NEURACEQ INJ.SOL 300MBq/ML
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - NEURACEQ 300MBq/ML
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν προορίζεται για διαγνωστική χρήση μόνο.
Το Neuraceq είναι ένα ραδιοφάρμακο που ενδείκνυται για την απεικόνιση μέσω τομογραφίας εκπομπής ποζιτρονίων (Positron Emission Tomography, PET) της πυκνότητας των νευριτικών πλακών β-αμυλοειδούς στον εγκέφαλο ενήλικων ασθενών με γνωστική δυσλειτουργία οι οποίοι αξιολογούνται για τη νόσο του Alzheimer (Alzheimer disease, AD) και άλλες αιτίες γνωστικής δυσλειτουργίας. Το Neuraceq πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με κλινική αξιολόγηση.
Μια αρνητική τομογραφία υποδεικνύει διάσπαρτες ή καθόλου πλάκες, το οποίο δεν είναι συμβατό με διάγνωση AD. Για τους περιορισμούς στην ερμηνεία μιας θετικής τομογραφίας βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1.
Η τομογραφία PET με florbetaben (18F) πρέπει να ζητείται από γιατρούς με εμπειρία στην κλινική διαχείριση νευροεκφυλιστικών διαταραχών.
Οι εικόνες που λαμβάνονται με χρήση Neuraceq πρέπει να ερμηνεύονται μόνο από αξιολογητές εκπαιδευμένους στην ερμηνεία εικόνων PET με florbetaben (18F). Σε περιπτώσεις αβεβαιότητας αναφορικά με τη θέση της φαιάς ουσίας και του ορίου φαιάς/λευκής ουσίας στην τομογραφία PET, συνιστάται πρόσφατη ευθυγραμμισμένη αξονική τομογραφία (computed tomography, CT) ή απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού (magnetic resonance, MR) του ασθενούς, προκειμένου να ληφθεί μια συντετηγμένη εικόνα PET-CT ή PET-MR (βλ. παράγραφο 4.4).
Δοσολογία
Η συνιστώμενη ενεργότητα για έναν ενήλικο είναι 300 MBq florbetaben (18F). Η μέγιστη δόση δεν πρέπει να ξεπερνάει τα 360 MBq florbetaben (18F) και δεν πρέπει να είναι μικρότερη των 240 MBq κατά τη χορήγηση. Ο ενέσιμος όγκος Neuraceq μπορεί να είναι από 0,5 έως 10 mL, προκειμένου να παράσχει τη στοχευόμενη ενεργότητα των 300 MBq κατά την ενδοφλέβια χορήγηση.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δε συνιστάται προσαρμογή της δοσολογίας με βάση την ηλικία.
Νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία
Απαιτείται προσεκτική επιλογή της ενεργότητας που θα χορηγηθεί, καθώς σε αυτούς τους ασθενείς είναι πιθανή αυξημένη έκθεση σε ακτινοβολία (βλ. παράγραφο 4.4)
Δεν έχουν διενεργηθεί εκτεταμένες μελέτες σχετικά με το εύρος και την προσαρμογή της δόσης με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν σε κανονικούς και ειδικούς πληθυσμούς. Η φαρμακοκινητική του florbetaben (18F) σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία δεν έχει χαρακτηριστεί.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν υπάρχει σχετική χρήση του Neuraceq στον παιδιατρικό πληθυσμό.
Τρόπος χορήγησης
Το Neuraceq προορίζεται για ενδοφλέβια χρήση και για χρήση πολλαπλών δόσεων.
Η ενεργότητα του florbetaben (18F) πρέπει να μετρηθεί με βαθμονομητή δόσης αμέσως πριν την ένεση.
ΤοNeuraceq δεν πρέπει να αραιώνεται.
Η δόση χορηγείται μέσω αργής ενδοφλέβιας ένεσης εφόδου (6 sec/mL) ακολουθούμενης από έκπλυση με περίπου 10 mL ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9%), προκειμένου να διασφαλιστεί η πλήρης χορήγηση της δόσης. Εάν ο ενέσιμος όγκος βρίσκεται στην περιοχή μεταξύ 0,5 και 1 mL, πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο σύριγγες κατάλληλου μεγέθους (1 mL) και η σύριγγα πρέπει να εκπλύεται με διάλυμα χλωριούχου νατρίου (βλ. παράγραφο 12).
Η ένεση florbetaben (18F) πρέπει να γίνεται ενδοφλέβια, έτσι ώστε να αποφεύγεται η ακτινοβόληση ως αποτέλεσμα τοπικής εξαγγείωσης, όπως και τα τεχνουργήματα εικόνας.
Λήψη εικόνας
Μια εικόνα PET διάρκειας 20 λεπτών πρέπει να λαμβάνεται αρχίζοντας περίπου 90 λεπτά μετά την ενδοφλέβια ένεση florbetaben (18F).
Οι ασθενείς πρέπει να βρίσκονται σε ύπτια θέση, με την κεφαλή τοποθετημένη έτσι, ώστε ο εγκέφαλος, συμπεριλαμβανομένης της παρεγκεφαλίδας να βρίσκεται στο κέντρο του οπτικού πεδίου του σαρωτή PET. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί ταινία ή άλλο εύκαμπτο σύστημα ακινητοποίησης της κεφαλής. Η ανασύνθεση πρέπει να περιλαμβάνει διόρθωση για την εξασθένηση με αποτέλεσμα διαξονικά μεγέθη εικονοστοιχείων μεταξύ 2,0 και 3,0 mm.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Εξατομικευμένη δικαιολόγηση λόγου οφέλους/κινδύνου
Για κάθε ασθενή, η έκθεση στην ακτινοβολία πρέπει να δικαιολογείται από το πιθανό όφελος. Η χορηγούμενη ενεργότητα πρέπει σε κάθε περίπτωση να είναι όσο το λογικά δυνατόν χαμηλότερη, με την προϋπόθεση ότι επιτυγχάνεται η συλλογή της απαιτούμενης διαγνωστικής πληροφορίας.
