GRELIGEN F.C.TAB 75MG/TAB

Υπερχοληστερολαιμία

Το Atorvastatin Krka ενδείκνυται ως συμπλήρωμα της δίαιτας για τη μείωση των αυξημένων επιπέδων της ολικής χοληστερόλης, της LDL-χοληστερόλης, της απολιποπρωτεΐνης Β και των τριγλυκεριδίων σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία, συμπεριλαμβανομένης της ετερόζυγης οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας, της πολυγενούς υπερχοληστερολαιμίας ή της συνδυασμένης (μεικτής) υπερλιπιδαιμίας (που αντιστοιχεί στους τύπους ΙIα και ΙIβ κατά Fredrickson), όταν η δίαιτα και τα άλλα μη φαρμακολογικά μέτρα δεν επαρκούν.

Το Atorvastatin Krka ενδείκνυται επίσης για τη μείωση της ολικής χοληστερόλης και της LDL –χοληστερόλης σε ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία ως συμπλήρωμα σε άλλες υπολιπιδαιμικές θεραπείες (π.χ. LDL αφαίρεση) ή όταν οι θεραπείες αυτές δεν είναι διαθέσιμες.

Πρόληψη Καρδιαγγειακής Νόσου

Πρόληψη των καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε ασθενείς για τους οποίους εκτιμάται ότι έχουν υψηλό κίνδυνο να εμφανίσουν το πρώτο καρδιαγγειακό σύμβαμα (βλ. παράγραφο 5.1), ως συμπλήρωμα στη ρύθμιση άλλων παραγόντων κινδύνου.

Ο ασθενής πριν από τη λήψη του Atorvastatin Krka θα πρέπει να ακολουθήσει μια σταθερή υπολιπιδαιμική δίαιτα, την οποία και θα συνεχίσει κατά τη διάρκεια της θεραπείας του με το Atorvastatin Krka.

Η δοσολογία πρέπει να εξατομικεύεται με βάση τα αρχικά επίπεδα της LDL-χοληστερόλης, τους στόχους της θεραπείας και την ανταπόκριση του ασθενούς.

Η συνήθης αρχική δόση είναι 10 mg μία φορά την ημέρα. Τροποποίηση της δοσολογίας πρέπει να γίνεται ανά μεσοδιαστήματα 4 εβδομάδων ή μεγαλύτερα. Η μέγιστη δόση είναι 80 mg μία φορά την ημέρα. Δόσεις πάνω από 20 mg την ημέρα δεν έχουν ερευνηθεί σε ασθενείς κάτω των 18 ετών.

Κάθε ημερήσια δόση ατορβαστατίνης πρέπει να χορηγείται εφάπαξ και μπορεί να λαμβάνεται οποιαδήποτε ώρα της ημέρας, μετά ή άνευ γεύματος.

Για χρήση από το στόμα.

Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες προκειμένου να δημιουργηθούν ξεχωριστοί θεραπευτικοί στόχοι για τον κάθε ασθενή.

Πρωτοπαθής υπερχοληστερολαιμία και συνδυασμένη (μεικτή) υπερλιπιδαιμία

Η πλειονότητα των ασθενών ελέγχεται με χορήγηση 10 mg Atorvastatin Krka άπαξ ημερησίως. Τα αποτελέσματα της θεραπείας φαίνονται σε 2 εβδομάδες, ενώ η μέγιστη θεραπευτική ανταπόκριση συνήθως επιτυγχάνεται σε 4 εβδομάδες. Η ανταπόκριση διατηρείται κατά τη διάρκεια της χρόνιας θεραπείας.

Ετερόζυγος οικογενής υπερχοληστερολαιμία

Οι ασθενείς πρέπει να ξεκινούν τη θεραπεία με 10 mg Atorvastatin Krka ημερησίως. Οι δόσεις πρέπει να εξατομικεύονται και να τροποποιούνται κάθε 4 εβδομάδες έως 40 mg ημερησίως. Στη συνέχεια, είτε η δοσολογία αυξάνεται στη μέγιστη τιμή των 80 mg ημερησίως ή χορηγούνται 40 mg ατορβαστατίνης μία φορά την ημέρα, σε συνδυασμό με κάποιο συμπλοκοποιητή χολικών οξέων.

Ομόζυγος οικογενής υπερχοληστερολαιμία

Η δοσολογία της ατορβαστατίνης σε ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία είναι 10 έως 80 mg ημερησίως. Η ατορβαστατίνη πρέπει να χορηγείται σ’ αυτούς ως συμπλήρωμα σε άλλες υπολιπιδαιμικές θεραπείες (π.χ. LDL αφαίρεση) ή όταν οι θεραπείες αυτές δεν είναι διαθέσιμες.

