CYMBALTA GR.CAP 60MG/CAP
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - CYMBALTA 60MG/CAP
Για τη θεραπεία της μείζονος καταθλιπτικής διαταραχής.
Για τη θεραπεία του διαβητικού περιφερικού νευροπαθητικού άλγους. Για τη θεραπεία της γενικευμένης αγχώδους διαταραχής.
Το Cymbalta ενδείκνυται για χρήση σε ενήλικες. Για περισσότερες πληροφορίες βλ. παράγραφο 5.1.
Δοσολογία
Μείζονα καταθλιπτική διαταραχή
Η δοσολογία έναρξης καθώς και η συνιστώμενη δοσολογία συντήρησης είναι 60 mg άπαξ ημερησίως, με ή χωρίς τη λήψη τροφής. Δοσολογίες άνω των 60 mg άπαξ ημερησίως, έως την ανώτερη δόση των 120 mg την ημέρα, έχουν μελετηθεί αναφορικά με την ασφάλεια, στις κλινικές μελέτες. Εντούτοις, δεν υπάρχουν κλινικές ενδείξεις ότι, ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στην αρχική συνιστώμενη δόση, μπορεί να ωφεληθούν από την αύξηση της δοσολογίας.
Συνήθως, η θεραπευτική ανταπόκριση παρατηρείται μετά από την πάροδο 2-4 εβδομάδων αγωγής.
Μετά την παγίωση της αντικαταθλιπτικής ανταπόκρισης, συστήνεται η συνέχιση της θεραπείας για αρκετούς μήνες, ώστε να αποφεύγεται η εμφάνιση υποτροπής. Στους ασθενείς που ανταποκρίνονται στη θεραπεία με ντουλοξετίνη και έχουν ιστορικό επαναλαμβανόμενων επεισοδίων μείζονος κατάθλιψης, περαιτέρω μακροχρόνια θεραπεία με δόσεις από 60 έως 120 mg/ημερησίως πρέπει να εξετάζεται.
Γενικευμένη αγχώδης διαταραχή
Η συνιστώμενη δοσολογία έναρξης για τους ασθενείς με γενικευμένη αγχώδη διαταραχή είναι 30 mg άπαξ ημερησίως με ή χωρίς τη λήψη τροφής. Στους ασθενείς με μη ικανοποιητική ανταπόκριση, η δόση θα πρέπει να αυξηθεί στα 60 mg, η οποία είναι η συνήθης συνιστώμενη δοσολογία συντήρησης στους περισσότερους ασθενείς.
Στους ασθενείς με συνυπάρχουσα μείζονα καταθλιπτική διαταραχή, η δοσολογία έναρξης και συντήρησης είναι 60 mg άπαξ ημερησίως (παρακαλείσθε να δείτε επίσης τη συνιστώμενη δοσολογία ανωτέρω).
Δόσεις έως και 120 mg ημερησίως έχουν αποδειχθεί αποτελεσματικές και έχουν μελετηθεί αναφορικά με την ασφάλεια, στις κλινικές μελέτες. Για τους ασθενείς χωρίς ικανοποιητική ανταπόκριση στα
60 mg, θα πρέπει να εξετάζεται αύξηση της δόσης στα 90 mg ή 120 mg. Οι δοσολογικές αναπροσαρμογές θα πρέπει να βασίζονται στην κλινική ανταπόκριση και ανεκτικότητα του ασθενούς.
Μετά την παγίωση της ανταπόκρισης, συστήνεται να συνεχίζεται η θεραπεία για αρκετούς μήνες, ώστε να αποφεύγεται η υποτροπή.
Διαβητικό περιφερικό νευροπαθητικό άλγος
Η δοσολογία έναρξης και η συνιστώμενη δοσολογία συντήρησης είναι 60 mg την ημέρα, με ή χωρίς τη λήψη τροφής. Δοσολογίες άνω των 60 mg άπαξ ημερησίως, έως τη μέγιστη δόση των 120 mg την ημέρα, χορηγούμενη διαιρεμένη σε ίσες δόσεις, έχουν μελετηθεί αναφορικά με την ασφάλεια, σε κλινικές μελέτες. Οι συγκεντρώσεις της ντουλοξετίνης στο πλάσμα εμφανίζουν σημαντική μεταβλητότητα μεταξύ των ατόμων (βλέπε παράγραφο 5.2). Επομένως, μερικοί ασθενείς, οι οποίοι δεν ανταποκρίνονται επαρκώς στα 60 mg την ημέρα, είναι δυνατόν να ωφεληθούν από μία υψηλότερη δόση.
Η ανταπόκριση στη θεραπεία θα πρέπει να αξιολογείται μετά από την πάροδο 2 μηνών. Σε ασθενείς με ανεπαρκή αρχική ανταπόκριση, επιπρόσθετη θεραπευτική ανταπόκριση μετά από αυτό το χρονικό σημείο, είναι απίθανη.
Το θεραπευτικό όφελος θα πρέπει να επανεκτιμάται σε τακτικά χρονικά διαστήματα (τουλάχιστον κάθε 3 μήνες) (βλ. παράγραφο 5.1).
Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι
Δεν συνιστάται δοσολογική προσαρμογή σε ηλικιωμένους ασθενείς με μόνο κριτήριο την ηλικία τους.
Εντούτοις, όπως και με οποιοδήποτε φάρμακο, απαιτείται προσοχή κατά τη θεραπευτική αντιμετώπιση των ηλικιωμένων ασθενών, ιδιαίτερα με Cymbalta στα 120 mg ημερησίως για τη μείζονα καταθλιπτική διαταραχή ή τη γενικευμένη αγχώδη διαταραχή, αφού τα κλινικά δεδομένα είναι περιορισμένα (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Το Cymbalta δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με ηπατικό νόσημα που οδηγεί σε ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.3 και 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται δοσολογική τροποποίηση για ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30 έως 80 ml/min). Το Cymbalta δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min, βλ. παράγραφο 4.3).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ντουλοξετίνη δεν πρέπει να χορηγείται σε παιδιά και εφήβους, ηλικίας κάτω των 18 ετών, για τη θεραπεία της μείζονος καταθλιπτικής διαταραχής, λόγω προβληματισμών σχετικά με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα (βλ. παραγράφους 4.4, 4.8 και 5.1).
Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της ντουλοξετίνης για τη θεραπεία της γενικευμένης αγχώδους διαταραχής σε παιδιατρικούς ασθενείς, ηλικίας 7–17 ετών, δεν έχουν τεκμηριωθεί. Τρέχοντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 4.8, 5.1 και 5.2.
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ντουλοξετίνης για τη θεραπεία του διαβητικού περιφερικού νευροπαθητικού πόνου δεν έχει μελετηθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Διακοπή της θεραπείας
H απότομη διακοπή της αγωγής πρέπει να αποφεύγεται. Όταν διακόπτεται η αγωγή του Cymbalta, η δόση πρέπει να μειώνεται σταδιακά για χρονική περίοδο τουλάχιστον μίας έως δύο εβδομάδων, για τη μείωση του κινδύνου εμφάνισης αντιδράσεων απόσυρσης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8). Εάν εμφανισθούν μη-ανεκτά συμπτώματα με τη μείωση της δόσης ή με τη διακοπή της αγωγής, το ενδεχόμενο επαναχορήγησης της δόσης προ της διακοπής θα πρέπει να εξετάζεται. Στη συνέχεια ο ιατρός μπορεί να συνεχίσει την ελάττωση της δόσης με πλέον σταδιακό ρυθμό.
Τρόπος χορήγησης
Για από στόματος χρήση.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Η ταυτόχρονη χορήγηση του Cymbalta με μη εκλεκτικούς, μη αναστρέψιμους αναστολείς της μονοαμινοοξειδάσης (ΜΑΟΙs) αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.5).
Ηπατικό νόσημα που οδηγεί σε ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).
Το Cymbalta δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με τη φλουβοξαμίνη, τη σιπροφλοξασίνη ή την ενοξασίνη (δηλαδή ισχυρούς αναστολείς του CYP1A2), αφού η συγχορήγηση επιφέρει αύξηση των συγκεντρώσεων της ντουλοξετίνης στο πλάσμα (βλ. Παράγραφο 4.5).
Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min) (βλ. παράγραφο 4.4).
Η έναρξη αγωγής με Cymbalta αντενδείκνυται σε ασθενείς με μη ελεγχόμενη υπέρταση διότι μπορεί να εκθέσει τους ασθενείς σε ενδεχόμενο κίνδυνο υπερτασικής κρίσης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8)
Μανία και σπασμοί
Το Cymbalta θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό μανίας ή με διάγνωση διπολικής διαταραχής και/ή σπασμών.
Μυδρίαση
Η μυδρίαση έχει συσχετισθεί με τη χορήγηση της ντουλοξετίνης, επομένως, απαιτείται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση του Cymbalta σε ασθενείς με αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση ή σε ασθενείς με κίνδυνο να εμφανίσουν οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας.
Αρτηριακή πίεση και καρδιακός ρυθμός
H ντουλοξετίνη έχει συσχετισθεί με μία αύξηση της αρτηριακής πίεσης και με κλινικά σημαντική υπέρταση, σε μερικούς ασθενείς. Αυτό ενδέχεται να οφείλεται στη νοραδρενεργική δράση της ντουλοξετίνης. Περιπτώσεις υπερτασικής κρίσης έχουν αναφερθεί με τη ντουλοξετίνη, ειδικά σε ασθενείς με προϋπάρχουσα υπέρταση. Έτσι, σε ασθενείς με γνωστή υπέρταση και/ή άλλο καρδιακό νόσημα, συνιστάται η παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης, ειδικά κατά τον πρώτο μήνα της αγωγής. Η ντουλοξετίνη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς των οποίων οι καταστάσεις ενδέχεται να επιπλέκονται από μία αύξηση του καρδιακού ρυθμού ή της αρτηριακής πίεσης. Προσοχή απαιτείται επίσης όταν η ντουλοξετίνη χορηγείται με φαρμακευτικά προϊόντα που ενδέχεται να επηρεάσουν το μεταβολισμό της (βλ. παράγραφο 4.5). Μείωση της δόσης ή σταδιακή διακοπή της θεραπείας θα πρέπει να εξετάζεται σε εκείνους τους ασθενείς που παρατηρείται παρατεταμένη αύξηση στην αρτηριακή πίεση κατά τη διάρκεια της θεραπείας τους με ντουλοξετίνη (βλ. παράγραφο 4.8).