Νεφρική δυσλειτουργία και ηπατική δυσλειτουργία
Απαιτείται προσεκτική θεώρηση του λόγου οφέλους/κινδύνου σε αυτούς τους ασθενείς, καθώς είναι δυνατή αυξημένη έκθεση σε ακτινοβολία. Το florbetaben (18F) απεκκρίνεται κυρίως μέσω του ηπατοχολικού συστήματος και ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία πιθανόν να υποβληθούν σε αυξημένη έκθεση (βλέπε παράγραφο 4.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Για πληροφορίες σχετικά με τη χρήση στον παιδιατρικό πληθυσμό, βλ. παραγράφους 4.2 ή 5.1.
Ερμηνεία των εικόνων Neuraceq
Οι εικόνες που λαμβάνονται με χρήση Neuraceq πρέπει να ερμηνεύονται μόνο από αξιολογητές εκπαιδευμένους στην ερμηνεία εικόνων PET με florbetaben (18F). Μια αρνητική τομογραφία υποδεικνύει διάσπαρτη ή καθόλου πυκνότητα φλοιικών πλακών β–αμυλοειδούς. Μια θετική τομογραφία υποδεικνύει μέτρια ή συχνή πυκνότητα. Έχουν παρατηρηθεί ερμηνευτικά σφάλματα στην εκτίμηση της πυκνότητας των νευριτικών πλακών β–αμυλοειδούς στον εγκέφαλο, συμπεριλαμβανομένων ψευδών αρνητικών και ψευδών θετικών.
Οι εικόνες PET διαβάζονται σε διαξονικό προσανατολισμό με χρήση κλίμακας του γκρίζου. Ο αξιολογητής πρέπει να συγκρίνει την ένταση του σήματος από τη φλοιώδη φαιά ουσία με τη μέγιστη ένταση του σήματος από τη λευκή ουσία. Οι εικόνες πρέπει να αξιολογούνται με συστηματικό τρόπο (εικόνα 1) ξεκινώντας στο επίπεδο της παρεγκεφαλίδας και προχωρώντας προς τα πάνω μέσω των πλάγιων κροταφικών και μετωπιαίων λοβών, κατόπιν προς την περιοχή του οπίσθιου φλοιού του προσαγωγίου και του προσφηνοειδούς λοβίου, και τέλος προς τον βρεγματικό λοβό.
Η ερμηνεία των εικόνων γίνεται ελέγχοντας οπτικά την ενεργότητα στη φλοιώδη φαιά ουσία με την ενεργότητα στην παρακείμενη φλοιώδη λευκή ουσία. Καθεμία από αυτές τις περιοχές του εγκεφάλου, οι πλάγιοι κροταφικοί λοβοί, οι μετωπιαίοι λοβοί, ο οπίσθιος φλοιός του προσαγωγίου, το προσφηνοειδές λοβίο και οι βρεγματικοί λοβοί πρέπει να αξιολογούνται οπτικά με συστηματικό τρόπο και να βαθμολογούνται σύμφωνα με την τοπική φλοιική πρόσληψη ιχνηθέτη (ΤΦΠΙ)
(Πίνακας 1).
Πίνακας 1: Ορισμοί τοπικής φλοιικής πρόσληψης ιχνηθέτη (ΤΦΠΙ)
| Βαθμολογία τοπικής φλοιικής πρόσληψης ιχνηθέτη | Συνθήκη για την αξιολόγηση |
| 1 (Απουσία πρόσληψης ιχνηθέτη) | Η πρόσληψη ιχνηθέτη (δηλ., η ένταση τουσήματος) στη φαιά ουσία της περιοχής είναι χαμηλότερη από ότι στη λευκή ουσία. |
| 2 (Μέτρια πρόσληψη ιχνηθέτη) | Μικρότερη(ες) περιοχή(ές) πρόσληψης ιχνηθέτη ίσης ή υψηλότερης από αυτήν που παρουσιάζεται στην λευκή ουσία επεκτεινόμενες πέρα από το όριο της λευκής ουσίας προς το εξωτερικό χείλος του φλοιού, και αφορούσες την πλειοψηφία των τομώνεντός της αντίστοιχης περιοχής. |
| 3 (Έντονη πρόσληψη ιχνηθέτη) | Μεγάλη συνεκτική περιοχή πρόσληψης ιχνηθέτη ίσης ή υψηλότερης από αυτήν που παρουσιάζεται στην λευκή ουσία: επεκτεινόμενες πέρα από το όριο της λευκής ουσίας προς το εξωτερικό χείλος του φλοιού, και αφορούσες ολόκληρη την περιοχή, συμπεριλαμβανομένης της πλειοψηφίας των τομώνεντός της αντίστοιχης περιοχής. |
Προσοχή: Για τη βαθμολογία της πρόσληψης ιχνηθέτη στον φλοιό, το εύρημα πρέπει να είναι παρόν στην πλειοψηφία των τομών εντός της εν λόγω περιοχής.
Εικόνα 1: Περιστατικά PET με χρήση Neuraceq που δείχνουν παραδείγματα αρνητικής τομογραφίας PET με χρήση florbetaben (18F) (επάνω σειρά) και θετικής τομογραφίας (κάτω σειρά).
Η συνολική απόφαση της οπτικής αξιολόγησης της τομογραφίας PET αναφέρεται στον ασθενή και βασίζεται σε ένα δυϊκό αποτέλεσμα ως «θετική» ή «αρνητική». Ένας ασθενής αξιολογείται ως
«θετικός» ή «αρνητικός» με βάση τη βαθμολογία φορτίου αμυλοειδών πλακών του εγκεφάλου (ΦΑΠΕ) (πίνακας 2) που εξάγεται από τις βαθμολογίες ΤΦΠΙ στις τέσσερις περιοχές του εγκεφάλου (πίνακας 1).
