DARZALEX INJ.SOL 1800MG/VIAL (120 MG/ML)

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα και συζεύγματα αντισώματος-φαρμάκου, κωδικός ATC: L01FC01.

Το DARZALEX ενέσιμο διάλυμα για υποδόρια χρήση περιέχει ανασυνδυασμένη ανθρώπινη υαλουρονιδάση (rHuPH20). Η rHuPH20 δρα τοπικά και παροδικά για την αποδόμηση της υαλουρονάνης [(HA), μιας γλυκοαμινογλυκάνης που απαντάται φυσικά σε όλον τον οργανισμό] στην εξωκυττάρια θεμέλια ουσία του υποδόριου χώρου διασπώντας τον δεσμό μεταξύ των δύο σακχάρων (N-ακετυλγλυκοζαμίνη και γλυκουρονικό οξύ) που αποτελούν την HA. Η ημίσεια ζωή της rHuPH20 στο δέρμα είναι μικρότερη από 30 λεπτά. Τα επίπεδα της υαλουρονάνης στον υποδόριο ιστό επιστρέφουν στις φυσιολογικές τιμές εντός 24 έως 48 ωρών λόγω της ταχείας βιοσύνθεσης της υαλουρονάνης.

Μηχανισμός δράσης

Το daratumumab είναι ένα ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα (mAb) IgG1κ που συνδέεται με την πρωτεΐνη CD38, η οποία εκφράζεται στην επιφάνεια των κυττάρων σε μια πληθώρα αιματολογικών κακοηθειών, συμπεριλαμβανομένων των κλωνικών πλασματοκυττάρων στο πολλαπλούν μυέλωμα και την AL αμυλοείδωση, καθώς και σε άλλους κυτταρικούς τύπους και ιστούς. Η πρωτεΐνη CD38 έχει πολλαπλές λειτουργίες, όπως διαμεσολαβούμενη από υποδοχείς προσκόλληση, μεταγωγή σημάτων και ενζυμική δράση.

Το daratumumab έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλει ισχυρά την in vivo ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων που εκφράζουν την CD38. Με βάση μελέτες in vitro, το daratumumab μπορεί να χρησιμοποιεί πολλαπλές εκτελεστικές λειτουργίες, με αποτέλεσμα τη διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό θανάτωση των καρκινικών κυττάρων. Οι μελέτες αυτές υποδηλώνουν ότι το daratumumab μπορεί να επάγει λύση των κυττάρων του όγκου μέσω εξαρτώμενης από το συμπλήρωμα κυτταροτοξικότητας, εξαρτώμενης από αντισώματα κυτταρικής κυτταροτοξικότητας και εξαρτώμενης από αντισώματα κυτταρικής φαγοκυττάρωσης σε κακοήθειες που εκφράζουν την CD38. Ένα υποσύνολο προερχόμενων από το μυελό κατασταλτικών κυττάρων (CD38+MDSC), ρυθμιστικών ^{Τ-λεμφοκυττάρων (CD38+T}regs^{) και Β-κυττάρων (CD38+B}regs^{) μειώνονται από προκαλούμενη από το} daratumumab κυτταρική λύση. Τα Τ-λεμφοκύτταρα (CD3+, CD4+, και CD8+) είναι επίσης γνωστό ότι εκφράζουν τον CD38, ανάλογα με το στάδιο ανάπτυξης και το επίπεδο ενεργοποίησής τους.

Σημαντική αύξηση του απόλυτου αριθμού των CD4+ και CD8+ T-λεμφοκυττάρων και των ποσοστών των λεμφοκυττάρων παρατηρήθηκαν με τη θεραπεία με daratumumab στο αίμα και στο μυελό των οστών. Επιπλέον, ο προσδιορισμός αλληλουχίας DNA του υποδοχέα των T-λεμφοκυττάρων επαλήθευσε ότι η κλωνικότητα των Τ-λεμφοκυττάρων αυξήθηκε με τη θεραπεία με daratumumab, υποδεικνύοντας ανοσο-ρυθμιστικές επιδράσεις που μπορεί να συμβάλλουν στην κλινική ανταπόκριση.

Το daratumumab επήγαγε απόπτωση in vitro μετά από διαμεσολαβούμενη από Fc διασύνδεση. Επιπλέον, το daratumumab ρύθμισε την ενζυμική δράση της CD38 αναστέλλοντας τη δράση του ενζύμου κυκλάση και διεγείροντας την δράση της υδρολάσης. Η σημασία αυτών των in vitro επιδράσεων σε κλινικό περιβάλλον και οι επιπτώσεις στην αύξηση του όγκου δεν είναι καλά κατανοητές.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Αριθμός φυσικών φονικών κυττάρων (NK) και Τ-λεμφοκυττάρων

Τα NK-κύτταρα είναι γνωστό ότι εκφράζουν υψηλά επίπεδα της CD38 και είναι επιρρεπή σε διαμεσολαβούμενη από το daratumumab κυτταρική λύση. Με τη θεραπεία με daratumumab παρατηρήθηκαν μειωμένοι απόλυτοι αριθμοί και ποσοστά των συνολικών NK-κυττάρων (CD16+CD56+) και των ενεργοποιημένων (CD16+CD56^dim) NK-κυττάρων στο περιφερικό ολικό αίμα και στο μυελό των οστών. Ωστόσο, τα αρχικά επίπεδα των NK-κυττάρων δεν παρουσίασαν συσχέτιση με την κλινική ανταπόκριση.

Ανοσογονικότητα

Σε ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα, συμπεριλαμβανομένου του έρποντος πολλαπλού μυελώματος με υψηλό κίνδυνο εξέλιξης σε πολλαπλούν μυέλωμα, και AL αμυλοείδωση που έλαβαν θεραπεία με υποδόριο daratumumab σε κλινικές μελέτες μονοθεραπείας και συνδυασμού, λιγότερο από 1% των ασθενών ανέπτυξε εμφανιζόμενα κατά τη θεραπεία αντισώματα κατά του daratumumab και

8 ασθενείς είχαν θετικό αποτέλεσμα σε έλεγχο για εξουδετερωτικά αντισώματα.

Σε ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα, συμπεριλαμβανομένου του έρποντος πολλαπλού μυελώματος με υψηλό κίνδυνο εξέλιξης σε πολλαπλούν μυέλωμα, και AL αμυλοείδωση, η επίπτωση εμφανιζόμενων κατά τη θεραπεία αντισωμάτων κατά της rHuPH20 ήταν 8,9% (133/1.491) σε ασθενείς που έλαβαν είτε μονοθεραπεία με υποδόριο σκεύασμα DARZALEX είτε συνδυασμό με υποδόριο σκεύασμα DARZALEX και 1 ασθενής είχε θετικό αποτέλεσμα σε έλεγχο για εξουδετερωτικά αντισώματα. Τα αντισώματα κατά της rHuPH20 δεν φάνηκε να επηρεάζουν την έκθεση στο daratumumab. Η κλινική σημασία της ανάπτυξης αντισωμάτων κατά του daratumumab ή της rHuPH20 μετά από θεραπεία με το υποδόριο σκεύασμα DARZALEX δεν είναι γνωστή.

Κλινική εμπειρία του διαλύματος DARZALEX για υποδόρια ένεση (υποδόριο σκεύασμα)

Μονοθεραπεία – υποτροπιάζον/ανθεκτικό πολλαπλούν μυέλωμα

Στη μελέτη MMY3012, μια ανοικτή, τυχαιοποιημένη, φάσης III μελέτη μη κατωτερότητας, συγκρίθηκαν η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της θεραπείας με DARZALEX ενέσιμο διάλυμα για υποδόρια χρήση (1.800 mg) έναντι του ενδοφλεβίως χορηγούμενου (16 mg/kg) daratumumab σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό πολλαπλούν μυέλωμα οι οποίοι είχαν λάβει τουλάχιστον

3 προηγούμενες γραμμές θεραπείας, συμπεριλαμβανομένων ενός αναστολέα πρωτεασώματος (PI) και ενός ανοσορρυθμιστικού παράγοντα (IMiD) ή οι οποίοι ήταν διπλά ανθεκτικοί σε έναν PI και έναν IMiD. Η θεραπεία συνεχίστηκε έως την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας ή εξέλιξης της νόσου.

Συνολικά, τυχαιοποιήθηκαν 522 ασθενείς: 263 στο σκέλος του υποδόριου σκευάσματος DARZALEX και 259 στο σκέλος του ενδοφλεβίως χορηγούμενου daratumumab. Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου στην έναρξη ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν τα 67 έτη (εύρος: 33-92 έτη), το 55% ήταν άντρες και το 78% ήταν Καυκάσιοι. Το διάμεσο σωματικό βάρος των ασθενών ήταν 73 kg (εύρος: 29-138 kg). Οι ασθενείς είχαν λάβει κατά μέσο όρο 4 προηγούμενες γραμμές θεραπείας. Συνολικά, το 51% των ασθενών είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (ASCT), 100% των ασθενών είχαν λάβει στο παρελθόν PI και IMiD και οι περισσότεροι ασθενείς ήταν ανθεκτικοί σε προηγούμενη συστηματική θεραπεία, συμπεριλαμβανομένων των PI και IMiD (49%).

