LORVIQUA F.C.TAB 100MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - LORVIQUA 100MG/TAB
Το Lorviqua, ως μονοθεραπεία, ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με θετικό στην κινάση του αναπλαστικού λεμφώματος (anaplastic lymphoma kinase, ALK), προχωρημένο, μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (non-small cell lung cancer, NSCLC), ο οποίος δεν έχει υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα ALK.
Το Lorviqua, ως μονοθεραπεία, ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με θετικό στην ALK, προχωρημένο NSCLC, των οποίων η νόσος έχει εξελιχθεί μετά από:
-
αλεκτινίμπη ή σεριτινίμπη ως την πρώτη θεραπεία με ALK αναστολέα τυροσινικής κινάσης (tyrosine kinase inhibitor, TKI) ή
-
κριζοτινίμπη και τουλάχιστον έναν ακόμα ALK TKI.
Η έναρξη και η παρακολούθηση της θεραπείας με λορλατινίμπη θα πρέπει να γίνεται από ιατρό με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων
Η ανίχνευση του ALK-θετικού NSCLC είναι απαραίτητη για την επιλογή των ασθενών για θεραπεία με λορλατινίμπη καθώς οι συγκεκριμένοι ασθενείς είναι οι μόνοι ασθενείς στους οποίους έχει παρατηρηθεί όφελος. Η αξιολόγηση της ALK-θετικότητας του NSCLC θα πρέπει να πραγματοποιείται από εργαστήρια με πιστοποιημένη επάρκεια στην συγκεκριμένη τεχνολογία. Η ακατάλληλη εκτέλεση της δοκιμασίας μπορεί να οδηγήσει σε αναξιόπιστα αποτελέσματα των εξετάσεων.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση είναι 100 mg λορλατινίμπης, λαμβανόμενα από του στόματος μία φορά ημερησίως.
Διάρκεια της θεραπείας
Η θεραπεία με λορλατινίμπη θα πρέπει να συνεχίζεται μέχρι την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας.
Καθυστέρηση ή παράλειψη δόσεων
Εάν παραλειφθεί μια δόση Lorviqua, τότε θα πρέπει να ληφθεί μόλις ο ασθενής το θυμηθεί, εκτός εάν απομένουν λιγότερες από 4 ώρες μέχρι την επόμενη δόση, οπότε ο ασθενής δεν θα πρέπει να πάρει τη δόση που παρέλειψε. Οι ασθενείς δεν θα πρέπει να παίρνουν ταυτόχρονα 2 δόσεις για να αναπληρώσουν τη δόση που παρέλειψαν.
Τροποποιήσεις της δόσης
Μπορεί να χρειαστεί διακοπή ή μείωση της δόσης με βάση τη μεμονωμένη ασφάλεια και ανεκτικότητα. Τα επίπεδα μείωσης της δόσης της λορλατινίμπης συνοψίζονται παρακάτω:
-
Πρώτη μείωση δόσης: 75 mg λαμβανόμενα από του στόματος μία φορά ημερησίως
-
Δεύτερη μείωση δόσης: 50 mg λαμβανόμενα από του στόματος μία φορά ημερησίως
Η λορλατινίμπη θα πρέπει να διακόπτεται μόνιμα εάν ο ασθενής δεν μπορεί να ανεχτεί τη δόση των 50 mg από του στόματος μία φορά ημερησίως.
Οι συστάσεις τροποποίησης της δόσης λόγω τοξικοτήτων και για ασθενείς οι οποίοι εκδηλώνουν κολποκοιλιακό (ΚΚ) αποκλεισμό παρέχονται στον Πίνακα 1.
Πίνακας 1. Συνιστώμενες τροποποιήσεις δόσης της λορλατινίμπης για ανεπιθύμητες ενέργειες
| Ανεπιθύμητη ενέργειαα | Δοσολογία λορλατινίμπης |
| Υπερχοληστερολαιμία ή υπερτριγλυκεριδαιμία | |
| Ήπια υπερχοληστερολαιμία(χοληστερόλη μεταξύ ULN και 300 mg/dl ή μεταξύ ULN και 7,75 mmol/l)ΉΜέτρια υπερχοληστερολαιμία (χοληστερόλη μεταξύ 301 και 400 mg/dl ή μεταξύ 7,76 και 10,34 mmol/l)ΉΉπια υπερτριγλυκεριδαιμία(τριγλυκερίδια μεταξύ 150 και 300 mg/dl ή μεταξύ 1,71 και 3,42 mmol/l)ΉΜέτρια υπερτριγλυκεριδαιμία (τριγλυκερίδια μεταξύ 301 και 500 mg/dl ή μεταξύ 3,43 και 5,7 mmol/l) | Έναρξη ή τροποποίηση της θεραπείας μείωσης των λιπιδίωνβ, σύμφωνα με τις αντίστοιχες οδηγίες συνταγογράφησης. Συνεχίστε τη λορλατινίμπη στην ίδια δόση. |
| Σοβαρή υπερχοληστερολαιμία (χοληστερόλη μεταξύ 401 και 500 mg/dl ή μεταξύ 10,35 και 12,92 mmol/l)ΉΣοβαρή υπερτριγλυκεριδαιμία (τριγλυκερίδια μεταξύ 501 και 1.000 mg/dlή μεταξύ 5,71 και 11,4 mmol/l) | Ξεκινήστε τη χρήση θεραπείας μείωσης των λιπιδίωνβ. Εάν χορηγείτε ήδη θεραπεία μείωσης των λιπιδίων, αυξήστε τη δόση αυτής της θεραπείαςβ σύμφωνα με τις αντίστοιχες οδηγίες συνταγογράφησης ή μεταβείτε σε νέα θεραπεία μείωσης των λιπιδίωνβ. Συνεχίστε τη λορλατινίμπη στην ίδια δόση, χωρίς διακοπή. |
| Απειλητική για τη ζωή υπερχοληστερολαιμία(χοληστερόλη πάνω από 500 mg/dl ή πάνω από 12,92 mmol/l)ΉΑπειλητική για τη ζωή υπερτριγλυκεριδαιμία (τριγλυκερίδια πάνω από 1.000 mg/dl ή πάνω από 11,4 mmol/l) | Ξεκινήστε τη χρήση θεραπείας μείωσης των λιπιδίωνβ ή αυξήστε τη δόση αυτής της θεραπείαςβ σύμφωνα με τις αντίστοιχες οδηγίες συνταγογράφησης ή μεταβείτε σε νέα θεραπεία μείωσης των λιπιδίωνβ. Διακόψτε προσωρινά τη λορλατινίμπη μέχρι την υποχώρηση της υπερχοληστερολαιμίας και/ή της υπερτριγλυκεριδαιμίας σε μέτριου ή ήπιου βαθμού.Επανέναρξη της θεραπείας στην ίδια δόση λορλατινίμπης, μεγιστοποιώντας ταυτόχρονα τη θεραπεία μείωσης των λιπιδίωνβ, σύμφωνα με τις αντίστοιχες οδηγίες συνταγογράφησης.Εάν επανεμφανιστεί σοβαρή υπερχοληστερολαιμία και/ή υπερτριγλυκεριδαιμία, παρά τη μέγιστη θεραπεία μείωσης των λιπιδίωνβ σύμφωνα με τις αντίστοιχες οδηγίες συνταγογράφησης, μειώστε τηλορλατινίμπη κατά 1 επίπεδο δόσης. |
| Ανεπιθύμητη ενέργειαα | Δοσολογία λορλατινίμπης |
| Επιδράσεις από το κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) (περιλαμβάνονται ψυχωσικές επιδράσεις και αλλαγές στη νοητική κατάσταση, τη διάθεση, την ψυχική κατάσταση ή τον λόγο) | |
| Βαθμού 2: Μέτριες ΉΒαθμού 3: Σοβαρές | Διακόψτε προσωρινά τη δόση μέχρι να γίνει η τοξικότητα χαμηλότερη ή ίση με Βαθμού 1. Κατόπιν, συνεχίστε τη λορλατινίμπη, μειωμένη κατά 1 επίπεδο δόσης. |
| Βαθμού 4: Απειλητικές για τη ζωή/Απαιτείται επείγουσα παρέμβαση | Διακόψτε οριστικά τη λορλατινίμπη. |
| Αύξηση λιπάσης/αμυλάσης | |
| Βαθμού 3: Σοβαρή ΉΒαθμού 4: Απειλητική για τη ζωή/Απαιτείται επείγουσα παρέμβαση | Διακόψτε προσωρινά τη λορλατινίμπη μέχρι την επιστροφή της λιπάσης ή της αμυλάσης στην τιμή αναφοράς. Κατόπιν, συνεχίστε τη λορλατινίμπη, μειωμένη κατά 1 επίπεδο δόσης. |
| Διάμεση πνευμονοπάθεια (Interstitial lung disease, ILD)/Πνευμονίτιδα | |
| Βαθμού 1: Ήπια ΉΒαθμού 2: Μέτρια | Διακόψτε προσωρινά τη λορλατινίμπη μέχρι την επιστροφή των συμπτωμάτων στην αρχική τους ένταση και εξετάστε το ενδεχόμενο έναρξης κορτικοστεροειδών. Συνεχίστε τη λορλατινίμπη, μειωμένη κατά 1 επίπεδο δόσης.Διακόψτε οριστικά τη λορλατινίμπη, εάν η ILD/ πνευμονίτιδα επανεμφανιστεί ή δεν υποχωρήσει μετά από 6 εβδομάδες προσωρινής διακοπής τηςλορλατινίμπης και θεραπείας με στεροειδή. |
| Βαθμού 3: Σοβαρή ΉΒαθμού 4: Απειλητική για τη ζωή/Απαιτείται επείγουσα παρέμβαση | Διακόψτε οριστικά τη λορλατινίμπη. |
| Παράταση του διαστήματος PR/Κολποκοιλιακός (ΚΚ) αποκλεισμός | |
| Πρώτου βαθμού ΚΚ αποκλεισμός: Ασυμπτωματικός | Συνεχίστε τη λορλατινίμπη στην ίδια δόση, χωρίς διακοπή. Λάβετε υπόψη σας τις επιδράσεις των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων και αξιολογήστε και διορθώστε τη διαταραχή του ισοζυγίου ηλεκτρολυτών που μπορεί να παρατείνει το διάστημα PR. Παρακολουθείτε στενά το ΗΚΓ/τα συμπτώματα που ενδέχεται να σχετίζονται με τονΚΚ αποκλεισμό. |
| Πρώτου βαθμού ΚΚ αποκλεισμός: Συμπτωματικός | Διακόψτε προσωρινά τη λορλατινίμπη. Λάβετε υπόψη σας τις επιδράσεις των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων και αξιολογήστε και διορθώστε τη διαταραχή του ισοζυγίου ηλεκτρολυτών που μπορεί να παρατείνει το διάστημα PR. Παρακολουθείτε στενά το ΗΚΓ/τα συμπτώματα που ενδέχεται να σχετίζονται με τον ΚΚ αποκλεισμό. Εάντα συμπτώματα υποχωρήσουν, συνεχίστε τη λορλατινίμπη, μειωμένη κατά 1 επίπεδο δόσης. |
| Ανεπιθύμητη ενέργειαα | Δοσολογία λορλατινίμπης |
| Δευτέρου βαθμού ΚΚ αποκλεισμός Ασυμπτωματικός | Διακόψτε προσωρινά τη λορλατινίμπη. Λάβετε υπόψη σας τις επιδράσεις των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων και αξιολογήστε και διορθώστε τη διαταραχή του ισοζυγίου ηλεκτρολυτών που μπορεί να παρατείνει το διάστημα PR. Παρακολουθείτε στενά το ΗΚΓ/τα συμπτώματα που ενδέχεται να σχετίζονται με τον ΚΚ αποκλεισμό. Εάν το επακόλουθο ΗΚΓ δεν εμφανίσει δεύτερου βαθμούΚΚ αποκλεισμό, συνεχίστε τη λορλατινίμπη, μειωμένη κατά 1 επίπεδο δόσης. |