Πίνακας 2: Ορισμοί του φορτίου αμυλοειδών πλακών του εγκεφάλου (ΦΑΠΕ)
| Αξιολόγηση | Βαθμολογία ΦΑΠΕ | Κανόνας για την αξιολόγηση | |
| Αρνητική τομογραφία | 1 | Τομογραφία χωρίςεναπόθεση β–αμυλοειδούς | Βαθμολογία ΤΦΠΙ 1 και στις4 περιοχές του εγκεφάλου (πλάγιοι κροταφικοί λοβοί, μετωπιαίοι λοβοί, οπίσθιος φλοιός του προσαγωγίου/προσφηνοειδές λοβίο, βρεγματικοί λοβοί) |
| Θετική τομογραφία | 2 | Τομογραφία με μέτριαεναπόθεση β–αμυλοειδούς | Βαθμολογία ΤΦΠΙ 2 σε κάποιες ή όλες τις 4 περιοχές του εγκεφάλου και καμία βαθμολογία 3 σε αυτές τις4 περιοχές του εγκεφάλου. |
| 3 | Τομογραφία με έντονηεναπόθεση β–αμυλοειδούς | Βαθμολογία ΤΦΠΙ 3 σε μία τουλάχιστον από τις 4 περιοχές του εγκεφάλου | |
Χρήση ποσοτικών πληροφοριών ως επικουρικού μέσου για την οπτική αξιολόγηση
Οι ποσοτικές πληροφορίες που παράγονται από το λογισμικό ποσοτικού προσδιορισμού εικόνων με σήμανση CE για την ποσοτικοποίηση των τομογραφιών PET β-αμυλοειδούς μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως επικουρικό μέσο για την οπτική ερμηνεία (βλ. παράγραφο 5.1). Οι χρήστες του λογισμικού με σήμανση CE θα πρέπει να εκπαιδεύονται από τον κατασκευαστή και να διενεργούν τη διαδικασία ποσοτικοποίησης σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή, συμπεριλαμβανομένων των ποιοτικών ελέγχων της ποσοτικής διαδικασίας. Οι αναγνώστες θα πρέπει να ερμηνεύουν οπτικά την τομογραφία και στη συνέχεια να συγκρίνουν το αποτέλεσμα της ποσοτικοποίησης με τα τυπικά εύρη των τομογραφιών με αρνητικό και θετικό αποτέλεσμα. Εάν οι τιμές του ποσοτικού προσδιορισμού δεν συνάδουν με την οπτική αξιολόγηση, ο αναγνώστης θα πρέπει να ελέγξει τις ακόλουθες πτυχές:
-
Κατά περίπτωση, θα πρέπει να εξετάζεται η τοποθέτηση της περιοχής ενδιαφέροντος (ROI) στις περιοχές της φαιάς ουσίας του εγκεφάλου χωρίς να συμπεριλαμβάνονται σημαντικές περιοχές της λευκής ουσίας ή του ΕΝΥ. Για τον ποσοτικό προσδιορισμό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η δυνητική επίδραση της ατροφίας και της διεύρυνσης του κοιλιακού συστήματος.
-
Η τοποθέτηση της/των περιοχής/-ών αναφοράς ROI, κατά περίπτωση, θα πρέπει να εξετάζεται για να επιβεβαιώνεται η προσαρμογή της περιοχής. Για τον ποσοτικό προσδιορισμό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η δυνητική επίδραση πιθανών δομικών ανωμαλιών.
-
Η βάση για τη διαπίστωση θετικού ή αρνητικού οπτικού προσδιορισμού θα πρέπει να ελέγχεται:
-
Σε περίπτωση θετικής για αμυλοειδές αρχικής οπτικής ανάγνωσης και αρνητικού ποσοτικού προσδιορισμού, ο αναγνώστης θα πρέπει να εξετάσει αν η θετική οπτική ερμηνεία βασίζεται ενδεχομένως σε κατακράτηση ιχνηθέτη σε περιοχές που δεν αξιολογούνται από το λογισμικό ποσοτικοποίησης. Μια εστιακή πρόσληψη μπορεί επίσης να έχει ως αποτέλεσμα αρνητικό ποσοτικό προσδιορισμό όταν το λογισμικό αξιολογεί μια μεγάλη περιοχή. Η βαριάς μορφής ατροφία μπορεί επίσης να έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση του σήματος και τη λήψη αρνητικών ποσοτικών αποτελεσμάτων.
-
Σε περίπτωση αρνητικής για αμυλοειδές αρχικής οπτικής ανάγνωσης και θετικού για αμυλοειδές ποσοτικού προσδιορισμού, θα πρέπει να ελέγχεται η ακριβής τοποθέτηση των ROI στις περιοχές αναφοράς και στον φλοιό για να προσδιοριστεί αν γίνεται δειγματοληψία λευκής ουσίας, γεγονός το οποίο μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένες τιμές ποσοτικού προσδιορισμού.
-
-
Η οριστική ερμηνεία της απεικόνισης PET θα πρέπει να βασίζεται στην οπτική ανάγνωση μετά τη διενέργεια του ελέγχου που συνοψίζεται στα βήματα 1 έως 3.
Περιορισμοί στη χρήση
Μια θετική τομογραφία δεν τεκμηριώνει ανεξάρτητα διάγνωση AD ή άλλης γνωστικής διαταραχής, καθώς εναπόθεση νευριτικών πλακών στη φαιά ουσία ενδέχεται να είναι παρούσα σε ασυμπτωματικούς ηλικιωμένους και σε κάποιες νευροεκφυλιστικές άνοιες (AD, άνοια με σωμάτια Lewy, άνοια νόσου του Parkinson).