Η μελέτη πέτυχε τα συμπρωτεύοντα καταληκτικά σημεία του συνολικού ποσοστού ανταπόκρισης (ORR) σύμφωνα με τα κριτήρια ανταπόκρισης IMWG (πίνακας 10) και της μέγιστης Ctrough προ της δόσης την ημέρα 1 του κύκλου 3 (βλέπε παράγραφο 5.2).

Πίνακας 10: Κύρια αποτελέσματα από τη μελέτη MMY3012

1. Βάσει του πληθυσμού με πρόθεση θεραπείας.

2. Τιμή p < 0,0001 από έλεγχο Farrington-Manning για την υπόθεση μη κατωτερότητας.

3. Βάσει του πληθυσμού ασφάλειας. Τιμή p < 0,0001 από έλεγχο Cochran-Mantel-Haenszel Chi-Squared.

Μετά από διάμεση παρακολούθηση 29,3 μηνών, η διάμεση OS ήταν 28,2 μήνες (95% CI: 22,8, NE) στο σκέλος του υποδόριου σκευάσματος DARZALEX και 25,6 μήνες (95% CI: 22,1, NE) στο σκέλος του ενδοφλεβίως χορηγούμενου daratumumab.

Τα αποτελέσματα για την ασφάλεια και την ανοχή, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με χαμηλότερο σωματικό βάρος, ήταν σε συμφωνία με το γνωστό προφίλ ασφάλειας του υποδόριου σκευάσματος DARZALEX και του ενδοφλεβίως χορηγούμενου daratumumab.

Τα αποτελέσματα από το τροποποιημένο CTSQ, ένα ερωτηματολόγιο εκβάσεων που συμπληρώνεται από τον ασθενή και αξιολογεί την ικανοποίηση του ασθενούς, έδειξαν ότι οι ασθενείς που έλαβαν το υποδόριο σκεύασμα DARZALEX ανέφεραν μεγαλύτερη ικανοποίηση με τη θεραπεία τους σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν ενδοφλεβίως χορηγούμενο daratumumab. Ωστόσο, οι ανοικτές μελέτες υπόκεινται σε συστηματικά σφάλματα.

Θεραπείες συνδυασμού στο πολλαπλούν μυέλωμα

Θεραπεία συνδυασμού με βορτεζομίμπη, λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (VRd) σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλούν μυέλωμα, οι οποίοι είναι κατάλληλοι για αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (ASCT)

Η μελέτη MMY3014 ήταν μια ανοικτή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο, μελέτη φάσης III στην οποία συγκρίθηκε η θεραπεία εφόδου και εδραίωσης με υποδόριο σκεύασμα DARZALEX (1.800 mg) σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη, λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (D-VRd), ακολουθούμενη από θεραπεία συντήρησης με DARZALEX σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη, με τη θεραπεία με βορτεζομίμπη, λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (VRd), ακολουθούμενη από θεραπεία συντήρησης με λεναλιδομίδη, σε ασθενείς ηλικίας 70 ετών και κάτω, με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλούν μυέλωμα που ήταν κατάλληλοι για ASCT έως την εμφάνιση τεκμηριωμένης εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας. Πριν από τη θεραπεία επιτρεπόταν μια σύντομη αγωγή έκτακτης ανάγκης με κορτικοστεροειδή (ισοδύναμο δεξαμεθαζόνης 40 mg/ημέρα για μέγιστο διάστημα 4 ημερών). Οι ασθενείς έλαβαν υποδόριο σκεύασμα DARZALEX (1.800 mg) το οποίο χορηγήθηκε υποδορίως μία φορά την εβδομάδα (ημέρες 1, 8, 15 και 22) για τους κύκλους 1-2 και εν συνεχεία μία φορά κάθε δύο εβδομάδες (ημέρες 1 και 15) για τους κύκλους 3-6. Ως θεραπεία συντήρησης (κύκλοι 7+), οι ασθενείς έλαβαν υποδόριο σκεύασμα DARZALEX (1.800 mg) μία φορά κάθε τέσσερις εβδομάδες. Οι ασθενείς που πέτυχαν MRD αρνητικότητα η οποία διατηρήθηκε για τουλάχιστον 12 μήνες και είχαν λάβει θεραπεία συντήρησης για τουλάχιστον 24 μήνες διέκοψαν τη θεραπεία με υποδόριο σκεύασμα DARZALEX (1.800 mg). Η βορτεζομίμπη χορηγήθηκε με υποδόρια (SC) ένεση σε δόση 1,3 mg/m²

επιφάνειας σώματος δύο φορές την εβδομάδα για δύο εβδομάδες (ημέρες 1, 4, 8 και 11) επαναλαμβανόμενων κύκλων διάρκειας 28 ημερών (4 εβδομάδων) κύκλοι 1-6. Η λεναλιδομίδη χορηγήθηκε από στόματος στη δόση των 25 mg ημερησίως τις ημέρες 1 έως 21 κατά τη διάρκεια των κύκλων 1-6. Ως θεραπεία συντήρησης (κύκλοι 7+), οι ασθενείς έλαβαν 10 mg λεναλιδομίδης ημερησίως τις ημέρες 1-28 (συνεχόμενα) κάθε κύκλου έως την εμφάνιση τεκμηριωμένης εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας. Η δεξαμεθαζόνη (από στόματος ή ενδοφλεβίως) χορηγήθηκε στη δόση των 40 mg τις ημέρες 1-4 και τις ημέρες 9-12 των κύκλων 1-6. Τις ημέρες ένεσης του υποδόριου σκευάσματος DARZALEX (1.800 mg), η δόση της δεξαμεθαζόνης χορηγήθηκε από στόματος ή ενδοφλεβίως ως φαρμακευτικό προϊόν πριν από την ένεση. Οι προσαρμογές των δόσεων για τη βορτεζομίμπη, τη λεναλιδομίδη και τη δεξαμεθαζόνη πραγματοποιήθηκαν σύμφωνα με τις πληροφορίες συνταγογράφησης του παρασκευαστή.

Συνολικά τυχαιοποιήθηκαν 709 ασθενείς: 355 στο σκέλος D-VRd και 354 στο σκέλος VRd. Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας. Η διάμεση ηλικία ήταν 60 έτη (εύρος: 31 έως 70 έτη). Η πλειοψηφία ήταν άνδρες (59%), το 64% είχαν βαθμολογία λειτουργικής κατάστασης κατά ECOG 0, το 31% είχαν βαθμολογία λειτουργικής κατάστασης κατά ECOG 1 και το 5% είχαν βαθμολογία λειτουργικής κατάστασης κατά ECOG 2. Επιπλέον, το 51% είχαν νόσο σταδίου ISS I, το 34% είχαν νόσο σταδίου ISS II, το 15% είχαν νόσο σταδίου ISS III, το 75% είχαν τυπικό κυτταρογενετικό κίνδυνο, το 22% είχαν υψηλό κυτταρογενετικό κίνδυνο (del17p, t[4;14], t[14;16]), και το 3% είχαν ασαφή κυτταρογενετικό κίνδυνο.

Με διάμεση παρακολούθηση 47,5 μηνών, η πρωταρχική ανάλυση της PFS στη μελέτη MMY3014 κατέδειξε βελτίωση της PFS στο σκέλος D-VRd, συγκριτικά με το σκέλος VRd (HR=0,42, 95% CI: 0,30, 0,59, p<0,0001). Η διάμεση PFS δεν επετεύχθη σε κανένα από τα δύο σκέλη.

Εικόνα 1: Καμπύλη Kaplan-Meier της PFS στη μελέτη MMY3014

Επιπλέον αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη ΜΜΥ3014 παρουσιάζονται στον πίνακα 11 παρακάτω.