Δεν θα πρέπει να γίνεται έναρξη αγωγής με ντουλοξετίνη σε ασθενείς οι οποίοι παρουσιάζουν μη- ελεγχόμενη υπέρταση (βλ. παράγραφο 4.3).
Νεφρική δυσλειτουργία
Αυξημένες συγκεντρώσεις της ντουλοξετίνης στο πλάσμα έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min). Για ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, βλέπε παράγραφο 4.3, ενώ σχετικές πληροφορίες για ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, βλέπε παράγραφο 4.2.
Σύνδρομο σεροτονίνης/ Κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο
Όπως και με άλλους σεροτονινεργικούς παράγοντες, το σύνδρομο σεροτονίνης ή κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο (ΚΝΣ), μια κατάσταση δυνητικά απειλητική για τη ζωή, ενδέχεται να συμβεί κατά τη θεραπεία με ντουλοξετίνη, ιδιαίτερα κατά τη συγχορήγηση με άλλους σεροτονινεργικούς παράγοντες (συμπεριλαμβανομένων των SSRIs, SNRIs, των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών ή των τριπτανών), με παράγοντες που επιδρούν στο μεταβολισμό της σεροτονίνης όπως οι MAOIs, ή με αντιψυχωτικά ή άλλους ντοπαμινεργικούς ανταγωνιστές που ενδέχεται να επηρεάσουν τα συστήματα σεροτονινεργικών νευροδιαβιβαστών (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.5).
Τα συμπτώματα του συνδρόμου σεροτονίνης μπορεί να περιλαμβάνουν αλλαγές στη νοητική κατάσταση (π.χ. διέγερση, ψευδαισθήσεις, κώμα), αστάθεια του αυτόνομου συστήματος (π.χ. ταχυκαρδία, ασταθής αρτηριακή πίεση, υπερθερμία), νευρομυικές διαταραχές (π.χ. αυξημένα αντανακλαστικά, έλλειψη συντονισμού) και/ή γαστρεντερικά συμπτώματα (π.χ. ναυτία, έμετος, διάρροια). Το σύνδρομο σεροτονίνης στην πιο βαριά του μορφή μπορεί να μοιάζει με το ΚΝΣ, το οποίο περιλαμβάνει υπερθερμία, μυϊκή δυσκαμψία, αυξημένα επίπεδα κρεατινικής κινάσης ορού, αστάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος με πιθανή ταχεία διακύμανση των ζωτικών σημείων και αλλαγές της ψυχικής κατάστασης.
Αν η συγχορηγούμενη θεραπεία της ντουλοξετίνης με άλλους σεροτονινεργικούς/νευροληπτικούς παράγοντες, που ενδέχεται να επηρεάσουν τα συστήματα σεροτονινεργικών και/ή ντοπαμινεργικών νευροδιαβιβαστών, κρίνεται κλινικά απαραίτητη, συστήνεται προσεκτική παρακολούθηση του ασθενή, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια της έναρξης της θεραπείας και των αυξήσεων της δόσης.
St John’s wort (βαλσαμόχορτο /υπερικό)
Ανεπιθύμητες ενέργειες ενδέχεται να αναφερθούν πιο συχνά με τη συγχορήγηση του Cymbalta με φυτικά σκευάσματα που περιέχουν το St John’s wort (Hypericum perforatum).
Aυτοκτονία
Μείζων Καταθλιπτική Διαταραχή και Γενικευμένη Αγχώδης Διαταραχή: Η κατάθλιψη σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονικών σκέψεων, αυτοτραυματισμού και αυτοκτονίας (επεισόδια σχετιζόμενα με αυτοκτονία). Ο κίνδυνος αυτός παραμένει έως ότου επιτευχθεί σημαντική ύφεση.
Καθώς μπορεί να μην σημειωθεί βελτίωση κατά τη διάρκεια των πρώτων λίγων ή περισσότερων εβδομάδων θεραπείας, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά, έως ότου επιτευχθεί τέτοια βελτίωση. Κατά τη γενική κλινική εμπειρία, ο κίνδυνος αυτοκτονίας μπορεί να αυξηθεί κατά τα πρώιμα στάδια ανάρρωσης.
Άλλες ψυχιατρικές καταστάσεις, για τις οποίες το Cymbalta συνταγογραφείται, μπορεί επίσης να σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο επεισοδίων σχετιζόμενων με αυτοκτονία. Επιπρόσθετα, αυτές οι καταστάσεις μπορεί να συνυπάρχουν με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή. Για το λόγο αυτό, οι ίδιες προφυλάξεις που λαμβάνονται κατά τη θεραπεία ασθενών με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή, θα πρέπει να λαμβάνονται και κατά τη θεραπεία ασθενών με άλλες ψυχιατρικές διαταραχές.
Ασθενείς με ιστορικό επεισοδίων σχετιζόμενων με αυτοκτονία ή εκείνοι που παρουσιάζουν σημαντικού βαθμού αυτοκτονικό ιδεασμό πριν από την έναρξη της θεραπείας είναι γνωστό ότι διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο αυτοκτονικών σκέψεων ή αυτοκτονικής συμπεριφοράς και γι’ αυτό θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Μια μετά-ανάλυση κλινικών δοκιμών, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο, αντικαταθλιπτικών φαρμακευτικών προϊόντων, σε ασθενείς με ψυχιατρικές διαταραχές, έδειξε αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονικής συμπεριφοράς με αντικαταθλιπτικά σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 25 ετών.
Περιπτώσεις αυτοκτονικών σκέψεων και αυτοκτονικών συμπεριφορών έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια της αγωγής με ντουλοξετίνη ή σύντομα μετά τη διακοπή της (βλ. παράγραφο 4.8).
Στενή παρακολούθηση των ασθενών και ιδιαίτερα αυτών που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο θα πρέπει να συνδυάζεται με τη φαρμακευτική αγωγή ιδιαίτερα στην αρχή της θεραπείας και μετά από αλλαγές στη δοσολογία. Οι ασθενείς (και οι περιθάλποντές τους) θα πρέπει να είναι σε επαγρύπνηση σχετικά με την ανάγκη παρακολούθησης για οποιαδήποτε κλινική επιδείνωση, αυτοκτονική συμπεριφορά ή αυτοκτονικές σκέψεις και ασυνήθιστες αλλαγές στη συμπεριφορά και να αναζητήσουν ιατρική συμβουλή άμεσα εάν εμφανιστούν αυτά τα συμπτώματα.
Διαβητικό Περιφερικό Νευροπαθητικό Άλγος: Όπως συμβαίνει με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα με παρόμοια φαρμακολογική δράση (αντικαταθλιπτικά), μεμονωμένες περιπτώσεις αυτοκτονικού ιδεασμού και αυτοκτονικών συμπεριφορών έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια της αγωγής με ντουλοξετίνη ή σύντομα μετά τη διακοπή της. Σχετικά με τους παράγοντες κινδύνου για την αυτοκτονικότητα στην κατάθλιψη βλέπε ανωτέρω. Οι ιατροί πρέπει να ενθαρρύνουν τους ασθενείς να αναφέρουν οποιεσδήποτε σκέψεις και συναισθήματα δυσφορίας οποτεδήποτε.
Χορήγηση σε παιδιά και έφηβους ηλικίας κάτω των 18 ετών
Το Cymbalta δεν πρέπει να χρησιμοποιείται στη θεραπεία παιδιών και εφήβων κάτω των 18 ετών. Συμπεριφορές σχετιζόμενες με αυτοκτονία (απόπειρες αυτοκτονίας και αυτοκτονικός ιδεασμός) και εχθρικότητα (κυρίως επιθετικότητα, αντιθετική συμπεριφορά και θυμός), παρατηρήθηκαν πιο συχνά σε κλινικές μελέτες με παιδιά και εφήβους, που έλαβαν αγωγή με αντικαταθλιπτικά συγκριτικά με εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Σε περίπτωση που, βάσει κλινικής ανάγκης, ληφθεί απόφαση χορήγησης φαρμακευτικής αγωγής, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά για την εμφάνιση αυτοκτονικών συμπτωμάτων (βλ. παράγραφο 5.1). Επιπλέον, δεν υφίστανται δεδομένα ασφάλειας για μακροχρόνια χρήση σε παιδιά και εφήβους αναφορικά με την ανάπτυξη, την ωρίμανση, καθώς και τη γνωσιακή και συμπεριφορική ανάπτυξη των ασθενών αυτών (βλ. παράγραφο 4.8).
Αιμορραγία
Έχουν υπάρξει αναφορές αιμορραγικών εκδηλώσεων, όπως εκχυμώσεις, πορφύρα και γαστρεντερική αιμορραγία με εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης της σεροτονίνης (SSRIs) και με αναστολείς επαναπρόσληψης της νοραδρεναλίνης και της σεροτονίνης (SNRIs), περιλαμβανομένης και της ντουλοξετίνης. Η ντουλοξετίνη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας μετά τον τοκετό (βλ. παράγραφο 4.6). Συνιστάται προσοχή, σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιπηκτική αγωγή και/ή φαρμακευτικά προϊόντα με γνωστή επίδραση στη λειτουργία των αιμοπεταλίων (π.χ. ΜΣΑΦ ή ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ASA)), καθώς και σε ασθενείς με γνωστή αιμορραγική διάθεση.
Υπονατριαιμία
Περιπτώσεις υπονατριαιμίας έχουν αναφερθεί όταν χορηγείται Cymbalta, περιλαμβανομένων των περιπτώσεων εκείνων που το νάτριο στον ορό του αίματος είναι μικρότερο των 110 mmol/l. Η υπονατριαιμία ενδέχεται να οφείλεται στο σύνδρομο απρόσφορης έκκρισης αντιδιουρητικής ορμόνης (SIADH). Η πλειοψηφία των περιπτώσεων υπονατριαιμίας παρατηρήθηκαν σε ηλικιωμένους ασθενείς, ιδιαίτερα όταν υπήρχε πρόσφατο ιστορικό ή υπάρχουσα κατάσταση που να επιφέρει διαταραχή της ομοιόστασης των υγρών του σώματος. Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο υπονατριαιμίας, όπως σε ηλικιωμένους, σε ασθενείς με κίρρωση ήπατος ή σε αφυδατωμένους ασθενείς ή σε ασθενείς που λαμβάνουν αγωγή με διουρητικά.