Για τους περιορισμούς στη χρήση σε ασθενείς με ήπια γνωστική δυσλειτουργία (ΗΓΔ), βλ. παράγραφο 5.1.
Η αποτελεσματικότητα του florbetaben (18F) στην πρόβλεψη της εξέλιξης της AD ή στην παρακολούθηση της ανταπόκρισης σε θεραπεία δεν έχει τεκμηριωθεί (βλ. παράγραφο 5.1).
Η ερμηνεία ορισμένων τομογραφιών ενδέχεται να είναι δύσκολη λόγω θορύβου στην εικόνα, ατροφίας με λεπτυσμένη φλοιώδη φαιά ουσία ή θολών περιοχών της εικόνας, που θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε σφάλματα ερμηνείας. Για περιπτώσεις στις οποίες υπάρχει αβεβαιότητα σχετικά με τη θέση της φαιάς ουσίας και του ορίου φαιάς/λευκής ουσίας στην τομογραφία PET, και υπάρχει διαθέσιμη πρόσφατη ευθυγραμμισμένη τομογραφία CT ή MR, ο ιατρός που ερμηνεύει τα αποτελέσματα πρέπει να εξετάσει τη συντηγμένη εικόνα PET-CT ή PET-MR, προκειμένου να διευκρινίσει τη σχέση μεταξύ της ενεργότητας της PET και της ανατομίας της φαιάς ουσίας.
Αυξημένη πρόσληψη έχει εντοπιστεί σε εξωεγκεφαλικές δομές, όπως στο πρόσωπο, στο δέρμα της κεφαλής και στα οστά σε ορισμένες περιπτώσεις. Μερικές φορές μπορεί να παρατηρηθεί υπολειπόμενη ενεργότητα στον μεσοβελιαίο κόλπο (βλ. παράγραφο 5.2).
Μετά τη διαδικασία
Πρέπει να περιορίζεται η στενή επαφή με βρέφη και εγκύους κατά τις πρώτες 24 ώρες μετά την ένεση.
Ειδικές προειδοποιήσεις
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει έως και 33 mg νατρίου ανά δόση, που ισοδυναμεί με 1,6 % της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2 g νατρίου μέσω διατροφής, για έναν ενήλικα.
Μία δόση 360 MBq αυτού του φαρμάκου χορηγούμενο σε έναν ενήλικα 70 kg θα οδηγήσει σε έκθεση έως και 17 mg/kg αιθανόλης η οποία μπορεί να προκαλέσει αύξηση της συγκέντρωσης αλκοόλης στο αίμα (BAC) κατά περίπου 2,9 mg/100 ml.
Προς σύγκριση, για έναν ενήλικα που πίνει ένα ποτήρι κρασιού ή 500 ml μπύρας, η BAC είναι πιθανό να είναι περίπου 50 mg/100 ml.
Συγχορήγηση με φάρμακα που περιέχουν π.χ. προπυλενογλυκόλη ή αιθανόλη μπορεί να οδηγήσει σε συσσώρευση αιθανόλης και να προκληθούν ανεπιθύμητες ενέργειες, ιδιαίτερα σε νεαρά παιδιά με χαμηλή ή ανώριμη μεταβολική ικανότητα.
Για προφυλάξεις αναφορικά με κινδύνους για το περιβάλλον, βλ. παράγραφο 6.6.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων in vivo.
Σε δοκιμασίες δέσμευσης προσδέματος με χρήση μιας ευρείας ομάδας ζωικών και ανθρώπινων υποδοχέων, ιοντικών διαύλων και μεταφορέων, δεν βρέθηκε σημαντική δέσμευση. Οι in vitro δοκιμασίες δέσμευσης με χρήση αντισωμάτων που στοχεύουν το αμυλοειδές δεν υπέδειξαν τυχόν αλληλεπιδράσεις, το οποίο συνάδει με διακριτές θέσεις δέσμευσης.
Μελέτες in vitro με χρήση ανθρώπινων ηπατικών μικροσωμάτων δεν υπέδειξαν δυναμικό αναστολής του ενζυμικού συστήματος του κυτοχρώματος P450.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Όταν υπάρχει πρόθεση χορήγησης ραδιοφαρμάκων σε γυναίκα που βρίσκεται σε αναπαραγωγική ηλικία, είναι σημαντικό να καθοριστεί το εάν είναι έγκυος ή όχι. Κάθε γυναίκα που έχει καθυστέρηση περιόδου πρέπει να θεωρείται έγκυος, έως ότου αποδειχθεί το αντίθετο. Εάν υπάρχει αμφιβολία σχετικά με την ενδεχόμενη εγκυμοσύνη της (εάν η γυναίκα έχει καθυστέρηση περιόδου, εάν η περίοδος είναι πολύ ακανόνιστη κλπ.) πρέπει να προσφερθούν στην ασθενή εναλλακτικές τεχνικές που δεν χρησιμοποιούν ιοντίζουσα ακτινοβολία (εάν υπάρχουν).
Κύηση
Διαδικασίες με χρήση ραδιοϊσοτόπων που πραγματοποιούνται σε έγκυες γυναίκες συνεπάγονται δόση ακτινοβολίας και για το έμβρυο. Συνεπώς, κατά τη διάρκεια της κύησης πρέπει να πραγματοποιούνται μόνο εξετάσεις που είναι απαραίτητες, όταν το πιθανό όφελος υπερσκελίζει σαφώς τον κίνδυνο στον οποίο υποβάλλονται η μητέρα και το έμβρυο.