Πίνακας 11: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη MMY3014^a

D-VRd=daratumumab-βορτεζομίμπη-λεναλιδομίδη-δεξαμεθαζόνη, VRd=βορτεζομίμπη-λεναλιδομίδη-δεξαμεθαζόνη,

MRD=ελάχιστη υπολειμματική νόσος, CI=διάστημα εμπιστοσύνης

1. Βάσει πληθυσμού πρόθεσης θεραπείας

2. Τιμή p από το Cochran Mantel-Haenszel Chi-Squared test

3. Οι ασθενείς πέτυχαν τόσο MRD αρνητικότητα (όριο 10^-5) όσο και CR ή καλύτερη

4. Χρησιμοποιείται μία Mantel-Haenszel εκτίμηση του κοινού λόγου πιθανοτήτων (common odds ratio) για τους διαστρωματωμένους πίνακες

Θεραπεία συνδυασμού με βορτεζομίμπη, λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (VRd) σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλούν μυέλωμα, για τους οποίους δεν έχει προγραμματιστεί ASCT ως αρχική θεραπεία ή οι οποίοι είναι ακατάλληλοι για ASCT

Η μελέτη MMY3019 ήταν μια ανοικτή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη φάσης III στην οποία συγκρίθηκε το υποδόριο σκεύασμα DARZALEX (1.800 mg) σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη, λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (D-VRd) με τη θεραπεία με βορτεζομίμπη, λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (VRd) σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλούν μυέλωμα για τους οποίους δεν είχε προγραμματιστεί ASCT ως αρχική θεραπεία ή οι οποίοι δεν ήταν κατάλληλοι για ASCT. Πριν από τη θεραπεία επιτρεπόταν μια σύντομη αγωγή έκτακτης ανάγκης με κορτικοστεροειδή (ισοδύναμο δεξαμεθαζόνης 40 mg/ημέρα για μέγιστο διάστημα 4 ημερών). Οι ασθενείς έλαβαν υποδόριο σκεύασμα DARZALEX (1.800 mg) το οποίο χορηγήθηκε υποδορίως μία φορά την εβδομάδα (ημέρες 1, 8 και 15) για τους κύκλους 1 έως 2 και εν συνεχεία μία φορά κάθε τρεις εβδομάδες για τους κύκλους 3 έως 8 και μία φορά κάθε τέσσερις εβδομάδες στον κύκλο 9 και εφεξής, έως την εμφάνιση τεκμηριωμένης εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας. Η βορτεζομίμπη χορηγήθηκε με υποδόρια ένεση σε δόση 1,3 mg/m² επιφάνειας σώματος δύο φορές την εβδομάδα (ημέρες 1, 4, 8 και 11) επαναλαμβανόμενων κύκλων 21-ημερών (3 εβδομάδων),

κύκλοι 1-8. Η λεναλιδομίδη χορηγήθηκε από στόματος στη δόση των 25 mg ημερησίως τις ημέρες 1 έως 14 κατά τη διάρκεια των κύκλων 1-8 και τις ημέρες 1-21 κατά τη διάρκεια του κύκλου 9 και εφεξής. Η δεξαμεθαζόνη χορηγήθηκε από στόματος σε δόση 20 mg τις ημέρες 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 και

12 καθενός από τους κύκλους 1-8 διάρκειας 21 ημερών (3 εβδομάδων) και τις ημέρες 1, 8, 15 και 22 κάθε κύκλου διάρκειας 28 ημερών (4 εβδομάδων) κατά τη διάρκεια του κύκλου 9 και εφεξής. Τις ημέρες ένεσης του υποδόριου σκευάσματος DARZALEX (1.800 mg), η δόση της δεξαμεθαζόνης χορηγήθηκε από στόματος ή ενδοφλεβίως ως φαρμακευτική αγωγή πριν από την ένεση. Οι προσαρμογές των δόσεων για τη βορτεζομίμπη, τη λεναλιδομίδη και τη δεξαμεθαζόνη πραγματοποιήθηκαν σύμφωνα με τις πληροφορίες συνταγογράφησης του παρασκευαστή.

Συνολικά τυχαιοποιήθηκαν 395 ασθενείς: 197 στο σκέλος D-VRd και 198 στο σκέλος VRd. Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας. Η διάμεση ηλικία ήταν 70 έτη (εύρος: 31 έως 80 έτη). Το πενήντα τοις εκατό ήταν άνδρες, το 39% είχαν βαθμολογία λειτουργικής κατάστασης κατά ECOG 0, το 51% είχαν βαθμολογία λειτουργικής κατάστασης κατά ECOG 1 και το 9% είχαν βαθμολογία λειτουργικής κατάστασης κατά ECOG 2. Το δεκαοκτώ τοις εκατό ήταν ηλικίας κάτω των 70 ετών και ακατάλληλοι για μεταμόσχευση και το 27% ήταν ηλικίας κάτω των 70 ετών και σε αναβολή μεταμόσχευσης.

Επιπλέον, το 34% είχαν νόσο σταδίου ISS I, το 38% είχαν νόσο σταδίου ISS II, το 28% είχαν νόσο σταδίου ISS III, το 75% είχαν τυπικό κυτταρογενετικό κίνδυνο, το 13% είχαν υψηλό κυτταρογενετικό κίνδυνο (del17p, t[4;14], t[14;16]) και το 11% είχαν ασαφή κυτταρογενετικό κίνδυνο.

Με διάμεση παρακολούθηση 22,3 μηνών, η πρωταρχική ανάλυση της MRD στη μελέτη MMY3019 κατέδειξε βελτίωση στο συνολικό ποσοστό MRD αρνητικότητας (με NGS 10^-5 ή χαμηλότερο) για ασθενείς που πέτυχαν ανταπόκριση CR ή καλύτερη στο σκέλος D-VRd σε σύγκριση με το σκέλος VRd. Τα συνολικά ποσοστά MRD αρνητικότητας ήταν 53,3% (95% CI: 46,1, 60,4) στο σκέλος

D-VRd και 35,4% (95% CI: 28,7, 42,4) στο σκέλος VRd (λόγος πιθανοτήτων [D-VRd έναντι VRd] 2,07 με 95% CI: 1,38, 3,10, p=0,0004).

Κατά τον χρόνο της πρωταρχικής ανάλυσης της MRD, παρατηρήθηκε βελτίωση στο συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης CR ή καλύτερης στο σκέλος D-VRd σε σύγκριση με το σκέλος VRd. Τα συνολικά ποσοστά ανταπόκρισης CR ή καλύτερης ήταν 76,6% (95% CI: 70,1, 82,4) στο σκέλος

D-VRd και 59,1% (95% CI: 51,9, 66,0) στο σκέλος VRd (λόγος πιθανοτήτων [D-VRd έναντι VRd] 2,31, 95% CI: 1,48, 3,60, p=0,0002).

Με διάμεση παρακολούθηση 39 μηνών, μια ενδιάμεση ανάλυση της PFS στη Μελέτη MMY3019 κατέδειξε βελτίωση της PFS στο σκέλος D-VRd σε σύγκριση με το σκέλος VRd (HR=0,61, 95% CI: 0,42, 0,90, p=0,0104). Η διάμεση PFS δεν είχε επιτευχθεί σε κανένα από τα δύο σκέλη. Με πιο ώριμα δεδομένα PFS στην τελική ανάλυση της PFS, η επίδραση της θεραπείας για την PFS ήταν βελτιωμένη με λόγο κινδύνου 0,57 (95% CI: 0,41, 0,79). Η διάμεση PFS δεν είχε επιτευχθεί στο σκέλος D-VRd και ήταν 52,6 μήνες στο σκέλος VRd.

Εικόνα 2: Καμπύλη Kaplan-Meier της PFS στην τελική ανάλυση στη μελέτη MMY3019

Κατά τον χρόνο της ενδιάμεσης ανάλυσης της PFS, παρατηρήθηκε βελτίωση στο ποσοστό της διατηρούμενης για 1 έτος MRD αρνητικότητας (με NGS 10^-5 ή χαμηλότερο) για ασθενείς που πέτυχαν ανταπόκριση CR ή καλύτερη στο σκέλος D-VRd σε σύγκριση με το σκέλος VRd. Τα ποσοστά διατηρούμενης MRD αρνητικότητας ήταν 42,6% (95% CI: 35,6, 49,9) στο σκέλος D-VRd και 25,3%

(95% CI: 19,4, 31,9) στο σκέλος VRd (λόγος πιθανοτήτων [D-VRd έναντι VRd] 2,18 με 95% CI:

1,42, 3,34, p=0,0003).

Επιπλέον αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τη Μελέτη MMY3019 παρουσιάζονται στον πίνακα 12 παρακάτω.

Πίνακας 12: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από την τελική ανάλυση PFS της μελέτης MMY3019^a

D-VRd=daratumumab-βορτεζομίμπη-λεναλιδομίδη-δεξαμεθαζόνη, VRd=βορτεζομίμπη-λεναλιδομίδη-δεξαμεθαζόνη,

MRD=ελάχιστη υπολειμματική νόσος, CI=διάστημα εμπιστοσύνης

1. Βάσει του πληθυσμού με πρόθεση θεραπείας, διάμεση παρακολούθηση 59 μηνών

2. Οι ασθενείς πέτυχαν τόσο MRD αρνητικότητα (όριο 10^-5 ή χαμηλότερο) όσο και CR ή καλύτερη

3. Χρησιμοποιείται μία Mantel-Haenszel εκτίμηση του κοινού λόγου για τους διαστρωματωμένους πίνακες. Οι παράγοντες διαστρωμάτωσης είναι: Σταδιοποίηση κατά ISS (I, II, III), ηλικία/καταλληλότητα για μεταμόσχευση (ηλικία < 70 ετών ακατάλληλοι, ή ηλικία< 70 ετών και άρνηση για μεταμόσχευση, ή ηλικία ≥ 70 ετών) σύμφωνα με την τυχαιοποίηση. Λόγος πιθανοτήτων > 1 υποδεικνύει πλεονέκτημα για τη D-VRd.

