38 ασθενείς με αρθρίτιδα σχετιζόμενη με ενθεσίτιδα (12 έως 17 ετών) και 29 ασθενείς με ψωριασική αρθρίτιδα (12 έως 17 ετών) έλαβαν θεραπεία με Enbrel στη δόση των 0,8 mg/kg (έως το μέγιστο των 50 mg ανά δόση) χορηγούμενη εβδομαδιαίως επί 12 εβδομάδες. Σε κάθε υπότυπο της νεανικής ιδιοπαθούς αρθρίτιδας, η πλειοψηφία των ασθενών πέτυχε τα κριτήρια ACR Pedi 30 και παρουσίασε κλινική βελτίωση σε δευτερεύοντα τελικά σημεία όπως είναι o αριθμός των ευαίσθητων αρθρώσεων και η συνολική εκτίμηση του ιατρού. Το προφίλ ασφάλειας ήταν σε συμφωνία με αυτό που παρατηρήθηκε σε άλλες μελέτες της νεανικής ιδιοπαθούς αρθρίτιδας.
Από τους 127 ασθενείς της μητρικής μελέτης, οι 109 συμμετείχαν στην ανοικτή μελέτη επέκτασης και παρακολουθήθηκαν επί 8 έτη επιπλέον για έως και 10 έτη συνολικά. Στο τέλος της μελέτης επέκτασης, 84/109 (77%) ασθενείς είχαν ολοκληρώσει τη μελέτη, 27 (25%) ενόσω λάμβαναν ενεργά το Enbrel, 7 (6%) είχαν αποσυρθεί από τη θεραπεία λόγω χαμηλής ενεργότητας/αδρανούς νόσου, 5 (5%) είχαν επανεκκινήσει το Enbrel μετά από προγενέστερη απόσυρση από τη θεραπεία και 45 (41%) είχαν διακόψει το Enbrel (αλλά παρέμειναν υπό παρατήρηση), 25/109 (23%) ασθενείς αποχώρησαν οριστικά από τη μελέτη. Οι βελτιώσεις στην κλινική κατάσταση που επιτεύχθηκαν στη μητρική μελέτη διατηρήθηκαν γενικά για όλα τα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας στη διάρκεια ολόκληρης της περιόδου παρακολούθησης. Οι ασθενείς που έπαιρναν ενεργά το Enbrel μπορούσαν να μεταβούν σε μια προαιρετική περίοδο διακοπής-επανάληψης της θεραπείας μία φορά κατά τη διάρκεια της μελέτης επέκτασης με βάση την κρίση του ερευνητή για την κλινική ανταπόκριση. 30 ασθενείς μπήκαν στην περίοδο διακοπής. 17 ασθενείς αναφέρθηκε ότι είχαν έξαρση (ορίστηκε ως ≥ 30% επιδείνωση σε τουλάχιστον 3 από τις 6 παραμέτρους ACR Pedi με ≥ 30% βελτίωση σε όχι περισσότερες από 1 από τις υπόλοιπες 6 παραμέτρους και τουλάχιστον 2 ενεργές αθρώσεις), ο διάμεσος χρόνος έως την έξαρση μετά τη διακοπή του Enbrel ήταν 190 ημέρες. 13 ασθενείς επανέλαβαν τη θεραπεία και ο διάμεσος χρόνος έως την επανάληψη της θεραπείας από τη διακοπή εκτιμήθηκε ως 274 ημέρες. Λόγω του μικρού αριθμού δεδομένων, αυτά τα αποτελέσματα θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή.
Το προφίλ ασφάλειας ήταν σε συμφωνία με αυτό που παρατηρήθηκε στη μητρική μελέτη.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σε ασθενείς με νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα ώστε να αξιολογηθούν οι επιδράσεις της συνεχιζόμενης θεραπείας με Enbrel στους ασθενείς που δεν ανταποκρίθηκαν εντός 3 μηνών από την έναρξη της θεραπείας με Enbrel. Επιπροσθέτως, δεν
πραγματοποιήθηκαν μελέτες για την αξιολόγηση των επιδράσεων της μείωσης της συνιστώμενης δόσης του Enbrel μετά από μακροχρόνια χρήση σε ασθενείς με ιδιοπαθή νεανική αρθρίτιδα.
Παιδιατρικοί ασθενείς με κατά πλάκας ψωρίαση
Η αποτελεσματικότητα του Enbrel αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε 211 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 4-17 ετών με μέτρια έως σοβαρή κατά πλάκας ψωρίαση (όπως ορίζεται από ένα δείκτη sPGA ≥ 3 σε ≥ 10% του BSA και PASI ≥ 12). Οι υποψήφιοι ασθενείς είχαν ένα ιστορικό χορήγησης φωτοθεραπείας ή συστηματικής θεραπείας ή η νόσος τους ήταν ανεπαρκώς ελεγχόμενη σε τοπική θεραπεία.