Σε μία μελέτη παρηγορητικής χορήγησης (Compassionate use study) σε 64 ασθενείς υπήρξαν διαθέσιμες πληροφορίες για 46 ασθενείς για τους οποίους είχε επιβεβαιωθεί η ύπαρξη LDL υποδοχέων. Σ’ αυτούς τους 46 ασθενείς, η μέση μείωση της LDL – χοληστερόλης ήταν περίπου 21%. Η ατορβαστατίνη χορηγήθηκε σε δόσεις μέχρι και 80 mg ημερησίως.

Πρόληψη Καρδιαγγειακής Νόσου

Στις μελέτες πρωτογενούς πρόληψης η δόση ήταν 10 mg/ημέρα. Υψηλότερες δόσεις μπορεί να είναι απαραίτητες ώστε να επιτευχθούν τα επίπεδα LDL-χοληστερόλης που προβλέπονται από τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες.

Δοσολογία σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια

Η νεφρική ανεπάρκεια δεν επηρεάζει τις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα ή την επίδραση του Atorvastatin Krka στα λιπίδια, επομένως δεν χρειάζεται τροποποίηση της δοσολογίας.

Δοσολογία σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

Το Atorvastatin Krka πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική βλάβη (βλ. παράγραφο 4.4 και 5.2). Το Atorvastatin Krka αντενδείκνυται σε ασθενείς με ενεργό ηπατική νόσο (βλ. παράγραφο 4.3).

Χορήγηση σε ηλικιωμένους

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του φαρμάκου σε ασθενείς ηλικίας μεγαλύτερης των 70 ετών, όταν χρησιμοποιούνται οι συνιστώμενες δόσεις, είναι παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν στο γενικό πληθυσμό.

Χορήγηση σε παιδιά

Η εμπειρία στα παιδιά είναι περιορισμένη σε ένα μικρό αριθμό ασθενών με σοβαρές δυσλιπιδαιμίες, όπως η ομόζυγος οικογενής υπερχοληστερολαιμία (βλ. παράγραφο 5.1). Τα δεδομένα ασφάλειας ως προς την ανάπτυξη σ’ αυτό τον πληθυσμό ασθενών δεν έχουν αξιολογηθεί.

Η χορήγηση στα παιδιά πρέπει να συνιστάται μόνο από τους ειδικούς.

Το Atorvastatin Krka αντενδείκνυται σε ασθενείς:

• με υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα αυτού του φαρμάκου

• με ενεργό ηπατική νόσο ή ανεξήγητη, επιμένουσα αύξηση των τρανσαμινασών του ορού μεγαλύτερη από το 3-πλάσιο των ανώτατων φυσιολογικών ορίων

• με μυοπάθεια

• κατά τη διάρκεια της κύησης

• κατά τη διάρκεια του θηλασμού

• σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν τα κατάλληλα αντισυλληπτικά μέτρα

Επιδράσεις στο ήπαρ

Οι ηπατικές δοκιμασίες πρέπει να εκτελούνται πριν από την έναρξη της θεραπείας και στη συνέχεια περιοδικά. Οι ασθενείς που παρουσιάζουν οποιοδήποτε κλινικό σημείο ή σύμπτωμα ενδεικτικό ηπατικής βλάβης θα πρέπει να υποβάλλονται σε έλεγχο της ηπατικής λειτουργίας. Οι ασθενείς με αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών θα πρέπει να παρακολουθούνται μέχρις ότου οι διαταραχές αποκατασταθούν. Αν μία αύξηση των τιμών των τρανσαμινασών, μεγαλύτερη του 3πλάσιου των ανώτερων φυσιολογικών τιμών επιμένει, συνιστάται μείωση της δόσης ή διακοπή της χορήγησης του Atorvastatin Krka (βλ. παράγραφο 4.8).

Το Atorvastatin Krka πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που καταναλώνουν σημαντικές ποσότητες οινοπνεύματος ή/και έχουν ιστορικό ηπατικής νόσου.

Πρόληψη Αγγειακού Εγκεφαλικού Επεισοδίου με Eπιθετική Μείωση των Επιπέδων Χοληστερόλης

(Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels - SPARCL)

Σε μια post-hoc ανάλυση υποκατηγοριών αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, σε ασθενείς χωρίς στεφανιαία νόσο που είχαν υποστεί πρόσφατα αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο, υπήρξε μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς οι οποίοι ξεκίνησαν θεραπεία με ατορβαστατίνη 80 mg συγκριτικά με εικονικό φάρμακο. Ο αυξημένος κίνδυνος ήταν ιδιαίτερα εμφανής σε ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή κενοχωριώδους εμφράκτου κατά την εισαγωγή στην μελέτη. Στους ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, η αναλογία μεταξύ κινδύνου και οφέλους της ατορβαστατίνης 80 mg είναι απροσδιόριστη και ο δυνητικός κίνδυνος αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου πρέπει να ληφθεί προσεκτικά υπόψη πριν την έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 5.1)

