EXVIERA F.C.TAB 250MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - EXVIERA 250MG/TAB
Η θεραπεία με το dasabuvir πρέπει να αρχίζει και να παρακολουθείται από ένα γιατρό που έχει εμπειρία στην αντιμετώπιση της χρόνιας ηπατίτιδας C.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση είναι 250 mg dasabuvir (ένα δισκίο) δις ημερησίως (το πρωί και το βράδυ).
Το dasabuvir δεν πρέπει να χορηγείται ως μονοθεραπεία. Το dasabuvir πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία της λοίμωξης HCV (βλέπε παράγραφο 5.1). Ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος των φαρμακευτικών προϊόντων που χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με το dasabuvir.
Το(α) συνιστώμενο(α) συγχορηγούμενο(α) φαρμακευτικό(ά) προϊόν(τα) και η διάρκεια της θεραπείας για συνδυασμένη θεραπεία με το dasabuvir παρέχονται στον Πίνακα 1.
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
Πίνακας 1. Συνιστώμενο(α) συγχορηγούμενο(α) φαρμακευτικό(ά) προϊόν(τα) και διάρκεια της θεραπείας με το dasabuvir ανά πληθυσμό ασθενών| Πληθυσμός ασθενών | Θεραπεία* | Διάρκεια |
| 12 εβδομάδες | ||
| Γονότυπος 1b, χωρίς κίρρωση ή με αντιρροπούμενη κίρρωση | dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir | Σε ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου-1b μεελάχιστη έως μέτρια ίνωση** που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία μπορεί να εξεταστεί η χορήγηση θεραπείας για 8 εβδομάδες(βλέπε παράγραφο 5.1, μελέτη GARNET) |
| Γονότυπος 1a, χωρίς κίρρωση | dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir +ribavirin* | 12 εβδομάδες |
| Γονότυπος 1a,με αντιρροπούμενη κίρρωση | dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir +ribavirin* | 24 εβδομάδες (βλέπεπαράγραφο 5.1) |
| * Σημείωση: Ακολουθείστε τις συστάσεις δοσολογίας για το γονότυπο 1a σε ασθενείς με άγνωστο υπότυπο γονότυπου 1 ή με λοίμωξη μικτού γονότυπου 1.** Κατά την εκτίμηση της σοβαρότητας της ηπατικής νόσου χρησιμοποιώντας μη-επεμβατικές μεθόδους, ένας συνδυασμός βιοδεικτών του αίματος ή ο συνδυασμός των μετρήσεων ηπατικής ακαμψίας και μιας αιματολογικής εξέτασης βελτιώνει την ακρίβεια και πρέπει να γίνεται πριν τη θεραπεία των 8 εβδομάδων σε όλους τους ασθενείς με μέτρια ίνωση. | ||
Παραληφθείσες δόσεις
Σε περίπτωση που παραληφθεί μία δόση του dasabuvir, η συνταγογραφηθείσα δόση μπορεί να ληφθεί μέσα σε 6 ώρες. Εάν έχουν περάσει περισσότερες από 6 ώρες από τότε που το dasabuvir λαμβάνεται συνήθως, η παραληφθείσα δόση ΔΕΝ πρέπει να ληφθεί και ο ασθενής πρέπει να πάρει την επόμενη δόση σύμφωνα με το σύνηθες δοσολογικό σχήμα. Οι ασθενείς πρέπει να καθοδηγούνται ώστε να μη λαμβάνουν διπλή δόση.
Ειδικοί πληθυσμοί
HIV-1 συλλοίμωξη
Οι συνιστώμενες δοσολογίες στον Πίνακα 1 πρέπει να ακολουθούνται. Για τις συνιστώμενες δοσολογίες με αντιιικά φάρμακα κατά του HIV, ανατρέξτε στις παραγράφους 4.4 και 4.5. Βλέπε παραγράφους 4.8 και 5.1 για περισσότερες πληροφορίες.
Λήπτες ηπατικού μοσχεύματος
Το dasabuvir και το ombitasvir/paritaprevir/ritonavir σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη συνιστάται για 24 εβδομάδες σε λήπτες ηπατικού μοσχεύματος. Η χαμηλότερη δόση ριμπαβιρίνης κατά την έναρξη
μπορεί να είναι κατάλληλη. Στη μελέτη μετά τη μεταμόσχευση ήπατος, η δοσολογία της ριμπαβιρίνης ήταν εξατομικευμένη και οι περισσότεροι ασθενείς έλαβαν 600 έως 800 mg την ημέρα (βλέπε παράγραφο 5.1). Για τη συνιστώμενη δοσολογία με αναστολείς της καλσινευρίνης ανατρέξτε στην παράγραφο 4.5.
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του dasabuvir σε ηλικιωμένους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 5.2).
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του dasabuvir για τους ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, ή τελικού σταδίου νεφρική νόσο που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση (βλέπε παράγραφο 5.2). Για τους ασθενείς που απαιτείται ριμπαβιρίνη, ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για πληροφορίες σχετικά με τη χρήση σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του dasabuvir σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh A). Το dasabuvir δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B ή C) (βλέπε παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του dasabuvir σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία είναι για χρήση από στόματος. Οι ασθενείς πρέπει να καθοδηγούνται να καταπίνουν τα δισκία ολόκληρα (δηλ. οι ασθενείς δεν πρέπει να μασούν, να σπάνε ή να διαλύουν το δισκίο). Για τη μεγιστοποίηση της απορρόφησης, τα δισκία dasabuvir πρέπει να λαμβάνονται μαζί με τροφή, ανεξαρτήτως της περιεκτικότητας λιπαρών και των θερμίδων (βλέπε παράγραφο 5.2).
Υπερευαισθησία στην δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B ή C) (βλέπε παράγραφο 5.2).
Χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που περιέχουν αιθινυλοιστραδιόλη, όπως αυτά που περιέχονται στα περισσότερα συνδυασμένα από του στόματος αντισυλληπτικά ή αντισυλληπτικούς κολπικούς δακτυλίους (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5).
Η συγχορήγηση του dasabuvir με φαρμακευτικά προϊόντα, τα οποία είναι ισχυροί ή μέτριοι ενζυμικοί επαγωγείς, ενδέχεται να οδηγήσει σε μείωση των συγκεντρώσεων του dasabuvir στο πλάσμα και να μειώσει τη θεραπευτική του δράση (βλέπε παράγραφο 4.5). Παραδείγματα επαγωγέων που αντενδείκνυνται παρατίθενται παρακάτω.
Ενζυμικοί επαγωγείς:
-
καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη
-
εφαβιρένζη, νεβιραπίνη, ετραβιρίνη
-
απαλουταμίδη, ενζαλουταμίδη
-
μιτοτάνη
-
ριφαμπικίνη
-
St. John’s Wort (βαλσαμόχορτο, Hypericum perforatum)
Τα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ισχυροί αναστολείς του CYP2C8 ενδέχεται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις του dasabuvir στο πλάσμα και δεν πρέπει να συγχορηγούνται με το dasabuvir (βλέπε
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
παράγραφο 4.5). Παραδείγματα αναστολέων του CYP2C8 που αντενδείκνυνται παρατίθενται παρακάτω.
Αναστολέας του CYP2C8:
-
γεμφιβροζίλη
Το dasabuvir χορηγείται με ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Για αντενδείξεις με το ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος.
Γενικά
Το dasabuvir δε συνιστάται για χορήγηση ως μονοθεραπεία και πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία της λοίμωξης από ηπατίτιδα C (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.1).
Κίνδυνος Pήξης της Hπατικής Αντιρρόπησης και Ηπατικής Ανεπάρκειας σε Ασθενείς με Κίρρωση
Ρήξη ηπατικής αντιρρόπησης και ηπατική ανεπάρκεια, συμπεριλαμβανομένων μεταμόσχευσης ήπατος ή θανατηφόρων περιστατικών, έχουν αναφερθεί μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με dasabuvir με ombitasvir/paritaprevir/ritonavir με ή χωρίς ριμπαβιρίνη. Οι περισσότεροι ασθενείς με αυτές τις σοβαρές εκβάσεις είχαν αποδεικτικά στοιχεία προχωρημένης ή μη αντιρροπούμενης κίρρωσης πριν από την έναρξη της θεραπείας. Αν και η αιτιότητα είναι δύσκολο να τεκμηριωθεί λόγω ιστορικού προχωρημένης ηπατικής νόσου, ο πιθανός κίνδυνος δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Το dasabuvir δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B ή C) (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.3, 4.8 και 5.2).
Για ασθενείς με κίρρωση:
-
Παρακολούθηση πρέπει να διενεργείται για κλινικά σημεία και συμπτώματα ρήξης της ηπατικής αντιρρόπησης (όπως ασκίτης, ηπατική εγκεφαλοπάθεια, αιμορραγία κιρσών).
-
Ηπατικές εργαστηριακές εξετάσεις, συμπεριλαμβανομένων των άμεσων επιπέδων χολερυθρίνης, πρέπει να διενεργούνται κατά την έναρξη, κατά τη διάρκεια των πρώτων 4 εβδομάδων από την έναρξη της θεραπείας και μετέπειτα όπως ενδείκνυται κλινικώς.
-
Η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς που παρουσιάζουν ενδείξεις ρήξης της ηπατικής αντιρρόπησης.
Αυξήσεις της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT)
Κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών με το dasabuvir και το ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, με ή χωρίς ριμπαβιρίνη, παροδικές αυξήσεις της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) σε επίπεδα μεγαλύτερα από 5 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο εμφανίσθηκαν σε ποσοστό περίπου 1% των ασθενών (35 από τους 3.039). Οι αυξήσεις της ALT ήταν ασυμπτωματικές και γενικά συνέβησαν μέσα στις πρώτες 4 εβδομάδες της θεραπείας, χωρίς παράλληλες αυξήσεις της χολερυθρίνης, και μειώθηκαν εντός περίπου δύο εβδομάδων από την έναρξη με τη συνεχή χορήγηση του dasabuvir και του ombitasvir/paritaprevir/ritonavir με ή χωρίς ριμπαβιρίνη.
Αυτές οι αυξήσεις της ALT ήταν σημαντικά πιο συχνές στην υποομάδα των ασθενών που λάμβαναν φαρμακευτικά προϊόντα που περιείχαν αιθινυλοιστραδιόλη, όπως συνδυασμένα από του στόματος αντισυλληπτικά ή αντισυλληπτικούς κολπικούς δακτυλίους (6 από τους 25 ασθενείς) (βλέπε παράγραφο 4.3). Αντιθέτως, το ποσοστό των αυξήσεων της ALT σε άτομα που χρησιμοποιούν άλλους τύπους οιστρογόνων, όπως συνήθως σε θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης (δηλαδή, από του στόματος και
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
τοπική οιστραδιόλη και συζευγμένα οιστρογόνα) ήταν παρόμοια με το ποσοστό που παρατηρείται σε άτομα που δεν έκαναν χρήση προϊόντων που περιέχουν οιστρογόνα (περίπου 1% σε κάθε ομάδα).
Οι ασθενείς που λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν αιθινυλοιστραδιόλη (δηλαδή, τα περισσότερα συνδυασμένα από του στόματος αντισυλληπτικά ή αντισυλληπτικοί κολπικοί δακτύλιοι) πρέπει να τα αλλάξουν με μια εναλλακτική μέθοδο αντισύλληψης (π.χ., αντισυλληπτικά μόνο με προγεστερόνη ή μη ορμονικές μεθόδους) πριν από την έναρξη της θεραπείας dasabuvir με ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.5).
Παρά το γεγονός ότι οι αυξήσεις της ALT που σχετίζονται με το dasabuvir και το ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ήταν ασυμπτωματικές, πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να παρακολουθούν για πρώιμα προειδοποιητικά σημεία ηπατικής φλεγμονής, όπως κόπωση, αδυναμία, έλλειψη όρεξης, ναυτία και έμετο, καθώς και μεταγενέστερα συμπτώματα όπως ίκτερος και αποχρωματισμένα κόπρανα, και να συμβουλεύονται αμέσως ένα γιατρό, εάν εμφανισθούν τέτοια συμπτώματα. Δεν είναι απαραίτητη η τακτική παρακολούθηση των ηπατικών ενζύμων σε ασθενείς που δεν έχουν κίρρωση (για τους κιρρωτικούς, βλέπε παραπάνω). Η πρόωρη διακοπή μπορεί να οδηγήσει σε αντοχή στο φάρμακο, ωστόσο οι επιπτώσεις για τη μελλοντική θεραπεία δεν είναι γνωστές.
Κύηση και ταυτόχρονη χρήση με ριμπαβιρίνη
Βλέπε επίσης παράγραφο 4.6.
Όταν το dasabuvir λαμβάνεται σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη πρέπει να δίδεται ιδιαίτερη προσοχή για την αποφυγή εγκυμοσύνης από γυναίκες ασθενείς και γυναίκες συντρόφους αρρένων ασθενών (βλέπε παράγραφο 4.6 και ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της ριμπαβιρίνης για επιπλέον πληροφορίες).
Χρήση με τακρόλιμους, σιρόλιμους και εβερόλιμους
Η συγχορήγηση dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir/ritonavir με συστηματικά χορηγούμενο τακρόλιμους, σιρόλιμους ή εβερόλιμους αυξάνει τις συγκεντρώσεις των ανοσοκατασταλτικών λόγω της αναστολής του CYP3A από το ritonavir (βλέπε παράγραφο 4.5). Σοβαρά και / ή απειλητικά για τη ζωή συμβάντα έχουν παρατηρηθεί σε συγχορήγηση dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir/ritonavir με συστηματικά χορηγούμενο τακρόλιμους, και ένας παρόμοιος κίνδυνος μπορεί να αναμένεται με σιρόλιμους και εβερόλιμους.
Αποφύγετε την ταυτόχρονη χρήση τακρόλιμους ή σιρόλιμους με dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir/ritonavir εκτός εάν τα οφέλη υπερτερούν των κινδύνων. Αν το τακρόλιμους ή το σιρόλιμους χρησιμοποιείται μαζί με dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, χρειάζεται προσοχή, και οι συνιστώμενες δόσεις και οι τρόποι παρακολούθησης μπορούν να βρεθούν στην ενότητα 4.5. Το εβερόλιμους δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί λόγω έλλειψης κατάλληλων δοσολογικών περιεκτικοτήτων για προσαρμογή της δόσης.
Οι ολικές συγκεντρώσεις του τακρόλιμους ή του σιρόλιμους στο αίμα θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά την έναρξη και κατά τη διάρκεια συγχορήγησης με dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir/ritonavir και η δόση και / ή η συχνότητα λήψης πρέπει να προσαρμόζονται ανάλογα με τις ανάγκες. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για τυχόν αλλαγές στη νεφρική λειτουργία ή για ανεπιθύμητες αντιδράσεις που σχετίζονται με το τακρόλιμους / σιρόλιμους. Ανατρέξτε στην Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος τακρόλιμους ή σιρόλιμους για πρόσθετες οδηγίες δοσολογίας και παρακολούθησης.
Κατάθλιψη ή ψυχιατρική νόσος
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις κατάθλιψης και σπανιότερα αυτοκτονικού ιδεασμού και απόπειρας αυτοκτονίας με θεραπεία με dasabuvir με ή χωρίς ombitasvir/paritaprevir/ritonavir σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη στην πλειοψηφία των περιπτώσεων. Παρόλο που ορισμένες περιπτώσεις είχαν
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
προηγούμενο ιστορικό κατάθλιψης, ψυχιατρικής νόσου και/ή κατάχρησης ουσιών, δεν μπορεί να αποκλειστεί μια αιτιακή σχέση με τη θεραπεία με dasabuvir με ή χωρίς με ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Πρέπει να δίδεται προσοχή σε ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό κατάθλιψης ή ψυχιατρικής νόσου. Πρέπει να δίνονται οδηγίες στους ασθενείς και τους φροντιστές ώστε να ενημερώνουν τον συνταγογράφο για τυχόν μεταβολές στη συμπεριφορά ή τη διάθεση και για οποιοδήποτε αυτοκτονικό ιδεασμό.
Δραστικότητα ανά γονότυπο
Αναφορικά με τα συνιστώμενα δοσολογικά σχήματα για διαφορετικούς γονότυπους του HCV, βλέπε παράγραφο 4.2. Αναφορικά με την ιολογική και κλινική δραστικότητα ανά γονότυπο, βλέπε παράγραφο 5.1.
Η αποτελεσματικότητα του dasabuvir δεν έχει τεκμηριωθεί σε ασθενείς με γονότυπους του HCV εκτός του γονότυπου 1. Το dasabuvir δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ασθενών που έχουν μολυνθεί με κάποιο γονότυπο εκτός του 1.
Συγχορήγηση με άλλα άμεσης δράσης αντιιικά κατά του HCV
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του dasabuvir έχουν τεκμηριωθεί σε συνδυασμό με το ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, με ή χωρίς ριμπαβιρίνη. Η συγχορήγηση του dasabuvir με άλλα αντιιικά δεν έχει μελετηθεί και, ως εκ τούτου, δεν μπορεί να συστηθεί.
Επαναθεραπεία
Η αποτελεσματικότητα του dasabuvir σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως εκτεθεί σε dasabuvir, ή σε φαρμακευτικά προϊόντα που αναμενόταν να εμφανίζουν διασταυρούμενη αντοχή, δεν έχει αποδειχθεί.
Χρήση με στατίνες
Ροσουβαστατίνη
Το Dasabuvir με ombitasvir/paritaprevir/ritonavir αναμένεται να αυξήσει την έκθεση σε ροσουβαστατίνη περισσότερο από 3 φορές. Σε περίπτωση που απαιτείται αγωγή με ροσουβαστατίνη κατά την περίοδο της θεραπείας, η μέγιστη ημερήσια δόση της ροσουβαστατίνης πρέπει να είναι 5 mg (βλέπε παράγραφο 4.5, Πίνακα 2).
Πιταβαστατίνη και φλουβαστατίνη
Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ πιταβαστατίνης και φλουβαστατίνης δεν έχουν διερευνηθεί. Θεωρητικώς, το dasabuvir με ombitasvir/paritaprevir/ritonavir αναμένεται να αυξήσει την έκθεση σε πιταβαστατίνη και φλουβαστατίνη. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ombitasvir/paritaprevir/ritonavir συνιστάται προσωρινή αναστολή της λήψης πιταβαστατίνης/φλουβαστατίνης. Σε περίπτωση που απαιτείται αγωγή με στατίνες κατά την περίοδο της θεραπείας, είναι δυνατή η μετάβαση σε μειωμένη δόση πραβαστατίνης/ροσουβαστατίνης (βλέπε παράγραφο 4.5, Πίνακα 2).
Θεραπεία ασθενών με HIV συλλοίμωξη
Το dasabuvir συνιστάται σε συνδυασμό με paritaprevir/ombitasvir/ritonavir, και η ριτοναβίρη μπορεί να οδηγήσει σε αντοχή στους PI σε ασθενείς με HIV συλλοίμωξη χωρίς τρέχουσα αντιρετροϊκή θεραπεία. Οι ασθενείς με HIV συλλοίμωξη χωρίς κατασταλτική αντιρετροϊκή θεραπεία δεν πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με dasabuvir.
Οι αλληλεπιδράσεις των φαρμάκων πρέπει να λαμβάνονται προσεκτικά υπόψη στο πλαίσιο της HIV συλλοίμωξης (για λεπτομέρειες βλέπε παράγραφο 4.5, Πίνακα 2).
Η αταζαναβίρη μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir/ritonavir εάν χορηγηθούν συγχρόνως. Να σημειωθεί πως η αταζαναβίρη πρέπει να λαμβάνεται χωρίς ριτοναβίρη, αφού ως μέρος του σταθερού συνδυασμού
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir παρέχονται 100 mg ριτοναβίρης άπαξ ημερησίως. Ο συνδυασμός ενέχει έναν αυξημένο κίνδυνο για υπερχολερυθριναιμία (συμπεριλαμβανομένου του οφθαλμικού ίκτερου), ειδικότερα όταν η ριμπαβιρίνη είναι μέρος του θεραπευτικού σχήματος για την ηπατίτιδα C.
Η δαρουναβίρη, σε δόση 800 mg άπαξ ημερησίως, εάν χορηγείται συγχρόνως με το ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, μπορεί να χρησιμοποιηθεί απουσία εκτεταμένης αντοχή στους PI (μειωμένη έκθεση σε δαρουναβίρη). Να σημειωθεί πως η δαρουναβίρη πρέπει να λαμβάνεται χωρίς ριτοναβίρη, αφού ως μέρος του σταθερού συνδυασμού ombitasvir/paritaprevir/ritonavir παρέχονται 100 mg ριτοναβίρης άπαξ ημερησίως.
Για τη χρήση αναστολέων πρωτεάσης του HIV, εκτός από την αταζαναβίρη και τη δαρουναβίρη, ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος του ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir.
Η έκθεση στη ραλτεγκραβίρη είναι σημαντικά αυξημένη (2 φορές). Ο συνδυασμός δεν συνδέθηκε με κάποια ιδιαίτερα θέματα ασφαλείας σε ένα περιορισμένο σύνολο ασθενών που έλαβαν θεραπεία για 12- 24 εβδομάδες.
Η έκθεση στη ριλπιβιρίνη αυξάνεται σημαντικά (3-φορές) όταν η ριλπιβιρίνη χορηγείται σε συνδυασμό με dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, με αποτέλεσμα να υπάρχει ενδεχόμενο παράτασης του διαστήματος QT. Εάν προστεθεί ένας αναστολέας της HIV πρωτεάσης (αταζαναβίρη, δαρουναβίρη), η έκθεση στη ριλπιβιρίνη μπορεί να αυξηθεί ακόμη περισσότερο και, ως εκ τούτου, δεν συνιστάται. Η ριλπιβιρίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή, και στο πλαίσιο της επαναλαμβανόμενης ηλεκτροκαρδιογραφικής παρακολούθησης.
Μη νουκλεοσιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης (NNRTIs) εκτός από τη ριλπιβιρίνη (εφαβιρένζη, ετραβιρίνη και νεβιραπίνη) αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).
Eπανενεργοποίηση του Ιού της Ηπατίτιδας Β
Περιστατικά επανενεργοποίησης του ιού της ηπατίτιδας Β (HBV), μερικά από τα οποία είχαν ως αποτέλεσμα τον θάνατο, έχουν αναφερθεί στη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία με αντιικούς παράγοντες άμεσης δράσης. Θα πρέπει να πραγματοποιείται προκαταρκτικός έλεγχος για τον ιό της ηπατίτιδας Β (HBV) σε όλους τους ασθενείς πριν από την έναρξη της θεραπείας. Ασθενείς με συνυπάρχουσα HBV/HCV λοίμωξη διατρέχουν κίνδυνο επανενεργοποίησης της HBV και κατά συνέπεια θα πρέπει να παρακολουθούνται και να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τις ισχύουσες κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες.