4. Ως διατηρούμενη MRD αρνητικότητα ορίζεται η MRD αρνητικότητα που επιβεβαιώνεται από χρονική απόσταση τουλάχιστον 1 έτους χωρίς MRD θετικότητα ενδιαμέσως.

Θεραπείες συνδυασμού στο πολλαπλούν μυέλωμα

Η MMY2040 ήταν μία ανοικτή μελέτη αξιολόγησης της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του υποδόριου σκευάσματος DARZALEX 1.800 mg:

• σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη, μελφαλάνη και πρεδνιζόνη (D-VMP) σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλούν μυέλωμα (ΠΜ) που δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση. Η βορτεζομίμπη χορηγήθηκε με υποδόρια ένεση σε δόση 1,3 mg/m² επιφάνειας σώματος δύο φορές την εβδομάδα τις εβδομάδες 1, 2, 4 και 5 για τον πρώτο κύκλο 6 εβδομάδων (κύκλος 1,

  8 δόσεις), ακολουθούμενη από χορηγήσεις μία φορά την εβδομάδα τις εβδομάδες 1, 2, 4 και 5 για οκτώ επιπλέον κύκλους των 6 εβδομάδων (κύκλοι 2-9, 4 δόσεις ανά κύκλο). Η μελφαλάνη στη δόση των 9 mg/m² και η πρεδνιζόνη στη δόση των 60 mg/m² χορηγήθηκαν από στόματος τις ημέρες 1 έως 4 των εννέα κύκλων διάρκειας 6 εβδομάδων (κύκλοι 1-9). Το υποδόριο σκεύασμα DARZALEX συνεχίστηκε έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας.

• σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (D-Rd) σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό ΠΜ. Η λεναλιδομίδη (25 mg άπαξ ημερησίως από στόματος τις ημέρες 1-21 σε επαναλαμβανόμενους κύκλους των 28 ημερών [4 εβδομάδων]) χορηγήθηκε με χαμηλή δόση δεξαμεθαζόνης 40 mg/εβδομάδα (ή μειωμένη δόση 20 mg/εβδομάδα για ασθενείς ηλικίας

  > 75 ετών ή ΔΜΣ < 18,5). Το υποδόριο σκεύασμα DARZALEX συνεχίστηκε έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας.

• σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη, λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (D-VRd) σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν ΠΜ που είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση. Η βορτεζομίμπη χορηγήθηκε με υποδόρια ένεση σε δόση 1,3 mg/m² επιφάνειας σώματος δύο φορές την εβδομάδα τις εβδομάδες 1 και 2. Η λεναλιδομίδη χορηγήθηκε από στόματος στη δόση των 25 mg άπαξ ημερησίως τις ημέρες 1-14. Η χαμηλής δόσης δεξαμεθαζόνη χορηγήθηκε στη δόση των

40 mg/εβδομάδα σε κύκλους των 3 εβδομάδων. Η συνολική διάρκεια της θεραπείας ήταν 4 κύκλοι.

Συνολικά, εντάχθηκαν 199 ασθενείς (D-VMP: 67, D-Rd: 65, D-VRd: 67). Τα αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα προσδιορίστηκαν με ηλεκτρονικό αλγόριθμο χρησιμοποιώντας τα κριτήρια της IMWG. Η μελέτη πέτυχε το κύριο καταληκτικό σημείο του ORR για τα D-VMP και D-Rd και το κύριο καταληκτικό σημείο της VGPR ή καλύτερης για το D-VRd (βλέπε πίνακα 13).

Πίνακας 13: Αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα από τη μελέτη MMY2040

D-VMP=Daratumumab-βορτεζομίμπη-μελφαλάνη-πρεδνιζόνη, D-Rd= Daratumumab-λεναλιδομίδη, δεξαμεθαζόνη, D-VRd=Daratumumab-βορτεζομίμπη-λεναλιδομίδη-δεξαμεθαζόνη, Daratumumab=υποδόριο σκεύασμα DARZALEX, CI=διάστημα εμπιστοσύνης.

a Βάσει των ασθενών που έλαβαν θεραπεία.

Θεραπεία συνδυασμού με πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (Pd)

Η μελέτη MMY3013 ήταν μια ανοικτή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο, μελέτη φάσης ΙΙΙ στην οποία συγκρίθηκε η θεραπεία με υποδόριο σκεύασμα DARZALEX (1.800 mg) σε συνδυασμό με πομαλιδομίδη και χαμηλή δόση δεξαμεθαζόνης (D-Pd) με τη θεραπεία με πομαλιδομίδη και χαμηλή δόση δεξαμεθαζόνης (Pd) σε ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα οι οποίοι είχαν λάβει τουλάχιστον μία προηγούμενη γραμμή θεραπείας με λεναλιδομίδη και έναν αναστολέα πρωτεασώματος (PI). Η πομαλιδομίδη (4 mg από στόματος μία φορά την ημέρα τις ημέρες 1-21 επαναλαμβανόμενων κύκλων θεραπείας διάρκειας 28 ημερών [4 εβδομάδων]) χορηγήθηκε μαζί με χαμηλή δόση δεξαμεθαζόνης 40 mg/εβδομάδα από στόματος ή ενδοφλεβίως (ή μειωμένη δόση

20 mg/εβδομάδα για ασθενείς ηλικίας > 75 ετών). Τις ημέρες χορήγησης του υποδόριου σκευάσματος DARZALEX, 20 mg από τη δόση της δεξαμεθαζόνης χορηγούνταν ως φαρμακευτικόπροϊόν πριν από τη χορήγηση και τα υπόλοιπα χορηγούνταν την επόμενη ημέρα της χορήγησης. Για τους ασθενείς που λάμβαναν μειωμένη δόση δεξαμεθαζόνης, ολόκληρη η δόση των 20 mg χορηγούνταν ως φαρμακευτικόπροϊόν πριν από τη χορήγηση του υποδόριου σκευάσματος DARZALEX. Οι προσαρμογές των δόσεων για την πομαλιδομίδη και τη δεξαμεθαζόνη πραγματοποιήθηκαν σύμφωνα με τις πληροφορίες συνταγογράφησης του παρασκευαστή. Η θεραπεία συνεχίστηκε και στα δύο σκέλη έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας.

Συνολικά τυχαιοποιήθηκαν 304 ασθενείς: 151 στο σκέλος D-Pd και 153 στο σκέλος Pd. Οι ασθενείς με τεκμηριωμένες αποδείξεις εξέλιξης της νόσου με το τελευταίο σχήμα ή μετά από αυτό συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη. Οι ασθενείς που είχαν εξάνθημα ≥ βαθμού 3 κατά την προηγούμενη θεραπεία αποκλείστηκαν, σύμφωνα με την Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της πομαλιδομίδης. Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 67 έτη (εύρος 35 έως 90 έτη), το 18% ήταν ≥ 75 ετών, το 53% ήταν άνδρες και το 89% ήταν Καυκάσιοι. Ο διάμεσος αριθμός των προηγούμενων γραμμών θεραπείας που είχαν λάβει οι ασθενείς ήταν 2. Όλοι οι ασθενείς είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με έναν αναστολέα πρωτεασώματος (PI) και λεναλιδομίδη και το 56% των ασθενών είχαν υποβληθεί στο παρελθόν σε μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων (ASCT).

Ενενήντα έξι τοις εκατό (96%) των ασθενών είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με βορτεζομίμπη. Η πλειοψηφία των ασθενών ήταν ανθεκτικοί στη λεναλιδομίδη (80%), σε έναν PI (48%) ή σε έναν ανοσορρυθμιστικό παράγοντα και σε έναν PI (42%). Το έντεκα τοις εκατό των ασθενών είχαν λάβει 1 προηγούμενη γραμμή θεραπείας. Όλοι ήταν ανθεκτικοί στη λεναλιδομίδη και το 32,4% ήταν ανθεκτικοί τόσο στη λεναλιδομίδη όσο και σε έναν PI. Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε με βάση την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) σύμφωνα με τα κριτήρια της Διεθνούς Ομάδας Εργασίας για το Πολλαπλούν Μυέλωμα (IMWG).

Με διάμεση παρακολούθηση 16,9 μηνών, η πρωταρχική ανάλυση της PFS στη μελέτη MMY3013 έδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στο σκέλος D-Pd σε σύγκριση με το σκέλος Pd. Η διάμεση PFS ήταν 12,4 μήνες στο σκέλος D-Pd και 6,9 στο σκέλος Pd (HR [95% CI]: 0,63 [0,47, 0,85], p-τιμή = 0,0018), που αντιπροσωπεύει μια μείωση κατά 37% του κινδύνου εμφάνισης εξέλιξης της νόσου ή θανάτου στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με D-Pd έναντι Pd.

Εικόνα 3: Καμπύλη Kaplan-Meier της PFS στη μελέτη MMY3013

Πραγματοποιήθηκε μια επιπλέον προγραμματισμένη ανάλυση παρακολούθησης του OS μετά από διάμεση παρακολούθηση 39,6 μηνών. Σε ωριμότητα OS 57%, η διάμεση OS ήταν 34,4 μήνες στο σκέλος D-Pd και 23,7 μήνες στο σκέλος Pd (HR [95% CI]: 0,82 [0,61, 1,11]).