Διακοπή της θεραπείας
Συμπτώματα απόσυρσης αναφέρονται συχνά όταν διακόπτεται η αγωγή, ιδιαιτέρως όταν η θεραπεία διακοπεί απότομα (βλ. παράγραφο 4.8). Στις κλινικές μελέτες, ανεπιθύμητες ενέργειες μετά την απότομη διακοπή της θεραπείας παρατηρήθηκαν περίπου σε 45% των ασθενών που έλαβαν αγωγή με Cymbalta και σε 23% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Ο κίνδυνος εμφάνισης συμπτωμάτων απόσυρσης με τους SSRIs και SRNIs μπορεί να σχετίζεται με αρκετούς παράγοντες όπως η διάρκεια και η δόση της αγωγής καθώς και ο ρυθμός μείωσης της δόσης. Οι συνηθέστερα αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται στην παράγραφο 4.8. Γενικά τα συμπτώματα αυτά είναι ήπιας έως μέτριας βαρύτητας, εντούτοις σε μερικούς ασθενείς ενδέχεται να είναι σοβαρής έντασης. Συνήθως, παρατηρούνται εντός των πρώτων μερικών ημερών της διακοπής της αγωγής, αλλά έχουν υπάρξει πολύ σπάνιες αναφορές τέτοιων συμπτωμάτων σε ασθενείς που παρέλειψαν, εκ παραδρομής, μία δόση. Γενικά τα συμπτώματα αυτά είναι αυτoπεριοριζόμενα και συνήθως παρέρχονται εντός 2 εβδομάδων, αν και σε ορισμένους ασθενείς μπορεί να είναι παρατεταμένα (2-3 μήνες ή περισσότερο). Επομένως, συνιστάται η σταδιακή μείωση της ντουλοξετίνης κατά τη διακοπή της αγωγής για μία χρονική περίοδο τουλάχιστον 2 εβδομάδων, ανάλογα με τις ανάγκες του ασθενούς (βλ. παράγραφο 4.2).
Ηλικιωμένοι
Τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χορήγηση του Cymbalta 120 mg σε ηλικιωμένους ασθενείς με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή και γενικευμένη αγχώδη διαταραχή είναι περιορισμένα. Επομένως, απαιτείται προσοχή κατά τη θεραπευτική αντιμετώπιση των ηλικιωμένων ασθενών όσον αφορά στη μέγιστη δοσολογία (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).
Ακαθησία/ψυχοκινητική ανησυχία
Η χρήση της ντουλοξετίνης έχει συσχετισθεί με την ανάπτυξη ακαθησίας, η οποία χαρακτηρίζεται από μία ανησυχία υποκειμενικά δυσάρεστη ή που προκαλεί δυσφορία και επιτακτική ανάγκη για κίνηση που συνοδεύεται από αδυναμία του ασθενούς να καθίσει ή να παραμείνει σε ακινησία. Αυτό ενδέχεται να παρατηρηθεί εντός των πρώτων μερικών εβδομάδων της αγωγής. Στους ασθενείς που εμφανίζουν τα συμπτώματα αυτά, η αύξηση της δόσης μπορεί να είναι επιβλαβής.
Φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν ντουλοξετίνη
Η ντουλοξετίνη χορηγείται με διαφορετικές εμπορικές ονομασίες σε αρκετές ενδείξεις (για τη θεραπεία του διαβητικού νευροπαθητικού άλγους, της μείζονος καταθλιπτικής διαταραχής, της γενικευμένης αγχώδους διαταραχής και της ακράτειας ούρων από προσπάθεια). Η χορήγηση περισσοτέρων του ενός από αυτά τα προϊόντα ταυτόχρονα θα πρέπει να αποφεύγεται.
Ηπατίτιδα/αυξημένα ηπατικά ένζυμα
Περιπτώσεις ηπατικής βλάβης, συμπεριλαμβανομένων σημαντικών αυξήσεων των ηπατικών ενζύμων (> 10 φορές μεγαλύτερες από τις ανώτερες φυσιολογικές τιμές), της ηπατίτιδας και του ίκτερου, έχουν αναφερθεί με τη ντουλοξετίνη (βλ. παράγραφο 4.8). Η πλειονότητα αυτών εμφανίσθηκε κατά τη διάρκεια των πρώτων μηνών της αγωγής. Η μορφή της ηπατικής βλάβης ήταν κυρίως ηπατοκυτταρική. Η ντουλοξετίνη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονται με ηπατική βλάβη.
Σεξουαλική δυσλειτουργία
Οι εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRI)/αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης και νορεπινεφρίνης (SNRI) ενδέχεται να προκαλέσουν συμπτώματα σεξουαλικής
δυσλειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.8). Αναφέρθηκαν περιπτώσεις μακροχρόνιας σεξουαλικής δυσλειτουργίας, όπου τα συμπτώματα συνεχίστηκαν παρά τη διακοπή των SSRI/SNRI.
Σακχαρόζη
Τα σκληρά, γαστροανθεκτικά καψάκια του Cymbalta περιέχουν σακχαρόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας της φρουκτόζης, δυσαπορρόφησης της γαλακτόζης-γλυκόζης ή ανεπάρκειας της ισομαλτάσης της σακχαρόζης, δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.
Νάτριο
Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά καψάκιο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης (ΜΑΟIs): Λόγω του κινδύνου του συνδρόμου της σεροτονίνης, η ντουλοξετίνη δεν πρέπει να συγχορηγείται με μη εκλεκτικούς, μη αναστρέψιμους αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης (ΜΑΟIs) ή εντός τουλάχιστον 14 ημερών από τη διακοπή της αγωγής με έναν ΜΑΟI. Με βάση το χρόνο ημιζωής της ντουλοξετίνης απαιτείται η παρέλευση τουλάχιστον 5 ημερών από τη διακοπή του Cymbalta και πριν την έναρξη της αγωγής με έναν ΜΑΟI (βλ. παράγραφο 4.3).
Η συγχορήγηση του Cymbalta με εκλεκτικούς αναστρέψιμους αναστολείς ΜΑΟIs, όπως η μοκλοβεμίδη, δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4). Το αντιβιοτικό λινεζολίδη είναι ένας αναστρέψιμος μη εκλεκτικός MAOI και δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς που ακολουθούν θεραπεία με Cymbalta (βλ. παράγραφο 4.4).
Αναστολείς του CYP1A2: Επειδή το CYP1A2 εμπλέκεται στο μεταβολισμό της ντουλοξετίνης, η συγχορήγηση της ντουλοξετίνης με ισχυρούς αναστολείς του CYP1A2 είναι πιθανό να επιφέρει αύξηση των συγκεντρώσεων της ντουλοξετίνης. Η φλουβοξαμίνη (100 mg άπαξ ημερησίως), ένας ισχυρός αναστολέας του CYP1A2, μείωσε την εμφανή κάθαρση της ντουλοξετίνης στο πλάσμα κατά 77% και προκάλεσε 6-πλάσια αύξηση της AUC0-t. Επομένως, το Cymbalta δεν πρέπει να συγχορηγείται με ισχυρούς αναστολείς του CYP1A2, όπως η φλουβοξαμίνη (βλ. παράγραφο 4.3).
Φάρμακα ΚΝΣ: Ο κίνδυνος χορήγησης της ντουλοξετίνης σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα που δρουν στο ΚΝΣ, εκτός των αναφερόμενων φαρμάκων στην παρούσα παράγραφο, δεν έχει συστηματικά μελετηθεί. Επομένως, συνιστάται προσοχή, όταν το Cymbalta λαμβάνεται σε συνδυασμό με άλλα κεντρικώς δρώντα φάρμακα ή ουσίες, όπως το αλκοόλ και τα κατασταλτικά φαρμακευτικά προϊόντα (π.χ. οι βενζοδιαζεπίνες, τα μορφινομιμητικά, τα αντιψυχωτικά, η φαινοβαρβιτάλη, τα κατασταλτικά αντιϊσταμινικά).
Σεροτονινεργικοί παράγοντες: Σε σπάνιες περιπτώσεις, έχει αναφερθεί σύνδρομο σεροτονίνης σε ασθενείς που λάμβαναν SSRIs/SNRIs συγχρόνως με άλλους σεροτονινεργικούς παράγοντες.
Συστήνεται προσοχή σε περίπτωση συγχορήγησης του Cymbalta με σεροτονινεργικούς παράγοντες όπως οι SSRIs, οι SNRIs, τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά όπως η χλωριμιπραμίνη ή η αμιτριπτυλίνη, MAOIs όπως η μοκλοβεμίδη ή η λινεζολίδη, το St John’s wort (Hypericum perforatum), ή οι τριπτάνες, η τραμαδόλη, η πεθιδίνη και η τρυπτοφάνη (βλ. παράγραφο 4.4).
Επιδράσεις της ντουλοξετίνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Φάρμακα που μεταβολίζονται από το CYP1A2: Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της θεοφυλλίνης, ενός υποστρώματος του CYP1A2, δεν επηρεάσθηκαν σημαντικά από τη συγχορήγηση με τη ντουλοξετίνη (60 mg δις ημερησίως).
Φάρμακα που μεταβολίζονται από το CYP2D6: Η ντουλοξετίνη είναι ένας μέτριος αναστολέας του CYP2D6. Όταν η ντουλοξετίνη χορηγήθηκε στα 60 mg δις ημερησίως μαζί με μονήρη δόση δεσιπραμίνης, ενός υποστρώματος του CYP2D6, η περιοχή-AUC της δεσιπραμίνης τριπλασιάστηκε. Η συγχορήγηση της ντουλοξετίνης (40 mg δις ημερησίως) αυξάνει την περιοχή-AUC στη σταθερή κατάσταση της τολτεροδίνης (2 mg δις ημερησίως) κατά 71%, αλλά δεν επηρεάζει τη φαρμακοκινητική του 5-υδρόξυ ενεργού μεταβολίτη της και δεν συνιστάται δοσολογική προσαρμογή.
Συνιστάται προσοχή κατά τη συγχορήγηση του Cymbalta με φαρμακευτικά προϊόντα, που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP2D6, (ρισπεριδόνη, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά [TCAs] όπως νορτριπτυλίνη, αμιτριπτυλίνη και ιμιπραμίνη), ειδικά αν τα φάρμακα αυτά έχουν μικρό θεραπευτικό δείκτη (όπως είναι η φλεκαϊνίδη, η προπαφαινόνη και η μετοπρολόλη).