Χρήση σε διαβητικούς ασθενείς
Μετά την έναρξη της θεραπείας της HCV με αντιιικά άμεσης δράσης οι διαβητικοί ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν βελτιωμένο έλεγχο της γλυκόζης, με πιθανότητα εμφάνισης συμπτωματικής υπογλυκαιμίας. Τα επίπεδα γλυκόζης των διαβητικών ασθενών οι οποίοι ξεκινούν θεραπεία με αντιιικά άμεσης δράσης πρέπει να παρακολουθούνται στενά, ιδίως τους πρώτους 3 μήνες, και, αν χρειαστεί, να τροποποιειούνται τα αντιδιαβητικά τους φάρμακα. Ο ιατρός που έχει αναλάβει την αντιδιαβητική θεραπεία του ασθενούς πρέπει να ενημερώνεται για την έναρξη της θεραπείας με αντιιικά άμεσης δράσης.
Λακτόζη
Το Exviera περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολική έλλειψη λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
Το dasabuvir πρέπει να χορηγείται πάντα με ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Όταν συγχορηγούνται, ασκούν αμοιβαία δράση μεταξύ τους (βλέπε παράγραφο 5.2). Ως εκ τούτου, το προφίλ αλληλεπίδρασης των ενώσεων πρέπει να θεωρηθεί ως ένας συνδυασμός.
Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις
Η συγχορήγηση με ενζυμικούς επαγωγείς μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών και αυξήσεων της ALT (βλέπε Πίνακα 2).
Η συγχορήγηση με αιθινυλοιστραδιόλη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αυξήσεων της ALT (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4). Ενζυμικοί επαγωγείς που αντενδείκνυται παρέχονται στην παράγραφο 4.3.
Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις
Πιθανότητα για το dasabuvir να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων
In vivo μελέτες αλληλεπίδρασης του φαρμάκου αξιολόγησαν το καθαρό αποτέλεσμα της θεραπείας του συνδυασμού, συμπεριλαμβανομένης της ριτοναβίρης. Η ακόλουθη παράγραφος περιγράφει τα ειδικά ένζυμα μεταφοράς και μεταβολισμού που επηρεάζονται από το dasabuvir όταν συνδυάζεται με ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Βλέπε Πίνακα 2 για καθοδήγηση σχετικά με πιθανές αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και συστάσεις για τη δοσολογία του dasabuvir που χορηγείται με ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το CYP3A4
Ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος του ombitasvir/paritaprevir/ritonavir για λεπτομέρειες (βλέπε επίσης Πίνακα 2).
Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταφέρονται από την οικογένεια των ΟΑΤΡ
Ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος του ombitasvir/paritaprevir/ritonavir για λεπτομέρειες σχετικά με τα υποστρώματα, OΑTP1B1, OATP1B3 and OATP2B1 (βλέπε επίσης Πίνακα 2).
Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταφέρονται από την BCRP
Το dasabuvir είναι in vivo αναστολέας της BCRP. Η συγχορήγηση τoυ dasabuvir με ombitasvir/paritaprevir/ritonavir μαζί με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα της BCRP μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα αυτών των υποστρωμάτων του μεταφορέα, και ενδεχομένως να απαιτείται προσαρμογή της δόσης/κλινική παρακολούθηση. Αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα περιλαμβάνουν τη σουλφασαλαζίνη, ιματινίμπη και μερικές από τις στατίνες (βλέπε Πίνακα 2). Βλέπε επίσης τον Πίνακα 2 για ειδικές συμβουλές σχετικά με τη ροσουβαστατίνη η οποία έχει αξιολογηθεί σε μια μελέτη αλληλεπίδρασης.
Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταφέρονται από τη P γλυκοπρωτεΐνη (P-gp) στο έντερο
Ενώ το dasabuvir είναι in vitro αναστολέας της P γλυκοπρωτεΐνης (P-gp), δεν παρατηρήθηκε καμία σημαντική αλλαγή στην έκθεση του υποστρώματος της P-gp, διγοξίνη, όταν χορηγήθηκε με dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Δεν μπορεί να αποκλειστεί ότι η συστηματική έκθεση στη dabigatran etexilate αυξάνεται από το dasabuvir λόγω της αναστολής της Pgp στο έντερο.
Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από γλυκουρονιδίωση
Το dasabuvir είναι in vivo αναστολέας της UGT1A1. Η συγχορήγηση του dasabuvir με φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται κυρίως από τη UGT1A1 οδηγεί σε αυξημένες συγκεντρώσεις αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων στο πλάσμα. Συνιστάται τακτική κλινική παρακολούθηση για τα φαρμακευτικά προϊόντα με στενό θεραπευτικό δείκτη (π.χ., λεβοθυροξίνη). Βλέπε επίσης τον Πίνακα 2 για ειδικές συμβουλές σχετικά με τη ραλτεγκραβίρη και τη βουπρενορφίνη οι οποίες έχουν αξιολογηθεί σε μελέτες αλληλεπίδρασης. To dasabuvir έχει επίσης βρεθεί να αναστέλλει τις UGT1A4, 1Α6 και την εντερική UGT2B7 in vitro σε in vivo σχετικές συγκεντρώσεις.
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το CYP2C19
Η συγχορήγηση του dasabuvir με ombitasvir/paritaprevir/ritonavir μπορεί να μειώσει τις εκθέσεις των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από το CYP2C19 (π.χ. λανσοπραζόλη, εσομεπραζόλη, s-μεφαινυτοΐνη), τα οποία μπορεί να απαιτούν προσαρμογή της δόσης/κλινική παρακολούθηση. Τα υποστρώματα CP2C19 που έχουν αξιολογηθεί σε μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκων περιλαμβάνουν την ομεπραζόλη και την εσιταλοπράμη (βλέπε Πίνακα 2).
Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το CYP2C9
Το dasabuvir χορηγούμενο με ombitasvir/paritaprevir/ritonavir δεν επηρέασε τις εκθέσεις του υποστρώματος CYP2C9 βαρφαρίνη. Άλλα υποστρώματα του CYP2C9 (ΜΣΑΦ (π.χ. ιβουπροφαίνη), αντιδιαβητικά (π.χ. γλιμεπιρίδη, γλιπιζίδη)) δεν αναμένεται να απαιτήσουν προσαρμογή της δόσης.
Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το CYP2D6 ή το CYP1A2
Το dasabuvir χορηγούμενο με ombitasvir/paritaprevir/ritonavir δεν επηρέασε τις εκθέσεις του υποστρώματος CYP2D6/CYP1A2 ντουλοξετίνη. Οι εκθέσεις της κυκλοβενζαπρίνης, ενός CYP1A2 υποστρώματος, μειώθηκαν. Μπορεί να απαιτηθεί κλινική παρακολούθηση και προσαρμογή της δόσης για αλλα υποστρώματα του CYP1A2 (π.χ. σιπροφλοξασίνη, κυκλοβενζαπρίνη, θεοφυλλίνη και καφεΐνη). Τα υποστρώματα του CYP2D6 (π.χ. δεσιπραμίνη, μετοπρολόλη και δεξτρομεθορφάνη) δεν αναμένεται να απαιτήσουν προσαρμογή της δόσης.
Φαρμακευτικά προϊόντα που απεκκρίνονται από τους νεφρούς μέσω πρωτεϊνών μεταφοράς
Το dasabuvir δεν αναστέλλει in vivo τον οργανικό μεταφορέα ανιόντων (OAT1), όπως φαίνεται από την έλλειψη αλληλεπίδρασης με την τενοφοβίρη (υπόστρωμα OAT1). In vitro μελέτες δείχνουν ότι το dasabuvir δεν είναι αναστολέας των μεταφορέων οργανικών κατιόντων (OCT2), μεταφορέων οργανικών ανιόντων (OAT3), ή πρωτεϊνών εξώθησης πολλαπλών φαρμάκων και τοξίνης (MATE1 και MATE2K) σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις.
Κατά συνέπεια, το dasabuvir δεν αναμένεται να επηρεάσει τα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία κυρίως απεκκρίνονται από τη νεφρική οδό μέσω αυτών των μεταφορέων (βλέπε παράγραφο 5.2).
Πιθανότητα για άλλα φαρμακευτικά προϊόντα να επηρεάσουν τη φαρμακοκινητική του dasabuvir
Φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλουν το CYP2C8
Η συγχορήγηση του dasabuvir με φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλουν το CYP2C8 (π.χ. τεριφλονουμίδη, δεφερασιρόξη) μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις του dasabuvir στο πλάσμα. Ισχυροί αναστολείς του CYP2C8 αντενδείκνυται με το dasabuvir (βλέπε παράγραφο 4.3 και Πίνακα 2).
Ενζυμικοί επαγωγείς
Η συγχορήγηση του dasabuvir με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι μέτριοι ή ισχυροί ενζυμικοί επαγωγείς αναμένεται να μειώσει τις συγκεντρώσεις του dasabuvir στο πλάσμα και να μειώσει τη θεραπευτική του δράση. Οι ενζυμικοί επαγωγείς που αντενδείκνυται παρατίθενται στην παράγραφο 4.3 και τον Πίνακα 2.
Το dasabuvir είναι ένα in vitro υποστρώμα της P-gp και της BCRP και ο κύριος μεταβολίτης της Μ1 είναι ένα υπόστρωμα του OCT1. Αναστολή της P-gp και της BCRP δεν αναμένεται να δείξει κλινικά σημαντικές αυξήσεις στην έκθεση σε dasabuvir (Πίνακας 2).
Ο μεταβολίτης Μ1 του dasabuvir ποσοτικοποιήθηκε σε όλες τις μελέτες αλληλεπίδρασης. Οι αλλαγές στις εκθέσεις του μεταβολίτη ήταν γενικά σύμφωνες με αυτές που παρατηρήθηκαν με το dasabuvir εκτός από τις μελέτες με τον αναστολέα του CYP2C8, γεμφιβροζίλη, όπου οι εκθέσεις του μεταβολίτη μειώθηκαν έως και κατά 95% και αυτών με τον επαγωγέα του CYP3A, καρβαμαζεπίνη, όπου οι εκθέσεις του μεταβολίτη μειώθηκαν μόνο έως 39%.
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
Ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ
Συνιστάται η στενή παρακολούθηση των τιμών της Διεθνούς Ομαλοποιημένης Σχέσης (INR), επειδή η ηπατική λειτουργία ενδέχεται να μεταβληθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
Μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκων
Στον Πίνακα 2 παρέχονται συστάσεις για τη συγχορήγηση του dasabuvir με ombitasvir/paritaprevir/ritonavir για ορισμένα φαρμακευτικά προϊόντα.
Εάν ένας ασθενής λαμβάνει ήδη φαρμακευτικό(ά) προϊόν(τα) ή ξεκινά ένα φαρμακευτικό προϊόν, ενώ λαμβάνει dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, για το οποίο αναμένεται πιθανότητα αλληλεπίδρασης φαρμάκων, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσαρμογής της δόσης του(ων) συγχορηγούμενου(ων) φαρμακευτικού(ών) προϊόντος(ων) ή κατάλληλης κλινικής παρακολούθησης (Πίνακας 2).
Εάν οι προσαρμογές της δόσης των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων πραγματοποιούνται λόγω της θεραπείας με dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, οι δόσεις πρέπει να επαναπροσαρμοστούν μετά την ολοκλήρωση της χορήγησης του dasabuvir και του ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
Ο Πίνακας 2 παρέχει το Μέσο Όρο, που βασίζεται στη μέθοδο Ελαχίστων Τετραγώνων (90% Διάστημα Εμπιστοσύνης), της επίδρασης στη συγκέντρωση του dasabuvir και του ombitasvir/paritaprevir/ritonavir και συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων.
Η κατεύθυνση του βέλους δείχνει την κατεύθυνση της αλλαγής ως προς την έκθεση (Cmax και AUC) των paritaprevir, ombitasvir, dasabuvir και το συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν (↑ = αύξηση πάνω από 20%, ↓ = μείωση πάνω από 20%, ↔ = καμία αλλαγή ή αλλαγή μικρότερη από 20%).
Αυτή δεν είναι αποκλειστική λίστα. Το dasabuvir χορηγείται με ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Για αλληλεπιδράσεις με το ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος.
Πίνακας 2. Αλληλεπιδράσεις μεταξύ του dasabuvir με ombitasvir/paritaprevir/ritonavir και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων| Φαρμακευτικό προϊόν/ Πιθανός Μηχανισμός Αλληλεπίδρασης | ΧΟΡΗΓΕΙΤΑΙ ΜΑΖΙ ΜΕ | ΔΡΑΣΗ | Cmax | AUC | Ctrough | Κλινικά Σχόλια |
| ΑΜΙΝΟΣΑΛΙΚΥΛΙΚΟ ΟΞΥ | ||||||
| ΣουλφασαλαζίνηΜηχανισμός: αναστολή του BCRP από τα paritaprevir,ritonavir και dasabuvir. | dasabuvir + ombitasvir/parit aprevir/ritonavi r | Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται↑ σουλφασαλαζίνη | Να επιδεικνύεται προσοχή όταν η σουλφασαλαζίνη συγχορηγείται με dasabuvir + ombitasvir/paritaprev ir/ritonavir. | |||
| ΑΝΤΙΑΡΡΥΘΜΙΚΑ | ||||||
| Διγοξίνη0,5 mg εφάπαξ δόσηΜηχανισμός: αναστολή της P- | dasabuvir + ombitasvir/parit aprevir/ritonavir | ↔ διγοξίνη | 1,15(1,04-1,27) | 1,16(1,11-1,21) | 1,01(0,97-1,05) | |
| ↔ dasabuvir | 0,99(0,92-1,07) | 0,97(0,91-1,02) | 0,99(0,92-1,07) | |||
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
| Φαρμακευτικό προϊόν/ Πιθανός Μηχανισμός Αλληλεπίδρασης | ΧΟΡΗΓΕΙΤΑΙ ΜΑΖΙ ΜΕ | ΔΡΑΣΗ | Cmax | AUC | Ctrough | Κλινικά Σχόλια |
| gp από τα dasabuvir, paritaprevir και ritonavir. | ↔ ombitasvir | 1,03(0,97-1,10) | 1,00(0,98-1,03) | 0,99(0,96-1,02) | Παρόλο που δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης για τη διγοξίνη, συνιστάται κατάλληλη παρακολούθηση των επιπέδων διγοξίνηςστον ορό. | |
| ↔ paritaprevir | 0,92(0,80-1,06) | 0,94(0,81-1,08) | 0,92(0,82-1,02) | |||
| ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ (ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ) | ||||||
| Σουλφαμεθοξαζό λη, τριμεθοπρίμη800/160 mg δις ημερησίωςΜηχανισμός: αύξηση της έκθεσης σε dasabuvir που πιθανόν οφείλεται στην αναστολή του CYP2C8 απότη τριμεθοπρίμη. | dasabuvir + ombitasvir/paritap revir/ritonavir | ↑ σουλφαμεθο ξαζόλη, | 1,21(1,15-1,28) | 1,17(1,14-1,20) | 1,15(1,10-1,20) | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για το dasabuvir + ombitasvir/paritaprev ir/ritonavir. |
| ↑ τριμεθοπρίμ η | 1,17(1,12-1,22) | 1,22(1,18-1,26) | 1,25(1,19-1,31) | |||
| ↑ dasabuvir | 1,15(1,02-1,31) | 1,33(1,23-1,44) | NA | |||
| ↔ ombitasvir | 0,88(0,83-0,94) | 0,85(0,80-0,90) | NA | |||
| ΑΝΤΙΚΑΡΚΙΝΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ | ||||||
| Απαλουταμίδη Enzalutamide ΜιτοτάνηΜηχανισμός: επαγωγή του CYP3A4 από την απαλουταμίδη, την enzalutamide,ή τη μιτοτάνη. | dasabuvir + ombitasvir/parit aprevir/ritonavir | Δεν έχει μελετηθεί.↓ dasabuvir↓ ombitasvir↓ paritaprevir | Η ταυτόχρονη χρήση αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). | |||
| ΙματινίμπηΜηχανισμός: αναστολή του BCRP από τα paritaprevir,ritonavir και dasabuvir. | dasabuvir + ombitasvir/parit aprevir/ritonavir | Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται:↑ ιματινίμπη | Συνιστώνται κλινική παρακολούθηση και χαμηλότερες δόσεις ιματινίμπης. | |||
| ΑΝΤΙΘΡΟΜΒΩΤΙΚΑ | ||||||
| Βαρφαρίνη5 mg εφάπαξ δόση και λοιποί ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ | dasabuvir + ombitasvir/parit aprevir/ritonavir | ↔R-βαρφαρίν η | 1,05(0,95-1,17) | 0,88(0,81-0,95) | 0,94(0,84-1,05) | |
| ↔S-βαρφαρίνη | 0,96(0,85-1,08) | 0,88(0,81-0,96) | 0,95(0,88-1,02) | |||
| ↔ dasabuvir | 0,97(0,89-1,06) | 0,98(0,91-1,06) | 1,03(0,94-1,13) | |||
| ↔ ombitasvir | 0,94(0,89-1,00) | 0,96(0,93-1,00) | 0,98(0,95-1,02) | |||
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
| Φαρμακευτικό προϊόν/ Πιθανός Μηχανισμός Αλληλεπίδρασης | ΧΟΡΗΓΕΙΤΑΙ ΜΑΖΙ ΜΕ | ΔΡΑΣΗ | Cmax | AUC | Ctrough | Κλινικά Σχόλια |
| ↔ paritaprevir | 0,98(0,82-1,18) | 1,07(0,89-1,27) | 0,96(0,85-1,09) | Παρόλο που δεν αναμένεται καμία μεταβολή στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της βαρφαρίνης, συνιστάται η στενή παρακολούθηση της INR με όλους τους ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ. Αυτό οφείλεται στις μεταβολές της ηπατικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. | ||
| Dabigatran etexilateΜηχανισμός: αναστολή της δραστηριότητας της εντερικής P- gp από τα paritaprevir καιritonavir. | dasabuvir + ombitasvir/parit aprevir/ritonavi r | Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται:↑ dabigatran etexilate | Το dasabuvir + ombitasvir/paritaprev ir/ritonavir μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις του dabigatran etexilate στο πλάσμα.Χρησιμοποιήστε με προσοχή. | |||
| AΝΤΙΕΠΙΛΗΠΤΙΚΑ | ||||||
| Καρβαμαζεπίνη200 mg άπαξ ημερησίως ακολουθούμενο από 200 mg δις ημερησίωςΜηχανισμός: επαγωγή του CYP3A4 από την καρβαμαζεπίνη. | dasabuvir + ombitasvir/parit aprevir/ritonavir | ↔ καρβαμαζεπί νη | 1,10(1,07-1,14) | 1,17(1,13-1,22) | 1,35(1,27-1,45) | Η ταυτόχρονη χρήση αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). |
| ↓ καρβαμαζεπί νη10, 11-epoxi de | 0,84(0,82-0,87) | 0,75(0,73-0,77) | 0,57(0,54-0,61) | |||
| ↓ dasabuvir | 0,45(0,41-0,50) | 0,30(0,27-0,33) | NA | |||
| ↓ ombitasvir | 0,69(0,61-0,78) | 0,69(0,64-0,74) | NA | |||
| ↓ paritaprevir | 0,34(0,25-0,48) | 0,30(0,23-0,38) | NA | |||
| ΦαινοβαρβιτάληΜηχανισμός: επαγωγή του CYP3A4 από τη φαινοβαρβιτάλη. | dasabuvir + ombitasvir/parit aprevir/ritonavi r | Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται:↓ dasabuvir↓ paritaprevir↓ ombitasvir | Η ταυτόχρονη χρήση αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). | |||
| ΦαινυτοΐνηΜηχανισμός: επαγωγή του CYP3A4 από τη φαινυτοΐνη. | dasabuvir + ombitasvir/parit aprevir/ritonavi r | Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται:↓ dasabuvir↓ paritaprevir↓ ombitasvir | Η ταυτόχρονη χρήση αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). | |||
| S-μεφαινυτοΐνη | dasabuvir + ombitasvir/parit | Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται: | Ενδέχεται να χρειασθεί κλινική | |||
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
| Φαρμακευτικό προϊόν/ Πιθανός Μηχανισμός Αλληλεπίδρασης | ΧΟΡΗΓΕΙΤΑΙ ΜΑΖΙ ΜΕ | ΔΡΑΣΗ | Cmax | AUC | Ctrough | Κλινικά Σχόλια |
| Μηχανισμός: επαγωγή του CYP2C19 από τη ριτοναβίρη. | aprevir/ritonavi r | ↓ s- μεφαινυτοΐνη | παρακολούθηση και προσαρμογή της δόσης της s- μεφαινυτοΐνη. | |||
| ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΑ | ||||||
| Εσιταλοπράμη10 mg εφάπαξ δόση | dasabuvir + ombitasvir/parit aprevir/ritonavir | ↔ εσιταλοπράμ η | 1,00(0,96-1,05) | 0,87(0,80-0,95) | NA | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για την εσιταλοπράμη. |
| ↑ S- Desmethylcitalopram | 1,15(1,10-1,21) | 1,36(1,03-1,80) | NA | |||
| ↔ dasabuvir | 1,10(0,95-1,27) | 1,01(0,93-1,10) | 0,89(0,79-1,00) | |||
| ↔ ombitasvir | 1,09(1,01-1,18) | 1,02(1,00-1,05) | 0,97(0,92-1,02) | |||
| ↔ paritaprevir | 1,12(0,88-1,43) | 0,98(0,85-1,14) | 0,71(0,56-0,89) | |||
| Ντουλοξετίνη60 mg εφάπαξ δόση | dasabuvir + ombitasvir/parit aprevir/ritonavir | ↓ ντουλοξετίν η | 0,79(0,67-0,94) | 0,75(0,67-0,83) | NA | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για τη ντουλοξετίνη.Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για το dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. |
| ↔ dasabuvir | 0,94(0,81-1,09) | 0,92(0,81-1,04) | 0,88(0,76-1,01) | |||
| ↔ ombitasvir | 0,98(0,88-1,08) | 1,00(0,95-1,06) | 1,01(0,96-1,06) | |||
| ↓ paritaprevir | 0,79(0,53-1,16) | 0,83(0,62-1,10) | 0,77(0,65-0,91) | |||
| ΑΝΤΙΜΥΚΗΤΙΑΣΙΚΑ | ||||||
| Κετοκοναζόλη400 mg άπαξ ημερησίωςΜηχανισμός: αναστολή των CYP3A4/P-gpαπό την κετοκοναζόλη και το paritaprevir/ritonavir/ombitasvir. | dasabuvir + ombitasvir/parit aprevir/ritonavir | ↑ κετοκοναζόλ η | 1,15(1,09-1,21) | 2,17(2,05-2,29) | NA | Η ταυτόχρονη χρήση αντενδείκνυται (βλέπε την Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος του ombitasvir/paritaprev ir/ritonavir ). |
| ↑ dasabuvir | 1,16(1,03-1,32) | 1,42(1,26-1,59) | NA | |||
| ↔ ombitasvir | 0,98(0,90-1,06) | 1,17(1,11-1,24) | NA | |||
| ↑ paritaprevir | 1,37(1,11-1,69) | 1,98(1,63-2,42) | NA | |||
| ΑΝΤΙΫΠΕΡΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΑ | ||||||
| Γεμφιβροζίλη600 mg δις ημερησίωςΜηχανισμός: Η αύξηση της έκθεσης σε dasabuvir οφείλεται στην αναστολή του CYP2C8 και η αύξηση σε paritaprevirπιθανόν | dasabuvir + ombitasvir/parit aprevir/ritonavir | ↑ dasabuvir | 2,01(1,71-2,38) | 11,25(9,05-13,99) | ΝΑ | Η ταυτόχρονη χρήση αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). |
| ↑ paritaprevir | 1,21(0,94-1,57) | 1,38(1,18-1,61) | ΝΑ | |||
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
| Φαρμακευτικό προϊόν/ Πιθανός Μηχανισμός Αλληλεπίδρασης | ΧΟΡΗΓΕΙΤΑΙ ΜΑΖΙ ΜΕ | ΔΡΑΣΗ | Cmax | AUC | Ctrough | Κλινικά Σχόλια |
| οφείλεται στην αναστολή της OATP1Β1 από τη γεμφιβροζίλη. | ||||||
| ΑΝΤΙΜΥΚΟΒΑΚΤΗΡΙΑΚΑ | ||||||
| ΡιφαμπικίνηΜηχανισμός: επαγωγή του CYP3A4/CYP2C8 από τη ριφαμπικίνη. | dasabuvir + ombitasvir/parit aprevir/ritonavi r | Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται:↓ dasabuvir↓ ombitasvir↓ paritaprevir | Η ταυτόχρονη χρήση αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). | |||
| ΑΠΟ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ ΔΙΓΟΥΑΝΙΔΙΑ | ||||||
| Μετφορμίνη500 mg εφάπαξ δόση | dasabuvir + ombitasvir/parit aprevir/ritonavir | ↓μετφορμίνη | 0,77(0,71-0,83) | 0,90(0,84-0,97) | NA | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για την μετφορμίνη όταν συγχορηγείται με dasabuvir + ombitasvir/paritaprev ir/ritonavir. |
| ↔ dasabuvir | 0,83(0,74-0,93) | 0,86(0,78-0,94) | 0,95(0,84-1,07) | |||
| ↔ ombitasvir | 0,92(0,87-0,98) | 1,01(0,97-1,05) | 1,01(0,98-1,04) | |||
| ↓paritaprevir | 0,63(0,44-0,91) | 0,80(0,61-1,03) | 1,22(1,13-1,31) | |||
| ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΕΣ ΔΙΑΥΛΩΝ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ | ||||||
| Αμλοδιπίνη5 mg εφάπαξ δόσηΜηχανισμός: αναστολή του CYP3A4 από τη ριτοναβίρη. | dasabuvir + ombitasvir/parit aprevir/ritonavir | ↑ αμλοδιπίνη | 1,26(1,11-1,44) | 2,57(2,31-2,86) | ΝΑ | Μείωση της δόσης αμλοδιπίνης κατά 50% και παρακολούθηση των ασθενών για κλινικές επιδράσεις. |
| ↔ dasabuvir | 1,05(0,97-1,14) | 1,01(0,96-1,06) | 0,95(0,89-1,01) | |||
| ↔ ombitasvir | 1,00(0,95-1,06) | 1,00(0,97-1,04) | 1,00(0,97-1,04) | |||
| ↓ paritaprevir | 0,77(0,64-0,94) | 0,78(0,68-0,88) | 0,88(0,80-0,95) | |||
| ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΠΤΙΚΑ | ||||||
| Αιθινυλοιστραδιό λη/ norgestimate0,035/0,25 mgάπαξ ημερησίωςΜηχανισμός: πιθανόν να οφείλεται σε αναστολή της UGT από τα paritaprevir, ombitasvir και dasabuvir. | dasabuvir + ombitasvir/parit aprevir/ritonavir | ↔ αιθινυλοιστρ αδιόλη | 1,16(0,90-1,50) | 1,06(0,96-1,17) | 1,12(0,94-1,33) | Από στόματος αντισυλληπτικά που περιέχουν αιθυνυλοιστραδιόλη αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). |
| Μεταβολίτες norgestimate: | ||||||
| ↑ νοργεστρέλη | 2,26(1,91-2,67) | 2,54(2,09-3,09) | 2,93(2,39-3,57) | |||
| ↑ nor- elgestromine | 2,01(1,77-2,29) | 2,60(2,30-2,95) | 3,11(2,51-3,85) | |||
| ↓ dasabuvir | 0,51(0,22-1,18) | 0,48(0,23-1,02) | 0,53(0,30-0,95) | |||
| ↔ ombitasvir | 1,05(0,81-1,35) | 0,97(0,81-1,15) | 1,00(0,88-1,12) | |||
| ↓ paritaprevir | 0,70(0,40-1,21) | 0,66(0,42-1,04) | 0,87(0,67-1,14) | |||
| Νοραιθινδρόνη(χάπι προγεστερόνης μόνο) | dasabuvir + ombitasvir/parit aprevir/ritonavir | ↔ νοραιθινδρό νη | 0,83(0,69-1,01) | 0,91(0,76-1,09) | 0,85(0,64-1,13) | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για τη νοραιθινδρόνη ή το dasabuvir + ombitasvir/paritaprev ir/ritonavir. |
| ↔ dasabuvir | 1,01(0,90-1,14) | 0,96(0,85-1,09) | 0,95(0,80-1,13) | |||
| ↔ ombitasvir | 1,00(0,93-1,08) | 0,99(0,94-1,04) | 0,97(0,90-1,03) | |||
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
| Φαρμακευτικό προϊόν/ Πιθανός Μηχανισμός Αλληλεπίδρασης | ΧΟΡΗΓΕΙΤΑΙ ΜΑΖΙ ΜΕ | ΔΡΑΣΗ | Cmax | AUC | Ctrough | Κλινικά Σχόλια |
| 0,35 mg άπαξ ημερησίως | ↑ paritaprevir | 1,24(0,95-1,62) | 1,23(0,96-1,57) | 1,43(1,13-1,80) | ||
| ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΑ | ||||||
| Φουροσεμίδη20 mg εφάπαξ δόσηΜηχανισμός: πιθανόν να οφείλεται στην αναστολή της UGT1A1 από τα paritaprevir, ombitasvir και dasabuvir. | dasabuvir + ombitasvir/parit aprevir/ritonavir | ↑ φουροσεμίδ η | 1,42(1,17-1,72) | 1,08(1,00-1,17) | ΝΑ | Να γίνεται παρακολούθηση των ασθενών για κλινικά αποτελέσματα, μπορεί να απαιτείται μείωση της δόσης της φουροσεμίδης έως 50%.Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για το dasabuvir + ombitasvir/paritaprev ir/ritonavir. |
| ↔ dasabuvir | 1,12(0,96-1,31) | 1,09(0,96-1,23) | 1,06(0,98-1,14) | |||
| ↔ ombitasvir | 1,1,4(1,03-1,26) | 1,07(1,01-1,12) | 1,12(1,08-1,16) | |||
| ↔ paritaprevir | 0,93(0,63-1,36) | 0,92(0,70-1,21) | 1,26(1,16-1,38) | |||
| HCV ΑΝΤΙΪΙΚΑ | ||||||
| Σοφοσμπουβίρη400 mg μια φορά ημεσησίωςΜηχανισμός: αναστολή του BCRP και του P- gp από το paritaprevir, το ritonavir και το dasabuvir | dasabuvir + ombitasvir/paritap revir/ritonavir | ↑ σοφοσμπουβ ίρη | 1,61(1,38-1,88) | 2,12(1,91-2,37) | NA | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για την σοφοσμπουβίρη όταν χορηγείται με dasabuvir + ombitasvir/paritaprev ir/ritonavir. |
| ↑ GS- 331007 | 1,02(0,90-1,16) | 1,27(1,14-1,42) | NA | |||
| ↔ dasabuvir | 1,09(0,98-1,22) | 1,02(0,95-1,10) | 0,85(0,76-0,95) | |||
| ↔ ombitasvir | 0,93(0,84-1,03) | 0,93(0,87-0,99) | 0,92(0,88-0,96) | |||
| ↔ paritaprevir | 0,81(0,65-1,01) | 0,85(0,71-1,01) | 0,82(0,67-1,01) | |||
| ΦΥΤΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ | ||||||
| St. John's Wort (hypericum perforatum)Μηχανισμός: επαγωγή του CYP3A4 από τοSt. John's Wort. | dasabuvir + ombitasvir/parit aprevir/ritonavi r | Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται:↓ dasabuvir↓ ombitasvir↓ paritaprevir | Η ταυτόχρονη χρήση αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). | |||
| HIV ΑΝΤΙΙΙΚΑ: ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΠΡΩΤΕΑΣΩΝΓια ένα γενικό σχόλιο σχετικά με τη θεραπεία ασθενών με συλλοίμωξη HIV, συμπεριλαμβανομένης μιας συζήτησης για τα διάφορα αντιρετροϊκά θεραπευτικά σχήματα που μπορούν να χρησιμοποιηθούν, παρακαλείσθε να δείτε την παράγραφο 4.4 (Θεραπεία ασθενών με HIV συλλοίμωξη) στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος του ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. | ||||||
| Αταζαναβίρη300 mg άπαξ ημερησίως (χορηγούμενα ταυτοχρόνως) | dasabuvir + ombitasvir/parit aprevir/ritonavir | ↔ αταζαναβίρη | 0,91(0,84-0,99) | 1,01(0,93-1,10) | 0,90(0,81-1,01) | |
| ↔ dasabuvir | 0,83(0,71-0,96) | 0,82(0,71-0,94) | 0,79(0,66-0,94) | |||
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
| Φαρμακευτικό προϊόν/ Πιθανός Μηχανισμός Αλληλεπίδρασης | ΧΟΡΗΓΕΙΤΑΙ ΜΑΖΙ ΜΕ | ΔΡΑΣΗ | Cmax | AUC | Ctrough | Κλινικά Σχόλια |
| Μηχανισμός: αύξηση στην έκθεση στο paritaprevir ενδέχεται να οφείλεται σε αναστολή των OATPs από τηναταζαναβίρη. | ↓ ombitasvir | 0,77(0,70-0,85) | 0,83(0,74-0,94) | 0,89(0,78-1,02) | Η συνιστώμενη δόση της αταζαναβίρης είναι 300 mg, χωρίς ριτοναβίρη, σε συνδυασμό με dasabuvir + ombitasvir/paritatpre vir/ritonavir. Η αταζαναβίρη πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με το dasabuvir + ombitasvir/paritatpre vir/ritonavir. Η δόση ριτοναβίρης στο ombitasvir/paritaprev ir/ritonavir θα προσδώσει φαρμακοκινητική ενίσχυση στην αταζαναβίρη.Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για το dasabuvir + ombitasvir/paritaprev ir/ritonavir.Ο συνδυασμός της αταζαναβίρης με ombitasvir/paritaprev ir/ritonavir + dasabuvir αυξάνει τα επίπεδα της χολερυθρίνης, ιδιαίτερα όταν η ριμπαβιρίνη είναι μέρος του θεραπευτικού σχήματος για την ηπατίτιδα C, βλέπε παραγράφους 4.4 και4.8. | |
| ↑ paritaprevir | 1,46(1,06-1,99) | 1,94(1,34-2,81) | 3,26(2,06-5,16) | |||
| Αταζαναβίρη / ριτοναβίρη300/100 mg άπαξ ημερησίως(χορηγούμενο το βράδυ)Μηχανισμός: Η αύξηση στην έκθεση στο paritaprevir ενδέχεται να οφείλεται σε αναστολή των OATP1B1/B3και CYP3A από την αταζαναβίρη και αναστολή από επιπρόσθετη δόση ριτοναβίρης. | dasabuvir + ombitasvir/parit aprevir/ritonavir | ↔ αταζαναβίρη | 1,02(0,92-1,13) | 1,19(1,11-1,28) | 1,68(1,44-1,95) | |
| ↔ dasabuvir | 0,81(0,73-0,91) | 0,81(0,71-0,92) | 0,80(0,65-0,98) | |||
| ↔ ombitasvir | 0,83(0,72-0,96) | 0,90(0,78-1,02) | 1,00(0,89-1,13) | |||
| ↑ paritaprevir | 2,19(1,61-2,98) | 3,16(2,40-4,17) | 11,95(8,94-15,98) | |||
| Δαρουναβίρη800 mg άπαξ ημερησίως (χορηγούμενο ταυτόχρονα)Μηχανισμός: άγνωστος | dasabuvir + ombitasvir/parit aprevir/ritonavir | ↓ δαρουναβίρη | 0,92(0,87-0,98) | 0,76(0,71-0,82) | 0,52(0,47-0,58) | |
| ↔ dasabuvir | 1,10(0,88-1,37) | 0,94(0,78-1,14) | 0,90(0,76-1,06) | |||
| ↔ ombitasvir | 0,86(0,77-0,95) | 0,86(0,79-0,94) | 0,87(0,82-0,92) | |||
| ↑ paritaprevir | 1,54(1,14-2,09) | 1,29(1,04-1,61) | 1,30(1,09-1,54) |
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
| Φαρμακευτικό προϊόν/ Πιθανός Μηχανισμός Αλληλεπίδρασης | ΧΟΡΗΓΕΙΤΑΙ ΜΑΖΙ ΜΕ | ΔΡΑΣΗ | Cmax | AUC | Ctrough | Κλινικά Σχόλια |
| Δαρουναβίρη / ριτοναβίρη600/100 mg δις ημερησίωςΜηχανισμός: άγνωστος | dasabuvir + ombitasvir/parit aprevir/ritonavir | ↔ δαρουναβίρη | 0,87(0,79-0,96) | 0,80(0,74-0,86) | 0,57(0,48-0,67) | Η συνιστώμενη δόση της δαρουναβίρης είναι 800 mg άπαξ ημερησίως, χωρίς ριτοναβίρη, όταν χορηγείται την ίδια ώρα με το ombitasvir/paritaprev ir/ritonavir + dasabuvir (η δόση ριτοναβίρης στο ombitasvir/paritaprev ir/ritonavir θα προσδώσει φαρμακοκινητική ενίσχυση στη δαρουναβίρη). Αυτό το σχήμα μπορεί να χρησιμοποιηθεί απουσία εκτεταμένης αντοχής σε αναστολείς πρωτεασών, PI (δηλαδή, έλλειψη μεταλλάξεων που σχετίζονται με αντίσταση στη δαρουναβίρη, RAMs), βλέπε επίσης παράγραφο 4.4.Η δαρουναβίρη σε συνδυασμό με ombitasvir/paritaprev ir/ritonavir + dasabuvir δεν συνιστάται σε ασθενείς με εκτεταμένη αντοχή σε PI.Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για το dasabuvir + ombitasvir/paritaprev ir/ritonavir. |
| ↓ dasabuvir | 0,84(0,67-1,05) | 0,73(0,62-0,86) | 0,54(0,49-0,61) | |||
| ↓ ombitasvir | 0,76(0,65-0,88) | 0,73(0,66-0,80) | 0,73(0,64-0,83) | |||
| ↓ paritaprevir | 0,70(0,43-1,12) | 0,59(0,44-0,79) | 0,83(0,69-1,01) | |||
| Δαρουναβίρη / ριτοναβίρη800/100 mg άπαξ ημερησίως(χορηγούμενο το βράδυ)Μηχανισμός: άγνωστος | dasabuvir + ombitasvir/parit aprevir/ritonavir | ↑ δαρουναβίρη | 0,79(0,70-0,90) | 1,34(1,25-1,43) | 0,54(0,48-0,62) | |
| ↓ dasabuvir | 0,75(0,64-0,88) | 0,72(0,64-0,82) | 0,65(0,58-0,72) | |||
| ↔ ombitasvir | 0,87(0,82-0,93) | 0,87(0,81-0,93) | 0,87(0,80-0,95) | |||
| ↓ paritaprevir | 0,70(0,50-0,99) | 0,81(0,60-1,09) | 1,59(1,23-2,05) | |||
| Λοπιναβίρη / ριτοναβίρη400/100 mg δις ημερησίως1Μηχανισμός: αύξηση στην | dasabuvir + ombitasvir/parit aprevir/ritonavir | ↔ λοπιναβίρη | 0,87(0,76-0,99) | 0,94(0,81-1,10) | 1,15(0,93-1,42) | |
| ↔ dasabuvir | 0,99(0,75-1,31) | 0,93(0,75-1,15) | 0,68(0,57-0,80) | |||
| ↔ ombitasvir | 1,14(1,01-1,28) | 1,17(1,07-1,28) | 1,24(1,14-1,34) |
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
| Φαρμακευτικό προϊόν/ Πιθανός Μηχανισμός Αλληλεπίδρασης | ΧΟΡΗΓΕΙΤΑΙ ΜΑΖΙ ΜΕ | ΔΡΑΣΗ | Cmax | AUC | Ctrough | Κλινικά Σχόλια |
| έκθεση στο paritaprevir ενδέχεται να οφείλεται σε αναστολή του CYP3A/μεταφορέων εκροής από τη λοπιναβίρη και την υψηλότερη δόση ριτοναβίρης. | ↑ paritaprevir | 2,04(1,30-3,20) | 2,17(1,63-2,89) | 2,36(1,00-5,55) | Ο συνδυασμός λοπιναβίρη/ ριτοναβίρη 400/100 mg δις ημερησίως ή 800/200 mg άπαξ ημερησίως αντενδείκνυται με dasabuvir καιombitasvir/paritaprev ir/ritonavir λόγω αύξησης στην εκθέση στο paritaprevir (βλέπε Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος τουombitasvir/paritaprev ir/ritonavir). | |
| HIV ΑΝΤΙΙΚΑ: ΜΗ ΝΟΥΚΛΕΟΣΙΔΙΚΟΙ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΑΝΑΣΤΡΟΦΗΣ ΜΕΤΑΓΡΑΦΑΣΗΣ | ||||||
| Ριλπιβιρίνη225 mg άπαξ ημερησίως χορηγούμενα το πρωί, με τροφήΜηχανισμός: αναστολή του CYP3A από τη ριτοναβίρη | dasabuvir + ombitasvir/parit aprevir/ritonavir | ↑ ριλπιβιρίνη | 2,55(2,08-3,12) | 3,25(2,80-3,77) | 3,62(3,12-4,21) | Η συγχορήγηση του dasabuvir και του ombitasvir/paritaprev ir/ritonavir με ριλπιβιρίνη άπαξ ημερησίως πρέπει να εξετάζεται μόνο σε ασθενείς χωρίς γνωστή παράταση του διαστήματος QT, και χωρίς άλλα συγχορηγούμενα φάρμακα που παρατείνουν το διάστημα QT. Σε περίπτωση που χρησιμοποιείται ο συνδυασμός, πρέπει να εκτελείται τακτικός ΗΚΓ έλεγχος, βλέπε παράγραφο 4.4.Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για το dasabuvir + ombitasvir/paritaprev ir/ritonavir. |
| ↔ dasabuvir | 1,18(1,02-1,37) | 1,17(0,99-1,38) | 1,10(0,89-1,37) | |||
| ↔ ombitasvir | 1,11(1,02-1,20) | 1,09(1,04-1,14) | 1,05(1,01-1,08) | |||
| ↑ paritaprevir | 1,30(0,94-1,81) | 1,23(0,93-1,64) | 0,95(0,84-1,07) | |||
| Εφαβιρένζη/ εμτρισιταβίνη/τεν οφοβίρη δισοπροξίλη600/300/200 mg άπαξ ημερησίωςΜηχανισμός: πιθανή ενζυμική | dasabuvir + ombitasvir/parit aprevir/ritonavir | Η συγχορήγηση θεραπευτικών σχημάτων με βάση την εφαβιρένζη (ενζυμικός επαγωγέας) μεparitaprevir/ριτοναβίρη + dasabuvir, είχε ως αποτέλεσμα αυξήσεις της ALT και, ως εκ τούτου, πρώιμη διακοπή της μελέτης. | Η συγχορήγηση με θεραπευτικά σχήματα που περιέχουν εφαβιρένζη αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). | |||
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
| Φαρμακευτικό προϊόν/ Πιθανός Μηχανισμός Αλληλεπίδρασης | ΧΟΡΗΓΕΙΤΑΙ ΜΑΖΙ ΜΕ | ΔΡΑΣΗ | Cmax | AUC | Ctrough | Κλινικά Σχόλια |
| αναστολή από την εφαβιρένζη. | ||||||
| Νεβιραπίνη Ετραβιρίνη | dasabuvir + ombitasvir/parit aprevir/ritonavir | Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται:↓ dasabuvir↓ ombitasvir↓ paritaprevir | Η ταυτόχρονη χρήση αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). | |||
| HIV ΑΝΤΙΙΙΚΑ: ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΙΝΤΕΓΚΡΑΣΗΣ | ||||||
| Ντολουτεγκραβίρ η50 mg μια φορά ημερησίωςΜηχανισμός: πιθανώς λόγω της αναστολης του UGT1A1 από το paritaprevir, το dasabuvir και το ombitasvir και της αναστολής του CYP3A4 από το ritonavir | dasabuvir + ombitasvir/paritap revir/ritonavir | ↑ ντολουτεγκρ αβίρη | 1,22(1,15-1,29) | 1,38(1,30-1,47) | 1,36(1,19-1,55) | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για τη ντολουτεγκραβίρη όταν χορηγείται με dasabuvir + ombitasvir/paritaprev ir/ritonavir. |
| ↔ dasabuvir | 1,01(0,92-1,11) | 0,98(0,92-1,05) | 0,92(0,85-0,99) | |||
| ↔ ombitasvir | 0,96(0,89-1,03) | 0,95(0,90-1,00) | 0,92(0,87-0,98) | |||
| ↔ paritaprevir | 0,89(0,69-1,14) | 0,84(0,67-1,04) | 0,66(0,59-0,75) | |||
| Ραλτεγκραβίρη400 mg δις ημερησίωςΜηχανισμός: αναστολή της UGT1A1 από τα paritaprevir, ombitasvir καιdasabuvir. | dasabuvir + ombitasvir/parit aprevir/ritonavir | ↑ ραλτεγκραβί ρη | 2,33(1,66-3,27) | 2,34(1,70-3,24) | 2,00(1,17-3,42) | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για τη ραλτεγκραβίρη ή το dasabuvir + ombitasvir/paritaprevi r/ritonavir. |
| Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές μεταβολές στην έκθεση σε dasabuvir, paritaprevir καιombitasvir (με βάση τη σύγκριση με ιστορικά δεδομένα) κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης. | ||||||
| HIV ΑΝΤΙΙΙΚΑ: ΝΟΥΚΛΕΟΣΙΔΙΚΟΙ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ | ||||||
| Αβακαβίρη/ λαμιβουδίνη600/300 mg μια φορά ημεσησίως | dasabuvir + ombitasvir/parit aprevir/ritonavir | ↔ αβακαβίρη | 0,87(0,78-0,98) | 0,94(0,90-0,99) | NA | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για την αβακαβίρη ή τη λαμιβουδίνη όταν χορηγούνται με dasabuvir + ombitasvir/paritaprev ir/ritonavir. |
| ↓ λαμιβουδίνη | 0,78(0,72-0,84) | 0,88(0,82-0,93) | 1,29(1,05-1,58) | |||
| ↔ dasabuvir | 0,94(0,86-1,03) | 0,91(0,86-0,96) | 0,95(0,88-1,02) | |||
| ↔ ombitasvir | 0,82(0,76-0,89) | 0,91(0,87-0,95) | 0,92(0,88-0,96) | |||
| ↔ paritaprevir | 0,84(0,69-1,02) | 0,82(0,70-0,97) | 0,73(0,63-0,85) | |||
| Εμτρισιταβίνη / τενοφοβίρη200 mg άπαξ ημερησίως | dasabuvir + ombitasvir/parit aprevir/ritonavir | ↔εμτρισιταβίν η | 1,05(1,00-1,12) | 1,07(1,00-1,14) | 1,09(1,01-1,17) | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για την εμτρισιταβίνη/τενοφο βίρη και το dasabuvir |
| ↔ τενοφοβίρη | 1,07(0,93-1,24) | 1,13(1,07-1,20) | 1,24(1,13-1,36) | |||
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
| Φαρμακευτικό προϊόν/ Πιθανός Μηχανισμός Αλληλεπίδρασης | ΧΟΡΗΓΕΙΤΑΙ ΜΑΖΙ ΜΕ | ΔΡΑΣΗ | Cmax | AUC | Ctrough | Κλινικά Σχόλια |
| /300 mg άπαξ ημερησίως | ↔ dasabuvir | 0,85(0,74-0,98) | 0,85(0,75-0,96) | 0,85(0,73-0,98) | +ombitasvir/paritaprevi r/ritonavir. | |
| ↔ ombitasvir | 0,89(0,81-0,97) | 0,99(0,93-1,05) | 0,97(0,90-1,04) | |||
| ↓ paritaprevir | 0,68(0,42-1,11) | 0,84(0,59-1,17) | 1,06(0,83-1,35) | |||
| ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ HMG CoA ΑΝΑΓΩΓΑΣΗΣ | ||||||