Επιπλέον αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη MMY3013 παρουσιάζονται στον πίνακα 14 παρακάτω.

Πίνακας 14: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη MMY3013^a

D-Pd=daratumumab-πομαλιδομίδη-δεξαμεθαζόνη, Pd=πομαλιδομίδη-δεξαμεθαζόνη, MRD=ελάχιστη υπολειμματική νόσος, CI=διάστημα εμπιστοσύνης.

1. Βάσει πληθυσμού πρόθεσης θεραπείας.

2. Τιμή p από έλεγχο Cochran Mantel-Haenszel Chi-Squared με προσαρμογή ως προς παράγοντες διαστρωμάτωσης.

3. Ποσοστό MRD αρνητικότητας βάσει πληθυσμού πρόθεσης θεραπείας και όριο 10^-5.

4. Τιμή p από το Fisher’s exact test.

Στους ανταποκριθέντες, ο διάμεσος χρόνος έως την ανταπόκριση ήταν 1 μήνας (εύρος: 0,9 έως 9,1 μήνες) στην ομάδα D-Pd και 1,9 μήνες (εύρος: 0,9 έως 17,3 μήνες) στην ομάδα Pd. Η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης δεν επετεύχθη στην ομάδα D-Pd (εύρος: 1 έως 34,9+ μήνες) και ήταν 15,9 μήνες (εύρος: 1+ έως 24,8 μήνες) στην ομάδα Pd.

Μονοθεραπεία – έρπον πολλαπλούν μυέλωμα με υψηλό κίνδυνο εξέλιξης σε πολλαπλούν μυέλωμα Η μελέτη SMM3001, μια ανοιχτού σχεδιασμού, τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης III, συνέκρινε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της θεραπείας με υποδόριο σκεύασμα DARZALEX

(1.800 mg) με την ενεργή παρακολούθηση σε ασθενείς με έρπον πολλαπλούν μυέλωμα που διέτρεχαν υψηλό κίνδυνο εμφάνισης πολλαπλού μυελώματος. Για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος θεραπείας, το υποδόριο σκεύασμα DARZALEX (1.800 mg) χορηγήθηκε ενδοφλεβίως μία φορά την εβδομάδα (ημέρες 1, 8, 15 και 22) για τους κύκλους 1 έως 2, εν συνεχεία κάθε 2 εβδομάδες (ημέρες 1 και 15) για τους κύκλους 3 έως 6, και εφεξής κάθε 4 εβδομάδες μέχρι τον κύκλο 39 ή έως τους 36 μήνες ή έως την επιβεβαιωμένη εξέλιξη της νόσου.

Συνολικά τυχαιοποιήθηκαν 390 ασθενείς: 194 στο σκέλος του υποδόριου σκευάσματος DARZALEX και 196 στο σκέλος της ενεργού παρακολούθησης. Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο σκελών της μελέτης. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 64 έτη (εύρος: 31-86 έτη), το 12% ήταν ηλικίας ≥75 ετών, το 48% ήταν άνδρες, το 83% ήταν Καυκάσιοι, το 8% ήταν Ασιάτες και το 3% ήταν Αφροαμερικανοί. Το ογδόντα τρία τοις εκατό (83%) είχαν βαθμολογία λειτουργικής κατάστασης κατά ECOG 0 και το 17% είχαν βαθμολογία λειτουργικής κατάστασης κατά ECOG 1. Το διάμεσο ποσοστό πλασματοκυττάρων στον μυελό των οστών ήταν 20% και ο διάμεσος χρόνος από την ημερομηνία της αρχικής διάγνωσης του έρποντος πολλαπλού μυελώματος έως την τυχαιοποίηση ήταν 0,7 έτη. Το ογδόντα τοις εκατό των ασθενών είχαν λιγότερους από 3 παράγοντες κινδύνου που σχετίζονταν με εξέλιξη σε πολλαπλούν μυέλωμα. Οι παράγοντες κινδύνου ήταν M-πρωτεΐνη ορού ≥30 g/l, IgA SMM, ανοσοπάρεση με μείωση

2 αμέτοχων ισοτόπων ανοσοσφαιρίνης, αναλογία εμπλεκομένων στον ορό: αμέτοχων FLC ≥8 και

<100, κλωνικά πλασματοκύτταρα του μυελού των οστών (BMPCs) >50% έως <60% με μετρήσιμη νόσο. Για να είναι κατάλληλοι για ένταξη στη μελέτη SMM3001, οι ασθενείς ήταν απαραίτητο να έχουν τουλάχιστον έναν από αυτούς τους παράγοντες κινδύνου και BMPCs ≥10%.Το δεκαεννέα τοις εκατό των ασθενών είχαν M-πρωτεΐνη ορού ≥30 g/l, το 25% είχαν IgA SMM, το 60% είχαν ανοσοπάρεση με μείωση 2 αμέτοχων ισοτόπων ανοσοσφαιρίνης, το 72% είχαν αναλογία εμπλεκομένων στον ορό: αμέτοχων FLC ≥8 και <100 και το 3% είχαν κλωνικά BMPCs >50% έως

<60% με μετρήσιμη νόσο.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η PFS όπως αξιολογήθηκε από την ανεξάρτητη επιτροπή αξιολόγησης (IRC). Η καμπύλη Kalpan-Meier για την PFS απεικονίζεται στην εικόνα 4 και τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από την μελέτη SMM3001 παρουσιάζονται στον πίνακα 15 παρακάτω.

Daratumumab

Ενεργή παρακολούθηση

Αρ. σε κίνδυνο Ενεργή παρακολούθηση

Daratumumab

Εικόνα 4: Καμπύλη Kaplan-Meier της PFS στη μελέτη SMM3001

Πίνακας 15: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη SMM3001^a

CI=διάστημα εμπιστοσύνης; ΜΕ=μη εκτιμήσιμο

1. Βάσει του πληθυσμού με πρόθεση θεραπείας.

2. Χρησιμοποιείται μία Mantel Haenszel εκτίμηση του κοινού λόγου πιθανοτήτων για τους διαστρωματωμένους πίνακες.

3. Η διάμεση παρακολούθηση ήταν 65,2 μήνες.

4. Τιμή με βάση το log-rank τεστ διαστωματωμένο με βάση τον παράγοντα διαστρωμάτωσης.

   Θεραπεία συνδυασμού με βορτεζομίμπη, κυκλοφωσφαμίδη και δεξαμεθαζόνη σε ασθενείς με AL αμυλοείδωση

   Στη μελέτη AMY3001, μια ανοικτή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο, μελέτη φάσης III, συγκρίθηκε η θεραπεία με υποδόριο σκεύασμα DARZALEX (1.800 mg) σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη, κυκλοφωσφαμίδη και δεξαμεθαζόνη (D-VCd) με τη θεραπεία μόνο με βορτεζομίμπη,

   κυκλοφωσφαμίδη και δεξαμεθαζόνη (VCd) σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα συστηματική AL αμυλοείδωση. Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε με βάση το Σύστημα Καρδιακής Σταδιοποίησης για την AL αμυλοείδωση, τις χώρες που κατά κανόνα προσφέρουν αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων (ASCT) για τους ασθενείς με AL αμυλοείδωση, καθώς και τη νεφρική λειτουργία.

   Όλοι οι ασθενείς που εντάχθηκαν στη μελέτη AMY3001 είχαν νεοδιαγνωσθείσα AL αμυλοείδωση με τουλάχιστον ένα προσβεβλημένο όργανο, μετρήσιμη αιματολογική νόσο, καρδιακό στάδιο I-IIIA (με βάση την Ευρωπαϊκή Τροποποίηση του καρδιακού σταδίου Mayo 2004) και κατηγορία I-IIIA κατά NYHA. Οι ασθενείς με κατηγορία IIIB και IV κατά NYHA αποκλείστηκαν.

   Η βορτεζομίμπη (υποδορίως χορηγούμενη, σε δόση 1,3 mg/m² επιφάνειας σώματος), η κυκλοφωσφαμίδη (από στόματος ή ενδοφλεβίως χορηγούμενη, σε δόση 300 mg/m² επιφάνειας σώματος, μέγιστη δόση 500 mg), και η δεξαμεθαζόνη (από στόματος ή ενδοφλεβίως χορηγούμενη, σε δόση 40 mg ή σε μειωμένη δόση 20 mg για ασθενείς ηλικίας > 70 ετών ή με δείκτη μάζας σώματος [BMI] < 18,5 ή εκείνους που έχουν υπογκαιμία, ανεπαρκώς ελεγχόμενο σακχαρώδη διαβήτη ή προηγούμενη δυσανεξία σε θεραπεία με στεροειδή) χορηγήθηκαν εβδομαδιαία τις ημέρες 1, 8, 15 και 22 επαναλαμβανόμενων κύκλων θεραπείας διάρκειας 28 ημερών [4 εβδομάδων]. Τις ημέρες χορήγησης του DARZALEX, 20 mg από τη δόση της δεξαμεθαζόνης χορηγούνταν ως φαρμακευτικόπροϊόν πριν από τη χορήγηση και τα υπόλοιπα χορηγούνταν την επόμενη ημέρα της χορήγησης του DARZALEX. Η βορτεζομίμπη, η κυκλοφωσφαμίδη και η δεξαμεθαζόνη χορηγούνταν για έξι κύκλους 28 ημερών [4 εβδομάδων] και στα δύο σκέλη θεραπείας, ενώ η θεραπεία με DARZALEX συνεχίστηκε έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου, την έναρξη επακόλουθης θεραπείας ή για ένα μέγιστο αριθμό 24 κύκλων (~2 έτη) από την πρώτη δόση της θεραπείας της μελέτης.