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε εγκύους. Δεν έχουν διεξαχθεί για το florbetaben (18F) μελέτες σε ζώα, ώστε να διερευνηθούν οι επιδράσεις στην αναπαραγωγή (βλ. παράγραφο 5.3).
Θηλασμός
-Δεν είναι γνωστό εάν η florbetaben (18F) απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Πριν τη χορήγηση ραδιοφαρμάκων σε μια θηλάζουσα μητέρα, θα πρέπει να εξεταστεί η δυνατότητα καθυστέρησης της χορήγησης του ραδιοϊσοτόπου, έως ότου η μητέρα διακόψει το θηλασμό και το ποια είναι η καταλληλότερη επιλογή ραδιοφαρμάκου, λαμβάνοντας υπόψη την απέκκριση ενεργότητας στο μητρικό γάλα. Εάν η χορήγηση θεωρείται αναγκαία, ο θηλασμός πρέπει να διακοπεί για 24 ώρες και το γάλα που θα αντληθεί να απορριφθεί.
Πρέπει να περιορίζεται η στενή επαφή με βρέφη κατά τις πρώτες 24 ώρες μετά την ένεση. Γονιμότητα
Δεν διενεργήθηκαν μελέτες γονιμότητας.
ν
Το Neuraceq δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφαλείας
Το συνολικό προφίλ ασφαλείας του Neuraceq βασίζεται σε δεδομένα από 1295 χορηγήσεις Neuraceq σε 1077 ασθενείς και 12 ασθενείς που έλαβαν φορέα. Επαναλήψεις της χορήγησης σε διαστήματα ενός έτους έδειξαν ότι δεν υπήρχε διαφορά στο προφίλ ασφαλείας μετά την πρώτη, δεύτερη ή τρίτη χορήγηση.
Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειώνΟι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται ανά συχνότητα, χρησιμοποιώντας την ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές (1/10), συχνές (1/100 έως <1/10), όχι συχνές (1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Σε κάθε κατηγορία συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 3: Kατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών
| Κατηγορία/οργανικό σύστημα | συχνές | όχι συχνές |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | νευραλγία κεφαλαλγία αίσθηση καύσου τρόμος | |
| Αγγειακές διαταραχές | υπότασηερύθημα αιμάτωμα | |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | διάρροια ναυτία | |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία | |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | τοξικό δερματικό εξάνθημα εξάνθημαυπερίδρωση | |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | πόνος στα άκρα δυσφορία στα άκρα | |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | άλγος της θέσης ένεσης ερύθημα στη θέση ένεσης/εφαρμογής | πυρεξία κόπωσηαίσθηση αυξημένης θερμοκρασίαςάλγος της θέσης εισόδου της βελόνας στο αγγείοάλγος στη θέση του καθετήρα αιμάτωμα στη θέση ένεσης ερεθισμός της θέσης ένεσης αντίδραση της θέσης εισόδου της βελόναςδυσφορία στη θέση ένεσης αίσθηση ζέστης στη θέση ένεσης |
| Παρακλινικές εξετάσεις | αυξημένη κρεατινίνη αίματος |
Η έκθεση σε ιοντίζουσα ακτινοβολία συνδέεται με επαγωγή καρκίνου και δυναμικό ανάπτυξης κληρονομικών βλαβών. Καθώς η ενεργός δόση είναι περίπου 5,8 mSv, όταν χορηγείται η μέγιστη συνιστώμενη ενεργότητα 300 MBq florbetaben (18F), η συχνότητα εμφάνισης αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών αναμένεται να είναι χαμηλή.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Λόγω της μικρής ποσότητας florbetaben (18F) σε κάθε δόση, τυχόν υπερδοσολογία δεν αναμένεται να έχει ως αποτέλεσμα φαρμακολογικές επιδράσεις. Σε περίπτωση χορήγησης υπερβολικής δόσης ακτινοβολίας, η απορροφούμενη από τον ασθενή δόση πρέπει να μειωθεί κατά το δυνατόν, αυξάνοντας την αποβολή του ραδιοϊσοτόπου από το σώμα μέσω συχνής ούρησης και αφόδευσης.
Ενδέχεται να είναι χρήσιμη η εκτίμηση της ενεργού χορηγηθείσας δόσης.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - NEURACEQ 300MBq/ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: διαγνωστικά ραδιοφάρμακα, κεντρικό νευρικό σύστημα, κωδικός ATC: V09AX06
Μηχανισμός δράσης
Το florbetaben (18F) δεσμεύεται στις νευριτικές πλάκες β–αμυλοειδούς στον εγκέφαλο. In vitro, το florbetaben (18F) επιδεικνύει νανομοριακή συγγένεια δέσμευσης σε συνθετικά ινίδια β–αμυλοειδούς και ομογενοποιήματα εγκεφάλου ασθενών με AD. Επιπλέον, η δέσμευση του florbetaben (18F) σε πλάκες β–αμυλοειδούς σε μεταθανάτιες τομές εγκεφάλου ασθενών με AD επιδείχθηκε μέσω αυτοακτινογραφίας και υποστηρίχθηκε από τα αποτελέσματα ανοσοϊστοχημικής χρώσης ή χρώσης Bielschowsky.
In vivo, η ποσοτική συσχέτιση μεταξύ της πρόσληψης florbetaben (18F) στη φλοιώδη φαιά ουσία και της εναπόθεσης β–αμυλοειδούς σε δείγματα που υποβλήθηκαν σε αυτοψία αξιολογήθηκε σε ασθενείς στο τελευταίο στάδιο της ζωής τους. Η in vivo δέσμευση του florbetaben (18F) σε άλλες δομές αμυλοειδών ή σε άλλες δομές ή υποδοχείς του εγκεφάλου παραμένει άγνωστη.