Επίδραση στους σκελετικούς μυς

Η ατορβαστατίνη, όπως και άλλοι αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, μπορεί, σε

σπάνιες περιπτώσεις, να επιδράσει στους σκελετικούς μυς και να προκαλέσει μυαλγία, μυοσίτιδα και μυοπάθεια, που μπορεί να εξελιχθεί σε ραβδομυόλυση, μία δυνητικά απειλητική για τη ζωή κατάσταση, που χαρακτηρίζεται από σημαντικά αυξημένα επίπεδα της φωσφοκινάσης της κρεατίνης –(CPK) (> 10 φορές τα ανώτατα φυσιολογικά όρια), μυοσφαιριναιμία και μυοσφαιρινουρία, που μπορεί να προκαλέσει νεφρική ανεπάρκεια.

Πριν την έναρξη της θεραπείας

Η ατορβαστατίνη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με προδιαθεσικούς παράγοντες για εμφάνιση ραβδομυόλυσης. Στις καταστάσεις που ακολουθούν πρέπει να προσδιορίζονται τα επίπεδα της φωσφοκινάσης της κρεατίνης (CPK) πριν την έναρξη της θεραπείας με στατίνες:

• Νεφρική ανεπάρκεια

• Υποθυρεοειδισμός

• Ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικής μυϊκής διαταραχής

• Προηγούμενο ιστορικό μυϊκής τοξικότητας με στατίνη ή φιμπράτη

• Προηγούμενο ιστορικό ηπατικής νόσου και/ή όταν καταναλώνονται μεγάλες ποσότητες οινοπνεύματος

• Σε ηλικιωμένους (ηλικίας > 70 ετών) η χρησιμότητα μιας τέτοιας μέτρησης πρέπει να εξετάζεται με βάση την ύπαρξη άλλων παραγόντων που προδιαθέτουν για ραβδομυόλυση.

  Σε αυτές τις καταστάσεις θα πρέπει να σταθμίζεται ο κίνδυνος σε σχέση με το πιθανό όφελος της θεραπείας και συνιστάται κλινική παρακολούθηση.

  Εάν τα επίπεδα της CPK είναι σημαντικώς αυξημένα ( >5 φορές τα ανώτατα φυσιολογικά όρια) πριν από την έναρξη της θεραπείας δεν πρέπει να γίνει έναρξη αυτής.

  Προσδιορισμός της φωσφοκινάσης της κρεατίνης

  Η φωσφοκινάση της κρεατίνης (CPK) δεν πρέπει να προσδιορίζεται μετά από εντατική άσκηση ή παρουσία οποιασδήποτε άλλης εύλογης αιτίας αύξησης της CPK, γιατί αυτό δυσκολεύει την ερμηνεία των αποτελεσμάτων. Εάν τα επίπεδα της CPK, πριν την έναρξη της θεραπείας, είναι σημαντικώς αυξημένα (> 5 φορές τα ανώτατα φυσιολογικά όρια) πρέπει να προσδιορίζονται εκ νέου 5 έως 7 ημέρες αργότερα για την επιβεβαίωση των αποτελεσμάτων.

  Κατά τη διάρκεια της θεραπείας

• Πρέπει να ζητείται από τους ασθενείς να αναφέρουν αμέσως μυϊκούς πόνους, κράμπες ή αδυναμία, ιδιαίτερα εάν συνοδεύονται από αίσθημα κακουχίας ή πυρετό.

• Εάν εμφανιστούν τέτοια συμπτώματα, ενώ ένας ασθενής βρίσκεται υπό θεραπεία με ατορβαστατίνη, πρέπει να προσδιορίζονται τα επίπεδα της CPK. Εάν διαπιστωθεί ότι

  τα επίπεδα είναι σημαντικώς αυξημένα (>5 φορές τα ανώτατα φυσιολογικά όρια) η θεραπεία θα πρέπει να σταματήσει.

• Εάν τα μυϊκά συμπτώματα είναι σοβαρά και προκαλούν καθημερινές διαταραχές, ακόμα και αν τα επίπεδα CPK είναι αυξημένα σε ≤ 5 x ανώτατα φυσιολογικά όρια, πρέπει να εκτιμάται η ανάγκη διακοπής της θεραπείας.

• Εάν τα συμπτώματα υποχωρήσουν και τα επίπεδα της CPK επανέλθουν στο φυσιολογικό, τότε μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο επαναχορήγησης της ατορβαστατίνης ή η χορήγηση μιας άλλης στατίνης στη χαμηλότερη δόση και υπό στενό έλεγχο.