   Προσαρμογές των δόσεων για τη βορτεζομίμπη, την κυκλοφωσφαμίδη και τη δεξαμεθαζόνη πραγματοποιήθηκαν σύμφωνα με τις πληροφορίες συνταγογράφησης του παρασκευαστή.

   Συνολικά τυχαιοποιήθηκαν 388 ασθενείς: 195 στο σκέλος D-VCd και 193 στο σκέλος VCd. Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας. Η πλειοψηφία (79%) των ασθενών είχε νόσο ελεύθερων λ-ελαφρών αλύσεων. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 64 έτη (εύρος: 34 έως 87), το 47% ήταν ≥ 65 ετών, το 58% ήταν άνδρες, το 76% Καυκάσιοι, το 17% Ασιάτες και το 3% Αφροαμερικανοί, το 23% είχε AL αμυλοείδωση Κλινικού Καρδιακού σταδίου I, το 40% είχε στάδιο II, το 35% είχε στάδιο IIIA και το 2% είχε στάδιο IIIB. Όλοι οι ασθενείς είχαν ένα ή περισσότερα προσβεβλημένα όργανα και ο διάμεσος αριθμός εμπλεκομένων οργάνων ήταν 2 (εύρος: 1-6) και το 66% των ασθενών είχε εμπλοκή 2 ή περισσότερων οργάνων. Η εμπλοκή ζωτικών οργάνων ήταν: 71% καρδιακή, 59% νεφρική και 8% ηπατική. Οι ασθενείς με αισθητική περιφερική νευροπάθεια βαθμού 2 ή επώδυνη περιφερική νευροπάθεια βαθμού 1 αποκλείστηκαν. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό αιματολογικής πλήρους ανταπόκρισης (HemCR) όπως προσδιορίζεται με την αξιολόγηση Ανεξάρτητης Επιτροπής Αξιολόγησης με βάση Διεθνή Κριτήρια Ομοφωνίας. Η μελέτη AMY3001 κατέδειξε βελτίωση της HemCR στο σκέλος D-VCd σε σύγκριση με το σκέλος VCd. Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον πίνακα 16.

   Πίνακας 16: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη AMY3001^a

   	D-VCd (n= 195)	VCd (n= 193)	Τιμή p
   Αιματολογική πλήρης ανταπόκριση (HemCR), n(%)	104 (53,3%)	35 (18,1%)	< 0,0001b
   Πολύ καλή μερική ανταπόκριση (VGPR), n (%)	49 (25,1%)	60 (31,1%)
   Μερική ανταπόκριση (PR), n (%)	26 (13,3%)	53 (27,5%)
   Αιματολογική VGPR ή καλύτερη (HemCR + VGPR), n (%)	153 (78,5%)	95 (49,2%)	< 0,0001b
   Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου με επιδείνωσησε μείζον όργανο (MOD-PFS), Λόγος κινδύνου με 95% CIc	0,58 (0,36, 0,93)		0,0211d

   D-VCd=daratumumab-βορτεζομίμπη-κυκλοφωσφαμίδη-δεξαμεθαζόνη, VCd=βορτεζομίμπη-κυκλοφωσφαμίδη-δεξαμεθαζόνη, CI=διάστημα εμπιστοσύνης.

   1. Όλα τα αποτελέσματα από την προγραμματισμένη ανάλυση μετά από διάμεση παρακολούθηση 11,4 μηνών βάσει πληθυσμού πρόθεσης θεραπείας.

   2. Τιμή p από έλεγχο Cochran Mantel-Haenszel Chi-Squared.

   3. Η MOD-PFS ορίζεται ως αιματολογική εξέλιξη, επιδείνωση σε μείζον όργανο (στην καρδιά ή στους νεφρούς) ή θάνατος.

   4. Ονομαστική τιμή p από log-rank test με αντίστροφη στάθμιση της πιθανότητας αποκοπής.

Με διάμεση παρακολούθηση 11,4 μηνών, στους ανταποκριθέντες, ο διάμεσος χρόνος έως την HemCR ήταν 60 ημέρες (εύρος: 8 έως 299 ημέρες) στην ομάδα D-VCd και 85 ημέρες (εύρος: 14 έως

340 ημέρες) στην ομάδα VCd. Ο διάμεσος χρόνος έως την VGPR ή καλύτερη ήταν 17 ημέρες (εύρος: 5 έως 336 ημέρες) στην ομάδα D-VCd και 25 ημέρες (εύρος: 8 έως 171 ημέρες) στην ομάδα VCd. Η διάμεση διάρκεια της HemCR δεν επιτεύχθηκε σε κανένα από τα δύο σκέλη.

Μετά από διάμεση παρακολούθηση 61,4 μηνών, τα συνολικά ποσοστά HemCR ήταν 59,5% (95% CI: 52,2, 66,4) στην ομάδα D-VCd και 19,2% (95% CI: 13,9, 25,4) στην ομάδα VCd (λόγος πιθανοτήτων

[D-VCd έναντι VCd] 6,03 με 95% CI: 3,80, 9,58).

Τα αποτελέσματα από μία ανάλυση της MOD-PFS μετά από διάμεση παρακολούθηση 61,4 μηνών έδειξαν βελτίωση στην MOD-PFS για ασθενείς στην ομάδα D-VCd σε σύγκριση με την ομάδα VCd. Ο λόγος κινδύνου (HR) για την MOD-PFS ήταν 0,44 (95% CI: 0,31, 0,63) και η τιμή p ήταν <0,0001. Η διάμεση MOD-PFS δεν επετεύχθηκε στο σκέλος D-VCd και ήταν 30,2 μήνες στο σκέλος VCd. Το εκτιμώμενο ποσοστό κατά Kaplan-Meier της MOD-PFS στους 60 μήνες ήταν 60% (95% CI: 52, 67)

στο σκέλος D-VCd και ήταν 33% (95% CI: 23, 44) στο σκέλος VCd.

Εικόνα 5: Καμπύλη Kaplan-Meier της MOD-PFS στη μελέτη AMY3001

Μετά από διάμεση παρακολούθηση 61,4 μηνών, παρατηρήθηκαν συνολικά 112 θάνατοι [n=46 (23,6%) στην ομάδα D-VCd έναντι n=66 (34,2%) στην ομάδα VCd]. Η διάμεση OS δεν επιτεύχθηκε

σε κανένα από τα δύο σκέλη. Ωστόσο, ο HR για την OS ήταν 0,62 (95% CI: 0,42, 0,90) και η τιμή p ήταν 0,0121. Το ποσοστό της OS στους 60 μήνες ήταν 76% (95% CI: 69, 82) στο σκέλος D-VCd και

ήταν 65% (95% CI: 57, 71) στο σκέλος VCd.

Εικόνα 6: Καμπύλη Kaplan-Meier της OS στη μελέτη AMY3001

Κλινική εμπειρία με το daratumumab πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση (ενδοφλέβιο σκεύασμα)

Νεοδιαγνωσθέν πολλαπλούν μυέλωμα

Θεραπεία συνδυασμού με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη σε ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων

Στη μελέτη MMY3008, μία ανοικτή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο, φάσης ΙΙΙ μελέτη, συγκρίθηκε η θεραπεία με ενδοφλεβίως χορηγούμενο daratumumab 16 mg/kg σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και χαμηλή δόση δεξαμεθαζόνης (DRd) με τη θεραπεία με λεναλιδομίδη και χαμηλή δόση δεξαμεθαζόνης (Rd) σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλούν μυέλωμα. Η λεναλιδομίδη

(25 mg άπαξ ημερησίως από στόματος τις ημέρες 1-21 επαναλαμβανόμενων κύκλων θεραπείας διάρκειας 28 ημερών [4 εβδομάδων]) χορηγήθηκε μαζί με χαμηλή δόση δεξαμεθαζόνης

40 mg/εβδομάδα από στόματος ή ενδοφλεβίως (ή μειωμένη δόση 20 mg/εβδομάδα για ασθενείς άνω των 75 ετών ή με δείκτη μάζας σώματος [BMI] < 18,5). Τις ημέρες έγχυσης του ενδοφλεβίως χορηγούμενου daratumumab, η δεξαμεθαζόνη χορηγήθηκε ως φαρμακευτικό προϊόν προ της έγχυσης. Έγιναν προσαρμογές της δόσης για τη λεναλιδομίδη και τη δεξαμεθαζόνη σύμφωνα με τις πληροφορίες συνταγογράφησης του παρασκευαστή. Η θεραπεία συνεχίστηκε και στα δύο σκέλη έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας.