| Ροσουβαστατίνη5 mg άπαξ ημερησίωςΜηχανισμός: αναστολή της OATP1B από το paritaprevir και αναστολή της BCRP από τα dasabuvirparitaprevir, και ριτοναβίρη. | dasabuvir + ombitasvir/parit aprevir/ritonavir | ↑ροσουβαστα τίνη | 7,13(5,11-9,96) | 2,59(2,09-3,21) | 0,59(0,51-0,69) | Η μέγιστη ημερήσια δόση της ροσουβαστατίνης πρέπει να είναι τα5 mg (βλέπεπαράγραφο 4.4)Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για το dasabuvir + ombitasvir/paritaprevi r/ritonavir. |
| ↔ dasabuvir | 1,07(0,92-1,24) | 1,08(0,92-1,26) | 1,15(1,05-1,25) | |||
| ↔ ombitasvir | 0,92(0,82-1,04) | 0,89(0,83-0,95) | 0,88(0,83-0,94) | |||
| ↑ paritaprevir | 1,59(1,13-2,23) | 1,52(1,23-1,90) | 1,43(1,22-1,68) | |||
| Πραβαστατίνη10 mg άπαξ ημερησίωςΜηχανισμός: αναστολή της OATP1B1 από το paritaprevir. | dasabuvir + ombitasvir/parit aprevir/ritonavir | ↑ πραβαστατίν η | 1,37(1,11-1,69) | 1,82(1,60-2,08) | ΝΑ | Μείωση της δόσης πραβαστατίνης κατά 50%.Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για το dasabuvir + ombitasvir/paritaprevi r/ritonavir. |
| ↔ dasabuvir | 1,00(0,87-1,14) | 0,96(0,85-1,09) | 1,03(0,91-1,15) | |||
| ↔ ombitasvir | 0,95(0,89-1,02) | 0,94(0,89-0,99) | 0,94(0,89-0,99) | |||
| ↔ paritaprevir | 0,96(0,69-1,32) | 1,13(0,92-1,38) | 1,39(1,21-1,59) | |||
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
| Φαρμακευτικό προϊόν/ Πιθανός Μηχανισμός Αλληλεπίδρασης | ΧΟΡΗΓΕΙΤΑΙ ΜΑΖΙ ΜΕ | ΔΡΑΣΗ | Cmax | AUC | Ctrough | Κλινικά Σχόλια |
| ΦλουβαστατίνηΜηχανισμός: αναστολή της OATP1B/BCRPαπό το paritaprevirΠιταβαστατίνηΜηχανισμός: αναστολή της OATP1B από το paritaprevir | dasabuvir + ombitasvir/parit aprevir/ritonavir | Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται:↑ φλουβαστατίνη↑ πιταβαστατίνη↔ dasabuvir↔ ombitasvir↔ paritaprevir | Η ταυτόχρονη χρήση με φλουβαστατίνη και πιταβαστατίνη δε συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.4).Συνιστάται προσωρινή αναστολή της φλουβαστατίνης και πιταβαστατίνης για όσο διαρκεί η θεραπεία. Σε περίπτωση που κατά τη διάρκεια της θεραπείας απαιτείται θεραπεία με στατίνες, πιθανόν να χρειασθεί αλλαγή για χορήγηση μειωμένης δόσης πραβαστατίνης ή ροσουβαστατίνης.Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για το dasabuvir + ombitasvir/paritaprevi r/ritonavir. | |||
| ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ | ||||||
| Κυκλοσπορίνη30 mg άπαξ ημερησίως εφάπαξ δόση3Μηχανισμός: Η επίδραση στην κυκλοσπορίνη οφείλεται στην αναστολή του CYP3A4 από τη ριτοναβίρη και η αύξηση στην έκθεση στο paritaprevir ενδέχεται να οφείλεται σε αναστολή των OATP/BCRP/P-gp από την κυκλοσπορίνη. | dasabuvir + ombitasvir/parit aprevir/ritonavir | ↑ κυκλοσπορίν η | 1,01(0,85-1,20) | 5,82(4,73-7,14) | 15,8(13,8-18,09) | Κατά την έναρξη της συγχορήγησης με dasabuvir και ombitasvir/paritaprev ir/ritonavir, δώστε το ένα πέμπτο της συνολικής ημερήσιας δόσης της κυκλοσπορίνης άπαξ ημερησίως με ombitasvir/paritaprev ir/ ritonavir.Παρακολούθηση των επιπέδων της κυκλοσπορίνης και προσαρμογή της δόσης και/ή της συχνότητας χορήγησης της δόσης, όπως απαιτείται.Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για το dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. |
| ↓ dasabuvir | 0,66(0,58-0,75) | 0,70(0,65-0,76) | 0,76(0,71-0,82) | |||
| ↔ ombitasvir | 0,99(0,92-1,07) | 1,08(1,05-1,11) | 1,15(1,08-1,23) | |||
| ↑ paritaprevir | 1,44(1,16-1,78) | 1,72(1,49-1,99) | 1,85(1,58-2,18) | |||
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
| Φαρμακευτικό προϊόν/ Πιθανός Μηχανισμός Αλληλεπίδρασης | ΧΟΡΗΓΕΙΤΑΙ ΜΑΖΙ ΜΕ | ΔΡΑΣΗ | Cmax | AUC | Ctrough | Κλινικά Σχόλια |
| Εβερόλιμους0,75 mg εφάπαξ δόσηΜηχανισμός: η επίδραση στo εβερόλιμους οφείλεται στην αναστολή του CYP3A4 από το ritonavir | dasabuvir + ombitasvir/parit aprevir/ritonavir | ↑ εβερόλιμους | 4,74(4,29-5,25) | 27,1(24,5-30,1) | 16,1(14,5-17,9)4 | Η συγχορήγηση του dasabuvir + ombitasvir/paritaprev ir/ritonavir με εβερόλιμους δεν συνιστάται λόγω της σημαντικής αύξησης των εκθέσεων του εβερόλιμους οι οποίες δεν μπορούν να ρυθμιστούν σωστά με προσαρμογή της δόσης με τις διαθέσιμες δοσολογικές περιεκτικότητες. |
| ↔ dasabuvir | 1,03(0,90-1,18) | 1,08(0,98-1,20) | 1,14(1,05-1,23) | |||
| ↔ ombitasvir | 0,99(0,95-1,03) | 1,02(0,99-1,05) | 1,02(0,99-1,06) | |||
| ↔ paritaprevir | 1,22(1,03-1,43) | 1,26(1,07-1,49) | 1,06(0,97-1,16) | |||
| Σιρόλιμους0,5 mg εφάπαξ δόση5Μηχανισμός: η επίδραση στo σιρόλιμους οφείλεται στην αναστολή του CYP3A4 από το ritonavir | dasabuvir + ombitasvir/parit aprevir/ritonavir | ↑ σιρόλιμους | 6,40(5,34-7,68) | 38,0(31,5-45,8) | 19,6(16,7-22,9)6 | Η ταυτόχρονη χρήση τουσιρόλιμους με dasabuvir + ombitasvir/paritaprev ir/ritonavir δεν συνιστάται, εκτός εάν ταοφέλη υπερτερούν των κινδύνων (βλέπε παράγραφο 4.4). Αν το σιρόλιμουςχρησιμοποιείται μαζί με dasabuvir + ombitasvir/paritaprev ir/ritonavir, χορηγήστε 0,2 mg σιρόλιμους δύο φορές την εβδομάδα (κάθε 3 ή 4 ημέρες, τις ίδιες δύο ημέρες κάθε εβδομάδα).Οι συγκεντρώσεις του σιρόλιμους στο αίμα πρέπει να παρακολουθούνται κάθε 4 με 7 ημέρεςμέχρι 3 διαδοχικές μετρήσεις των κατωτέρων επιπέδων δείξουν σταθερές συγκεντρώσεις του σιρόλιμους. Η δόση του σιρόλιμους ή / και η συχνότητα λήψης θα πρέπει ναπροσαρμόζονται |
| ↔ dasabuvir | 1,04(0,89-1,22) | 1,07(0,95-1,22) | 1,13(1,01-1,25) | |||
| ↔ ombitasvir | 1,03(0,93-1,15) | 1,02(0,96-1,09) | 1,05(0,98-1,12) | |||
| ↔ paritaprevir | 1,18(0,91-1,54) | 1,19(0,97-1,46) | 1,16(1,00-1,34) |
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
| Φαρμακευτικό προϊόν/ Πιθανός Μηχανισμός Αλληλεπίδρασης | ΧΟΡΗΓΕΙΤΑΙ ΜΑΖΙ ΜΕ | ΔΡΑΣΗ | Cmax | AUC | Ctrough | Κλινικά Σχόλια |
| ανάλογα με τις ανάγκες.5 ημέρες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας dasabuvir+ombitasvir/paritaprev ir/ritonavir, η δόση και η συχνότητα λήψης του σιρόλιμους πριν από τη λήψη dasabuvir + ombitasvir/paritaprev ir/ritonavir πρέπει να συνεχιστεί, παράλληλα με τη συνήθη παρακολούθηση τωνσυγκεντρώσεων του σιρόλιμους στο αίμα. | ||||||
| Τακρόλιμους2 mg εφάπαξ δόση7Μηχανισμός: Η επίδραση στο τακρόλιμους οφείλεται στην αναστολή του CYP3A4 από τη ριτοναβίρη. | dasabuvir + ombitasvir/parit aprevir/ritonavir | ↑ τακρόλιμους | 3,99(3,21-4,97) | 57,1(45,5-71,7) | 16,6(13,0-21,2) | Η ταυτόχρονη χρήση του τακρόλιμους με dasabuvir και ombitasvir/paritaprev ir/ritonavir δεν συνιστάται εκτός εάν τα οφέλη υπερτερούν των κινδύνων (βλέπε παράγραφο 4.4).Εάν χρησιμοποιείτε ταυτόχρονα τακρόλιμους με dasabuvir και ombitasvir/paritaprev ir/ritonavir, το τακρόλιμους δεν πρέπει να χορηγείται κατά την ημέρα που ξεκίνα η χορήγηση των dasabuvir και ombitasvir/paritaprev ir/ritonavir. Μια ημέρα μετά την αρχική χορήγηση dasabuvir και ombitasvir/paritaprev ir/ritonavir, ξαναρχίστε τη χορήγηση τακρόλιμους σε μειωμένη δόση με βάση τις ολικές συγκεντρώσεις του τακρόλιμους στο αίμα. Η συνιστώμενηδοσολογία |
| ↔ dasabuvir | 0,85(0,73-0,98) | 0,90(0,80-1,02) | 1,01(0,91-1,11) | |||
| ↔ ombitasvir | 0,93(0,88-0,99) | 0,94(0,89-0,98) | 0,94(0,91-0,96) | |||
| ↓ paritaprevir | 0,57(0,42-0,78) | 0,66(0,54-0,81) | 0,73(0,66-0,80) |
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
| Φαρμακευτικό προϊόν/ Πιθανός Μηχανισμός Αλληλεπίδρασης | ΧΟΡΗΓΕΙΤΑΙ ΜΑΖΙ ΜΕ | ΔΡΑΣΗ | Cmax | AUC | Ctrough | Κλινικά Σχόλια |
| τακρόλιμους είναι 0,5 mg κάθε 7 ημέρες.Οι ολικές συγκεντρώσεις του τακρόλιμους στο αίμα πρέπει να παρακολουθούνται κατά την έναρξη και κατά τη διάρκεια συγχορήγησης με dasabuvir και ombitasvir/paritaprev ir/ritonavir και η δόση και / ή η συχνότητα λήψης πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα με τις ανάγκες. Μετά την ολοκλήρωση της θεραπεία με dasabuvir και ombitasvir/paritaprev ir/ritonavir, η κατάλληλη δόση και η συχνότητα λήψης του τακρόλιμους θα πρέπει να καθοριστεί από την εκτίμηση των συγκεντρώσεων του τακρόλιμους στοαίμα | ||||||
| ΧΗΛΙΚΑ ΣΥΜΠΛΟΚΑ ΣΙΔΗΡΟΥ | ||||||
| Deferasirox | dasabuvir + ombitasvir/parit aprevir/ritonavir | Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται:↑ dasabuvir | Το deferasirox μπορεί να αυξήσει την έκθεση στο dasabuvir και πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή. | |||
| ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΠΡΟΙΟΝΤΑ ΠΟΥ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΟΥΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΣΚΛΗΡΥΝΣΗ ΚΑΤΑ ΠΛΑΚΑΣ | ||||||
| Τεριφλουνομίδη | dasabuvir + ombitasvir/parit aprevir/ritonavir | Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται:↑ dasabuvir | Η τεριφλουνομίδη μπορεί να αυξήσει την έκθεση στο dasabuvir και πρέπει να χρησιμοποιείται μεπροσοχή. | |||
| ΟΠΙΟΕΙΔΗ | ||||||
| Μεθαδόνη20-120 mg άπαξ ημερησίως8 | dasabuvir + ombitasvir/parit aprevir/ritonavir | ↔ R- μεθαδόνη | 1,04(0,98-1,11) | 1,05(0,98-1,11) | 0,94(0,87-1,01) | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για τη μεθαδόνη και το dasabuvir + ombitasvir/paritaprevi r/ritonavir. |
| ↔ S- μεθαδόνη | 0,99(0,91-1,08) | 0,99(0,89-1,09) | 0,86(0,76-0,96) | |||
| ↔ ombitasvir/paritaprevir και dasabuvir (με βάση τη σύγκριση διασταυρούμενης μελέτης) | ||||||
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
| Φαρμακευτικό προϊόν/ Πιθανός Μηχανισμός Αλληλεπίδρασης | ΧΟΡΗΓΕΙΤΑΙ ΜΑΖΙ ΜΕ | ΔΡΑΣΗ | Cmax | AUC | Ctrough | Κλινικά Σχόλια |
| Βουπρενορφίνη/ν αλοξόνη4-24 mg/1-6 mg άπαξ ημερησίως8Μηχανισμός: αναστολή του CYP3A4 από τη ριτοναβίρη και αναστολή της UGT από τα paritaprevir, ombitasvir και dasabuvir. | dasabuvir + ombitasvir/parit aprevir/ritonavir | ↑ βουπρενορφί νη | 2,18(1,78-2,68) | 2,07(1,78-2,40) | 3,12(2,29-4,27) | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για τη βουπρενορφίνη/ναλοξ όνη και το dasabuvir+ombitasvir/paritaprevi r/ritonavir. |
| ↑ norbu- prenorphine | 2,07(1,42-3,01) | 1,84(1,30-2,60) | 2,10(1,49-2,97) | |||
| ↑ ναλοξόνη | 1,18(0,81-1,73) | 1,28(0,92-1,79) | NA | |||
| ↔ ombitasvir/paritaprevir και dasabuvir (με βάση τη σύγκριση διασταυρούμενης μελέτης) | ||||||
| ΜΥΟΧΑΛΑΡΩΤΙΚΑ | ||||||
| Καρισοπροδόλη250 mg εφάπαξ δόσηΜηχανισμός: επαγωγή του CYP2C19 από το ritonavir | dasabuvir + ombitasvir/parit aprevir/ritonavir | ↓καρισοπροδ όλη | 0,54(0,47-0,63) | 0,62(0,55-0,70) | NA | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για την καρισοπροδόλη. Αυξήστε τη δόση αν ενδείκνυται κλινικά. |
| ↔ dasabuvir | 0,96(0,91-1,01) | 1,02(0,97-1,07) | 1,00(0,92-1,10) | |||
| ↔ ombitasvir | 0,98(0,92-1,04) | 0,95(0,92-0,97) | 0,96(0,92-0,99) | |||
| ↔ paritaprevir | 0,88(0,75-1,03) | 0,96(0,85-1,08) | 1,14(1,02-1,27) | |||
| Κυκλοβενζαπρίν η5 mg εφάπαξ δόσηΜηχανισμός: μείωση πιθανά λόγω της αναστολής του CYP1A2 από τοritonavir | dasabuvir + ombitasvir/parit aprevir/ritonavir | ↓ κυκλοβενζα πρίνη | 0,68(0,61-0,75) | 0,60(0,53-0,68) | NA | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για την κυκλοβενζαπρίνη. Αυξήστε τη δόση αν ενδείκνυται κλινικά. |
| ↔ dasabuvir | 0,98(0,90-1,07) | 1,01(0,96-1,06) | 1,13(1,07-1,18) | |||
| ↔ ombitasvir | 0,98(0,92-1,04) | 1,00(0,97-1,03) | 1,01(0,98-1,04) | |||
| ↔ paritaprevir | 1,14(0,99-1,32) | 1,13(1,00-1,28) | 1,13(1,01-1,25) | |||
| ΝΑΡΚΩΤΙΚΑ ΑΝΑΛΓΗΤΙΚΑ | ||||||
| Παρακεταμόλη (δίνεται ως σταθερή δόση υδροκωδόνης/πα ρακεταμόλης)300 mg εφάπαξ δόση | dasabuvir + ombitasvir/parit aprevir/ritonavir | ↔ παρακεταμό λη | 1,02(0,89-1,18) | 1,17(1,09-1,26) | NA | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για την παρακεταμόλη όταν χορηγείται με dasabuvir + ombitasvir/paritaprevi r/ritonavir. |
| ↔ dasabuvir | 1,13(1,01-1,26) | 1,12(1,05-1,19) | 1,16(1,08-1,25) | |||
| ↔ ombitasvir | 1,01(0,93-1,10) | 0,97(0,93-1,02) | 0,93(0,90-0,97) | |||
| ↔ paritaprevir | 1,01(0,80-1,27) | 1,03(0,89-1,18) | 1,10(0,97-1,26) | |||
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
| Φαρμακευτικό προϊόν/ Πιθανός Μηχανισμός Αλληλεπίδρασης | ΧΟΡΗΓΕΙΤΑΙ ΜΑΖΙ ΜΕ | ΔΡΑΣΗ | Cmax | AUC | Ctrough | Κλινικά Σχόλια |
| Υδροκωδόνη (δίνεται ως σταθερή δόση υδροκωδόνης/πα ρακεταμόλης)5 mg εφάπαξ δόσηΜηχανισμός: αναστολή του CYP3A4 από το ritonavir | dasabuvir + ombitasvir/parit aprevir/ritonavir | ↑ υδροκωδόνη | 1,27(1,14-1,40) | 1,90(1,72-2,10) | NA | Μείωση της δόσης της υδροκωδόνης κατά 50% και/ή κλινική παρακολούθηση πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν χορηγείται με dasabuvir + ombitasvir/paritaprevi r/ritonavir. |
| Οι μεταβολές για το dasabuvir και τα ombitasvir, paritaprevir είναι οι ίδιες με αυτές που φαίνονταιπαραπάνω για την παρακεταμόλη. | ||||||
| ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΑΝΤΛΙΑΣ ΠΡΩΤΟΝΙΩΝ | ||||||
| Ομεπραζόλη40 mg άπαξ ημερησίωςΜηχανισμός: επαγωγή του CYP2C19 από τη ριτοναβίρη | dasabuvir + ombitasvir/parit aprevir/ritonavir | ↓ ομεπραζόλη | 0,62(0,48-0,80) | 0,62(0,51-0,75) | NA | Εάν ενδείκνυται κλινικά, χρησιμοποιήστε υψηλότερες δόσεις ομεπραζόλης.Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για το dasabuvir + ombitasvir/paritaprevi r/ritonavir. |
| ↔ dasabuvir | 1,13(1,03-1,25) | 1,08(0,98-1,20) | 1,05(0,93-1,19) | |||
| ↔ ombitasvir | 1,02(0,95-1,09) | 1,05(0,98-1,12) | 1,04(0,98-1,11) | |||
| ↔ paritaprevir | 1,19(1,04-1,36) | 1,18(1,03-1,37) | 0,92(0,76-1,12) | |||
| Εσομεπραζόλη ΛανσοπραζόληΜηχανισμός: επαγωγή τουCYP2C19 από τη ριτοναβίρη. | dasabuvir + ombitasvir/parit aprevir/ritonavi r | Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται:↓ εσομεπραζόλη, λανσοπραζόλη | Εάν ενδείκνυται κλινικά μπορεί να χρειασθούν υψηλότερες δόσεις εσομεπραζόλης/λανσ οπραζόλης. | |||
| ΗΡΕΜΙΣΤΙΚΑ/YΠΝΩΤΙΚΑ | ||||||
| Ζολπιδέμη5 mg εφάπαξ δόση | dasabuvir + ombitasvir/parit aprevir/ritonavir | ↔ ζολπιδέμη | 0,94(0,76-1,16) | 0,95(0,74-1,23) | ΝΑ | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για την ζολπιδέμη.Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για το dasabuvir + ombitasvir/paritaprevi r/ritonavir. |
| ↔ dasabuvir | 0,93(0,84-1,03) | 0,95(0,84-1,08) | 0,92(0,83-1,01) | |||
| ↔ ombitasvir | 1,07(1,00-1,15) | 1,03(1,00-1,07) | 1,04(1,00-1,08) | |||
| ↓ paritaprevir | 0,63(0,46-0,86) | 0,68(0,55-0,85) | 1,23(1,10-1,38) | |||
| Διαζεπάμη2 mg εφάπαξ δόσηΜηχανισμός: επαγωγή του CYP2C19 από τη ριτοναβίρη. | dasabuvir + ombitasvir/parit aprevir/ritonavir | ↓ διαζεπάμη | 1,18(1,07-1,30) | 0,78(0,73-0,82) | NA | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για τη διαζεπάμη. Αυξήστε τη δόση αν ενδείκνυται κλινικά. |
| ↓ νορδαζεπάμ η | 1,10(1,03-1,19) | 0,56(0,45-0,70) | NA | |||
| ↔ dasabuvir | 1,05(0,98-1,13) | 1,01(0,94-1,08) | 1,05(0,98-1,12) | |||
| ↔ ombitasvir | 1,00(0,93-1,08) | 0,98(0,93-1,03) | 0,93(0,88-0,98) | |||
| ↔ paritaprevir | 0,95(0,77-1,18) | 0,91(0,78-1,07) | 0,92(0,82-1,03) | |||
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
| Φαρμακευτικό προϊόν/ Πιθανός Μηχανισμός Αλληλεπίδρασης | ΧΟΡΗΓΕΙΤΑΙ ΜΑΖΙ ΜΕ | ΔΡΑΣΗ | Cmax | AUC | Ctrough | Κλινικά Σχόλια |
| Αλπραζολάμη0,5 mg εφάπαξ δόσηΜηχανισμός: αναστολή του CYP3A4 από τη ριτοναβίρη | dasabuvir + ombitasvir/parit aprevir/ritonavir | ↑ αλπραζολάμ η | 1,09(1,03-1,15) | 1,34(1,15-1,55) | ΝΑ | Συνιστάται κλινική παρακολούθηση των ασθενών. Μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης αλπραζολάμης, με βάση την κλινική ανταπόκριση.Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για το dasabuvir + ombitasvir/paritaprevi r/ritonavir. |
| ↔ dasabuvir | 0,93(0,83-1,04) | 0,98(0,87-1,11) | 1,00(0,87-1,15) | |||
| ↔ ombitasvir | 0,98(0,93-1,04) | 1,00(0,96-1,04) | 0,98(0,93-1,04) | |||
| ↔ paritaprevir | 0,91(0,64-1,31) | 0,96(0,73-1,27) | 1,12(1,02-1,23) | |||
| ΘΥΡΕΟΕΙΔΙΚΕΣ ΟΡΜΟΝΕΣ | ||||||
| ΛεβοθυροξίνηΜηχανισμός: αναστολή του UGT1A1 από τα paritaprevir, ombitasvir και dasabuvir. | dasabuvir + ombitasvir/parit aprevir/ritonavir | Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται:↑ λεβοθυροξίνη | Ενδέχεται να χρειασθεί κλινική παρακολούθηση και προσαρμογή της δόσης της λεβοθυροξίνης. | |||
| Σημείωση: Οι δόσεις που χρησιμοποιούνται για το dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ήταν: ombitasvir25 mg, paritaprevir 150 mg, ritonavir 100 mg, άπαξ ημερησίως και dasabuvir 400 mg δύο φορές ημερησίως ή 250 mg δύο φορές ημερησίως. Οι εκθέσεις σε dasabuvir που λαμβάνονται με τη δόση των 400 mg και το δισκίο των 250 mg είναι παρόμοιες. Το dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir χορηγήθηκαν ως πολλαπλές δόσεις σε όλες τις μελέτες αλληλεπίδρασης των φαρμάκων, εκτός από τις μελέτες αλληλεπίδρασης με την καρβαμαζεπίνη, γεμφιβροζίλη, κετοκοναζόλη, και σουλφαμεθοξαζόλη/τριμεθοπρίμη. | ||||||
-
Το lopinavir/ritonavir 800/200 mg άπαξ ημερησίως (χορηγούμενο το βράδυ) χορηγήθηκε επίσης με dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Η επίδραση στη Cmax και τη AUC των DAAs και της λοπιναβίρης ήταν παρόμοια με αυτή που παρατηρήθηκε, όταν 400/100 mg δύο φορές ημερησίως lopinavir/ritonavir χορηγήθηκαν με dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
-
Η ριλπιβιρίνη χορηγήθηκε επίσης με το φαγητό το βράδυ και 4 ώρες μετά το δείπνο με το dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir στη μελέτη. Η επίδραση στην έκθεση της ριλπιβιρίνης ήταν παρόμοια με αυτή που παρατηρήθηκε, όταν η ριλπιβιρίνη χορηγήθηκε το πρωί με φαγητό με dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
-
100 mg κυκλοσπορίνης χορηγούμενο αποκλειστικά και 30 mg χορηγούμενα με dasabuvir + ombitasvir / paritaprevir / ritonavir. Οι κανονικοποιημένες αναλογίες δοσολογίας της κυκλοσπορίνης φαίνονται για την αλληλεπίδραση με dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
-
C12:= συγκέντρωση στις 12 ώρες μετά από εφάπαξ δόση του εβερόλιμους.