| Δευτέρου βαθμού ΚΚ αποκλεισμός Συμπτωματικός | Διακόψτε προσωρινά τη λορλατινίμπη. Λάβετε υπόψη σας τις επιδράσεις των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων και αξιολογήστε και διορθώστε τη διαταραχή του ισοζυγίου ηλεκτρολυτών που μπορεί να παρατείνει το διάστημα PR. Παραπέμψτε για καρδιακή παρατήρηση και παρακολούθηση. Εάν ο συμπτωματικός ΚΚ αποκλεισμός επιμένει, εξετάστε το ενδεχόμενο τοποθέτησης βηματοδότη. Εάν τα συμπτώματα και ο ΚΚ αποκλεισμός δεύτερου βαθμού υποχωρήσουν ή εάν οι ασθενείς μεταπέσουν σε ασυμπτωματικό ΚΚαποκλεισμό πρώτου βαθμού, συνεχίστε τη λορλατινίμπη, μειωμένη κατά 1 επίπεδο δόσης. |
| Πλήρης ΚΚ αποκλεισμός | Διακόψτε προσωρινά τη λορλατινίμπη. Λάβετε υπόψη σας τις επιδράσεις των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων και αξιολογήστε και διορθώστε τη διαταραχή του ισοζυγίου ηλεκτρολυτών που μπορεί να παρατείνει το διάστημα PR. Παραπέμψτε για καρδιακή παρατήρηση και παρακολούθηση. Για σοβαρά συμπτώματα που σχετίζονται με ΚΚ αποκλεισμό, μπορεί να ενδείκνυται η τοποθέτηση βηματοδότη. Εάν ο ΚΚ αποκλεισμός δεν υποχωρήσει, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο τοποθέτησης μόνιμου βηματοδότη.Εάν τοποθετηθεί βηματοδότης, συνεχίστε τη λορλατινίμπη στην πλήρη δόση. Εάν δεν τοποθετηθεί βηματοδότης, συνεχίστε τη λορλατινίμπη, μειωμένη κατά 1 επίπεδο δόσης, μόνο όταν υποχωρήσουν τασυμπτώματα και το διάστημα PR γίνει μικρότερο από 200 msec. |
| Υπέρταση | |
| Βαθμού 3 (ΣΑΠ υψηλότερη από ή ίση με 160 mmHg ή ΔΑΠ υψηλότερη από ή ίση με 100 mmHg, ενδείκνυται ιατρική παρέμβαση, περισσότερα από ένα αντιυπερτασικά φάρμακα ή ισχυρότερη θεραπεία από εκείνη που χρησιμοποιήθηκε προηγουμένως) | Διακόψτε τη λορλατινίμπη ωσότου η υπέρταση υποχωρήσει σε Βαθμού 1 ή χαμηλότερη (ΣΑΠ χαμηλότερη από 140 mmHg και ΔΑΠ χαμηλότερη από 90 mmHg), έπειτα συνεχίστε τη λορλατινίμπη στην ίδια δόση.Εάν η υπέρταση Βαθμού 3 επανέλθει, διακόψτε τη λορλατινίμπη ωσότου υποχωρήσει σε Βαθμού 1 ή χαμηλότερη και συνεχίστε με μειωμένη δόση.Εάν δεν μπορεί να επιτευχθεί επαρκής έλεγχος τηςυπέρτασης με τη βέλτιστη ιατρική αντιμετώπιση, διακόψτε οριστικά τη λορλατινίμπη. |
| Ανεπιθύμητη ενέργειαα | Δοσολογία λορλατινίμπης |
| Βαθμού 4 (Απειλητικές για τη ζωή συνέπειες, ενδείκνυται άμεση παρέμβαση) | Διακόψτε τη λορλατινίμπη ωσότου υποχωρήσει σε Βαθμού 1 ή χαμηλότερη και συνεχίστε με μειωμένη δόση ή διακόψτε οριστικά τη λορλατινίμπη.Εάν η υπέρταση Βαθμού 4 επανέλθει, διακόψτε οριστικά τη λορλατινίμπη. |
| Υπεργλυκαιμία | |
| Βαθμού 3 ΉΒαθμού 4 (Επίμονη υπεργλυκαιμία υψηλότερη από 250 mg/dl, παρά τη βέλτιστηαντι-υπεργλυκαιμική θεραπεία) | Διακόψτε τη λορλατινίμπη ωσότου η υπεργλυκαιμία ελεγχθεί επαρκώς, έπειτα συνεχίστε τη λορλατινίμπη στην επόμενη χαμηλότερη δοσολογία.Εάν δεν μπορεί να επιτευχθεί επαρκής έλεγχος της υπεργλυκαιμίας με τη βέλτιστη ιατρική αντιμετώπιση,διακόψτε οριστικά τη λορλατινίμπη. |
| Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες | |
| Βαθμού 1: Ήπιες ΉΒαθμού 2: Μέτριες | Εξετάστε το ενδεχόμενο καμίας τροποποίησης της δόσης ή μειώστε κατά 1 επίπεδο, όπως ενδείκνυται κλινικά. |
| Μεγαλύτερες από ή ίσες με Βαθμού 3: Σοβαρές | Διακόψτε προσωρινά τη λορλατινίμπη μέχρι την υποχώρηση των συμπτωμάτων σε βαθμό ίσο ή χαμηλότερο από 2 ή στην τιμή αναφοράς. Κατόπιν, συνεχίστε τη λορλατινίμπη, μειωμένη κατά 1 επίπεδοδόσης. |
Συντομογραφίες: ΚΝΣ=κεντρικό νευρικό σύστημα, CTCAE = Κοινά Κριτήρια Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες, ΔΑΠ=διαστολική αρτηριακή πίεση, ΗΚΓ = ηλεκτροκαρδιογράφημα,
HMG CoA = 3-υδροξυ-3-μεθυλογλουταρυλικό συνένζυμο A, NCI = Εθνικό Ινστιτούτο για τον Καρκίνο, ΣΑΠ=συστολική αρτηριακή πίεση, ULN = ανώτατο όριο των φυσιολογικών τιμών.
α Οι κατηγορίες βαθμολογίας βασίζονται στις ταξινομήσεις κατά NCI CTCAE.
β Η θεραπεία μείωσης των λιπιδίων μπορεί να περιλαμβάνει τα εξής: Αναστολέα αναγωγάσης HMG CoA, νικοτινικό οξύ, παράγωγα ινικού οξέος ή αιθυλεστέρες των ω-3 λιπαρών οξέων.
Ισχυροί αναστολείς του κυτοχρώματος P-450 (CYP) 3A4/5
Η ταυτόχρονη χρήση λορλατινίμπης με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4/5 και προϊόντα με χυμό γκρέιπφρουτ μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της λορλατινίμπης στο πλάσμα. Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο ταυτόχρονης χρήσης ενός εναλλακτικού φαρμακευτικού προϊόντος με χαμηλότερη πιθανότητα αναστολής του CYP3A4/5 (βλ. παράγραφο 4.5). Εάν πρέπει να συγχορηγηθεί ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A4/5, η αρχική δόση λορλατινίμπης των 100 mg μία φορά ημερησίως θα πρέπει να μειώνεται σε δόση 75 mg μία φορά ημερησίως (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.2). Εάν η ταυτόχρονη χρήση ισχυρού αναστολέα του CYP3A4/5 διακοπεί, η λορλατινίμπη θα πρέπει να συνεχιστεί στη δόση που χρησιμοποιούταν πριν από την έναρξη του ισχυρού αναστολέα του CYP3A4/5 και μετά από περίοδο χωρίς λήψη φαρμάκου 3 έως 5 ημιζωών του ισχυρού αναστολέα του CYP3A4/5.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών)
Λόγω περιορισμένων δεδομένων σε αυτόν τον πληθυσμό, δεν μπορεί να γίνει καμία σύσταση για τη δόση για ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω (βλ. παράγραφο 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία και ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία [απόλυτος εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR):
≥ 30 ml/min]. Συνιστάται μειωμένη δόση λορλατινίμπης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (απόλυτος eGFR < 30 ml/min), π.χ. αρχική δόση 75 mg λαμβανόμενα από του
στόματος μία φορά ημερησίως (βλ. παράγραφο 5.2). Δεν είναι διαθέσιμη καμία πληροφορία για ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν συνιστώνται προσαρμογές της δόσης για ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Συνιστάται μειωμένη δόση έναρξης της λορλατινίμπης για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C) από 100 mg έως 50 mg από του στόματος μία φορά ημερησίως (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της λορλατινίμπης σε παιδιατρικούς ασθενείς, ηλικίας κάτω των 18 ετών, δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Το Lorviqua προορίζεται για από του στόματος χρήση.
Οι ασθενείς πρέπει να ενθαρρύνονται ώστε να λαμβάνουν τη δόση της λορλατινίμπης περίπου την ίδια ώρα κάθε ημέρα, με ή χωρίς τροφή (βλ. παράγραφο 5.2). Τα δισκία θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα (τα δισκία δεν θα πρέπει να μασώνται, να θρυμματίζονται ή να κόβονται πριν από την κατάποση). Το δισκίο δεν θα πρέπει να ληφθεί εάν είναι σπασμένο, ραγισμένο ή αν δεν είναι άθικτο από οποιαδήποτε άποψη.
Υπερλιπιδαιμία
Η χρήση λορλατινίμπης έχει συσχετιστεί με αυξήσεις στη χοληστερόλη και τα τριγλυκερίδια στον ορό (βλ. παράγραφο 4.8). Ο διάμεσος χρόνος εμφάνισης σοβαρής αύξησης της χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων στον ορό είναι 201 ημέρες (εύρος: 29 έως 729 ημέρες) και 127 ημέρες (εύρος: 15 έως 1.367 ημέρες), αντίστοιχα. Η χοληστερόλη και τα τριγλυκερίδια στον ορό θα πρέπει να παρακολουθούνται πριν από την έναρξη της λορλατινίμπης, 2, 4 και 8 εβδομάδες μετά την έναρξη της λορλατινίμπης και τακτικά, από αυτό το σημείο και έπειτα. Αρχίστε ή αυξήστε τη δόση των φαρμακευτικών προϊόντων μείωσης των λιπιδίων, εάν ενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.2).
Επιδράσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα
Έχουν παρατηρηθεί επιδράσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) σε ασθενείς που λαμβάνουν λορλατινίμπη, συμπεριλαμβανομένων ψυχωσικών επιδράσεων και αλλαγών στη νοητική λειτουργία, τη διάθεση, την ψυχική κατάσταση ή την ομιλία (βλ. παράγραφο 4.8). Μπορεί να απαιτηθεί τροποποίηση ή διακοπή της δόσης για όσους ασθενείς εκδηλώσουν επιδράσεις στο ΚΝΣ (βλ. παράγραφο 4.2).
Κολποκοιλιακός αποκλεισμός
H λορλατινίμπη μελετήθηκε σε έναν πληθυσμό ασθενών, που εξαιρούσε του ασθενείς με
ΚΚ αποκλεισμό δεύτερου ή τρίτου βαθμού (εκτός εάν είχαν βηματοδότη) ή οποιονδήποτε τύπο
ΚΚ αποκλεισμού με διάστημα PR > 220 msec. Παράταση του διαστήματος PR και ΚΚ αποκλεισμός έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν λορλατινίμπη (βλ. παράγραφο 5.2). Να πραγματοποιείτε παρακολούθηση με ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ) πριν από την έναρξη της λορλατινίμπης και μία φορά το μήνα από αυτό το σημείο και έπειτα, ειδικά σε ασθενείς με παθήσεις που προδιαθέτουν στην
εμφάνιση κλινικά σημαντικών καρδιακών συμβάντων. Μπορεί να απαιτηθεί τροποποίηση της δόσης για όσους ασθενείς εκδηλώσουν ΚΚ αποκλεισμό (βλ. παράγραφο 4.2).
Μείωση του κλάσματος εξώθησης αριστερής κοιλίας
Μείωση του κλάσματος εξώθησης αριστερής κοιλίας (Left ventricular ejection fraction, LVEF) έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν λορλατινίμπη, οι οποίοι είχαν μια αρχική αξιολόγηση και τουλάχιστον μία αξιολόγηση του LVEF κατά την παρακολούθηση. Με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα από τις κλινικές μελέτες, δεν είναι δυνατόν να προσδιοριστεί μια αιτιολογική σχέση μεταξύ των επιδράσεων των αλλαγών της καρδιακής συσταλτικότητας και της λορλατινίμπης. Σε ασθενείς με παράγοντες καρδιακού κινδύνου και σε ασθενείς με καταστάσεις που μπορεί να επηρεάσουν το LVEF, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο καρδιακής παρακολούθησης, συμπεριλαμβανομένης της αξιολόγησης του LVEF κατά την αρχική αξιολόγηση και κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Σε ασθενείς που εκδηλώνουν αντίστοιχα καρδιακά σημεία/συμπτώματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο καρδιακής παρακολούθησης, συμπεριλαμβανομένης της αξιολόγησης του LVEF.
Αύξηση λιπάσης και αμυλάσης
Αυξήσεις της λιπάσης και/ή της αμυλάσης έχουν παρουσιαστεί σε ασθενείς που λαμβάνουν λορλατινίμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Ο διάμεσος χρόνος εμφάνισης αύξησης της λιπάσης και της αμυλάσης στον ορό είναι 169 ημέρες (εύρος: 1 έως 1.755 ημέρες) και 158 ημέρες (εύρος: 1 έως 1.932 ημέρες), αντίστοιχα. Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ο κίνδυνος παγκρεατίτιδας σε ασθενείς που λαμβάνουν λορλατινίμπη λόγω ταυτόχρονης υπερτριγλυκεριδαιμίας ή/και ενός δυνητικού ενδογενούς μηχανισμού. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για αυξήσεις της λιπάσης και της αμυλάσης πριν από την έναρξη της θεραπείας με λορλατινίμπη και τακτικά από αυτό το σημείο και έπειτα, ανάλογα με τις κλινικές ενδείξεις (βλ. παράγραφο 4.2).
Διάμεση πνευμονοπάθεια/Πνευμονίτιδα
Σοβαρές ή απειλητικές για τη ζωή πνευμονικές ανεπιθύμητες ενέργειες, συμβατές με ILD/πνευμονίτιδα έχουν παρουσιαστεί με τη λορλατινίμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Όποιος ασθενής παρουσιάσει επιδείνωση των συμπτωμάτων από το αναπνευστικό που να είναι ενδεικτική ILD/πνευμονίτιδας (π.χ. δύσπνοια, βήχας και πυρετός) θα πρέπει να αξιολογείται άμεσα για ILD/πνευμονίτιδα. Η λορλατινίμπη θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά και/ή οριστικά, ανάλογα με τη σοβαρότητα (βλ. παράγραφο 4.2).
Υπέρταση
Έχει αναφερθεί υπέρταση σε ασθενείς που λαμβάνουν λορλατινίμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Θα πρέπει να ελέγχεται η αρτηριακή πίεση πριν από την έναρξη της λορλατινίμπης. Η αρτηριακή πίεση θα πρέπει να παρακολουθείται μετά από 2 εβδομάδες και τουλάχιστον μία φορά τον μήνα από αυτό το σημείο και έπειτα, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λορλατινίμπη. Η λορλατινίμπη θα πρέπει να διακόπτεται και να συνεχίζεται σε μειωμένη δόση ή να διακόπτεται οριστικά, ανάλογα με τη σοβαρότητα (βλ. παράγραφο 4.2).
Υπεργλυκαιμία
Έχει παρουσιαστεί υπεργλυκαιμία στους ασθενείς που λαμβάνουν λορλατινίμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Θα πρέπει να αξιολογείται η γλυκόζη ορού νηστείας πριν από την έναρξη της λορλατινίμπης και να παρακολουθείται περιοδικά από αυτό το σημείο και έπειτα, σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες. Η λορλατινίμπη θα πρέπει να διακόπτεται και να συνεχίζεται σε μειωμένη δόση ή να διακόπτεται οριστικά, ανάλογα με τη σοβαρότητα (βλ. παράγραφο 4.2).
Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις
Σε μια μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε υγιείς εθελοντές, η ταυτόχρονη χρήση λορλατινίμπης και
ριφαμπίνης, ενός ισχυρού επαγωγέα του CYP3A4/5, συσχετίστηκε με αυξήσεις της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (alanine aminotransferase, ALT) και της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (aspartate aminotransferase, AST), χωρίς καμία αύξηση της ολικής χολερυθρίνης και της αλκαλικής φωσφατάσης (βλ. παράγραφο 4.5). Αντενδείκνυται η ταυτόχρονη χρήση ισχυρού επαγωγέα του CYP3A4/5 (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5). Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές αλλαγές στις δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας σε υγιείς συμμετέχοντες μετά τη λήψη συνδυασμού λορλατινίμπης με τον μέτριο επαγωγέα του CYP3A4/5 μονταφινίλη (βλ. παράγραφο 4.5).
Η ταυτόχρονη χορήγηση λορλατινίμπης με υποστρώματα του CYP3A4/5 με στενούς θεραπευτικούς δείκτες, συμπεριλαμβανομένων αλλά όχι περιορισμένων σε αλφεντανίλη, κυκλοσπορίνη, διυδροεργοταμίνη, εργοταμίνη, φαιντανύλη, ορμονικά αντισυλληπτικά, πιμοζίδη, κινιδίνη, σιρόλιμους και τακρόλιμους, θα πρέπει να αποφεύγεται, καθώς η συγκέντρωση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων μπορεί να μειωθεί από τη λορλατινίμπη (βλ. παράγραφο 4.5).
Γονιμότητα και κύηση
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λορλατινίμπη και για τουλάχιστον 14 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση, οι άντρες ασθενείς με γυναίκες συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη, συμπεριλαμβανομένου του προφυλακτικού, ενώ οι άντρες ασθενείς με εγκύους συντρόφους πρέπει να χρησιμοποιούν προφυλακτικά (βλ. παράγραφο 4.6). Η γονιμότητα των αντρών μπορεί να μειωθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λορλατινίμπη (βλ. παράγραφο 5.3). Πριν από τη θεραπεία, οι άντρες θα πρέπει να αναζητούν
συμβουλή σχετικά με τη διατήρηση της γονιμότητας. Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να συμβουλεύονται να αποφεύγουν να μείνουν έγκυες, ενόσω λαμβάνουν λορλατινίμπη. Απαιτείται μια εξαιρετικά αποτελεσματική μη ορμονική μέθοδος αντισύλληψης για γυναίκες ασθενείς κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λορλατινίμπη, επειδή η λορλατινίμπη μπορεί να καταστήσει τα ορμονικά αντισυλληπτικά μη αποτελεσματικά (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.6). Εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί μια ορμονική μέθοδος αντισύλληψης, τότε πρέπει να χρησιμοποιηθεί προφυλακτικό σε συνδυασμό με την ορμονική μέθοδο. Η αποτελεσματική αντισύλληψη πρέπει να συνεχίζεται για τουλάχιστον
35 ημέρες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.6). Δεν είναι γνωστό εάν η λορλατινίμπη επηρεάζει τη γονιμότητα των γυναικών.
Δυσανεξία στη λακτόζη
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη, ως έκδοχο. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Διατροφικό νάτριο
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο 25 mg ή 1 100 mg. Οι ασθενείς που ακολουθούν διατροφή χαμηλή σε νάτριο θα πρέπει να ενημερώνονται ότι αυτό το φαρμακευτικό προϊόν είναι ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».
Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις
In vitro δεδομένα υποδεικνύουν ότι η λορλατινίμπη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4 και την ουριδινο-διφωσφορική γλυκουρονοσυλτρανσφεράση (uridine diphosphate-glucuronosyltransferase, UGT)1A4, με ελάσσονες συνεισφορές από τα CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 και UGT1A3.
Επίδραση των φαρμακευτικών προϊόντων στη λορλατινίμπη
Επαγωγείς του CYP3A4/5
Η ριφαμπίνη, ένας ισχυρός επαγωγέας του CYP3A4/5, χορηγούμενη σε από του στόματος δόσεις 600 mg μία φορά ημερησίως για 12 ημέρες, μείωσε τη μέση περιοχή κάτω από την καμπύλη (area
under curve, AUCinf) της λορλατινίμπης κατά 85% και τη Cmax κατά 76% μετά από μια εφάπαξ από του στόματος δόση λορλατινίμπης 100 mg, σε υγιείς εθελοντές. Παρατηρήθηκαν επίσης αυξήσεις των AST και ALT. Η ταυτόχρονη χορήγηση λορλατινίμπης με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4/5 [π.χ. ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, ενζαλουταμίδη, μιτοτάνη, φαινυτοΐνη και υπερικό/βαλσαμόχορτο
(St. John’s Wort)] μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις της λορλατινίμπης στο πλάσμα. Αντενδείκνυται η χρήση ισχυρού επαγωγέα του CYP3A4/5 με τη λορλατινίμπη (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4). Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές αλλαγές στα αποτελέσματα των δοκιμασιών ηπατικής λειτουργίας μετά τη χορήγηση του συνδυασμού εφάπαξ δόσης 100 mg λορλατινίμπης από του στόματος με τον μέτριο επαγωγέα του CYP3A4/5 μονταφινίλη (400 mg μία φορά ημερησίως για 19 ημέρες) σε υγιείς εθελοντές. Η συνδυασμένη χρήση με μονταφινίλη δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της λορλατινίμπης.