Από του στόματος αντισυλληπτικά και άλλοι στεροειδείς παράγοντες: Από τα αποτελέσματα in vitro μελετών προκύπτει ότι, η ντουλοξετίνη δεν επάγει την καταλυτική δραστικότητα του CYP3A. Ειδικές in vivo μελέτες φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων δεν έχουν πραγματοποιηθεί.
Αντιπηκτικοί και αντιαιμοπεταλιακοί παράγοντες: Συστήνεται προσοχή κατά τη συγχορήγηση ντουλοξετίνης με από του στόματος αντιπηκτικούς και αντιαιμοπεταλιακούς παράγοντες, εξαιτίας του δυνητικά αυξημένου κινδύνου αιμορραγίας από τη φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση. Επιπρόσθετα, έχουν παρατηρηθεί αυξημένες τιμές της INR σε ασθενείς στους οποίους συγχορηγήθηκε ντουλοξετίνη με βαρφαρίνη. Παρόλα αυτά η ταυτόχρονη χορήγηση ντουλοξετίνης με βαρφαρίνη σε συνθήκες σταθερής κατάστασης για τις ουσίες αυτές, σε υγιείς εθελοντές, ως μέρος μίας κλινικής φαρμακολογικής μελέτης, δεν οδήγησε σε κλινικά σημαντική μεταβολή της INR από την αρχική κατάσταση ή σε μεταβολή της φαρμακοκινητικής της R- ή της S- βαρφαρίνης.
Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη ντουλοξετίνη
Αντιόξινα και Η2-ανταγωνιστές:Η συγχορήγηση της ντουλοξετίνης με αντιόξινα που περιέχουναργίλιο και μαγνήσιο ή με τη φαμοτιδίνη, δεν είχε σημαντική επίδραση στο ρυθμό ή την έκταση της απορρόφησης της ντουλοξετίνης μετά τη χορήγηση μίας δόσης 40 mg από του στόματος.
Επαγωγείς του CYP1A2: Φαρμακοκινητικές αναλύσεις σε πληθυσμούς ασθενών έχουν δείξει ότι οι καπνιστές έχουν περίπου κατά 50%, χαμηλότερες συγκεντρώσεις της ντουλοξετίνης στο πλάσμα συγκριτικά με μη καπνιστές.
Γονιμότητα
Σε μελέτες σε ζώα, η ντουλοξετίνη δεν επηρέασε την ανδρική γονιμότητα και οι επιδράσεις στις γυναίκες παρατηρήθηκαν μόνο σε δόσεις που προκάλεσαν τοξικότητα στην μητέρα.
Κύηση
Οι μελέτες σε ζώα έδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα με συστηματική έκθεση (AUC) επιπέδων της ντουλοξετίνης κάτω των μέγιστων της κλινικής έκθεσης (βλ. παράγραφο 5.3).
Δύο μεγάλες μελέτες παρατήρησης δεν υποδηλώνουν συνολικό αυξημένο κίνδυνο μείζονος συγγενούς δυσπλασίας (μία από τις ΗΠΑ, συμπεριλάμβανε 2.500 που εκτέθηκαν σε ντουλοξετίνη κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου και μία από την ΕΕ, συμπεριλάμβανε 1.500 που εκτέθηκαν σε ντουλοξετίνη κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου). Η ανάλυση για συγκεκριμένες δυσπλασίες, όπως καρδιακές δυσπλασίες, δείχνει ασαφή αποτελέσματα.
Στη μελέτη της ΕΕ, η έκθεση της μητέρας στη ντουλοξετίνη κατά τη διάρκεια της προχωρημένης εγκυμοσύνης (οποιαδήποτε στιγμή από την ηλικία κύησης των 20 εβδομάδων έως τον τοκετό) συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο πρόωρου τοκετού (λιγότερο από 2 φορές, που αντιστοιχεί σε περίπου 6 επιπλέον πρόωρες γεννήσεις ανά 100 γυναίκες που έλαβαν ντουλοξετίνη σε προχωρημένη εγκυμοσύνη). Η πλειοψηφία εμφανίστηκε μεταξύ της 35ης και 36ης εβδομάδας κύησης. Αυτή η συσχέτιση δεν παρατηρήθηκε στη μελέτη των ΗΠΑ.
Τα δεδομένα παρατήρησης των ΗΠΑ απέδειξαν αυξημένο κίνδυνο (λιγότερο από διπλάσιο) για αιμορραγία μετά τον τοκετό μετά από έκθεση σε ντουλοξετίνη εντός του τελευταίου μήνα πριν τη γέννηση του νεογνού.
Επιδημιολογικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι η χρήση των εκλεκτικών αναστολέων επαναπρόσληψης της σεροτονίνης (SSRIs) κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, ιδιαίτερα κατά το τέλος της, μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο της εμμένουσας πνευμονικής υπέρτασης στα νεογνά (PPHN).
Παρόλο που δεν έχει μελετηθεί η συσχέτιση της PPHN με την αγωγή με αναστολείς επαναπρόσληψης της νοραδρεναλίνης και της σεροτονίνης (SNRIs), δεν μπορεί να αποκλειστεί ο ενδεχόμενος κίνδυνος από τη χορήγηση της ντουλοξετίνης, λαμβάνοντας υπόψη το σχετιζόμενο μηχανισμό δράσης (αναστολή της επαναπρόσληψης της σεροτονίνης).
Όπως συμβαίνει με άλλα σεροτονινεργικά φαρμακευτικά προϊόντα, συμπτώματα απόσυρσης στο νεογνό ενδέχεται να εμφανισθούν μετά τη χορήγηση της ντουλοξετίνης στη μητέρα κοντά στον τοκετό. Τα συμπτώματα απόσυρσης που παρατηρούνται με τη χορήγηση της ντουλοξετίνης μπορεί να περιλαμβάνουν υποτονία, τρόμο, εκνευρισμό, δυσχέρεια σίτισης, αναπνευστική δυσχέρεια και σπασμούς. Η πλειοψηφία των συμπτωμάτων έχουν παρατηρηθεί είτε κατά τη γέννηση είτε εντός ολίγων ημερών από τη γέννηση του νεογνού.
Το Cymbalta πρέπει να χορηγείται σε εγκύους μόνον εάν το αναμενόμενο όφελος (για τη μητέρα) δικαιολογεί τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο. Οι γυναίκες θα πρέπει να ενημερώνουν τον ιατρό τους, σε περίπτωση που μείνουν ή προτίθενται να μείνουν έγκυες, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ντουλοξετίνη.
Θηλασμός
Η απέκκριση της ντουλοξετίνης στο μητρικό γάλα είναι ελάχιστη, όπως αποδείχτηκε από μελέτη 6 ασθενών στη γαλουχία, οι οποίες δεν θήλαζαν τα παιδιά τους. Η προσδιοριζόμενη ημερήσια δόση στα νεογνά, σε mg/kg, είναι περίπου 0,14% της μητρικής δόσης (βλ. παράγραφο 5.2). Αφού, η ασφάλεια της ντουλοξετίνης στα νεογνά δεν έχει μελετηθεί, η χρήση του Cymbalta δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της γαλουχίας.
ν
Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Η χορήγηση του Cymbalta μπορεί να προκαλέσει καταστολή και ζάλη. Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται πως αν νοιώσουν καταστολή και ζάλη θα πρέπει να αποφεύγουν πιθανά επικίνδυνες εργασίες όπως οδήγηση ή χειρισμό μηχανημάτων.
α. Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνά αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Cymbalta ήταν ναυτία, κεφαλαλγία, ξηροστομία, υπνηλία και ζάλη. Εντούτοις, η πλειονότητα των συχνών ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν ήπιας έως μέτριας βαρύτητας, εμφανίζονταν νωρίς μετά την έναρξη της αγωγής και η πλειοψηφία αυτών υποχώρησε με τη συνέχιση της αγωγής.
β. Περίληψη των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Ο πίνακας 1 περιλαμβάνει τις ανεπιθύμητες ενέργειες από αυθόρμητες αναφορές καθώς και αναφορές από τις κλινικές μελέτες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο.
Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες
Εκτίμηση συχνότητας: Πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως
< 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Μέσα σε κάθε ομάδα συχνοτήτων οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται κατά σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.
| Πολύ συχνές | Συχνές | Όχι συχνές | Σπάνιες | Πολύ σπάνιες | Μη γνωστής συχνότητας |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | |||||
| Λαρυγγίτιδα | |||||
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | |||||
| Αναφυλακτική αντίδραση Αντίδρασηυπερ- ευαισθησίας | |||||
| Ενδοκρινικές διαταραχές | |||||
| Υπο- θυρεοειδισμός | |||||
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | |||||
| Μειωμένη όρεξη | Υπεργλυκαιμία (αναφέρθηκε ειδικά σε διαβητικούςασθενείς) | Αφυδάτωση Υπονατριαιμία SIADH6 | |||
| Ψυχιατρικές διαταραχές | |||||
| Αϋπνία Διέγερση Γενετήσια ορμή μειωμένη Άγχος Μηφυσιολογικός οργασμός Μηφυσιολογικά όνειρα | Αυτοκτονικός ιδεασμός5,7 Διαταραχή ύπνου Τριγμός των οδόντων Αποπροσανατολισ μόςΑπάθεια | Αυτοκτονική συμπεριφορά5,7 Μανία Ψευδαισθήσεις Επιθετικότητα και θυμός4 | |||
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | |||||
| Κεφαλαλγία Υπνηλία | Ζάλη Λήθαργος Tρόμος Παραισθησία | Μυόκλωνος Ακαθησία7 Νευρικότητα Διαταραχή στην προσοχή Δυσγευσία Δυσκινησία Σύνδρομο ανήσυχων ποδιών Κακή ποιότηταύπνου | Σύνδρομο σεροτονίνης6 Σπασμοί1 Ψυχοκινητική ανησυχία6 Εξωπυραμιδικά συμπτώματα6 | ||
| Διαταραχές του οφθαλμού | |||||
| Θάμβος όρασης | Mυδρίαση Οπτική δυσλειτουργία | Γλαύκωμα | |||
| Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου | |||||
| Εμβοές1 | Ίλιγγος Ωταλγία | ||||
| Καρδιακές διαταραχές | |||||
| Αίσθημα παλμών | Tαχυκαρδία Υπερκοιλιακήαρρυθμία κυρίως κολπική | Μυοκαρδιο- πάθεια επαγόμενηαπό στρες | |||
| Πολύ συχνές | Συχνές | Όχι συχνές | Σπάνιες | Πολύ σπάνιες | Μη γνωστής συχνότητας |
| μαρμαρυγή | (μυοκαρδιο- πάθεια Takotsubo) | ||||
| Αγγειακές διαταραχές | |||||
| Αρτηριακή πίεση αυξημένη3 Εξάψεις | Συγκοπή2 Υπέρταση3,7 Oρθοστατική υπόταση2 Περιφερικήψυχρότητα | Υπερτασική κρίση3,6 | |||
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου | |||||
| Χασμουρητό | Συσφιγκτικό αίσθημα στο λαιμό Επίσταξη | Διάμεση πνευμονοπάθει α10 Ηωσινοφιλικήπνευμονία6 | |||
| Γαστρεντερικές διαταραχές | |||||
| Nαυτία Ξηροστομία | Δυσκοιλιότητ α Διάρροια Κοιλιακό άλγος Έμετος Δυσπεψία Μετεωρισμός | Αιμορραγία του γαστρεντερικού συστήματος7 Γαστρεντερίτιδα Eρυγή ΓαστρίτιδαΔυσφαγία | Στοματίτιδα Αιματοχεσία Δυσοσμία του στόματος Μικροσκοπική κολίτιδα9 | ||
| Ηπατοχολικές διαταραχές | |||||
| Hπατίτιδα3 Αυξημένα ηπατικά ένζυμα (ALT, AST,αλκαλική φωσφατάση) Οξεία ηπατικήβλάβη | Ηπατική ανεπάρκεια6 Ίκτερος6 | ||||
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | |||||
| Αυξημένη εφίδρωση Εξάνθημα | Νυκτερινή εφίδρωση Κνίδωση Δερματίτιδα από επαφήΚρύος ιδρώτας Αντιδράσεις φωτοευαισθησίαςΑυξημένη τάση εκχυμώσεων | Σύνδρομο Stevens- Johnson6 Αγγειονευρωτικ ό οίδημα6 | Δερματική αγγειίτιδα | ||
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | |||||
| Μυο- σκελετικός πόνοςΜυϊκός σπασμός | Μυϊκό σφίξιμο Μυϊκές δεσμιδώσεις | Τρισμός | |||
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | |||||
| Δυσουρία Πολλακιουρία | Κατακράτηση ούρωνΔυσκολία στην | Μη φυσιολογική οσμή ούρων | |||
| Πολύ συχνές | Συχνές | Όχι συχνές | Σπάνιες | Πολύ σπάνιες | Μη γνωστής συχνότητας |
| ούρηση Nυκτουρία Πολυουρία Μειωμένη ροήτων ούρων | |||||
| Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού | |||||
| Στυτική δυσλειτουργία Διαταραχές εκ- σπερμάτισης Καθυστερημέ νη εκσπερμάτιση | Γυναικολογική αιμορραγία Διαταραχές εμμήνου ρύσης Σεξουαλική δυσλειτουργία Άλγος όρχεων | Συμπτώματα εμμηνόπαυσης Γαλακτόρροια Υπερπρο- λακτιναιμία Αιμορραγία μετά τον τοκετό6 | |||
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | |||||
| Αδυναμία στάσης στην όρθια θέση (πτώσεις)8 Κόπωση | Θωρακικό άλγος7 Αίσθηση μη φυσιολογική Αίσθηση ψυχρού ΔίψαΡίγη ΚακουχίαΑίσθηση θερμού Διαταραχές στηβάδιση | ||||
| Παρακλινικές εξετάσεις | |||||
| Σωματικό βάρος μειωμένο | Σωματικό βάρος αυξημένο Κρεατινοφωσφοκι-νάση αίματος αυξημένη Κάλιο αίματοςαυξημένο | Χοληστερόλη αίματος αυξημένη | |||
1 Περιπτώσεις σπασμών και περιπτώσεις εμβοών έχουν αναφερθεί και μετά τη διακοπή της αγωγής.
2 Περιπτώσεις ορθοστατικής υπότασης και συγκοπής έχουν αναφερθεί ειδικά κατά την έναρξη της αγωγής.
3 Βλέπε παράγραφο 4.4
4 Περιπτώσεις επιθετικότητας και θυμού έχουν αναφερθεί ιδιαίτερα στα αρχικά στάδια της αγωγής ή μετά τη διακοπή της αγωγής.
5 Περιπτώσεις αυτοκτονικού ιδεασμού και αυτοκτονικών συμπεριφορών έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια της αγωγής με ντουλοξετίνη ή λίγο μετά τη διακοπή της αγωγής (βλ. παράγραφο 4.4).
6 Εκτιμώμενη συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που παρατηρήθηκαν μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά: δεν παρατηρήθηκαν στις κλινικές μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο.
7 Δεν διαφέρει στατιστικά σημαντικά από το εικονικό φάρμακο.
8 Οι πτώσεις ήταν πιο συχνές στους ηλικιωμένους (≥ 65 ετών)
9 Εκτιμώμενη συχνότητα βασισμένη σε συνολικά δεδομένα κλινικών μελετών.
10 Εκτιμώμενη συχνότητα βάσει κλινικών δοκιμών με μάρτυρα εικονικό φάρμακο.
γ. Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η διακοπή της ντουλοξετίνης (ιδιαιτέρως όταν γίνεται απότομα) συχνά οδηγεί σε συμπτώματα απόσυρσης. Ζάλη, αισθητικές διαταραχές (συμπεριλαμβανομένης της παραισθησίας ή του αισθήματος ηλεκτροπληξίας, ιδιαίτερα στο κεφάλι), διαταραχές ύπνου (συμπεριλαμβανομένης της αϋπνίας και
των έντονων ονείρων), κόπωση, υπνηλία, ανησυχία ή άγχος, ναυτία και/ή έμετος, τρόμος, κεφαλαλγία, μυαλγία, ευερεθιστότητα, διάρροια, υπεριδρωσία και ίλιγγος είναι οι πιο συχνά αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες.
Γενικά, για τους SSRIs και SNRIs, τα συμβάματα αυτά είναι ήπιας έως μέτριας βαρύτητας και αυτοπεριοριζόμενα, αν και σε μερικούς ασθενείς μπορεί να είναι σοβαρά και/ή παρατεταμένα. Ως εκ τούτου, συνιστάται όταν η θεραπεία με ντουλοξετίνη δεν κρίνεται πλέον αναγκαία, να πραγματοποιείται η σταδιακή διακοπή της αγωγής με μείωση της δόσης (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).
Σε τρείς κλινικές μελέτες, οξείας φάσης, διάρκειας 12 εβδομάδων, της ντουλοξετίνης σε ασθενείς με διαβητικό νευροπαθητικό άλγος, μικρές αλλά στατιστικά σημαντικές αυξήσεις στα επίπεδα της γλυκόζης αίματος νηστείας παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν ντουλοξετίνη. Η HbA1c ήταν σταθερή και στους υπό ντουλοξετίνη και στους υπό εικονικό φάρμακο, ασθενείς. Στη φάση επέκτασης αυτών των κλινικών μελετών, διάρκειας 52 εβδομάδων, παρατηρήθηκε μία αύξηση στην HbA1c και στις δύο θεραπευτικές ομάδες, της ντουλοξετίνης και της συνήθους ιατρικής θεραπείας, αλλά η μέση αύξηση ήταν μεγαλύτερη κατά 0,3% στους ασθενείς υπό ντουλοξετίνη. Επίσης, υπήρχε μία μικρή αύξηση στις μετρήσεις του σακχάρου νηστείας και της ολικής χοληστερόλης στην ομάδα ασθενών υπό ντουλοξετίνη ενώ οι εργαστηριακές αυτές μετρήσεις έδειξαν μία μικρή μείωση στην ομάδα της συνήθους ιατρικής φροντίδας.
To διορθωμένο ως προς τον καρδιακό ρυθμό QT-διάστημα στους ασθενείς υπό αγωγή με ντουλοξετίνη, δεν διέφερε από εκείνο, που παρατηρήθηκε στους ασθενείς με εικονικό φάρμακο . Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στις μετρήσεις των QT, PR, QRS, ή QTcB, μεταξύ των ασθενών που έλαβαν ντουλοξετίνη και εκείνων που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
δ. Παιδιατρικός πληθυσμός
Συνολικά 509 παιδιατρικοί ασθενείς, ηλικίας 7 έως 17 ετών με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή και 241 παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 7 έως 17 ετών με γενικευμένη αγχώδη διαταραχή, έλαβαν θεραπεία με ντουλοξετίνη σε κλινικές δοκιμές. Σε γενικές γραμμές, το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών της ντουλοξετίνης σε παιδιά και εφήβους ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε στους ενήλικες.
Συνολικά 467 παιδιατρικοί ασθενείς, που αρχικά τυχαιοποιήθηκαν σε ντουλοξετίνη σε κλινικές δοκιμές, παρουσίασαν κατά μέσο όρο 0,1 kg μείωση σωματικού βάρους, στις 10 εβδομάδες, σε σύγκριση με μέση αύξηση 0,9kg σε 353 ασθενείς υπό εικονικό φάρμακο. Στη συνέχεια, κατά τη διάρκεια της 4- έως 6-μηνης περιόδου επέκτασης, οι ασθενείς κατά μέσο όρο, έτειναν προς την ανάκτηση της αναμενόμενης ως προς το βάρος εκατοστιαίας θέσης τους, κατά την έναρξη, βάσει δεδομένων του πληθυσμού αντίστοιχων σε ηλικία και φύλο ατόμων.
Σε μελέτες διάρκειας έως και 9 μηνών, συνολική μέση μείωση μίας εκατοστιαίας θέσης ως προς το ύψος (μείωση 2% σε παιδιά (7-11 ετών) και αύξηση 0,3% σε εφήβους (12-17 ετών)), παρατηρήθηκε στους παιδιατρικούς ασθενείς, υπό θεραπεία με ντουλοξετίνη (βλέπε παράγραφο 4.4).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις υπερδοσολογίας μόνης ή σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, με δόσεις ντουλοξετίνης των 5.400 mg. Περιπτώσεις μοιραίας έκβασης έχουν αναφερθεί, κυρίως με συνδυασμένη με άλλα φάρμακα υπερδοσολογία, καθώς επίσης και με χορήγηση μόνης της ντουλοξετίνης σε δόση περίπου 1.000 mg. Σημεία και συμπτώματα υπερδοσολογίας (με τη χορήγηση
μόνο ντουλοξετίνης ή σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα) περιλαμβάνουν υπνηλία, κώμα, σύνδρομο σεροτονίνης, σπασμούς, έμετο και ταχυκαρδία.