-
2 mg σιρόλιμους χορηγήθηκαν αποκλειστικά, 0.5 mg χορηγήθηκαν με dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Οι κανονικοποιημένες αναλογίες δοσολογίας του σιρόλιμους φαίνονται για την αλληλεπίδραση με ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir.
-
C24:= συγκέντρωση στις 24 ώρες μετά από εφάπαξ δόση κυκλοσπορίνης, τακρόλιμους ή σιρόλιμους.
-
2 mg τακρόλιμους χορηγήθηκαν αποκλειστικά και 2 mg χορηγήθηκαν με dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Οι κανονικοποιημένες αναλογίες δοσολογίας του τακρόλιμους φαίνονται για την αλληλεπίδραση με dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
-
Παράμετροι κανονικοποιημένων δόσεων που αναφέρθηκαν για τη μεθαδόνη, βουπρενορφίνη και ναλοξόνη.
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία / αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες
Πρέπει να επιδεικνύεται εξαιρετική προσοχή για την αποφυγή εγκυμοσύνης σε γυναίκες ασθενείς και σε γυναίκες συντρόφους ανδρών ασθενών, όταν το dasabuvir χρησιμοποιείται με ριμπαβιρίνη. Έχουν καταδειχθεί σημαντικές τερατογόνες και/ή εμβρυοκτόνες δράσεις σε όλα τα ζωικά είδη που εκτέθηκαν σε ριμπαβιρίνη. Ως εκ τούτου, η ριμπαβιρίνη αντενδείκνυται σε γυναίκες που είναι έγκυες και σε άνδρες συντρόφους γυναικών που είναι έγκυες. Ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της ριμπαβιρίνης για πρόσθετες πληροφορίες.
Γυναίκες ασθενείς: Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία δεν πρέπει να λαμβάνουν ριμπαβιρίνη, εκτός εάν χρησιμοποιούν μια αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ριμπαβιρίνη και για 4 μήνες μετά τη θεραπεία.
Άνδρες ασθενείς και γυναίκες σύντροφοί τους: Τόσο οι άνδρες ασθενείς όσο και οι γυναίκες σύντροφοί τους που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν μια μορφή αποτελεσματικής αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ριμπαβιρίνη και για 7 μήνες μετά τη θεραπεία.
Η αιθινυλοιστραδιόλη αντενδείκνυται σε συνδυασμό με dasabuvir (βλέπε παράγραφο 4.3). Δείτε περισσότερες πληροφορίες σχετικά με συγκεκριμένα ορμονικά αντισυλληπτικά στις παραγράφους 4.3 και 4.4.
Κύηση
Υπάρχουν πολύ περιορισμένα δεδομένα από τη χρήση του dasabuvir σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Σαν προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση του dasabuvir κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
Εάν η ριμπαβιρίνη συγχορηγείται με το dasabuvir και το ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, ισχύουν οι αντενδείξεις σχετικά με τη χρήση της ριμπαβιρίνης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (βλέπε επίσης την Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της ριμπαβιρίνης).
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν το dasabuvir και οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Τα διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση του dasabuvir και των μεταβολιτών στο γάλα (βλέπε παράγραφο 5.3). Λόγω της πιθανότητας εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών από το φαρμακευτικό προϊόν σε βρέφη που θηλάζουν, πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί η θεραπεία με το dasabuvir, λαμβάνοντας υπόψη τη σημασία της θεραπείας για τη μητέρα. Οι ασθενείς που λαμβάνουν ριμπαβιρίνη πρέπει επίσης να ανατρέξουν στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της ριμπαβιρίνης.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για την επίδραση του dasabuvir στη γονιμότητα. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν επικίνδυνες επιπτώσεις στη γονιμότητα (βλέπε παράγραφο 5.3).
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
Το dasabuvir δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται ότι έχει αναφερθεί κόπωση κατά τη διάρκεια θεραπείας με το dasabuvir σε συνδυασμό με ombitasvir/paritaprevir/ritonavir και ριμπαβιρίνη (βλέπε παράγραφο 4.8).
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Σε ασθενείς που λάμβαναν dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir/ritonavir με ριμπαβιρίνη, οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (περισσότερο από 20% των ασθενών) ήταν κόπωση και ναυτία. Το ποσοστό των ασθενών, οι οποίοι διέκοψαν μόνιμα τη θεραπεία, λόγω ανεπιθύμητων αντιδράσεων, ήταν 0,2% (5/2.044)και 4,8% (99/2.044) των ασθενών είχαν μειώσεις της δόσης ριμπαβιρίνης λόγω ανεπιθύμητων αντιδράσεων.
Συνοπτικός πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών
Η περίληψη της ασφάλειας βασίζεται σε συγκεντρωτικά δεδομένα από τη φάση 2 και 3 κλινικών δοκιμών, σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, με ή χωρίς ριμπαβιρίνη. Η πλειοψηφία των ανεπιθύμητων ενεργειών που παρουσιάζονται στον Πίνακα 3 ήταν βαθμού σοβαρότητας 1 σε σχήματα που περιέχουν dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται παρακάτω ανά κατηγορία οργάνου συστήματος και συχνότητα.
Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000) ή πολύ σπάνιες (< 1/10.000).
Πίνακας 3. Ανεπιθύμητες ενέργειες που προσδιορίστηκαν με το dasabuvir σε συνδυασμό με ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ή ombitasvir/paritaprevir/ritonavir και ριμπαβιρίνη| Συχνότητα | dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + ριμπαβιρίνη*Ν= 2.044 | dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir/ritonavirΝ= 588 | |
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | |||
| Συχνές | Αναιμία | ||
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | |||
| Άγνωστη συχνότητα | Αναφυλακτικές αντιδράσεις | Αναφυλακτικές αντιδράσεις | |
| Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης | |||
| Όχι συχνές | Αφυδάτωση | ||
| Ψυχιατρικές διαταραχές | |||
| Πολύ συχνές | Αϋπνία | ||
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | |||
| Πολύ συχνές | Ναυτία, Διάρροια | ||
| Συχνές | Έμετος | ||
| Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων | |||
| Άγνωστη συχνότητα | Ρήξη ηπατικής αντιρρόπησης καιηπατική ανεπάρκεια | Ρήξη ηπατικής αντιρρόπησης καιηπατική ανεπάρκεια | |
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | ||
| Πολύ συχνές | Κνησμός | |
| Συχνές | Κνησμός | |
| Σπάνιες | Αγγειοοίδημα | Αγγειοοίδημα |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | ||
| Πολύ συχνές | ΕξασθένισηΚόπωση | |
* Το σύνολο δεδομένων περιλαμβάνει όλους τους ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 1 στις μελέτες Φάσης 2 και 3, συμπεριλαμβανομένων ασθενών με κίρρωση. Σημείωση: Για τις εργαστηριακές ανωμαλίες, ανατρέξτε στον Πίνακα 4.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Σε σύγκριση με τους ασθενείς χωρίς κίρρωση, στους ασθενείς με αντιρροπούμενη κίρρωση παρατηρήθηκε ένα αυξημένο ποσοστό έμμεσης υπερχολερυθριναιμίας, όταν η ριμπαβιρίνη ήταν μέρος της αγωγής.
Εργαστηριακές ανωμαλίες
Οι μεταβολές σε επιλεγμένες εργαστηριακές παραμέτρους περιγράφονται στον Πίνακα 4. Παρέχεται μία ταξινόμηση υπό μορφή πίνακα, ώστε να απλοποιηθεί η παρουσίαση. Δεν πρέπει να γίνονται άμεσες συγκρίσεις μεταξύ των μελετών που διαφέρουν στο σχεδιασμό.
Πίνακας 4. Επιλεγμένες εργαστηριακές ανωμαλίες αναφαινόμενες από τη θεραπεία| Εργαστηριακές παράμετροι | SAPPHIRE I και II | PEARL II, III και IV | TURQUOISE II(ασθενείς με κίρρωση) |
| dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + ριμπαβιρίνη12 εβδομάδεςΝ = 770 n (%) | dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir /ritonavir12 εβδομάδεςΝ = 509 n (%) | dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + ριμπαβιρίνη12 ή 24 εβδομάδεςΝ = 380 n (%) | |
| ALT | |||
| > 5-20 × ULN* (Βαθμός 3) | 6/765 (0,8%) | 1/509 (0,2%) | 4/380 (1,1%) |
| > 20 × ULN (Βαθμός 4) | 3/765 (0,4%) | 0 | 2/380 (0,5%) |
| Αιμοσφαιρίνη | |||
| < 100-80 g/L (βαθμός 2) | 41/765 (5,4%) | 0 | 30/380 (7,9%) |
| < 80-65 g/L (βαθμός 3) | 1/765 (0,1%) | 0 | 3/380 (0,8%) |
| < 65 g/L (Βαθμός 4) | 0 | 0 | 1/380 (0,3%) |
| Ολική χολερυθρίνη | |||
| > 3-10 × ULN (βαθμός 3) | 19/765 (2,5%) | 2/509 (0,4%) | 37/380 (9,7%) |
| > 10 × ULN (βαθμός 4) | 1/765 (0,1%) | 0 | 0 |
| * ULN: Aνώτερο Φυσιολογικό Όριο | |||
Αυξήσεις της ALT του ορού
Σε μια συγκεντρωτική ανάλυση κλινικών μελετών με dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, με ή χωρίς ριμπαβιρίνη, 1% των ασθενών εμφάνισαν επίπεδα ορού της ALT μεγαλύτερα από 5 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN) μετά την έναρξη της θεραπείας. Δεδομένου ότι η συχνότητα αυτών των αυξήσεων ήταν 26% μεταξύ των γυναικών που λαμβάνουν ταυτόχρονα φαρμακευτικό προϊόν που περιέχει αιθινυλοιστραδιόλη, τα εν λόγω φαρμακευτικά προϊόντα αντενδείκνυνται με τα dasabuvir και
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Δεν παρατηρήθηκε αύξηση στη συχνότητα αυξήσεων της ALT με άλλους τύπους οιστρογόνων με συστηματική δράση που χρησιμοποιούνται συνήθως για τη θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης (π.χ. οιστραδιόλη και συζευγμένα οιστρογόνα). Οι αυξήσεις της ALT ήταν συνήθως ασυμπτωματικές, γενικά συνέβησαν κατά τις πρώτες 4 εβδομάδες θεραπείας (μέσος χρόνος 20 ημέρες, εύρος 8-57 ημέρες) και οι περισσότερες υποχώρησαν με τη συνέχιση της θεραπείας. Δύο ασθενείς διέκοψαν τη θεραπεία με dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir/ritonavir εξαιτίας της αύξησης της ALT, μεταξύ των οποίων μία λόγω αιθινυλοιστραδιόλης. Τρεις διέκοψαν το dasabuvir και το ombitasvir/ paritaprevir/ritonavir για μία έως επτά ημέρες, μεταξύ των οποίων μία λόγω αιθινυλοιστραδιόλης. Η πλειοψηφία αυτών των αυξήσεων της ALT ήταν παροδικές και αξιολογήθηκαν ως σχετιζόμενες με το dasabuvir και το ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Οι αυξήσεις της ALT σε γενικές γραμμές δεν συνδέονται με αυξήσεις της χολερυθρίνης. Η κίρρωση δεν ήταν παράγοντας κινδύνου για αυξημένη ALT (βλέπε παράγραφο 4.4).
Αυξήσεις της χολερυθρίνης του ορού
Παροδικές αυξήσεις της χολερυθρίνης του ορού (κυρίως της έμμεσης) παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir/ritonavir με ριμπαβιρίνη, που σχετίζονται με την αναστολή των OATP1B1/1B3 από το paritaprevir και αιμόλυση επαγόμενη από τη ριμπαβιρίνη. Οι αυξήσεις της χολερυθρίνης έλαβαν χώρα μετά την έναρξη της θεραπείας, με μέγιστο κατά την Εβδομάδα 1 της μελέτης, και, γενικά, αποκαταστάθηκαν με τη συνέχιση της θεραπείας. Οι αυξήσεις της χολερυθρίνης δε συσχετίστηκαν με αυξήσεις της αμινοτρανσφεράσης. Η συχνότητα των αυξήσεων της έμμεσης χολερυθρίνης ήταν χαμηλότερη μεταξύ των ασθενών που δεν έλαβαν ριμπαβιρίνη.
Λήπτες ηπατικού μοσχεύματος
Το συνολικό προφίλ ασφαλείας σε λήπτες ηπατικού μοσχεύματος με HCV λοίμωξη στους οποίους χορηγήθηκε dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir/ριτοναβίρη και ριμπαβιρίνη (επιπλέον των ανοσοκατασταλτικών φαρμακευτικών προϊόντων τους) ήταν παρόμοιο με εκείνο ασθενών που έλαβαν θεραπεία με dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir/ριτοναβίρη και ριμπαβιρίνη σε κλινικές μελέτες φάσης 3, αν και ορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες αυξήθηκαν σε συχνότητα. 10 ασθενείς (29,4%) είχαν τουλάχιστον μία τιμή αιμοσφαιρίνης μετά την έναρξη μικρότερη των 10 g/dL. Σε 10 από 34 ασθενείς (29,4%) τροποποιήθηκε η δόση ριμπαβιρίνης λόγω μείωσης της αιμοσφαιρίνης και το 2,9% (1/34) των ασθενών διέκοψε τη ριμπαβιρίνη. Η τροποποίηση της δόσης ριμπαβιρίνης δεν επηρέασε τα ποσοστά SVR. Για 5 ασθενείς απαιτήθηκε ερυθροποιητίνη, όλοι εκ των οποίων ξεκίνησαν ριμπαβιρίνη με δόση έναρξης τα 1000 έως 1200 mg ημερησίως. Κανένας ασθενής δεν υποβλήθηκε σε μετάγγιση αίματος.
Ασθενείς με HIV/HCV συλλοίμωξη
Το συνολικό προφίλ ασφάλειας σε ασθενείς με HCV/HIV-1 συλλοίμωξη ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με HCV λοίμωξη μόνο. Παροδικές αυξήσεις στην ολική χολερυθρίνη > 3 x ULN (κυρίως έμμεση) παρουσιάστηκε σε 17 (27,0%) ασθενείς, 15 εκ των οποίων λάμβαναν αταζαναβίρη. Κανένας από τους ασθενείς με υπερχολερυθριναιμία δεν εμφάνισε ταυτόχρονη αύξηση αμινοτρανσφερασών.
Άτομα με λοίμωξη GT1 με ή χωρίς κίρρωση με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD)
Dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir/ritonavir με ή χωρίς ριμπαβιρίνη αξιολογήθηκαν σε 68 άτομα με λοίμωξη γονότυπου 1 με ή χωρίς κίρρωση, οι οποίοι έχουν σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή ESRD (βλέπε Παράγραφο 5.1). Το συνολικό προφίλ ασφάλειας σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε σε προηγούμενες μελέτες Φάσης 3 σε άτομα χωρίς σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, με εξαίρεση ότι απαιτήθηκε παρέμβαση σε μεγαλύτερο ποσοστό ατόμων λόγω των συσχετιζόμενων με τη ριμπαβιρίνη μειώσεων της αιμοσφαιρίνης στον ορό. Το μέσο επίπεδο αναφοράς αιμοσφαιρίνης ήταν 12,1 g/dL και η μέση πτώση της αιμοσφαιρίνης στο τέλος της θεραπείας για τα άτομα που έλαβαν RBV ήταν 1,2 g/dL. Τριάντα εννέα από τα 50 άτομα που έλαβαν ριμπαβιρίνη χρειάστηκαν διακοπή της ριμπαβιρίνης και 11 από αυτά υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ερυθροποιητίνη.
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
Τέσσερα άτομα παρουσίασαν επίπεδο αιμοσφαιρίνης <8 g/dL. Δύο άτομα υποβλήθηκαν σε μετάγγιση αίματος. Ανεπιθύμητες ενέργειες αναιμίας δεν παρατηρήθηκαν στα 18 άτομα με λοίμωξη GT1b που δεν έλαβαν ριμπαβιρίνη. Το οmbitasvir/paritaprevir/ritonavir με ή χωρίς dasabuvir αξιολογήθηκε επίσης χωρίς ριμπαβιρίνη σε 18 ασθενείς με λοίμωξη GT1a και GT4. Σε αυτά τα άτομα δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες αναιμίας.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια του dasabuvir σε παιδιά και εφήβους ηλικίας < 18 ετών δεν έχουν ακόμη τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Η υψηλότερη καταγεγραμμένη εφάπαξ δόση dasabuvir που χορηγήθηκε σε υγιείς εθελοντές ήταν 2 g. Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες αντιδράσεις που σχετίζονται με το φάρμακο της μελέτης ή κλινικά σημαντικές μη φυσιολογικές εργαστηριακές εξετάσεις. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, συνιστάται να παρακολουθείται ο ασθενής για οποιαδήποτε σημεία ή συμπτώματα ανεπιθύμητων αντιδράσεων ή ενεργειών και να γίνεται έναρξη κατάλληλης συμπτωματικής θεραπείας αμέσως.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - EXVIERA 250MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιιικά συστηματικής χορήγησης, αμέσως δρώντα αντιιικά, κωδικός ATC: J05AP09
Μηχανισμός δράσης
Το dasabuvir είναι ένας μη-νουκλεοσιδικός αναστολέας της HCV RNA-εξαρτώμενη RNA πολυμεράσης που κωδικοποιείται από το NS5B γονίδιο, η οποία είναι απαραίτητη για την αντιγραφή του ιικού γονιδιώματος.