Αναστολείς του CYP3A4/5
Η ιτρακοναζόλη, ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A4/5, χορηγούμενη σε από του στόματος δόσεις 200 mg μία φορά ημερησίως για 5 ημέρες, αύξησε τη μέση AUCinf της λορλατινίμπης κατά 42% και τη Cmax κατά 24% μετά από μια εφάπαξ δόση λορλατινίμπης 100 mg από του στόματος, σε υγιείς εθελοντές. Η ταυτόχρονη χορήγηση λορλατινίμπης με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4/5 (π.χ. μποσεπρεβίρη, κομπισιστάτη, ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, τρολεανδομυκίνη, βορικοναζόλη, ριτοναβίρη, παριταπρεβίρη σε συνδυασμό με ριτοναβίρη και ομπιτασβίρη και/ή ντασαμπουβίρη και ριτοναβίρη σε συνδυασμό με ελβιτεγκραβίρη, ινδιναβίρη, λοπιναβίρη ή τιπραναβίρη) μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της λορλατινίμπης στο πλάσμα. Τα προϊόντα με γκρέιπφρουτ μπορεί επίσης να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της λορλατινίμπης στο πλάσμα και θα πρέπει να αποφεύγονται. Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο ταυτόχρονης χρήσης ενός εναλλακτικού φαρμακευτικού προϊόντος με χαμηλότερη πιθανότητα αναστολής του CYP3A4/5. Εάν πρέπει να συγχορηγηθεί ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A4/5, συνιστάται μείωση της δόσης της λορλατινίμπης (βλ. παράγραφο 4.2).
Επίδραση της λορλατινίμπης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Υποστρώματα του CYP3A4/5
In vitro μελέτες κατέδειξαν ότι η λορλατινίμπη είναι ένας χρονοεξαρτώμενος αναστολέας, καθώς επίσης και επαγωγέας του CYP3A4/5. Η λορλατινίμπη από του στόματος σε δόση 150 mg μία φορά ημερησίως για 15 ημέρες μείωσε την AUCinf και τη Cmax μιας εφάπαξ από του στόματος δόσης μιδαζολάμης 2 mg (ευαίσθητο υπόστρωμα του CYP3A) κατά 61% έως 50%, αντίστοιχα. Συνεπώς, η λορλατινίμπη είναι ένας μέτριος επαγωγέας του CYP3A. Συνεπώς, η ταυτόχρονη χορήγηση λορλατινίμπης με υποστρώματα του CYP3A4/5 με στενούς θεραπευτικούς δείκτες, στα οποία συγκαταλέγονται, μεταξύ άλλων, η αλφεντανίλη, η κυκλοσπορίνη, η διυδροεργοταμίνη, η εργοταμίνη, η φαιντανύλη, τα ορμονικά αντισυλληπτικά, η πιμοζίδη, η κινιδίνη, το σιρόλιμους και το τακρόλιμους, θα πρέπει να αποφεύγεται, καθώς η συγκέντρωση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων μπορεί να μειωθεί από τη λορλατινίμπη (βλ. παράγραφο 4.4).
Υποστρώματα του CYP2B6
Η λορλατινίμπη σε δόση 100 mg μία φορά ημερησίως για 15 ημέρες μείωσε την AUCinf και τη Cmax μιας εφάπαξ από του στόματος δόσης βουπροπιόνης 100 mg (ένα συνδυασμένο υπόστρωμα των CYP2B6 και CYP3A4) κατά 49,5% και 53%, αντίστοιχα. Συνεπώς, η λορλατινίμπη είναι ένας ασθενής επαγωγέας του CYP2B6 και δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης όταν η λορλατινίμπη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP2B6.
Υποστρώματα του CYP2C9
Η λορλατινίμπη σε δόση 100 mg μία φορά ημερησίως για 15 ημέρες μείωσε την AUCinf και τη Cmax μιας εφάπαξ από του στόματος δόσης τολβουταμίδης 500 mg (ένα ευαίσθητο υπόστρωμα του CYP2C9) κατά 43% και 15%, αντίστοιχα. Συνεπώς, η λορλατινίμπη είναι ένας ασθενής επαγωγέας
του CYP2C9 και δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP2C9. Ωστόσο, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται σε περίπτωση ταυτόχρονης θεραπείας με φαρμακευτικά προϊόντα με στενούς θεραπευτικούς δείκτες που μεταβολίζονται από το CYP2C9 (π.χ. αντιπηκτικά κουμαρίνης).
Υποστρώματα της UGT
Η λορλατινίμπη σε δόση 100 mg μία φορά ημερησίως για 15 ημέρες μείωσε την AUCinf και τη Cmax μιας εφάπαξ από του στόματος δόσης ακεταμινοφαίνης 500 mg (ένα υπόστρωμα των UGT, SULT και CYP1A2, 2A6, 2D6 και 3A4) κατά 45% και 28%, αντίστοιχα. Συνεπώς, η λορλατινίμπη είναι ένας ασθενής επαγωγέας της UGT και δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται κυρίως από την UGT. Ωστόσο, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται σε περίπτωση ταυτόχρονης θεραπείας με φαρμακευτικά προϊόντα με στενούς θεραπευτικούς δείκτες που μεταβολίζονται από την UGT.
Υποστρώματα της P-γλυκοπρωτεΐνης
Η λορλατινίμπη σε δόση 100 mg μία φορά ημερησίως για 15 ημέρες μείωσε την AUCinf και τη Cmax μιας εφάπαξ από του στόματος δόσης φεξοφεναδίνης 60 mg [ένα ευαίσθητο υπόστρωμα της
P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp)] κατά 67% και 63%, αντίστοιχα. Συνεπώς, η λορλατινίμπη είναι ένας μέτριος επαγωγέας της P-gp. Τα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα της P-gp με στενούς θεραπευτικούς δείκτες (π.χ. διγοξίνη, ετεξιλική δαβιγατράνη) θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε συνδυασμό με τη λορλατινίμπη, λόγω της πιθανότητας μειωμένων συγκεντρώσεων αυτών των υποστρωμάτων στο πλάσμα.
In vitro μελέτες αναστολής και επαγωγής άλλων ενζύμων του CYP
In vitro, η λορλατινίμπη έχει χαμηλή πιθανότητα πρόκλησης φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων, μέσω της επαγωγής του CYP1A2.
In vitro μελέτες με μεταφορείς φαρμάκων εκτός από την P-gp
In vitro μελέτες υπέδειξαν ότι η λορλατινίμπη μπορεί να έχει τη δυνατότητα αναστολής του BCRP (γαστρεντερική οδός), του OATP1B1, του OATP1B3, του OCT1, του MATE1 και του OAT3, σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις. Η λορλατινίμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε συνδυασμό με υποστρώματα των BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 και OAT3, καθώς δεν μπορούν να αποκλειστούν κλινικά σχετικές αλλαγές στην έκθεση του πλάσματος σε αυτά τα υποστρώματα.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να συμβουλεύονται να αποφεύγουν να μείνουν έγκυες ενόσω λαμβάνουν λορλατινίμπη. Απαιτείται μια εξαιρετικά αποτελεσματική, μη ορμονική μέθοδος αντισύλληψης για γυναίκες ασθενείς κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λορλατινίμπη, επειδή η λορλατινίμπη μπορεί να καταστήσει τα ορμονικά αντισυλληπτικά μη αποτελεσματικά (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5). Εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί μια ορμονική μέθοδος αντισύλληψης, τότε πρέπει να χρησιμοποιηθεί προφυλακτικό σε συνδυασμό με την ορμονική μέθοδο. Η αποτελεσματική αντισύλληψη πρέπει να συνεχίζεται για τουλάχιστον 35 ημέρες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας.
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λορλατινίμπη και για τουλάχιστον 14 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση, οι άντρες ασθενείς με γυναίκες συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη, συμπεριλαμβανομένου του προφυλακτικού, ενώ οι άντρες ασθενείς με εγκύους συντρόφους πρέπει να χρησιμοποιούν προφυλακτικά.
Κύηση
Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν εμβρυϊκή τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με τη χρήση της λορλατινίμπης σε έγκυο γυναίκα. H λορλατινίμπη μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο, κατά τη χορήγηση σε έγκυο γυναίκα.
Η λορλατινίμπη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης καθώς και σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας, χωρίς τη χρήση αντισύλληψης.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η λορλατινίμπη και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Η λορλατινίμπη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού. Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λορλατινίμπη και για 7 ημέρες μετά την τελευταία δόση.
Γονιμότητα
Σύμφωνα με μη κλινικά ευρήματα για την ασφάλεια, η ανδρική γονιμότητα ενδέχεται να επηρεαστεί δυσμενώς κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λορλατινίμπη (βλ. παράγραφο 5.3). Δεν είναι γνωστό εάν η λορλατινίμπη επηρεάζει τη γονιμότητα των γυναικών. Πριν από τη θεραπεία, οι άντρες θα πρέπει να αναζητούν συμβουλή σχετικά με τη διατήρηση της γονιμότητας.
ν
Η λορλατινίμπη έχει μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Χρειάζεται προσοχή κατά την οδήγηση ή τον χειρισμό μηχανημάτων, καθώς οι ασθενείς μπορεί να παρουσιάσουν επιδράσεις από το ΚΝΣ (βλ. παράγραφο 4.8).
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν η υπερχοληστερολαιμία (79,0%), η υπερτριγλυκεριδαιμία (67,5%), το οίδημα (55,4%), η περιφερική νευροπάθεια (44,2%), η κόπωση (30,7%), το αυξημένο σωματικό βάρος (29,8%), η αρθραλγία (27,8%), οι νοητικές επιδράσεις (27,4%), η διάρροια (22,7%) και οι διαταραχές της διάθεσης (21,4%).
Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν στο 9,1% των ασθενών που έλαβαν λορλατινίμπη. Οι συχνότερες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου ήταν οι νοητικές επιδράσεις και η πνευμονίτιδα.
Μειώσεις της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών παρουσιάστηκαν στο 20,1% των ασθενών που έλαβαν λορλατινίμπη. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε μειώσεις της δόσης ήταν το οίδημα, οι νοητικές επιδράσεις και η περιφερική νευροπάθεια. Οριστική διακοπή της θεραπείας που σχετιζόταν με ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάστηκε στο 4,0% των ασθενών που έλαβαν λορλατινίμπη. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε οριστικές διακοπές ήταν οι νοητικές επιδράσεις, η περιφερική νευροπάθεια, η πνευμονίτιδα και οι ψυχωσικές επιδράσεις.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα
Ο Πίνακας 2 παρουσιάζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάστηκαν σε 547 ενήλικους ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με λορλατινίμπη 100 mg μία φορά ημερησίως, με προχωρημένο NSCLC από τη Μελέτη A (N=327), τη μελέτη CROWN (N=149) και τη μελέτη Β (Ν=71).
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατίθενται στον Πίνακα 2 παρουσιάζονται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητας και ορίζονται με τη χρήση της ακόλουθης συνθήκης: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000). Εντός κάθε ομάδας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας ιατρικής σοβαρότητας.
Πίνακας 2. Ανεπιθύμητες ενέργειες
| Κατηγορία/οργανικό σύστημα και ανεπιθύμητη ενέργεια | Κατηγορία συχνότητας | Όλοι οι Βαθμοί% | Βαθμού 3-4% |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματοςΑναιμία | Πολύ συχνές | 19,6 | 4,4 |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές Υπερχοληστερολαιμίαα ΥπερτριγλυκεριδαιμίαβΥπεργλυκαιμία | Πολύ συχνές Πολύ συχνέςΣυχνές | 79,067,59,7 | 19,220,33,7 |
| Ψυχιατρικές διαταραχές Επιδράσεις στη διάθεσηγ Ψυχωσικές επιδράσειςδΜεταβολές της ψυχικής κατάστασης | Πολύ συχνές ΣυχνέςΣυχνές | 21,46,91,1 | 1,30,90,9 |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος Νοητικές επιδράσειςεΠεριφερική νευροπάθειαστ ΚεφαλαλγίαΕπιδράσεις στο λόγοζ | Πολύ συχνές Πολύ συχνές Πολύ συχνέςΣυχνές | 27,444,218,68,2 | 3,52,60,70,7 |
| Διαταραχές του οφθαλμούΔιαταραχή της όρασηςη | Πολύ συχνές | 16,1 | 0,2 |
| Αγγειακές διαταραχέςΥπέρταση | Πολύ συχνές | 14,8 | 6,0 |
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίουΠνευμονίτιδαθ | Συχνές | 2,4 | 0,7 |
| Γαστρεντερικές διαταραχές ΔιάρροιαΝαυτία Δυσκοιλιότητα | Πολύ συχνέςΠολύ συχνές Πολύ συχνές | 22,717,616,8 | 1,80,90,2 |
| Ηπατοχολικές διαταραχέςΑυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση | Πολύ συχνές Πολύ συχνές | 14,813,9 | 2,01,5 |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστούΕξάνθημαι | Πολύ συχνές | 14,6 | 0,2 |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδώνΠρωτεϊνουρία | Συχνές | 3,7 | 0,4 |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστούΑρθραλγία Μυαλγίαια | Πολύ συχνές Πολύ συχνές | 27,815,0 | 0,70 |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησηςΟίδημαιβ Κόπωσηιγ | Πολύ συχνές Πολύ συχνές | 55,430,7 | 2,91,1 |
| Κατηγορία/οργανικό σύστημα και ανεπιθύμητη ενέργεια | Κατηγορία συχνότητας | Όλοι οι Βαθμοί% | Βαθμού 3-4% |
| Παρακλινικές εξετάσεις | |||
| Σωματικό βάρος αυξημένο | Πολύ συχνές | 29,8 | 11 |
| Λιπάση αυξημένη | Πολύ συχνές | 12,8 | 6,8 |
| Αμυλάση αυξημένη | Πολύ συχνές | 11,3 | 2,7 |
| Παράταση του διαστήματος PR στο | |||
| ηλεκτροκαρδιογράφημα | Όχι συχνές | 0,7 | 0 |
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αντιπροσωπεύουν την ίδια ιατρική έννοια ή πάθηση ομαδοποιήθηκαν και αναφέρθηκαν ως μία ανεπιθύμητη ενέργεια στον παραπάνω πίνακα. Οι όροι που πραγματικά αναφέρθηκαν στις μελέτες και συνεισέφεραν στη σχετική ανεπιθύμητη ενέργεια υποδεικνύονται εντός παρενθέσεων, όπως παρατίθενται παρακάτω.
α Υπερχοληστερολαιμία (συμπεριλαμβανομένων χοληστερόλης αίματος αυξημένης και υπερχοληστερολαιμίας).
β Υπερτριγλυκεριδαιμία (συμπεριλαμβανομένων τριγλυκεριδίων αίματος αυξημένων και υπερτριγλυκεριδαιμίας).
γ Επιδράσεις στη διάθεση (συμπεριλαμβανομένων συναισθηματικής διαταραχής, συναισθηματικής αστάθειας, επιθετικότητας, διέγερσης, θυμού, άγχους, διπολικής διαταραχής τύπου Ι, καταθλιπτικής διάθεσης, κατάθλιψης, καταθλιπτικού συμπτώματος, ευφορικής συναισθηματικής διάθεσης, ευερεθιστότητας, μανίας, αλλαγής διάθεσης, διακυμάνσεις της συναισθηματικής διάθεσης, κρίσης πανικού, μεταβολής προσωπικότητας, στρες).
δ Ψυχωσικές επιδράσεις (συμπεριλαμβανομένων ακουστικής ψευδαίσθησης, ψευδαίσθησης, οπτικής ψευδαίσθησης)
ε Νοητικές επιδράσεις (συμπεριλαμβανομένων των συμβάντων από την κατηγορία/οργανικό σύστημα (SOC) Διαταραχές του νευρικού συστήματος: αμνησία, νοητική διαταραχή, άνοια, διαταραχή στην προσοχή, επηρεασμένη μνήμη, επηρεασμένη διανοητική κατάσταση συμπεριλαμβανομένων επίσης και των συμβάντων από την κατηγορία/οργανικό σύστημα (SOC) Ψυχιατρικές διαταραχές: διαταραχή ελλειμματικής προσοχής/υπερκινητικότητας, συγχυτική κατάσταση, παραλήρημα, αποπροσανατολισμός, διαταραχή διαβάσματος). Εντός αυτών των ενεργειών, οι όροι από το SOC Διαταραχές του νευρικού συστήματος αναφέρθηκαν πιο συχνά από τους όρους του SOC Ψυχιατρική διαταραχή.
στ Περιφερική νευροπάθεια (συμπεριλαμβανομένων αισθήματος καύσου, δυσαισθησία, μυρμηκίαση, διαταραχή της βάδισης, υπαισθησία, κινητική δυσλειτουργία, μυϊκή αδυναμία, νευραλγία, περιφερική νευροπάθεια, νευροτοξικότητα, παραισθησία, περιφερική κινητική νευροπάθεια, περιφερική αισθητική νευροπάθεια, παράλυση περονιαίου νεύρου, διαταραχή αισθητικότητας).
ζ Επιδράσεις στον λόγο (δυσαρθρία, αργή ομιλία, διαταραχή λόγου).
η Διαταραχή της όρασης (συμπεριλαμβανομένων διπλωπίας, φωτοφοβίας, φωτοψίας, θαμπής όρασης, μειωμένης οπτικής οξύτητας, διαταραχής της όρασης, εξιδρωμάτων του υαλοειδούς σώματος).
θ Πνευμονίτιδα (συμπεριλαμβανομένων διάμεσης πνευμονοπάθειας, πνευμονικής θολερότητας, πνευμονίτιδας)
ι Εξάνθημα (συμπεριλαμβανομένων δερματίτιδας ομοιάζουσας με ακμή, κηλιδοβλατιδώδους εξανθήματος, κνησμώδους εξανθήματος, εξανθήματος)
ια Μυαλγία (συμπεριλαμβανομένων μυοσκελετικού άλγους, μυαλγίας)
ιβ Οίδημα (συμπεριλαμβανομένων γενικευμένου οιδήματος, οιδήματος, περιφερικού οιδήματος, περιφερικής διόγκωσης, διόγκωσης).
ιγ Κόπωση (συμπεριλαμβανομένων εξασθένισης, κόπωσης).
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Υπερχοληστερολαιμία/υπερτριγλυκεριδαιμία
Αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες αύξησης της χοληστερόλης ή των τριγλυκεριδίων στον ορό στο 79,0% και 67,5% των ασθενών, αντίστοιχα. Από αυτές, ήπιες ή μέτριες ανεπιθύμητες ενέργειες υπερχοληστερολαιμίας ή υπερτριγλυκεριδαιμίας παρουσιάστηκαν στο 59,8% και 47,2% των ασθενών, αντίστοιχα (βλ. παράγραφο 4.4). Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την έναρξη για την υπερχοληστερολαιμία και για την υπερτριγλυκεριδαιμία ήταν 15 ημέρες (εύρος: 1 έως 1.921 ημέρες) και 16 ημέρες (εύρος: 1 έως 1.921 ημέρες), αντίστοιχα. Η διάμεση διάρκεια της υπερχοληστερολαιμίας και της υπερτριγλυκεριδαιμίας ήταν 526 και 519 ημέρες, αντίστοιχα.
Επιδράσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες του ΚΝΣ ήταν κυρίως νοητικές επιδράσεις (27,4%), επιδράσεις στη διάθεση (21,4%), επιδράσεις στον λόγο (8,2%) και ψυχωσικές επιδράσεις (6,9%) και γενικά ήταν ήπιες, παροδικές και αυθόρμητα αναστρέψιμες με καθυστέρηση και/ή μείωση της δόσης (βλ.
παραγράφους 4.2 και 4.4). Η πιο συχνή νοητική επίδραση οποιουδήποτε βαθμού ήταν η επηρεασμένη μνήμη (10,8%) και η πιο συχνή αντίδραση Βαθμού 3 ή 4 ήταν η συγχυτική κατάσταση και η νοητική διαταραχή (1,6% και 0,7%, αντίστοιχα). Η πιο συχνή επίδραση στη διάθεση οποιουδήποτε βαθμού ήταν το άγχος (7,3%), και οι συχνότερες αντιδράσεις Βαθμού 3 και 4 ήταν η ευερεθιστότητα (0,7%), η κατάθλιψη (0,4%), το άγχος, η διέγερση και η διπολική διαταραχή Ι (0,2% το καθένα). Οι πιο συχνές επιδράσεις στον λόγο οποιουδήποτε βαθμού ήταν η δυσαρθρία (3,8%) και οι αντιδράσεις Βαθμού 3 ή 4 ήταν η δυσαρθρία (0,4%), η αργή ομιλία και η διαταραχή της ομιλίας (0,2% έκαστο). Η πιο συχνή ψυχωσική επίδραση οποιουδήποτε βαθμού ήταν η ψευδαίσθηση (2,7%) και οι πιο συχνές αντιδράσεις Βαθμού 3 ή 4 ήταν η ακουστική ψευδαίσθηση, η οπτική ψευδαίσθηση, η παραληρητική ιδέα, η οξεία ψύχωση και η σχιζοφρενική διαταραχή (0,2% η κάθε μία). Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την έναρξη για νοητικές επιδράσεις, επιδράσεις στη διάθεση, επιδράσεις στον λόγο και ψυχωσικές επιδράσεις ήταν 129, 57, 58 και 27 ημέρες, αντίστοιχα. Η διάμεση διάρκεια των νοητικών επιδράσεων, των επιδράσεων στη διάθεση, των επιδράσεων στον λόγο και των ψυχωσικών επιδράσεων ήταν 270, 145, 147 και 84 ημέρες, αντίστοιχα.
Υπέρταση
Αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες υπέρτασης στο 14,8% των ασθενών από τη Μελέτη A, CROWN (B7461006) και τη Μελέτη Β (B7461027). Από αυτές, ήπιες ή μέτριες ανεπιθύμητες ενέργειες υπέρτασης παρουσιάστηκαν στο 8,8% των ασθενών (βλ. παράγραφο 4.4). Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την έναρξη της υπέρτασης ήταν 295 ημέρες (εύρος: 1 έως 1.990 ημέρες). Η διάμεση διάρκεια της υπέρτασης ήταν 505 ημέρες.
Υπεργλυκαιμία
Αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες υπεργλυκαιμίας στο 9,7% των ασθενών από τη Μελέτη A, CROWN (B7461006) και τη Μελέτη Β (B7461027). Από αυτές, ήπιες ή μέτριες ανεπιθύμητες ενέργειες υπεργλυκαιμίας παρουσιάστηκαν στο 6,0% των ασθενών (βλ. παράγραφο 4.4). Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την έναρξη της υπεργλυκαιμίας ήταν 148 ημέρες (εύρος: 1 έως 1.637 ημέρες). Η διάμεση διάρκεια της υπέρτασης υπεργλυκαιμίας ήταν 118 ημέρες.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - LORVIQUA 100MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01ED05
Μηχανισμός δράσης
Η λορλατινίμπη είναι ένας εκλεκτικός, συναγωνιστικός αναστολέας τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP) της ALK και των τυροσινικών κινασών του ογκογονιδίου c-ros 1 (ROS1).
Σε μη κλινικές μελέτες, η λορλατινίμπη ανέστειλε τις καταλυτικές δράσεις της μη μεταλλαγμένης ALK και κλινικά σημαντικών μεταλλαγμένων κινασών ALK σε προσδιορισμούς με βάση ανασυνδυασμένα ένζυμα και κύτταρα. Η λορλατινίμπη επέδειξε σημαντική αντικαρκινική δράση σε ποντίκια που έφεραν ξενομοσχεύματα όγκου που εκφράζουν τις σχετιζόμενες με μικροσωληνίσκους εχινόδερμων πρωτεϊνόμορφες συντήξεις 4 (echinoderm microtubule-associated protein-like 4, EML4) με την παραλλαγή ALK 1 (variant 1,v1), συμπεριλαμβανομένων των μεταλλάξεων L1196M, G1269A, G1202R και I1171T της ALK. Δύο από αυτά τα μεταλλαγμένα ALK, το G1202R και το I1171T, είναι γνωστό ότι προκαλούν αντίσταση στην αλεκτινίμπη, την μπριγκατινίμπη, τη σεριτινίμπη και την κριζοτινίμπη. Η λορλατινίμπη μπόρεσε επίσης να διαπεράσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. H λορλατινίμπη παρουσίασε δραστικότητα σε ποντικούς που έφεραν ορθοτοπικά εμφυτεύματα όγκου εγκεφάλου EML4-ALK ή EML4-ALKL1196M.
Κλινική αποτελεσματικότητα
ALK-θετικός, προχωρημένος NSCLC χωρίς προηγούμενη θεραπεία (μελέτη CROWN)
Η αποτελεσματικότητα της λορλατινίμπης στη θεραπεία ασθενών με ALK-θετικό NSCLC, οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη συστηματική θεραπεία για τη μεταστατική νόσο θεμελιώθηκε στην ανοιχτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο, πολυκεντρική
μελέτη B7461006 (μελέτη CROWN). Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν κατάσταση απόδοσης 0-2 κατά Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) και ALK-θετικό NSCLC, όπως προσδιορίζεται από τη δοκιμασία VENTANA ALK (D5F3) CDx. Ασθενείς με ασυμπτωματικές μεταστάσεις στο ΚΝΣ με και χωρίς θεραπεία, συμπεριλαμβανομένων των λεπτομηνιγγικών μεταστάσεων, μπορούσαν να ενταχθούν εφόσον είχαν σταθερή νευρολογική συμπτωματολογία . Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν ολοκληρώσει την ακτινοθεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της στερεοτακτικής ή μερικής ακτινοβολίας του εγκεφάλου σε διάστημα 2 εβδομάδων πριν από την τυχαιοποίηση, της ολικής ακτινοβολίας του εγκεφάλου σε διάστημα 4 εβδομάδων πριν από την τυχαιοποίηση.
Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 στη λήψη 100 mg λορλατινίμπης από του στόματος μία φορά την ημέρα ή 250 mg κριζοτινίμπης από του στόματος δύο φορές την ημέρα. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε βάσει εθνικής προέλευσης (Ασιάτες έναντι μη Ασιατών) και παρουσίας ή απουσίας μεταστάσεων στο ΚΝΣ κατά την αρχική αξιολόγηση. Η θεραπεία σε αμφότερα τα σκέλη συνεχίστηκε μέχρι την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας. Η κύρια μέτρηση έκβασης της αποτελεσματικότητας ήταν η ελεύθερη προόδου νόσου επιβίωση (progression-free survival, PFS) όπως προσδιορίζεται από τον Τυφλοποιημένο Ανεξάρτητο Κεντρικό έλεγχο (BICR) σύμφωνα με τα Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης σε Συμπαγείς Όγκους (RECIST),
έκδοση 1.1 (έκδ. 1.1). Οι επιπλέον μετρήσεις των εκβάσεων αποτελεσματικότητας ήταν η ολική επιβίωση (OS), η PFS κατά την αξιολόγηση του ερευνητή, η PFS2 και η αξιολόγηση των σχετιζόμενων με τον όγκο δεδομένων από τον BIRC, συμπεριλαμβανομένου του ποσοστού αντικειμενικής ανταπόκρισης (objective response rate, ORR), της διάρκειας της ανταπόκρισης (DOR) και του χρόνου έως την ενδοκρανιακή πρόοδο (IC TTP). Στους ασθενείς με μεταστάσεις στο ΚΝΣ κατά την αρχική αξιολόγηση, οι επιπλέον μετρήσεις της έκβασης ήταν το ποσοστό ενδοκρανιακής αντικειμενικής ανταπόκρισης (IC-ORR) και η διάρκεια της ενδοκρανιακής ανταπόκρισης (IC-DOR), όλα κατά BICR.
Συνολικά 296 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν λορλατινίμπη (n=149) ή κριζοτινίμπη (n=147). Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά του συνολικού πληθυσμού της μελέτης ήταν: διάμεση ηλικία 59 έτη (εύρος: 26 έως 90 έτη), ηλικία ≥65 έτη (35%), 59% γυναίκες, 49% Λευκοί, 44% Ασιάτες και
0,3% Μαύροι. Η πλειοψηφία των ασθενών είχε αδενοκαρκίνωμα (95%) και δεν είχε καπνίσει ποτέ (59%). Μεταστάσεις του κεντρικού νευρικού συστήματος όπως προσδιορίζονται από τους νευροακτινολόγους της BICR παρουσιάστηκαν στο 26% (n=78) των ασθενών: από αυτούς,
30 ασθενείς είχαν μετρήσιμες βλάβες στο ΚΝΣ.
Τα αποτελέσματα από τη μελέτη CROWN συνοψίζονται στον Πίνακα 3. Κατά το σημείο αποκοπής των δεδομένων, τα δεδομένα της OS και της PFS2 δεν ήταν ακόμη ώριμα.
Πίνακας 3. Αποτελέσματα συνολικής αποτελεσματικότητας στη μελέτη CROWN
| Παράμετρος αποτελεσματικότητας | Λορλατινίμπη N=149 | Κριζοτινίμπη N=147 |
| Διάμεση διάρκεια παρακολούθησης, μήνες(95% CI)α | 18(16, 20) | 15(13, 18) |
| Ελεύθερη προόδου νόσου επιβίωση κατά BICR | ||
| Αριθμός ασθενών με συμβάν, n (%) | 41 (28%) | 86 (59%) |
| Πρόοδος νόσου, n (%) | 32 (22%) | 82 (56%) |
| Θάνατος, n (%) | 9 (6%) | 4 (3%) |
| Διάμεση τιμή, μήνες (95% CI)α | NE (NE, NE) | 9 (8, 11) |
| Λόγος κινδύνου (95% CI)β | 0,28 (0,19, 0,41) | |
| Τιμή p* | < 0,0001 | |
| Ολική επιβίωση | ||
| Αριθμός ασθενών με συμβάν, n (%) | 23 (15%) | 28 (19%) |
| Διάμεση τιμή, μήνες (95% CI)α | NE (NE, NE) | NE (NE, NE) |
| Λόγος κινδύνου (95% CI)β | 0,72 (0,41, 1,25) | |
| Ελεύθερη προόδου νόσου επιβίωση κατά τον ερευνητή | ||
| Αριθμός ασθενών με συμβάν, n (%) | 40 (27%) | 104 (71%) |
| Πρόοδος νόσου, n (%) | 34 (23%) | 99 (67%) |
| Θάνατος, n (%) | 6 (4%) | 5 (3%) |
| Διάμεση τιμή, μήνες (95% CI)α | NE (NE, NE) | 9 (7, 11) |
| Λόγος κινδύνου (95% CI)β | 0,21 (0,14, 0,31) | |
| Τιμή p* | < 0,0001 | |
| Ολική ανταπόκριση κατά BICR | ||
| Ποσοστό ολικής ανταπόκρισης, n (%) | 113 (76%) | 85 (58%) |
| (95% CI)γ | (68, 83) | (49, 66) |
| Χρόνος έως την ενδοκρανιακή πρόοδο | ||
| Διάμεση τιμή, μήνες (95% CI)α | NE (NE, NE) | 16,6 (11, NE) |
| Λόγος κινδύνου (95% CI)β | 0,07 (0,03,0,17) | |
| Διάρκεια ανταπόκρισης | ||
| Αριθμός ανταποκριθέντων | 113 | 85 |
| Διάμεση τιμή, μήνες (95% CI)α | NE (NE, NE) | 11 (9, 13) |
| Ενδοκρανιακή ολική ανταπόκριση σε ασθενείς με μετρήσιμες βλάβες στο ΚΝΣ κατά την αρχική αξιολόγηση | N=17 | N=13 |
| Ποσοστό ενδοκρανιακής ανταπόκρισης, n (%) | 14 (82%) | 3 (23%) |
| (95% CI)γ | (57, 96) | (5, 54) |
| Ποσοστό ολικής ανταπόκρισης | 71% | 8% |
| Διάρκεια ανταπόκρισης | ||
| Αριθμός ανταποκριθέντων | 14 | 3 |
| Διάμεση τιμή, μήνες (95% CI)α | NE (NE, NE) | 10 (9, 11) |
| Ενδοκρανιακή ολική ανταπόκριση σεασθενείς με ή χωρίς μετρήσιμες βλάβες στο ΚΝΣ κατά την αρχική αξιολόγηση | N=38 | N=40 |
| Ποσοστό ενδοκρανιακής ανταπόκρισης, n (%) | 25 (66%) | 8 (20%) |
| (95% CI)γ | (49, 80) | (9, 36) |
| Ποσοστό ολικής ανταπόκρισης | 61% | 15% |
| Διάρκεια ανταπόκρισης | ||
| Αριθμός ανταποκριθέντων | 25 | 8 |
| Διάμεση τιμή, μήνες (95% CI)α | NE (NE, NE) | 9 (6, 11) |
Συντομογραφίες: BICR= τυφλοποιημένος ανεξάρτητος κεντρικός έλεγχος, CI=διάστημα εμπιστοσύνης, ΚΝΣ=κεντρικό νευρικό σύστημα, INV=αξιολόγηση ερευνητή, N/n=αριθμός ασθενών, NE=μη εκτιμήσιμος.
