HEMGENIX C/S.SOL.IN 1X1013 GC/ML
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - HEMGENIX 1X1013
Το Hemgenix ενδείκνυται για τη θεραπεία της αιμορροφιλίας Β (συγγενής ανεπάρκεια του Παράγοντα IX) βαριάς μορφής και μετρίως βαριάς μορφής σε ενήλικες ασθενείς χωρίς ιστορικό αναστολέων του Παράγοντα IX.
Η έναρξη της θεραπείας θα πρέπει να διενεργείται υπό την επίβλεψη ιατρού με εμπειρία στη θεραπεία της αιμορροφιλίας ή/και των αιμορραγικών διαταραχών. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να χορηγείται σε περιβάλλον όπου υπάρχει προσωπικό και εξοπλισμός άμεσα διαθέσιμα για την αντιμετώπιση των αντιδράσεων που σχετίζονται με την έγχυση (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).
Το Hemgenix πρέπει να χορηγείται μόνο σε ασθενείς με αποδεδειγμένη απουσία αναστολέων του Παράγοντα IX. Σε περίπτωση θετικού αποτελέσματος εξέτασης για αναστολείς του ανθρώπινου Παράγοντα IX, θα πρέπει να πραγματοποιηθεί επανέλεγχος εντός περίπου 2 εβδομάδων. Εάν τα αποτελέσματα τόσο της αρχικής εξέτασης όσο και της επαναληπτικής εξέτασης είναι θετικά, ο ασθενής δεν θα πρέπει να λάβει το Hemgenix.
Επιπλέον, πριν από τη χορήγηση του Hemgenix θα πρέπει να διενεργείται αρχικός έλεγχος του ήπατος και αξιολόγηση του τίτλου προϋπαρχόντων εξουδετερωτικών αντισωμάτων αντι-AAV5 (βλ. παράγραφο 4.4).
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση του Hemgenix είναι μία εφάπαξ δόση 2 x 1013 gc/kg σωματικού βάρους που αντιστοιχεί σε 2 mL/kg σωματικού βάρους, χορηγούμενη ως ενδοφλέβια έγχυση μετά από αραίωση με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9%) (βλ. παράγραφο 4.2 παρακάτω και παράγραφο 6.6).
Το Hemgenix μπορεί να χορηγηθεί μόνο μία φορά.
Διακοπή της προφυλακτικής αγωγής με εξωγενή ανθρώπινο Παράγοντα IX
Η έναρξη της επίδρασης της θεραπείας με etranacogene dezaparvovec μπορεί να επέλθει εντός αρκετών εβδομάδων μετά τη δόση (βλ. παράγραφο 5.1). Συνεπώς, μπορεί να χρειαστεί αιμοστατική υποστήριξη με εξωγενή ανθρώπινο Παράγοντα IX κατά τη διάρκεια των πρώτων εβδομάδων μετά την έγχυση του etranacogene dezaparvovec για να παρασχεθεί επαρκής κάλυψη του Παράγοντα IX για τις πρώτες ημέρες μετά τη θεραπεία. Συνιστάται παρακολούθηση της δραστικότητας του Παράγοντα IX (π.χ. εβδομαδιαίως για 3 μήνες) μετά τη δόση, για την παρακολούθηση της ανταπόκρισης του ασθενούς στο etranacogene dezaparvovec.
Όταν χρησιμοποιείται μια in vitro δοκιμασία πήξης ενός σταδίου που βασίζεται στον χρόνο ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (aΡΤΤ) για τον προσδιορισμό της δραστικότητας του Παράγοντα IX σε δείγματα αίματος ασθενών, τα αποτελέσματα της δραστικότητας του Παράγοντα ΙΧ στο πλάσμα μπορεί να επηρεαστούν από τον τύπο του αντιδραστηρίου aΡΤΤ καθώς και από το πρότυπο αναφοράς που χρησιμοποιείται στη δοκιμασία. Αυτό θα πρέπει να ληφθεί ιδιαιτέρως υπόψη σε περίπτωση αλλαγής του εργαστηρίου ή/και των αντιδραστηρίων που χρησιμοποιούνται στη δοκιμασία (βλ. παράγραφο 4.4.). Συνεπώς, για την παρακολούθηση της δραστικότητας του Παράγοντα IX σε βάθος χρόνου, συνιστάται η χρήση της ίδιας δοκιμασίας και των ίδιων αντιδραστηρίων.
Σε περίπτωση που δεν επιτευχθούν αυξημένα επίπεδα δραστικότητας του Παράγοντα IX στο πλάσμα, τα επίπεδα μειωθούν ή η αιμορραγία δεν ελέγχεται ή επανεμφανίζεται, συνιστάται μαζί με την εξέταση δραστικότητας του Παράγοντα IX να διενεργηθεί και εξέταση μετά τη δόση για αναστολείς του Παράγοντα IX.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν συνιστώνται προσαρμογές της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς. Τα διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω είναι περιορισμένα (βλ. παράγραφο 5.1).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν συνιστώνται προσαρμογές της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία οποιασδήποτε βαρύτητας.
Η αποτελεσματικότητα του etranacogene dezaparvovec σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία και νεφρική νόσο τελικού σταδίου δεν έχει μελετηθεί (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν συνιστώνται προσαρμογές της δόσης σε ασθενείς με ηπατικές διαταραχές (βλ. παραγράφους 4.3 και 5.2).
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του etranacogene dezaparvovec σε ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία δεν έχει μελετηθεί. Το etranacogene dezaparvovec αντενδείκνυται σε ασθενείς με οξεία ή μη ελεγχόμενη χρόνια ηπατική λοίμωξη ή σε ασθενείς με γνωστή προχωρημένη ηπατική ίνωση, ή κίρρωση (βλ. παράγραφο 4.3). Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με άλλες σοβαρές ηπατικές διαταραχές (βλ. παραγράφους 4.4 και5.2).
Ασθενείς με HIV
Δεν συνιστώνται προσαρμογές της δόσης σε θετικούς στον HIV ασθενείς. Τα διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με ελεγχόμενη λοίμωξη από HIV είναι περιορισμένα.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του etranacogene dezaparvovec σε παιδιά ηλικίας 0 έως 18 ετών δεν έχουν μελετηθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Το Hemgenix χορηγείται ως εφάπαξ ενδοφλέβια έγχυση,μετά από αραίωση της απαιτούμενης δόσης με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9%). Το etranacogene dezaparvovec δεν πρέπει να χορηγείται ως ενδοφλέβια ώθηση ή bolus έγχυση.
Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση του προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.
Ρυθμός έγχυσης
Το αραιωμένο προϊόν θα πρέπει να χορηγείται με σταθερό ρυθμό έγχυσης 500 mL/ώρα (8 mL/λεπτό).
-
Σε περίπτωση αντίδρασης στην έγχυση κατά τη διάρκεια της χορήγησης, θα πρέπει να επιβραδυνθεί ο ρυθμός έγχυσης ή να διακοπεί η έγχυση ώστε να διασφαλιστεί η ανεκτικότητα του ασθενούς. Εάν η έγχυση διακοπεί, μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου με βραδύτερο ρυθμό όταν θα έχει υποχωρήσει η αντίδραση στην έγχυση (βλ. παράγραφο 4.4).
-
Εάν ο ρυθμός έγχυσης πρέπει να μειωθεί ή η έγχυση πρέπει να διακοπεί και να ξεκινήσει εκ νέου, η έγχυση του διαλύματος του etranacogene dezaparvovec θα πρέπει να πραγματοποιηθεί εντός
24 ωρών μετά την προετοιμασία της δόσης (βλ. παράγραφο 6.3).
Για λεπτομερείς οδηγίες σχετικά με την προετοιμασία, τον χειρισμό, τα μέτρα που πρέπει να ληφθούν σε περίπτωση τυχαίας έκθεσης και την απόρριψη του Hemgenix, βλ. παράγραφο 6.6.
Ιχνηλασιμότητα
Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα
και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια. Έναρξη της θεραπείας με το Hemgenix
Ασθενείς με προϋπάρχοντα αντισώματα έναντι του καψιδίου του φορέα AAV5
Πριν από τη θεραπεία με το Hemgenix οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται για τον τίτλο προϋπαρχόντων εξουδετερωτικών αντισωμάτων αντι-AAV5.
Προϋπάρχοντα εξουδετερωτικά αντισώματα αντι-AAV5 με τίτλο πάνω από 1:898, με βάση τη δοκιμασία για τον προσδιορισμού εξουδετερωτικών αντισωμάτων αντι-AAV5 με εκτεταμένο εύρος μέτρησης (ισοδύναμο με τίτλο 1:678 με βάση την προηγούμενη δοκιμασία προσδιορισμού της κλινικής μελέτης), μπορεί να παρεμποδίσουν τη διαγονιδιακή έκφραση στα επιθυμητά θεραπευτικά επίπεδα και έτσι να μειώσουν την αποτελεσματικότητα της θεραπείας με το Hemgenix (βλ. παράγραφο 5.1).
Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για ασθενείς με εξουδετερωτικά αντισώματα αντι-AAV5 με τίτλο πάνω από 1:898 (ισοδύναμο με τον τίτλο 1:678 με βάση τη δοκιμασία της κλινικής μελέτης). Στις κλινικές μελέτες με etranacogene dezaparvovec, σε 1 ασθενή με προϋπάρχοντα εξουδετερωτικά αντισώματα αντι-AAV5 με τίτλο 1:3212 (που προσδιορίστηκε με τη δοκιμασία προσδιορισμού της κλινικής μελέτης, ισοδύναμος με τίτλο 1:4417 με βάση τη δοκιμασία για τον προσδιορισμού εξουδετερωτικών αντισωμάτων αντι-AAV5 με εκτεταμένο εύρος μέτρησης), δεν παρατηρήθηκε έκφραση του Παράγοντα IX και χρειάστηκε επανέναρξη της προφυλακτικής αγωγής με εξωγενή Παράγοντα IX (βλ. παράγραφο 5.1).
Στις κλινικές μελέτες με το etranacogene dezaparvovec, για την υποομάδα των ασθενών με ανιχνεύσιμα προϋπάρχοντα εξουδετερωτικά αντισώματα αντι-AAV5 με τίτλο έως 1:678 (που προσδιορίστηκε με τη δοκιμασία προσδιορισμού της κλινικής μελέτης, ισοδύναμος με τίτλο 1:898 με βάση τη δοκιμασία για τον προσδιορισμού εξουδετερωτικών αντισωμάτων αντι-AAV5 με εκτεταμένο εύρος μέτρησης), τα μέσα επίπεδα δραστικότητας του Παράγοντα IX ήταν εντός του ίδιου εύρους αλλά αριθμητικά χαμηλότερα σε σύγκριση με εκείνα της υποομάδας των ασθενών χωρίς ανιχνεύσιμα προϋπάρχοντα εξουδετερωτικά αντισώματα αντι-AAV5. Ωστόσο, και οι δύο ομάδες ασθενών, με και χωρίς ανιχνεύσιμα προϋπάρχοντα εξουδετερωτικά αντισώματα αντι-AAV5, επέδειξαν βελτιωμένη αιμοστατική προστασία μετά τη χορήγηση του etranacogene dezaparvovec σε σύγκριση με την τυπική προφυλακτική αγωγή με τον Παράγοντα IX (βλ. παράγραφο 5.1).
Αρχική ηπατική λειτουργία
Πριν τη θεραπεία με το Hemgenix, θα πρέπει να μετράται η τιμή των ηπατικών τρανσαμινασών του ασθενούς και να διενεργούνται υπερηχογράφημα και ελαστογραφία ήπατος, μαζί με εργαστηριακές εξετάσεις για την αξιολόγηση τυχόν ενεργού ηπατίτιδας Β και C. Σε αυτά περιλαμβάνονται τα εξής:
-
Έλεγχος ενζύμων (αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT), ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST), αλκαλική φωσφατάση (ALP) και ολική χολερυθρίνη). Τα αποτελέσματα της εξέτασης ALT θα πρέπει να λαμβάνονται το αργότερο εντός 3 μηνών πριν από τη θεραπεία, και η εξέταση ALT θα πρέπει να επαναλαμβάνεται τουλάχιστον μία φορά πριν από τη χορήγηση του Hemgenix για να καθοριστεί η τιμή αναφοράς της ALT του ασθενούς.
-
Υπερηχογράφημα και ελαστογραφία ήπατος που λαμβάνεται το αργότερο εντός 6 μηνών πριν από τη χορήγηση του Hemgenix.
Σε περίπτωση ακτινολογικών ηπατικών ανωμαλιών ή/και παρατεταμένων αυξήσεων των ηπατικών ενζύμων, συνιστάται να εξεταστεί το ενδεχόμενο της γνωμάτευσης από ηπατολόγο προκειμένου να αξιολογηθεί η καταλληλότητα του ασθενούς για χορήγηση του Hemgenix (βλ. πληροφορίες για την παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας και του Παράγοντα IX παρακάτω). Σε ασθενείς με ενεργό ηπατίτιδα Β ή C, η θεραπεία με etranacogene dezaparvovec πρέπει να αναβάλλεται μέχρις ότου η λοίμωξη να μην είναι πλέον ενεργή (βλ. παράγραφο 4.3).
Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση – Κατά τη διάρκεια ή λίγο μετά την έγχυση του Hemgenix
Είναι πιθανές οι αντιδράσεις στην έγχυση, συμπεριλαμβανομένων αντιδράσεων υπερευαισθησίας και
αναφυλαξίας (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται επισταμένως για αντιδράσεις στην έγχυση καθ' όλη τη διάρκεια της έγχυσης και για τουλάχιστον 3 ώρες μετά το τέλος της έγχυσης.
Ο συνιστώμενος ρυθμός έγχυσης που αναφέρεται στην παράγραφο 4.2 θα πρέπει να τηρείται αυστηρά ώστε να διασφαλιστεί η ανεκτικότητα του ασθενούς.
Τυχόν υποψία αντίδρασης στην έγχυση απαιτεί την επιβράδυνση ή τη διακοπή της έγχυσης (βλ. παράγραφο 4.2). Με βάση την κλινική κρίση, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο θεραπείας με π.χ. ένα κορτικοστεροειδές ή ένα αντιισταμινικό για τη διαχείριση μιας αντίδρασης στην έγχυση.
Παρακολούθηση μετά τη θεραπεία με το Hemgenix
Ηπατοτοξικότητα
Η ενδοφλέβια χορήγηση ενός φορέα AAV με κατεύθυνση το ήπαρ μπορεί δυνητικά να οδηγήσει σε αύξηση των επιπέδων των ηπατικών τρανσαμινασών (τρανσαμινίτιδα). Η τρανσαμινίτιδα θεωρείται ότι συμβαίνει λόγω βλάβης των διαμολυσμένων ηπατοκυττάρων μέσω ανοσολογικής διαμεσολάβησης και μπορεί ενδεχομένως να μειώσει τη θεραπευτική αποτελεσματικότητα της γονιδιακής θεραπείας.
Σε κλινικές μελέτες με το etranacogene dezaparvovec, παρατηρήθηκαν παροδικές, ασυμπτωματικές και κατά κανόνα ήπιες αυξήσεις των ηπατικών τρανσαμινασών, πιο συχνά κατά τους πρώτους 3 μήνες μετά τη χορήγηση του etranacogene dezaparvovec. Αυτές οι αυξήσεις των τρανσαμινασών υποχώρησαν σε φυσιολογικά επίπεδα είτε αυθόρμητα είτε μετά από θεραπεία με κορτικοστεροειδή (βλ. παράγραφο 4.8).
Για να μετριαστεί ο κίνδυνος πιθανής ηπατοτοξικότητας, θα πρέπει να αξιολογηθούν οι ηπατικές τρανσαμινάσες του ασθενούς και να πραγματοποιηθεί υπερηχογράφημα και ελαστογραφία ήπατος πριν από τη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.2). Μετά τη χορήγηση του Hemgenix, οι τρανσαμινάσες θα πρέπει να παρακολουθούνται ανελλιπώς, π.χ. μία φορά την εβδομάδα για τουλάχιστον 3 μήνες. Το ενδεχόμενο χορήγησης ενός κύκλου σταδιακά μειούμενων κορτικοστεροειδών θα πρέπει να εξετάζεται, σε περίπτωση αύξησης της ALT πάνω από το ανώτατο φυσιολογικό όριο ή σε τιμές διπλάσιες από τα αρχικά επίπεδα του ασθενούς, παράλληλα με τη διενέργεια εξετάσεων της δραστικότητας του ανθρώπινου Παράγοντα IX (βλ. παράγραφο 4.4 «Παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας και του Παράγοντα IX»). Συνιστάται τακτική παρακολούθηση των τρανσαμινασών σε όλους τους ασθενείς που εμφάνισαν αυξήσεις των ηπατικών ενζύμων, έως ότου τα ηπατικά ένζυμα να επανέλθουν στις αρχικές τιμές.
Η ασφάλεια του etranacogene dezaparvovec σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία βαριάς μορφής, συμπεριλαμβανομένων της κίρρωσης, της ηπατικής ίνωσης βαριάς μορφής (π.χ. που υποδηλώνει ή ισοδυναμεί με νόσο Σταδίου 3 κατά METAVIR [Μετα-ανάλυση Ιστολογικών Δεδομένων σε Ιογενή Ηπατίτιδα] ή με βαθμολογία σε ελαστογραφία ήπατος (FibroScan) ≥9 kPa) ή της μη ελεγχόμενης ηπατίτιδας B και C, δεν έχουν μελετηθεί (βλ. παραγράφους 4.3 και 5.2).
Δοκιμασίες για τον Παράγοντα IX
Τα αποτελέσματα των εξετάσεων δραστικότητας του Παράγοντα IX είναι χαμηλότερα εάν μετρηθούν με τη δοκιμασία χρωμογόνου υποστρώματος (CSA) σε σύγκριση με τη δοκιμασία πήξης ενός σταδίου (OSA).
Σε κλινικές μελέτες, η δραστικότητα του Παράγοντα IX μετά τη δόση που μετρήθηκε με τη δοκιμασία CSA απέδωσε χαμηλότερες τιμές, με τη μέση αναλογία δραστικότητας του Παράγοντα ΙΧ με βάση τη δοκιμασία CSA σε σχέση με αυτήν με βάση τη δοκιμασία OSA να κυμαίνεται από 0,408 έως 0,547 (βλ. παράγραφο 5.1).
Παρακολούθηση ηπατικής λειτουργίας και Παράγοντα IX
Κατά τους πρώτους 3 μήνες μετά τη χορήγηση του Hemgenix, ο σκοπός της παρακολούθησης του ήπατος και του Παράγοντα IX είναι η ανίχνευση αυξήσεων της ALT, οι οποίες μπορεί να συνοδεύονται από μειωμένη δραστικότητα του Παράγοντα IX και μπορεί να υποδεικνύουν την ανάγκη έναρξης θεραπείας με κορτικοστεροειδή (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8). Μετά τους πρώτους 3 μήνες χορήγησης, η παρακολούθηση του ήπατος και του Παράγοντα IX αποσκοπεί στην τακτική
αξιολόγηση της υγείας του ήπατος και του αιμορραγικού κινδύνου, αντίστοιχα.
Μια αρχική αξιολόγηση της υγείας του ήπατος (συμπεριλαμβανομένων εξετάσεων της ηπατικής λειτουργίας εντός 3 μηνών και μιας πρόσφατης αξιολόγησης της ίνωσης με τη χρήση είτε απεικονιστικών μεθόδων, όπως ελαστογραφία με υπερήχους, είτε εργαστηριακών αξιολογήσεων εντός 6 μηνών) θα πρέπει να πραγματοποιηθεί πριν από τη χορήγηση του Hemgenix. Εξετάστε το ενδεχόμενο να λάβετε τουλάχιστον δύο μετρήσεις της ALT πριν από τη χορήγηση ή χρησιμοποιήστε έναν μέσο όρο προηγούμενων μετρήσεων ALT (για παράδειγμα εντός 4 μηνών) για να καθορίσετε την αρχική τιμή ALT του ασθενούς. Συνιστάται η αξιολόγηση της ηπατικής λειτουργίας να πραγματοποιείται με διεπιστημονική προσέγγιση, με τη συμμετοχή ηπατολόγου, για τη βέλτιστη προσαρμογή της παρακολούθησης με βάση την κατάσταση του ασθενούς.
Συνιστάται (όπου είναι δυνατόν) να χρησιμοποιείται το ίδιο εργαστήριο για τις ηπατικές εξετάσεις κατά την έναρξη και για την παρακολούθηση σε βάθος χρόνου, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια του χρονικού πλαισίου που θα ληφθούν αποφάσεις σχετικά με τυχόν θεραπεία με κορτικοστεροειδή, ώστε να ελαχιστοποιηθεί η επίδραση των διακυμάνσεων μεταξύ των εργαστηρίων.
Μετά τη χορήγηση, τα επίπεδα της ALT και της δραστικότητας του Παράγοντα IX του ασθενούς θα πρέπει να παρακολουθούνται σύμφωνα με τον Πίνακα 1. Προκειμένου να διευκολυνθεί η ερμηνεία των αποτελεσμάτων της ALT, η παρακολούθηση της ALT θα πρέπει να συνοδεύεται από παρακολούθηση της AST και της κρεατινικής φωσφοκινάσης (CPK), ώστε να διευκολυνθεί ο αποκλεισμός εναλλακτικών αιτιών των αυξήσεων της ALT (συμπεριλαμβανομένων δυνητικά ηπατοτοξικών φαρμακευτικών προϊόντων ή παραγόντων, της κατανάλωσης αλκοόλ ή της έντονης άσκησης). Με βάση τις αυξήσεις της ALT του ασθενούς, μπορεί να ενδείκνυται θεραπεία με κορτικοστεροειδή (βλ. σχήμα κορτικοστεροειδών). Συνιστάται η εβδομαδιαία παρακολούθηση, και σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις, κατά τη διάρκεια της σταδιακής μείωσης των κορτικοστεροειδών.
Οι θεράποντες ιατροί θα πρέπει να διασφαλίζουν τη διαθεσιμότητα των ασθενών για συχνή παρακολούθηση των ηπατικών εργαστηριακών παραμέτρων και της δραστικότητας του Παράγοντα IX μετά τη χορήγηση.
Πίνακας 1: Παρακολούθηση ηπατικής λειτουργίας και δραστικότητας του Παράγοντα IX
| Μετρήσεις | Χρονικό πλαίσιο | Συχνότητα παρακολούθησηςα | |
| Πριν από τη χορήγηση | Εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας | Εντός 3 μηνών πριν από την έγχυση | Αρχική μέτρηση |
| Πρόσφατη αξιολόγηση της ίνωσης | Εντός 6 μηνών πριν από την έγχυση | ||
| Μετά τη χορήγηση | ALTβ και δραστικότητα του Παράγοντα IX | Πρώτοι 3 μήνες | Εβδομαδιαίως |
| Μήνες 4 έως 12 (Έτος 1) | Κάθε 3 μήνες | ||
| Έτος 2 | > 5 IU/dL (βλ. Δοκιμασίες για τον Παράγοντα IX) | ||
-
Κάθε 6 μήνες για ασθενείς με επίπεδα δραστικότητας του Παράγοντα IX
-
Εξετάστε το ενδεχόμενο συχνότερης παρακολούθησης σε
| ασθενείς με επίπεδα δραστικότητας του Παράγοντα IX ≤ 5 IU/dL και εξετάστε τη σταθερότητα των επιπέδων τουΠαράγοντα IX καθώς και ενδείξεις αιμορραγίας. | |||
| Μετά το Έτος 2 | Παράγοντα IX καθώς και ενδείξεις αιμορραγίας. |
-
Κάθε 12 μήνες για ασθενείς με επίπεδα δραστικότητας του Παράγοντα IX > 5 IU/dL (βλ. Δοκιμασίες για τον Παράγοντα IX)
-
Εξετάστε το ενδεχόμενο συχνότερης παρακολούθησης σε ασθενείς με επίπεδα δραστικότητας του Παράγοντα IX ≤ 5 IU/dL και εξετάστε τη σταθερότητα των επιπέδων του
α Συνιστάται η εβδομαδιαία παρακολούθηση, ή σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις, κατά τη διάρκεια της σταδιακής μείωσης των κορτικοστεροειδών. Μπορεί επίσης να ενδείκνυται προσαρμογή της συχνότητας της παρακολούθησης ανάλογα με την περίπτωση.
β Η παρακολούθηση της ALT θα πρέπει να συνοδεύεται από παρακολούθηση της AST και της CPK, ώστε να διευκολυνθεί ο αποκλεισμός εναλλακτικών αιτιών των αυξήσεων της ALT (συμπεριλαμβανομένων δυνητικά ηπατοτοξικών φαρμακευτικών αγωγών ή παραγόντων, της κατανάλωσης αλκοόλ ή της έντονης άσκησης).
Εάν ένας ασθενής επιστρέψει στην προφυλακτική χρήση συμπυκνωμάτων του Παράγοντα IX/αιμοστατικών παραγόντων για την επίτευξη αιμοστατικού ελέγχου, λάβετε υπόψη να τηρείτε τις οδηγίες που αφορούν τους εν λόγω παράγοντες για την παρακολούθηση και τη διαχείριση. Ο ετήσιος ιατρικός έλεγχος θα πρέπει να περιλαμβάνει εξετάσεις της ηπατικής λειτουργίας.
Θεραπευτικό σχήμα κορτικοστεροειδών
Μετά τη χορήγηση του etranacogene dezaparvovec, θα εκδηλωθεί μια ανοσολογική απόκριση στην πρωτεΐνη του καψιδίου του AAV5. Αυτό μπορεί σε ορισμένες περιπτώσεις να οδηγήσει σε αύξηση των ηπατικών τρανσαμινασών (τρανσαμινίτιδα) (βλ. παραπάνω και παράγραφο 4.8). Σε περίπτωση αυξημένων επιπέδων ALT πάνω από το ανώτατο φυσιολογικό όριο ή σε τιμές διπλάσιες από τα αρχικά επίπεδα του ασθενούς εντός των πρώτων 3 μηνών μετά τη δόση, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο χορήγησης θεραπείας με κορτικοστεροειδή για τον μετριασμό της ανοσολογικής απόκρισης, π.χ. ξεκινώντας με από του στόματος 60 mg/ημέρα πρεδνιζολόνης ή πρεδνιζόνης (βλ. Πίνακα 2).
Συνιστάται περαιτέρω η αξιολόγηση των πιθανών εναλλακτικών αιτιών της αύξησης της ALT, συμπεριλαμβανομένων της χορήγησης δυνητικά ηπατοτοξικών φαρμακευτικών προϊόντων ή παραγόντων, της κατανάλωσης αλκοόλ ή της έντονης άσκησης. Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο επανεξέτασης των επιπέδων της ALT εντός 24 έως 48 ωρών και, εάν ενδείκνυται κλινικά, το ενδεχόμενο πραγματοποίησης πρόσθετων εξετάσεων για τον αποκλεισμό εναλλακτικών αιτιολογιών.
Πίνακας 2: Συνιστώμενη θεραπεία με πρεδνιζολόνη ως απόκριση σε αυξήσεις της ALT:
| Χρονοδιάγραμμα | Δόση από του στόματος πρεδνιζολόνης (mg/ημέρα)* |
| Εβδομάδα 1 | 60 |
| Εβδομάδα 2 | 40 |
| Εβδομάδα 3 | 30 |
| Εβδομάδα 4 | 30 |
| Δόση συντήρησης έως ότου το επίπεδο της ALT να επιστρέψει στο αρχικό επίπεδο | 20 |
| Σταδιακή μείωση της δόσης μετά την επίτευξη του αρχικού επιπέδου | Μείωση της ημερήσιας δόσης κατά5 mg/εβδομάδα |
* Μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν φαρμακευτικά προϊόντα ισοδύναμα της πρεδνιζολόνης. Το ενδεχόμενο ενός συνδυαστικού ανοσοκατασταλτικού σχήματος ή της χρήσης μιας άλλης ανοσοκατασταλτικής θεραπείας μπορεί επίσης να εξεταστεί σε περίπτωση αποτυχίας της θεραπείας με πρεδνιζολόνη ή αντένδειξης στη χρήση της (βλ. παράγραφο 4.5). Συνιστάται περαιτέρω να πραγματοποιηθεί μια διεπιστημονική αξιολόγηση με τη συμμετοχή ηπατολόγου, για τη βέλτιστη προσαρμογή της εναλλακτικής θεραπείας έναντι των κορτικοστεροειδών και την παρακολούθηση της κατάστασης του ασθενούς.
Κίνδυνος θρομβοεμβολικών επεισοδίων
Οι ασθενείς με αιμορροφιλία Β έχουν, σε σύγκριση με τον γενικό πληθυσμό, μειωμένη πιθανότητα θρομβοεμβολικών επεισοδίων (π.χ. πνευμονική θρομβοεμβολή ή εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση) λόγω της εκ γενετής ανεπάρκειας στον καταρράκτη της πήξης. Η ανακούφιση των συμπτωμάτων της αιμορροφιλίας Β με την αποκατάσταση της δραστικότητας του Παράγοντα IX μπορεί να εκθέσει τους ασθενείς σε πιθανό κίνδυνο θρομβοεμβολής, όπως παρατηρείται στον γενικό, μη αιμορροφιλικό, πληθυσμό.
Σε ασθενείς με αιμορροφιλία Β με προϋπάρχοντες παράγοντες κινδύνου για θρομβοεμβολικά επεισόδια, όπως ιστορικό καρδιαγγειακής ή καρδιομεταβολικής νόσου, αρτηριοσκλήρωση, υπέρταση, διαβήτη, προχωρημένη ηλικία, ο πιθανός κίνδυνος θρομβογονικότητας μπορεί να είναι υψηλότερος.
Στις κλινικές μελέτες με το etranacogene dezaparvovec δεν αναφέρθηκαν σχετιζόμενα με τη θεραπεία θρομβοεμβολικά επεισόδια (βλ. παράγραφο 5.1). Επιπλέον, δεν παρατηρήθηκαν επίπεδα δραστικότητας του Παράγοντα IX που να είναι ανώτερα των φυσιολογικών τιμών.
Αντισυλληπτικά μέτρα σε σχέση με την απόπτωση διαγονιδιακού DNA στο σπέρμα
Οι άρρενες ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με την ανάγκη για αντισυλληπτικά μέτρα για τους ίδιους ή τις γυναίκες συντρόφους τους με ικανότητα τεκνοποίησης (βλ. παράγραφο 4.6).
Δωρεά αίματος, οργάνων, ιστών και κυττάρων
Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με το Hemgenix δεν πρέπει να δωρίζουν αίμα, όργανα, ιστούς και κύτταρα για μεταμόσχευση. Αυτές οι πληροφορίες αναφέρονται στην Κάρτα Ασθενούς, η οποία πρέπει να δοθεί στον ασθενή μετά τη θεραπεία.
Ανοσοκατεσταλμένοι ασθενείς
Στις κλινικές μελέτες με το etranacogene dezaparvovec δεν έχουν ενταχθεί ανοσοκατεσταλμένοι ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που έλαβαν ανοσοκατασταλτική θεραπεία εντός 30 ημερών πριν από την έγχυση του etranacogene dezaparvovec. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος σε αυτούς τους ασθενείς δεν έχουν τεκμηριωθεί. Η χρήση σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς βασίζεται στην κρίση του επαγγελματία υγείας, λαμβάνοντας υπόψη τη γενική υγεία του ασθενούς και το ενδεχόμενο χρήσης κορτικοστεροειδών μετά τη θεραπεία με το etranacogene dezaparvovec.
Ασθενείς θετικοί στον HIV
Τα διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για ασθενείς με ελεγχόμενη HIV λοίμωξη που έλαβαν θεραπεία με etranacogene dezaparvovec είναι περιορισμένα (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.1).
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με HIV λοίμωξη που δεν ελέγχεται με αντιιική θεραπεία, όπως φαίνεται από την τιμή CD4+ ≤200/μL, δεν έχουν τεκμηριωθεί σε κλινικές μελέτες με το etranacogene dezaparvovec (βλ. παράγραφο 4.3).
Ασθενείς με ενεργές ή μη ελεγχόμενες χρόνιες λοιμώξεις
Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία με τη χορήγηση του etranacogene dezaparvovec σε ασθενείς με οξείες λοιμώξεις (όπως οξείες αναπνευστικές λοιμώξεις ή οξεία ηπατίτιδα) ή μη ελεγχόμενες χρόνιες λοιμώξεις (όπως ενεργός χρόνια ηπατίτιδα Β ή ηπατίτιδα C). Είναι πιθανό αυτές οι οξείες ή μη ελεγχόμενες λοιμώξεις να επηρεάσουν την ανταπόκριση στο Hemgenix και να μειώσουν την αποτελεσματικότητά του ή/και να προκαλέσουν ανεπιθύμητες ενέργειες. Σε ασθενείς με αυτές τις λοιμώξεις, η θεραπεία με το Hemgenix αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).
Εάν υπάρχουν σημεία ή συμπτώματα οξέων ή μη ελεγχόμενων χρόνιων ενεργών λοιμώξεων, η θεραπεία με το Hemgenix πρέπει να αναβληθεί μέχρι να υποχωρήσει ή να ελεγχθεί η λοίμωξη.
Ασθενείς με αναστολείς του Παράγοντα IX. Παρακολούθηση για ανάπτυξη αναστολέων του Παράγοντα IX
Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία με τη χορήγηση του etranacogene dezaparvovec σε ασθενείς που έχουν ή είχαν αναστολείς του Παράγοντα IX. Δεν είναι γνωστό εάν ή σε ποιο βαθμό αυτοί οι προϋπάρχοντες αναστολείς του Παράγοντα IX μπορεί να επηρεάσουν την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα του Hemgenix. Σε ασθενείς με ιστορικό αναστολέων του Παράγοντα IX, η θεραπεία με το Hemgenix δεν ενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.1).
Στις κλινικές μελέτες με το etranacogene dezaparvovec, οι ασθενείς δεν είχαν ανιχνεύσιμους αναστολείς του Παράγοντα IX κατά την έναρξη και δεν παρατηρήθηκε παραγωγή αναστολέων του etranacogene dezaparvovec μετά τη θεραπεία (βλ. παράγραφο 5.1).
Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται μέσω κατάλληλων κλινικών και εργαστηριακών εξετάσεων για την ανάπτυξη αναστολέων του Παράγοντα IX μετά τη χορήγηση του Hemgenix.
Χρήση συμπυκνωμάτων του Παράγοντα IX ή αιμοστατικών παραγόντων μετά από θεραπεία με το etranacogene dezaparvovec
Μετά τη χορήγηση του etranacogene dezaparvovec:
-
Συμπυκνώματα του Παράγοντα IX/αιμοστατικοί παράγοντες μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε περίπτωση επεμβατικών διαδικασιών, χειρουργικών επεμβάσεων, τραύματος ή αιμορραγιών, σύμφωνα με τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας για τη διαχείριση της αιμορροφιλίας και με βάση τα τρέχοντα επίπεδα δραστικότητας του Παράγοντα IX του ασθενούς.
-
Εάν τα επίπεδα δραστικότητας του Παράγοντα IX του ασθενούς είναι σταθερά κάτω από 5 IU/dL και ο ασθενής έχει εκδηλώσει επαναλαμβανόμενα αυθόρμητα αιμορραγικά επεισόδια, οι ιατροί θα πρέπει να εξετάσουν το ενδεχόμενο της χρήσης συμπυκνωμάτων του Παράγοντα IX για την ελαχιστοποίηση των επεισοδίων, σύμφωνα με τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας για τη διαχείριση της αιμορροφιλίας. Οι αρθρώσεις-στόχοι θα πρέπει να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τις σχετικές κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας.
Επαναλαμβανόμενη θεραπεία και επίδραση σε άλλες διαμεσολαβούμενες από τον AAV θεραπείες
Δεν είναι ακόμη γνωστό εάν ή υπό ποιες συνθήκες η θεραπεία με το Hemgenix μπορεί να επαναληφθεί και σε ποιο βαθμό τα παραγόμενα ενδογενή αντισώματα διασταυρούμενης αντίδρασης
θα μπορούσαν να αλληλεπιδράσουν με τα καψίδια των φορέων AAV που χρησιμοποιούνται από άλλες γονιδιακές θεραπείες, επηρεάζοντας δυνητικά τη θεραπευτική τους αποτελεσματικότητα (βλ. παράγραφο 4.4 παραπάνω).
Κίνδυνος κακοήθειας ως αποτέλεσμα ενσωμάτωσης του φορέα
Πραγματοποιήθηκε ανάλυση των θέσεων ενσωμάτωσης σε δείγματα ήπατος από έναν ασθενή που έλαβε θεραπεία με το Hemgenix σε κλινικές μελέτες. Τα δείγματα συλλέχθηκαν ένα έτος μετά τη δόση. Ενσωμάτωση του φορέα στο ανθρώπινο γονιδιωματικό DNA παρατηρήθηκε σε όλα τα δείγματα.
Η κλινική σημασία των μεμονωμένων συμβάντων ενσωμάτωσης δεν είναι γνωστή μέχρι σήμερα, αλλά αναγνωρίζεται ότι η μεμονωμένη ενσωμάτωση στο ανθρώπινο γονιδίωμα μπορεί δυνητικά να συμβάλει στον κίνδυνο ανάπτυξης κακοήθειας.
Στις κλινικές μελέτες δεν εντοπίστηκαν κακοήθειες σε σχέση με τη θεραπεία με το etranacogene dezaparvovec (βλ. παραγράφους 5.1 και 5.3). Σε περίπτωση εμφάνισης κακοήθειας, ο θεράπων επαγγελματίας υγείας θα πρέπει να επικοινωνήσει με τον κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας για να λάβει οδηγίες σχετικά με τη συλλογή δειγμάτων από τον ασθενή προκειμένου να εξεταστεί η πιθανή ενσωμάτωση του φορέα και να αναλυθεί η θέση της ενσωμάτωσης.
Συνιστάται οι ασθενείς με προϋπάρχοντες παράγοντες κινδύνου για ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (όπως ηπατική ίνωση, ηπατίτιδα C ή B, μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος) να υποβάλλονται σε τακτικούς υπερηχογραφικούς ελέγχους του ήπατος και να παρακολουθούνται τακτικά για αυξήσεις της άλφα-φετοπρωτεΐνης (AFP) (π.χ. ετησίως) για τουλάχιστον 5 έτη μετά τη χορήγηση του Hemgenix (βλ. επίσης παράγραφο 4.3).
Μακροχρόνια παρακολούθηση
Οι ασθενείς αναμένεται να ενταχθούν σε μια μελέτη παρακολούθησης για την παρακολούθηση των ασθενών με αιμορροφιλία για 15 έτη, ώστε να τεκμηριωθεί η μακροπρόθεσμη ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της γονιδιακής θεραπείας με το Hemgenix.
Έκδοχα με γνωστή δράση
Περιεκτικότητα σε νάτριο και κάλιο
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 35,2 mg νατρίου ανά φιαλίδιο, που ισοδυναμεί με το 1,8% της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης των 2 g νατρίου για έναν ενήλικα.
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει κάλιο, λιγότερο από 1 mmol (39mg) ανά φιαλίδιο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο καλίου».
Πολυσορβικό-20
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 2,20 mg πολυσορβικού-20 ανά φιαλίδιο (0,22 mg/mL). Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.
Πριν από τη χορήγηση του etranacogene dezaparvovec, θα πρέπει να ελέγχονται τα υφιστάμενα φαρμακευτικά προϊόντα που λαμβάνει ο ασθενής, για να προσδιοριστεί εάν θα πρέπει να τροποποιηθούν ώστε να αποτραπούν οι αναμενόμενες αλληλεπιδράσεις που περιγράφονται σε αυτήν την παράγραφο.
Οι συγχορηγούμενες φαρμακευτικές αγωγές των ασθενών θα πρέπει να παρακολουθούνται μετά τη χορήγηση του etranacogene dezaparvovec, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους, και θα πρέπει να αξιολογείται η ανάγκη αλλαγής των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων με βάση την κατάσταση της υγείας του ήπατος του ασθενούς και τους ενδεχόμενους κινδύνους. Όταν ξεκινά
μια νέα φαρμακευτική αγωγή, συνιστάται ανελλιπής παρακολούθηση των επιπέδων της ALT και των επιπέδων της δραστικότητας του Παράγοντα IX (π.χ. εβδομαδιαίως έως κάθε 2 εβδομάδες για τον πρώτο μήνα) για την αξιολόγηση των πιθανών επιδράσεωνκαι στις δυο παραμέτρους.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων in vivo. Ηπατοτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα ή ουσίες
Η εμπειρία με τη χρήση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος σε ασθενείς που λαμβάνουν ηπατοτοξική φαρμακευτική αγωγή ή χρησιμοποιούν ηπατοτοξικές ουσίες είναι περιορισμένη. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του etranacogene dezaparvovec σε αυτές τις περιπτώσεις δεν έχουν τεκμηριωθεί (βλ. παράγραφο 4.4).
Πριν από τη χορήγηση του etranacogene dezaparvovec σε ασθενείς που λαμβάνουν πιθανά ηπατοτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα ή χρησιμοποιούν άλλους ηπατοτοξικούς παράγοντες (συμπεριλαμβανομένων του αλκοόλ, πιθανών ηπατοτοξικών φυτικών προϊόντων και διατροφικών συμπληρωμάτων) και κατά τη λήψη της απόφασης για την αποδοχή της χρήσης αυτών των παραγόντων μετά τη θεραπεία με το etranacogene dezaparvovec, οι ιατροί θα πρέπει να λάβουν υπόψη τους ότι οι εν λόγω ουσίες μπορεί να μειώσουν την αποτελεσματικότητα του etranacogene dezaparvovec και να αυξήσουν τον κίνδυνο για πιο σοβαρές ηπατικές αντιδράσεις, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους μετά τη χορήγηση του etranacogene dezaparvovec (βλ. παράγραφο 4.4).
Αλληλεπιδράσεις με παράγοντες που μπορεί να μειώσουν ή να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις των κορτικοστεροειδών στο πλάσμα
Οι παράγοντες που μπορεί να μειώσουν ή να αυξήσουν τη συγκέντρωση των κορτικοστεροειδών στο πλάσμα (π.χ. παράγοντες που ενεργοποιούν ή αναστέλλουν το κυτόχρωμα P450 3A4) μπορούν να μειώσουν την αποτελεσματικότητα του θεραπευτικού σχήματος των κορτικοστεροειδών ή να αυξήσουν τις ανεπιθύμητες ενέργειές τους (βλ. παράγραφο 4.4).
Εμβολιασμοί
Πριν από την έγχυση του etranacogene dezaparvovec, βεβαιωθείτε ότι ο ασθενής έχει υποβληθεί στους ενδεδειγμένους εμβολιασμούς. Το χρονοδιάγραμμα των εμβολιασμών του ασθενούς μπορεί να χρειαστεί να προσαρμοστεί για να διευκολύνει την ταυτόχρονη ανοσοτροποποιητική θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4). Δεν πρέπει να χορηγούνται εμβόλια με ζώντες μικροοργανισμούς στους ασθενείς ενόσω λαμβάνουν ανοσοτροποποιητική θεραπεία.
Γυναίκες με ικανότητα τεκνοποίησης
Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες γονιμότητας/εμβρυϊκές μελέτες σε ζώα για να τεκμηριωθεί εάν η χρήση σε γυναίκες με ικανότητα τεκνοποίησης και κατά τη διάρκεια της κύησης θα μπορούσε να είναι επιβλαβής για το νεογέννητο παιδί (θεωρητικός κίνδυνος ενσωμάτωσης του ιικού φορέα στα εμβρυϊκά κύτταρα μέσω κάθετης μετάδοσης).
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα που να συνιστούν συγκεκριμένη διάρκεια λήψης αντισυλληπτικών μέτρων σε γυναίκες με ικανότητα τεκνοποίησης. Συνεπώς, το Hemgenix δεν συνιστάται σε γυναίκες με ικανότητα τεκνοποίησης.
Αντισύλληψη μετά από χορήγηση σε άνδρες
Σε κλινικές μελέτες, μετά τη χορήγηση του etranacogene dezaparvovec, το διαγονιδιακό DNA ήταν προσωρινά ανιχνεύσιμο στο σπέρμα (βλ. παράγραφο 5.2).
Για 12 μήνες μετά τη χορήγηση του etranacogene dezaparvovec, οι ασθενείς με αναπαραγωγική ικανότητα που το έλαβαν και οι γυναίκες σύντροφοί τους με ικανότητα τεκνοποίησης πρέπει να
προλαμβάνουν ή να αναβάλλουν την κύηση χρησιμοποιώντας αντισύλληψη φραγμού.
Οι άνδρες που υποβάλλονται σε θεραπεία με Hemgenix δεν πρέπει να δωρίζουν σπέρμα ώστε να ελαχιστοποιηθεί ο δυνητικός κίνδυνος μετάδοσης βλαστικής σειράς από τον πατέρα (βλ. παράγραφο 4.4).
Κύηση
Δεν υπάρχει διαθέσιμη εμπειρία σχετικά με τη χρήση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αναπαραγωγής σε ζώα με το Hemgenix. Δεν είναι γνωστό εάν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγείται σε εγκύους ή εάν μπορεί να επηρεάσει την αναπαραγωγική ικανότητα. Το Hemgenix δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν το etranacogene dezaparvovec απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος για τα νεογέννητα/βρέφη. Το Hemgenix δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.
Γονιμότητα
Οι επιδράσεις στην ανδρική γονιμότητα έχουν αξιολογηθεί σε μελέτες σε ζώα με ποντίκια. Δεν παρατηρήθηκε καμία ανεπιθύμητη επίδραση στη γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Η έγχυση του etranacogene dezaparvovec μπορεί να έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Λόγω πιθανών ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως προσωρινή ζάλη, κόπωση και κεφαλαλγία, που εμφανίστηκαν λίγο μετά τη χορήγηση του etranacogene dezaparvovec, θα πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να είναι προσεκτικοί κατά την οδήγηση και τον χειρισμό μηχανημάτων, μέχρι να είναι σίγουροι ότι αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν τους επηρεάζει δυσμενώς (βλ. παράγραφο 4.8).
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕ) σε κλινικές μελέτες με το etranacogene dezaparvovec ήταν κεφαλαλγία (πολύ συχνή, 31,6% των ασθενών), αυξήσεις της ALT (πολύ συχνή, 22,8% των ασθενών), αυξήσεις της AST (πολύ συχνή, 17,5% των ασθενών) και γριππώδης συνδρομή (πολύ συχνή, 14% των ασθενών).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Η ασφάλεια του etranacogene dezaparvovec αξιολογήθηκε σε κλινικές μελέτες που περιλάμβαναν 57 ενήλικους ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν μία μόνο ενδοφλέβια δόση του etranacogene dezaparvovec και παρακολουθήθηκαν για μία περίοδο 5 ετών (βλ. παράγραφο 5.1). Ο Πίνακας 3 παρουσιάζει μια
επισκόπηση των ΑΕ από τις κλινικές δοκιμές με το etranacogene dezaparvovec. Οι ΑΕ ταξινομούνται σύμφωνα με την κατηγορία/οργανικό σύστημα και τη συχνότητα σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA. Οι ΑΕ παρατίθενται με βάση την ακόλουθη σύμβαση για τις κατηγορίες συχνότητας: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Σε κάθε κατηγορία συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίζονται κατά σειρά φθίνουσας συχνότητας.
Πίνακας 3: Ανεπιθύμητες ενέργειες που ελήφθησαν από κλινικές μελέτες με το etranacogene
dezaparvovec
| Κατηγορία/Οργανικό σύστημα (SOC) κατά MedDRA | Ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕ) (Προτιμώμενος όρος) | Συχνότητα ανά ασθενή |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Κεφαλαλγία | Πολύ συχνή |
| Ζάλη | Συχνή | |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Ναυτία | Συχνή |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέσηχορήγησης | Γριππώδης συνδρομή | Πολύ συχνή |
| Κόπωση, κακουχία | Συχνή | |
| Παρακλινικές εξετάσεις | Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης,αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, αυξημένη C-αντιδρώσα πρωτεΐνη | Πολύ συχνή |
| Αυξημένη κρεατινική φωσφοκινάση του αίματος, αυξημένη χολερυθρίνη αίματος | Συχνή | |
| Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών | Αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση (υπερευαισθησία, αντίδραση στο σημείο της έγχυσης, ζάλη, κνησμός στον οφθαλμό, έξαψη, άλγος στην άνω κοιλία, κνίδωση,θωρακική δυσφορία, πυρεξία) | Πολύ συχνή* |
*Η συχνότητα προκύπτει από συγκεντρωτικές αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση παρόμοιας ιατρικής αντίληψης. Μεμονωμένες αντιδράσεις στην έγχυση εμφανίστηκαν σε 1 έως 2 ασθενείς με συχνότητα «συχνή» (επίπτωση 1,8 έως 3,5%) εντός 24 ωρών μετά τη δόση.
Ηπατικές εργαστηριακές ανωμαλίες
Ο Πίνακας 4 περιγράφει τις ηπατικές εργαστηριακές ανωμαλίες μετά τη χορήγηση του Hemgenix. Οι αυξήσεις της ALT χαρακτηρίζονται περαιτέρω, καθώς μπορεί να συνοδεύονται από μειωμένη δραστικότητα του Παράγοντα IX και μπορεί να υποδεικνύουν την ανάγκη έναρξης θεραπείας με κορτικοστεροειδή (βλ. παράγραφο 4.4).
Πίνακας 4. Ηπατικές εργαστηριακές ανωμαλίες σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε etranacogene dezaparvovec σε δόση 2 x 1013 gc/kg σωματικού βάρους σε κλινικές μελέτες
| Αυξήσεις εργαστηριακών παραμέτρωνα | Αριθμός ασθενών (%)N = 57στ |
| Αυξήσεις της ALT > ULNβ | 23 (40,4%) |
| > ULN – 3,0 x ULNγ | 17 (29,8%) |
| > 3,0 – 5,0 x ULNδ | 1 (1,8%) |
| > 5,0 – 20,0 x ULNε | 1 (1,8%) |
| Αυξήσεις της AST > UNLβ | 24 (42,1%) |
| > ULN – 3,0 x ULNγ | 19 (33,3%) |
| > 3,0 – 5,0 x ULNδ | 4 (7,0%) |
| Αυξήσεις της χολερυθρίνης > ULNβ | 14 (24,6%) |
| > ULN – 1,5 x ULNγ | 12 (21,1%) |
Συντομογραφίες: ULN = Ανώτατο φυσιολογικό όριο, CTCAE = Κοινά Κριτήρια Ορολογίας για Ανεπιθύμητα Συμβάντα
αΠαρουσιάζονται οι υψηλότερες μετά τη δόση τιμές των Βαθμών κατά CTCAE
βΔεν έφτασαν όλοι οι ασθενείς με εργαστηριακή ανωμαλία >ULN σε Βαθμού 1 κατά CTCAE λόγω των αυξημένων επιπέδων αναφοράς
γΒαθμού 1 κατά CTCAE δΒαθμού 2 κατά CTCAE εΒαθμού 3 κατά CTCAE
στΤα δεδομένα ανεπιθύμητων ενεργειών προέρχονται από ασθενείς που παρακολουθήθηκαν για έως και δύο έτη μετά τη δόση.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση
Στις κλινικές μελέτες με το etranacogene dezaparvovec, έχουν παρατηρηθεί σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις ήπιας έως μέτριας βαρύτητας σε 7/57 (12,3%) ασθενείς. Η έγχυση διακόπηκε προσωρινά σε 3 ασθενείς και συνεχίστηκε εκ νέου με βραδύτερο ρυθμό έγχυσης μαζί με την έναρξη θεραπείας με αντιισταμινικά ή/και κορτικοστεροειδή. Σε 1 ασθενή, η έγχυση διακόπηκε και δεν συνεχίστηκε εκ νέου (βλ. παράγραφο 5.1).
Τρανσαμινίτιδα εμφανιζόμενη κατά τη θεραπεία
Στις κλινικές μελέτες, εμφανιζόμενες κατά τη θεραπεία ανεπιθύμητες ενέργειες με αυξήσεις της ALT εκδηλώθηκαν σε 13/57 (22,8%) ασθενείς. Η έναρξη των αυξήσεων της ALT κυμαινόταν από την ημέρα 22 έως την ημέρα 787 μετά τη δόση (βλ. παράγραφο 4.4). Εννέα από τους 13 ασθενείς με αυξήσεις της ALT έλαβαν αγωγή σταδιακά μειούμενων κορτικοστεροειδών. Η μέση διάρκεια της θεραπείας με κορτικοστεροειδή για αυτούς τους ασθενείς ήταν 81,4 ημέρες (εύρος: 51 έως 130).
Εννέα από τους 13 ασθενείς με αυξήσεις της ALT εκδήλωσαν επίσης αυξήσεις της AST. Όλες οι εμφανιζόμενες κατά τη θεραπεία ανεπιθύμητες ενέργειες των αυξημένων τιμών της ALT ήταν μη σοβαρές και υποχώρησαν εντός 3 έως 127 ημερών.
Μετά τον μήνα 6 μετά τη δόση, δεν παρατηρήθηκε εμμένουσα εμφανιζόμενη κατά τη θεραπεία τρανσαμινίτιδα και δεν απαιτήθηκε θεραπεία με στεροειδή.
Δεν παρατηρήθηκε ηπατοτοξικότητα με καθυστέρηση (βλ. παράγραφο 4.4).
Ανοσογονικότητα
Στις κλινικές μελέτες με το etranacogene dezaparvovec, δεν παρατηρήθηκε ανάπτυξη αναστολέων του Παράγοντα IX.
Σε όλους τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με το etranacogene dezaparvovec παρατηρήθηκε μια αναμενόμενη παρατεταμένη χυμική ανοσοαπόκριση στο εγχεόμενο καψίδιο του AAV5. Τα επίπεδα των αντισωμάτων αντι-AAV5 είχαν αυξηθεί πάνω από το ανώτατο όριο ποσοτικοποίησης, όπως προσδιορίστηκε με τη δοκιμασία προσδιορισμού της κλινικής μελέτης, έως την εβδομάδα 3 μετά τη δόση και παρέμειναν αυξημένα πάνω από το ανώτατο όριο ποσοτικοποίησης, όπως μετρήθηκε μέχρι το τέλος της μελέτης (βλ. παράγραφο 5.1).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - HEMGENIX 1X1013
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Παράγοντες της πήξης του αίματος, κωδικός ATC: B02BD16 Μηχανισμός δράσης
Το etranacogene dezaparvovec είναι ένα προϊόν γονιδιακής θεραπείας που έχει σχεδιαστεί για την εισαγωγή ενός αντιγράφου της αλληλουχίας DNA που κωδικοποιεί τον ανθρώπινο Παράγοντα IX στα
ηπατικά κύτταρα προκειμένου να αντιμετωπιστεί η βασικής αιτία της νόσου της αιμορροφιλίας Β. Το etranacogene dezaparvovec αποτελείται από μια βελτιστοποιημένη ως προς τα κωδικόνια αλληλουχία DNA που κωδικοποιεί την παραλλαγή Padua κέρδους λειτουργίας (gain-of-function) του ανθρώπινου Παράγοντα IX (hFIXco-Padua), υπό τον έλεγχο του ηπατοεκλεκτικού υποκινητή LP1, η οποία είναι ενθυλακωμένη σε έναν μη αναπαραγόμενο, ανασυνδυασμένο αδενοσχετιζόμενο ιικό φορέα
οροτύπου 5 (AAV5) (βλ. παράγραφο 2.1).
Μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια έγχυση, το etranacogene dezaparvovec στοχεύει κατά προτίμηση τα ηπατοκύτταρα, όπου το DNA του φορέα παραμένει σχεδόν αποκλειστικά σε μορφή επισώματος (βλ. παράγραφο 5.3 παρακάτω). Μετά τη μεταγωγή, το etranacogene dezaparvovec κατευθύνει τη μακροχρόνια, ηπατοεκλεκτική έκφραση της πρωτεΐνης του Παράγοντα IX-Padua. Ως αποτέλεσμα, το etranacogene dezaparvovec βελτιώνει εν μέρει ή πλήρως την ανεπάρκεια της προπηκτικής δράσης του κυκλοφορούντος Παράγοντα IX σε ασθενείς με αιμορροφιλία Β.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του etranacogene dezaparvovec αξιολογήθηκαν σε
2 προοπτικές, ανοικτής επισήμανσης, εφάπαξ δόσης μελέτες μονού σκέλους, μια μελέτη φάσης 2β που πραγματοποιήθηκε στις ΗΠΑ και μια πολυεθνική μελέτη φάσης 3 που πραγματοποιήθηκε στις ΗΠΑ, το Ηνωμένο Βασίλειο και την ΕΕ. Και στις δύο μελέτες εντάχθηκαν ενήλικες άρρενες ασθενείς (εύρος σωματικού βάρους: 58 έως 169 kg) με αιμορροφιλία B μετρίως βαριάς ή βαριάς μορφής (δραστικότητα του Παράγοντα IX ≤2%, N=3 στη φάση 2β και N=54 στη φάση 3), οι οποίοι έλαβαν εφάπαξ ενδοφλέβια δόση etranacogene dezaparvovec 2 × 1013 gc/kg σωματικού βάρους και παρακολουθήθηκαν για 5 έτη.
Στην προεγκριτική μελέτη φάσης 3, N=54 άρρενες ασθενείς συνολικά, ηλικίας 19 έως 75 ετών κατά την ένταξη (n=47 ≥18 και < 65 ετών, n=7 ≥ 65 ετών) με αιμορροφιλία B μετρίως βαριάς ή βαριάς μορφής, ολοκλήρωσαν μια εισαγωγική φάση παρατήρησης διάρκειας ≥6 μηνών υπό την καθιερωμένη ως πρότυπο φροντίδας τακτική προφυλακτική αγωγή με Παράγοντα IX, μετά την οποία οι ασθενείς έλαβαν μια εφάπαξ ενδοφλέβια δόση του etranacogene dezaparvovec. Πραγματοποιούνταν τακτικά επισκέψεις παρακολούθησης μετά τη θεραπεία, με 53/54 ασθενείς να ολοκληρώνουν τουλάχιστον
18 μήνες παρακολούθησης για την πρωτογενή ανάλυση.
Πενήντα ασθενείς ολοκλήρωσαν την πλήρη 5ετή παρακολούθηση.
Πριν από τη χορήγηση της δόσης του etranacogene dezaparvovec, όλοι οι ασθενείς λάμβαναν προφυλακτική αγωγή υποκατάστασης του Παράγοντα IX. Προϋπάρχοντα εξουδετερωτικά αντισώματα αντι-AAV5 υπήρχαν σε 21/54 (38,9%) ασθενείς κατά την έναρξη.
Ο πρωτεύων στόχος αποτελεσματικότητας για τη μελέτη φάσης 3 ήταν η αξιολόγηση της μείωσης του ετησιοποιημένου ρυθμού αιμορραγίας (ABR) μεταξύ του μήνα 7 και του μήνα 18 μετά τη δόση, δηλ., μετά την επίτευξη μιας σταθερής έκφρασης του Παράγοντα IX έως τον μήνα 6 μετά τη δόση, σε σύγκριση με την εισαγωγική περίοδο παρατήρησης. Για τον σκοπό αυτό, λήφθηκαν υπόψη όλα τα αιμορραγικά επεισόδια, ανεξάρτητα από την αξιολόγηση του ερευνητή. Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας έδειξαν ανωτερότητα του etranacogene dezaparvovec σε σχέση με τη συνεχή, τακτική προφυλακτική αγωγή με τον Παράγοντα IX (βλ. Πίνακα 5). Η μείωση του ABR για όλους τους τύπους αιμορραγίας διατηρήθηκε για 5 έτη μετά τη δόση (βλ. Πίνακα 5 και 6).
Πίνακας 5: Αιμορραγικά συμβάντα και ετησιοποιημένοι ρυθμοί αιμορραγίας
| Αριθμός | ≥6 μήνες εισαγωγική περίοδος FAS (N=54) | 7-18 μήνες μετά τη δόσηFAS (N=54) | 7-60 μήνες μετά τη δόσηFAS (N=54) | ≥6 μήνες εισαγωγική περίοδος (N=53)*** | 7-18 μήνες μετά τη δόση (N=53)*** | 7-60 μήνες μετά τη δόση (N=53)*** |
| Αριθμός ασθενών με αιμορραγίες | 40 (74,1%) | 20 (37,0%) | 34 (63,0%) | 40 (75,5%) | 19 (35,8%) | 33 (62,3%) |
| Αριθμός ασθενών με μηδενικές αιμορραγίες | 14 (25,9%) | 34 (63,0%) | 20 (37%) | 13 (24,5%) | 34 (64,2%) | 20 (37%) |
| Αριθμόςοποιωνδήποτε αιμορραγιών | 136 | 54 | 151 | 136 | 49 | 146 |
| Αριθμός ανθρωποετών γιααιμορραγικά συμβάντα | 33,12 | 49,78 | 219,11 | 32,60 | 49,77 | 219,10 |
| Προσαρμοσμένος*ABR**(ΔΕ 95%) για οποιεσδήποτε αιμορραγίες | 4,19(3,22, 5,45) | 1,51(0,81, 2,82) | 1,52(0,71, 3,26) | 3,89(2,93, 5,16) | 1,07(0,63, 1,82) | 0,96(0,53, 1,76) |
| Μείωση ABR (εισαγωγική περίοδος έως μετά τη θεραπεία) Αμφίπλευρο ΔΕ Wald 95% Μονόπλευρη τιμήp**** | - | 64%(36%, 80%) p=0,0002 | 63%(24%, 82%) p=0,0035 | - | 72%(57%,83%) p<0,0001 | 75%(53%,87%) p<0,0001 |
| Αριθμός ασθενών με βαριέςi αιμορραγίες | 10 (18,5%) | 7 (13%) | - | - | - | - |
| Αριθμός ασθενών με πολύ βαριέςiαιμορραγίες | 3 (5,6%) | 2 (3,7%) | - | - | - | - |
| Προσαρμοσμένος ABR για αυθόρμητες αιμορραγίες Μονόπλευρη τιμή p | 1,52 | 0,44 p=0,0034 | 0,53p=0,0133 | - | - | - |
| Προσαρμοσμένος ABR για αιμορραγίες στιςαρθρώσεις Μονόπλευρη τιμή p | 2,35 | 0,51 p<0,0001 | 0,35p<0,0001 | - | - | - |
| Προσαρμοσμένος ABR για τραυματικέςαιμορραγίες Μονόπλευρη τιμή p | 2,09 | 0,62 p<0,0001 | 0,43p<0,0001 | - | - | - |
Συντομογραφίες: ABR = ετησιοποιημένος ρυθμός αιμορραγίας, FAS = σύνολο πλήρους ανάλυσης που περιλαμβάνει και τους 54 ασθενείς που έλαβαν δόση, ΔΕ = διάστημα εμπιστοσύνης
*Προσαρμοσμένος ABR: Ο προσαρμοσμένος ABR και η σύγκριση του ABR μεταξύ της εισαγωγικής περιόδου και της περιόδου μετά τη θεραπεία εκτιμήθηκαν μέσω στατιστικής μοντελοποίησης (δηλ. με μοντέλο αρνητικής διωνυμικής παλινδρόμησης με γενικευμένες εξισώσεις εκτίμησης για επαναλαμβανόμενες μετρήσεις, το οποίο λαμβάνει υπόψη τον ζευγαρωτό σχεδιασμό της μελέτης με μια παράμετρο αποκλεισμού (offset) ώστε να συνεκτιμηθούν οι διαφορετικές περίοδοι συλλογής δεδομένων. Η περίοδος θεραπείας συμπεριλήφθηκε ως κατηγορική συμμεταβλητή.)
**Ο ABR μετρήθηκε από τον μήνα 7 έως τον μήνα 18 ή τον μήνα 60, αντίστοιχα, μετά την έγχυση του etranacogene dezaparvovec, διασφαλίζοντας ότι αυτή η περίοδος αντιπροσώπευε την έκφραση του Παράγοντα IX από το διαγονίδιο σε συνθήκες σταθερής κατάστασης.
***Τα πληθυσμιακά δεδομένα περιλαμβάνουν όλους τους ασθενείς που έλαβαν δόση, εκτός από έναν ασθενή με προϋπάρχοντα τίτλο εξουδετερωτικών αντισωμάτων αντι-AAV5 1:3212 (που προσδιορίστηκε με τη δοκιμασία προσδιορισμού της κλινικής μελέτης, ισοδύναμο με τίτλο 1:4417 με
βάση τη δοκιμασία για τον προσδιορισμού εξουδετερωτικών αντισωμάτων αντι-AAV5 με εκτεταμένο εύρος μέτρησης), ο οποίος δεν ανταποκρίθηκε στη θεραπεία, δηλ. δεν παρουσίασε έκφραση και δραστικότητα του Παράγοντα IX μετά τη δόση.
****Η μονόπλευρη τιμή p ≤0,025 για την περίοδο μετά τη θεραπεία/την εισαγωγική περίοδο, η οποία ήταν <1, θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική.
iΗ βαρύτητα ενός αιμορραγικού επεισοδίου αξιολογήθηκε από τον ασθενή (αναφορά από τον ασθενή).
Πίνακας 6. Συνολικά αιμορραγικά επεισόδια και ABR ανά έτος (FAS)
| ≥6-μήνες εισαγωγική περίοδος (N=54) | Έτος 1(N=54) | Έτος 2(N=54) | Έτος 3 (N=53i) | Έτος 4 (N=51ii) | Έτος 5 (N=51ii) | |
| Ασθενείς με αιμορραγίες | 40(74,1%) | 23(42,6%) | 21(38,9%) | 14(26,4%) | 15(29,4%) | 12(23,5%) |
| Ασθενείς χωρίς αιμορραγίες | 14(25,9%) | 31(57,4%) | 33(61,1%) | 39(73,6%) | 36(70,6%) | 39(76,5%) |
| Οποιεσδήποτε αιμορραγίες | 136 | 55 | 48 | 37 | 22 | 18 |
| Προσαρμοσμένος* | 4,19 | 1,33 | 0,91 | 0,83 | 0,40 | 0,40 |
| ABR (95% ΔΕ) για | 3,22, 5,45 | 0,84, 2,13 | 0,53, 1,56 | 0,39, 1,74 | 0,24, 0,67 | 0,23, 0,71 |
| οποιεσδήποτε | ||||||
| αιμορραγίες | ||||||
| Μείωση ABR | - | 66% | 78% | 80% | 90% | 90% |
| (εισαγωγική περίοδος | 46%, 79% | 65%, 86% | 57%, 90% | 83%, 94% | 82%, 94% | |
| έως μετά τη | p<0,0001 | p<0,0001 | p<0,0001 | p<0,0001 | p<0,0001 | |
| θεραπεία) | ||||||
| Αμφίπλευρο ΔΕ | ||||||
| Wald 95% | ||||||
| Μονόπλευρη τιμή p** |
Συντομογραφίες: ABR = ετησιοποιημένος ρυθμός αιμορραγίας, FAS = σύνολο πλήρους ανάλυσης που περιλαμβάνει και τους 54 ασθενείς που έλαβαν δόση, ΔΕ = διάστημα εμπιστοσύνης
*Προσαρμοσμένος ABR: Ο προσαρμοσμένος ABR και η σύγκριση του ABR μεταξύ της περιόδου εισαγωγής και της περιόδου μετά τη θεραπεία εκτιμήθηκαν μέσω στατιστικής μοντελοποίησης (δηλ. με μοντέλο αρνητικής διωνυμικής παλινδρόμησης με γενικευμένες εξισώσεις εκτίμησης για επαναλαμβανόμενες μετρήσεις, που λαμβάνει υπόψη τον ζευγαρωτό σχεδιασμό της μελέτης με μια παράμετρο αποκλεισμού ώστε να συνεκτιμηθούν οι διαφορετικές περίοδοι συλλογής δεδομένων. Η περίοδος θεραπείας συμπεριλήφθηκε ως κατηγορική συμμεταβλητή.)
**Η μονόπλευρη τιμή p ≤0,025 για την περίοδο μετά τη θεραπεία/την εισαγωγική περίοδο, η οποία ήταν <1, θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική.
iΤα πληθυσμιακά δεδομένα περιλαμβάνουν όλους τους ασθενείς που έλαβαν δόση, εκτός από
1 ασθενή που απεβίωσε τον μήνα 15 λόγω μη σχετιζόμενης συνυπάρχουσας νόσου.
iiΤα πληθυσμιακά δεδομένα περιλαμβάνουν όλους τους ασθενείς που έλαβαν δόση, εκτός από
1 ασθενή που απεβίωσε τον μήνα 15 λόγω μη σχετιζόμενης συνυπάρχουσας νόσου, 1 ασθενή που απέσυρε τη συγκατάθεση και διέκοψε τη θεραπεία, 1 ασθενή που υποβλήθηκε σε μεταμόσχευση ήπατος λόγω μη σχετιζόμενης συνυπάρχουσας νόσου.
Μετά από την εφάπαξ δόση του etranacogene dezaparvovec, παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές αυξήσεις της δραστικότητας του Παράγοντα IX, όπως μετρήθηκε με τη δοκιμασία ενός σταδίου (βάσει aPTT) (βλ. Πίνακα 7). Η δραστικότητα του Παράγοντα IX μετρήθηκε επίσης με τη χρωμογόνο δοκιμασία και τα αποτελέσματα ήταν χαμηλότερα σε σύγκριση με τα αποτελέσματα της δοκιμασίας ενός σταδίου (βάσει aPTT), με τη μέση αναλογία της χρωμογόνου δοκιμασίας προς τη δοκιμασία ενός σταδίου της δραστικότητας του Παράγοντα IX να κυμαίνεται από 0,408 έως 0,547 από τον μήνα 6 έως τον μήνα 24 μετά τη δόση.
Πίνακας 7. Μη επιμολυσμένη δραστικότητα2 του Παράγοντα IX στους 6, 12, 24 και 60 μήνες
(FAS, δοκιμασία ενός σταδίου (βάσει aPTT))
| Έναρξη1(N=54)2 | 6 μήνες μετά τηδόση (N=51)2 | 12 μήνες μετά τηδόση (N=50)2# | 24 μήνες μετά τηδόση5 (N=50)2 | 60 μήνες μετά τη δόση5(N=48)2 | |
| Μέση % τιμή (SD) | 1,19 (0,39) | 38,95(18,72) | 41,48(21,71) | 36,66(18,96) | 36,09(15,68) |
| Διάμεση % τιμή (ελάχ., μέγ.) | 1,0(1,0, 2,0) | 37,30(8,2, 97,1) | 39,90(5,9, 113,0) | 33,85(4,7, 99,2) | 35,45(5,5, 74,5) |
| Μεταβολή από την | δ/ι | 36,18 | 38,81 | 34,13 | 33,98 |
| έναρξη | (2,432) | (2,442) | (2,325) | (2,213) | |
| Μέση τιμή ελαχίστων | |||||
| τετραγώνων (LS) (SE)3 | 31,41, 40,95 | 29,57, 38,69 | 29,63, | ||
| ΔΕ 95% | p<0,0001 | 34,01, | p<0,0001 | 38,32 | |
| Μονόπλευρη τιμή p4 | 43,60 | p<0,0001 | |||
| p<0,0001 |
Συντομογραφίες: aPTT = χρόνος ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης, ΔΕ = διάστημα εμπιστοσύνης, FAS = σύνολο πλήρους ανάλυσης, συμπεριλαμβανομένων και των 54 ασθενών που έλαβαν δόση, LS = ελάχιστα τετράγωνα, μεγ. = μέγιστη, ελάχ. = ελάχιστη, δ/ι = δεν ισχύει, SD = τυπική απόκλιση, SE = τυπικό σφάλμα.
1Έναρξη: τα επίπεδα αναφοράς της δραστικότητας του Παράγοντα IX ορίστηκε με βάση τη βαρύτητα της αιμορροφιλίας Β του ασθενούς σύμφωνα με το ιστορικό του, που καταγράφηκε στο έντυπο αναφοράς περιστατικού. Εάν ο ασθενής είχε τεκμηριωμένη ανεπάρκεια του Παράγοντα IX βαριάς μορφής (επίπεδο του Παράγοντα IX στο πλάσμα <1%), το επίπεδο αναφοράς της δραστικότητας του Παράγοντα IX ορίστηκε ως 1%. Εάν ο ασθενής είχε τεκμηριωμένη ανεπάρκεια του Παράγοντα IX μετρίως βαριάς μορφής (επίπεδο του Παράγοντα IX στο πλάσμα ≥1% και ≤2%), το επίπεδο αναφοράς της δραστικότητας του Παράγοντα IX ορίστηκε ως 2%.
2Μη επιμολυσμένα: τα δείγματα αίματος που συλλέχθηκαν εντός 5 χρονικών διαστημάτων ημίσειας ζωής από τη χρήση εξωγενούς Παράγοντα IX αποκλείστηκαν. Για τον καθορισμό της επιμόλυνσης λήφθηκαν υπόψη τόσο η ημερομηνία όσο και η ώρα χρήσης του εξωγενούς Παράγοντα IX και της αιμοληψίας. Για τους ασθενείς με μηδενικές μη επιμολυσμένες τιμές μετά τη θεραπεία, σύμφωνα με το κεντρικό εργαστήριο, η μεταβολή των τιμών τους σε σχέση με τις τιμές αναφοράς ορίστηκε ως μηδέν για αυτήν την ανάλυση, και οι τιμές τους μετά την έναρξη ορίστηκαν ως ίσες με τις τιμές αναφοράς. Τα επίπεδα αναφοράς της δραστικότητας του Παράγοντα IX κατά την έναρξη υπολογίστηκαν με βάση τη βαρύτητα της αιμορροφιλίας B του ασθενούς σύμφωνα με το ιστορικό του, που καταγράφηκε στο έντυπο αναφοράς περιστατικού. Το σύνολο FAS περιελάμβανε 1 ασθενή που έλαβε μόνο το 10% της προγραμματισμένης δόσης, 2 ασθενείς που απεβίωσαν τον μήνα 15 και τον μήνα 55 μετά τη δόση, αντίστοιχα, λόγω μιας μη σχετιζόμενης συνυπάρχουσας νόσου, 1 ασθενή με τίτλο προϋπαρχόντων εξουδετερωτικών αντισωμάτων αντί-AAV5 1:3212 (που προσδιορίστηκε με τη δοκιμασία προσδιορισμού της κλινικής μελέτης, ισοδύναμο με τίτλο 1:4417 με βάση τη δοκιμασία για τον προσδιορισμού εξουδετερωτικών αντισωμάτων αντι-AAV5 με εκτεταμένο εύρος μέτρησης) που δεν ανταποκρίθηκε στη θεραπεία, 1 ασθενή που υποβλήθηκε σε μεταμόσχευση ήπατος λόγω μη σχετιζόμενης συνυπάρχουσας νόσου και 2 ασθενείς με επιμόλυνση με εξωγενή Παράγοντα IX. Αντίστοιχα, τα πληθυσμιακά δεδομένα περιλάμβαναν 54 έως 47 ασθενείς με μη επιμολυσμένη δειγματοληψία.
3Μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων (SE): η μέση τιμή από ένα γραμμικό μικτό μοντέλο επαναλαμβανόμενων μετρήσεων ως κατηγορική συμμεταβλητή.
4Η μονόπλευρη τιμή p ≤0,025 για τη περίοδο μετά τη θεραπεία, η οποία ήταν ανώτερη από την αρχική τιμή θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική.
5Για τον μήνα 24 και 60 τα δεδομένα βασίστηκαν σε μια ad-hoc ανάλυση και η τιμή p δεν προσαρμόστηκε για πολλαπλότητα.
Η έναρξη της έκφρασης της πρωτεΐνης του Παράγοντα IX μετά τη δόση ήταν ανιχνεύσιμη από την πρώτη μη επιμολυσμένη μέτρηση την εβδομάδα 3. Γενικά, αν και είναι πιο μεταβλητό, το προφίλ της κινητικής της πρωτεΐνης του Παράγοντα IX κατά τη διάρκεια της περιόδου μετά τη θεραπεία ακολούθησε μια τάση παρόμοια με αυτήν της δραστικότητας του Παράγοντα IX.
Η ανάλυση ανθεκτικότητας της δραστικότητας του Παράγοντα IX έδειξε σταθερά επίπεδα δραστικότητας του Παράγοντα IX από τους 6 μήνες έως και το τέλος της μελέτης σε 49 από τους 50 ασθενείς που ολοκλήρωσαν τη μελέτη (βλ. παράγραφο 5.1). Η ανάλυση ανθεκτικότητας έδειξε
παρόμοια τάση της δραστικότητας του Παράγοντα IX μετά τη δόση για το etranacogene dezaparvovec όπως και για τον προκάτοχό του, τη γονιδιακή θεραπεία rAAV5-hFIX που κωδικοποιεί ανθρώπινο Παράγοντα IX άγριου τύπου σε μια προηγούμενη κλινική μελέτη, η οποία έδειξε σταθερή δραστικότητα του Παράγοντα IX μετά τη δόση από τους 6 μήνες έως και τα 8 έτη (βλ.
παράγραφο 5.3). Στη μελέτη φάσης 2β, τα επίπεδα δραστικότητας του Παράγοντα ΙΧ μετά από θεραπεία με etranacogene dezaparvovec παρέμειναν σταθερά και στους 3 ασθενείς που εντάχθηκαν από τον μήνα 6 έως και το τέλος της μελέτης, όπως μετρήθηκαν 5 έτη μετά τη δόση.
Ενώ παρατηρήθηκε μια συνολικά χαμηλότερη αριθμητική μέση δραστικότητα του Παράγοντα IX σε ασθενείς με προϋπάρχοντα εξουδετερωτικά αντισώματα αντι-AAV5, δεν προσδιορίστηκε κάποια κλινικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ του τίτλου των προϋπαρχόντων αντισωμάτων αντι-AAV5 των ασθενών και της δραστικότητας του Παράγοντα IX στους 18 μήνες μετά τη δόση (βλ. Πίνακα 8). Σε 1 ασθενή με τίτλο προϋπαρχόντων αντισωμάτων αντι-AAV5 1:3212 κατά τη διαλογή (που προσδιορίστηκε με τη δοκιμασία προσδιορισμού της κλινικής μελέτης, ισοδύναμο με τίτλο 1:4417 με βάση τη δοκιμασία για τον προσδιορισμού εξουδετερωτικών αντισωμάτων αντι-AAV5 με εκτεταμένο εύρος μέτρησης), δεν παρατηρήθηκε καμία ανταπόκριση στη θεραπεία με το etranacogene dezaparvovec, με καμία έκφραση και δραστικότητα του Παράγοντα IX.
Πίνακας 8: Επίπεδα δραστικότητας του ενδογενούς Παράγοντα IX μετά τη δόση σε ασθενείς με και χωρίς προϋπάρχοντα εξουδετερωτικά αντισώματα αντι-AAV5 (FAS, δοκιμασία ενός σταδίου (βάσει aPTT))
| Μεταβολή από την έναρξη | ||||||
| Αριθμός ασθενών# | Μέση δραστικότητα Παράγοντα IX(%) (SD) | Διάμεση δραστικότητα Παράγοντα IX(%) (ελάχ., μέγ.) | Μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων(SE)† | ΔΕ 95% | Μονό-πλευρη τιμή p | |
| Με προϋπάρχοντα εξουδετερωτικά αντισώματα αντι-AAV5 | ||||||
| Έναρξη | 21 | 1,24 (0,44) | 1,00(1,0, 2,0) | δ/ι | δ/ι | δ/ι |
| Μήνας 6 | 18 | 35,91 (19,02) | 35,60(8,2, 90,4) | 30,79 (3,827) | 23,26,38,32 | <0,0001 |
| Μήνας 12 | 18 | 35,54 (17,84) | 39,95(8,5, 73,6) | 31,59 (3,847) | 24,02,39,16 | <0,0001 |
| Μήνας 24 | 17 | 32,98 (18,51) | 33,50 (9,1, 88,3) | 28,35 (3,928) | 20,62,36,08 | <0,0001 |
| Μήνας 60 | 15 | 30,34 (14,54) | 30,90 (8,0, 57,1) | 26,73 (4,080) | 18,71,34,75 | <0,0001 |
| Χωρίς προϋπάρχοντα εξουδετερωτικά αντισώματα αντι-AAV5 | ||||||
| Έναρξη | 33 | 1,15 (0,36) | 1,00(1,0, 2,0) | δ/ι | δ/ι | δ/ι |
| Μήνας 6 | 33 | 40,61 (18,64) | 37,30(8,4, 97,1) | 39,46 (3,172) | 33,23,45,69 | <0,0001 |
| Μήνας 12 | 32 | 44,82 (23,21) | 38,65(5,9, 113,0) | 43,07 (3,176) | 36,83,49,31 | <0,0001 |
| Μήνας 24 | 33 | 38,55 (19,19) | 35,40 (4,7, 99,2) | 37,40 (2,933) | 31,64,43,16 | <0,0001 |
| Μήνας 60 | 33 | 38,71 (15,68) | 36,40 (5,0, 74,5) | 37,56 (2,776) | 32,11,43,01 | <0,0001 |
Συντομογραφίες: FAS = σύνολο πλήρους ανάλυσης, συμπεριλαμβανομένων και των 54 ασθενών που έλαβαν δόση, aPTT = χρόνος ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης, ΔΕ = διάστημα εμπιστοσύνης, LS = ελάχιστα τετράγωνα, μεγ. = μέγιστη, ελάχ. = ελάχιστη, δ/ι = δεν ισχύει, SD =
τυπική απόκλιση, SE = τυπικό σφάλμα.
†Μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων (SE): από ένα γραμμικό μικτό μοντέλο επαναλαμβανόμενων μετρήσεων ως κατηγορική συμμεταβλητή.
#Μη επιμολυσμένα: τα δείγματα αίματος που συλλέχθηκαν εντός 5 χρόνων ημιζωής από τη χρήση εξωγενούς Παράγοντα IX εξαιρέθηκαν. Τόσο η ημερομηνία όσο και ο χρόνος χρήσης εξωγενούς Παράγοντα ΙΧ και δειγματοληψίας αίματος λήφθηκαν υπόψη για τον προσδιορισμό της επιμόλυνσης. Στους ασθενείς με μηδενικές μη επιμολυσμένες τιμές κεντρικού εργαστηρίου μετά τη θεραπεία, η μεταβολή τους από την αρχική τιμή αντιστοιχίστηκε σε μηδέν για αυτήν την ανάλυση και οι τιμές τους μετά την αρχική τιμή ορίστηκαν ίσες με την αρχική τιμή τους. Ο Παράγοντας IX κατά την έναρξη υπολογίστηκε με βάση την ιστορική βαρύτητα της αιμορροφιλίας Β των ασθενών που καταγράφηκε στο έντυπο αναφοράς περιστατικού. Το FAS συμπεριλάμβανε 1 ασθενή ο οποίος έλαβε μόνο το 10% της προγραμματισμένης δόσης, 2 ασθενείς που απεβίωσαν τον μήνα 15 και 55, αντίστοιχα, μετά τη δόση λόγω μη σχετιζόμενης συνυπάρχουσας νόσου, 1 ασθενή ο οποίος δεν αποκρίθηκε στη θεραπεία, 2 ασθενείς με επιμόλυνση με εξωγενή Παράγοντα ΙΧ και 1 ασθενή με μεταμόσχευση ήπατος λόγω μη σχετιζόμενης συνυπάρχουσας νόσου. Συνεπώς, τα δεδομένα πληθυσμού περιλάμβαναν 54 έως 47 ασθενείς με μη επιμολυσμένα δείγματα.
Η μελέτη κατέδειξε επίσης ανωτερότητα του etranacogene dezaparvovec στους 18 μήνες μετά τη δόση σε σχέση με την τακτική προφυλακτική αγωγή με εξωγενή Παράγοντα IX κατά την εισαγωγική περίοδο (βλ. Πίνακα 9). Ο ABR για τα αιμορραγικά επεισόδια που αντιμετωπίστηκαν με
Παράγοντα IX κατά τη διάρκεια των μηνών 7 έως 18 μετά τη δόση μειώθηκε κατά 77% (βλ. Πίνακα 9).
Πίνακας 9. Ετησιοποιημένοι ρυθμοί αιμορραγίας για αιμορραγικά επεισόδια που αντιμετωπίστηκαν με Παράγοντα IX
| ≥6 μήνες εισαγωγική περίοδος FAS (N=54) | 7-18 μήνες μετά τη δόση FAS (N=54) | 7-60 μήνες μετά τη δόση FAS (N=54) | |
| Αριθμός ασθενών με αιμορραγίες που αντιμετωπίστηκαν με Παράγοντα IX | 37 (68,5%) | 15 (27,8%) | 24 (44,4%) |
| Αριθμός αιμορραγιών που αντιμετωπίστηκαν με Παράγοντα IX | 118 | 30 | 96 |
| Προσαρμοσμένος ABR (ΔΕ 95%) για αιμορραγίες που αντιμετωπίστηκαν με Παράγοντα IX | 3,65(2,82, 4,74) | 0,84(0,41, 1,73) | 1,82(0,64, 5,19) |
| Αναλογία ABR για αιμορραγίες που αντιμετωπίστηκαν με Παράγοντα IX (περίοδος μετά τη θεραπεία σε σχέση με την εισαγωγική περίοδο) Αμφίπλευρο ΔΕ Wald 95% Μονόπλευρη τιμή p | - | 0,23(0,12, 0,46) p<0,0001 | 0,5(0,18, 1,40) p<0,0943 |
| Προσαρμοσμένος ABR (ΔΕ 95%) για αυθόρμητες αιμορραγίες που αντιμετωπίστηκαν με Παράγοντα IX | 1,34(0,87, 2,06) | 0,45(0,15, 1,39) | 0,53(0,20, 1,37) |
| Αναλογία ABR για αυθόρμητες αιμορραγίες που αντιμετωπίστηκαν με Παράγοντα IX (περίοδος μετά τηθεραπεία σε σχέση με την | - | 0,34(0,11, 1,00)p= 0,0254 | 0,35(0,13, 0,88) p=0,0133 |
| εισαγωγική περίοδο) Αμφίπλευρο ΔΕ Wald 95% Μονόπλευρη τιμή p | |||
| Προσαρμοσμένος ABR (ΔΕ 95%) για αιμορραγίες στις αρθρώσεις που αντιμετωπίστηκαν με Παράγοντα IX | 2,13 (1,58, 2,88) | 0,44 (0,19, 1,00) | 0,35(0,18, 0,68) |
| Αναλογία ABR για αιμορραγίες στις αρθρώσεις που αντιμετωπίστηκαν με Παράγοντα IX (περίοδος μετά τη θεραπεία σε σχέση με την εισαγωγική περίοδο)Αμφίπλευρο ΔΕ Wald 95% Μονόπλευρη τιμή p | - | 0,20(0,09, 0,45) p<0,0001 | 0,15(0,08, 0,28) p<0,0001 |
Συντομογραφίες: ABR = ετησιοποιημένος ρυθμός αιμορραγίας, FAS = σύνολο πλήρους ανάλυσης που περιλαμβάνει και τους 54 ασθενείς που έλαβαν δόση, ΔΕ = διάστημα εμπιστοσύνης
Κατά τη διάρκεια του μήνα 7 έως 60 μετά τη θεραπεία, ο ABR για αιμορραγικά επεισόδια που αντιμετωπίστηκαν με Παράγοντα IX παρέμεινε μειωμένος κατά 50% σε σύγκριση με την εισαγωγική περίοδο (βλ. Πίνακα 9).
Η μέση κατανάλωση της θεραπείας υποκατάστασης του Παράγοντα IX μειώθηκε σημαντικά κατά 248.825,0 IU/έτος/ασθενή (98,42%, μονόπλευρη τιμή p< 0,0001) μεταξύ του μήνα 7 και του μήνα 18 και κατά 248.392,6 IU/έτος/ασθενή (96,52%, μονόπλευρη τιμή p< 0,0001) μεταξύ των μηνών 7 έως 24 μετά τη θεραπεία με το etranacogene dezaparvovec σε σύγκριση με τη καθιερωμένη ως πρότυπο φροντίδας τακτική προφυλακτική αγωγή με Παράγοντα IX κατά τη διάρκεια της εισαγωγικής περιόδου. Από την ημέρα 21 έως τους μήνες 7 έως 24, 52 από τους 54 (96,3%) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία παρέμειναν χωρίς τη συνεχή, τακτική προφυλακτική αγωγή με Παράγοντα IX. Μεταξύ των μηνών 24 και 60, ένας ασθενής επέστρεψε στη συνεχή τακτική προφυλακτική αγωγή με Παράγοντα ΙΧ. Από τους 54 ασθενείς, οι 51 (94,4%) παρέμειναν ελεύθεροι από τη συνεχή, τακτική προφυλακτική αγωγή με Παράγοντα ΙΧ από την ημέρα 21 έως την υπόλοιπη περίοδο παρακολούθησης, καταδεικνύοντας σταθερή θεραπευτική επίδραση με μειωμένο θεραπευτικό φορτίο.
Συνολικά, παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν στους 24 και τους 60 μήνες μετά τη δόση στη μελέτη φάσης 3. Αξίζει να σημειωθεί ότι κανένας από τους ασθενείς δεν παρουσίασε ενδείξεις εξουδετερωτικών αναστολέων του προερχόμενου από το etranacogene dezaparvovec Παράγοντα IX σε διάστημα 5 ετών μετά τη δόση. Ομοίως, κανένας από τους 3 ασθενείς που εντάχθηκαν στη μελέτη φάσης 2β δεν παρουσίασε ενδείξεις εξουδετερωτικών αναστολέων κατά την περίοδο των 5 ετών μετά τη δόση. Οι 3 ασθενείς επέδειξαν κλινικά σημαντικές αυξήσεις της δραστικότητας του Παράγοντα IX και διέκοψαν την τακτική προφυλακτική αγωγή υποκατάστασης του Παράγοντα IX στο διάστημα των 5 ετών μετά τη δόση.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Hemgenix σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της αιμορροφιλίας Β (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Έγκριση υπό όρους
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν έχει εγκριθεί με τη διαδικασία που αποκαλείται «έγκριση υπό όρους». Αυτό σημαίνει ότι αναμένονται περισσότερες αποδείξεις σχετικά με το φαρμακευτικό προϊόν.
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων θα αξιολογεί τουλάχιστον ετησίως τις νέες πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν και η παρούσα Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος θα
επικαιροποιείται αναλόγως.
Κατανομή, βιομετασχηματισμός και αποβολή
Η προερχόμενη από το etranacogene dezaparvovec πρωτεΐνη του Παράγοντα IX που παράγεται στο ήπαρ αναμένεται να υποστεί παρόμοια κατανομή και να ακολουθήσει παρόμοια καταβολικά μονοπάτια, όπως η ενδογενής εγγενής πρωτεΐνη του Παράγοντα IX σε άτομα χωρίς ανεπάρκεια του Παράγοντα IX (βλ. παράγραφο 5.1).
Κλινική φαρμακοκινητική της απόπτωσης
Η φαρμακοκινητική της απόπτωσης μετά τη χορήγηση του etranacogene dezaparvovec χαρακτηρίστηκε με τη χρήση μιας ποσοτικής δοκιμασίας αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης (PCR) για την ανίχνευση αλληλουχιών DNA του φορέα σε δείγματα αίματος και σπέρματος, αντίστοιχα. Η δοκιμασία αυτή είναι ευαίσθητη για το διαγονιδιακό DNA, συμπεριλαμβανομένων των θραυσμάτων διασπασμένου DNA. Δεν υποδεικνύει εάν υπάρχει DNA στο καψίδιο του φορέα, στα κύτταρα ή στην υγρή φάση του υλικού (π.χ. πλάσμα αίματος, σπερματικό υγρό) ή εάν υπάρχει μολυσματικός φορέας.
Στη μελέτη φάσης 3, παρατηρήθηκε ανιχνεύσιμο DNA του φορέα, με μέγιστες συγκεντρώσεις DNA του φορέα στο αίμα (n = 53/54) και στο σπέρμα (n = 42/54) μετά τη δόση, σε διάμεσο χρόνο (Tmax) 4 ωρών και 42 ημερών, αντίστοιχα. Οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις ήταν 2,2 × 1010 αντίγραφα/mL και 3,8 × 105 αντίγραφα/mL στο αίμα και το σπέρμα, αντίστοιχα. Μετά την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης στο υλικό, η συγκέντρωση του διαγονιδιακού DNA μειώνεται σταθερά. Ως αρνητική κατάσταση απόπτωσης σε ασθενείς ορίστηκε η ύπαρξη ≥ 3 διαδοχικών δειγμάτων με συγκέντρωση DNA του φορέα κάτω από το όριο ανίχνευσης (<LOD). Χρησιμοποιώντας αυτόν τον ορισμό, ένα σύνολο 56% (30/54) των ασθενών είχαν πετύχει απουσία του DNA του φορέα από το αίμα και 69% (37/54) από το σπέρμα έως τον μήνα 24. Αρκετοί ασθενείς δεν επέστρεψαν τον απαιτούμενο αριθμό
δειγμάτων αίματος και σπέρματος ώστε να αξιολογηθεί η κατάσταση της απόπτωσης σύμφωνα με τον ορισμό (n = 9, συμπεριλαμβανομένων 2 ασθενών χωρίς δείγματα).
Λαμβάνοντας υπόψη τα αποτελέσματα απόπτωσης που ελήφθησαν από τα τελευταία 2 διαθέσιμα διαδοχικά δείγματα, λαμβάνοντας παράλληλα υπόψη τα δείγματα που έλειπαν, εντοπίστηκαν συνολικά 40/54 (74%) και 47/54 (87%) ασθενείς που είχαν επιτύχει απουσία του DNA του φορέα από το αίμα και το σπέρμα, αντίστοιχα, στους 24 μήνες μετά τη δόση.
Τον μήνα 60, η κάθαρση του φορέα DNA, σύμφωνα με τον ορισμό και λαμβάνοντας υπόψη τα δείγματα που έλειπαν, επιβεβαιώθηκε στο 90,7% (49/54) των ασθενών στο αίμα και στο 83,3% (45/54) των ασθενών στο σπέρμα.
Ο διάμεσος χρόνος έως την απουσία απόπτωσης ήταν 52,6 εβδομάδες στο αίμα και 43,7 εβδομάδες στο σπέρμα στους 60 μήνες μετά τη δόση.
Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Στη μελέτη φάσης 3, η πλειονότητα (n=45) των ασθενών είχε φυσιολογική νεφρική λειτουργία [κάθαρση κρεατινίνης (CLcr) = ≥90 mL/min, όπως ορίζεται από την εξίσωση Cockcroft-Gault],
7 ασθενείς είχαν ήπια νεφρική δυσλειτουργία (CLcr = 60 έως 89 mL/min) και 1 ασθενής είχε μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CLcr = 30 έως 59 mL/min).
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη δραστικότητα του Παράγοντα IX μεταξύ αυτών των ασθενών.
Το etranacogene dezaparvovec δεν μελετήθηκε σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CLcr
= 15 έως 29 mL/min) ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου (CLCr <15 mL/min).
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
Στη μελέτη φάσης 3, ασθενείς με διαφόρους βαθμούς στεάτωσης του ήπατος κατά την έναρξη δεν παρουσίασαν κλινικώς σημαντικά διαφορετικά επίπεδα δραστικότητας του Παράγοντα IX.
Δεν μελετήθηκαν ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία και προχωρημένη ίνωση (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).
Φαρμακευτικές πληροφορίες - HEMGENIX 1X1013
Σακχαρόζη Πολυσορβικό-20 Χλωριούχο κάλιο Φωσφορικό κάλιο Χλωριούχο νάτριο Φωσφορικό νάτριο
Υδροχλωρικό οξύ (για ρύθμιση του pH) Ύδωρ για ενέσιμα
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.