Η συγχορήγηση του dasabuvir με ombitasvir/paritaprevir/ritonavir συνδυάζει τρία άμεσης δράσης αντιιικά φάρμακα με διακριτούς μηχανισμούς δράσης και μη επικαλυπτόμενα προφίλ αντίστασης για τη στόχευση του HCV σε πολλαπλά στάδια στον ιικό κύκλο ζωής. Ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος του ombitasvir/paritaprevir/ritonavir για τις φαρμακολογικές ιδιότητές του.
Δραστικότητα σε κυτταρική καλλιέργεια και βιοχημικές μελέτες
Η EC50 του dasabuvir ενάντι του γονότυπου 1a-Η77 και 1b-CON1 στελεχών σε δοκιμασίες κυτταρικής καλλιέργειας HCV ρεπλικόνιων κυττάρων ήταν 7,7 και 1,8 nΜ, αντίστοιχα. Η δραστικότητα του dasabuvir έναντι ρεπλικονίου εξασθένησε 12- έως 13- φορές παρουσία 40% ανθρώπινου πλάσματος. Η μέση EC50 του dasabuvir έναντι ρεπλικονίων που περιέχουν NS5Β από μία σειρά απομονωμένων στελεχών γονότυπου 1a και 1b σε δοκιμασίες καλλιέργειας HCV ρεπλικόνιων κυττάρων χωρίς προηγούμενη θεραπεία ήταν 0,77 nΜ (εύρος 0,4 έως 2,1 nΜ, n=11) και 0,46 nΜ (εύρος 0,2 έως 2 nΜ,
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
n=10), αντίστοιχα. Σε βιοχημικές δοκιμασίες, το dasabuvir ανέστειλε μία σειρά πολυμερασών του γονότυπου 1a και 1b με μέση τιμή IC50 των 4,2 nM (εύρος 2,2 έως 10,7 nM, n=7).
Οι τιμές EC50 του μεταβολίτη Μ1 του dasabuvir έναντι του γονότυπου 1a-Η77 και 1b-CON1 στελεχών σε δοκιμασίες κυτταρικής καλλιέργειας HCV ρεπλικόνιων κυττάρων ήταν 39 και 8 nM, αντίστοιχα, και η δραστικότητα του μεταβολίτη Μ1 εξασθένησε 3- έως 4-φορές παρουσία 40% ανθρώπινου πλάσματος. Το dasabuvir είχε μειωμένη δραστικότητα σε βιοχημικούς προσδιορισμούς εναντί των NS5B πολυμερασών από τους γονότυπους 2α, 2β, 3α και 4α του HCV (οι τιμές IC50 κυμαίνονται από 900 nM έως >20 μM).
Αντοχή
Σε κυτταρική καλλιέργεια
Η αντοχή στο dasabuvir που παρέχεται από NS5B παραλλαγές που επιλέχθηκαν σε καλλιέργεια κυττάρων ή προσδιορίστηκαν στις κλινικές μελέτες φάσης 2b και 3, χαρακτηρίστηκαν φαινοτυπικά στα κατάλληλα ρεπλικόνια γονότυπου 1a ή 1b.
Στο γονότυπο 1a, οι υποκαταστάσεις C316Y, M414T, Y448H, A553T, G554S, S556G/R και Y561H σε HCV ΝS5Β μείωσαν την ευαισθησία σε dasabuvir. Στο ρεπλικόνιο γονότυπου 1a, η δραστικότητα του dasabuvir μειώθηκε κατά 21- έως 32- φορές από τις υποκαταστάσεις M414T, S556G ή Y561H, 152- έως 261- φορές από τις υποκαταστάσεις A553T, G554S ή S556R, και 1.472- και 975- φορές από τις υποκαταστάσεις C316Y και Y448H, αντίστοιχα. Οι G558R και D559G/N παρατηρήθηκαν ως υποκαταστάσεις προκαλούμενες από τη θεραπεία, αλλά η δραστικότητα του dasabuvir έναντι αυτών των παραλλαγών δε μπόρεσε να αξιολογηθεί λόγω κακής ικανότητας αντιγραφής. Στο γονότυπο 1b, οι υποκαταστάσεις C316N, C316Y, M414T, Y448H και S556G σε HCV ΝS5Β μείωσαν την ευαισθησία σε dasabuvir. Η δραστικότητα του dasabuvir μειώθηκε κατά 5- και 11- φορές από τις C316N και S556G, αντίστοιχα, 46-φορές από τις M414T ή Y448H, και 1.569 φορές από τις C316Y υποκαταστάσεις στο ρεπλικόνιο γονότυπου 1b. Το dasabuvir διατήρησε πλήρη δραστικότητα έναντι ρεπλικονίων που περιείχαν υποκαταστάσεις S282T στη νουκλεοσιδική θέση δέσμευσης, M423T στην κατώτερη θέση άκρου αντίχειρα, και P495A/S, P496S ή V499A στην υψηλότερη θέση άκρου αντίχειρα.
Επίδραση των αρχικών υποκαταστάσεων / πολυμορφισμών HCV στην ανταπόκριση στη θεραπεία Διεξήχθη μία συγκεντρωτική ανάλυση των ατόμων με λοίμωξη HCV γονότυπου 1, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με dasabuvir, ombitasvir και paritaprevir με ή χωρίς ριμπαβιρίνη σε κλινικές μελέτες Φάσης 2b και 3 προκειμένου να διερευνηθεί η συσχέτιση μεταξύ των αρχικών NS3/4A, ΝS5Α ή ΝS5Β υποκαταστάσεων / πολυμορφισμών και της έκβασης της θεραπείας σε αυτά τα συνιστώμενα θεραπευτικά σχήματα.
Σε περισσότερο από 500 δείγματα γονότυπου 1a κατά την έναρξη της θεραπείας σε αυτή την ανάλυση, οι πιο συχνά παρατηρούμενες παραλλαγές, σχετιζόμενες με αντοχή, ήταν M28V (7,4%) στην NS5A και S556G (2,9%) στην NS5B. Η Q80K, αν και εξαιρετικά επικρατών πολυμορφισμός στην NS3 (41,2% των δειγμάτων), παρέχει ελάχιστη αντοχή στο paritaprevir. Οι παραλλαγές στις θέσεις αμινοξέων σχετιζόμενες με αντοχή R155 και D168 στην NS3 παρατηρήθηκαν σπάνια (λιγότερο από 1%) κατά την έναρξη της θεραπείας. Σε περισσότερο από 200 δείγματα γονότυπου 1b κατά την έναρξη της θεραπείας σε αυτή την ανάλυση, οι πιο συχνά παρατηρούμενες παραλλαγές σχετιζόμενες με αντοχή ήταν Y93H (7,5%) στην NS5A, και C316N (17,0%) και S556G (15%) στην NS5B. Λαμβάνοντας υπόψη τα χαμηλά ποσοστά ιολογικής αποτυχίας που παρατηρήθηκαν με τα συνιστώμενα θεραπευτικά σχήματα για άτομα με λοίμωξη HCV γονότυπου 1a και 1b, η παρουσία των παραλλαγών κατά την έναρξη της θεραπείας φαίνεται να έχει μικρή επίδραση στην πιθανότητα επίτευξης μακροχρόνιας ιολογικής ανταπόκρισης (SVR).
Σε κλινικές μελέτες
Από τους 2.510 ασθενείς με λοίμωξη HCV γονότυπου 1, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με σχήματα που περιείχαν dasabuvir, ombitasvir και paritaprevir με ή χωρίς ριμπαβιρίνη (για 8, 12 ή 24 εβδομάδες) σε κλινικές μελέτες Φάσης 2b και 3, συνολικά 74 ασθενείς (3%) παρουσίασαν ιολογική αποτυχία (κυρίως υποτροπή μετά τη θεραπεία). Οι παραλλαγές που προκαλούνται από τη θεραπεία και η επικράτησή τους
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
σε αυτόν τον πληθυσμό με ιολογική αποτυχία παρουσιάζονται στον Πίνακα 5. Σε 67 ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 1a, οι NS3 παραλλαγές παρατηρήθηκαν σε 50 ασθενείς, οι NS5A παραλλαγές παρατηρήθηκαν σε 46 ασθενείς, οι NS5B παραλλαγές παρατηρήθηκαν σε 37 ασθενείς, και παραλλαγές προκαλούμενες από τη θεραπεία παρατηρήθηκαν σε όλους τους στόχους φαρμάκων σε 30 ασθενείς. Σε 7 ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 1b, οι παραλλαγές προκαλούμενες από τη θεραπεία παρατηρήθηκαν στην NS3 σε 4 ασθενείς, στην NS5A σε 2 ασθενείς, και σε αμφότερες τις NS3 και NS5A σε 1 ασθενή. Κανένας από τους ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 1b δεν είχε παραλλαγές προκαλούμενες από τη θεραπεία για όλους τους 3 στόχους φαρμάκων.
Πίνακας 5. Υποκαταστάσεις αμινοξέων προκαλούμενες από τη θεραπεία σε μία συγκεντρωτική ανάλυση των θεραπευτικών σχημάτων του dasabuvir και του ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, με ή χωρίς RBV, στις κλινικές μελέτες Φάσης 2b και Φάσης 3 (Ν=2.510)| Στόχος | Υποκαταστάσεις αμινοξέων προκαλούμενες από τη θεραπείαa | Γονότυπος 1a N=67b% (n) | Γονότυπος 1b N=7% (n) |
| NS3 | V55Ic | 6 (4) | -- |
| Y56Hc | 9 (6) | 42,9 (3)d | |
| I132Vc | 6 (4) | -- | |
| R155K | 13,4 (9) | -- | |
| D168A | 6 (4) | -- | |
| D168V | 50,7 (34) | 42,9 (3)d | |
| D168Y | 7,5 (5) | -- | |
| V36Ac, V36Mc, F43Lc, D168H, E357Kc | < 5% | -- | |
| NS5A | M28T | 20,9 (14) | -- |
| M28Ve | 9 (6) | -- | |
| Q30Re | 40,3 (27) | -- | |
| Y93H | 28,6 (2) | ||
| H58D, H58P, Y93N | < 5% | -- | |
| NS5B | A553T | 6,1 (4) | -- |
| S556G | 33,3 (22) | -- | |
| C316Y, M414T, G554S, S556R, G558R, D559G, D559N, Y561H | < 5% | -- |
-
Παρατηρήθηκαν σε τουλάχιστον 2 ασθενείς του ίδιου υπότυπου.
-
N = 66 για το στόχο NS5B.
-
Υποκαταστάσεις που παρατηρήθηκαν σε συνδυασμό με άλλες υποκαταστάσεις προκαλούμενες από τη θεραπεία στην NS3 στη θέση R155 ή στη D168.
-
Παρατηρήθηκε σε συνδυασμό σε ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 1b.
-
Παρατηρήθηκε σε συνδυασμό στο 6% (4/67) των ασθενών.
Σημείωση: Οι ακόλουθες παραλλαγές επιλέχθηκαν σε καλλιέργεια κυττάρων, αλλά δεν ήταν προκαλούμενες από τη θεραπεία: NS3 παραλλαγές A156T στο γονότυπο 1a, και R155Q και D168H στο γονότυπο 1b, ΝS5Α παραλλαγές Y93C/Υ στο γονότυπο 1a, και L31F/V ή Y93H σε συνδυασμό με L28M, L31F/V ή P58S στο γονότυπο 1b, και ΝS5Β παραλλαγές Y448H στο γονότυπο 1a, και M414T και Y448H στο γονότυπο 1b.
Επιμονή των υποκαταστάσεων σχετιζόμενων με αντοχή
Η επιμονή των υποκαταστάσεων αμινοξέων σε NS5B, NS5A και NS3 σχετιζόμενων με αντοχή στα dasabuvir, ombitasvir και paritaprevir, αντίστοιχα, αξιολογήθηκε σε ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 1a στις μελέτες Φάση 2b. Οι παραλλαγές M414T, G554S, S556G, G558R ή D559G/N προκαλούμενες από τη θεραπεία με dasabuvir στην NS5B παρατηρήθηκαν σε 34 ασθενείς. Οι παραλλαγές M28T, M28V ή Q30R προκαλούμενες από τη θεραπεία με ombitasvir στην NS5A παρατηρήθηκαν σε 32 ασθενείς. Οι παραλλαγές V36A/M, R155K ή D168V προκαλούμενες από τη θεραπεία με paritaprevir παρατηρήθηκαν στην NS3 σε 47 ασθενείς.
Οι παραλλαγές V36A/M και R155K στην NS3 και οι παραλλαγές M414T και S556G στην NS5B παρέμειναν ανιχνεύσιμες την εβδομάδα 48 μετά τη θεραπεία, ενώ η παραλλαγή D168V στην NS3 και όλες οι άλλες παραλλαγές στην ΝS5Β δεν παρατηρήθηκαν την εβδομάδα 48 μετά τη θεραπεία. Όλες οι
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
παραλλαγές προκαλούμενες από τη θεραπεία στην ΝS5Α παρέμειναν ανιχνεύσιμες την εβδομάδα 48 μετά τη θεραπεία. Λόγω των υψηλών ποσοστών SVR στο γονότυπο 1b, δεν μπόρεσαν να αποδειχθούν παραλλαγές προκαλούμενες από τη θεραπεία σε αυτό το γονότυπο.
Η έλλειψη ανίχνευσης του ιού που περιέχει μία υποκατάσταση σχετιζόμενη με αντοχή δεν υποδεικνύει ότι ο ανθεκτικός ιός δεν είναι πλέον παρών σε κλινικά σημαντικά επίπεδα. Η μακροχρόνια κλινική επίπτωση της εμφάνισης ή επιμονής του ιού που περιέχει υποκαταστάσεις σχετιζόμενες με αντοχή σε dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir/ritonavir επί της μελλοντικής θεραπείας είναι άγνωστη.
Διασταυρούμενη αντοχή
Αναμένεται διασταυρούμενη αντοχή μεταξύ NS5A αναστολέων, αναστολέων NS3/4A πρωτεάσης, και μη νουκλεοσιδικών NS5B αναστολέων ανά κατηγορία. Η επίπτωση προηγούμενης θεραπείας με dasabuvir, ombitasvir ή paritaprevir στην αποτελεσματικότητα των άλλων NS5A αναστολέων, αναστολέων NS3/4A πρωτεάσης, ή NS5B αναστολέων δεν έχει μελετηθεί.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του dasabuvir σε συνδυασμό με το ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, με και χωρίς ριμπαβιρίνη, αξιολογήθηκαν σε οκτώ κλινικές μελέτες Φάσης 3, συμπεριλαμβανομένων δύο μελετών αποκλειστικά σε ασθενείς με αντιρροπούμενη κίρρωση (Child-Pugh A), σε πάνω από 2.360 ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C γονότυπου 1, όπως συνοψίζεται στον Πίνακα 6.
Πίνακας 6. Παγκόσμιες, πολυκεντρικές μελέτες φάσης 3 που διεξήχθησαν με dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, με ή χωρίς ριμπαβιρίνη (RBV).| Μελέτη | Αριθμός ασθενών υπό θεραπεία | Γονότυπος HCV (GT) | Περίληψη σχεδιασμού της μελέτης |
| Χωρίς προηγούμενη θεραπεία, χωρίς κίρρωση | |||
| SAPPHIRE I | 631 | GT1 | Σκέλος Α: dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV Σκέλος Β: Εικονικό φάρμακο |
| PEARL III | 419 | GT1b | Σκέλος Α: dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV Σκέλος Β: dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir/ritonavir |
| PEARL IV | 305 | GT1a | Σκέλος Α: dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV Σκέλος Β: dasabuvir καιombitasvir/paritaprevir/ritonavir |
| GARNET(ανοιχτή μελέτη) | 166 | GT1b | dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (8 εβδομάδες) |
| Με προηγούμενη θεραπεία με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη + ριμπαβιρίνη, χωρίς κίρρωση | |||
| SAPPHIRE II | 394 | GT1 | Σκέλος Α: dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBVΣκέλος Β: Εικονικό φάρμακο |
| PEARL II(ανοιχτή μελέτη) | 179 | GT1b | Σκέλος Α: dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV Σκέλος Β: dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir/ritonavir |
| Χωρίς προηγούμενη θεραπεία και με προηγούμενη θεραπεία με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη + ριμπαβιρίνη, με αντιρροπούμενη κίρρωση | |||
| TURQUOISE II(ανοιχτή μελέτη) | 380 | GT1 | Σκέλος Α: dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV (12 εβδομάδες)Σκέλος Β: dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV (24 εβδομάδες) |
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
| TURQUOISE III 60 GT1b dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (12(ανοιχτή μελέτη) εβδομάδες) |
Και στις οκτώ μελέτες, η δόση του dasabuvir ήταν 250 mg δις ημερησίως και η δόση του ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ήταν 25 mg/150 mg/100 mg άπαξ ημερησίως. Για τους ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν ριμπαβιρίνη, η δόση της ριμπαβιρίνης ήταν 1.000 mg ανά ημέρα για ασθενείς που ζύγιζαν λιγότερο από 75 kg ή 1.200 mg ανά ημέρα για άτομα που ζύγιζαν περισσότερο από ή ίσο με 75 kg.
Η μακροχρόνια ιολογική ανταπόκριση (SVR) ήταν το πρωτεύον καταληκτικό σημείο για τον καθορισμό του ποσοστού θεραπείας HCV στις μελέτες Φάσης 3 και ορίστηκε ως μη μετρήσιμο ή μη ανιχνεύσιμο HCV RNA 12 εβδομάδες μετά το τέλος της θεραπείας (SVR12). Η διάρκεια της θεραπείας ορίστηκε σε κάθε μελέτη και δεν ήταν καθοδηγούμενη από τα επίπεδα HCV RNA των ασθενών (αλγόριθμος καθοδηγούμενος από μη ανταπόκριση). Οι τιμές του HCV RNA στο πλάσμα μετρήθηκαν κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών, χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία HCV COBAS TaqMan (έκδοση 2.0), για χρήση με το High Pure System (εκτός από τη GARNET στην οποία χρησιμοποιήθηκε η δοκιμασία COBAS AmplipPrep/COBAS TaqMan HCV v2.0). Η δοκιμασία του High Pure System είχε ένα κατώτατο όριο ποσοτικοποίησης (LLOQ) της τάξης των 25 IU ανά mL και η μέθοδος AmplipPrep είχε ένα LLOQ της τάξης των 15 IU ανά mL.
Κλινικές μελέτες σε ενήλικες χωρίς προηγούμενη θεραπεία
SAPPHIRE-I – γονότυπος 1, χωρίς προηγούμενη θεραπεία, χωρίς κίρρωση
Σχεδιασμός: τυχαιοποιημένη, παγκόσμια πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη από εικονικό φάρμακο
Θεραπευτικό σχήμα: dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir/ritonavir με ριμπαβιρίνη με βάση το σωματικό βάρος 12 εβδομάδες
Οι ασθενείς υπό θεραπεία (Ν = 631) είχαν διάμεση ηλικία 52 έτη (εύρος: 18 έως 70 έτη), 54,5% ήταν άνδρες, 5,4% ήταν μαύροι, 15,2% είχαν ιστορικό κατάθλιψης ή διπολικής διαταραχής, 79,1% είχαν αρχικά επίπεδα HCV RNA τουλάχιστον 800.000 IU/mL, 15,4% είχαν πυλαία ίνωση (F2) και 8,7% είχαν γεφυροποιό ίνωση (F3), 67,7% είχαν λοίμωξη HCV γονότυπου 1a, 32,3% είχαν λοίμωξη HCV γονότυπου 1b.
Πίνακας 7. SVR12 για ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 1 χωρίς προηγούμενη θεραπεία στην SAPPHIRE-I| n/N | % | 95% CI | |
| Συνολικό SVR12 | 456/473 | 96,4 | 94,7, 98,1 |
| HCV γονότυπος 1a | 308/322 | 95,7 | 93,4, 97,9 |
| HCV γονότυπος 1b | 148/151 | 98,0 | 95,8, 100,0 |
| Έκβαση για ασθενείς χωρίς SVR12 | |||
| VFa υπό θεραπεία | 1/473 | 0,2 | |
| Υποτροπή | 7/463 | 1,5 | |
| Άλλοb | 9/473 | 1,9 |
-
Επιβεβαιωμένο HCV ≥ 25 IU/ml μετά από HCV RNA <25 IU/mL κατά τη διάρκεια της θεραπείας, επιβεβαιωμένη αύξηση κατά 1 log10 IU/mL του HCV RNA από το ναδίρ, ή HCV RNA επίμονα ≥ 25 IU/mL με τουλάχιστον 6 εβδομάδες θεραπείας.
-
Το Άλλo περιλαμβάνει περιπτώσεις πρόωρης διακοπής φαρμάκου που δεν αποδίδονται σε ιολογική αποτυχία και τιμές του HCV RNA που λείπουν στο SVR12 παράθυρο.
Κανένας από τους ασθενείς με λοίμωξη HCV γονότυπου 1b δεν εμφάνισε ιολογική αποτυχία υπό θεραπεία και ένας ασθενής με λοίμωξη HCV γονότυπου 1b παρουσίασε υποτροπή.
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
PEARL-III – γονότυπος 1b, χωρίς προηγούμενη θεραπεία, χωρίς κίρρωση
Σχεδιασμός: τυχαιοποιημένη, παγκόσμια πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενου σχήματος Θεραπευτικό σχήμα: dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir/ritonavir χωρίς ριμπαβιρίνη ή με
ριμπαβιρίνη με βάση το σωματικό βάρος για 12 εβδομάδες
Οι ασθενείς υπό θεραπεία (Ν = 419) είχαν διάμεση ηλικία 50 έτη (εύρος: 19 έως 70 έτη), 45,8% ήταν άνδρες, 4,8% ήταν μαύροι, 9,3% είχαν ιστορικό κατάθλιψης ή διπολικής διαταραχής, 73,3% είχαν αρχική τιμή HCV RNA τουλάχιστον 800.000 IU/mL, 20,3% είχαν πυλαία ίνωση (F2) και 10,0% είχαν γεφυροποιό ίνωση (F3).
Πίνακας 8. SVR12 για ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 1b χωρίς προηγούμενη θεραπεία στην PEARL III
Έκβαση dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir/ritonavir για 12 εβδομάδες
| θεραπείας | Με RBV | Χωρίς RBV | ||||
| n/N | % | 95% CI | n/N | % | 95% CI | |
| ΣυνολικόSVR12 | 209/210 | 99,5 | 98,6, 100,0 | 209/209 | 100 | 98,2, 100,0 |
| VF υπό 1/210 | 0,5 | 0/209 | 0 | |
| Υποτροπή 0/210 | 0 | 0/209 | 0 | |
| Άλλο 0/210 | 0 | 0/209 | 0 |
θεραπεία
PEARL-IV – γονότυπος 1a, χωρίς προηγούμενη θεραπεία, χωρίς κίρρωση
Σχεδιασμός: τυχαιοποιημένη, παγκόσμια πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενου σχήματος
Θεραπευτικό σχήμα: dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir/ritonavir χωρίς ριμπαβιρίνη ή με ριμπαβιρίνη με βάση το σωματικό βάρος για 12 εβδομάδες
Οι ασθενείς υπό θεραπεία (Ν = 305) είχαν διάμεση ηλικία 54 έτη (εύρος: 19 έως 70 έτη), 65,2% ήταν άνδρες, 11,8% ήταν μαύροι, 20,7% είχαν ιστορικό κατάθλιψης ή διπολικής διαταραχής, 86,6% είχαν αρχική τιμή HCV RNA τουλάχιστον 800.000 IU/mL, 18,4% είχαν πυλαία ίνωση (F2) και 17,7% είχαν γεφυροποιό ίνωση (F3).