Δεν είναι γνωστό συγκεκριμένο αντίδοτο για τη ντουλοξετίνη, αλλά εάν εμφανισθεί σύνδρομο σεροτονίνης, πρέπει να εξετάζεται η χορήγηση ειδικής αγωγής (όπως η χορήγηση κυπροεπταδίνης και/ή έλεγχος θερμοκρασίας σώματος). Θα πρέπει να εξασφαλισθεί ελεύθερος αεραγωγός. Συνιστάται η παρακολούθηση της καρδιακής λειτουργίας και των ζωτικών σημείων, όπως επίσης και η λήψη των κατάλληλων συμπτωματικών και υποστηρικτικών μέτρων. Η πλύση στομάχου μπορεί να ενδείκνυται, εάν εφαρμοσθεί σύντομα μετά τη λήψη ή σε ασθενείς με συμπτώματα. Ο ενεργός άνθρακας μπορεί να είναι χρήσιμος στον περιορισμό της απορρόφησης. Η ντουλοξετίνη έχει μεγάλο όγκο κατανομής και η πρόκληση διούρησης, η αιμοπροσρόφηση και η πλασμαφαίρεση, δεν αναμένεται να είναι αποδοτικές.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - CYMBALTA 60MG/CAP
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα αντικαταθλιπτικά. κωδικός ATC: N06AX21.
Μηχανισμός δράσης
Η ντουλοξετίνη είναι συνδυασμένος αναστολέας της επαναπρόσληψης σεροτονίνης (5-ΗΤ) και νοραδρεναλίνης (ΝΑ). Επίσης, αναστέλλει ασθενώς την επαναπρόσληψη της ντοπαμίνης και δεν έχει σημαντική συγγένεια με τους ισταμινεργικούς, τους ντοπαμινεργικούς, τους χολινεργικούς και τους αδρενεργικούς υποδοχείς. Η ντουλοξετίνη προκαλεί δοσο-εξαρτώμενες αυξήσεις των εξω-κυτταρικών επιπέδων σεροτονίνης και νοραδρεναλίνης σε διάφορες περιοχές του εγκεφάλου ζώων.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η ντουλοξετίνη επανέφερε στο φυσιολογικό επίπεδο τον ουδό του άλγους σε πολλά προκλινικά μοντέλα νευροπαθητικού και φλεγμονώδους άλγους και εξασθένισε την προκύπτουσα από το άλγος συμπεριφορά, σε ένα πρότυπο επιμένοντος άλγους. Η ανασταλτική δράση της ντουλοξετίνης στο άλγος πιστεύεται ότι είναι αποτέλεσμα ενίσχυσης των ανασταλτικών κατιουσών οδών του άλγους στο κεντρικό νευρικό σύστημα.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Μείζονα Καταθλιπτική Διαταραχή: Το Cymbalta έχει μελετηθεί σε κλινικό πρόγραμμα, όπου συμμετείχαν 3.158 ασθενείς (1.285 άνθρωπο-έτη έκθεσης), που πληρούσαν τα διαγνωστικά κριτήρια του DSM-IV για τη μείζονα κατάθλιψη. Η αποτελεσματικότητα του Cymbalta, στη συνιστώμενη δόση των 60 mg άπαξ ημερησίως, τεκμηριώθηκε και στις τρεις διπλά τυφλές, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, σταθερής δόσης, οξείας φάσης, κλινικές μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε ενήλικες εκτός νοσοκομείου ασθενείς με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή. Συνολικά, η αποτελεσματικότητα του Cymbalta αποδείχθηκε, σε ημερήσιες δόσεις μεταξύ 60 mg και 120 mg, σε σύνολο πέντε από τις επτά διπλά τυφλές, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, σταθερής δόσης, οξείας φάσης, κλινικές μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε ενήλικες περιπατητικούς ασθενείς με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή.
Το Cymbalta έδειξε στατιστικά σημαντική υπεροχή έναντι του εικονικού φαρμάκου , σύμφωνα με τη συνολική βαθμολογία της Κλίμακας κατά Hamilton, για την Εκτίμηση της Κατάθλιψης (HAM-D), 17 παραγόντων (που περιλαμβάνει ψυχικά και σωματικά συμπτώματα της κατάθλιψης). Τα ποσοστά ανταπόκρισης και ύφεσης ήταν, επίσης, στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερα με το Cymbalta σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Μόνο ένα μικρό ποσοστό ασθενών που συμμετείχαν στις εγκριτικές κλινικές μελέτες είχαν σοβαρής μορφής κατάθλιψη (HAM-D>25 στην αρχική κατάσταση).
Σε μελέτη πρόληψης των υποτροπών, ανοικτού-σχεδιασμού με Cymbalta 60 mg άπαξ ημερησίως, οι ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στην αγωγή οξείας φάσης 12-εβδομάδων, τυχαιοποιήθηκαν σε Cymbalta 60 mg άπαξ ημερησίως ή εικονικό φάρμακο , για επιπλέον 6-μήνες. Το Cymbalta σε δόση 60 mg άπαξ ημερησίως υπερείχε στατιστικά σημαντικά του εικονικού φαρμάκου (placebo) (p= 0,004), στη μέτρηση της κύριας έκβασης, την πρόληψη των υποτροπών της κατάθλιψης, όπως αυτή
προσδιοριζόταν από το χρόνο μέχρι την υποτροπή. Η επίπτωση των υποτροπών, κατά τη διάρκεια της 6-μηνης διπλά τυφλής περιόδου παρακολούθησης, ήταν 17% και 29% για ασθενείς υπό αγωγή με ντουλοξετίνη και με εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα.
Κατά τη διάρκεια 52 εβδομάδων μιας διπλά τυφλής, ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο αγωγής, οι ασθενείς υπό ντουλοξετίνη με υποτροπιάζουσα μείζονα καταθλιπτική διαταραχή (MDD) παρέμειναν ελεύθεροι συμπτωμάτων για σημαντικά μακρύτερο χρονικό διάστημα (p < 0,001) συγκριτικά με τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο. Όλοι οι ασθενείς είχαν προηγουμένως ανταποκριθεί στη ντουλοξετίνη, κατά τη διάρκεια αγωγής ανοικτού σχεδιασμού (28 έως 34 εβδομάδες) με δόσεις από 60 έως 120 mg ημερησίως. Κατά τη διάρκεια της φάσης των 52-εβδομάδων της ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλής αγωγής 14,4% των ασθενών υπό ντουλοξετίνη και 33,1% των ασθενών υπό εικονικό φάρμακο εμφάνισαν υποτροπή των καταθλιπτικών συμπτωμάτων τους (p < 0,001).
Η επίδραση του Cymbalta 60 mg άπαξ ημερησίως σε ηλικιωμένους ασθενείς με κατάθλιψη
(≥ 65 ετών) έχει ειδικά εξετασθεί σε μια μελέτη η οποία έδειξε στατιστικά σημαντική διαφορά στη μείωση της HAMD17 βαθμολογίας για τους ασθενείς υπό ντουλοξετίνη συγκριτικά με εκείνους υπό εικονικό φάρμακο. Η ανεκτικότητα του Cymbalta 60 mg άπαξ ημερησίως σε ηλικιωμένους ασθενείς ήταν συγκρίσιμη με εκείνη σε νεαρότερους ενήλικες. Ωστόσο, τα δεδομένα όσον αφορά την έκθεση των ηλικιωμένων στη μέγιστη δοσολογία (120 mg ημερησίως) είναι περιορισμένα και έτσι συνιστάται προσοχή κατά τη θεραπεία του πληθυσμού αυτού.
Γενικευμένη Αγχώδης Διαταραχή: Το Cymbalta έδειξε στατιστικά σημαντική υπεροχή έναντι του εικονικού φαρμάκου στο σύνολο των πέντε μελετών, συμπεριλαμβανομένων και των τεσσάρων τυχαιοποιημένων, διπλά τυφλών, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών οξείας φάσης, καθώς και της μελέτης πρόληψης της υποτροπής σε ενήλικους ασθενείς με γενικευμένη αγχώδη διαταραχή.
Το Cymbalta έδειξε στατιστικά σημαντική υπεροχή έναντι του εικονικού φαρμάκου, σύμφωνα με τη συνολική βαθμολογία της Κλίμακας κατά Hamilton, για την εκτίμηση της Αγχώδους διαταραχής (HAM-Α), και στη βαθμολογία σφαιρικής λειτουργικής έκπτωσης κατά την Κλίμακα Ανικανότητας Sheehan (SDS). Τα ποσοστά ανταπόκρισης και ύφεσης ήταν, επίσης, υψηλότερα με το Cymbalta σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Το Cymbalta έδειξε συγκρίσιμη αποτελεσματικότητα με τη βενλαφαξίνη όσον αφορά στη βελτίωση της συνολικής βαθμολογίας της κλίμακας HAM-Α.
Σε μελέτη πρόληψης των υποτροπών, οι ασθενείς που ανταποκρίθηκαν μετά από αγωγή ανοιχτού σχεδιασμού οξείας φάσης με Cymbalta, διάρκειας 6 μηνών, τυχαιοποιήθηκαν είτε σε Cymbalta είτε σε εικονικό φάρμακο για 6 ακόμα μήνες. Η χορήγηση του Cymbalta 60 mg έως 120 mg άπαξ ημερησίως έδειξε στατιστικά σημαντική υπεροχή έναντι του εικονικού φαρμάκου (p< 0,001) στην πρόληψη των υποτροπών, όπως αυτή προσδιοριζόταν από το χρόνο μέχρι την υποτροπή. Η επίπτωση των υποτροπών, κατά τη διάρκεια της 6-μηνης διπλά τυφλής περιόδου παρακολούθησης ήταν 14% για το Cymbalta και 42% για το εικονικό φάρμακο.