Συνολικά τυχαιοποιήθηκαν 737 ασθενείς: 368 στο σκέλος DRd και 369 στο σκέλος Rd. Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας. Η διάμεση ηλικία ήταν 73 έτη (εύρος: 45-90) και το 44% των ασθενών ήταν ηλικίας ≥ 75 ετών. Η πλειοψηφία ήταν λευκοί (92%), άνδρες (52%), το 34% είχαν βαθμολογία

λειτουργικής κατάστασης 0 κατά Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), το 49,5% είχαν βαθμολογία λειτουργικής κατάστασης 1 κατά ECOG και το 17% είχαν βαθμολογία λειτουργικής κατάστασης ≥ 2 κατά ECOG. Το 27% των ασθενών είχαν νόσο σταδίου Ι σύμφωνα με το Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης (ISS), το 43% είχαν νόσο σταδίου ΙΙ κατά ISS και το 29% είχαν νόσο σταδίου ΙΙΙ κατά ISS. Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε με βάση την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) σύμφωνα με τα κριτήρια της Διεθνούς Ομάδας Εργασίας για το Πολλαπλούν Μυέλωμα (IMWG) και τη συνολική επιβίωση (OS).

Με διάμεση παρακολούθηση 28 μηνών, η πρωταρχική ανάλυση της PFS στη μελέτη MMY3008 έδειξε βελτίωση στο σκέλος DRd σε σύγκριση με το σκέλος Rd. Η διάμεση PFS δεν επετεύχθη στο σκέλος DRd και ήταν 31,9 μήνες στο σκέλος Rd (HR=0,56, 95% CI: 0,43, 0,73, p < 0,0001), το οποίο αντιπροσωπεύει μείωση κατά 44% του κινδύνου εμφάνισης εξέλιξης της νόσου ή θανάτου στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με DRd. Τα αποτελέσματα μιας επικαιροποιημένης ανάλυσης της PFS μετά από διάμεση παρακολούθηση 64 μηνών συνέχισαν να δείχνουν βελτίωση στην PFS για ασθενείς στο σκέλος DRd σε σύγκριση με το σκέλος Rd. Η διάμεση PFS ήταν 61,9 μήνες στο σκέλος DRd και 34,4 μήνες στο σκέλος Rd (HR=0,55, 95% CI: 0,45, 0,67).

Εικόνα 7: Καμπύλη Kaplan-Meier της PFS στη μελέτη MMY3008

Με διάμεση παρακαλούθηση 56 μηνών, το σκέλος DRd επέδειξε πλεονέκτημα ως προς την OS έναντι του σκέλους Rd (HR=0,68, 95% CI: 0,53, 0,86; p=0.0013).Τα αποτελέσματα μιας επικαιροποιημένης ανάλυσης της OS μετά από μία διάμεση παρακολούθηση 89 μηνών συνέχισαν να δείχνουν βελτίωση στην OS για ασθενείς στο σκέλος DRd σε σύγκριση με το σκέλος Rd. Η διάμεση OS ήταν 90,3 μήνες στο σκέλος DRd και 64,1 μήνες στο σκέλος Rd (HR=0,67, 95% CI: 0,55, 0,82).

Εικόνα 8: Καμπύλη Kaplan-Meier της OS στη μελέτη MMY3008

Περισσότερα δεδομένα για την αποτελεσματικότητα από τη μελέτη MMY3008 παρουσιάζονται στον πίνακα 17 παρακάτω.

Πίνακας 17: Επιπλέον δεδομένα για την αποτελεσματικότητα από τη μελέτη MMY3008^a

DRd=daratumumab-λεναλιδομίδη-δεξαμεθαζόνη, Rd=λεναλιδομίδη-δεξαμεθαζόνη, MRD=ελάχιστη υπολειμματική νόσος, CI=διάστημα εμπιστοσύνης.

1. Βάσει πληθυσμού πρόθεσης θεραπείας.

2. Τιμή p από το Cochran Mantel-Haenszel Chi-Squared test.

3. Βάσει ορίου 10^-5.

4. Χρησιμοποιείται μία Μantel-Haenszel εκτίμηση του λόγου πιθανοτήτων για τους μη διαστρωματωμένους πίνακες.

   Ένας λόγος πιθανοτήτων > 1 υποδεικνύει πλεονέκτημα για το DRd.

5. Τιμή p από το Fisherʼs exact test.

Στους ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία, ο διάμεσος χρόνος έως την ανταπόκριση ήταν 1,05 μήνες (εύρος: 0,2 έως 12,1 μήνες) στην ομάδα DRd και 1,05 μήνες (εύρος: 0,3 έως 15,3 μήνες) στην ομάδα Rd. Η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης δεν επετεύχθη στην ομάδα DRd και ήταν 34,7 μήνες (95% CI: 30,8, μη εκτιμήσιμη) στην ομάδα Rd.

Θεραπεία συνδυασμού με βορτεζομίμπη, μελφαλάνη και πρεδνιζόνη (VMP) σε ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων

Στην μελέτη MMY3007, μία ανοικτή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο, φάσης III μελέτη, συγκρίθηκε η θεραπεία με ενδοφλεβίως χορηγούμενο daratumumab 16 mg/kg σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη, μελφαλάνη και πρεδνιζόνη (D-VMP) με τη θεραπεία με VMP σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλούν μυέλωμα. Η βορτεζομίμπη χορηγήθηκε με υποδόρια ένεση σε δόση

1,3 mg/m² επιφάνειας σώματος δύο φορές την εβδομάδα τις εβδομάδες 1, 2, 4 και 5 για τον πρώτο κύκλο 6 εβδομάδων (κύκλος 1, 8 δόσεις), και εν συνεχεία μία φορά την εβδομάδα τις εβδομάδες 1, 2, 4 και 5 για οκτώ επιπλέον κύκλους των 6 εβδομάδων (κύκλοι 2-9, 4 δόσεις ανά κύκλο). Μελφαλάνη σε δόση 9 mg/m² και πρεδνιζόνη σε δόση 60 mg/m² χορηγήθηκαν από στόματος τις ημέρες 1 έως 4 των εννέα κύκλων διάρκειας 6 εβδομάδων (κύκλοι 1-9). Η θεραπεία με ενδοφλεβίως χορηγούμενο daratumumab συνεχίστηκε έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας.

Συνολικά, τυχαιοποιήθηκαν 706 ασθενείς: 350 στο σκέλος D-VMP και 356 στο σκέλος VMP. Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας. Η διάμεση ηλικία ήταν 71 έτη (εύρος: 40-93) και το 30% των ασθενών ήταν ηλικίας ≥ 75 ετών. Η πλειοψηφία ήταν λευκοί (85%), γυναίκες (54%), το 25% είχαν βαθμολογία λειτουργικής κατάστασης κατά ECOG 0, το 50% είχαν βαθμολογία λειτουργικής κατάστασης κατά ECOG 1 και το 25% είχαν βαθμολογία λειτουργικής κατάστασης κατά ECOG 2. Οι ασθενείς είχαν IgG/IgA/Ελαφρών αλύσεων μυέλωμα στο 64%/22%/10% των περιπτώσεων, το 19% είχαν νόσο σταδίου ISS I, το 42% είχαν νόσο σταδίου ISS II, το 38% είχαν νόσο σταδίου ISS III και το 84% είχαν σταθερού κινδύνου κυτταρογενετικό προφίλ. Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε με βάση την PFS σύμφωνα με τα κριτήρια της IMWG και τη συνολική επιβίωση (OS).

Με διάμεση παρακολούθηση 16,5 μηνών, η πρωταρχική ανάλυση της PFS στη μελέτη MMY3007 έδειξε βελτίωση στο σκέλος D-VMP σε σύγκριση με το σκέλος VMP. Η διάμεση PFS δεν επετεύχθη στο σκέλος D-VMP, και στο σκέλος VMP ήταν 18,1 μήνες (HR=0,5, 95% CI: 0,38, 0,65, p < 0,0001). Τα αποτελέσματα μίας επικαιροποιημένης ανάλυσης της PFS μετά από ένα διάμεσο διάστημα παρακολούθησης 40 μηνών, συνέχισαν να δείχνουν βελτίωση της PFS για τους ασθενείς στο σκέλος D-VMP σε σύγκριση με το σκέλος VMP. Η διάμεση PFS ήταν 36,4 μήνες στο σκέλος D-VMP και 19,3 μήνες στο σκέλος VMP (HR=0,42, 95% CI: 0,34, 0,51, p < 0,0001), που αντιπροσωπεύει μία μείωση κατά 58% του κινδύνου εμφάνισης εξέλιξης της νόσου ή θανάτου στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με D-VMP.