Φαρμακοδυναμική δράση
Στις χαμηλές χημικές συγκεντρώσεις στις οποίες βρίσκεται στο Neuraceq, το florbetaben (18F) δεν έχει ανιχνεύσιμη φαρμακοδυναμική δράση.
Σε ολοκληρωμένες κλινικές δοκιμές, η πρόσληψη florbetaben (18F) σε 7 προκαθορισμένες φλοιώδεις περιοχές του εγκεφάλου (μετωπιαίος, βρεγματικός, πλάγιος και μέσος κροταφικός, ινιακός φλοιός, κερκοφόρος λοβός, οπίσθιος φλοιός του προσαγωγίου/προσφηνοειδές λοβίο, και πρόσθια έλικα του προσαγωγίου) και στον παρεγκεφαλιδικό φλοιό μετρήθηκε ποσοτικά με χρήση προτυποποιημένων τιμών πρόσληψης (standardized uptake values, SUV). Οι λόγοι των φλοιικών SUV (SUVR ως προς τον παρεγκεφαλιδικό φλοιό) είναι υψηλότεροι σε ασθενείς που πάσχουν από AD σε σύγκριση με αυτούς υγιών εθελοντών.
Κλινική αποτελεσματικότητα
Μια βασική μελέτη σε 31 ασθενείς στο τελευταίο στάδιο της ζωής τους είχε στόχο να τεκμηριώσει τη διαγνωστική απόδοση του florbetaben (18F) στην ανίχνευση της πυκνότητας των φλοιωδών νευριτικών πλακών (καθόλου ή διάσπαρτες έναντι μέτριων ή συχνών) όπως καθορίζεται μέσω των κριτηρίων CERAD. Τα αποτελέσματα της ΡΕΤ συγκρίθηκαν με τη μέγιστη πυκνότητα νευριτικών πλακών που μετρήθηκε σε τομές της μέσης μετωπιαίας έλικας, της άνω και μέσης κροταφικής έλικας, του κατώτερου βρεγματικού λοβού, του ιππόκαμπου και άλλων περιοχών του εγκεφάλου κατά την αυτοψία στον ασθενή. Η γνωστική κατάσταση των ασθενών δεν ήταν δυνατό να καθοριστεί αξιόπιστα. Σε όλους τους 31 ασθενείς, μια τυφλή οπτική αξιολόγηση PET σε επίπεδο ασθενή από
3 τυφλούς αξιολογητές είχε ως αποτέλεσμα 100% (95% CI: 80,5 – 100%) ευαισθησία και 85,7% (95% CI: 67,4 – 100%) ειδικότητα της αξιολόγησης κατά πλειοψηφία. Σε μια post-hoc
ανάλυση η ευαισθησία και η ειδικότητα της αξιολόγησης κατά πλειοψηφία της οπτικής αξιολόγησης PET σε επίπεδο ασθενή έναντι ιστοπαθολογίας σε έναν μεγαλύτερο πληθυσμό (74 ασθενείς) ήταν 97,9% (95% CI: 93,8 – 100%) και 88,9% (95% CI: 77 – 100%).
Η ευαισθησία και η ειδικότητα του florbetaben (18F) στην εκτίμηση της εναπόθεσης β–αμυλοειδών διερευνήθηκε περαιτέρω σε μια επιπλέον μελέτη, στην οποία μια διαφορετική ομάδα 5 ηλεκτρονικά εκπαιδευμένων, τυφλών αξιολογητών ερμήνευσε εικόνες 54 ασθενών που παρακολουθήθηκαν με αυτοψία στη βασική μελέτη. Τα κριτήρια της ιστοπαθολογίας διέφεραν από τα κριτήρια CERAD. Τα αποτελέσματα ήταν χαμηλότερα από τα αποτελέσματα που λήφθηκαν στη βασική μελέτη: εύρος ευαισθησίας μεταξύ 77,5% και 90% και εύρος ειδικότητας μεταξύ 62,5 και 85,7%. Η συμφωνία μεταξύ αξιολογητών του μέτρου k κατά Fleiss κυμάνθηκε από 0,68 έως 0,87. Συγκρίνοντας τα αποτελέσματα της αξιολόγησης της τομογραφίας PET με την ιστοπαθολογική αξιολόγηση που
συλλέχθηκε για όλους τους συμμετέχοντες (η ίδια που χρησιμοποιήθηκε για την αρχική βασική μελέτη και την post-hoc ανάλυσή της), η ευαισθησία και η ειδικότητα της αξιολόγησης κατά πλειοψηφία ήταν 100% (95% CI: 89,4 – 100%) και 71,4% (95% CI: 52,1-90,8%) αντίστοιχα.
Σε μια διαχρονική μελέτη, 45 ασθενείς οι οποίοι είχαν διαγνωσθεί με ήπια γνωστική δυσλειτουργία (ΗΓΔ), υποβλήθηκαν σε PET αναφοράς με florbetaben (18F) και παρακολουθήθηκαν για 24 μήνες, προκειμένου να αξιολογηθεί η σχέση μεταξύ της απεικόνισης με florbetaben (18F) και αλλαγών στη διαγνωστική κατάσταση. 29 (64,4%) των ασθενών με ΗΓΔ είχαν θετική PET με florbetaben (18F). Στην παρακολούθηση στους 24 μήνες, 19 (42,2%) επέδειξαν μετάβαση σε κλινική AD. Από τους
29 ασθενείς με ΗΓΔ που είχαν θετική PET, 19 (65,5%) ταξινομήθηκαν κλινικά ως έχοντες μεταβεί σε κλινική AD μετά από 24 μήνες, συγκρινόμενοι με 0 (0%) από τους 16 που είχαν αρνητική τομογραφία. Η ευαισθησία του florbetaben (18F) στην κατάδειξη του λόγου μετάβασης από ΗΓΔ σε AD στους 19 μεταβάντες ήταν 100%, η ειδικότητα για τους 26 μη μεταβάντες ήταν
61,5% (95% CI: 42,8 – 80,2%) και ο θετικός λόγος πιθανοφανειών ήταν 2,60 (1,60 – 4,23). Ο σχεδιασμός αυτής της μελέτης δεν επιτρέπει την εκτίμηση του κινδύνου εξέλιξης της ΗΓΔ σε κλινική AD.