• Η ατορβαστατίνη πρέπει να διακοπεί εάν σημειωθούν κλινικά σημαντικές αυξήσεις στα επίπεδα της CPK (>10 φορές τα ανώτατα φυσιολογικά όρια) ή εάν διαγνωσθεί ή υπάρχει υπόνοια ραβδομυόλυσης.

Ο κίνδυνος εμφάνισης ραβδομυόλυσης αυξάνει όταν η ατορβαστατίνη χορηγείται ταυτόχρονα με κάποια φάρμακα όπως: κυκλοσπορίνη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη,

ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, νεφαζοδόνη, νιασίνη, γεμφιβροζίλη, άλλες φιβράτες ή αναστολείς της HIV πρωτεάσης (βλ. παράγραφο 4.5 και 4.8). Ο κίνδυνος μυοπάθειας μπορεί επίσης να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση ezetimibe. Εάν είναι δυνατό, εναλλακτικές θεραπείες (χωρίς αλληλεπίδραση) θα πρέπει να εξεταστούν αντί αυτών των φαρμάκων. Σε περιπτώσεις που η συγχορήγηση αυτών των φαρμάκων με ατορβαστατίνη είναι απαραίτητη, θα πρέπει να εξεταστούν προσεκτικά τα οφέλη σε σχέση με τους κινδύνους της ταυτόχρονης χορήγησης.

Όταν ασθενείς λαμβάνουν φάρμακα τα οποία αυξάνουν την συγκέντρωση της ατορβαστατίνης στο πλάσμα, συνίσταται χαμηλότερη αρχική δόση ατορβαστατίνης. Στην περίπτωση της κυκλοσπορίνης, της κλαριθρομυκίνης και της ιτρακοναζόλης, θα πρέπει να εξετάζεται χαμηλότερη μέγιστη δόση ατορβαστατίνης και συνιστάται η κατάλληλη κλινική παρακολούθηση αυτών των ασθενών. (βλ. παράγραφο 4.5).

Σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχει μελετηθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του φαρμάκου για περιόδους θεραπείας μεγαλύτερες των 52 εβδομάδων και οι μακροχρόνιες καρδιαγγειακές επιπτώσεις δεν είναι γνωστές.

Τα αποτελέσματα της ατορβαστατίνης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 10 ετών καθώς και σε κορίτσια πριν την εμμηναρχή δεν έχει μελετηθεί.

Τα μακροχρόνια αποτελέσματα στη νοητική ανάπτυξη, στην ανάπτυξη και την εφηβική ωρίμανση είναι άγνωστα.

Το Atorvastatin Krka περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στην γαλακτόζη, έλλειψη λακτάσης Lapp ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης- γαλακτόζης, δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.

Ο κίνδυνος της μυοπάθειας, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, αυξάνεται όταν χορηγούνται ταυτόχρονα κυκλοσπορίνη, φιβράτες, μακρολίδες, συμπεριλαμβανομένης της ερυθρομυκίνης, αντιμυκητιασικά της ομάδας των αζολών, αναστολείς HIV πρωτεάσης ή νιασίνη και σε σπάνιες περιπτώσεις, οδήγησε σε ραβδομυόλυση με δευτεροπαθή νεφρική ανεπάρκεια, λόγω της μυοσφαιρινουρίας. Σε περιπτώσεις που η συγχορήγηση αυτών των φαρμάκων με ατορβαστατίνη είναι απαραίτητη, θα πρέπει να εξεταστούν προσεκτικά τα οφέλη σε σχέση με τους κινδύνους της ταυτόχρονης χορήγησης. Όταν ασθενείς λαμβάνουν φάρμακα τα οποία αυξάνουν την συγκέντρωση της ατορβαστατίνης στο πλάσμα, η αρχική δόση ατορβαστατίνης πρέπει να είναι 10 mg μία φορά την ημέρα. Στην περίπτωση της κυκλοσπορίνης, της κλαριθρομυκίνης και της ιτρακοναζόλης, θα πρέπει να χρησιμοποιείται χαμηλότερη μέγιστη δόση ατορβαστατίνης (βλ. παρακάτω και παράγραφο 4.2). Τα επίπεδα των λιπιδίων θα πρέπει να παρακολουθούνται για να βεβαιώνεται ότι χρησιμοποιείται η χαμηλότερη απαραίτητη δόση ατορβαστατίνης (βλ. παράγραφο 4.4).