Πίνακας 9. SVR12 για ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 1a χωρίς προηγούμενη θεραπεία στην PEARL IV| θεραπείας | Με RBV | Χωρίς RBV | ||||
| n/N | % | 95% CI | n/N | % | 95% CI | |
| Συνολικό SVR12 | 97/100 | 97,0 | 93,7, 100,0 | 185/205 | 90,2 | 86,2, 94,3 |
| Έκβαση για ασθενείς χωρίς SVR12 | ||||||
| VF υπό θεραπεία | 1/100 | 1,0 | 6/205 | 2,9 | ||
| Υποτροπή | 1/98 | 1,0 | 10/194 | 5,2 | ||
| Άλλο | 1/100 | 1,0 | 4/205 | 2,0 | ||
GARNET – Γονότυπος 1b, Χωρίς προηγούμενη θεραπεία, χωρίς κίρρωση.
Σχεδιασμός: ανοιχτής χορήγησης, μονού σκέλους, παγκόσμια, πολυκεντρική Θεραπευτικό σχήμα: dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir/ritonavir για 8 εβδομάδες
Οι ασθενείς υπό θεραπεία (Ν=166) είχαν διάμεση ηλικία 53 έτη (εύρος: 22 έως 82 έτη), 56,6% ήταν γυναίκες, 3,0% ήταν Ασιάτες, 0,6% ήταν μαύροι, 7,2% είχαν αρχική τιμή HCV RNA τουλάχιστον
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
6.000.000 IU ανά mL, 9% είχαν προχωρημένη ίνωση (F3) και 98,2% είχαν λοίμωξη HCV γονότυπου 1b (ένας ασθενής είχε λοίμωξη γονότυπου 1a, 1d, και 6).
Πίνακας 10. SVR12 για ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 1b χωρίς κίρρωση που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία| dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir/ritonavir για 8 εβδομάδεςn/N (%) | |
| SVR12 | 160/163 (98,2) |
| 95% CIa | 96,1, 100,0 |
| F0-F1 | 138/139 (99,3)b |
| F2 | 9/9 (100) |
| F3 | 13/15 (86,7)c |
-
Υπολογίζεται με βάση την κανονική προσέγγιση στη διωνυμική κατανομή
-
1 ασθενής διέκοψε λόγω μη συμμόρφωσης
-
Υποτροπή σε 2/15 ασθενείς (επιβεβαιωμένο HCV RNA ≥ 15 IU / mL μετά τη θεραπεία, πριν ή κατά τη διάρκεια του SVR12 παραθύρου μεταξύ ασθενών με HCV RNA <15 IU / mL κατά την τελευταία παρατήρηση με τουλάχιστον 51 ημέρες θεραπείας).
Κλινικές μελέτες σε ενήλικες με προηγούμενη θεραπεία με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη + ριμπαβιρίνη SAPPHIRE-II – γονότυπος 1, με προηγούμενη θεραπεία με pegIFN+RBV, χωρίς κίρρωση
Σχεδιασμός: τυχαιοποιημένη, παγκόσμια πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη από εικονικό φάρμακο
Θεραπευτικό σχήμα: dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir/ritonavir με ριμπαβιρίνη με βάση το σωματικό βάρος για 12 εβδομάδες
Οι ασθενείς υπό θεραπεία (Ν = 394) είχαν διάμεση ηλικία 54 έτη (εύρος: 19 έως 71 έτη), 49,0% είχαν μηδενική ανταπόκριση σε προηγούμενη θεραπεία με pegIFN/RBV, 21,8% είχαν μερική ανταπόκριση σε προηγούμενη θεραπεία με pegIFN/RBV και 29,2% είχαν υποτροπιάσει μετά από προηγούμενη θεραπεία με pegIFN/RBV, 57,6% ήταν άνδρες, 8,1% ήταν μαύροι, 20,6% είχαν ιστορικό κατάθλιψης ή διπολικής διαταραχής, 87,1% είχαν αρχική τιμή HCV RNA τουλάχιστον 800.000 IU/mL, 17,8% είχαν πυλαία ίνωση (F2) και 14,5% είχαν γεφυροποιό ίνωση (F3), 58,4% είχαν λοίμωξη HCV γονότυπου 1a, 41,4% είχαν λοίμωξη HCV γονότυπου 1b.
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
Πίνακας 11. SVR12 για ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 1 με προηγούμενη θεραπεία με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη + ριμπαβιρίνη στην SAPPHIRE-IΙΈκβαση θεραπείας dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir/ritonavir με RBV για 12 εβδομάδες
| n/N | % | 95% CI | |
| Συνολικό SVR12 | 286/297 | 96,3 | 94,1, 98,4 |
| HCV γονότυπος 1a | 166/173 | 96,0 | 93,0, 98,9 |
| Μηδενική ανταπόκριση | |||
| σε προηγούμενη θεραπεία | 83/87 | 95,4 | 91,0, 99,8 |
| με pegIFN/RBV | |||
| Μερική ανταπόκριση σε | |||
| προηγούμενη θεραπεία με | 36/36 | 100 | 100,0, 100,0 |
| pegIFN/RBV | |||
| Υποτροπή μετά απόπροηγούμενη θεραπεία με | 47/50 | 94,0 | 87,4, 100,0 |
| pegIFN/RBV | |||
| HCV γονότυπος 1b | 119/123 | 96,7 | 93,6, 99,9 |
| Μηδενική ανταπόκριση | |||
| σε προηγούμενη θεραπεία | 56/59 | 94,9 | 89,3, 100,0 |
| με pegIFN/RBV | |||
| Μερική ανταπόκριση σε | |||
| προηγούμενη θεραπεία με | 28/28 | 100 | 100,0, 100,0 |
| pegIFN/RBV | |||
| Υποτροπή μετά από | |||
| προηγούμενη θεραπεία με | 35/36 | 97,2 | 91,9, 100,0 |
| pegIFN/RBV | |||
| Έκβαση για ασθενείς χωρίς SVR12 | |||
| VF υπό θεραπεία | 0/297 | 0 | |
| Υποτροπή | 7/293 | 2,4 | |
| Άλλο | 4/297 | 1,3 |
Κανένας από τους ασθενείς με λοίμωξη HCV γονότυπου 1b δεν εμφάνισε ιολογική αποτυχία υπό θεραπεία και 2 ασθενείς με λοίμωξη HCV γονότυπου 1b παρουσίασαν υποτροπή.
PEARL-II – γονότυπος 1b, με προηγούμενη θεραπεία με pegIFN+RBV, χωρίς κίρρωση
Σχεδιασμός: τυχαιοποιημένη, παγκόσμια πολυκεντρική, ανοιχτής χορήγησης, ελεγχόμενου σχήματος
Θεραπευτικό σχήμα: dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir/ritonavir χωρίς ριμπαβιρίνη ή με ριμπαβιρίνη με βάση το σωματικό βάρος για 12 εβδομάδες
Οι ασθενείς υπό θεραπεία (Ν = 179) είχαν διάμεση ηλικία 57 έτη (εύρος: 26 έως 70 έτη), 35,2% είχαν μηδενική ανταπόκριση σε προηγούμενη θεραπεία με pegIFN/RBV, 28,5% είχαν μερική ανταπόκριση σε προηγούμενη θεραπεία με pegIFN/RBV και 36,3% είχαν υποτροπιάσει μετά από προηγούμενη θεραπεία με pegIFN/RBV, 54,2% ήταν άνδρες, 3,9% ήταν μαύροι, 12,8% είχαν ιστορικό κατάθλιψης ή διπολικής διαταραχής, 87,7% είχαν αρχική τιμή HCV RNA τουλάχιστον 800.000 IU/mL, 17,9% είχαν πυλαία ίνωση (F2) και 14,0% είχαν γεφυροποιό ίνωση (F3).
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
Πίνακας 12. SVR12 για ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 1b με προηγούμενη θεραπεία με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη + ριμπαβιρίνη στην PEARL-IΙ| Με RBV | Χωρίς RBV | |||||
| n/N | % | 95% CI | n/N | % | 95% CI | |
| Συνολικό SVR12 | 86/88 | 97,7 | 94,6, 100,0 | 91/91 | 100 | 95,9, 100,0 |
| Μηδενικήανταπόκριση σε προηγούμενη | 30/31 | 96,8 | 90,6, 100,0 | 32/32 | 100 | 89,3, 100,0 |
| θεραπεία με | ||||||
| pegIFN/RBV | ||||||
| Μερική ανταπόκριση | ||||||
| σε προηγούμενηθεραπεία με | 24/25 | 96,0 | 88,3, 100,0 | 26/26 | 100 | 87,1, 100,0 |
| pegIFN/RBV | ||||||
| Υποτροπή μετά από | ||||||
| προηγούμενη | 32/32 | 100 | 89,3, 100,0 | 33/33 | 100 | 89,6, 100,0 |
| pegIFN/RBVΈκβαση για ασθενείς χωρίς SVR12 | ||||||
| VF υπό θεραπεία | 0/88 | 0 | 0/91 | 0 | ||
| Υποτροπή | 0/88 | 0 | 0/91 | 0 | ||
| Άλλο | 2/88 | 2,3 | 0/91 | 0 | ||
Έκβαση θεραπείας dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir/ritonavir για 12 εβδομάδες
θεραπεία με
Κλινική μελέτη σε άτομα με αντιρροπούμενη κίρρωση
TURQUOISE-II – χωρίς προηγούμενη θεραπεία ή με προηγούμενη θεραπεία με pegIFN + RBV, με αντιρροπούμενη κίρρωση
Σχεδιασμός: τυχαιοποιημένη, παγκόσμια πολυκεντρική, ανοιχτής χορήγησης Θεραπευτικό σχήμα: dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir/ritonavir με ριμπαβιρίνης με βάση το
σωματικό βάρος για 12 ή 24 εβδομάδες
Οι ασθενείς υπό θεραπεία (Ν = 380) είχαν διάμεση ηλικία 58 έτη (εύρος: 21 έως 71 έτη), 42,1% δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, 36,1% είχαν μηδενική ανταπόκριση σε προηγούμενη θεραπεία με pegIFN/RBV, 8,2% είχαν μερική ανταπόκριση σε προηγούμενη θεραπεία με pegIFN/RBV, 13,7% είχαν υποτροπιάσει μετά από προηγούμενη θεραπεία με pegIFN/RBV, 70,3% ήταν άνδρες, 3,2% ήταν μαύροι, 14,7% είχαν αριθμό αιμοπεταλίων μικρότερο από 90 × 109/L, 49,7% είχαν λευκωματίνη λιγότερη από 40 g/L, 86,1% είχαν αρχική τιμή HCV RNA τουλάχιστον 800.000 IU/mL, 24,7% είχαν ιστορικό κατάθλιψης ή διπολικής διαταραχής, 68,7% είχαν λοίμωξη HCV γονότυπου 1a, 31,3% είχαν λοίμωξη HCV γονότυπου 1b.
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
Πίνακας 13. SVR12 για ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 1, με αντιρροπούμενη κίρρωση, οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία ή είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με pegIFN/RBV| θεραπείας | 12 εβδομάδες | 24 εβδομάδες | ||||
| n/N | % | CIa | n/N | % | CIa | |
| Συνολικό SVR12 | 191/208 | 91,8 | 87,6, 96,1 | 166/172 | 96,5 | 93,4, 99,6 |
| HCVγονότυπος 1a | 124/140 | 88,6 | 83,3, 93,8 | 115/121 | 95,0 | 91,2, 98,9 |
| Χωρίς προηγούμενη | 59/64 | 92,2 | 53/56 | 94,6 |
Έκβαση dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir/ritonavir με RBV
θεραπεία Μηδενική ανταπόκριση σε προηγούμενη θεραπεία με pegIFN/RBV Μερική ανταπόκριση
40/50 80,0 39/42 92,9
| σε 11/11θεραπεία με pegIFN/RBV Υποτροπή μετά από | 100 | 10/10 | 100 | ||
| προηγούμενη 14/15 θεραπεία μεpegIFN/RBV | 93,3 | 13/13 | 100 | ||
| HCV 67/68 | 98,5 | 95,7, 100 | 51/51 | 100 | 93,0, 100 |
| Χωρίςπροηγούμενη 22/22 | 100 | 18/18 | 100 | ||
| θεραπείαΜηδενική ανταπόκριση | |||||
προηγούμενη
γονότυπος 1b| προηγούμενη 14/14 θεραπεία μεpegIFN/RBV | 100 | 10/10 | 100 | |
| Έκβαση για ασθενείς χωρίς SVR12 | ||||
| VF υπό 1/208 | 0,5 | 3/172 | 1,7 | |
| Υποτροπή 12/203 | 5,9 | 1/164 | 0,6 | |
| Άλλο 4/208 | 1,9 | 2/172 | 1,2 |
σε προηγούμενη θεραπεία με pegIFN/RBV Μερική ανταπόκριση σε προηγούμενη θεραπεία με pegIFN/RBV Υποτροπή μετά από
25/25 100 20/20 100
6/7 85,7 3/3 100
θεραπεία
-
97,5% διαστήματα εμπιστοσύνης χρησιμοποιούνται για τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας (συνολικό ποσοστό SVR12), 95% διαστήματα εμπιστοσύνης χρησιμοποιούνται για
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
επιπρόσθετα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας (ποσοστά SVR12 σε ασθενείς με λοίμωξη HCV γονότυπου 1a και 1b).
Τα ποσοστά υποτροπής σε GT1a κιρρωτικούς ασθενείς ανά τιμές εργαστηριακών εξετάσεων κατά την έναρξη παρουσιάζονται στον Πίνακα 14.
Πίνακας 14. TURQUOISE II: ποσοστά υποτροπής ανά τιμές εργαστηριακών εξετάσεων κατά την έναρξη μετά από 12 και 24 εβδομάδες θεραπείας σε ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 1a και αντιρροπούμενη κίρρωση| dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir/ritonavir με RBVΣκέλος 12-εβδομάδων | dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir/ritonavir με RBVΣκέλος 24-εβδομάδων | |
| Αριθμός ασθενών πουανταποκρίνονται στο τέλος της θεραπείας | 135 | 113 |
| AFP* < 20 ng/mL, αρ.αιμοπεταλίων ≥ 90 x 109/L, ΚΑΙ λευκωματίνη ≥ 35 g/L πριν τη θεραπεία | ||
| Ναι (και για τις τρεις παραμέτρους που αναφέρονταιπαραπάνω) | 1/87 (1%) | 0/68 (0%) |
| Όχι (για οποιαδήποτε παράμετρο που αναφέρεταιπαραπάνω) | 10/48 (21%) | 1/45 (2%) |
| *AFP= α-εμβρυϊκή σφαιρίνη | ||
Σε ασθενείς με ευνοϊκές και τις τρεις τιμές εργαστηριακών εξετάσεων (AFP <20 ng/mL, αρ.αιμοπεταλίων ≥ 90 x 109/L, και λευκωματίνη ≥ 35 g/L), τα ποσοστά υποτροπής ήταν παρόμοια για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για 12 ή για 24 εβδομάδες.
TURQUOISE-III: χωρίς προηγούμενη θεραπεία ή με προηγούμενη θεραπεία με pegIFN + RBV, με αντιρροπούμενη κίρρωση
Σχεδιασμός: παγκόσμια πολυκεντρική, ανοιχτής χορήγησης
Θεραπευτικό σχήμα: dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir/ritonavir χωρίς ριμπαβιρίνη για 12 εβδομάδες
60 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν θεραπεία, και 60/60 (100%) πέτυχαν SVR12. Τα κύρια χαρακτηριστικά φαίνονται παρακάτω.
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
Πίνακας 15. Κύρια δημογραφικά στοιχεία στην TURQUOISE-III| Χαρακτηριστικά | N = 60 |
| Διάμεση ηλικία (εύρος) σε έτη | 60,5 (26-78) |
| Άνδρες, n (%) | 37 (61) |
| Προηγούμενη θεραπεία για τον HCV: | |
| Πρωτοθεραπευόμενοι, n (%) | 27 (45) |
| Peg-IFN + RBV, n (%) | 33 (55) |
| Λευκωματίνη κατά την έναρξη, διάμεση g/L | 40.0 |
| < 35, n (%) | 10 (17) |
| ≥ 35, n (%) | 50 (83) |
| Αριθμός αιμοπεταλίων κατά την έναρξη, διάμεσος (× 109/L) | 132.0 |
| < 90, n (%) | 13 (22) |
| ≥ 90, n (%) | 47 (78) |
Συγκεντρωτική ανάλυση κλινικών μελετών
Διάρκεια της ανταπόκρισης
Συνολικά, 660 ασθενείς στις κλινικές μελέτες Φάσης 2 και 3 είχαν αποτελέσματα HCV RNA για αμφότερα τα χρονικά σημεία SVR12 και SVR24. Μεταξύ των ασθενών αυτών, η θετική προγνωστική τιμή του SVR12 για το SVR24 ήταν 99,8%.
Συγκεντρωτική ανάλυση αποτελεσματικότητας
Στις κλινικές μελέτες Φάσης 3, 1.075 ασθενείς (συμπεριλαμβανομένων 181 με αντιρροπούμενη κίρρωση) έλαβαν το συνιστώμενο θεραπευτικό (βλέπε παράγραφο 4.2). Ο Πίνακας 16 δείχνει τα ποσοστά SVR για αυτούς τους ασθενείς.
Στους ασθενείς που έλαβαν το συνιστώμενο θεραπευτικό σχήμα, 97% πέτυχαν SVR συνολικά (μεταξύ των οποίων 181 άτομα με αντιρροπούμενη κίρρωση πέτυχαν SVR 97%), ενώ το 0,5% εμφάνισε ιολογική διαφυγή και 1,2% εμφάνισε υποτροπή μετά τη θεραπεία.
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
Πίνακας 16. Ποσοστά SVR για τα συνιστώμενα θεραπευτικά σχήματα ανά πληθυσμό ασθενών| Διάρκεια Θεραπείας | HCV Γονότυπος 1b dasabuvir καιombitasvir/paritaprevir/ritonavir | HCV Γονότυπος 1a dasabuvir καιombitasvir/paritaprevir/ritonavir με RBV | ||
| Χωρίς κίρρωση | Μεαντιρροπούμενη κίρρωση | Χωρίς κίρρωση | Μεαντιρροπούμενη κίρρωση | |
| 12 εβδομάδες | 12 εβδομάδες | 12 εβδομάδες | 24 εβδομάδες | |
| Χωρίς προηγούμενηθεραπεία | 100% (210/210) | 100% (27/27) | 96% (403/420) | 95% (53/56) |
| Με προηγούμενηθεραπεία με pegIFN+RBV | 100% (91/91) | 100% (33/33) | 96% (166/173) | 95% (62/65) |
| Προηγούμενηυποτροπή | 100% (33/33) | 100% (3/3) | 94% (47/50) | 100% (13/13) |
| Προηγούμενημερική ανταπόκριση | 100% (26/26) | 100% (5/5) | 100% (36/36) | 100% (10/10) |
| Προηγούμενη μηδενικήανταπόκριση | 100% (32/32) | 100% (25/25) | 95% (83/87) | 93% (39/42) |
| Άλλες αποτυχίες μεpegIFN/RBV | 0 | 100% (18/18)+ | 0 | 0 |
| ΣΥΝΟΛΟ | 100% (301/301) | 100% (60/60) | 96% (569/593) | 95% (115/121) |
+Άλλοι τύποι αποτυχίας με pegIFN/RBV περιλαμβάνουν λιγότερο καλά τεκμηριωμένη μη ανταπόκριση, υποτροπή/διαφυγή ή άλλη pegIFN αποτυχία.
Επίπτωση της προσαρμογής της δόσης ριμπαβιρίνης στην πιθανότητα SVR
Στις κλινικές μελέτες Φάσης 3, το 91,5% των ασθενών δε χρειάστηκε προσαρμογές της δόσης της ριμπαβιρίνης κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Στο 8,5% των ασθενών που είχαν προσαρμογές της δόσης της ριμπαβιρίνης κατά τη διάρκεια της θεραπείας, το ποσοστό SVR (98,5%) ήταν συγκρίσιμο με των ασθενών που διατήρησαν την αρχική δόση της ριμπαβιρίνης στη διάρκεια της θεραπείας τους.
TURQUOISE-I: χωρίς προηγούμενη θεραπεία ή με προηγούμενη θεραπεία με pegIFN + RBV, με λοίμωξη HCV γονότυπου 1 ή γονότυπου 4 / HIV-1 συλλοίμωξη, με ή χωρίς αντιρροπούμενη κίρρωση
Σχεδιασμός: τυχαιοποιημένη, παγκόσμια πολυκεντρική, ανοιχτής χορήγησης Θεραπευτικό σχήμα: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir με ή χωρίς dasabuvir συγχορηγούμενο με ή
χωρίς ριμπαβιρίνη με βάση το σωματικό βάρος για 12 ή 24 εβδομάδες
Βλέπε παράγραφο 4.2 για δοσολογικές συστάσεις στους ασθενείς µε συνυπάρχουσα λοίµωξη HCV/HIV-1. Οι ασθενείς έλαβαν μια σταθερή HIV-1 αντιρετροϊκή θεραπεία (ART) που περιελάμβανε, ενισχυμένη με ριτοναβίρη, αταζαναβίρη ή ραλτεγκραβίρη, ντολουτεγκραβίρη (μόνο Σκέλος 2) ή δαρουναβίρη (Σκέλος 1β και Σκέλος 2 Γονότυπου 4 μόνο), συγχορηγούμενη με το σχήμα τενοφοβίρης με εμτρισιταβίνη ή λαμιβουδίνη. Το Σκέλος 1 της μελέτης ήταν μία Φάσης 2 δοκιμαστική κοόρτη αποτελούμενη από δύο σκέλη, το Σκέλος 1α (63 ασθενείς) και το Σκέλος 1β (22 ασθενείς). Το Σκέλος 2 ήταν μία Φάσης 3 κοόρτη αποτελούμενη από 233 ασθενείς.
Στο Σκέλος 1α, όλοι οι ασθενείς έλαβαν dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir/ritonavir με ριμπαβιρίνη για 12 ή 24 εβδομάδες. Οι ασθενείς υπό θεραπεία (Ν=63) είχαν διάμεση ηλικία 51 έτη (εύρος: 31 έως
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
69 έτη), 24% ήταν μαύροι, 19% είχαν αντιρροπούμενη κίρρωση, 67% δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία για τον HCV, 33% δεν είχαν ανταποκριθεί σε προηγούμενη θεραπεία με pegIFN / RBV, 89% είχαν λοίμωξη HCV γονότυπου 1α.