Οι ασθενείς έλαβαν Enbrel 0,8 mg/kg (μέχρι 50 mg) ή εικονικό φάρμακο μία φορά την εβδομάδα για 12 εβδομάδες. Την 12η εβδομάδα, περισσότεροι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στη λήψη Enbrel είχαν θετικές αποκρίσεις αποτελεσματικότητας (π.χ. PASI 75) σε σχέση με αυτούς που τυχαιοποιήθηκαν στη λήψη εικονικού φαρμάκου.
Αποτελέσματα Παιδιατρικής κατά Πλάκας Ψωρίασης στις 12 Εβδομάδες| Enbrel0,8 mg/kg μία φορά Εβδομαδιαίως | Εικονικό Φάρμακο | |
| (N = 106) | (N = 105) | |
| PASI 75, n (%) | 60 (57%)α | 12 (11%) |
| PASI 50, n (%) | 79 (75%)α | 24 (23%) |
| sPGA “καθαρή” ή “ελάχιστη”, n (%) | 56 (53%)α | 14 (13%) |
Σύντμηση: sPGA-static Physician Global Assessment α. p < 0,0001 έναντι του εικονικού φαρμάκου
Μετά την 12η εβδομάδα της διπλά τυφλής θεραπείας, όλοι οι ασθενείς έλαβαν Enbrel 0,8 mg/kg (μέχρι 50 mg) μία φορά την εβδομάδα για 24 επιπλέον εβδομάδες. Οι αποκρίσεις που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια της περιόδου της ανοιχτής θεραπείας ήταν παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν στην περίοδο της διπλά τυφλής θεραπείας.
Κατά τη διάρκειας μίας τυχαιοποιημένης περιόδου διακοπής της θεραπείας, σημαντικά περισσότεροι ασθενείς που ξανά-τυχαιοποιήθηκαν στη λήψη εικονικού φαρμάκου παρουσίασαν υποτροπή της νόσου (απώλεια της PASI 75 ανταπόκρισης) σε σύγκριση με ασθενείς που ξανά-τυχαιοποιήθηκαν στη λήψη Enbrel. Με συνεχιζόμενη θεραπεία, οι αποκρίσεις διατηρήθηκαν μέχρι και 48 εβδομάδες.
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της μακροχρόνιας χρήσης του Enbrel 0,8 mg/kg (έως και 50 mg) άπαξ εβδομαδιαίως αξιολογήθηκε για διάστημα έως και 2 ετών σε μία ανοικτή μελέτη
επέκτασης που περιλάμβανε 181 παιδιατρικά άτομα με κατά πλάκας ψωρίαση, πέραν της μελέτης των 48 εβδομάδων που αναφέρεται παραπάνω. Η μακροχρόνια εμπειρία με το Enbrel ήταν γενικά συγκρίσιμη με την αρχική μελέτη των 48 εβδομάδων και δεν αποκάλυψε κανένα νέο δεδομένο ασφάλειας.
Οι τιμές Enbrel στον ορό προσδιορίστηκαν με μία μέθοδο Τεχνικής Ενζυμικού Ανοσοπροσροφητικού Προσδιορισμού (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay - ELISA), η οποία μπορεί να ανιχνεύει μεταβολίτες αντιδρώντες στην ELISA καθώς και το αρχικό συστατικό.
Απορρόφηση
Η ετανερσέπτη απορροφάται αργά από το σημείο της υποδόριας ένεσης, προσεγγίζοντας τη μέγιστη συγκέντρωση περίπου 48 ώρες μετά τη χορήγηση μίας απλής δόσης. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι 76%. Με χορήγηση δύο δόσεων εβδομαδιαίως, αναμένεται ότι οι συγκεντρώσεις στην σταθεροποιημένη κατάσταση είναι περίπου διπλάσιες αυτών που παρατηρούνται μετά από απλές δόσεις. Μετά από μία απλή υποδόρια δόση Enbrel των 25 mg, η μέση μέγιστη συγκέντρωση στον ορό
που παρατηρήθηκε σε υγιείς εθελοντές ήταν 1,65 ± 0,66 μg/ml και η επιφάνεια κάτω από την καμπύλη ήταν 235 ± 96,6 μghr/ml.