Αναστολείς του κυτοχρώματος Ρ450 3Α4

Η ατορβαστατίνη μεταβολίζεται από το κυτόχρωμα Ρ450 3Α4. Αλληλεπίδραση μπορεί να συμβεί όταν το Atorvastatin Krka χορηγείται μαζί με αναστολείς του κυτοχρώματος Ρ450 3Α4 (π.χ. κυκλοσπορίνη, μακρολίδες, συμπεριλαμβανόμενης της ερυθρομυκίνης και κλαριθρομυκίνης, νεφαζοδόνης, αντιμυκητιασικά της ομάδας των αζολών, συμπεριλαμβανόμενης της ιτρακοναζόλης και αναστολείς της HIV πρωτεάσης). Η ταυτόχρονη χορήγηση μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις ατορβαστατίνης στο πλάσμα. Επομένως, πρέπει να δίδεται ιδιαίτερη προσοχή όταν η ατορβαστατίνη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με τέτοιους φαρμακευτικούς παράγοντες (βλ. παράγραφο 4.4).

Αναστολείς Διακομιστών

Η ατορβαστατίνη και οι μεταβολίτες της ατορβαστατίνης είναι υποστρώματα των διακομιστών OATP1B1 και της γλυκοπρωτεΐνης P. Αναστολείς αυτών των διακομιστών (π.χ. κυκλοσπορίνη) μπορεί να αυξήσουν τη συστηματική έκθεση στην ατορβαστατίνη.

Ταυτόχρονη χορήγηση 10 mg ατορβαστατίνης και 5,2 mg/kg/ημέρα κυκλοσπορίνης είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση της έκθεσης στην ατορβαστατίνη κατά 8,7 φορές. Σε περιπτώσεις που η συγχορήγηση ατορβαστατίνης με κυκλοσπορίνη είναι απαραίτητη, η δόση της ατορβαστατίνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 10 mg.

Ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη

Η ερυθρομυκίνη και η κλαριθρομυκίνη είναι γνωστοί αναστολείς του κυτοχρώματος P450 3A4. Η συγχορήγηση ατορβαστατίνης 80 mg άπαξ ημερησίως με ερυθρομυκίνη (500 mg τέσσερις φορές ημερησίως) είχε ως αποτέλεσμα μια αυξηση της τάξης του 33 % στην έκθεση στην ολική δράση της ατορβαστατίνης. Συγχορήγηση ατορβαστατίνης 80 mg άπαξ ημερησίως με κλαριθρομυκίνη (500 mg δύο φορές ημερησίως), είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση της έκθεσης στην ατορβαστατίνη κατά 4,4 φορές. Σε περιπτώσεις όπου η ταυτόχρονη χορήγηση κλαριθρομυκίνης με ατορβαστατίνη είναι απαραίτητη, συνιστώνται οι κατώτερες δόσεις συντήρησης της ατορβαστατίνης. Σε δόσεις ατορβαστατίνης άνω των 40 mg, συνιστάται η κατάλληλη κλινική παρακολούθηση αυτών των ασθενών.

Ιτρακοναζόλη

Η ταυτόχρονη χορήγηση ατορβαστατίνης 40 mg και ιτρακοναζόλης 200 mg ημερησίως είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση της έκθεσης στην ατορβαστατίνη κατά 2,5-3,3 φορές. Σε περιπτώσεις όπου η ταυτόχρονη χορήγηση ιτρακοναζόλης με ατορβαστατίνη είναι απαραίτητη, συνιστώνται οι δόσεις συντήρησης της ατορβαστατίνης να μην ξεπερνούν τα 40 mg ημερησίως. Ασθενείς που λαμβάνουν 80 mg ατορβαστατίνης ημερησίως πρέπει είτε να μειώσουν τη δόση της κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης θεραπείας με ιτρακοναζόλη, ή εναλλακτικά όπου δε μπορεί να εφαρμοστεί (για μικρές περιόδους θεραπείας με το αντιμυκητιασικό αυτό φάρμακο), θα πρέπει να εξεταστεί προσωρινή διακοπή της θεραπείας με ατορβαστατίνη.

Αναστολείς πρωτεάσης

Ταυτόχρονη χορήγηση ατορβαστατίνης και αναστολέων πρωτεάσης, που αποτελούν γνωστούς αναστολείς του κυτοχρώματος Ρ450 3Α4, συσχετίστηκε με περίπου δύο φορές αυξημένες συγκεντρώσεις ατορβαστατίνης στο πλάσμα.Τα επίπεδα των λίπιδίων θα πρέπει να παρακολουθούνται για να βεβαιώνεται ότι χρησιμοποιείται η χαμηλότερη απαραίτητη δόση ατορβαστατίνης.

Υδροχλωρική Διλτιαζέμη

Ταυτόχρονη χορήγηση ατοβαρστατίνης 40 mg και διλτιαζέμης 240 mg είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση της έκθεσης στην ατορβαστατίνη κατά 51%. Μετά την έναρξη διλτιαζέμης ή μετά από προσαρμογές της δοσολογίας, συνιστάται η κατάλληλη κλινική παρακολούθηση αυτών των ασθενών.

Χυμός grapefruit

Περιέχει ένα ή περισσότερα συστατικά που αναστέλλουν το CYP3A4 και μπορεί να προκαλέσουν αύξηση στα επίπεδα φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από το CYP3A4, στο πλάσμα. Η λήψη ενός ποτηριού χυμού grapefruit 240 ml, είχε ως αποτέλεσμα αύξηση της AUC της ατορβαστατίνης κατά 37% και μείωση της AUC του ενεργού όρθο- υδρόξυ-μεταβολίτη κατά 20,4 %. Ωστόσο, μεγάλες ποσότητες χυμού grapefruit (περισσότερο από 1,2 l ημερησίως για 5 ημέρες ) προκάλεσαν αύξηση της AUC της ατορβαστατίνης κατά 2,5 φορές και της AUC των δραστικών (ατορβαστατίνη και μεταβολίτες) αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης κατά 1,3 φορές. Κατά συνέπεια, δεν συνιστάται η ταυτόχρονη λήψη μεγάλων ποσοτήτων χυμού grapefruit και ατορβαστατίνης.

Επαγωγείς του κυτοχρώματος P450 3A4

Ταυτόχρονη χορήγηση ατορβαστατίνης με επαγωγείς του κυτοχρώματος P450 3A4 (π.χ. εφαβιρένζη, ριφαμπικίνη, St. John’s Wort) μπορεί να οδηγήσει σε διάφορες μειώσεις των συγκεντρώσεων της ατορβαστατίνης στο πλάσμα. Λόγω του διπλού μηχανισμού αλληλεπίδρασης της ριφαμπικίνης (επαγωγή του κυτοχρώματος P450 3A και αναστολή της πρόσληψης του ηπατοκυττάρου του διακομιστή OATP1B1), συνιστάται η συγχορήγηση ατορβαστατίνης με ριφαμπικίνη ταυτόχρονα, καθώς η καθυστέρηση της χορήγησης ατορβαστατίνης, μετά από χορήγηση ριφαμπικίνης, έχει συσχετισθεί με σημαντική μείωση των συγκεντρώσεων της ατορβαστατίνης στο πλάσμα.

Βεραπαμίλη και Αμιοδαρώνη

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης με βεραπαμίλη και αμιοδαρώνη. Τόσο η βεραπαμίλη όσο και η αμιοδαρώνη είναι γνωστό ότι αναστέλλουν τη δράση του κυτοχρώματος CYP3A4 και η ταυτόχρονη χορήγηση με ατορβαστατίνη μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της έκθεσης στην ατορβαστατίνη. Τα επίπεδα των λίπιδίων θα πρέπει να παρακολουθούνται για να βεβαιώνεται ότι χρησιμοποιείται η χαμηλότερη απαραίτητη δόση ατορβαστατίνης.

Eζετιμίδη

Η χρήση εζετιμίδης μόνης της συσχετίζεται με μυοπάθεια. Συνεπώς, ο κίνδυνος μυοπάθειας μπορεί να αυξηθεί με ταυτόχρονη χορήγηση εζετιμίδης και ατορβαστατίνης.

Άλλες ταυτόχρονες θεραπείες

Γεμφιβροζίλη/φιβράτες

Η χρήση φιβρατών μόνων τους συσχετίζεται περιστασιακά με μυοπάθεια. Ο κίνδυνος εμφάνισης μυοπάθειας, λόγω της ατορβαστατίνης, μπορεί να αυξηθεί κατά την ταυτόχρονη χρήση φιβρατών (βλ. παράγραφο 4.4). Η ταυτόχρονη χορήγηση γεμφιβροζίλης 600 mg δύο φορές την ημέρα, είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση της έκθεσης στην ατορβαστατίνη κατά 24%.

Διγοξίνη

Όταν συγχορηγήθηκαν πολλαπλές δόσεις διγοξίνης με 10 mg ατορβαστατίνης οι συγκεντρώσεις της διγοξίνης στο πλάσμα στη σταθεροποιημένη κατάσταση παρέμειναν αμετάβλητες. Ωστόσο, οι συγκεντρώσεις της διγοξίνης αυξήθηκαν περίπου κατά 20% μετά από χορήγηση διγοξίνης με 80 mg ατορβαστατίνης ημερησίως. Η αλληλεπίδραση αυτή μπορεί να αποδοθεί στην αναστολή της μεταφορικής πρωτεΐνης που βρίσκεται στην κυτταρική μεμβράνη, της γλυκοπρωτεΐνης P. Aσθενείς που λαμβάνουν διγοξίνη πρέπει να παρακολουθούνται επισταμένως.