Η αποτελεσματικότητα του Cymbalta 30-120 mg (ευέλικτο δοσολογικό σχήμα), άπαξ ημερησίως, σε ηλικιωμένους ασθενείς (> 65 ετών) με γενικευμένη αγχώδη διαταραχή, αξιολογήθηκε σε μελέτη η οποία έδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στη συνολική βαθμολογία της κλίμακας HAM-A, στους ασθενείς υπό ντουλοξετίνη, έναντι των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Cymbalta 30-120 mg, άπαξ ημερησίως, σε ηλικιωμένους ασθενείς με γενικευμένη αγχώδη διαταραχή, ήταν παρόμοιες με αυτές που παρατηρήθηκαν σε νεώτερους ενήλικες ασθενείς. Ωστόσο, τα δεδομένα που αφορούν σε ηλικιωμένους ασθενείς που εκτέθηκαν στη μέγιστη δόση (120 mg ημερησίως), είναι περιορισμένα και ως εκ τούτου συστήνεται προσοχή κατά της χορήγηση αυτής της δόσης στους ηλικιωμένους ασθενείς.
Διαβητικό Περιφερικό Νευροπαθητικό Άλγος: Η αποτελεσματικότητα του Cymbalta στη θεραπευτική αντιμετώπιση του διαβητικού νευροπαθητικού άλγους τεκμηριώθηκε σε 2 τυχαιοποιημένες , 12 εβδομάδων, διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, σταθερής δόσης μελέτες σε ενήλικες (22 έως 88 ετών) ασθενείς που έπασχαν από διαβητικό νευροπαθητικό άλγος για τουλάχιστον 6 μήνες. Οι ασθενείς που πληρούσαν τα διαγνωστικά κριτήρια για μείζονα καταθλιπτική διαταραχή είχαν
αποκλεισθεί από αυτές τις μελέτες. Η μέτρηση πρωταρχικής έκβασης ήταν η εβδομαδιαία μέση τιμή του μέσου όρου του άλγους κατά τη διάρκεια του 24ώρου, όπως συλλέχθηκε από το ημερήσιο ημερολόγιο των ασθενών στην κλίμακα 11-σημείων κατά Likert.
Και στις δύο μελέτες, το Cymbalta σε δόσεις των 60 mg άπαξ ημερησίως και 60 mg δις ημερησίως, μείωσε σημαντικά το άλγος σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η επίδραση αυτή σε μερικούς ασθενείς ήταν εμφανής από την πρώτη εβδομάδα της αγωγής. Η διαφορά στη μέση βελτίωση μεταξύ των δύο ομάδων ασθενών υπό δραστική ουσία δεν ήταν σημαντική. Αναφερθείσα ελάττωση άλγους, τουλάχιστον κατά 30%, καταγράφηκε περίπου σε 65% των ασθενών υπό ντουλοξετίνη συγκριτικά με 40% εκείνων υπό εικονικό φάρμακο. Οι αντίστοιχες μετρήσεις για τουλάχιστον 50% ελάττωση του άλγους ήταν, 50% και 26%, αντίστοιχα. Τα ποσοστά κλινικής ανταπόκρισης (50% ή μεγαλύτερη βελτίωση του άλγους) αναλύθηκαν σύμφωνα με το εάν ή όχι οι ασθενείς ένιωθαν υπνηλία κατά τη διάρκεια της αγωγής. Για τους ασθενείς χωρίς υπνηλία, κλινική ανταπόκριση παρατηρήθηκε σε 47% των ασθενών υπό ντουλοξετίνη και σε 27% των ασθενών υπό εικονικό φάρμακο. Τα ποσοστά κλινικής ανταπόκρισης με υπνηλία ήταν 60% για τους ασθενείς υπό ντουλοξετίνη και 30% για τους ασθενείς υπό εικονικό φάρμακο. Οι ασθενείς που δεν εμφάνιζαν ελάττωση του άλγους κατά 30% εντός 60 ημερών της αγωγής, ήταν απίθανο να φθάσουν το επίπεδο αυτό κατά τη διάρκεια περαιτέρω αγωγής.
Σε μία μη-ελεγχόμενη μακροχρόνια μελέτη ανοιχτού σχεδιασμού, η ελάττωση του άλγους σε ασθενείς που ανταποκρίνονται σε οξεία θεραπεία 8- εβδομάδων με Cymbalta 60 mg άπαξ ημερησίως, διατηρήθηκε για επιπλέον 6 μήνες όπως προέκυψε από τη μεταβολή του μέσου 24ώρου άλγους στην κλίμακα Brief Pain Inventory (ΒPI).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η χορήγηση της ντουλοξετίνης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 7 ετών.
Δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, παράλληλες κλινικές δοκιμές διεξήχθησαν σε 800 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 7 έως 17 ετών, με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή (βλέπε παράγραφο 4.2). Οι δύο αυτές μελέτες περιλάμβαναν μία οξεία φάση, διάρκειας 10 εβδομάδων, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο και ενεργό φάρμακο (φλουοξετίνη), η οποία ακολουθήθηκε από 6-μηνη περίοδο επέκτασης αγωγής, ελεγχόμενη με ενεργό φάρμακο. Ούτε η ντουλοξετίνη (30-120 mg) ούτε το σκέλος ενεργού φαρμάκου (φλουοξετίνη 20-40 mg) διαφοροποιήθηκαν στατιστικά από το εικονικό φάρμακο, αναφορικά με τις μεταβολές, μεταξύ αρχικής εκτίμησης και καταληκτικού σημείου, στη συνολική βαθμολογία της Αναθεωρημένης Κλίμακας Αξιολόγησης Παιδικής Κατάθλιψης (CDRS-R). Η διακοπή της θεραπείας, λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών, ήταν πιο συχνή στους ασθενείς που λάμβαναν ντουλοξετίνη, σε σύγκριση με αυτούς που λάμβαναν φλουοξετίνη, κυρίως λόγω της ναυτίας. Κατά τη διάρκεια της οξείας φάσης των 10 εβδομάδων, αναφέρθηκαν αυτοκτονικές συμπεριφορές (ντουλοξετίνη 0/333 [0%], φλουοξετίνη 2/225 [0,9%], εικονικό φάρμακο 1/220 [0,5%]). Κατά τη συνολική διάρκεια των 36 εβδομάδων της μελέτης, 6 στους 333 ασθενείς που είχαν αρχικά τυχαιοποιηθεί σε ντουλοξετίνη και 3 στους 225 ασθενείς, που είχαν αρχικά τυχαιοποιηθεί σε φλουοξετίνη, παρουσίασαν αυτοκτονική συμπεριφορά (η προσαρμοσμένη στην έκθεση επίπτωση της αυτοκτονικής συμπεριφοράς ήταν 0,039 συμβάντα ανά έτος ασθενή, για τη ντουλοξετίνη και 0,026 συμβάντα ανά έτος ασθενή, για τη φλουοξετίνη). Επιπλέον, ένας ασθενής που άλλαξε από εικονικό φάρμακο σε ντουλοξετίνη, παρουσίασε αυτοκτονική συμπεριφορά ενώ λάμβανε ντουλοξετίνη.
Μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διεξήχθη σε 272 ασθενείς, με γενικευμένη αγχώδη διαταραχή, ηλικίας 7-17 ετών. Η μελέτη περιλάμβανε μια οξεία φάση, διάρκειας 10 εβδομάδων ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, ακολουθούμενη από μια περίοδο επέκτασης αγωγής, διάρκειας 18 εβδομάδων. Κατά τη διάρκεια αυτής της μελέτης χρησιμοποιήθηκε ευέλικτο δοσολογικό σχήμα προκειμένου να υπάρχει η δυνατότητα σταδιακής αύξησης της δόσης από 30 mg άπαξ ημερησίως, σε μεγαλύτερες δόσεις (μέγιστη 120 mg άπαξ ημερησίως). Η θεραπεία με ντουλοξετίνη έδειξε στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερη βελτίωση των συμπτωμάτων της γενικευμένης αγχώδους διαταραχής, όπως αυτή μετρήθηκε με το βαθμό σοβαρότητας PARS για γενικευμένη αγχώδη διαταραχή (μέση διαφορά μεταξύ ντουλοξετίνης και εικονικού φαρμάκου 2,7 βαθμοί [95% CI 1,3-4,0]), μετά από 10 εβδομάδες θεραπείας. Η διατήρηση του αποτελέσματος δεν έχει αξιολογηθεί. Δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφοροποίηση στη διακοπή της θεραπείας, λόγω ανεπιθύμητων
ενεργειών, μεταξύ των ομάδων ντουλοξετίνης και εικονικού φαρμάκου, κατά τη διάρκεια των 10 εβδομάδων της οξείας φάσης της θεραπείας. Δύο ασθενείς, οι οποίοι άλλαξαν από εικονικό φάρμακο σε ντουλοξετίνη μετά την οξεία φάση, παρουσίασαν αυτοκτονική συμπεριφορά ενώ λάμβαναν ντουλοξετίνη κατά τη διάρκεια της φάσης επέκτασης. Δεν έχει εξαχθεί συμπέρασμα ως προς τη σχέση οφέλους/κινδύνου, σε αυτή την ηλικιακή ομάδα (βλέπε επίσης παραγράφους 4.2 και 4.8).
Μία μεμονωμένη μελέτη πραγματοποιήθηκε σε παιδιατρικούς ασθενείς με σύνδρομο νεανικής πρωτοπαθούς ινομυαλγίας (JPFS), στην οποία η ομάδα που έλαβε θεραπεία με ντουλοξετίνη δεν διαχωρίστηκε από την ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο ως προς την κύρια μέτρηση της αποτελεσματικότητας. Συνεπώς, δεν υπάρχουν δεδομένα αποτελεσματικότητας σε αυτόν τον παιδιατρικό πληθυσμό ασθενών. Η τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, παράλληλη μελέτη της ντουλοξετίνης διεξήχθη σε 184 εφήβους ηλικίας 13 έως 18 ετών (μέση ηλικία 15,53 έτη) με JPFS. Η μελέτη περιλάμβανε μια 13-εβδομάδων διπλά-τυφλή περίοδο κατά την οποία οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε ντουλοξετίνη 30 mg/60 mg ή σε εικονικό φάρμακο, άπαξ ημερησίως. Η ντουλοξετίνη δεν έδειξε αποτελεσματικότητα στη μείωση του άλγους σύμφωνα με την μέτρηση της κύριας έκβασης του καταληκτικού σημείου του μέσου άλγους της κλίμακας Brief Pain Inventory (BPI): η μέση αλλαγή των ελαχίστων τετραγώνων (LS) από την αρχική τιμή του μέσου όρου για το άλγος της κλίμακας BPI στις 13 εβδομάδες ήταν -0,97 στην ομάδα που έλαβε το εικονικό φάρμακο, σε σύγκριση με το -1,62 στην ομάδα που έλαβε ντουλοξετίνη 30/60 mg (p = 0,052). Τα αποτελέσματα ασφαλείας αυτής της μελέτης ήταν σύμφωνα με το γνωστό προφίλ ασφαλείας της ντουλοξετίνης.