Το προφίλ της μέσης συγκέντρωσης στον ορό σε σταθερή κατάσταση σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα που έλαβαν θεραπεία ήταν Cmax της τάξης των 2,4 mg/1 έναντι 2,6 mg/1, Cmin της τάξης των 1,2 mg/1 έναντι 1,4 mg/1 και μερικό AUC της τάξης των 297 mgh/1 έναντι 316 mgh/1 για τα 50 mg Enbrel μία φορά εβδομαδιαίως (n=21) έναντι των 25 mg Enbrel δύο φορές εβδομαδιαίως (n=16), αντίστοιχα. Σε μια ανοιχτή, μίας δόσης, διασταυρούμενη μελέτη δύο θεραπευτικών σκελών σε υγιείς εθελοντές, η ετανερσέπτη χορηγούμενη ως μία άπαξ δόση των 50 mg/ml βρέθηκε να είναι βιοϊσοδύναμη με δύο ταυτόχρονες ενέσεις των 25 mg/ml.
Σε μια ανάλυση της φαρμακοκινητικής σε πληθυσμό ασθενών με αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα, τα ΑUCs της ετανερσέπτης σε σταθερή κατάσταση ήταν 466 μg x hr/ml και 474 μg x hr/ml για τα 50 mg Enbrel μία φορά εβδομαδιαίως (Ν=154) και για τα 25 mg δύο φορές εβδομαδιαίως (Ν=148), αντίστοιχα.
Κατανομή
Απαιτείται μία δισ-εκθετική καμπύλη για να περιγράψει την συγκέντρωση της ετανερσέπτης έναντι του χρόνου. Ο κεντρικός όγκος κατανομής της ετανερσέπτης είναι 7,6 l, ενώ ο όγκος κατανομής στη σταθεροποιημένη κατάσταση είναι 10,4 l.
Αποβολή
Η ετανερσέπτη αποβάλλεται αργά από το σώμα. Η ημιπερίοδος ζωής είναι μακρά, περίπου 70 ώρες. Η κάθαρση είναι περίπου 0,066 l/hr σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, λίγο χαμηλότερη από την τιμή των 0,11 l/hr που παρατηρήθηκε σε υγιείς εθελοντές. Επιπλέον, η φαρμακοκινητική του Enbrel σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, ασθενείς με αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα και ασθενείς με κατά πλάκας ψωρίαση είναι παρόμοια.
Δεν υπάρχει προφανής διαφορά στη φαρμακοκινητική μεταξύ ανδρών και γυναικών. Γραμμικότητα
Η δοσολογική αναλογικότητα δεν αξιολογήθηκε τυπικά, αλλά δεν υπάρχει προφανής κορεσμός της κάθαρσης σε όλο το εύρος δοσολογιών.
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική δυσλειτουργία
Αν και υπάρχει αποβολή στα ούρα της ραδιενεργής ουσίας μετά από χορήγηση ραδιοσημασμένης ετανερσέπτης σε ασθενείς και εθελοντές, δεν παρατηρήθηκαν αυξημένες συγκεντρώσεις ετανερσέπτης σε ασθενείς με οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Η παρουσία νεφρικής δυσλειτουργίας δεν απαιτεί μεταβολή της δοσολογίας.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν παρατηρήθηκαν αυξημένες συγκεντρώσεις ετανερσέπτης σε ασθενείς με οξεία ηπατική ανεπάρκεια. Η παρουσία ηπατικής δυσλειτουργίας δεν απαιτεί μεταβολή της δοσολογίας.
Ηλικιωμένοι
Η επίδραση της προχωρημένης ηλικίας μελετήθηκε με φαρμακοκινητική ανάλυση των συγκεντρώσεων της ετανερσέπτης στον ορό του γενικού πληθυσμού. Οι μετρήσεις της κάθαρσης και του όγκου σε ασθενείς ηλικίας 65 έως 87 ετών ήταν παρόμοιες των μετρήσεων σε ασθενείς νεώτερους των 65 ετών.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Παιδιατρικοί ασθενείς με νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα
Σε μία μελέτη Enbrel με νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα πολυαρθρικής πορείας, σε 69 ασθενείς (ηλικίας 4 έως 17 ετών) χορηγήθηκαν 0,4 mg Enbrel/kg δύο φορές εβδομαδιαίως για τρεις μήνες. Οι συγκεντρώσεις στον ορό ήταν παρόμοιες με αυτές που παρατηρήθηκαν στους ενήλικες με ρευματοειδή αρθρίτιδα. Τα πιο μικρά παιδιά (ηλικίας 4 ετών) είχαν ελαττωμένη κάθαρση (αυξημένη κάθαρση όταν γίνει προσαρμογή βάσει βάρους) συγκριτικά με τα πιο μεγάλα παιδιά (ηλικίας 12 ετών) και τους ενήλικες. Η χορήγηση ίδιας δοσολογίας συνεπάγεται ότι ενώ τα μεγαλύτερα παιδιά (ηλικίας 10-17 ετών) θα έχουν επίπεδα ορού κοντά σε αυτά που παρατηρούνται στους ενήλικες, τα νεώτερα παιδιά θα έχουν σημαντικά χαμηλότερα επίπεδα.