Εικόνα 9: Καμπύλη Kaplan-Meier της PFS στη μελέτη MMY3007

Μετά από διάμεση παρακολούθηση 40 μηνών, το σκέλος D-VMP επέδειξε πλεονέκτημα ως προς την OS έναντι του σκέλους VMP (HR=0,60, 95% CI: 0,46, 0,80, p=0,0003), που αντιπροσωπεύει μία μείωση κατά 40% του κινδύνου θανάτου στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία στο σκέλος D-VMP. Μετά από διάμεση παρακολούθηση 87 μηνών, η διάμεση OS ήταν 83 μήνες (95% CI: 72,5, NE) στο σκέλος D-VMP και 53,6 μήνες (95% CI: 46,3, 60,9) στο σκέλος VMP.

Εικόνα 10: Καμπύλη Kaplan-Meier της OS στη μελέτη MMY3007

Περισσότερα δεδομένα για την αποτελεσματικότητα από τη μελέτη MMY3007 παρουσιάζονται στον πίνακα 18 παρακάτω.

Πίνακας 18: Επιπλέον δεδομένα για την αποτελεσματικότητα από τη μελέτη MMY3007^a

D-VMP=daratumumab-βορτεζομίμπη-μελφαλάνη-πρεδνιζόνη, VMP=βορτεζομίμπη-μελφαλάνη-πρεδνιζόνη, MRD=ελάχιστη υπολειμματική νόσος, CI=διάστημα εμπιστοσύνης.

1. Βάσει πληθυσμού πρόθεσης θεραπείας.

2. Τιμή p από το Cochran Mantel-Haenszel Chi-Squared test.

3. Βάσει ορίου 10^-5.

4. Χρησιμοποιείται μία Mantel-Haenszel εκτίμηση του κοινού λόγου πιθανοτήτων (common odds ratio) για τους διαστρωματωμένους πίνακες. Ένας λόγος πιθανοτήτων > 1 υποδεικνύει πλεονέκτημα για το D-VMP.

5. Τιμή p από το Fisherʼs exact test.

Στους ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία, ο διάμεσος χρόνος έως την ανταπόκριση ήταν 0,79 μήνες (εύρος: 0,4 έως 15,5 μήνες) στην ομάδα D-VMP και 0,82 μήνες (εύρος: 0,7 έως

12,6 μήνες) στην ομάδα VMP. Η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης δεν επετεύχθη στην ομάδα D-VMP, και ήταν 21,3 μήνες στην ομάδα VMP (εύρος: 18,4, μη εκτιμήσιμη).

Πραγματοποιήθηκε μία ανάλυση υποομάδων σε ασθενείς ηλικίας τουλάχιστον 70 ετών ή σε ασθενείς ηλικίας 65-69 ετών με βαθμολογία λειτουργικής κατάστασης κατά ECOG 2 ή ηλικίας κάτω των

65 ετών με σημαντική συννοσηρότητα ή βαθμολογία λειτουργικής κατάστασης κατά ECOG 2 (D-VMP: n=273, VMP: n=270). Τα αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα σε αυτή την υποομάδα ήταν σε συμφωνία με αυτά του συνολικού πληθυσμού. Σε αυτή την υποομάδα, η διάμεση PFS δεν επετεύχθη στην ομάδα D-VMP, ενώ ήταν 17,9 μήνες στην ομάδα VMP (HR=0,56, 95% CI: 0,42, 0,75, p < 0,0001). Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 90% στην ομάδα D-VMP και 74% στην ομάδα VMP (ποσοστό VGPR: 29% στην ομάδα D-VMP και 26% στην ομάδα VMP, CR: 22% στην ομάδα D-VMP και 18% στην ομάδα VMP, ποσοστό sCR: 20% στην ομάδα D-VMP και 7% στην ομάδα VMP). Τα αποτελέσματα για την ασφάλεια σε αυτή την υποομάδα ήταν σε συμφωνία με αυτά του συνολικού πληθυσμού. Επιπλέον, η ανάλυση της ασφάλειας στην υποομάδα των ασθενών με βαθμολογία λειτουργικής κατάστασης κατά ECOG 2 (D-VMP: n=89, VMP: n=84), ήταν επίσης σε συμφωνία με αυτά του συνολικού πληθυσμού.

Θεραπεία συνδυασμού με βορτεζομίμπη, θαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (VTd) σε ασθενείς που είναι κατάλληλοι για αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (ASCT)

H Μελέτη MMY3006 είναι μία 2 μερών, ανοικτή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο, φάσης ΙΙΙ μελέτη. Στο μέρος 1, συγκρίθηκε η θεραπεία εφόδου και εδραίωσης με ενδοφλεβίως χορηγούμενο daratumumab 16 mg/kg σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη, θαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (D-VTd) με τη θεραπεία με βορτεζομίμπη, θαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (VTd) σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλούν μυέλωμα που ήταν κατάλληλοι για ASCT. Η φάση εδραίωσης της θεραπείας ξεκίνησε τουλάχιστον 30 ημέρες μετά την ASCT, μετά την επαρκή ανάρρωση των ασθενών και την ολοκλήρωση της εγκατάστασης του μοσχεύματος. Στο μέρος 2, συμμετέχοντες με τουλάχιστον μερική ανταπόκριση (PR) έως την ημέρα 100 μετά την μεταμόσχευση επανατυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 σε θεραπεία συντήρησης με daratumumab ή σε παρακολούθηση μόνο. Τα αποτελέσματα του μέρους 1 περιγράφονται ακολούθως.

Η βορτεζομίμπη χορηγήθηκε με υποδόρια ή με ενδοφλέβια ένεση σε δόση 1,3 mg/m² επιφάνειας σώματος δύο φορές την εβδομάδα για δύο εβδομάδες (ημέρες 1, 4, 8 και 11) επαναλαμβανόμενων κύκλων θεραπείας εφόδου 28 ημερών (4 εβδομάδων) (κύκλοι 1-4) και δύο κύκλων εδραίωσης

(κύκλοι 5 και 6) μετά την ASCT μετά τον κύκλο 4. Η θαλιδομίδη χορηγήθηκε από στόματος στη δόση των 100 mg ημερησίως κατά τη διάρκεια των έξι κύκλων βορτεζομίμπης. Η δεξαμεθαζόνη (από στόματος ή ενδοφλεβίως) χορηγήθηκε στη δόση των 40 mg τις ημέρες 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 και 23 των κύκλων 1 και 2, και στη δόση των 40 mg τις ημέρες 1-2 και στη δόση των 20 mg τις επόμενες ημέρες χορήγησης (ημέρες 8, 9, 15, 16) των κύκλων 3-4. Η δεξαμεθαζόνη στη δόση των 20 mg χορηγήθηκε

τις ημέρες 1, 2, 8, 9, 15, 16 στους κύκλους 5 και 6. Τις ημέρες έγχυσης του ενδοφλεβίως χορηγούμενου daratumumab, η δόση της δεξαμεθαζόνης χορηγήθηκε ενδοφλεβίως ως φαρμακευτικό προϊόν πριν την έγχυση. Οι προσαρμογές των δόσεων για τη βορτεζομίμπη, τη θαλιδομίδη και τη δεξαμεθαζόνη πραγματοποιήθηκαν σύμφωνα με τις πληροφορίες συνταγογράφησης του παρασκευαστή.

Συνολικά, τυχαιοποιήθηκαν 1.085 ασθενείς: 543 στο σκέλος D-VTd και 542 στο σκέλος VTd. Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας. Η διάμεση ηλικία ήταν 58 έτη (εύρος: 22 έως 65 έτη). Όλοι οι ασθενείς ήταν ηλικίας ≤ 65 ετών: το 43% ήταν στην ηλικιακή ομάδα ≥ 60-65 ετών, το 41% ήταν στην ηλικιακή ομάδα ≥ 50-60 ετών και το 16% ήταν κάτω των 50 ετών. Η πλειοψηφία ήταν άντρες (59%), το 48% είχαν βαθμολογία λειτουργικής κατάστασης κατά ECOG 0, το 42% είχαν βαθμολογία λειτουργικής κατάστασης κατά ECOG 1 και το 10% είχαν βαθμολογία λειτουργικής κατάστασης κατά ECOG 2. Το 40% είχαν νόσο Σταδίου I σύμφωνα με το Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης (ISS), το 45% είχαν νόσο Σταδίου IΙ κατά ISS και το 15% είχαν νόσο Σταδίου III κατά ISS.

Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε με βάση το ποσοστό ασθενών με απόλυτη πλήρη ανταπόκριση (sCR) την ημέρα 100 μετά τη μεταμόσχευση και την PFS.

Πίνακας 19: Δεδομένα για την αποτελεσματικότητα από τη μελέτη MMY3006^a

D-VTd=daratumumab-βορτεζομίμπη-θαλιδομίδη-δεξαμεθαζόνη, VTd=βορτεζομίμπη-θαλιδομίδη-δεξαμεθαζόνη, MRD=ελάχιστη υπολειμματική νόσος, CI=διάστημα εμπιστοσύνης.

1. