CABLIVI PS.INJ.SOL 10MG
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - CABLIVI 10MG
Το Cablivi ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων και εφήβων ηλικίας 12 ετών και άνω με σωματικό βάρος τουλάχιστον 40 kg που εμφανίζουν επεισόδιο επίκτητης θρομβωτικής θρομβοπενικής πορφύρας (aTTP) σε συνδυασμό με πλασμαφαίρεση και ανοσοκαταστολή.
Η θεραπεία με Cablivi πρέπει να ξεκινά και εποπτεύεται από ιατρούς με εμπειρία στη διαχείριση ασθενών με θρομβωτικές μικροαγγειοπάθειες.
Δοσολογία
Πρώτη δόση
Ενδοφλέβια ένεση 10 mg caplacizumab πριν από την πλασμαφαίρεση.
Μεταγενέστερες δόσεις
Καθημερινή υποδόρια χορήγηση 10 mg caplacizumab μετά την ολοκλήρωση κάθε πλασμαφαίρεσης για τη διάρκεια της ημερήσιας θεραπείας πλασμαφαίρεση, ακολουθούμενη από καθημερινή υποδόρια ένεση 10 mg caplacizumab για 30 ημέρες μετά τη διακοπή της ημερήσιας θεραπείας πλασμαφαίρεσης.
Εάν στο τέλος αυτής της περιόδου υπάρχουν ενδείξεις εμμένουσας ανοσολογικής νόσου, συνιστάται η βελτιστοποίηση του σχήματος ανοσοκαταστολής και η συνέχιση της καθημερινής υποδόριας χορήγησης 10 mg caplacizumab έως ότου επιλυθούν τα σημεία της υποκείμενης ανοσολογικής νόσου (π.χ. παρατεταμένη ομαλοποίηση του επιπέδου δραστηριότητας ADAMTS13).
Στο πρόγραμμα κλινικής ανάπτυξης, το caplacizumab χορηγήθηκε καθημερινά μέχρι και
71 συνεχόμενες ημέρες. Υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για επαναληπτική θεραπεία με caplacizumab
(βλ. παράγραφο 5.1).
Απώλεια δόσης
Η πρώτη δόση του caplacizumab θα πρέπει να χορηγείται ενδοφλεβίως πριν από την αρχική πλασμαφαίρεση. Εάν παραλειφθεί η χορήγηση της πρώτης ενδοφλέβιας δόσης caplacizumab και έχει ήδη πραγματοποιηθεί πλασμαφαίρεση, η πρώτη δόση caplacizumab θα πρέπει να χορηγηθεί ενδοφλεβίως μετά την ολοκλήρωση της πλασμαφαίρεσης και η επόμενη δόση θα πρέπει να χορηγηθεί υποδορίως την επόμενη ημέρα σύμφωνα με το συνηθισμένο δοσολογικό πρόγραμμα. Εάν χάσετε μία δόση Cablivi, μπορεί να χορηγηθεί εντός 12 ωρών. Εάν περισσότερες από 12 ώρες έχουν περάσει από τη στιγμή που έπρεπε να χορηγηθεί η δόση, η δόση που έχει παραλειφθεί ΔΕΝ πρέπει να χορηγηθεί και η επόμενη δόση θα πρέπει να χορηγηθεί σύμφωνα με το συνηθισμένο δοσολογικό σχήμα.
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).
Βλ. παράγραφο 4.4 για ειδικές προειδοποιήσεις σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.
Ηλικιωμένοι
Παρόλο που η εμπειρία με τη χρήση του caplacizumab στους ηλικιωμένους είναι περιορισμένη, δεν υπάρχουν στοιχεία που να υποδηλώνουν ότι απαιτείται προσαρμογή της δόσης ή ειδικές προφυλάξεις για ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του caplacizumab σε παιδιατρικό πληθυσμό δεν έχουν τεκμηριωθεί σε κλινικές μελέτες. Η δοσολογία του Cablivi σε εφήβους ηλικίας 12 ετών και άνω με σωματικό βάρος τουλάχιστον 40 kg είναι ίδια με εκείνη των ενηλίκων (βλ. παράγραφο 5.2). Δεν μπορούν να γίνουν συστάσεις σχετικά με τη δοσολογία του Cablivi για παιδιατρικούς ασθενείς με σωματικό βάρος κάτω των 40 kg.
Τρόπος χορήγησης
Η πρώτη δόση του Cablivi πρέπει να χορηγηθεί ως ενδοφλέβια ένεση. Οι επόμενες δόσεις πρέπει να χορηγούνται μέσω υποδόριας ένεσης στην κοιλιακή χώρα.
Οι ενέσεις στην περιοχή γύρω από τον ομφαλό πρέπει να αποφεύγονται και να μην χορηγούνται διαδοχικές ενέσεις στο ίδιο κοιλιακό τεταρτημόριο.
Οι ασθενείς ή οι φροντιστές μπορούν να χορηγούν το φαρμακευτικό προϊόν έπειτα από κατάλληλη εκπαίδευση στην τεχνική της υποδόριας ένεσης.
Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση του Cablivi πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο
6.1.
Ιχνηλασιμότητα
Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.
Αιμορραγία
Το Cablivi αυξάνει τον κίνδυνο αιμορραγίας. Περιπτώσεις μείζονος αιμορραγίας, συμπεριλαμβανομένης της απειλητικής για τη ζωή και της θανατηφόρας αιμορραγίας, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν caplacizumab, κυρίως σε αυτούς που χρησιμοποιούν ταυτόχρονα αντιαιμοπεταλιακούς παράγοντες ή αντιπηκτικά. Το Caplacizumab θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με υποκείμενες παθήσεις που μπορεί να τους προδιαθέσουν σε υψηλότερο κίνδυνο αιμορραγίας.
Σε περίπτωση κλινικά σημαντικής αιμορραγίας, η θεραπεία με Cablivi θα πρέπει να διακόπτεται. Εάν απαιτείται, θα μπορούσε να εξεταστεί η χρήση συμπυκνωμένου παράγοντα von Willebrand για τη διόρθωση της αιμόστασης. Το Cablivi θα πρέπει να επαναχορηγηθεί μόνο με τη συμβουλή ιατρού έμπειρου στη διαχείριση θρομβωτικών μικροαγγειοπαθειών. Εάν επανεκκινήσετε το Cablivi, παρακολουθήστε προσεκτικά για σημεία αιμορραγίας.
Σε περίπτωση ταυτόχρονης χρήσης από του στόματος αντιπηκτικών, αντιαιμοπεταλιακών παραγόντων, θρομβολυτικών παραγόντων ή ηπαρίνης
Ο κίνδυνος αιμορραγίας αυξάνεται με την ταυτόχρονη χρήση του Cablivi με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν την αιμόσταση και την πήξη. Η έναρξη ή η συνέχιση της θεραπείας με από του στόματος αντιπηκτικά (π.χ. ανταγωνιστές βιταμίνης Κ ή άμεσης δράσης από του στόματος αντιπηκτικά [DOAC] όπως αναστολείς θρομβίνης ή αναστολείς του παράγοντα Xa), αντιαιμοπεταλιακούς παράγοντες, θρομβολυτικούς παράγοντες όπως ουροκινάση, ενεργοποιητής ιστικού πλασμινογόνου (t-PA) (π.χ. αλτεπλάση) ή ηπαρίνη απαιτεί προσεκτική εξέταση και στενή κλινική παρακολούθηση.
Σε ασθενείς με διαταραχές της πήξης του αίματος
Λόγω του ενδεχόμενου αυξημένου κινδύνου αιμορραγίας, η χρήση του Cablivi σε ασθενείς με υποκείμενες διαταραχές της πήξης του αίματος (π.χ. αιμοφιλία, άλλες ανεπάρκειες παράγοντα πήξης) πρέπει να συνοδεύεται από στενή κλινική παρακολούθηση.
Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε χειρουργική επέμβαση
Εάν ένας ασθενής πρόκειται να υποβληθεί σε προγραμματισμένη χειρουργική επέμβαση, επεμβατική οδοντιατρική επέμβαση ή άλλες επεμβατικές παρεμβάσεις, ο ασθενής πρέπει να συμβουλεύεται να ενημερώσει τον ιατρό ή τον οδοντίατρο ότι χρησιμοποιεί caplacizumab και συνιστάται η διακοπή της θεραπείας για τουλάχιστον 7 ημέρες πριν από την προγραμματισμένη επέμβαση. Ο ασθενής πρέπει επίσης να ενημερώσει τον ιατρό που επιβλέπει τη θεραπεία με caplacizumab σχετικά με την προγραμματισμένη διαδικασία. Μετά την εξάλειψη του κινδύνου χειρουργικής αιμορραγίας και την επανέναρξη του caplacizumab, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται στενά για σημεία αιμορραγίας.
Εάν απαιτείται επείγουσα χειρουργική επέμβαση, συστήνεται η χρήση συμπυκνωμένου παράγοντα
von Willebrand για τη διόρθωση της αιμόστασης. Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία
Δεν έχει διεξαχθεί επίσημη μελέτη με caplacizumab σε ασθενείς με σοβαρή οξεία ή χρόνια ηπατική δυσλειτουργία και δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία σχετικά με τη χρήση του caplacizumab σε αυτούς τους πληθυσμούς. Η χρήση του Cablivi σε αυτόν τον πληθυσμό απαιτεί αξιολόγηση οφέλους/κινδύνου και στενή κλινική παρακολούθηση.
Περιεκτικότητα σε νάτριο
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπίδρασης που να αξιολογούν τη χρήση του caplacizumab με από του στόματος αντιπηκτικά (π.χ. ανταγωνιστές βιταμίνης Κ, άμεσης δράσης από του στόματος αντιπηκτικά [DOAC] όπως αναστολείς θρομβίνης ή αναστολείς παράγοντα Xa), αντιαιμοπεταλιακούς παράγοντες, θρομβολυτικούς παράγοντες όπως ουροκινάση, tPA (π.χ. αλτεπλάση) ή ηπαρίνη (βλ. παράγραφο 4.4 Σε περίπτωση ταυτόχρονης χρήσης από του στόματος αντιπηκτικών, αντιαιμοπεταλιακών παραγόντων, θρομβολυτικών παραγόντων ή ηπαρίνης).
Κύηση
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη χρήση του caplacizumab σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ινδικά χοιρίδια δεν κατέδειξαν καμία επίδραση του caplacizumab στις μητέρες ή τα έμβρυα (βλ. παράγραφο 5.3).
Ως προληπτικό μέτρο, είναι προτιμότερο να αποφεύγεται η χρήση του Cablivi κατά την κύηση. Θηλασμός
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη χρήση του caplacizumab σε θηλάζουσες γυναίκες. Δεν είναι γνωστό αν το caplacizumab εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Δεν μπορεί να αποκλειστεί τυχόν κίνδυνος για το παιδί.
Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/θα αποφευχθεί η θεραπεία, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.
Γονιμότητα
Δεν είναι γνωστές οι επιδράσεις του caplacizumab στη γονιμότητα στους ανθρώπους. Σε τοξικολογικές μελέτες σε ζώα, δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση του caplacizumab στις παραμέτρους γονιμότητας σε αρσενικά και θηλυκά (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Το Cablivi δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφαλείας
Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες στις κλινικές μελέτες TITAN και HERCULES ήταν η επίσταξη, η κεφαλαλγία και η αιμορραγία των ούλων. Η πιο συχνή σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν η επίσταξη.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται παρακάτω σύμφωνα με την κατηγορία οργανικού συστήματος MedDRA και τη συχνότητα. Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων αντιδράσεων ορίζονται ως: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1 000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10 000 έως < 1/1 000), πολύ σπάνιες (< 1/10 000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Πίνακας 1 . Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών στις μελέτες TITAN και HERCULES
| Κατηγορία/οργανικό σύστημα σύμφωνα με το MedDRA | Πολύ συχνές | Συχνές |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Κεφαλαλγία | Εγκεφαλικό έμφρακτο |
| Οφθαλμικές διαταραχές | Οφθαλμική αιμορραγία* | |
| Αγγειακές διαταραχές | Αιμάτωμα* | |
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος,του θώρακα και του μεσοθωράκιου | Επίσταξη* | Δύσπνοια, Αιμόπτυση* |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | Αιμορραγία από τα ούλα* | Αιματέμεση*, αιματοχεσία, μέλαινα κένωση*, αιμορραγία ανώτερου γαστρεντερικού*, αιμορροϊδική αιμορραγία*, αιμορραγία από το ορθό*, αιμάτωμα κοιλιακού τοιχώματος* |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Κνίδωση | |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Μυαλγία | |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | Αιματουρία* | |
| Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού | Μηνορραγία*, κολπική αιμορραγία* | |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | Πυρεξία, Κόπωση | Αιμορραγία στο σημείο της ένεσης*, κνησμός στο σημείο της ένεσης, ερύθημα στο σημείο της ένεσης, αντίδραση στο σημείο της ένεσης |
| Τραυματισμός, δηλητηριάσεις και επιπλοκές επεμβατικών πράξεων | Υποαραχνοειδής αιμορραγία* |
*Αιμορραγικά συμβάντα: βλ. παρακάτω Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Αιμορραγία
Σε κλινικές μελέτες, αιμορραγικά συμβάματα εμφανίστηκαν σε διαφορετικά συστήματα του σώματος, ανεξάρτητα από τη διάρκεια της θεραπείας. Μετά την κυκλοφορία, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μείζονος αιμορραγίας, συμπεριλαμβανομένης απειλητικής για τη ζωή και θανατηφόρου αιμορραγίας σε ασθενείς που λαμβάνουν caplacizumab, κυρίως σε αυτούς που χρησιμοποιούν ταυτόχρονα αντιαιμοπεταλιακούς παράγοντες ή αντιπηκτικά. Σε περίπτωση κλινικά σημαντικής αιμορραγίας, εξετάστε τις ενέργειες που περιγράφονται στις παραγράφους 4.4 και 4.9.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, βάσει της φαρμακολογικής δράσης του caplacizumab, υπάρχει το ενδεχόμενο αυξημένου κινδύνου αιμορραγίας. Συνιστάται στενή παρακολούθηση για σημεία και συμπτώματα αιμορραγίας. (βλ. παράγραφο 4.4).
Φαρμακολογικές ιδιότητες - CABLIVI 10MG
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλοι αντιθρομβωτικοί παράγοντες, Κωδικός ATC: B01AX07. Μηχανισμός δράσης
Το caplacizumab είναι ένα ανθρωποποιημένο δισθενές νανόσωμα που αποτελείται από δύο πανομοιότυπα ανθρωποποιημένα δομικά στοιχεία (PMP12A2hum1), γενετικά συνδεδεμένα με έναν συνδέτη τριών αλανινών, που στοχεύουν στην περιοχή Α1 του παράγοντα von Willebrand και αναστέλλουν την αλληλεπίδραση μεταξύ του παράγοντα von Willebrand και των αιμοπεταλίων. Ως εκ τούτου, το caplacizumab παρεμποδίζει την εξαιρετικά μεγάλη συγκόλληση των αιμοπεταλίων που προκαλείται από τον παράγοντα von Willebrand, η οποία είναι χαρακτηριστική της aTTP. Επίσης, επηρεάζει τη διάθεση του παράγοντα von Willebrand, οδηγώντας σε παροδικές μειώσεις των συνολικών επιπέδων αντιγόνου παράγοντα von Willebrand και στην ταυτόχρονη μείωση των επιπέδων του παράγοντα VIII:C στη διάρκεια της θεραπείας.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Αναστολή στόχου
Η φαρμακολογική δράση του caplacizumab στην αναστολή του στόχου αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας δύο βιοδείκτες για την ενεργότητα του παράγοντα von Willebrand, τη συσσώρευση αιμοπεταλίων που προκαλείται από ριστοκετίνη (RIPA) και τον συμπαράγοντα ριστοκετίνης (RICO). Η πλήρης αναστολή της συσσωμάτωσης αιμοπεταλίων με τη μεσολάβηση του παράγοντα von Willebrand από το caplacizumab υποδεικνύεται από την πτώση των επιπέδων RIPA και RICO κάτω από 10% και 20% αντίστοιχα. Όλες οι κλινικές μελέτες με το caplacizumab κατέδειξαν ταχεία μείωση των επιπέδων RIPA ή/και RICO μετά την έναρξη της θεραπείας, με ανάκτηση στα αρχικά επίπεδα εντός 7 ημερών από τη διακοπή. Η υποδόρια δόση των 10 mg σε ασθενείς με aTTP προκάλεσε πλήρη αναστολή της συσσωμάτωσης αιμοπεταλίων με τη μεσολάβηση του παράγοντα von Willebrand, όπως αποδεικνύεται από επίπεδα RICO < 20% σε όλη τη διάρκεια της θεραπείας.
Διάθεση στόχου
Η φαρμακολογική επίδραση του caplacizumab στη διάθεση στόχου μετρήθηκε χρησιμοποιώντας το αντιγόνο του παράγοντα von Willebrand και την ενεργοποίηση πήξης του παράγοντα VIII (παράγοντας VIII: C) ως βιοδείκτες. Έπειτα από επανειλημμένη χορήγηση caplacizumab, σε κλινικές μελέτες παρατηρήθηκε μείωση 30-50% στα επίπεδα του αντιγόνου του παράγοντα von Willebrand, φθάνοντας σε ένα μέγιστο εντός 1-2 ημερών από τη θεραπεία. Καθώς ο παράγοντας von Willebrand δρα ως φορέας για τον παράγοντα VIII, τα μειωμένα επίπεδα του αντιγόνου παράγοντα von Willebrand είχαν ως αποτέλεσμα μια παρόμοια μείωση των επιπέδων του παράγοντα VIII: C. Τα μειωμένα επίπεδα αντιγόνου παράγοντα von Willebrand και FVIII:C ήταν παροδικά και επανήλθαν στις αρχικές τιμές μετά τη διακοπή της θεραπείας.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του caplacizumab σε ενήλικες που εμφάνισαν επεισόδιο aTTP
διαπιστώθηκαν σε 3 τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες: Μελέτη Φάσης III ALX0681-C301
«HERCULES», Μελέτη Φάσης ΙΙΙ ALX0681-C302 «Post-HERCULES» και μελέτη Φάσης II ALX-0681-2.1/10 «TITAN».
Αποτελεσματικότητα
Μελέτη ALX0681-C301(HERCULES)
Σε αυτήν τη διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, ασθενείς με επεισόδιο aTTP τυχαιοποιήθηκαν 1:1 σε λήψη είτε caplacizumab είτε εικονικού φαρμάκου, επιπλέον της ημερήσιας πλασμαφαίρεσης και της ανοσοκαταστολής. Οι ασθενείς έλαβαν μία εφάπαξ ενδοφλέβια ένεση bolus 10 mg caplacizumab ή εικονικού φαρμάκου πριν από την πρώτη πλασμαφαίρεση στη μελέτη. Αυτό ακολουθήθηκε από ημερήσιες υποδόριες ενέσεις 10 mg caplacizumab ή εικονικού φαρμάκου μετά την ολοκλήρωση κάθε θεραπείας πλασμαφαίρεσης για τη διάρκεια της ημερήσιας περιόδου πλασμαφαίρεσης αλλά και για 30 ημέρες μετά. Εάν στο τέλος αυτής της περιόδου θεραπείας υπήρχαν ενδείξεις για εμένουσα υποκείμενη νόσο (ενδεικτική επικείμενου κινδύνου υποτροπής), η θεραπεία θα μπορούσε να παραταθεί εβδομαδιαίως για μέγιστο διάστημα 4 εβδομάδων, μαζί με τη βελτιστοποίηση της ανοσοκαταστολής. Σε περίπτωση επανεμφάνισης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φάρμακο μελέτης, οι ασθενείς μεταφέρονταν σε caplacizumab ανοικτής επισήμανσης. Ελάμβαναν ξανά θεραπεία για τη διάρκεια της ημερήσιας πλασμαφαίρεσης και για 30 ημέρες μετά. Εάν στο τέλος αυτής της περιόδου θεραπείας υπήρχε ένδειξη για συνεχιζόμενη υποκείμενη νόσο, η ανοικτής επισήμανσης θεραπεία θα μπορούσε να παραταθεί εβδομαδιαίως για μέγιστο διάστημα 4 εβδομάδων, μαζί με τη βελτιστοποίηση της ανοσοκαταστολής. Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για 1 μήνα μετά τη διακοπή της θεραπείας. Σε περίπτωση επανεμφάνισης στη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης (δηλαδή μετά τη διακοπή της θεραπείας με το φάρμακο της μελέτης), δεν υπήρξε εκ νέου έναρξη της μελέτης φαρμάκου και η υποτροπή αντιμετωπίστηκε σύμφωνα με το πρότυπο περίθαλψης.
Σε αυτήν τη μελέτη, τυχαιοποιήθηκαν 145 ασθενείς που εμφάνισαν επεισόδιο aTTP (72 σε caplacizumab και 73 σε εικονικό φάρμακο). Η ηλικία των ασθενών κυμαινόταν μεταξύ 18 και 79 ετών, με μέσο όρο τα 46 έτη. Οι μισοί ασθενείς είχαν εμφανίσει το πρώτο τους επεισόδιο aTTP. Τα αρχικά χαρακτηριστικά της νόσου ήταν συνήθη για το aTTP.
Η διάμεση διάρκεια θεραπείας με caplacizumab στη διπλά τυφλή περίοδο ήταν 35 ημέρες.
Η θεραπεία με caplacizumab κατέληξε σε στατιστικά σημαντική μείωση του χρόνου απόκρισης του αριθμού των αιμοπεταλίων (p<0,01). Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με caplacizumab είχαν 1,55 φορές περισσότερες πιθανότητες να πετύχουν απόκριση αριθμού των αιμοπεταλίων σε οποιοδήποτε δεδομένο χρονικό σημείο, σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Η θεραπεία με caplacizumab οδήγησε σε μείωση κατά 74% του σύνθετου τελικού σημείου του ποσοστού των ασθενών από θάνατο σχετιζόμενο με την aΤΤΡ (0/72, εικονικό φάρμακο 3/73), έξαρση της aTTP (3/72, εικονικό φάρμακο 28/73) ή τουλάχιστον ένα σημαντικό θρομβοεμβολικό επεισόδιο στη διάρκεια της θεραπείας με το φάρμακο της μελέτης (6/72, εικονικό φάρμακο 6/73) (p<0,0001).
Δεν υπήρξαν θάνατοι στην ομάδα του caplacizumab και υπήρξαν 3 θάνατοι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου στη διάρκεια της περιόδου θεραπείας με το φάρμακο της μελέτης.
Η αναλογία των ασθενών με υποτροπή της αΤΤΡ (παροξυσμός ή υποτροπή) στη συνολική περίοδο της μελέτης (συμπεριλαμβανομένης της παρακολούθησης των 28 ημερών μετά τη διακοπή της θεραπείας με το φάρμακο της μελέτης) ήταν κατά 67% χαμηλότερη στην ομάδα του caplacizumab (9/72, υποτροπή: 6/72) σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (28/73, υποτροπή 0/73) (p<0,001).
Κανένας από τους ασθενείς που έλαβαν caplacizumab (0/72) δεν ήταν ανθεκτικός στη θεραπεία (που ορίζεται ως απουσία διπλασιασμού του αριθμού αιμοπεταλίων έπειτα από 4 ημέρες της συνήθους θεραπείας και αυξημένη LDH) σε σύγκριση με τρεις ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (3/73).
Η θεραπεία με caplacizumab μείωσε το μέσο αριθμό των ημερών πλασμαφαίρεσης, τον όγκο του πλάσματος που χρησιμοποιήθηκε, το μέσο διάστημα παραμονής σε μονάδα εντατικής θεραπείας και το μέσο χρόνο νοσηλείας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το φάρμακο της μελέτης.
Πίνακας 2. Σύνοψη του αριθμού ημερών πλασμαφαίρεσης (PE), του συνολικού όγκου πλάσματος που χρησιμοποιήθηκε, του αριθμού ημερών στο νοσοκομείο και στη ΜΕΘ στον πληθυσμό ITT
| Εικονικό φάρμακο | Caplacizumab | ||
| Αριθμός ημερών πλασμαφαίρεσης (days) | NΜέση (SE) | 739,4 (0,81) | 715,8 (0,51) |
| Συνολικός όγκος του πλάσματος πουχρησιμοποιήθηκε (litre) | NΜέση (SE) | 7335,93 (4,17) | 7121,33 (1,62) |
| Διάρκεια νοσηλείας (days) | NΜέση (SE) | 7314,4 (1,22) | 719,9 (0,70) |
| Αριθμός ημερών στη ΜΕΘ | NΜέση (SE) | 279,7 (2,12) | 283,4 (0,40) |
N: αριθμός ασθενών που αξιολογήθηκαν; SE: Τυπικό σφάλμα; ΜΕΘ: Μονάδα Εντατικής Θεραπείας
Μελέτη ALX0681-C302 (Post-HERCULES)
Η μελέτη Post-HERCULES ήταν μια μελέτη παρακολούθησης Φάσης ΙΙΙ, 36 μηνών από την HERCULES (μητρική μελέτη) για την αξιολόγηση των μακροπρόθεσμων αποτελεσμάτων καθώς και της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της επαναλαμβανόμενης χρήσης του caplacizumab σε ασθενείς που παρουσίασαν υποτροπή της aTTP. Συνολικά, 104 από τους 108 ασθενείς που ολοκλήρωσαν τη μητρική μελέτη (75 που έλαβαν caplacizumab στην HERCULES, από τους οποίους 49 δεν είχαν υποτροπές aTTP πριν από την εγγραφή τους στην Post-HERCULES και 29 που είχαν λάβει μόνο τυπική φροντίδα (SoC) στην HERCULES) εισήλθαν στη μελέτη Post-HERCULES στην οποία οι ασθενείς έκαναν επισκέψεις δύο φορές το χρόνο. Οι ασθενείς μπορούσαν να λάβουν caplacizumab ανοικτής επισήμανσης (OL) για τη θεραπεία μιας υποτροπής aTTP μαζί με SoC.
Συνολικά, 19 ασθενείς είχαν τουλάχιστον 1 υποτροπή της aTTP και έξι ασθενείς είχαν 2η υποτροπή. Για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με caplacizumab για υποτροπή, όλα τα συμβάματα της aTTP από το πρώτο επεισόδιο υποτροπής επιλύθηκαν ή υποχωρούσαν στο τέλος της μελέτης.
Το συνολικό προφίλ ασφάλειας της επαναληπτικής θεραπείας με caplacizumab ήταν συνεπές με αυτό που παρατηρήθηκε σε άλλες κλινικές μελέτες της aTTP.
Ανοσογονικότητα
Σε κλινικές μελέτες, μέχρι 11% των ασθενών εμφάνισαν επαγόμενα από τη θεραπεία αντισώματα κατά του φαρμάκου (ADA). Δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση στην κλινική αποτελεσματικότητα και δεν αναβρέθηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες να σχετίζονται με αυτές τις αντιδράσεις ADA.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση και παράγραφο 5.2 για τα αποτελέσματα των μελετών μοντελοποίησης και προσομοίωσης για παιδιατρικούς ασθενείς. Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα για παιδιατρικούς ασθενείς.