Από του στόματος αντισυλληπτικά

Η συγχορήγηση ατορβαστατίνης με ένα από του στόματος χορηγούμενο αντισυλληπτικό προκαλεί αύξηση των συγκεντρώσεων της νοραιθυνδρόνης και της αιθυνυλ-οιστραδιόλης στο πλάσμα. Οι αυξήσεις αυτές των συγκεντρώσεων πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά την επιλογή του δοσολογικού σχήματος των από του στόματος αντισυλληπτικών.

Κολεστιπόλη

Όταν μαζί με την ατορβαστατίνη χορηγήθηκε και κολεστιπόλη, οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμα ήταν χαμηλότερες (περίπου κατά 25%). Ωστόσο, όταν η ατορβαστατίνη και η κολεστιπόλη συγχορηγούνταν, η επίδρασή τους στα λιπίδια ήταν μεγαλύτερη απ’ ότι όταν κάθε φαρμακευτικό προϊόν δινόταν ξεχωριστά.

Αντιόξινα

Η συγχορήγηση ατορβαστατίνης με ένα αντιόξινο εναιωρήμα, που περιέχει υδροξείδιο του

μαγνησίου και του αργιλίου μείωσε τα επίπεδα της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμα περίπου κατά 35%. Ωστόσο, η ελάττωση της LDL- χοληστερόλης δεν επηρεάστηκε.

Βαρφαρίνη

Κατά τη διάρκεια των πρώτων ημερών συγχορήγησης βαρφαρίνης και ατορβαστατίνης παρατηρήθηκε μικρή μείωση του χρόνου προθρομβίνης, ο οποίος όμως επανήλθε στο φυσιολογικό εντός 15 ημερών θεραπείας με ατορβαστατίνη. Πάντως, οι ασθενείς στους οποίους χορηγείται βαρφαρίνη, όταν προστεθεί το Atorvastatin Krka στη θεραπεία τους, χρειάζονται στενή παρακολούθηση.

Φεναζόνη

Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων ατορβαστατίνης και φεναζόνης, επέδρασε ελάχιστα ή καθόλου στην κάθαρση της φεναζόνης.

Σιμετιδίνη

Σε μελέτη αλληλεπίδρασης μεταξύ ατορβαστατίνης και σιμετιδίνης δεν διαπιστώθηκαν αλληλεπιδράσεις.

Αμλοδιπίνη

Σε μια μελέτη αλληλεπίδρασης, σε υγιή άτομα, η συγχορήγηση 80 mg ατορβαστατίνης με 10 mg αμλοδιπίνης είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση της έκθεσης στην ατορβαστατίνη κατά 18%.

Άλλες

Σε κλινικές μελέτες, στις οποίες συγχορηγήθηκε ατορβαστατίνη με αντιυπερτασικά ή αντιδιαβητικά φάρμακα δε διαπιστώθηκαν κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις.

Το Atorvastatin Krka αντενδείκνυται στην κύηση και το θηλασμό. Οι γυναίκες που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν επαρκή μέτρα αντισύλληψης. Η ασφάλεια της ατορβαστατίνης κατά την κύηση και τον θηλασμό δεν έχει αποδειχτεί.

Από μελέτες σε πειραματόζωα φαίνεται ότι η χορήγηση αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης μπορεί να επηρεάσει την ανάπτυξη των εμβρύων. Σε αρουραίους παρατηρήθηκε καθυστέρηση της ανάπτυξης των νεογνών, ενώ μετά από έκθεση των μητέρων των ζώων σε ατορβαστατίνη, σε δόσεις μεγαλύτερες των 20/mg/kg/ημερησίως (κλινική συστηματική έκθεση), η επιβίωση μετά τον τοκετό ελαττώθηκε.

Στους αρουραίους, οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμα είναι ίδιες με αυτές στο γάλα. Κατά πόσον αυτό το φαρμακευτικό προϊόν ή οι

μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα είναι άγνωστο.

ν

Το Atorvastatin Krka έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Οι συχνότερα αναμενόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες προέρχονται κυρίως από το γαστρεντερικό και περιλαμβάνουν δυσκοιλιότητα, μετεωρισμό, δυσπεψία και κοιλιακό άλγος. Συνήθως υποχωρούν με τη συνέχιση της θεραπείας.

Ποσοστό μικρότερο του 2% των ασθενών διέκοψε τη συμμετοχή του στις κλινικές μελέτες εξαιτίας ανεπιθύμητων ενεργειών που αποδόθηκαν στην ατορβαστατίνη.

Με βάση δεδομένα από κλινικές μελέτες και τη σημαντική εμπειρία που αποκτήθηκε μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά, ο πίνακας που ακολουθεί παρουσιάζει το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών του Atorvastatin Krka.