36 μήνες
Το Hemgenix παρέχεται αποψυγμένο και διατηρείται σε ψυγείο (2 °C - 8 °C) (βλ. παράγραφο 6.4). Η συνολική διάρκεια ζωής των 36 μηνών περιλαμβάνει έως και 34 μήνες όταν φυλάσσεται κατεψυγμένο στον παρασκευαστή και έως και 2 μήνες όταν φυλάσσεται σε ψυγείο (2 °C - 8 °C) μετά την απόψυξη.
Μετά την αραίωση
Αφού αραιωθεί με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9%) (βλ. παράγραφο 6.6), το Hemgenix μπορεί να φυλαχθεί στους 15°C - 25°C στον ασκό έγχυσης προστατευμένο από το φως. Ωστόσο, η χορήγηση της δόσης του etranacogene dezaparvovec στον ασθενή θα πρέπει να ολοκληρωθεί εντός 24 ωρών μετά την προετοιμασία της δόσης.
Η σταθερότητα μετά την αραίωση έχει τεκμηριωθεί για ασκούς έγχυσης από συμπολυμερές πολυαιθυλενίου/πολυπροπυλενίου (PE/PP) χωρίς πολυβινυλοχλωρίδιο (PVC), με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9%).
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C – 8°C). Μην καταψύχετε.
Μην χρησιμοποιείτε το Hemgenix μετά την ημερομηνία λήξης που είναι τυπωμένη στο εξωτερικό κουτί μετά τη “ΛΗΞΗ”.
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως. Αραιώστε πριν από τη χρήση.
Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.
10 mL διαλύματος σε γυάλινο φιαλίδιο Τύπου Ι με πώμα εισχώρησης (από ελαστομερές χλωροβουτυλίου), σφράγιση αλουμινίου με αποσπώμενο καπάκι.
Το Hemgenix παρέχεται σε φιαλίδιο που περιέχει 10 mL.
Ο συνολικός αριθμός φιαλιδίων σε κάθε τελική συσκευασία αντιστοιχεί στην απαιτούμενη δοσολογία για κάθε μεμονωμένο ασθενή, ανάλογα με το σωματικό του βάρος, και παρέχεται στη συσκευασία.
και άλλος χειρισμός
Προφυλάξεις που πρέπει να λαμβάνονται πριν από τον χειρισμό ή τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει γενετικά τροποποιημένους οργανισμούς (ΓΤΟ).
Κατά την προετοιμασία και τη χορήγηση του etranacogene dezaparvovec θα πρέπει να φοράτε μέσα ατομικής προστασίας, όπως γάντια, προστατευτικά γυαλιά, προστατευτικό ρουχισμό και μάσκες.
Προετοιμασία του etranacogene dezaparvovec πριν από τη χορήγηση
-
Χρησιμοποιήστε άσηπτες τεχνικές κατά τη διάρκεια της προετοιμασίας και της χορήγησης του etranacogene dezaparvovec.
-
Μην εκθέτετε το etranacogene dezaparvovec στο φως λυχνίας απολύμανσης με υπεριώδη ακτινοβολία.
-
Χρησιμοποιήστε το/τα φιαλίδιο(α) του etranacogene dezaparvovec μόνο μία φορά (φιαλίδιο(α) μίας χρήσης).
-
Επαληθεύστε την απαιτούμενη δόση του etranacogene dezaparvovec με βάση το σωματικό βάρος του ασθενούς. Ο συνολικός αριθμός φιαλιδίων σε κάθε τελική συσκευασία αντιστοιχεί στην απαιτούμενη δοσολογία για κάθε μεμονωμένο ασθενή με βάση το σωματικό του βάρος.
Παράδειγμα υπολογισμού για ασθενή 72 kg:
Σωματικό βάρος ασθενούς Δόση του etranacogene dezaparvovec (mL) = σωματικό βάρος × 2 Αριθμός φιαλιδίων* που απαιτούνται = Δόση του etranacogene dezaparvovec (mL) διαιρεμένη με το 10, και κατόπιν στρογγυλοποιημένη στον πλησιέστερο ακέραιο αριθμό φιαλιδίων 72 kg 144 mL 15 *Ο συνολικός όγκος της δόσης του etranacogene dezaparvovec για τον ασθενή που πρόκειται να αραιωθεί μπορεί να είναι μικρότερος από τον συνολικό όγκο των φιαλιδίων που απαιτούνται.
Το σωματικό βάρος του ασθενούς που χρησιμοποιείται για τον υπολογισμό της δόσης πρέπει να στρογγυλοποιείται στο πλησιέστερο ακέραιο κιλό.
Παράδειγμα:
Για έναν ασθενή που ζυγίζει μεταξύ 72,1 kg και 72,4 kg χρησιμοποιήστε 72 kg. Για έναν ασθενή που ζυγίζει μεταξύ 72.5 kg και 72.9 kg χρησιμοποιήστε 73 kg.
-
Το etranacogene dezaparvovec πρέπει να αραιώνεται με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9%) πριν από τη χορήγηση.
-
Πριν από την αραίωση, επιθεωρήστε καθένα από τα φιαλίδια του etranacogene dezaparvovec.
-
Εάν σωματίδια, θολότητα ή αποχρωματισμός είναι ορατά, μην χρησιμοποιήσετε το/τα φιαλίδιο(α).
-
-
Περιστρέψτε απαλά τα φιαλίδια 3 φορές (περίπου 10 δευτερόλεπτα) για να ομογενοποιήσετε το εναιώρημα του etranacogene dezaparvovec.
-
Για να αποφύγετε τον σχηματισμό αφρού, μην ανακινείτε το/τα φιαλίδιο(α) του etranacogene dezaparvovec.
-
-
Αναρροφήστε τον όγκο της υπολογισμένης δόσης του Hemgenix (σε mL) από τον/τους ασκό(ούς) έγχυσης των 500 mL με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9%). Ο όγκος που θα αναρροφηθεί ποικίλλει ανάλογα με το σωματικό βάρος του ασθενούς.
-
Για ασθενείς με σωματικό βάρος <120 kg, αναρροφήστε τον όγκο ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9%) που αντιστοιχεί στη συνολική δόση του
Hemgenix (σε mL) από έναν ασκό έγχυσης των 500 mL.
-
Για ασθενείς με σωματικό βάρος ≥120 kg, αναρροφήστε τον όγκο ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9%) που αντιστοιχεί στη συνολική δόση του Hemgenix (σε mL) από δύο ασκούς έγχυσης των 500 mL, αναρροφώντας το ήμισυ του όγκου από καθέναν από τους δύο ασκούς έγχυσης των 500 mL.
-
-
Αναρροφήστε το etranacogene dezaparvovec από κάθε φιαλίδιο χρησιμοποιώντας μία βελόνα 20 G και μια σύριγγα.
-
Προσθέστε στη συνέχεια την απαιτούμενη δόση του etranacogene dezaparvovec στον/στους ασκό(ούς) έγχυσης για να επανέλθει ο συνολικός όγκος σε κάθε ασκό έγχυσης στα 500 mL.
-
-
Προσθέστε τη δόση του Hemgenix απευθείας στο ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9%). Μην προσθέτετε τη δόση του Hemgenix στον αέρα εντός του ασκού έγχυσης κατά τη διάρκεια της αραίωσης.
-
Αναστρέψτε απαλά τον/τους ασκό(ούς) έγχυσης τουλάχιστον 3 φορές (περίπου 10 δευτερόλεπτα) για να αναμείξετε το διάλυμα και να διασφαλίσετε την ομοιόμορφη κατανομή του αραιωμένου προϊόντος.
-
Για να αποφύγετε τον σχηματισμό αφρού:
-
Μην ανακινείτε τον/τους έτοιμο(ους) ασκό(ούς) έγχυσης.
-
Μη χρησιμοποιείτε βελόνες με φίλτρο κατά τη διάρκεια της προετοιμασίας του etranacogene dezaparvovec.
-
-
Για να μειωθεί ο κίνδυνος διαρροής ή/και σχηματισμού αερολύματος, ο/οι ασκός(οί) έγχυσης θα πρέπει να παρέχονται συνδεδεμένοι σε σωλήνωση έγχυσης προγεμισμένη με στείρο ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9%).
-
Η σωλήνωση έγχυσης που έχει προπληρωθεί με στείρο ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9%) θα πρέπει να συνδεθεί στην κύρια ενδοφλέβια γραμμή έγχυσης, η οποία έχει
επίσης προπληρωθεί με στείρο ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9%) πριν από τη χρήση.
-
Χρησιμοποιείτε αποκλειστικά ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9%), καθώς η σταθερότητα του etranacogene dezaparvovec δεν έχει προσδιοριστεί με άλλα διαλύματα και αραιωτικά.
-
Μην εγχύετε το αραιωμένο διάλυμα του etranacogene dezaparvovec στην ίδια ενδοφλέβια γραμμή με οποιαδήποτε άλλα προϊόντα.
-
Μη χρησιμοποιείτε κεντρική γραμμή ή θύρα.
Χορήγηση
-
Το αραιωμένο etranacogene dezaparvovec θα πρέπει να ελέγχεται οπτικά πριν από τη χορήγηση. Το αραιωμένο etranacogene dezaparvovec θα πρέπει να είναι ένα διαυγές, άχρωμο διάλυμα. Εάν υπάρχουν ορατά σωματίδια, θολερότητα ή αποχρωματισμός στον ασκό έγχυσης, μη χρησιμοποιείτε το etranacogene dezaparvovec.
-
Χρησιμοποιήστε το προϊόν το συντομότερο δυνατό μετά την αραίωση. Δεν πρέπει να υπερβαίνετε τον προβλεπόμενο χρόνο αποθήκευσης του αραιωμένου προϊόντος πέραν αυτού που αναφέρεται στην παράγραφο 6.3.
-
Χρησιμοποιήστε ενσωματωμένο (στη γραμμή) φίλτρο 0,2 μm κατασκευασμένο από πολυαιθεροσουλφόνη (PES).
-
Το αραιωμένο διάλυμα του etranacogene dezaparvovec πρέπει να χορηγείται σε περιφερική φλέβα σε ξεχωριστή ενδοφλέβια γραμμή έγχυσης μέσω περιφερικού φλεβικού καθετήρα.
-
Το διάλυμα του etranacogene dezaparvovec θα πρέπει να εγχέεται ακολουθώντας αυστηρά τον/τους ρυθμό(ούς) έγχυσης που αναφέρονται στην παράγραφο 4.2. Η χορήγηση θα πρέπει να ολοκληρωθεί εντός ≤24 ωρών μετά την προετοιμασία της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).
-
Μετά την έγχυση όλου του περιεχομένου του/των ασκού(ων) έγχυσης, η γραμμή έγχυσης πρέπει να εκπλυθεί με τον ίδιο ρυθμό έγχυσης με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9%) για να διασφαλιστεί ότι έχει χορηγηθεί όλη η ποσότητα του etranacogene dezaparvovec.
Μέτρα που πρέπει να λαμβάνονται σε περίπτωση τυχαίας έκθεσης
Σε περίπτωση τυχαίας έκθεσης θα πρέπει να ακολουθούνται οι τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες για
φαρμακευτικά υπολείμματα.
-
Σε περίπτωση τυχαίας έκθεσης στα μάτια, ξεπλύνετε αμέσως τα μάτια με νερό για τουλάχιστον
15 λεπτά. Μη χρησιμοποιείτε διάλυμα αλκοόλης.
-
Σε περίπτωση τυχαίας έκθεσης σε τρύπημα από βελόνα, φροντίστε να αιμορραγήσει το τραύμα και πλύνετε καλά την περιοχή της ένεσης με σαπούνι και νερό.
-
Σε περίπτωση τυχαίας έκθεσης στο δέρμα, η προσβεβλημένη περιοχή πρέπει να καθαριστεί σχολαστικά με σαπούνι και νερό για τουλάχιστον 15 λεπτά. Μη χρησιμοποιείτε διάλυμα αλκοόλης.
-
Σε περίπτωση τυχαίας εισπνοής, μετακινήστε το άτομο σε καθαρό αέρα.
-
Σε περίπτωση τυχαίας έκθεσης στο στόμα, ξεπλύνετε το στόμα με άφθονο νερό.
-
Σε κάθε περίπτωση, λάβετε επακόλουθη ιατρική φροντίδα.
Οι επιφάνειες εργασίας και τα υλικά τα οποία ενδέχεται να έχουν έρθει σε επαφή με το etranacogene dezaparvovec πρέπει να απολυμαίνονται με κατάλληλο απολυμαντικό με ιοκτόνο δράση (π.χ., απολυμαντικό που απελευθερώνει χλώριο όπως υποχλωριώδες διάλυμα που περιέχει 0,1% διαθέσιμο χλώριο (1000 ppm)) μετά τη χρήση.
Προφυλάξεις που πρέπει να λαμβάνονται για την απόρριψη του φαρμακευτικού προϊόντος
Το αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν και τα αναλώσιμα υλικά που μπορεί να έχουν έρθει σε επαφή με το Hemgenix (στερεά και υγρά υπολείμματα) πρέπει να απορρίπτονται σύμφωνα με τις τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες για φαρμακευτικά υπολείμματα.
Οι φροντιστές θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τον ορθό χειρισμό των υπολειμμάτων που δημιουργούνται από επιμολυσμένα βοηθητικά φαρμακευτικά προϊόντα κατά τη χρήση του Hemgenix.
Οι επιφάνειες εργασίας και τα υλικά τα οποία ενδέχεται να έχουν έρθει σε επαφή με το etranacogene dezaparvovec πρέπει να απολυμαίνονται με κατάλληλο απολυμαντικό με ιοκτόνο δράση (π.χ., απολυμαντικό που απελευθερώνει χλώριο όπως υποχλωριώδες διάλυμα που περιέχει 0,1% διαθέσιμο χλώριο (1000 ppm)) μετά τη χρήση και στη συνέχεια να αποστειρώνονται σε αυτόκαυστο, εάν είναι εφικτό.