* Τιμή p βάσει μονόπλευρου, στρωματοποιημένου τεστ λογαριθμικού ελέγχου.
α Βάσει της μεθόδου Brookmeyer και Crowley.
β Λόγος κινδύνου βάσει μοντέλου αναλογικού κινδύνου Cox. Στο πλαίσιο του αναλογικού κινδύνου, λόγος κινδύνου <1 υποδεικνύει μείωση στο ποσοστό κινδύνου υπέρ της λορλατινίμπης.
γ Χρησιμοποιώντας μέθοδο ακριβείας βάσει διωνυμικής κατανομής.
Εικόνα 1. Διάγραμμα Kaplan-Meier της ελεύθερης προόδου νόσου επιβίωσης σύμφωνα με τον τυφλοποιημένο ανεξάρτητο κεντρικό έλεγχο στη μελέτη CROWN
Συντομογραφίες: CI=διάστημα εμπιστοσύνης, N/No.=αριθμός ασθενών.
Το όφελος από τη θεραπεία με λορλατινίμπη ήταν συγκρίσιμο μεταξύ των υποομάδων ασθενών βάσει των χαρακτηριστικών της νόσου κατά την αρχική αξιολόγηση, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με μεταστάσεις στο ΚΝΣ κατά την αρχική αξιολόγηση (n=38, HR=0,2, 95% CI: 0,10-0,43) και των ασθενών χωρίς μεταστάσεις στο ΚΝΣ κατά την αρχική αξιολόγηση (n=111, HR=0,32, 95% CI: 0,20-0,49).
ALK-θετικός, προχωρημένος NSCLC με προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα κινάσης ALK
Η χρήση της λορλατινίμπης στη θεραπεία ALK-θετικού, προχωρημένου NSCLC μετά από θεραπεία με τουλάχιστον έναν ALK TKI δεύτερης γενιάς διερευνήθηκε στη Μελέτη A, μια πολυκεντρική μελέτη Φάσης 1/2, μονού σκέλους και στη Μελέτη Β, μια πολυκεντρική μελέτη Φάσης 4, μονού σκέλους. Στη Μελέτη Α, συνολικά 139 ασθενείς με ALK-θετικό, προχωρημένο NSCLC μετά από θεραπεία με τουλάχιστον έναν ALK TKI δεύτερης γενιάς εντάχθηκαν στο τμήμα Φάσης 2 της μελέτης. Στη Μελέτη Β, εντάχθηκαν συνολικά 71 ασθενείς με ALK-θετικό, προχωρημένο NSCLC μετά από μία προηγούμενη θεραπεία με ALK TKI (αλεκτινίμπη ή σεριτινίμπη). Και στις δύο μελέτες, οι ασθενείς έλαβαν λορλατινίμπη από του στόματος στη συνιστώμενη δόση των 100 mg μία φορά ημερησίως, συνεχόμενα.
Στη Μελέτη Α, το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας στο τμήμα Φάσης 2 της μελέτης ήταν το ORR, συμπεριλαμβανομένου του ενδοκρανιακού (intracranial, IC)-ORR, σύμφωνα με τον ανεξάρτητο κεντρικό έλεγχο (Independent Central Review, ICR), με βάση τα τροποποιημένα κριτήρια RECIST έκδ. 1.1. Στα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία συμπεριλαμβάνονταν η DOR, η IC-DOR, ο χρόνος μέχρι την ανταπόκριση του όγκου (time-to-tumour response, TTR) και η PFS. Στη Μελέτη Β, το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το ORR, σύμφωνα με τον ICR με βάση τα κριτήρια RECIST έκδ. 1.1. Στα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία συμπεριλαμβάνονταν η IC-ORR, η
DOR, η IC-DOR, ο χρόνος μέχρι την ανταπόκριση του όγκου (time-to-tumour response, TTR), ο χρόνος μέχρι την εξέλιξη του όγκου (time-to-tumour progression, TTP) και η PFS.
Τα δημογραφικά στοιχεία των ασθενών για τους 139 ασθενείς με ALK-θετικό, προχωρημένο NSCLC, μετά από θεραπεία με τουλάχιστον έναν ALK TKI δεύτερης γενιάς στη Μελέτη Α, ήταν
56% γυναίκες, 48% Λευκοί, 38% Ασιάτες, ενώ η διάμεση ηλικία ήταν τα 53 έτη (εύρος: 29-83 έτη) με 16% των ασθενών ηλικίας ≥ 65 ετών. Η κατάσταση απόδοσης βάσει της ECOG κατά την αρχική αξιολόγηση ήταν 0 ή 1 στο 96% των ασθενών. Εγκεφαλικές μεταστάσεις υπήρχαν κατά την αρχική αξιολόγηση στο 67% των ασθενών. Από τους 139 ασθενείς, το 20% είχε λάβει 1 προηγούμενο ALK TKI, εκτός της κριζοτινίμπης, το 47% είχε λάβει 2 προηγούμενους ALK TKIs και το 33% είχε λάβει 3 ή περισσότερους προηγούμενους ALK TKIs.
Τα δημογραφικά στοιχεία των ασθενών για τους 71 ασθενείς με ALK-θετικό, προχωρημένο NSCLC, που παρουσίασαν εξέλιξη μετά από θεραπεία με έναν προηγούμενο ALK TKI (αλεκτινίμπη ή σεριτινίμπη) με ή χωρίς χημειοθεραπεία στη Μελέτη Β ήταν 42% γυναίκες, 76% Λευκοί,
21% Ασιάτες, ενώ η διάμεση ηλικία ήταν τα 59 έτη (εύρος: 26-87 έτη) με 32% των ασθενών ηλικίας
≥ 65 ετών. Η κατάσταση απόδοσης βάσει της ECOG κατά την αρχική αξιολόγηση ήταν 0 στο 52% ή 1 στο 48% των ασθενών. Εγκεφαλικές μεταστάσεις υπήρχαν κατά την αρχική αξιολόγηση στο 42% των ασθενών. Από τους 71 ασθενείς, το 85% είχε λάβει αλεκτινίμπη και το 15% είχε λάβει σεριτινίμπη ως προηγούμενους ALK TKIs.
Τα κύρια δεδομένα αποτελεσματικότητας για τη Μελέτη A και τη Μελέτη Β περιλαμβάνονται στους Πίνακες 4 και 5.
Πίνακας 4. Δεδομένα συνολικής αποτελεσματικότητας στη Μελέτη A και τη Μελέτη Β με βάση την προηγούμενη θεραπεία
| Παράμετρος αποτελεσματικότητας | Ένας προηγούμενος ALK TKIα με ή χωρίς προηγούμενη χημειοθεραπεία (N = 99)β | Δύο ή περισσότεροι προηγούμενοι ALK TKIs με ή χωρίς προηγούμενη χημειοθεραπεία(N = 111)γ |
| Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισηςδ | 42,4% | 39,6% |
| (95% CI) | (32,5, 52,8) | (30,5, 49,4) |
| Πλήρης ανταπόκριση, n | 5 | 2 |
| Μερική ανταπόκριση, n | 37 | 42 |
| Διάρκεια της ανταπόκρισης | ||
| Διάμεση τιμή, μήνες | ΜΕ | 9,9 |
| (95% CI) | (7,8, ΜΕ) | (5,7, 24,4) |
| Ελεύθερη προόδου νόσου επιβίωση | ||
| Διάμεση τιμή, μήνες | 8,3 | 6,9 |
| (95% CI) | (6,3, 16,5) | (5,4, 9,5) |
Συντομογραφίες: ALK=κινάση του αναπλαστικού λεμφώματος, CI=διάστημα εμπιστοσύνης, ICR=ανεξάρτητος κεντρικός έλεγχος, N/n=αριθμός ασθενών, ΜΕ=μη εκτιμώμενη, TKI=αναστολέας τυροσινικής κινάσης.
α Αλεκτινίμπη, μπριγκατινίμπη ή σεριτινίμπη.
β Συγκεντρωτικά αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τη Μελέτη Α και Β
γ Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας μόνο από τη Μελέτη Α
δ Βάσει ICR.
Πίνακας 5. Δεδομένα ενδοκρανιακής* αποτελεσματικότητας στη Μελέτη A και στη Μελέτη Β με βάση την προηγούμενη θεραπεία
| Παράμετρος αποτελεσματικότητας | Ένας προηγούμενος ALK TKIα με ή χωρίς προηγούμενη χημειοθεραπεία(N = 19)β | Δύο ή περισσότεροι προηγούμενοι ALK TKIs με ή χωρίς προηγούμενη χημειοθεραπεία(N = 48)γ |
| Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισηςδ | 63,2% | 52,1% |
| (95% CI) | (38,4, 83,7) | (37,2, 66,7) |
| Πλήρης ανταπόκριση, n | 4 | 10 |
| Μερική ανταπόκριση, n | 8 | 15 |
| Διάρκεια ενδοκρανιακής ανταπόκρισης | ||
| Διάμεση τιμή, μήνες | ΜΕ | 12,4 |
| (95% CI) | (4,2, ΜΕ) | (6,0, ΜΕ) |
Συντομογραφίες: ALK=κινάση του αναπλαστικού λεμφώματος, CI=διάστημα εμπιστοσύνης, ICR=ανεξάρτητος κεντρικός έλεγχος, N/n=αριθμός ασθενών, ΜΕ=μη εκτιμώμενη, TKI=αναστολέας τυροσινικής κινάσης.
* Σε ασθενείς με τουλάχιστον μία μετρήσιμη εγκεφαλική μετάσταση κατά την αρχική αξιολόγηση
α Αλεκτινίμπη, μπριγκατινίμπη ή σεριτινίμπη.
β Συγκεντρωτικά αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τη Μελέτη Α και Β
γ Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας μόνο από τη Μελέτη Α
δ Βάσει ICR.
Στον πληθυσμό συνολικής αποτελεσματικότητας των 210 ασθενών, 86 ασθενείς είχαν επιβεβαιωμένη αντικειμενική ανταπόκριση βάσει ICR, με διάμεσο TTR 1,4 μήνες (εύρος: 1,2 έως 16,6 μήνες). Το ORR για τους Ασιάτες ήταν 48,5% (95% CI: 36,2, 61,0) και 35,7% για τους μη Ασιάτες (95% CI: 27,4, 44,6). Μεταξύ των 37 ασθενών με επιβεβαιωμένη IC αντικειμενική ανταπόκριση του όγκου και τουλάχιστον μία μετρήσιμη εγκεφαλική μετάσταση κατά την αρχική αξιολόγηση βάσει ICR, η διάμεση IC-TTR ήταν 1,4 μήνες (εύρος: 1,2 έως 16,2 μήνες). Το IC ORR ήταν 58,3% για τους Ασιάτες (95% CI: 36,6, 77,9) και 47,2% για τους μη Ασιάτες (95% CI: 30,4, 64,5).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με τη λορλατινίμπη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία του καρκινώματος του πνεύμονα (μικροκυτταρικού και μη μικροκυτταρικού καρκινώματος) (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Απορρόφηση
Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της λορλατινίμπης στο πλάσμα επιτυγχάνονται ταχέως, με διάμεσο Tmax 1,2 ώρες μετά από εφάπαξ δόση των 100 mg και 2,0 ώρες μετά από πολλαπλές δόσεις των 100 mg μία φορά ημερησίως.