Η φαρμακοκινητική του caplacizumab έχει διερευνηθεί σε υγιή άτομα έπειτα από εφάπαξ ενδοφλέβιες χορηγήσεις και έπειτα από μεμονωμένες και επαναλαμβανόμενες υποδόριες ενέσεις. Η φαρμακοκινητική σε ασθενείς με aTTP διερευνήθηκε έπειτα από μεμονωμένες ενδοφλέβιες και επαναλαμβανόμενες υποδόριες ενέσεις.
Η φαρμακοκινητική του caplacizumab εμφανίζεται ως μη ανάλογη προς τη δόση, καθώς χαρακτηρίζεται από τη διαμεσολαβούμενη από τον στόχο διάθεση. Σε υγιείς εθελοντές που έλαβαν 10 mg caplacizumab υποδόρια μία φορά την ημέρα, η μέγιστη συγκέντρωση παρατηρήθηκε σε 6-
7 ώρες μετά τη δόση και η σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε μετά την πρώτη χορήγηση, με ελάχιστη συσσώρευση.
Απορρόφηση
Μετά την υποδόρια χορήγηση, το caplacizumab απορροφάται ταχέως και σχεδόν πλήρως (εκτιμώμενο
F> 0,901) στη συστηματική κυκλοφορία. Κατανομή
Μετά την απορρόφηση, το caplacizumab συνδέεται με τον στόχο και διανέμεται σε αιματοβριθή όργανα. Σε ασθενείς με aTTP ο κεντρικός όγκος κατανομής εκτιμήθηκε στα 6,33 L.
Βιομετασχηματισμός/Αποβολή
Η φαρμακοκινητική του caplacizumab εξαρτάται από την έκφραση του παράγοντα στόχου von Willebrand. Υψηλότερα επίπεδα αντιγόνου παράγοντα von Willebrand, όπως στους ασθενείς με aTTP, αυξάνουν το κλάσμα του συμπλόκου φαρμάκου-στόχου που διατηρείται στην κυκλοφορία. Ο χρόνος ημίσειας ζωής (t1/2) του caplacizumab είναι, συνεπώς, εξαρτώμενος από τη συγκέντρωση και τον στόχο. Το δεσμευμένο στο στόχο caplacizumab θεωρείται ότι καταβολίζεται στο ήπαρ, ενώ η κάθαρση του μη δεσμευμένου caplacizumab θεωρείται ότι λαμβάνει χώρα στους νεφρούς.
Χαρακτηριστικά σε συγκεκριμένες ομάδες
Η φαρμακοκινητική του caplacizumab προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού. Το σωματικό βάρος επηρέασε τη φαρμακοκινητική του caplacizumab (βλ. παρακάτω,
«Παιδιατρικός πληθυσμός»). Διερευνήθηκαν οι διαφορές στους διάφορους υποπληθυσμούς. Στους πληθυσμούς που μελετήθηκαν, το φύλο, η ηλικία, η ομάδα αίματος και η φυλή δεν επηρέασαν τη φαρμακοκινητική του caplacizumab σε κλινικά σημαντικό βαθμό.
Νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία
Δεν έχει διεξαχθεί επίσημη μελέτη σχετικά με την επίδραση της ηπατικής ή νεφρικής δυσλειτουργία στη φαρμακοκινητική του caplacizumab. Στο μοντέλο ΦΚ/ΦΔ του πληθυσμού, η νεφρική λειτουργία (CRCL) είχε στατιστικά σημαντική επίδραση που οδήγησε σε περιορισμένη αύξηση στην προβλεπόμενη έκθεση (AUCss), σε σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Στις κλινικές μελέτες ασθενών με ΤΤΡ, οι ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία δεν παρουσίασαν επιπρόσθετο κίνδυνο για ανεπιθύμητες ενέργειες.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Με βάση δεδομένα που συγκεντρώθηκαν από κλινικές μελέτες σε ενήλικες, αναπτύχθηκε ένα μοντέλο φαρμακοκινητικής-φαρμακοδυναμικής (ΦΚ/ΦΔ) του πληθυσμού, που περιέγραφε την αλληλεπίδραση μεταξύ του caplacizumab και του αντιγόνου του παράγοντα von Willebrand (vWF:Ag), σε διαφορετικούς πληθυσμούς ενηλίκων μετά από ενδοφλέβια και υποδόρια χορήγηση του caplacizumab σε διάφορα επίπεδα δόσεων. Για παιδιά ηλικίας 2 ετών έως κάτω των 18 ετών, πραγματοποιήθηκαν προσομοιώσεις με βάση αυτό το μοντέλο ΦΚ/ΦΔ που προέβλεψαν ότι η έκθεση και η καταστολή του vWF:Ag αναμένεται να είναι παρόμοιες με εκείνες στους ενήλικες όταν χρησιμοποιουνται
10 mg/ημέρα σε παιδιά με σωματικό βάρος ≥40 kg και όταν χρησιμοποιούνται 5 mg/ημέρα σε παιδιά με σωματικό βάρος <40 kg.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - CABLIVI 10MG
Κόνις
Σακχαρόζη
Κιτρικό οξύ άνυδρο (E 330) Διένυδρο κιτρικό τρινάτριο (E 331) Πολυσορβικό 80
Διαλύτης
Ύδωρ για ενέσιμα
Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το Cablivi δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
Μη ανοιγμένο φιαλίδιο
5 χρόνια. Ανασυσταθέν διάλυμα
Η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση έχει αποδειχθεί για 4 ώρες σε θερμοκρασία 25°C. Από μικροβιολογικής άποψης, εκτός εάν η μέθοδος ανασύστασης αποκλείει τον κίνδυνο μικροβιακής μόλυνσης, το προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως.
Αν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι και οι συνθήκες αποθήκευσης κατά τη χρήση είναι ευθύνη του χρήστη.
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2ºC – 8ºC). Μην καταψύχετε.
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.
Το Cablivi μπορεί να φυλάσσεται σε θερμοκρασία που δεν υπερβαίνει τους 25°C για μία μόνο περίοδο έως 2 μήνες, αλλά όχι πέραν της ημερομηνίας λήξης. Μην επιστρέφετε το Cablivi σε φύλαξη με ψύξη, έπειτα από φύλαξη σε θερμοκρασία δωματίου.
Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο
6.3.
Κόνις
Φιαλίδιο (γυάλινο τύπου Ι) με πώμα (βουτυλικό καουτσούκ), σφράγιση (αλουμίνιο) και καπάκι (πολυπροπυλένιο), που περιέχει 10 mg caplacizumab.
Διαλύτης
Προγεμισμένη σύριγγα (γυάλινο φυσίγγιο τύπου I κλεισμένο με ελαστικό πώμα βρωμοβουτυλίου) με
1 ml ύδατος για ενέσιμα. Μέγεθος συσκευασίας
-
Μονή συσκευασία που περέχει 1 φιαλίδιο με κόνι, 1 προγεμισμένη σύριγγα με διαλύτη, 1 προσαρμογέας φιαλιδίου, 1 υποδερμική βελόνα (30 gauge) και 2 επιθέματα εμποτισμένα με οινόπνευμα.
-
Πολυσυσκευασία που περιέχει 7 μονές συσκευασίες.
-
Συσκευασία πολλαπλών δόσεων που περιέχει 7 φιαλίδια με κόνι, 7 προγεμισμένες σύριγγες με διαλύτη, 7 προσαρμογείς φιαλιδίου, 7 υποδερμικές βελόνες (30 gauge) και 14 επιθέματα εμποτισμένα με οινόπνευμα.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
και άλλος χειρισμός
Για ενδοφλέβια και υποδόρια χορήγηση, προβείτε σε ανασύσταση της κόνεως που περιέχεται στο φιαλίδιο χρησιμοποιώντας τον προσαρμογέα φιαλιδίου και όλο τον διαλύτη στην προγεμισμένη σύριγγα. Ο διαλύτης θα πρέπει να προστίθεται με αργό ρυθμό και να αναμιγνύεται κουνώντας το φιαλίδιο απαλά για να αποφευχθεί ο αφρισμός του διαλύματος. Αφήστε το φιαλίδιο με τη συνδεδεμένη σύριγγα να παραμείνει σε μια επιφάνεια για 5 λεπτά, σε θερμοκρασία δωματίου.
Το ανασυσταθέν διάλυμα είναι διαυγές, άχρωμο ή ελαφρώς κιτρινωπό. Πρέπει να επιθεωρηθεί οπτικά για σωματίδια. Μην χρησιμοποιήσετε διάλυμα που περιέχει σωματίδια.
Μεταφέρετε ολόκληρο τον όγκο του ανασυσταθέντος διαλύματος πίσω στη γυάλινη σύριγγα και χορηγήστε αμέσως ολόκληρο τον όγκο της σύριγγας (βλ. παράγραφο 6.3).
Το Cablivi προορίζεται μόνο για μία χρήση. Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.