Παιδιατρικοί ασθενείς με κατά πλάκας ψωρίαση
Ασθενείς με παιδιατρική κατά πλάκας ψωρίαση (ηλικίας 4-17 ετών) έλαβαν 0,8 mg/kg (έως τη μέγιστη δόση των 50 mg ανά εβδομάδα) ετανερσέπτης μία φορά εβδομαδιαίως μέχρι και για 48 εβδομάδες. Οι μέσες κατώτερες συγκεντρώσεις στον ορό σε σταθερή κατάσταση κυμάνθηκαν από 1,6 έως 2,1 mcg/ml στις εβδομάδες 12, 24 και 48. Αυτές οι μέσες συγκεντρώσεις σε ασθενείς με παιδιατρική κατά πλάκας ψωρίαση ήταν παρόμοιες με τις συγκεντρώσεις που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα (που έλαβαν θεραπεία με 0,4 mg/kg ετανερσέπτης δύο φορές εβδομαδιαίως, έως τη μέγιστη δόση των 50 mg εβδομαδιαίως). Αυτές οι μέσες συγκεντρώσεις ήταν παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς με κατά πλάκας ψωρίαση που ακολούθησαν αγωγή με 25 mg ετανερσέπτης δύο φορές εβδομαδιαίως.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - ENBREL 50MG/ML
Σακχαρόζη Χλωριούχο νάτριο
L- Αργινίνη υδροχλωρική
Διϋδρικό μονοβασικό φωσφορικό νάτριο Διϋδρικό διβασικό φωσφορικό νάτριο Ύδωρ για ενέσιμα
Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C - 8°C). Μην καταψύχετε.
Το Enbrel μπορεί να φυλάσσεται σε μέγιστη θερμοκρασία 25°C για μία μονή περίοδο μέχρι και τεσσάρων εβδομάδων, μετά από την οποία, δε θα πρέπει να ψύχεται ξανά. Το Enbrel θα πρέπει να απορρίπτεται, αν δε χρησιμοποιηθεί εντός τεσσάρων εβδομάδων από την απομάκρυνση από το ψυγείο.
Φυλάσσετε τις προγεμισμένες συσκευές τύπου πένας στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύονται από το φως.
25 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας
Η προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας περιέχει μία προγεμισμένη σύριγγα των 25 mg του Enbrel. Η σύριγγα εντός της συσκευής τύπου πένας είναι από διαυγές γυαλί τύπου Ι με ανοξείδωτη βελόνα 27 gauge, ελαστικό κάλυμμα βελόνας και πλαστικό έμβολο. Το καπάκι της βελόνας της προγεμισμένης σύριγγας περιέχει ξηρό φυσικό καουτσούκ (ένα παράγωγο του λατέξ). Βλέπε παράγραφο 4.4.
Τα κουτιά περιέχουν 4, 8 ή 24 προγεμισμένες συσκευές τύπου πένας Enbrel με 4, 8 ή 24 τολύπια με οινόπνευμα. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
50 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας
Η προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας περιέχει μία προγεμισμένη σύριγγα των 50 mg του Enbrel. Η σύριγγα εντός της συσκευής τύπου πένας είναι από διαυγές γυαλί τύπου Ι με ανοξείδωτη βελόνα 27 gauge, ελαστικό κάλυμμα βελόνας και πλαστικό έμβολο. Το καπάκι της βελόνας της προγεμισμένης σύριγγας περιέχει ξηρό φυσικό καουτσούκ (ένα παράγωγο του λατέξ). Βλέπε παράγραφο 4.4.
Τα κουτιά περιέχουν 2, 4 ή 12 προγεμισμένες συσκευές τύπου πένας Enbrel με 2, 4 ή 12 τολύπια με οινόπνευμα. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
και άλλος χειρισμός
Οδηγίες χρήσης και χειρισμού
Πριν την ένεση, οι μιας χρήσης προγεμισμένες συσκευές τύπου πένας του Enbrel θα πρέπει να αφήνονται να αποκτήσουν τη θερμοκρασία δωματίου (περίπου 15 με 30 λεπτά). Το κάλυμμα της βελόνας δεν θα πρέπει να αφαιρείται καθώς η προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας αφήνεται να αποκτήσει τη θερμοκρασία δωματίου. Κοιτάζοντας μέσω του παράθυρου ελέγχου το διάλυμα θα πρέπει να είναι διαυγές έως ελαφρά ιριδίζoν, άχρωμο έως υποκίτρινο ή απαλό καφέ και ενδέχεται να περιέχει μικρά ημιδιαφανή ή λευκά σωματίδια πρωτεΐνης.
Πλήρεις οδηγίες για τη χορήγηση του Enbrel περιέχονται στο φύλλο οδηγιών χρήσης (παράγραφος 7
«Οδηγίες χρήσης»).
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.