Επικουρική χρήση ποσοτικών πληροφοριών για την ερμηνεία της απεικόνισης
Η αξιοπιστία της χρήσης ποσοτικών πληροφοριών ως επικουρικού μέσου στην οπτική επιθεώρηση αναλύθηκε σε μια αναδρομική κλινική μελέτη, η οποία αξιολόγησε (i) τη διαγνωστική απόδοση (δηλ. ευαισθησία και ειδικότητα) της ποσοτικής αξιολόγησης των τομογραφιών PET με florbetaben έναντι της ιστοπαθολογικής επιβεβαίωσης όσον αφορά την ανίχνευση νευριτικών πλακών β-αμυλοειδούς στον εγκέφαλο ασθενών τελικού σταδίου (n=81) και νέων γνωστικά φυσιολογικών υγιών μαρτύρων (n=10) και (ii) τη σύγκλιση μεταξύ της πλειονότητας των οπτικών αναγνώσεων πέντε ανεξάρτητων τυφλοποιημένων αναγνωστών και της ποσοτικής αξιολόγησης των τομογραφιών PET με florbetaben (n=386). Έγινε χρήση τριών πακέτων λογισμικού με σήμανση CE που χρησιμοποιούν ολόκληρη την παρεγκεφαλίδα ως περιοχή αναφοράς για την εκτίμηση του φορτίου β-αμυλοειδούς με τυποποιημένους λόγους τιμών πρόσληψης (Hermes Brass v.5.1.1, Neurocloud v.1.4) ή centiloids (MIMneuro v.7.1.2).
Όλες οι τομογραφίες υποβλήθηκαν σε ποιοτικό έλεγχο για να διασφαλιστεί η σωστή τοποθέτηση των περιοχών ενδιαφέροντος. Τα περιστατικά που δεν πέρασαν τον ποιοτικό έλεγχο αποκλείστηκαν από την ανάλυση (κατά μέσο όρο, το 2,6% των περιπτώσεων που υποβλήθηκαν σε ανάλυση με λογισμικό με σήμανση CE). Η μέση ευαισθησία και ειδικότητα σε τρία πακέτα λογισμικού ποσοτικού προσδιορισμού αμυλοειδούς με σήμανση CE ήταν 95,8±1,8% και 98,1±1,4%, αντίστοιχα. Τα όρια για τον ποσοτικό προσδιορισμό του αμυλοειδούς προήλθαν από δείγματα με μεταθανάτια επιβεβαίωση της κατάστασης του αμυλοειδούς στον εγκέφαλο ως προτύπου της αλήθειας (από τη βασική κλινική κοόρτη νεκροψίας) με χρήση της ανάλυσης της καμπύλης λειτουργικού χαρακτηριστικού δέκτη (ROC). Σε ένα δεύτερο σύνολο δεδομένων, τα προκύπτοντα όρια χρησιμοποιήθηκαν για την κατηγοριοποίηση μιας δοκιμαστικής κοόρτης και τη σύγκριση της δυαδικής ποσοτικής αξιολόγησης και της οπτικής ανάγνωσης. Σε ένα σύνολο δεδομένων η ποιότητα των οποίων υποβλήθηκε σε έλεγχο, η μέση συμφωνία μεταξύ της οπτικής ανάγνωσης και των πακέτων λογισμικού με σήμανση CE ήταν 91,2±1,7% και 96,2±1,8% σε ένα υποσύνολο, στο οποίο μια ομάδα αναγνωστών είχε πετύχει ομοφωνία στην οπτική αξιολόγηση, δηλ. όλοι οι αναγνώστες αξιολόγησαν τις τομογραφίες με τον ίδιο τρόπο.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το florbetaben (18F) σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού, καθώς η νόσος ή κατάσταση για την οποία προορίζεται το συγκεκριμένο φαρμακευτικό προϊόν παρουσιάζεται μόνο στον ενήλικο πληθυσμό και το συγκεκριμένο φαρμακευτικό προϊόν δεν αντιπροσωπεύει σημαντικό θεραπευτικό όφελος έναντι υφιστάμενων θεραπειών για παιδιατρικούς ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.2 Για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Κατανομή
Μετά από ενδοφλέβια ένεση εφόδου επιτυγχάνεται στο αρτηριακό πλάσμα συγκέντρωση ενεργότητας 2 – 3% της ενεθείσας δόσης/L 10 λεπτά μετά την έγχυση.
Το florbetaben (18F) δεσμεύεται σε μεγάλο βαθμό στις πρωτεΐνες του πλάσματος (> 98,5%).
Πρόσληψη στα όργανα
Η πρόσληψη της ραδιενεργού ουσίας από τον εγκέφαλο είναι ταχεία και φτάνει το 6% της ενεθείσας ραδιενέργειας στα 10 λεπτά μετά την ένεση.
Υγιείς μάρτυρες επιδεικνύουν σχετικά χαμηλά επίπεδα κατακράτησης florbetaben (18F) στον φλοιό. Το υψηλότερο επίπεδο πρόσληψης παρατηρείται στη γέφυρα και άλλες περιοχές της λευκής ουσίας. Σε ασθενείς με AD, οι φλοιώδεις περιοχές και οι περιοχές του ραβδωτού σώματος επιδεικνύουν σημαντικά υψηλότερη πρόσληψη σε σύγκριση με τους μάρτυρες. Σε ασθενείς με AD, όπως και στους μάρτυρες υπάρχει υψηλή κατακράτηση στη γέφυρα και σε άλλες περιοχές της λευκής ουσίας.