Οι συχνότητες εκτίμησης των ανεπιθύμητων ενεργειών κατατάσσονται σύμφωνα με τον ακόλουθο κανόνα: συχνές (≥1/100, <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000, <1/100), σπάνιες (≥1/10.000, <1/1.000), πολύ σπάνιες (≤1/10.000).

Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος

Συχνές: κοιλιακό άλγος, δυσκοιλιότητα, μετεωρισμός, δυσπεψία, ναυτία, διάρροια. Όχι συχνές: ανορεξία, έμετος.

Διαταραχές αιμοποιητικού και λεμφικού συστήματος Όχι συχνές: θρομβοκυτοπενία.

Διαταραχές ανοσοποιητικού συστήματος Συχνές: αλλεργικές αντιδράσεις.

Πολύ σπάνιες:αναφυλαξία.

Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος

Όχι συχνές: αλωπεκία, υπεργλυκαιμία, υπογλυκαιμία, παγκρεατίτιδα.

Ψυχιατρικές διαταραχές Συχνές: αϋπνία.

Όχι συχνές: αμνησία.

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Συχνές: κεφαλαλγία, ζάλη, παραισθησίες, υπαισθησία. Όχι συχνές: περιφερική νευροπάθεια.

Πολύ σπάνιες: δυσγευσία.

Οφθαλμικές διαταραχές

Πολύ σπάνιες: οπτική διαταραχή.

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Σπάνιες: ηπατίτιδα, χολοστατικός ίκτερος. Πολύ σπάνιες: ηπατική ανεπάρκεια.

Δέρμα/Εξαρτήματα δέρματος

Συχνές: δερματικό εξάνθημα, κνησμός. Όχι συχνές: κνίδωση.

Πολύ σπάνιες: αγγειοοίδημα, φυσαλιδώδη εξανθήματα (συμπεριλαμβανομένων του πολύμορφου ερυθήματος, του συνδρόμου Stevens-Johnson και της τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης).

Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου Όχι συχνές: εμβοές.

Πολύ σπάνιες: απώλεια ακοής.

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος Συχνές: μυαλγία, αρθραλγία, οσφυαλγία.

Όχι συχνές: μυοπάθεια, μυϊκές κράμπες. Σπάνιες: μυοσίτιδα, ραβδομυόλυση.

Πολύ σπάνιες: ρήξη τένοντα.

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος Όχι συχνές: ανικανότητα.

Πολύ σπάνιες: γυναικομαστία.

Γενικές διαταραχές

Συχνές: εξασθένηση, θωρακικό άλγος, περιφερικό οίδημα. Όχι συχνές: κακουχία, αύξηση σωματικού βάρους.

Έρευνες

Σε ασθενείς που έπαιρναν ατορβαστατίνη έχει παρατηρηθεί αύξηση των επιπέδων των τρανσαμινασών, γεγονός που συμβαίνει και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης. Οι αλλαγές αυτές ήταν συνήθως ήπιες, παροδικές και δεν απαιτούσαν διακοπή της θεραπείας. Σε ποσοστό 0,8% των ασθενών που ελάμβαναν Atorvastatin Krka, παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική αύξηση των τρανσαμινασών του ορού (τρεις φορές πάνω από τα ανώτατα φυσιολογικά όρια). Οι αυξήσεις αυτές ήταν δοσοεξαρτώμενες και αναστρέψιμες σε όλους τους ασθενείς.

Σε ποσοστό 2,5% των ασθενών που ελάμβαναν ατορβαστατίνη παρατηρήθηκαν επίπεδα κρεατινίνης φωσφοκινάσης (CPK) στο πλάσμα μεγαλύτερα του 3πλάσιου των ανώτατων φυσιολογικών ορίων, παρόμοια με αυτά που παρατηρήθηκε σε κλινικές μελέτες με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης. Σε ποσοστό 0,4% των ασθενών που ελάμβαναν θεραπεία με Atorvastatin Krka παρατηρήθηκαν επίπεδα 10 φορές πάνω από τα ανώτατα φυσιολογικά όρια (βλ. παράγραφο 4.4).

Δεν υπάρχει ειδική θεραπεία για τις περιπτώσεις υπερδοσολογίας από το Atorvastatin Krka. Αν αυτό συμβεί, ο ασθενής πρέπει να αντιμετωπιστεί συμπτωματικά και να εφαρμοστούν τα κατάλληλα υποστηρικτικά μέτρα, όπως απαιτείται. Θα πρέπει να πραγματοποιούνται εξετάσεις για την ηπατική λειτουργία και να παρακολουθούνται τα επίπεδα της CPK στο πλάσμα. Λόγω της εκτεταμένης δέσμευσης του φαρμάκου με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, η αιμοκάθαρση δεν αναμένεται να βελτιώσει σημαντικά την κάθαρση της ατορβαστατίνης.