Στο Σκέλος 1β, όλοι οι ασθενείς έλαβαν dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir/ritonavir με ριμπαβιρίνη για 12 εβδομάδες. Οι ασθενείς υπό θεραπεία (Ν=22) είχαν διάμεση ηλικία 54 έτη (εύρος: 34 έως 68), 41% ήταν μαύροι, 14% είχαν αντιρροπούμενη κίρρωση, 86% δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία για τον HCV, 14% δεν είχαν ανταποκριθεί σε προηγούμενη θεραπεία με pegIFN/RBV, 68% είχαν λοίμωξη HCV γονότυπου 1a.
Στο Σκέλος 2, οι ασθενείς με λοίμωξη HCV γονότυπου 1 έλαβαν dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir/ritonavir με ή χωρίς ριμπαβιρίνη για 12 ή 24 εβδομάδες. Οι ασθενείς με λοίμωξη HCV γονότυπου 4 έλαβαν ombitasvir/paritaprevir/ritonavir με ριμπαβιρίνη για 12 ή 24 εβδομάδες. Οι ασθενείς υπό θεραπεία (Ν=233) είχαν διάμεση ηλικία 49 έτη (εύρος: 26 έως 69), 10% ήταν μαύροι, 12% είχαν αντιρροπούμενη κίρρωση, 66% δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία για τον HCV, 32% δεν είχαν ανταποκριθεί σε προηγούμενη θεραπεία με pegIFN/RBV, 2% δεν είχαν ανταποκροθεί σε προηγούμενη θεραπεία με sofosbuvir.
Ο Πίνακας 17 δείχνει την ανάλυση της πρωτογενούς αποτελεσματικότητας της SVR12 στους ασθενείς με λοίμωξη HCV γονότυπου 1 και HIV 1 συλλοίμωξη που έλαβαν τη συνιστώμενη αγωγή του Σκέλους 2 στην μελέτη TURQUOISE-I.
Πίνακας 17. Πρωτογενής SVR 12 Αξιολόγηση για το Σκέλος 2, Ασθενείς με λοίμωξη HCV γονότυπου 1 / HIV-1 συλλοίμωξη στην TURQUOISE-I Καταληκτικό σημείο dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir/ritonavir με ή χωρίς ριμπαβιρίνη για 12 ή 24 εβδομάδες N = 200αSVR12, n/N (%) [95% CI] 194/200 (97,0) [93,6, 98,6]
Έκβαση για ασθενείς χωρίς επίτευξη SVR12
Υπό θεραπεία ιολογική αποτυχία 1
Μετά τη θεραπεία υποτροπή 1
Άλλοβ 4
α. Περιλαμβάνει όλους τους ασθενείς με λοίμωξη HCV γονότυπου 1 του Σκέλους 2 εκτός από εκείνους του σκέλους G οι οποίοι δεν έλαβαν την συνιστώμενη αγωγή.
β. Περιλαμβάνει τους ασθενείς που διέκοψαν λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας, χάθηκαν από την παρακολούθηση ή διέκοψαν, και ασθενείς με επαναλοίμωξη.
Οι αναλύσεις αποτελεσματικότητας που πραγματοποιήθηκαν σε άλλα μέρη της μελέτης έδειξαν ομοίως υψηλά ποσοστά SVR12. Στο Σκέλος 1α, πραγματοποιήθηκε επίτευξη SVR12 σε 29/31 (93,5%) ασθενείς του σκέλους των 12 εβδομάδων (95% CI: 79,3% – 98,2%) και στους 29/32 (90,6%) ασθενείς
του σκέλους των 24 εβδομάδων (95% CI: 75,8% – 96,8%). Υπήρξε 1 υποτροπή στο σκέλος των 12 εβδομάδων και 1 υπό θεραπεία ιολογική αποτυχία στο σκέλος των 24 εβδομάδων. Στο Σκέλος 1β, πραγματοποιήθηκε επίτευξη SVR12 σε 22/22 (100%) ασθενείς (95% CI: 85,1%, 100%). Στο Σκέλος 2, σημειώθηκε επίτευξη SVR12 από τους 27/28 (96,4%) ασθενείς με λοίμωξη HCV γονότυπου 4/HIV-1 συλλοίμωξη (95% CI: 82,3%, 99,4%) χωρίς ιολογικές αποτυχίες.
Τα ποσοστά SVR12 σε ασθενείς με συνυπάρχουσα HCV/HIV-1 λοίμωξη ήταν συνεπώς σύμφωνα με τα ποσοστά SVR12 σε ασθενείς μόνο με HCV λοίμωξη, σε κλινικές μελέτες φάσης 3.
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
CORAL-I: χωρίς προηγούμενη θεραπεία ή με προηγούμενη θεραπεία με pegIFN + RBV, με λοίμωξη HCV γονότυπου 1 ή 4, τουλάχιστον 3 μήνες μετά την μεταμόσχευση ήπατος ή 12 μήνες μετά την μεταμόσχευση νεφρού
Σχεδιασμός: τυχαιοποιημένη, παγκόσμια πολυκεντρική, ανοιχτής χορήγησης
Θεραπευτικό σχήμα: dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir/ritonavir για 12 ή 24 εβδομάδες με ή χωρίς ριμπαβιρίνη (δόση που επιλέχθηκε από τον ερευνητή) για λοίμωξη γονότυπου 1 και 4
Στους ασθενείς με ηπατικό μόσχευμα, χωρίς κίρρωση και λοίμωξη γονότυπου 1, χορηγήθηκε dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir/ritonavir για 12-24 εβδομάδες, με ή χωρίς ριμπαβιρίνη. Στους ασθενείς με ηπατικό μόσχευμα με κίρρωση χορηγήθηκε dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir/ritonavir με ριμπαβιρίνη (γονότυπος 1a για 24 εβδομάδες [n=4], γονότυπος 1b για 12 εβδομάδες [n=2]). Στους ασθενείς με μόσχευμα νεφρού και χωρίς κίρρωση η χορήγηση ήταν για 12 εβδομάδες (με ριμπαβιρίνη για τον γονότυπο 1a [n=9], χωρίς ριμπαβιρίνη για τον γονότυπο 1b [n=3]). Στους ασθενείς με ηπατικό μόσχευμα και λοίμωξη γονότυπου 4 χορηγήθηκε ombitasvir/paritaprevir/ritonavir με ριμπαβιρίνη (μη- κιρρωτικοί για 12 εβδομάδες [n=2] και κιρρωτικοί για 24 εβδομάδες [n=1]). Η δοσολογία της ριμπαβιρίνης εξατομικεύθηκε κατά τη κρίση του ερευνητή, με τους περισσότερους ασθενείς να λαμβάνουν 600 έως 800 mg ως αρχική δόση, και τους περισσότερους ασθενείς να λαμβάνουν επίσης 600 έως 800 mg την ημέρα, στο τέλος της θεραπείας
Στη μελέτη εντάχθηκαν συνολικά 129 ασθενείς, 84 με γονότυπο 1a, 41 με γονότυπο 1b, 1 με γονότυπο 1 άλλο, 3 με γονότυπο 4. Συνολικά, 61% είχαν ίνωση σταδίου F0-F1, 26% F2, 9% F3, και 4% F4. 61% είχαν προηγούμενη θεραπεία για HCV πριν από την μεταμόσχευση. Ως ανοσοκατασταλτικά φάρμακα, οι περισσότεροι ασθενείς λάμβαναν τακρόλιμους (81%), και οι υπόλοιποι κυκλοσπορίνη.
Μεταξύ όλων των ασθενών με γονότυπο 1 και μετά την μεταμόσχευση ήπατος, 111/114 (97,4%) πέτυχαν SVR12, 2 παρουσίασαν υποτροπή μετά τη θεραπεία και 1 με εξαιρετικά αποτελέσματα θεραπείας. Μεταξύ όλων των ασθενών με γονότυπο 1 και μετά την μεταμόσχευση νεφρού, 9/12 (75%) πέτυχαν SVR12, ωστόσο δεν σημειώθηκαν ιολογικές αποτυχίες. Και οι 3 (100%) ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 4 που ήταν λήπτες ηπατικού μοσχεύματος πέτυχαν SVR12.
Κλινική Μελέτη σε ασθενείς που λαμβάνουν χρόνια θεραπεία υποκατάστασης µε οπιοειδή
Σε μια ανοικτής επισήμανσης, μονού σκέλους, πολυκεντρική μελέτη φάσης 2, 38 μη κιρρωτικοί ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 1 που είτε δεν είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία είτε είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με pegIFN/RBV, και λάμβαναν σταθερές δόσεις μεθαδόνης (N=19) ή βουπρενορφίνης με ή χωρίς ναλοξόνη (Ν=19) έλαβαν dasabuvir σε συνδυασμό με ombitasvir/paritaprevir/ritonavir και ριμπαβιρίνη για 12 εβδομάδες. Οι ασθενείς υπό θεραπεία είχαν διάμεση ηλικία 51 έτη (εύρος: 26 έως 64 έτη), 65,8% ήταν άνδρες και 5,3% ήταν μαύροι. Η πλειοψηφία (86,8%) είχε αρχικά επίπεδα HCV RNA τουλάχιστον 800.000 IU/mL και η πλειοψηφία (84,2%) είχε λοίμωξη HCV γονότυπου 1a, 15,8% είχε πυλαία ίνωση (F2) και 5,3% είχε γεφυροποιό ίνωση (F3), και το 94,7% δεν είχε λάβει προηγούμενη HCV θεραπεία.
Συνολικά, 37 (97,4%) από τους 38 ασθενείς πέτυχαν SVR12. Κανένας από τους ασθενείς δεν εμφάνισε υπό θεραπεία ιολογική αποτυχία ή υποτροπή.
RUBY-I; χωρίς προηγούμενη θεραπεία ή με προηγούμενη θεραπεία με pegIFN+ RBV με ή χωρίς κίρρωση που έχουν σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD)
Σχεδίαση: πολυκεντρική, ανοικτή
Θεραπεία: dasabuvir και ombitasvir/paritaprevir/ritonavir με ή χωρίς RBV για 12 ή 24 εβδομάδες
Η σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή η ESRD περιλαμβάνει CKD Σταδίου 4 που ορίζεται ως eGFR <30- 15 mL/min/1,73 m2 ή CKD Σταδίου 5 που ορίζεται ως <15 mL/min/1,73 m2 ή που απαιτεί αιμοδιύλιση.
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
Τα άτομα σε θεραπεία (N = 68) είχαν διάμεση ηλικία 58 έτη (εύρος: 32-77 έτη). Το 83,8% ήταν άνδρες, το 58,8% ανήκε στη μαύρη φυλή,το 73,5% των ατόμων είχε λοίμωξη HCV GT1a, το 75,0 % είχε CKD Σταδίου 5 και το 69,1% ήταν σε αιμοδιύλιση.
Εξήντα τέσσερα από τα 68 (94,1%) άτομα πέτυχαν SVR12. Ένα άτομο υπέστη υποτροπή στην Εβδομάδα 4 μετά την θεραπεία, 2 άτομα διέκοψαν πρόωρα το φάρμακο της μελέτης και 1 άτομο είχε έλλειψη δεδομένων SVR12.
Δείτε επίσης την Ενότητα 4.8 για την συζήτηση των πληροφοριών ασφαλείας της RUBY-I.
Σε μια άλλη ανοιχτή μελέτη φάσης 3b, η οποία αξιολόγησε το ombitasvir/paritaprevir/ritonavir με ή χωρίς dasabuvir και χωρίς RBV για 12 εβδομάδες σε ασθενείς με λοίμωξη GT1a και GT4, με CKD σταδίου 4 ή 5, χωρίς κίρρωση, χωρίς προηγούμενη θεραπεία (Ruby II), το SVR12 ήταν 94,4% ( 17/18), όπου κανένα άτομο δεν εμφάνισε ιολογική αποτυχία κατά τη θεραπεία ή υποτροπή.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το dasabuvir και το ombitasvir/paritaprevir/ritonavir σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας C (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του συνδυασμού dasabuvir με ombitasvir/paritaprevir/ritonavir έχουν αξιολογηθεί σε υγιή ενήλικα άτομα και σε άτομα με χρόνια ηπατίτιδα C. Ο Πίνακας 18 δείχνει τις μέσες τιμές Cmax και AUC του dasabuvir 250 mg δις ημερησίως με ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 25 mg/150 mg/100 mg άπαξ ημερησίως μετά από πολλαπλές δόσεις με τροφή σε υγιείς εθελοντές.
Πίνακας 18. Γεωμετρική μέση τιμή Cmax, AUC πολλαπλών δόσεων του dasabuvir 250 mg δις ημερησίως και ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 25 mg/150 mg/100 mg άπαξ ημερησίως με τροφή σε υγιείς εθελοντές
| Cmax (ng/ml) (CV%) | AUC (ng*hr/ml) (CV%) | |
| Dasabuvir | 1030 (31) | 6840 (32) |
Απορρόφηση
Το dasabuvir απορροφήθηκε μετά από στόματος χορήγηση, με μέσο Tmax περίπου 4 έως 5 ώρες. Η έκθεση στο dasabuvir αυξήθηκαν κατά δοσο-εξαρτώμενο τρόπο και η συσσώρευση είναι ελάχιστη. Η φαρμακοκινητικά σταθεροποιημένη κατάσταση για το dasabuvir όταν συγχορηγείται με ombitasvir/paritaprevir/ritonavir επιτυγχάνεται μετά από περίπου 12 ημέρες χορήγησης της δόσης.
Επιδράσεις της τροφής
Το dasabuvir πρέπει να χορηγείται με τροφή. Όλες οι κλινικές μελέτες με dasabuvir έχουν διεξαχθεί μετά τη χορήγηση με τροφή.
Η τροφή αύξησε την έκθεση (AUC) του dasabuvir έως 30% σε σχέση με την κατάσταση νηστείας. Η αύξηση της έκθεσης ήταν παρόμοια, ανεξάρτητα από το είδος του γεύματος (π.χ., υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, έναντι μέτριας περιεκτικότητας σε λιπαρά) ή το περιεχόμενο σε θερμίδες (περίπου 600 kcal έναντι περίπου 1.000 kcal). Για τη μεγιστοποίηση της απορρόφησης, το dasabuvir πρέπει να λαμβάνεται μαζί με τροφή ανεξαρτήτως της περιεκτικότητας λιπαρών ή των θερμίδων.
Κατανομή
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
Το dasabuvir δεσμεύεται σε υψηλό βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος δεν επηρεάζεται σημαντικά σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία. Ο λόγος των συγκεντρώσεων στο αίμα προς το πλάσμα στον άνθρωπο κυμαινόταν από 0,5 έως 0,7, υποδεικνύοντας ότι το dasabuvir κατανεμόταν κατά προτίμηση στο διαμέρισμα του πλάσματος του ολικού αίματος. Το dasabuvir ήταν περισσότερο από 99,5% και ο κύριος μεταβολίτης Μ1 του dasabuvir ήταν 94,5% συνδεδεμένος με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος σε εύρος συγκεντρώσεων από 0,05 έως 5 μg/mL. Σε σταθερή κατάσταση η αναλογία των εκθέσεων του Μ1 στο dasabuvir είναι περίπου 0,6. Λαμβάνοντας υπόψη τη δέσμευση με τις πρωτεΐνες και την in vitro δράση του Μ1 έναντι του HCV γονότυπου 1, η συμβολή του στην αποτελεσματικότητα αναμένεται να είναι παρόμοια με εκείνη του dasabuvir. Επιπλέον, ο Μ1 είναι ένα υπόστρωμα των μεταφορέων ηπατικής πρόσληψης της οικογένειας OATP και του OCT1 και ως εκ τούτου, η συγκέντρωση στα ηπατοκύτταρα και η συμβολή του στην αποτελεσματικότητα, μπορεί να είναι μεγαλύτερη από εκείνη του dasabuvir.
Βιομετασχηματισμός
Το dasabuvir μεταβολίζεται κυρίως από το CYP2C8 και σε μικρότερο βαθμό από το CYP3A. Μετά από μία δόση 400 mg 14C-dasabuvir στους ανθρώπους, το αναλλοίωτο dasabuvir ήταν το κύριο συστατικό (περίπου 60%) της ραδιενέργειας σχετιζόμενης με το φάρμακο στο πλάσμα. Ταυτοποιήθηκαν επτά μεταβολίτες στο πλάσμα. Ο μεταβολίτης Μ1 βρισκόταν σε μεγαλύτερη ποσότητα στο πλάσμα, και αντιπροσώπευε το 21% της ραδιενέργειας σχετιζόμενης με το φάρμακο (AUC) στην κυκλοφορία ακολουθούμενο από εφάπαξ δόση. Έχει σχηματιστεί μέσω οξειδωτικού μεταβολισμού κυρίως από το CYP2C8.
Αποβολή
Μετά τη χορήγηση δόσης dasabuvir με ombitasvir/paritaprevir/ριτοναβίρη, ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής πλάσματος του dasabuvir ήταν περίπου 6 ώρες. Μετά από μία δόση 400 mg 14C-dasabuvir, περίπου το 94% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα με περιορισμένη ραδιενέργεια (περίπου 2%) στα ούρα. Το αμετάβλητο dasabuvir αντιπροσώπευε το 26,2% και ο Μ1 το 31,5% της συνολικής δόσης στα κόπρανα. Ο Μ1 αποβάλλεται κυρίως μέσω της άμεσης χολικής απέκκρισης με τη συμβολή της γλυκουρονίδωσης μέσω UGT και σε μικρό βαθμό, μέσω του οξειδωτικού μεταβολισμού.
To dasabuvir δεν αναστέλλει in vivo το μεταφορέα οργανικών ανιόντων (OAT1) και δεν αναμένεται να αναστέλλει τους μεταφορείς οργανικών κατιόντων (OCT2), τους μεταφορείς οργανικών ανιόντων (OAT3), ή τις πρωτεΐνες-μεταφορείς πολυφαρμακευτικής εξώθησης και εξώθησης τοξινών (MATE1 και MATE2K) σε κλινικώς σημαντικές συγκεντρώσεις. Ως εκ τούτου, το dasabuvir δεν επηρεάζει τη μεταφορά των φαρμακευτικών προϊόντων από αυτές τις πρωτεΐνες.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Βάσει φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού από στοιχεία κλινικών μελετών Φάσης 3, μια αύξηση ή μείωση της ηλικίας κατά 10 έτη από τα 54 έτη (διάμεση ηλικία στις μελέτες Φάσης 3) θα έχει ως αποτέλεσμα < 10% αλλαγή στην έκθεση σε dasabuvir. Δεν υπάρχουν φαρμακοκινητικές πληροφορίες για ασθενείς > 75 ετών.
Φύλο ή σωματικό βάρος
Βάσει φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού από στοιχεία κλινικών μελετών Φάσης 3, οι γυναίκες θα έχουν περίπου 14 έως 30% υψηλότερες εκθέσεις σε dasabuvir από τους άνδρες. Μια αλλαγή στο σωματικό βάρος της τάξεως των 10 kg από τα 76 kg (διάμεσο βάρος στις μελέτες Φάσης 3) θα έχει ως αποτέλεσμα < 10% αλλαγή στην έκθεση σε dasabuvir.
Φυλή ή εθνικότητα
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
Βάσει φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού από στοιχεία κλινικών μελετών Φάσης 3, οι Ασιάτες ασθενείς είχαν 29% έως 39% υψηλότερες εκθέσεις σε dasabuvir από τους μη-Ασιάτες.
Νεφρική δυσλειτουργία
Η φαρμακοκινητική του συνδυασμού ombitasvir 25 mg, paritaprevir 150 mg και ritonavir 100 mg, με dasabuvir 400 mg, αξιολογήθηκε σε άτομα με ήπια (CrCl: 60 έως 89 ml/min), μέτρια (CrCl: 30 έως 59 ml/min) και σοβαρή (CrCl: 15 έως 29 ml/min) νεφρική δυσλειτουργία, σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.
Σε ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, οι μέσες τιμές AUC του dasabuvir ήταν 21% υψηλότερες, 37% υψηλότερες και 50% υψηλότερες, αντίστοιχα. Οι τιμές AUC του Μ1 μεταβολίτη του dasabuvir ήταν 6% χαμηλότερες, 10% χαμηλότερες και 13% χαμηλότερες, αντίστοιχα.
Οι μεταβολές στην έκθεση σε dasabuvir σε άτομα με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία δε θεωρούνται κλινικά σημαντικές. Περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς με τελικού σταδίου νεφρική νόσο δεν δείχνουν κλινικά σημαντικές μεταβολές στην έκθεση, ούτε και σε αυτή την ομάδα ασθενών. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του dasabuvir για ασθενείς με λοίμωξη HCV με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, ή τελικού σταδίου νεφρική νόσο που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση (βλέπε παράγραφο 4.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Η φαρμακοκινητική του συνδυασμού dasabuvir 400 mg με ombitasvir 25 mg, paritaprevir 200 mg και ritonavir 100 mg αξιολογήθηκε σε ασθενείς με ήπια (Child-Pugh A), μέτρια (Child-Pugh B) και σοβαρή (Child-Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία, σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.
Σε ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, οι τιμές AUC του dasabuvir ήταν 17% υψηλότερες, 16% χαμηλότερες και 325% υψηλότερες, αντίστοιχα. Οι τιμές AUC του Μ1 μεταβολίτη του dasabuvir ήταν αμετάβλητες, 57% χαμηλότερες, και 77% υψηλότερες, αντίστοιχα. Η δέσμευση πρωτεϊνών του πλάσματος του dasabuvir και του Μ1 μεταβολίτη του δεν ήταν σημαντικά διαφορετικές σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με τους φυσιολογικούς μάρτυρες (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.4 και 4.8).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η φαρμακοκινητική του dasabuvir με ombitasvir/paritaprevir/ritonavir σε παιδιά δεν έχουν μελετηθεί (βλέπε παράγραφο 4.2).
Φαρμακευτικές πληροφορίες - EXVIERA 250MG/TAB
Πυρήνας δισκίου
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (E 460(i)) Λακτόζη µονοϋδρική
Κοποβιδόνη
Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Άνυδρο κολλοειδές πυριτίου οξείδιο (E 551) Μαγνήσιο στεατικό (E 470b)
Επικάλυψη Πολυβινυλαλκοόλη (E 1203) Τιτανίου διοξείδιο (E 171) Μακρογόλη (3350)
Τάλκης (E 553b)
Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E 172) Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E 172) Σιδήρου οξείδιο μέλαν (E 172)
Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό.
Συσκευασίες κυψέλης από PVC/PE/PCTFE φύλλο αλουμινίου.
Συσκευασίες των 56 δισκίων (κουτί πολλαπλής συσκευασίας που περιέχει 4 εσωτερικά κουτιά των 14 δισκίων έκαστο).
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