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Cymbalta σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία μείζονος καταθλιπτικής διαταραχής, του διαβητικού νευροπαθητικού άλγους και της γενικευμένης αγχώδους διαταραχής. Βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.
Η ντουλοξετίνη χορηγείται ως μοναδικό εναντιομερές. Η ντουλοξετίνη μεταβολίζεται εκτεταμένα από ένζυμα οξείδωσης (CYP1A2 και το CYP2D6 που εμφανίζει πολυμορφισμό). Η οξείδωση ακολουθείται από σύζευξη. Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ντουλοξετίνης εμφανίζουν μεγάλη ποικιλία (γενικά 50-60%) μεταξύ των ατόμων, μερικώς οφειλόμενη στο φύλο, την ηλικία, το κάπνισμα και τη μεταβολική κατάσταση του ασθενούς ως προς το CYP2D6.
Απορρόφηση: Η ντουλοξετίνη απορροφάται καλά μετά την από του στόματος χορήγηση και η Cmax επιτυγχάνεται 6 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της από του στόματος χορηγούμενης ντουλοξετίνης κυμαίνεται από 32% έως 80% (με μέση 50%). Η λήψη τροφής καθυστερεί το χρόνο επίτευξης της μέγιστης συγκέντρωσης από 6 σε 10 ώρες και μειώνει οριακά την έκταση της απορρόφησης (περίπου 11%). Οι μεταβολές αυτές δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές.
Κατανομή: Η ντουλοξετίνη συνδέεται κατά περίπου 96% με τις ανθρώπινες πρωτεΐνες του πλάσματος. Η ντουλοξετίνη συνδέεται τόσο με τη λευκωματίνη όσο και με την άλφα-1 όξινη γλυκοπρωτεϊνη. Η πρωτεϊνική σύνδεση δεν επηρεάζεται από την παρουσία νεφρικής ή ηπατικής δυσλειτουργίας.
Βιομετασχηματισμός: Η ντουλοξετίνη μεταβολίζεται εκτεταμένα και οι μεταβολίτες αποβάλλονται κυρίως δια των ούρων. Τα κυτοχρώματα P450-2D6 και 1A2 καταλύουν το σχηματισμό των δύο κύριων μεταβολιτών της, της συζευγμένης με γλυκουρονίδιο, 4-υδρόξυ ντουλοξετίνης και της συζευγμένης με θειϊκό, 5-υδρόξυ 6-μεθόξυ ντουλοξετίνης. Με βάση in vitro μελέτες, οι μεταβολίτες της ντουλοξετίνης στην κυκλοφορία θεωρούνται φαρμακολογικά αδρανείς. Η φαρμακοκινητική της ντουλοξετίνης σε ασθενείς οι οποίοι μεταβολίζουν πτωχά όσον αφορά στο CYP2D6, δεν έχει μελετηθεί ειδικά. Περιορισμένα δεδομένα υποδηλώνουν ότι, τα επίπεδα πλάσματος της ντουλοξετίνης είναι υψηλότερα στους ασθενείς αυτούς.
Αποβολή: Ο χρόνος ημιζωής της ντουλοξετίνης κυμαίνεται από 8 έως 17 ώρες (μέσος χρόνος ημιζωής 12 ώρες). Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση η κάθαρση της ντουλοξετίνης στο πλάσμα κυμαίνεται από
22 l/hr έως 46 l/hr (μέση τιμή 36 l/hr). Μετά τη χορήγηση μίας δόσης από στόματος η εμφανής κάθαρση της ντουλοξετίνης στο πλάσμα κυμαίνεται από 33 έως 261 l/hr (μέση τιμή
101 l/hr).
Ειδικοί Πληθυσμοί
Φύλο: Φαρμακοκινητικές διαφορές έχουν παρατηρηθεί μεταξύ ανδρών και γυναικών (η εμφανής κάθαρση πλάσματος είναι περίπου 50% χαμηλότερη στις γυναίκες). Με βάση την αλληλοεπικάλυψη στο εύρος της κάθαρσης πλάσματος, οι φαρμακοκινητικές διαφορές με βάση το φύλο του ασθενούς, δεν δικαιολογούν τη σύσταση χορήγησης μειωμένης δόσης σε γυναίκες ασθενείς.
Ηλικία: Φαρμακοκινητικές διαφορές έχουν παρατηρηθεί μεταξύ νεότερων γυναικών και γυναικών μεγαλύτερης ηλικίας (≥ 65 ετών) (η AUC αυξάνεται κατά περίπου 25% και ο χρόνος ημιζωής είναι κατά περίπου 25% παρατεταμένος στους ηλικιωμένους, αν και το μέγεθος των μεταβολών αυτών δεν είναι επαρκές ώστε να απαιτείται δοσολογική αναπροσαρμογή. Ως γενική σύσταση απαιτείται προσοχή κατά τη θεραπευτική αντιμετώπιση των ηλικιωμένων ασθενών (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4)
Νεφρική δυσλειτουργία: Οι ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD) που υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση, είχαν διπλάσιες τιμές των Cmax και AUC της ντουλοξετίνης σε σύγκριση με υγιείς εθελοντές. Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα της ντουλοξετίνης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία είναι περιορισμένα.
Ηπατική δυσλειτουργία: Η μέτριας σοβαρότητας ηπατική νόσος (Κατηγορίας Β στην ταξινόμηση κατά Child Pugh) επηρέασε τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ντουλοξετίνης. Συγκριτικά με υγιείς εθελοντές η εμφανιζόμενη κάθαρση της ντουλοξετίνης στο πλάσμα ήταν κατά 79% μικρότερη, ο εμφανιζόμενος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής ήταν 2,3 φορές μεγαλύτερος και η περιοχή-AUC ήταν 3,7 φορές υψηλότερη στους ασθενείς με μέτριας σοβαρότητας ηπατική νόσο. Η φαρμακοκινητική της ντουλοξετίνης και των μεταβολιτών της δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική ανεπάρκεια.
Μητέρες που θηλάζουν: Η διάθεση της ντουλοξετίνης έχει μελετηθεί σε 6 γυναίκες που θήλαζαν οι οποίες ήταν τουλάχιστον 12 εβδομάδες μετά τον τοκετό. Η ντουλοξετίνη ανιχνεύτηκε στο μητρικό γάλα και οι συγκεντρώσεις στη σταθερή κατάσταση στο μητρικό γάλα ήταν περίπου στο ένα τέταρτο των αντίστοιχων στο πλάσμα. Η ποσότητα της ντουλοξετίνης στο μητρικό γάλα ήταν περίπου
7 μg/ημερησίως με τη χορήγηση δόσης των 40 mg δις ημερησίως. Ο θηλασμός δεν επηρεάζει τη φαρμακοκινητική της ντουλοξετίνης.
Παιδιατρικός πληθυσμός: Η φαρμακοκινητική της ντουλοξετίνης, σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 7 έως 17 ετών, με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή και από του στόματος χορήγηση θεραπευτικής αγωγής 20 έως 120 mg, άπαξ ημερησίως, χαρακτηρίστηκε χρησιμοποιώντας αναλύσεις πληθυσμιακών μοντέλων βασιζόμενα σε 3 μελέτες. Βάσει του μοντέλου, οι συγκεντρώσεις της ντουλοξετίνης στο πλάσμα στη σταθερή κατάσταση, στους παιδιατρικούς ασθενείς, ήταν ως επί το πλείστον, εντός του εύρους συγκεντρώσεων που έχει παρατηρηθεί στους ενήλικες ασθενείς.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - CYMBALTA 60MG/CAP
Περιεχόμενο καψακίου Υπρομελλόζη
Οξική-ηλεκτρική υπρομελλόζη Σακχαρόζη
Σφαιρίδια σακχαρόζης
Tάλκης
Διοξείδιο τιτανίου (E171) Κιτρικός τριαιθυλεστέρας
Επικάλυψη καψακίου
Cymbalta 30 mg Ζελατίνη Λαουρυλοθειικό νάτριο Διοξείδιο τιτανίου (Ε171) Ινδικοκαρμίνιο (Ε132)
Βρώσιμο μελάνι πράσινου χρώματος
Βρώσιμο μελάνι πράσινου χρώματος περιέχει: Συνθετικό μαύρο οξείδιο σιδήρου (Ε172) Συνθετικό κίτρινο οξείδιο σιδήρου (Ε172) Προπυλενογλυκόλη
Κόμμεα λάκκας
Cymbalta 60 mg Ζελατίνη Λαουρυλοθειϊκό νάτριο Διοξείδιο τιτανίου (Ε171) Ινδικοκαρμίνιο (Ε132)
Κίτρινο οξείδιο σιδήρου (Ε172) Βρώσιμο μελάνι λευκού χρώματος
Βρώσιμο μελάνι λευκού χρώματος περιέχει: Διοξείδιο τιτανίου (Ε171) Προπυλενογλυκόλη
Κόμμεα λάκκας Ποβιδόνη
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία. Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30 °C.
Περιέκτες-blister πολυβινυλοχλωριδίου (PVC), πολυαιθυλενίου (PE) και πολυχλωροτριφθοροαιθυλενίου (PCTFE) επικαλυμμένοι με φύλλο αλουμινίου.
Cymbalta 30 mg
Το Cymbalta 30 mg διατίθεται σε συσκευασίες των 7, 28 και 98 σκληρών γαστροανθεκτικών καψακίων.
Cymbalta 60 mg
Το Cymbalta 60 mg διατίθεται σε συσκευασίες των 28, 56, 84 και 98 σκληρών γαστροανθεκτικών
καψακίων και σε πολυσυσκευασίες που περιέχουν 100 (5 συσκευασίες των 20) και 500 (25 συσκευασίες των 20) σκληρά γαστροανθεκτικά καψάκια.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.