LATUDA F.C.TAB 37MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - LATUDA 37MG/TAB
Το Latuda ενδείκνυται για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας σε ενήλικες και εφήβους ηλικίας 13 ετών και άνω.
Δοσολογία
Ενήλικος πληθυσμός
Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 37 mg λουρασιδόνης μία φορά ημερησίως. Δεν απαιτείται τιτλοποίηση της αρχικής δόσης. Είναι αποτελεσματικό σε εύρος δόσης από 37 έως 148 mg μία φορά ημερησίως. Η αύξηση της δόσης πρέπει να βασίζεται στην κρίση του ιατρού και στην παρατηρούμενη κλινική ανταπόκριση. Η μέγιστη ημερήσια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 148 mg.
Ασθενείς σε δόσεις υψηλότερες των 111 mg μία φορά ημερησίως, οι οποίοι διακόπτουν τη θεραπεία τους για χρονικό διάστημα μεγαλύτερο των 3 ημερών, πρέπει να ξανατίθενται στη θεραπεία με δόση 111 mg μία φορά ημερησίως και να τιτλοποιούνται προς τα επάνω στην βέλτιστη δόση τους. Για όλες τις άλλες δόσεις, οι ασθενείς μπορούν να ξανατίθενται στη θεραπεία από την προηγούμενη δόση τους χωρίς να υπάρχει ανάγκη για τιτλοποίηση προς τα επάνω.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η συνιστώμενη δόση έναρξης της λουρασιδόνης είναι 37 mg μία φορά ημερησίως. Δεν απαιτείται τιτλοποίηση της αρχικής δόσης. Είναι αποτελεσματική σε δοσολογικό εύρος 37 έως 74 mg μία φορά ημερησίως. Η αύξηση της δόσης πρέπει να βασίζεται στην κρίση του ιατρού και στην παρατηρούμενη κλινική απόκριση. Η μέγιστη ημερήσια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 74 mg. Στα παιδιά, η λουρασιδόνη θα πρέπει να συνταγογραφείται από ειδικό παιδοψυχίατρο.
Προσαρμογή δόσης λόγω αλληλεπιδράσεων
Συνιστάται δόση έναρξης 18,5 mg και η μέγιστη δόση της λουρασιδόνης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 74 mg μία φορά ημερησίως σε συνδυασμό με μέτριους αναστολείς του CYP3A4. Η προσαρμογή της δόσης της λουρασιδόνης μπορεί να είναι αναγκαία, σε συνδυασμό με ήπιους και μέτριους επαγωγείς του CYP3A4 (βλ. παράγραφο 4.5). Για ισχυρούς αναστολείς και επαγωγείς του CYP3A4 βλ. παράγραφο 4.3.
Αλλαγή μεταξύ αντιψυχωσικών φαρμακευτικών προϊόντων
Λόγω των διαφορετικών φαρμακοδυναμικών και φαρμακοκινητικών χαρακτηριστικών μεταξύ των αντιψυχωσικών φαρμακευτικών προϊόντων, είναι αναγκαία η επίβλεψη από κλινικό επιστήμονα όταν η μετάβαση σε άλλο αντιψυχωσικό προϊόν θεωρείται ιατρικά απαραίτητη.
Ηλικιωμένα άτομα
Οι συστάσεις δοσολογίας για ηλικιωμένoυς ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CrCl ≥ 80 ml/min) είναι ίδιες με εκείνες που ισχύουν για ενήλικες με φυσιολογική νεφρική
λειτουργία. Ωστόσο, επειδή οι ηλικιωμένοι ασθενείς μπορεί να έχουν μειωμένη νεφρική λειτουργία, μπορεί να απαιτηθούν προσαρμογές της δόσης ανάλογα με την κατάσταση της νεφρικής λειτουργίας τους (βλ. «Νεφρική δυσλειτουργία » παρακάτω).
Περιορισμένα στοιχεία είναι διαθέσιμα με ηλικιωμένα άτομα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με υψηλότερες δόσεις λουρασιδόνης. Δεν υπάρχουν στοιχεία με ηλικιωμένα άτομα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με 148 mg λουρασιδόνης. Προσοχή απαιτείται όταν υποβάλλονται σε θεραπεία ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών με υψηλότερες δόσεις λουρασιδόνης.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται καμία προσαρμογή της δόσης της λουρασιδόνης σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία.
Σε ασθενείς με μέτρια (Κάθαρση Κρεατινίνης (CrCl) ≥ 30 και < 50 ml/min), σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCL >15 και < 30 ml/min) και ασθενείς με Νεφρική Νόσο Τελικού Σταδίου (ESRD) (CrCl < 15 ml/min), η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 18,5 mg και η μέγιστη δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 74 mg μία φορά ημερησίως. Η λουρασιδόνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με ESRD, εκτός εάν τα πιθανά οφέλη υπερβαίνουν τους πιθανούς κινδύνους. Εάν χρησιμοποιείται σε ESRD, συνιστάται κλινική παρακολούθηση.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται καμία προσαρμογή της δόσης της λουρασιδόνης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία.
Προσαρμογή της δόσης συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια (Βαθμού Β κατά Child-Pugh) και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Βαθμού C κατά Child-Pugh). Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 18,5 mg. Η μέγιστη ημερήσια δόση σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία δεν πρέπει να υπερβαίνει τα
74 mg και σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 37 mg μία φορά ημερησίως.
Τρόπος χορήγησης
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, Latuda, προορίζονται για από του στόματος χρήση, λαμβανόμενα μία φορά ημερησίως, μαζί με γεύμα.
Εάν ληφθούν χωρίς τροφή, προβλέπεται ότι η έκθεση στη λουρασιδόνη θα είναι σημαντικά χαμηλότερη συγκριτικά με ό,τι όταν λαμβάνονται μαζί με τροφή (βλ. παράγραφο 5.2).
Τα δισκία Latuda πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα, ώστε να καλύπτεται η πικρή γεύση τους. Τα δισκία Latuda πρέπει να λαμβάνονται την ίδια ώρα κάθε μέρα για να διευκολύνεται η συμμόρφωση προς τη θεραπεία.
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
-
Ταυτόχρονη χορήγηση ισχυρών αναστολέων του CYP3A4 (π.χ. μποσεπρεβίρης, κλαριθρομυκίνης, κομπισιστάτης, ινδιναβίρης, ιτρακοναζόλης, κετοκοναζόλης, νεφαζοδόνης, νελφιναβίρης, ποσακοναζόλης, ριτοναβίρης, σακουϊναβίρης, τελαπρεβίρης, τελιθρομυκίνης, βορικοναζόλης) και ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4 (π.χ. καρβαμαζεπίνης, φαινοβαρβιτάλης, φαινυτοΐνης, ριφαμπικίνης, βοτάνου του Αγ. Ιωάννη (Hypericum perforatum)) (βλ. παράγραφο 4.5).
Κατά την αντιψυχωσική θεραπεία, μπορεί να χρειαστούν μερικές ημέρες έως μερικές εβδομάδες μέχρι να βελτιωθεί η κλινική κατάσταση του ασθενούς. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά στη διάρκεια αυτής της περιόδου.
Αυτοκτονικότητα
Η εκδήλωση αυτοκτονικής συμπεριφοράς είναι εγγενής στις ψυχωσικές παθήσεις και σε μερικές περιπτώσεις έχει αναφερθεί νωρίς μετά την έναρξη ή την αλλαγή της αντιψυχωσικής θεραπείας. Η στενή επίβλεψη ασθενών υψηλού κινδύνου πρέπει να συνοδεύει την αντιψυχωσική θεραπεία.
Νόσος του Parkinson
Εάν συνταγογραφηθούν σε ασθενείς με νόσο του Parkinson, τα αντιψυχωσικά φαρμακευτικά προϊόντα μπορεί να επιδεινώσουν τα υποκείμενα συμπτώματα παρκινσονισμού. Οι ιατροί πρέπει επομένως να σταθμίζουν τους κινδύνους έναντι των οφελών, όταν συνταγογραφούν τη λουρασιδόνη σε ασθενείς με νόσο του Parkinson.
Εξωπυραμιδικά συμπτώματα (ΕΠΣ)
Τα φαρμακευτικά προϊόντα με ιδιότητες ανταγωνιστών του υποδοχέα ντοπαμίνης έχουν συσχετιστεί με εξωπυραμιδικές ανεπιθύμητες ενέργειες, που περιλαμβάνουν ακαμψία, τρόμο, ανέκφραστο πρόσωπο που μοιάζει με μάσκα, δυστονία, ακουσία εκροή σιέλου από το στόμα, σκυφτή στάση και μη φυσιολογικό βάδισμα. Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες σε ενήλικους ασθενείς με σχιζοφρένεια, υπήρξε αύξηση της εμφάνισης των ΕΠΣ ύστερα από θεραπεία με λουρασιδόνη συγκριτικά με ό,τι με το εικονικό φάρμακο.
Βραδυκινησία
Τα φαρμακευτικά προϊόντα με ιδιότητες ανταγωνιστών του υποδοχέα ντοπαμίνης έχουν συσχετιστεί με την εκδήλωση βραδυκινησίας, η οποία χαρακτηρίζεται από ρυθμικές ακούσιες κινήσεις, κυρίως της γλώσσας ή/και του προσώπου. Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα βραδυκινησίας, πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής όλων των αντιψυχωσικών, συμπεριλαμβανομένης της λουρασιδόνης.
Καρδιαγγειακές διαταραχές/Παράταση διαστήματος QT
Απαιτείται προσοχή όταν η λουρασιδόνη συνταγογραφείται σε ασθενείς με γνωστή καρδιαγγειακή νόσο ή οικογενειακό ιστορικό παράτασης του διαστήματος QT, υποκαλιαιμία και κατά τη συγχορήγηση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που θεωρείται ότι παρατείνουν το διάστημα QT.
Επιληπτικοί σπασμοί
Η λουρασιδόνη πρέπει να χρησιμοποιείται προσεκτικά σε ασθενείς με ιστορικό επιληπτικών σπασμών ή άλλων καταστάσεων που δυνητικά μειώνουν την ουδό επιληπτικών σπασμών.
Νευροληπτικό κακόηθες σύνδρομο (ΝΚΣ)
Το Νευροληπτικό Κακόηθες Σύνδρομο, που χαρακτηρίζεται από υπερθερμία, μυϊκή ακαμψία, αστάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος, αλλοιωμένο επίπεδο συνείδησης και αυξημένα επίπεδα της κρεατινικής φωσφοκινάσης στον ορό, έχει αναφερθεί ότι εκδηλώνεται με τη λουρασιδόνη. Πρόσθετα σημεία μπορεί να περιλαμβάνουν μυοσφαιρινουρία (ραβδομυόλυση) και οξεία νεφρική δυσλειτουργία. Σε αυτήν την περίπτωση, η λουρασιδόνη πρέπει να διακόπτεται.
Ηλικιωμένοι ασθενείς με άνοια
Η λουρασιδόνη δεν έχει μελετηθεί σε ηλικιωμένους ασθενείς με άνοια. Γενική θνησιμότητα
Σε μια μετα-ανάλυση με 17 ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, οι ηλικιωμένοι ασθενείς με άνοια που είχαν υποβληθεί σε θεραπεία με άλλα ατυπικά αντιψυχωσικά, συμπεριλαμβανομένων της ρισπεριδόνης, της αριπιπραζόλης, της ολανζαπίνης και της κουετιαπίνης, εμφάνισαν αυξημένο κίνδυνο θνησιμότητας συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο.
Αγγειοεγκεφαλικό επεισόδιο
Περίπου 3 φορές μεγαλύτερος κίνδυνος για αγγειοεγκεφαλικές ανεπιθύμητες ενέργειες έχει παρατηρηθεί σε τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, κλινικές δοκιμές με μερικά ατυπικά αντιψυχωσικά στον πληθυσμό ασθενών με άνοια, συμπεριλαμβανομένων της ρισπεριδόνης, της αριπιπραζόλης και της ολανζαπίνης. Ο μηχανισμός για αυτόν τον αυξημένο κίνδυνο δεν είναι γνωστός. Δεν μπορεί να αποκλειστεί ο αυξημένος κίνδυνος για άλλα αντιψυχωσικά ή άλλους πληθυσμούς ασθενών. Η λουρασιδόνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ηλικιωμένους ασθενείς με άνοια, που έχουν αυξημένους παράγοντες κινδύνου για εγκεφαλικό επεισόδιο.
Φλεβική θρομβοεμβολή
Περιπτώσεις φλεβικής θρομβοεμβολής (ΦΘΕ) έχουν αναφερθεί με αντιψυχωσικά φαρμακευτικά προϊόντα. Ενώ οι ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με αντιψυχωσικά εμφανίζουν συχνά επίκτητους παράγοντες κινδύνου για ΦΘΕ, όλοι οι πιθανοί παράγοντες κινδύνου για ΦΘΕ πρέπει να ανιχνεύονται πριν από τη θεραπεία και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λουρασιδόνη και πρέπει να λαμβάνονται προληπτικά μέτρα.
Υπερπρολακτιναιμία
Η λουρασιδόνη αυξάνει τα επίπεδα προλακτίνης εξαιτίας του ανταγωνισμού προς τους υποδοχείς της ντοπαμίνης D2. Θα πρέπει να δοθούν συμβουλές στους ασθενείς για ενδείξεις και συμπτώματα αυξημένης προλακτίνης, όπως η γυναικομαστία, η γαλακτόρροια, η αμηνόρροια και η στυτική δυσλειτουργία. Θα πρέπει να δοθεί συμβουλή στον ασθενή να αναζητήσει ιατρική φροντίδα εάν βιώσει κάποιες ενδείξεις και συμπτώματα.
Αύξηση βάρους
Αύξηση του σωματικού βάρους έχει παρατηρηθεί με τη χρήση ατυπικών αντιψυχωσικών. Συνιστάται κλινική παρακολούθηση του βάρους.
Υπεργλυκαιμία
Σπάνιες περιπτώσεις ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τη γλυκόζη, π.χ. αύξηση της γλυκόζης αίματος, έχουν αναφερθεί σε κλινικές δοκιμές με λουρασιδόνη. Συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση σε διαβητικούς ασθενείς και σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη σακχαρώδη διαβήτη.
Ορθοστατική υπόταση/συγκοπή
Η λουρασιδόνη μπορεί να προκαλέσει ορθοστατική υπόταση, ενδεχομένως εξαιτίας του ανταγωνισμού προς τους α1-αδρενεργικούς υποδοχείς. Το ενδεχόμενο παρακολούθησης των ορθοστατικών ζωτικών σημείων πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς που είναι επιρρεπείς στην υπόταση.
Αλληλεπίδραση με χυμό γκρέιπφρουτ
Ο χυμός γκρέιπφρουτ πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λουρασιδόνη (βλ. παράγραφο 4.5).
Σύνδρομο σεροτονίνης
Η συγχορήγηση του Latuda με άλλους σεροτονινεργικούς παράγοντες, όπως η βουπρενορφίνη / τα οπιοειδή, οι αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης (αναστολείς ΜΑΟ), οι εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης της σεροτονίνης (SSRI), οι αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης-νορεπινεφρίνης (SNRI) ή τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, μπορεί να προκαλέσει εμφάνιση δυνητικά απειλητικού για τη ζωή συνδρόμου σεροτονίνης (βλ. παράγραφο 4.5).
Αν η συγχορήγηση θεραπείας με άλλους σεροτονινεργικούς παράγοντες κρίνεται κλινικά απαραίτητη, συστήνεται προσεκτική παρακολούθηση του ασθενούς, ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας και κατά τις αυξήσεις της δόσης.
Τα συμπτώματα του συνδρόμου σεροτονίνης μπορεί να περιλαμβάνουν μεταβολές στη διανοητική κατάσταση, αυτόνομη αστάθεια, νευρομυϊκές διαταραχές ή/και γαστρεντερικά συμπτώματα. Σε περίπτωση υποψίας συνδρόμου σεροτονίνης, θα πρέπει να εξεταστεί η μείωση της δόσης ή η διακοπή της θεραπείας ανάλογα με τη βαρύτητα των συμπτωμάτων.
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι δηλαδή ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».
Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις
Λαμβάνοντας υπόψη τις πρωτεύουσες επιδράσεις της λουρασιδόνης στο κεντρικό νευρικό σύστημα, η λουρασιδόνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε συνδυασμό με άλλα κεντρικώς δρώντα φαρμακευτικά προϊόντα και με οινόπνευμα.
Συνιστάται προσοχή όταν συνταγογραφείται η λουρασιδόνη με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT, π.χ. αντιαρρυθμικά κατηγορίας ΙΑ (π.χ. κινιδίνη, δισοπυραμίδη) και αντιαρρυθμικά κατηγορίας ΙΙΙ (π.χ. αμιοδαρόνη, σοταλόλη), μερικά αντιισταμινικά, μερικά άλλα αντιψυχωσικά και μερικά ανθελονοσιακά (π.χ. μεφλοκίνη).
Το Latuda θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή όταν συγχορηγείται με άλλους σεροτονινεργικούς παράγοντες, όπως η βουπρενορφίνη / τα οπιοειδή, οι αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης (αναστολείς ΜΑΟ), οι εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης της σεροτονίνης
(SSRI), οι αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης-νορεπινεφρίνης (SNRI) ή τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, καθώς αυξάνεται ο κίνδυνος εμφάνισης δυνητικά απειλητικού για τη ζωή συνδρόμου σεροτονίνης (βλ. παράγραφο 4.4).
Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις
Η ταυτόχρονη χορήγηση της λουρασιδόνης με χυμό γκρέιπφρουτ δεν έχει αξιολογηθεί. Ο χυμός γκρέιπφρουτ αναστέλλει το CYP3A4 και μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση της λουρασιδόνης στον ορό. Ο χυμός γκρέιπφρουτ πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λουρασιδόνη.
Πιθανότητα επίδρασης άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη λουρασιδόνη
Και η λουρασιδόνη και ο δραστικός της μεταβολίτης ID-14283 συμβάλλουν στη φαρμακοδυναμική δράση στους ντοπαμινεργικούς και σεροτονινεργικούς υποδοχείς. Η λουρασιδόνη και ο δραστικός της μεταβολίτης ID-14283 μεταβολίζονται κυρίως από το CYP3A4.
Αναστολείς του CYP3A4
Η λουρασιδόνη αντενδείκνυται με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. μποσεπρεβίρη, κλαριθρομυκίνη, κομπισιστάτη, ινδιναβίρη, ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, νεφαζοδόνη, νελφιναβίρη, ποσακοναζόλη, ριτοναβίρη, σακουϊναβίρη, τελαπρεβίρη, τελιθρομυκίνη, βορικοναζόλη) (βλ. παράγραφο 4.3).
Η συγχορήγηση της λουρασιδόνης με τον ισχυρό αναστολέα του CYP3A4 κετοκοναζόλη είχε ως αποτέλεσμα 9 και 6 φορές αύξηση της έκθεσης στη λουρασιδόνη και στον δραστικό της μεταβολίτη ID-14283 αντίστοιχα.
Η συγχορήγηση λουρασιδόνης και ποζακοναζόλης (ισχυρός αναστολέας του CYP3A4) οδήγησε σε κατά προσέγγιση 4-5 φορές αύξηση σε έκθεση στη λουρασιδόνη. Παρατηρήθηκε επίμονη επίδραση της ποζακοναζόλης σε έκθεση στη λουρασιδόνη μέχρι 2-3 εβδομάδες μετά τη διακοπή της συγχορήγησης με ποζακοναζόλη.
Η συγχορήγηση λουρασιδόνης με φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν μέτρια το CYP3A4 (π.χ. διλτιαζέμη, ερυθρομυκίνη, φλουκοναζόλη, βεραπαμίλη) μπορεί να αυξήσει την έκθεση στη λουρασιδόνη. Οι μέτριοι αναστολείς του CYP3A4 εκτιμάται ότι έχουν ως αποτέλεσμα 2-5 φορές αύξηση της έκθεσης στα υποστρώματα του CYP3A4.
Η συγχορήγηση λουρασιδόνης με διλτιαζέμη (σε φαρμακοτεχνική μορφή βραδείας αποδέσμευσης), έναν μέτριο αναστολέα του CYP3A4, είχε ως αποτέλεσμα 2,2 και 2,4 φορές αύξηση της έκθεσης στη λουρασιδόνη και στον ID-14283 αντίστοιχα (βλ. παράγραφο 4.2). Η χρήση φαρμακοτεχνικής μορφής άμεσης αποδέσμευσης της διλτιαζέμης μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα μεγαλύτερη αύξηση της έκθεσης στη λουρασιδόνη.
Επαγωγείς του CYP3A4
Η λουρασιδόνη αντενδείκνυται με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη, ριφαμπικίνη, βότανο του Αγ. Ιωάννη (Hypericum perforatum)) (βλ. παράγραφο 4.3).
Η συγχορήγηση λουρασιδόνης με τον ισχυρό επαγωγέα του CYP3A4 ριφαμπικίνη είχε ως αποτέλεσμα 6 φορές μείωση της έκθεσης στη λουρασιδόνη.
Η συγχορήγηση λουρασιδόνης με ήπιους (π.χ. αρμοδαφινίλη, αμπρεναβίρη, απρεπιτάντη, πρεδνιζόνη, ρουφιναμίδη) ή μέτριους (π.χ. μποσεντάνη, εφαβιρένζη, ετραβιρίνη, μοδαφινίλη, ναφκιλλίνη) επαγωγείς του CYP3A4 αναμένεται να έχει ως αποτέλεσμα μείωση της έκθεσης στη λουρασιδόνη κάτω από 2 φορές κατά τη συγχορήγηση και για έως και 2 εβδομάδες μετά τη διακοπή των ήπιων ή μέτριων επαγωγέων του CYP3A4.
Όταν η λουρασιδόνη συγχορηγείται με μέτριους ή ήπιους επαγωγείς του CYP3A4, η αποτελεσματικότητα της λουρασιδόνης χρειάζεται να παρακολουθείται προσεκτικά και προσαρμογή της δόσης μπορεί να χρειασθεί.
Μεταφορείς
Η λουρασιδόνη είναι υπόστρωμα της P-gp και BCRP in vitro και η in vivo σημασία αυτού είναι ασαφής. Η συγχορήγηση της λουρασιδόνης με αναστολείς P-gp και BCRP μπορεί να αυξήσει την έκθεση στη λουρασιδόνη.
Πιθανότητα επίδρασης της λουρασιδόνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Η συγχορήγηση της λουρασιδόνης με μιδαζολάμη, ένα ευαίσθητο υπόστρωμα του CYP3A4, είχε ως αποτέλεσμα αύξηση της έκθεσης στη μιδαζολάμη λιγότερο από 1,5 φορά. Συνιστάται παρακολούθηση όταν η λουρασιδόνη συγχορηγείται με υποστρώματα του CYP3A4, που είναι γνωστό ότι έχουν στενό θεραπευτικό δείκτη (π.χ. αστεμιζόλη, τερφεναδίνη, σισαπρίδη, πιμοζίδη, κινιδίνη, μπεπριδίλη ή αλκαλοειδή ερυσιβώδους ολύρας [εργοταμίνη, διϋδροεργοταμίνη]).
Η συγχορήγηση λουρασιδόνης με διγοξίνη (ένα υπόστρωμα της P-gp) δεν αύξησε την έκθεση στη διγοξίνη και αύξησε μόνο ελαφρά τη Cmax (κατά 1,3 φορές) και επομένως, θεωρείται ότι η λουρασιδόνη μπορεί να συγχορηγείται με διγοξίνη. Η λουρασιδόνη είναι ένας in vitro αναστολέας του μεταφορέα απομάκρυνσης φαρμάκων P-gp και η κλινική σημασία της εντερικής αναστολής του P-gp δεν μπορεί να αποκλεισθεί. Ταυτόχρονη χορήγηση του υποστρώματος της P-gp dabigatran etexilate μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις dabigatran στο πλάσμα.
Η λουρασιδόνη είναι ένας in vitro αναστολέας του μεταφορέα απομάκρυνσης φαρμάκων BCRP και η κλινική σημασία της εντερικής αναστολής του BCRP δεν μπορεί να αποκλεισθεί. Ταυτόχρονη χορήγηση των υποστρωμάτων BCRP μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αυξήσεις των συγκεντρώσεων αυτών των υποστρωμάτων στο πλάσμα.
Η συγχορήγηση λουρασιδόνης με λίθιο έδειξε ότι το λίθιο είχε κλινικά αμελητέες επιδράσεις στη φαρμακοκινητική της λουρασιδόνης, επομένως δεν απαιτείται καμία προσαρμογή της δόσης της λουρασιδόνης, όταν αυτή συγχορηγείται με λίθιο. Η λουρασιδόνη δεν επηρεάζει τις συγκεντρώσεις λιθίου.
Μια κλινική μελέτη αλληλεπίδρασης μεταξύ φαρμάκων που ερευνά την επίδραση της συγχορήγησης λουρασιδόνης σε ασθενείς που λαμβάνουν συνδυασμό αντισυλληπτικών από το στόμα, συμπεριλαμβανομένης της νοργεστιμάτης και της αιθινυλικής οιστραδιόλης, έδειξε ότι η λουρασιδόνη δεν είχε κλινικά ή στατιστικά σημαντικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική του αντισυλληπτικού ή στα επίπεδα της σφαιρίνης για τη δέσμευση των οιστρογόνων ορμονών (SHBG). Επομένως, η λουρασιδόνη μπορεί να συγχορηγείται με αντισυλληπτικά από το στόμα.
Κύηση
Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα (περιπτώσεις έκβασης εγκυμοσύνης λιγότερες από 300) από την χρήση λουρασιδόνης στις έγκυες γυναίκες. Οι μελέτες σε ζώα είναι ανεπαρκείς όσον αφορά τις επιδράσεις στην κύηση, την ανάπτυξη του εμβρύου/βρέφους, τον τοκετό και την ανάπτυξη μετά τη γέννηση (βλέπε παράγραφο 5.3). Ο πιθανός κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος. Η λουρασιδόνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός αν είναι απολύτως αναγκαίο.
Τα νεογνά που εκτίθενται σε αντιψυχωσικά (όπως η λουρασιδόνη) κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών, που περιλαμβάνουν εξωπυραμιδικά συμπτώματα ή/και συμπτώματα στέρησης που μπορεί να ποικίλουν σε σοβαρότητα και διάρκεια μετά τον τοκετό. Έχουν υπάρξει αναφορές για ανησυχία, υπερτονία, υποτονία, τρόμο,
υπνηλία, αναπνευστική δυσχέρεια ή διαταραχές της πρόσληψης τροφής. Συνεπώς, τα νεογέννητα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.
Θηλασμός
Η λουρασιδόνη απεκκρίθηκε στο μητρικό γάλα των αρουραίων κατά τη διάρκεια της γαλουχίας (βλ. παράγραφο 5.3). Δεν είναι γνωστό εάν η λουρασιδόνη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Το ενδεχόμενο του θηλασμού σε γυναίκες που λαμβάνουν λουρασιδόνη πρέπει να εξετάζεται μόνο εάν το πιθανό όφελος της θεραπείας δικαιολογεί την έκθεση του παιδιού σε πιθανό κίνδυνο.
Γονιμότητα
Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει έναν αριθμό επιδράσεων στη γονιμότητα, κυρίως σε σχέση με την αύξηση της προλακτίνης, οι οποίες δεν θεωρούνται σχετικές με την ανθρώπινη αναπαραγωγή (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Η λουρασιδόνη έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Οι ασθενείς πρέπει να προσέχουν όταν χειρίζονται επικίνδυνες μηχανές, όπως μηχανοκίνητα και μη οχήματα, έως ότου βεβαιωθούν ότι η λουρασιδόνη δεν τους επηρεάζει αρνητικά (βλ. παράγραφο 4.8). Αναφορικά με την οδική ασφάλεια, οι έφηβοι, που δεν έχουν συμπληρώσει την απαιτούμενη ηλικία για οδήγηση αυτοκινήτου, μπορούν να οδηγούν ποδήλατο.
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Η ασφάλεια της λουρασιδόνης έχει αξιολογηθεί σε δόσεις μεταξύ 18,5 -148 mg σε κλινικές μελέτες ασθενών με σχιζοφρένεια που υποβάλλονταν σε θεραπεία μέχρι 52 εβδομάδες και μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου (≥ 10%) ήταν η ακαθησία, η ναυτία και η αϋπνία.
Σύνοψη των ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου με βάση τα συγκεντρωθέντα δεδομένα αναγράφονται κατά κατηγορία, οργανικό σύστημα και με τον προτιμώμενο όρο και παρατίθενται στον Πίνακα 1. Η επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές παρατίθεται ανά κατηγορία συχνότητας. Εφαρμόζονται οι ακόλουθοι όροι και συχνότητες: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου για ενήλικες, με βάση τα συγκεντρωθέντα δεδομένα
| Κατηγορία/Οργ ανικό σύστημα | Πολύ συχνές | Συχνές | Όχι συχνές | Σπάνιες | Μη γνωστή συχνότητα |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Ρινοφαρυγγίτιδ α | ||||
| Διαταραχές του αιμοποιητικούκαι του λεμφικού συστήματος | Αναιμία | Ηωσινοφιλία Λευκοπενία | Ουδετεροπενία**** |
| Κατηγορία/Οργ ανικό σύστημα | Πολύ συχνές | Συχνές | Όχι συχνές | Σπάνιες | Μη γνωστή συχνότητα |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Υπερευαισθησ ία | ||||
| Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης | Σωματικό βάρος αυξημένο Όρεξη μειωμένη | Γλυκόζη αίματος αυξημένη Υπονατριαιμία | |||
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Αϋπνία | Διέγερση Άγχος Ανησυχία | Εφιάλτης Κατατονία Προσβολή πανικού | Αυτοκτονική συμπεριφορά | Διαταραχή ύπνου**** |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Ακαθη σία | Υπνηλία* Παρκινσονισμ ός**ΖάληΔυστονία*** Δυσκινησία | Λήθαργος Δυσαρθρία Βραδυκινησία Συγκοπή Σπασμός | Νευροληπτικό κακόηθες σύνδρομο (ΝΚΣ)Αγγειοεγκεφα λικό επεισόδιο | |
| Οφθαλμικές διαταραχές | Όραση θαμπή | ||||
| Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου | Ίλιγγος | ||||
| Καρδιακές διαταραχές | Ταχυκαρδία | Στηθάγχη Κολποκοιλιακό ς αποκλεισμός πρώτουβαθμού Βραδυκαρδία | |||
| Αγγειακές διαταραχές | Υπέρταση | Υπόταση Ορθοστατική υπόταση Εξάψεις Αρτηριακή πίεσηαυξημένη | |||
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | Ναυτία | Διάρροια Έμετος Δυσπεψία Υπερέκκριση σιέλου Ξηροστομία Άλγος άνω κοιλιακής χώρας Δυσφορία τουστομάχου | Μετεωρισμός Δυσφαγία Γαστρίτιδα | ||
| Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων | Αμινοτρανσφε ράση της |
| Κατηγορία/Οργ ανικό σύστημα | Πολύ συχνές | Συχνές | Όχι συχνές | Σπάνιες | Μη γνωστή συχνότητα |
| αλανίνης αυξημένη | |||||
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Εξάνθημα Κνησμός | Υπεριδρωσία | Αγγειοοίδημα | Σύνδρομο Stevens-Johnson | |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Πόνος στην πλάτη Μυοσκελετική ακαμψία | Δυσκαμψία αρθρώσεων Μυαλγία Πόνος στον αυχένα | Ραβδομυόλυσ η | ||
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | Κρεατινίνη ορού αυξημένη | Δυσουρία | Νεφρική δυσλειτουργία | ||
| Καταστάσεις της κύησης, της λοχίας και της περιγεννητικήςπεριόδου | Σύνδρομο από απόσυρση φαρμάκου των νεογνών (βλ.4.6) | ||||
| Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού | Προλακτίνη αίματος αυξημένη Στυτική δυσλειτουργία Αμηνόρροια Δυσμηνόρροια | Μαστοδυνία Γαλακτόρροια | Διόγκωση μαστού**** | ||
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | Κόπωση | Διαταραχή στη βάδιση | Αιφνίδιος θάνατος | ||
| Παρακλινικές εξετάσεις | Αυξημένη κρεατινική φωσφοκινάση αίματος |
*Η υπνηλία περιλαμβάνει όρους ανεπιθύμητων ενεργειών: υπερβολικό ύπνο, υπερυπνηλία, καταστολή και υπνηλία
**Ο παρκινσονισμός περιλαμβάνει όρους ανεπιθύμητων ενεργειών: βραδυκινησία, σημείο οδοντωτού τροχού, ακούσια εκροή σιέλου από το στόμα, εξωπυραμιδική διαταραχή, υποκινησία, μυϊκή ακαμψία, παρκινσονισμό, ψυχοκινητική επιβράδυνση και τρόμο
***Η δυστονία περιλαμβάνει όρους ανεπιθύμητων ενεργειών: δυστονία, κρίση περιστροφής οφθαλμικών βολβών, στοματογναθική δυστονία, σπασμό της γλώσσας, ραιβόκρανο και τρισμό.
****Ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν παρατηρηθεί σε ελεγχόμενες και μη ελεγχόμενες μελέτες Φάσης 2 και Φάσης 3. Ωστόσο, η επίπτωση εμφάνισης αυτών είναι πολύ χαμηλή για να εκτιμηθούν οι συχνότητες.
Πίνακας 2: Ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου για εφήβους
| Κατηγορία/Οργα νικό σύστημα | Πολύ συχνές | Συχνές | Όχι συχνές | Σπάνι ες | Μη γνωστή συχνότητα |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Ρινοφαρυγγίτιδα Ρινίτιδα Λοίμωξη της άνωαναπνευστικής οδού | ||||
| Διαταραχές του αιμοποιητικού καιτου λεμφικού συστήματος | Ουδετεροπενία | ||||
| Διαταραχές του ανοσοποιητικούσυστήματος | Υπερευαισθησία | ||||
| Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος | Υπερπρολακτιναιμ ία (συμπεριλαμβανομ ένης της αυξημένης προλακτίνης αίματος) | Αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα Υπερανδρογονισμός Υποθυρεοειδισμός | |||
| Διαταραχές του μεταβολισμού καιτης θρέψης | Μειωμένη όρεξη Αυξημένη όρεξη | Υπερινσουλιναιμία | |||
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Μη φυσιολογικά όνειραΔιέγερση Άγχος Κατάθλιψη Αϋπνία Ψυχωσική διαταραχή Σχιζοφρένεια Ένταση | Επιθετικότητα ΑπάθειαΣυγχυτική κατάσταση ΑθυμίαΑίσθημα αποστασιοποίησης Παραίσθηση (ακουστική) Παραίσθηση (οπτική) Ιδεασμός ανθρωποκτονίας Παρορμητική συμπεριφοράΑϋπνία τύπου επελεύσεως Μειωμένη λίμπιντο Αυξημένη λίμπιντο ΡαθυμίαΜεταβολές νοητικής κατάστασης Έμμονες σκέψεις Κρίση πανικού Ψυχοκινητική υπερδραστηριότητα ΑνησυχίαΔιαταραχή του ύπνου Αυτοκτονικός ιδεασμόςΑϋπνία τύπου αφυπνίσεως |
| Κατηγορία/Οργα νικό σύστημα | Πολύ συχνές | Συχνές | Όχι συχνές | Σπάνι ες | Μη γνωστή συχνότητα |
| Μη φυσιολογικές σκέψεις | |||||
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Ακαθησία Κεφαλαλ γία Υπνηλία* | Διαταραχή της προσοχής Ζάλη Δυσκινησία Δυστονία***Παρκινσονισμός** | Ορθοστατική ζάλη Δυσγευσία Υπερκινησία Απώλεια μνήμης Ημικρανία Παραισθησία Ψυχοκινητική υπερδραστηριότητα Σύνδρομο ανήσυχων ποδιώνΌψιμη δυσκινησία Κεφαλαλγία τάσης | ||
| Οφθαλμικές διαταραχές | Διαταραχή προσαρμογής οφθαλμώνΘολή όραση | ||||
| Διαταραχές τουωτός και του λαβυρίνθου | Υπερακουσία | ||||
| Καρδιακές διαταραχές | Ταχυκαρδία | Αίσθημα παλμών Υπερκοιλιακέςεκτακτοσυστολές | |||
| Αγγειακές διαταραχές | Ορθοστατική υπόταση Υπέρταση | ||||
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και τουμεσοθωράκιου | Στοματοφαρυγγικό άλγοςΔύσπνοια | ||||
| Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος | Ναυτία | Δυσκοιλιότητα Ξηροστομία Σιελόρροια Εμετός | Δυσφορία στην κοιλιακή χώρα Άλγος στην άνω κοιλιακή χώρα Υποσιαλία Διάρροια ΔυσπεψίαΞηρά χείλη Πονόδοντος | ||
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Υπερίδρωση | ΑλωπεκίαΜη φυσιολογική τριχοφυΐα ΕξάνθημαΚνίδωση | |||
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Μυϊκή ακαμψία | ΑρθραλγίαΜυϊκή δυσκαμψία Μυοσκελετική δυσκαμψία ΜυαλγίαΆλγος στα άκρα Άλγος στις σιαγόνες |
| Κατηγορία/Οργα νικό σύστημα | Πολύ συχνές | Συχνές | Όχι συχνές | Σπάνι ες | Μη γνωστή συχνότητα |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | Χολερυθρινουρία Δυσουρία Διαταραχή της ούρησης Πολυουρία ΠρωτεϊνουρίαΝεφρική δυσλειτουργία |
| Κατηγορία/Οργα νικό σύστημα | Πολύ συχνές | Συχνές | Όχι συχνές | Σπάνι ες | Μη γνωστή συχνότητα |
| Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού | Στυτική δυσλειτουργία | Αμηνόρροια Μαστοδυνία Διαταραχή εκσπερμάτισης Γαλακτόρροια Γυναικομαστία Ακανόνιστη έμμηνος ρύση Ολιγομηνόρροια Σεξουαλικήδυσλειτουργία | |||
| Συγγενείς, οικογενείς καιγενετικές διαταραχές | Σύνδρομο Tourette | ||||
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | Εξασθένιση Κόπωση Ευερεθιστότητα | Ρίγη Διαταραχή της βάδισης ΚακουχίαΘωρακικό άλγος μη καρδιακής αιτίας Πυρεξία |
| Κατηγορία/Οργα νικό σύστημα | Πολύ συχνές | Συχνές | Όχι συχνές | Σπάνι ες | Μη γνωστή συχνότητα |
| Παρακλινικές εξετάσεις | Αυξημένη κρεατινική φωσφοκινάση αίματοςΑυξημένη C - αντιδρώσα πρωτεΐνηΜείωση βάρους Αύξηση βάρους | Αυξημένη αλανινική αμινοτρανσφεράση Θετικά αντιθυρεοειδικά αντισώματα Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση Μειωμένη αλκαλική φωσφατάση αίματος Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος Αυξημένη χοληστερόλη αίματος Αυξημένο σάκχαρο αίματοςΑυξημένη ινσουλίνη αίματοςΜειωμένη τεστοστερόνη αίματος Αυξημένη θυρεοειδοτρόπος ορμόνη αίματος Αυξημένα τριγλυκερίδια αίματος Βραχύ διάστημα PR ηλεκτροκαρδιογραφή ματοςΜειωμένη αιμοσφαιρίνη Μειωμένη λιποπρωτεΐνη υψηλής πυκνότητας Μειωμένη λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας | |||
| Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκέςθεραπευτικών χειρισμών | Ηθελημένη υπερβολική δόση |
*Στην υπνηλία περιλαμβάνονται οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν παρατηρηθεί σε εφήβους: υπερυπνία, καταστολή και υπνηλία.
**Στον παρκινσονισμό περιλαμβάνονται οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν παρατηρηθεί σε εφήβους: διακοπτόμενη δυσκαμψία, εξωπυραμιδική διαταραχή, υποκινησία, παρκινσονισμός και τρόμος.
***Στη δυστονία περιλαμβάνονται οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν παρατηρηθεί σε εφήβους: δυστονία, οφθαλμοστροφική κρίση και ραιβόκρανο.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά, έχουν αναφερθεί κλινικά σοβαρά περιστατικά δερματικών και άλλων αντιδράσεων υπερευαισθησίας σε συσχέτιση με τη θεραπεία με λουρασιδόνη, συμπεριλαμβανομένων ορισμένων αναφορών συνδρόμου Stevens-Johnson.
Περιστατικά ενδιαφέροντος κατά κατηγορία
Εξωπυραμιδικά συμπτώματα (ΕΠΣ): Στις βραχυπρόθεσμες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, μελέτες σε ενήλικες, η επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν ως σχετιζόμενες με ΕΠΣ, με εξαίρεση την ακαθησία και την ανησυχία, ήταν 13,5% για τα υποκείμενα που υποβάλλονταν σε θεραπεία με λουρασιδόνη έναντι 5,8% για τα υποκείμενα που υποβάλλονταν σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Η επίπτωση της ακαθησίας για υποκείμενα που υποβάλλονταν σε θεραπεία με λουρασιδόνη ήταν 12,9% έναντι 3,0% για τα υποκείμενα που υποβάλλονταν σε θεραπεία με το εικονικό φάρμακο. Στη βραχυπρόθεσμη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε εφήβους, η επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν ως σχετιζόμενες με εξωπυραμιδικά συμπτώματα (ΕΠΣ), εξαιρουμένης της ακαθησίας, ήταν 5,1% στους ασθενείς που έλαβαν λουρασιδόνη έναντι 1,8% στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η επίπτωση της ακαθησίας στους ασθενείς που έλαβαν λουρασιδόνη ήταν 8,9% έναντι 1,8% στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Δυστονία: Συμπτώματα δυστονίας και παρατεταμένες μη φυσιολογικές συσπάσεις μυϊκών ομάδων μπορεί να εκδηλωθούν σε ευαίσθητα άτομα στη διάρκεια των πρώτων λίγων ημερών θεραπείας. Τα συμπτώματα δυστονίας περιλαμβάνουν: σπασμό των αυχενικών μυών, που μερικές φορές εξελίσσεται σε σύσφιξη του λαιμού, δυσκολία στην κατάποση, δυσκολία στην αναπνοή ή/και προεκβολή της γλώσσας. Ενώ αυτά τα συμπτώματα μπορεί να εμφανισθούν σε χαμηλές δόσεις, εμφανίζονται συχνότερα και με μεγαλύτερη σοβαρότητα, υψηλότερη ισχύ και σε υψηλότερες δόσεις των αντιψυχωσικών φαρμακευτικών προϊόντων πρώτης γενιάς. Αυξημένος κίνδυνος οξείας δυστονίας παρατηρείται στους άντρες και στις ομάδες μικρότερης ηλικίας.
Φλεβική θρομβοεμβολή: Περιπτώσεις φλεβικής θρομβοεμβολής, συμπεριλαμβανομένων και περιπτώσεων πνευμονικής εμβολής και περιπτώσεων εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης, έχουν αναφερθεί με αντιψυχωσικά φάρμακα – Συχνότητα μη γνωστή.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Διαχείριση της υπερδοσολογίας
Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για τη λουρασιδόνη, επομένως, πρέπει να λαμβάνονται κατάλληλα υποστηρικτικά μέτρα και η στενή ιατρική επίβλεψη και παρακολούθηση πρέπει να συνεχίζεται μέχρι ο ασθενής να ανακάμψει.
Η καρδιαγγειακή παρακολούθηση πρέπει να ξεκινά αμέσως, περιλαμβάνοντας συνεχή ηλεκτροκαρδιογραφική παρακολούθηση για πιθανές αρρυθμίες. Εάν χορηγείται αντιαρρυθμική θεραπεία, η δισοπυραμίδη, η προκαϊναμίδη και η κινιδίνη αποτελούν θεωρητικό κίνδυνο για παράταση του διαστήματος QT, όταν χορηγούνται σε ασθενείς με οξεία υπερδοσολογία της λουρασιδόνης. Ομοίως, οι ιδιότητες άλφα αποκλεισμού του βρετυλίου μπορεί να ενισχύουν τις αντίστοιχες ιδιότητες της λουρασιδόνης, προκαλώντας πρόβλημα υπότασης.
Η υπόταση και η κυκλοφορική κατέρρειψη πρέπει να αντιμετωπίζονται με κατάλληλα μέτρα. Δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται αδρεναλίνη και ντοπαμίνη ή άλλα συμπαθομιμητικά με δράση βήτα αγωνιστή, καθώς η διέγερση βήτα υποδοχέων μπορεί να επιδεινώσει την υπόταση σε περίπτωση προκαλούμενου από τη λουρασιδόνη αποκλεισμού των άλφα υποδοχέων. Σε περίπτωση οξέων εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων, πρέπει να χορηγούνται αντιχολινεργικά φαρμακευτικά προϊόντα.
Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο γαστρικής πλύσης (ύστερα από διασωλήνωση εάν ο ασθενής είναι αναίσθητος) και χορήγησης ενεργού άνθρακα μαζί με καθαρτικό.
Η πιθανότητα μείωσης του επιπέδου της συνείδησης, επιληπτικών σπασμών ή δυστονικής αντίδρασης της κεφαλής και του αυχένα ύστερα από υπερδοσολογία μπορεί να δημιουργήσει κίνδυνο αναρρόφησης με πρόκληση εμέτου.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - LATUDA 37MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ψυχοληπτικά, αντιψυχωσικά. Κωδικός ATC: N05AE05 Μηχανισμός δράσης
Η λουρασιδόνη είναι ένας εκλεκτικός παράγοντας αποκλεισμού των επιδράσεων της ντοπαμίνης και της μονοαμίνης. Η λουρασιδόνη συνδέεται ισχυρά σε ντοπαμινεργικούς D2- και σε σεροτονινεργικούς 5-HT2A και 5-HT7- υποδοχείς με υψηλή χημική συγγένεια 0,994, 0,47 και 0,495 nM, αντίστοιχα. Αποκλείει επίσης τους α2c-αδρενεργικούς υποδοχείς και τους α2a-αδρενεργικούς υποδοχείς με χημική συγγένεια 10,8 και 40,7 nM, αντίστοιχα. Η λουρασιδόνη παρουσιάζει επίσης μερικό ανταγωνισμό προς τον 5HT-1A υποδοχέα με χημική συγγένεια 6,38 nM. Η λουρασιδόνη δεν συνδέεται σε ισταμινεργικούς ή μουσκαρινικούς υποδοχείς.
Ο μηχανισμός δράσης του ελάσσονος δραστικού μεταβολίτη της λουρασιδόνης, ID-14283, είναι παρόμοιος με αυτόν της λουρασιδόνης.
Οι δόσεις λουρασιδόνης που κυμαίνονται από 9 έως 74 mg, χορηγούμενες σε υγιή υποκείμενα, παρήγαγαν δοσοεξαρτώμενη μείωση της δέσμευσης της 11C-ρακλοπρίδης, ενός υποκαταστάτη του υποδοχέα D2/D3, στον κερκοφόρο πυρήνα, το κέλυφος και το κοιλιακό ραβδωτό σώμα, γεγονός που ανιχνεύτηκε με τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Στις κύριες κλινικές μελέτες αποτελεσματικότητας, η λουρασιδόνη χορηγήθηκε σε δόσεις 37-148 mg
λουρασιδόνης.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η αποτελεσματικότητα της λουρασιδόνης στη θεραπεία της σχιζοφρένειας καταδείχθηκε σε πέντε πολυκεντρικές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλές, δοκιμές διάρκειας 6 εβδομάδων σε υποκείμενα που πληρούσαν τα κριτήρια του Διαγνωστικού και Στατιστικού Εγχειριδίου των Ψυχικών Διαταραχών, Τέταρτη Έκδοση (DSM-IV) για τη σχιζοφρένεια. Οι δόσεις λουρασιδόνης, που ποικίλλαν στις πέντε δοκιμές, κυμάνθηκαν από 37 έως 148 mg λουρασιδόνης μία φορά ημερησίως.
Στις δοκιμές βραχείας διάρκειας, το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ορίστηκε ως η μέση μεταβολή από την αρχή της θεραπείας έως την Εβδομάδα 6 στην συνολική βαθμολογία της Κλίμακας Θετικού και Αρνητικού Συνδρόμου (PANSS), ενός επικυρωμένου καταλόγου πολλαπλών στοιχείων που αποτελείται από πέντε παράγοντες για την αξιολόγηση θετικών συμπτωμάτων, αρνητικών συμπτωμάτων, αποδιοργανωτικών σκέψεων, μη ελεγχόμενης εχθρότητας/ενθουσιασμού και άγχους/κατάθλιψης. Η λουρασιδόνη έδειξε ανώτερη αποτελεσματικότητα συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο σε μελέτες Φάσης 3 (βλ. Πίνακα 2). Η λουρασιδόνη έδειξε σημαντική διαφοροποίηση από το εικονικό φάρμακο ήδη από την Ημέρα 4. Επιπροσθέτως, η λουρασιδόνη ήταν ανώτερη του εικονικού φαρμάκου ως προς το προκαθορισμένο δευτερεύον καταληκτικό σημείο στην κλίμακα Συνολικής Κλινικής Εικόνας – Σοβαρότητας (CGI-S). Η αποτελεσματικότητα επιβεβαιώθηκε επίσης σε μια δευτερογενή ανάλυση για την απόκριση στη θεραπεία (ορίστηκε ως μείωση ≥ 30% στη συνολική βαθμολογία PANSS από την αρχή της θεραπείας).
Πίνακας 3: Μελέτες σχιζοφρένειας σε ενήλικες: Συνολική βαθμολογία στην Κλίμακα Θετικού και Αρνητικού Συνδρόμου για τη Σχιζοφρένεια (PANSS) – Μεταβολή από την αρχή της θεραπείας έως την Εβδομάδα 6 - MMRM για τις Μελέτες D1050229,
D1050231 και D1050233: Σύνολο ανάλυσης με πρόθεση για θεραπεία
| Στατιστικά στοιχεία μελέτης | Εικονικό φάρμακο | Δόση λουρασιδόνης (β) | Δραστικός μάρτυρας (α) | |||
| 37 mg | 74 mg | 111 mg | 148 mg | |||
| Μελέτη D1050229 | N=124 | N=121 | N=118 | N=123 | -- | -- |
| Μέση τιμήαναφοράς (SD) | 96,8 (11,1) | 96,5 (11,6) | 96,0 (10,8) | 96,0 (9,7) | -- | -- |
| Μέση μεταβολή LS(SE) | -17,0 (1,8) | -19,2 (1,7) | -23,4 (1,8) | -20,5 (1,8) | -- | -- |
| Διαφορά θεραπείας | ||||||
| έναντι εικονικού | ||||||
| φαρμάκου | ||||||
| Εκτίμηση (SE) | -- | -2,1 (2,5) | -6,4 (2,5) | -3,5 (2,5) | -- | -- |
| τιμή p | -- | 0,591 | 0,034 | 0,391 | -- | -- |
| Μελέτη D1050231 | N=114 | N=118 | -- | N=118 | -- | N=121 |
| Μέση τιμή | 95,8 (10,8) | 96,6 (10,7) | -- | 97,9 (11,3) | -- | 96,3 (12,2) |
| αναφοράς (SD) | ||||||
| Μέση μεταβολή LS | -16,0 (2,1) | -25,7 (2,0) | -- | -23,6 (2,1) | -- | -28,7 (1,9) |
| (SE) | ||||||
| Διαφορά θεραπείας | ||||||
| έναντι εικονικού | ||||||
| φαρμάκου | ||||||
| Εκτίμηση (SE) | -- | -9,7 (2,9) | -- | -7,5 (3,0) | -- | -12,6 (2,8) |
| τιμή p | -- | 0,002 | -- | 0,022 | -- | <0,001 |
| Μελέτη D1050233 | N=120 | -- | N=125 | -- | N=121 | N=116 |
| Μέση τιμή | 96,6 (10,2) | -- | 97,7 (9,7) | -- | 97,9 (11,8) | 97,7 (10,2) |
| αναφοράς (SD) | ||||||
| Μέση μεταβολή LS | -10,3 (1,8) | -- | -22,2 (1,8) | -- | -26,5 (1,8) | -27,8 (1,8) |
| (SE) | ||||||
| Διαφορά θεραπείας | ||||||
| έναντι εικονικού | ||||||
| φαρμάκου | ||||||
| Εκτίμηση (SE) | -- | -- | -11,9 (2,6) | -- | -16,2 (2,5) | -17,5 (2,6) |
| τιμή p | -- | -- | <0,001 | -- | <0,001 | <0,001 |
(α) Ολανζαπίνη 15 mg στη μελέτη D1050231, κουετιαπίνη παρατεταμένης αποδέσμευσης (XR) 600 mg στη Μελέτη D1050233.
N είναι ο αριθμός ασθενών ανά μοντέλο εκτίμησης.
(β) Οι τιμές p για τη λουρασιδόνη έναντι του εικονικού φαρμάκου προσαρμόστηκαν για πολλαπλές συγκρίσεις. Δεν έγινε προσαρμογή των τιμών p για την ολανζαπίνη και την κουετιαπίνη παρατεταμένης αποδέσμευσης έναντι του εικονικού φαρμάκου.
Στις βραχυχρόνιες μελέτες δεν παρατηρήθηκε σταθερή συσχέτιση δόσης-ανταπόκρισης.
Η μακροχρόνια συντήρηση της αποτελεσματικότητας της λουρασιδόνης (37 έως 148 mg λουρασιδόνης μία φορά ημερησίως) καταδείχθηκε σε δοκιμή μη κατωτερότητας διάρκειας 12 μηνών με κουετιαπίνη παρατεταμένης αποδέσμευσης (200 έως 800 mg μία φορά ημερησίως). Η λουρασιδόνη δεν ήταν κατώτερη σε σχέση με την κουετιαπίνη παρατεταμένης αποδέσμευσης ως προς το χρόνο έως την υποτροπή της σχιζοφρένειας. Η λουρασιδόνη έδειξε μικρή αύξηση από την αρχή της θεραπείας έως το Μήνα 12 στο βάρος σώματος και στον δείκτη μάζας σώματος (Μέση τιμή (SD): 0,73 (3,36) kg και 0,28 (1,17) kg/m2, αντίστοιχα) συγκριτικά με την κουετιαπίνη παρατεταμένης
αποδέσμευσης (1,23 (4,56) kg και 0,45 (1,63) kg/m2, αντίστοιχα). Γενικά, η λουρασιδόνη είχε αμελητέα επίδραση στο βάρος και σε άλλες μεταβολικές παραμέτρους, συμπεριλαμβανομένων των επιπέδων ολικής χοληστερόλης, τριγλυκεριδίων και γλυκόζης.
Σε μία μακροχρόνια μελέτη ασφάλειας οι κλινικά σταθεροί ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία χρησιμοποιώντας 37-111 mg λουρασιδόνης ή 2 – 6 mg ρισπεριδόνης. Σε εκείνη τη μελέτη ο ρυθμός υποτροπής σε χρονικό διάστημα 12 μηνών ήταν 20% για τη λουρασιδόνη και 16% για τη ρισπεριδόνη. Αυτή η διαφορά πλησίασε, αλλά δεν έφτασε, να είναι στατιστικά σημαντική.
Σε μακροχρόνια δοκιμή που σχεδιάσθηκε για την αξιολόγηση της διατήρησης της δράσης, η λουρασιδόνη ήταν πιο αποτελεσματική από το εικονικό φάρμακο ως προς τη διατήρηση του ελέγχου των συμπτωμάτων και την καθυστέρηση της υποτροπής της σχιζοφρένειας. Οι ασθενείς, αφού πρώτα είχαν υποβληθεί σε θεραπεία για ένα οξύ επεισόδιο και είχαν σταθεροποιηθεί για τουλάχιστον 12 εβδομάδες με λουρασιδόνη, μετά τυχαιοποιήθηκαν με διπλά τυφλό τρόπο για να συνεχίσουν την θεραπεία είτε με τη λουρασιδόνη είτε με το εικονικό φάρμακο, μέχρι που παρουσίασαν υποτροπή των συμπτωμάτων σχιζοφρένειας. Σε πρώιμη ανάλυση του χρόνου υποτροπής στον οποίο οι ασθενείς που αποσύρθηκαν χωρίς υποτροπή αποκλείστηκαν τη χρονική στιγμή της απόσυρσης, οι ασθενείς υπό θεραπεία με λουρασιδόνη παρουσίασαν σημαντικά μακρύτερο χρόνο για την υποτροπή σε σύγκριση με ασθενείς υπό θεραπεία με το εικονικό φάρμακο (p=0,039). Οι εκτιμήσεις Kaplan-Meier για την πιθανότητα υποτροπής την Εβδομάδα 28 ήταν 42,2% για τη λουρασιδόνη και 51,2% για το εικονικό φάρμακο. Η πιθανότητα για διακοπή οποιασδήποτε αιτιολογίας την Εβδομάδα 28 ήταν 58,2% για τη λουρασιδόνη και 69,9% για το εικονικό φάρμακο (p=0,072).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Σχιζοφρένεια
Η αποτελεσματικότητα του Latuda τεκμηριώθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 6 εβδομάδων σε εφήβους (13 έως 17 ετών) οι οποίοι πληρούσαν τα κριτήρια της 4ης αναθεωρημένης έκδοσης του εγχειριδίου DSM (DSM-IV-TR) για τη σχιζοφρένεια (Ν=326). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν προκειμένου να λάβουν μία από τις δύο σταθερές δόσεις Latuda (37 ή 74 mg/ημέρα) ή εικονικό φάρμακο.
Το πρωτεύον όργανο μέτρησης που χρησιμοποιήθηκε για την αξιολόγηση των σημείων και των συμπτωμάτων ήταν η κλίμακα θετικού και αρνητικού συνδρόμου (PANSS). Το βασικό δευτερεύον όργανο ήταν η κλίμακα κλινικής καθολικής εντύπωσης-βαρύτητας (CGI-S).
Και στις δύο ομάδες δόσης, το Latuda ήταν ανώτερο του εικονικού φαρμάκου όσον αφορά τη μείωση της βαθμολογίας στις κλίμακες PANSS και CGI-S την Εβδομάδα 6. Κατά μέσο όρο, η δόση των 74 mg/ημέρα δεν είχε επιπρόσθετο όφελος σε σχέση με τη δόση των 37 mg/ημέρα.
Τα αποτελέσματα για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της αποτελεσματικότητας παρατίθενται στον Πίνακα 4.
Πίνακας 4 Αποτελέσματα πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου αποτελεσματικότητας (συνολική βαθμολογία PANSS) - Μεταβολή από την έναρξη της θεραπείας έως την Εβδομάδα 6 - MMRM για τη μελέτη σχετικά με τη σχιζοφρένεια σε εφήβους D1050301: Σύνολο ανάλυσης με βάση την πρόθεση για θεραπεία
| Στατιστικά στοιχεία μελέτης | Εικονικό φάρμακο | Δόση λουρασιδόνης (α) | |
| 37 mg | 74 mg | ||
| Μελέτη D1050301 | N=112 | N=108 | N=106 |
| Μέση τιμή στην έναρξη της | 92,8 (11,08) | 94,5 (10,97) | 94,0 (11,12) |
| θεραπείας (SD) | |||
| Μέση μεταβολή LS (SE) | -10,5 (1,59) | -18,6 (1,59) | -18,3 (1,60) |
| Διαφορά θεραπείας έναντι | |||
| εικονικού φαρμάκου | |||
| Εκτίμηση (SE) | -- | -8,0 (2,21) | -7,7 (2,22) |
| Τιμή p | -- | 0,0006 | 0,0008 |
Ν είναι ο αριθμός ασθενών ανά εκτίμηση μοντέλου.
(α) Οι τιμές p για τη λουρασιδόνη έναντι του εικονικού φαρμάκου προσαρμόστηκαν για πολλαπλές συγκρίσεις.
Η βελτίωση της βαθμολογίας στην κλίμακα CGI-S την Εβδομάδα 6 διέφερε σημαντικά σε σχέση με το εικονικό φάρμακο τόσο για τη ομάδα θεραπείας που λάμβανε δόση λουρασιδόνης 74 mg/ημέρα (-0,42
± 0,130, προσαρμοσμένη p = 0,0015) όσο για την ομάδα θεραπείας που λάμβανε δόση λουρασιδόνης 37 mg/ημέρα (-0,47 ± 0,130, προσαρμοσμένη p = 0,0008).
Σχεδιάστηκε μια μελέτη επέκτασης διάρκειας 104 εβδομάδων (μελέτη D1050302) για την αξιολόγηση της μακροπρόθεσμης ασφάλειας, ανεκτικότητας και αποτελεσματικότητας της λουρασιδόνης σε ευέλικτη δόση (18,5, 37, 55,5 ή 74 mg/ημέρα) σε παιδιατρικούς ασθενείς, που είχαν συμπληρώσει περίοδο θεραπείας 6 εβδομάδων σε τρεις προηγούμενες μελέτες διαφόρων ενδείξεων. Παρακάτω παρουσιάζονται μόνο τα αποτελέσματα για 271 ασθενείς με σχιζοφρένεια που εντάχθηκαν από τη μελέτη D1050301. Από αυτούς, 186 ασθενείς (68,6%) συμπλήρωσαν 52 εβδομάδες και 156 ασθενείς
(57,6%) συμπλήρωσαν 104 εβδομάδες λήψης ευέλικτης δόσης λουρασιδόνης από 18,5 έως 74
mg/ημέρα.
Για τους ασθενείς που συνέχισαν από τη μελέτη D1050301, η μέση τιμή (95% CI) στη συνολική βαθμολογία της κλίμακας PANSS από την έναρξη της θεραπείας στη διπλά τυφλή μελέτη ήταν -26,5 (-28,5, -24,5) την Εβδομάδα 28 με βάση τη μέθοδο LOCF, -28,2 (-30,2, -26,2) την Εβδομάδα 52 με βάση τη μέθοδο LOCF και -29,5 (-31,8, -27,3) την Εβδομάδα 104 με βάση τη μέθοδο LOCF/το καταληκτικό σημείο μετά την ανοικτή μελέτη, και η μέση μεταβολή (95% CI) από την έναρξη της θεραπείας στην ανοικτή μελέτη ήταν -9,2 (-11,1, -7,2) την Εβδομάδα 28 με βάση τη μέθοδο LOCF, - 10,8 (-13,0, -8,7) την Εβδομάδα 52 με βάση τη μέθοδο LOCF και -12,2 (-14,5, -9,8) την Εβδομάδα 104 με βάση τη μέθοδο LOCF/το καταληκτικό σημείο μετά την ανοικτή μελέτη.
Διπολική κατάθλιψη
Η βραχυπρόθεσμη αποτελεσματικότητα της λουρασιδόνης μελετήθηκε σε μια διάρκειας 6 εβδομάδων, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε παιδιατρικούς ασθενείς και εφήβους (ηλικίας 10-17 ετών) που πληρούσαν τα κριτήρια του Διαγνωστικού και Στατιστικού Εγχειριδίου Διανοητικών Διαταραχών, Πέμπτη έκδοση (DSM-V) για μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια που σχετίζονται με διπολική διαταραχή Ι, με ή χωρίς ταχύ κύκλο και χωρίς ψυχωτικά χαρακτηριστικά (N=350). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη 18-74 mg λουρασιδόνης άπαξ ημερησίως ή εικονικού φαρμάκου.
Το πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ορίστηκε ως η μέση μεταβολή από την έναρξη έως την Εβδομάδα 6 στην Κλίμακα βαθμολογίας κατάθλιψης παιδιών, αναθεωρημένη (CDRS-R) Συνολική βαθμολογία. Το βασικό δευτερεύον τελικό σημείο ήταν η Κλινική συνολική εικόνα – Έκδοση διπολικής διαταραχής, βαρύτητα νόσου (CGI BP S) Βαθμολογία κατάθλιψης. Για αυτά τα τελικά σημεία καταδείχθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές υπέρ της λουρασιδόνης έναντι του εικονικού φαρμάκου για το σύνολο του πληθυσμού που μελετήθηκε, με έναρξη την Εβδομάδα 2 και διατηρήθηκαν σε κάθε επίσκεψη της μελέτης έως το τέλος της μελέτης. Ωστόσο, τα πρωτεύοντα και δευτερεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας δεν επιτεύχθηκαν σε νεότερους ασθενείς (ηλικίας κάτω από 15 ετών). Η προσαρμοσμένη για το εικονικό φάρμακο μέση μεταβολή ελαχίστων τετραγώνων (95% CI) από την αρχική τιμή έως την Εβδομάδα 6 LOCF στη συνολική βαθμολογία του CDRS-R για την ομάδα λουρασιδόνης ήταν -1,8 (-5,6, 2,0) για ασθενείς ηλικίας 10 έως 14 ετών και ήταν -8,6 (-12,4, -4,8) για ασθενείς ηλικίας 15 έως 17 ετών (Πίνακας 5).
Το προφίλ ασφαλείας της λουρασιδόνης σε παιδιά που περιλήφθηκαν σε αυτήν τη βραχυπρόθεσμη μελέτη γενικά συνάδει με αυτό που παρατηρήθηκε κατά τη θεραπεία εντός της εγκεκριμένης ένδειξης σε ενήλικες, ωστόσο, επήλθαν διαφορές στη συχνότητα των πιο συχνά εμφανιζόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών σε παιδιατρικούς ασθενείς, για τη ναυτία (πολύ συχνή), διάρροια (συχνή) και μειωμένη όρεξη (συχνή), σε σύγκριση με τους ενήλικες (συχνή, μη γνωστή και μη συχνή, αντίστοιχα).
Πίνακας 5 Παιδιατρική μελέτη διπολικής κατάθλιψης: Κλίμακα βαθμολογίας κατάθλιψης παιδιών, αναθεωρημένη (CDRS-R) Συνολική βαθμολογία και Κλινική συνολική εικόνα – Έκδοση διπολικής διαταραχής, βαρύτητα νόσου (CGI-BP-S) Βαθμολογία κατάθλιψης (Κατάθλιψη) – Μεταβολή από την αρχική τιμή έως την εβδομάδα 6 – MMRM για τη μελέτη D1050326: Ομάδα με πρόθεση για θεραπεία
| Παράμετροι | Στατιστική μελέτης | Εικονικό φάρμακο | Δόση λουρασιδόνης 18,5-74 mg (α) (β) |
| Πρωτεύον τελικό σημείο: CDRS-R Συνολική βαθμολογία | Βάση αναφοράς, Μέση τιμή (SD)Μέση μεταβολή ελαχίστων τετραγώνων (SE)Διαφορά θεραπείας έναντι εικονικού φαρμάκουΕκτίμηση (SE, 95% CI) | N=170 | N=173 |
| 58,6 (8,26) | 59,2 (8,24) | ||
| -15,3 (1,08) | -21,0 (1,06) | ||
| -- | -5,7 (1,39, -8,4 ως -3,0) | ||
| τιμή p | -- | <0,0001 | |
| Βασικό δευτερεύον τελικό σημείο: Βαθμολογία κατάθλιψηςCGI-BP-S | N=170 | N=173 | |
| Βάση αναφοράς, Μέση τιμή (SD) | 4,5 | 4,6 | |
| Μέση μεταβολήελαχίστων τετραγώνων (SE) | -1,05 (0,087) | -1,49 (0,085) | |
| Διαφορά θεραπείας έναντι εικονικού φαρμάκου | |||
| Εκτίμηση (SE, 95% CI) | -- | -0,44 (0,112, -0,66ως -0,22) | |
| τιμή p | -- | <0,0001 | |
Το Ν είναι ο αριθμός ασθενών.
(α) Οι τιμές p για τη λουρασιδόνη έναντι εικονικού φαρμάκου προσαρμόστηκαν για πολλαπλές συγκρίσεις.
(β) Οι δόσεις λουρασιδόνης των 18,5, 37, 55,5, 74 mg είναι ισοδύναμες με 20, 40, 60 και
80 ποσότητες υδροχλωρικής λουρασιδόνης.
Απορρόφηση
Η λουρασιδόνη φθάνει σε μέγιστες συγκεντρώσεις στον ορό σε 1-3 ώρες περίπου.
Σε μελέτες για την επίδραση της τροφής, οι μέσες τιμές των Cmax και AUC για τη λουρασιδόνη αυξήθηκαν περίπου κατά 2-3 φορές και 1,5-2 φορές αντίστοιχα, όταν αυτή χορηγήθηκε με τροφή συγκριτικά με τα επίπεδα που παρατηρήθηκαν σε συνθήκες νηστείας.
Κατανομή
Ύστερα από χορήγηση 37 mg λουρασιδόνης, ο μέσος κατά προσέγγιση εμφανής όγκος κατανομής ήταν 6000 L. Η λουρασιδόνη παρουσιάζει υψηλή δέσμευση (~99%) με πρωτεΐνες ορού.
Βιομετασχηματισμός
Η λουρασιδόνη μεταβολίζεται κυρίως μέσω του CYP3A4. Οι κύριες οδοί βιομετασχηματισμού είναι η οξειδωτική N-απαλκυλίωση, η υδροξυλίωση του δακτυλίου νορβορνάνης και η S-οξείδωση.
Η λουρασιδόνη μεταβολίζεται σε δύο δραστικούς μεταβολίτες (ID-14283 και ID-14326) και δύο μη δραστικούς μεταβολίτες (ID-20219 και ID-20220). Η λουρασιδόνη και οι μεταβολίτες της, ID-14283, ID-14326, ID-20219 και ID-20220, αντιστοιχούν σε περίπου 11,4, 4,1, 0,4, 24 και 11% αντίστοιχα, της ραδιενέργειας στον ορό, αντίστοιχα.
Το CYP3A4 είναι το κύριο ένζυμο που ευθύνεται για τον μεταβολισμό του δραστικού μεταβολίτη ID-14283. Και η λουρασιδόνη και ο δραστικός της μεταβολίτης ID-14283 συμβάλλουν στη φαρμακοδυναμική δράση στους ντοπαμινεργικούς και στους σεροτονινεργικούς υποδοχείς.
Σύμφωνα με in vitro μελέτες, η λουρασιδόνη δεν αποτελεί υπόστρωμα των ενζύμων CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ή CYP2E1.
In vitro, η λουρασιδόνη απέδειξε όχι άμεση ή ασθενή αναστολή (άμεση ή χρονοεξαρτώμενη) (IC50>5,9 μM) των ενζύμων του κυτοχρώματος P450 (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 και CYP3A4. Με βάση αυτά τα δεδομένα, η λουρασιδόνη δεν αναμένεται να επηρεάζει τη φαρμακοκινητική των φαρμακευτικών προϊόντων που είναι υποστρώματα των CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 και CYP2E1. Για τη χορήγηση των
φαρμακευτικών προϊόντων που είναι υποστρώματα του CYP3A4 με στενό θεραπευτικό εύρος, βλ. παράγραφο 4.5.
Η λουρασιδόνη είναι ένα υπόστρωμα in vitro για τους μεταφορείς απομάκρυνσης φαρμάκων, P-gp και BCRP. Η λουρασιδόνη δεν υπόκειται σε απορρόφηση με ενεργό μεταφορά από τα OATP1B1 ή OATP1B3.
Η λουρασιδόνη είναι αναστολέας των P-gp, BCRP και OCT1 in vitro (βλ. παράγραφο 4.5). Η λουρασιδόνη δεν αναμένεται να έχει κλινικώς σημαντικό δυναμικό αναστολής των μεταφορέων, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2K ή BSEP με βάση in vitro στοιχεία.
Αποβολή
Μετά από χορήγηση της λουρασιδόνης, ο χρόνος ημιζωής της αποβολής ήταν 20-40 ώρες. Ύστερα από χορήγηση ραδιοεπισημασμένης δόσης από το στόμα, περίπου το 67% της δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα και το 19% στα ούρα. Τα ούρα αποτελούνταν κυρίως από έναν αριθμό μεταβολιτών με ελάχιστη νεφρική απέκκριση της μητρικής ένωσης.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Η φαρμακοκινητική της λουρασιδόνης είναι ανάλογη της δόσης με μια συνολική ημερήσια δόση
18,5 mg έως 148 mg. Οι συγκεντρώσεις της λουρασιδόνης σε σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκαν μέσα σε 7 ημέρες από την έναρξη της λουρασιδόνης.
Φαρμακοκινητική σε ειδικές ομάδες ασθενών
Ηλικιωμένα άτομα
Περιορισμένα δεδομένα έχουν συλλεχθεί σε υγιή υποκείμενα ηλικίας ≥ 65 ετών. Από τα δεδομένα που έχουν συλλεχθεί, επιτεύχθηκε παρόμοια έκθεση συγκριτικά με υποκείμενα ηλικίας < 65 ετών. Ωστόσο, αύξηση της έκθεσης σε ηλικιωμένα υποκείμενα μπορεί να αναμένεται για ασθενείς, εάν αυτοί έχουν νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία.
Ηπατική δυσλειτουργία
Οι συγκεντρώσεις της λουρασιδόνης στον ορό αυξάνονται σε υγιή υποκείμενα με ηπατική δυσλειτουργία βαθμού A, B και C κατά Child-Pugh με αύξηση της έκθεσης κατά 1,5-, 1,7- και 3 φορές, αντίστοιχα.
Νεφρική δυσλειτουργία
Οι συγκεντρώσεις της λουρασιδόνης στον ορό αυξάνονται σε υγιή υποκείμενα με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία με αύξηση της έκθεσης κατά 1,5, 1,9 και 2,0 φορές, αντίστοιχα. Οι ασθενείς με ESRD (CrCl<15 ml/min) δεν έχουν ερευνηθεί.
Φύλο
Δεν υπήρξαν κλινικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των φύλων στη φαρμακοκινητική της λουρασιδόνης σε ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού σε ασθενείς με σχιζοφρένεια.
Φυλή
Δεν υπήρχαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της λουρασιδόνης σε ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού σε ασθενείς με σχιζοφρένεια. Σημειώθηκε ότι οι Ασιάτες ασθενείς εμφάνισαν κατά 1,5 φορά αύξηση της έκθεσης στη λουρασιδόνη συγκριτικά με τους Καυκάσιους ασθενείς.
Κάπνισμα
Σύμφωνα με in vitro μελέτες που χρησιμοποιούσαν ένζυμα ανθρώπινου ήπατος, η λουρασιδόνη δεν είναι υπόστρωμα του CYP1A2. Επομένως, το κάπνισμα δεν πρέπει να έχει επίδραση στη φαρμακοκινητική της λουρασιδόνης.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η φαρμακοκινητική της λουρασιδόνης σε παιδιατρικούς ασθενείς αξιολογήθηκε σε 47 παιδιά ηλικίας 6-12 ετών και σε 234 εφήβους ηλικίας 13-17 ετών. Η λουρασιδόνη χορηγήθηκε ως λουρασιδόνη υδροχλωρική σε ημερήσιες δόσεις των 20, 40, 80, 120 mg (6-7 ετών) ή 160 mg (10-17 ετών μόνο) για έως και 42 ημέρες. Δεν υπήρχε σαφής συσχέτιση ανάμεσα στην αποκτηθείσα έκθεση στον ορό και στην ηλικία ή στο σωματικό βάρος. Η φαρμακοκινητική της λουρασιδόνης σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6-17 ετών ήταν γενικά συγκρίσιμη με αυτήν που παρατηρήθηκε στους ενήλικες.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - LATUDA 37MG/TAB
Latuda 18,5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Πυρήνας
Μαννιτόλη (E 421)
Άμυλο, προζελατινοποιημένο
Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη (E 468) Υπρομελλόζη 2910 (E 464)
Μαγνήσιο στεατικό (E 470b)
Επικάλυψη δισκίου Υπρομελλόζη 2910 (E 464) Τιτανίου διοξείδιο (E 171) Πολυαιθυλενογλυκόλη 8000 Κηρός καρναούβης (E 903)
Latuda 37 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Πυρήνας
Μαννιτόλη (E 421)
Άμυλο, προζελατινοποιημένο
Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη (E 468) Υπρομελλόζη 2910 (E 464)
Μαγνήσιο στεατικό (E 470b)
Επικάλυψη δισκίου Υπρομελλόζη 2910 (E 464) Τιτανίου διοξείδιο (E 171) Πολυαιθυλενογλυκόλη 8000 Κηρός καρναούβης (E 903)
Latuda 74 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Πυρήνας
Μαννιτόλη (E 421)
Άμυλο, προζελατινοποιημένο
Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη (E 468) Υπρομελλόζη 2910 (E 464)
Μαγνήσιο στεατικό (E 470b)
Επικάλυψη δισκίου Υπρομελλόζη 2910 (E 464) Τιτανίου διοξείδιο (E 171) Πολυαιθυλενογλυκόλη 8000 Κίτρινο οξείδιο σιδήρου (E 172) Ινδικοτίνη (E 132)
Κηρός καρναούβης (E 903)
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.
Οι συσκευασίες περιέχουν δισκία 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1 ή 98 x 1 σε κυψέλες αλουμινίου/αλουμινίου με διάτρηση ανά μονάδα δόσης.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.