Πρόσληψη έχει εντοπιστεί επίσης σε ορισμένες περιπτώσεις σε εξωεγκεφαλικές δομές, όπως στο πρόσωπο, στο δέρμα της κεφαλής και στα οστά. Ο λόγος για αυτήν την συγκέντρωση είναι άγνωστος, αλλά ίσως να οφείλεται στη συγκέντρωση florbetaben (18F) ή σε οποιονδήποτε από τους ραδιενεργούς μεταβολίτες της ή σε ραδιενέργεια του αίματος.
Υπολειπόμενη ενεργότητα στον μεσοβελιαίο κόλπο μπορεί μερικές φορές να παρατηρηθεί πιθανώς λόγω παρουσίας ιχνηθέτη στην αιματική δεξαμενή.
Η βιοφυσική βάση της κατακράτησης του florbetaben (18F) από τη λευκή ουσία στον ζώντα ανθρώπινο εγκέφαλο δεν μπορεί να εξηγηθεί σαφώς. Έχει διατυπωθεί η υπόθεση ότι μη ειδική δέσμευση του ραδιοφαρμάκου στο έλυτρο μυελίνης ενδέχεται να συμβάλλει στην κατακράτηση από τη λευκή ουσία.
Αποβολή
Το florbetaben (18F) αποβάλλεται από το πλάσμα ασθενών με AD με μέση βιολογική ημίσεια ζωή
1 ώρας περίπου. Στις περίπου 4 ώρες μετά την ένεση δεν ήταν δυνατή η μέτρηση ραδιενέργειας στο αίμα.
Με βάση in vitro μελέτες, το florbetaben (18F) μεταβολίζεται κυρίως μέσω των CYP2J2 και CYP4F2. Στις 12 ώρες που ακολουθούν την ένεση, έως και περίπου 30% της ενεθείσας ραδιενέργειας απεκκρίνεται με τα ούρα. Τα χρονικά σημεία πέραν αυτού του χρονικού πλαισίου δεν επέτρεψαν περαιτέρω ποσοτικοποίηση της ενεργότητας στα ούρα.
Ημίσεια ζωή
Το φθόριο (18F) έχει φυσικό χρόνο ημίσειας ζωής 110 λεπτών.
Στις 12 ώρες μετά την ένεση έχει διασπαστεί το 98,93% του ραδιοϊσοτόπου, στις 24 ώρες μετά την ένεση έχει διασπαστεί το 99,99 % του ραδιοϊσοτόπου.
Νεφρική/ηπατική δυσλειτουργία
Η φαρμακοκινητική σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία δεν έχει χαρακτηριστεί.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - NEURACEQ 300MBq/ML
Ασκορβικό οξύ Άνυδρη αιθανόλη Μακρογόλη 400
Ασκορβικό νάτριο (για ρύθμιση του pH) Ύδωρ για ενέσιμα
Ελλείψει μελετών συμβατότητας, αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμιγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες για τη φύλαξή του.
Η φύλαξη ραδιοφαρμάκων πρέπει να είναι σύμφωνη με τον εθνικό κανονισμό περί ραδιενεργών υλικών.
Άχρωμο 15 mL Τύπου I γυάλινο φιαλίδιο, σφραγισμένο με πώμα από χλωροβουτύλιο και σφραγίδα αλουμινίου.
Κάθε φιαλίδιο πολλαπλών δόσεων περιέχει 1 έως 10 mL διαλύματος, που αντιστοιχούν σε 300 έως 3000 MBq κατά την ημέρα και ώρα της βαθμονόμησης (ToC).
Ως αποτέλεσμα διαφορών στη διαδικασία παρασκευής, είναι δυνατό ορισμένα φιαλίδια να διανέμονται με διάτρητα πώματα εισχώρησης.
Μέγεθος συσκευασίας: ένα φιαλίδιο.
και άλλος χειρισμός
Γενική προειδοποίηση
Τα ραδιοφάρμακα πρέπει να παραλαμβάνονται, να χρησιμοποιούνται και να χορηγούνται μόνο από εξουσιοδοτημένα άτομα σε προορισμένο για το σκοπό αυτό κλινικό περιβάλλον. Η παραλαβή, αποθήκευση, χρήση και απόρριψή τους υπόκεινται στους κανονισμούς ή/και τις κατάλληλες άδειες του αρμόδιου επίσημου φορέα.
Τα ραδιοφάρμακα πρέπει να προετοιμάζονται με τρόπο που να ικανοποιεί τις απαιτήσεις τόσο ασφάλειας από την ακτινοβολία όσο και φαρμακευτικής ποιότητας. Πρέπει να λαμβάνονται κατάλληλες προφυλάξεις αναφορικά με την ασηψία.
Το φιαλίδιο δεν πρέπει να χρησιμοποιείται, εάν η ακεραιότητα του έχει διακυβευθεί.
Οι διαδικασίες χορήγησης πρέπει να πραγματοποιούνται με τρόπο που να ελαχιστοποιεί τον κίνδυνο μόλυνσης του φαρμακευτικού προϊόντος και ακτινοβόλησης των χειριστών. Είναι υποχρεωτική η επαρκής θωράκιση.
Η χορήγηση ραδιοφαρμάκων δημιουργεί για άλλα άτομα (συμπεριλαμβανομένων εγκύων επαγγελματιών του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης) κινδύνους από εξωτερική ακτινοβόληση ή
μόλυνση από διαρροή ούρων, έμετο κτλ. Πρέπει, συνεπώς, να λαμβάνονται προφυλάξεις προστασίας από την ακτινοβολία σε συμφωνία με τους εθνικούς κανονισμούς.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.