Μετά την από του στόματος χορήγηση δισκίων λορλατινίμπης, η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι 80,8% (90% CI: 75,7, 86,2) συγκριτικά με την ενδοφλέβια χορήγηση.
Η χορήγηση της λορλατινίμπης με γεύμα υψηλό σε λιπαρά και σε θερμίδες προκάλεσε 5% υψηλότερη έκθεση σε σύγκριση με καταστάσεις νηστείας. Η λορλατινίμπη μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς φαγητό.
Στη δόση των 100 mg μία φορά ημερησίως, ο γεωμετρικός μέσος (% συντελεστή διακύμανσης [coefficient of variation, CV]) της μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα ήταν 577 (42) ng/ml και η AUC24 ήταν 5.650 (39) ng h/ml σε ασθενείς με καρκίνο. Ο γεωμετρικός μέσος (% CV) της κάθαρσης από του στόματος ήταν 17,7 (39) l/h.
Κατανομή
Η in vitro πρόσδεση της λορλατινίμπης σε ανθρώπινες πρωτεΐνες πλάσματος είναι 66%, με μέτρια πρόσδεση στην αλβουμίνη ή στην α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη.
Βιομετασχηματισμός
Στους ανθρώπους, η λορλατινίμπη υφίσταται οξείδωση και γλυκουρονιδίωση, ως οι κύριες μεταβολικές οδοί. In vitro δεδομένα υποδεικνύουν ότι η λορλατινίμπη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4 και την UGT1A4, με ελάσσονα συνεισφορά από τα CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 και UGT1A3.
Στο πλάσμα, ένας μεταβολίτης βενζοϊκού οξέος της λορλατινίμπης που προήλθε από την οξειδωτική διάσπαση των αμιδικών και αρωματικών αιθερικών δεσμών της λορλατινίμπης παρατηρήθηκε ως κύριος μεταβολίτης, στον οποίο αντιστοιχούσε το 21% της ραδιενέργειας στην κυκλοφορία. Ο μεταβολίτης από την οξειδωτική διάσπαση είναι φαρμακολογικά αδρανής.
Αποβολή
Ο χρόνος ημιζωής της λορλατινίμπης στο πλάσμα μετά από εφάπαξ δόση των 100 mg ήταν 23,6 ώρες. Ο εκτιμώμενος αποτελεσματικός χρόνος ημιζωής της λορλατινίμπης στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση μετά από την ολοκλήρωση της αυτοεπαγωγής ήταν 14,83 ώρες. Μετά την από του στόματος χορήγηση 100 mg ραδιοσημασμένης δόσης λορλατινίμπης, κατά μέσο όρο το 47,7% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα και το 40,9% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα, με συνολική μέση ολική ανάκτηση 88,6%..
Η αμετάβλητη λορλατινίμπη ήταν το κύριο συστατικό μέρος του ανθρώπινου πλάσματος και των ανθρώπινων κοπράνων, στην οποία αντιστοιχούσε το 44% και το 9,1% της συνολικής ραδιενέργειας, αντίστοιχα. Λιγότερο από το 1% της αμετάβλητης λορλατινίμπης ανιχνεύτηκε στα ούρα.
Επιπλέον, η λορλατινίμπη είναι ένας επαγωγέας μέσω του υποδοχέα της ανθρώπινης πρεγκνάνης X (PXR) και του ανθρώπινου ιδιοστατικού υποδοχέα ανδροστανίου (CAR).
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Σε εφάπαξ δόση, η συστηματική έκθεση στη λορλατινίμπη (AUCinf και Cmax) αυξήθηκε με δοσοεξαρτώμενο τρόπο, στο εύρος δόσεων 10 έως 200 mg. Λίγα δεδομένα είναι διαθέσιμα στο εύρος δόσεων 10 έως 200 mg. Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκε καμία παρέκκλιση από τη γραμμικότητα για την AUCinf και τη Cmax μετά από εφάπαξ δόση.
Μετά από πολλαπλή χορήγηση δόσης μία φορά ημερησίως, η Cmax της λορλατινίμπης αυξήθηκε αναλογικά με τη δόση και η AUCtau αυξήθηκε ελαφρώς λιγότερο από αναλογικά, στο εύρος δόσεων 10 έως 200 mg μία φορά ημερησίως.
Επίσης, οι εκθέσεις της λορλατινίμπης στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση είναι χαμηλότερες από αυτές που αναμένονται από τη φαρμακοκινητική εφάπαξ δόσης, υποδεικνύοντας καθαρή, χρονοεξαρτώμενη επίδραση αυτο-επαγωγής.
Ηπατική δυσλειτουργία
Καθώς η λορλατινίμπη μεταβολίζονται στο ήπαρ, η ηπατική δυσλειτουργία είναι πιθανόν να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της λορλατινίμπης στο πλάσμα. Στις κλινικές μελέτες που πραγματοποιήθηκαν αποκλείστηκαν ασθενείς με AST ή ALT > 2,5 × ULN ή εάν οφειλόταν σε υποκείμενη κακοήθεια,
> 5,0 × ULN ή με ολική χολερυθρίνη > 1,5 × ULN. Οι αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής έχουν καταδείξει ότι η έκθεση στη λορλατινίμπη δεν ήταν κλινικώς σημαντικά αλλαγμένη σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (n = 53). Σε μια μελέτη ηπατικής δυσλειτουργίας μετά τη χορήγηση
μιας εφάπαξ από του στόματος δόσης λορλατινίμπης 100 mg, η AUCinf της λορλατινίμπης αυξήθηκε κατά 15% και 82% σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B) και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C), αντίστοιχα, σε σύγκριση με συμμετέχοντες με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.
Δεν συνιστώνται προσαρμογές της δόσης για ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Συνιστάται μειωμένη δόση λορλατινίμπης σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, δηλ. δόση έναρξης 50 mg που λαμβάνεται από του στόματος μία φορά ημερησίως (βλ. παράγραφο 4.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Λιγότερο από 1% της χορηγούμενης δόσης ανιχνεύεται ως αμετάβλητη λορλατινίμπη στα ούρα. Οι αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής έχουν καταδείξει ότι η έκθεση σταθερής κατάστασης πλάσματος στη λορλατινίμπη και οι τιμές της Cmax αυξάνουν ελαφρώς με την επιδείνωση της αρχικής νεφρικής λειτουργίας. Με βάση μια μελέτη νεφρικής δυσλειτουργίας, δεν συνιστώνται προσαρμογές της αρχικής δόσης για ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία [eGFR με βάση τον eGFR που προέρχεται από την εξίσωση της μελέτης τροποποίησης της διατροφής στη νεφρική νόσο (Modification of Diet in Renal Disease Study, MDRD) (σε ml/min/1,73 m2) × μετρούμενο εμβαδόν επιφανείας σώματος/1,73 ≥ 30 ml/min]. Σε αυτήν τη μελέτη, το AUCinf της λορλατινίμπης αυξήθηκε κατά 41% σε συμμετέχοντες με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (απόλυτος eGFR < 30 ml/min) συγκριτικά με συμμετέχοντες με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (απόλυτος eGFR ≥ 90 ml/min).
Συνιστάται μειωμένη δόση της λορλατινίμπης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, π.χ. αρχική δόση 75 mg από του στόματος μία φορά ημερησίως (βλ. παράγραφο 4.2). Δεν είναι διαθέσιμη καμία πληροφορία για ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση.
Ηλικία, φύλο, φυλή, σωματικό βάρος και φαινότυπος
Οι αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής σε ασθενείς με προχωρημένο NSCLC και υγιείς εθελοντές υποδεικνύουν ότι δεν υπάρχουν κλινικά σημαντικές επιδράσεις της ηλικίας, του φύλου, της φυλής, του σωματικού βάρους και των φαινοτύπων για τα CYP3A5 και τα CYP2C19.
Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία
Στη Μελέτη A, 2 ασθενείς (0,7%) είχαν απόλυτες τιμές QTc με διόρθωση κατά Fridericia (Fridericia’s correction QTc, QTcF) > 500 msec και 5 ασθενείς (1,8%) είχαν μεταβολή του QTcF από την αρχική τιμή > 60 msec.
Επιπλέον, η επίδραση της μεμονωμένης από του στόματος δόσης της λορλατινίμπης (50 mg, 75 mg και 100 mg), με και χωρίς 200 mg μία φορά την ημέρα ιτρακοναζόλη, αξιολογήθηκε σε μια αμφίδρομη διασταυρούμενη μελέτη σε 16 υγιείς εθελοντές. Δεν παρατηρήθηκαν αυξήσεις στη μέση QTc, στις μέσες συγκεντρώσεις λορλατινίμπης που παρατηρήθηκαν σε αυτήν τη μελέτη.
Σε 295 ασθενείς οι οποίοι έλαβαν λορλατινίμπη στη συνιστώμενη δόση των 100 mg μία φορά ημερησίως και είχαν μια μέτρηση ΗΚΓ στη Μελέτη A, η λορλατινίμπη μελετήθηκε σε έναν πληθυσμό ασθενών με εξαίρεση όσων είχαν διάστημα QTc > 470 msec. Στον πληθυσμό της μελέτης, η μέγιστη μέση μεταβολή από την αρχική τιμή για το διάστημα PR ήταν 16,4 msec (αμφίπλευρο 90% ανώτερο CI 19,4 msec) (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 4.8). Από αυτούς, 7 ασθενείς είχαν αρχικό
PR > 200 msec. Μεταξύ των 284 ασθενών με διάστημα PR < 200 msec, 14% είχαν παράταση του διαστήματος PR ≥ 200 msec μετά την έναρξη της λορλατινίμπης. Η παράταση του διαστήματος PR παρουσιάστηκε με τρόπο εξαρτώμενο από τη συγκέντρωση. Κολποκοιλιακός αποκλεισμός παρουσιάστηκε στο 1,0% των ασθενών.
Για όσους ασθενείς εκδηλώσουν παράταση του διαστήματος PR, μπορεί να απαιτηθεί τροποποίηση της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).
Φαρμακευτικές πληροφορίες - LORVIQUA 100MG/TAB
Πυρήνας δισκίου
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Ασβέστιο φωσφορικό μονόξινο
Άμυλο καρβοξυμεθυλιωμένο νατριούχο Μαγνήσιο στεατικό
Επικάλυψη λεπτού υμενίου
Yπρομελλόζη Λακτόζη μονοϋδρική Πολυαιθυλενογλυκόλη Τριακετίνη
Τιτανίου διοξείδιο (E171) Σιδήρου οξείδιο μέλαν (E172) Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172)
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
Συσκευασίες κυψέλης (blister) OPA/Al/PVC με φύλλο αλουμινίου στο πίσω μέρος που περιέχουν 10 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Lorviqua 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Κάθε συσκευασία περιέχει 90 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία σε 9 κυψέλες (blister). Lorviqua 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Κάθε συσκευασία περιέχει 30 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία σε 3 κυψέλες (blister). Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.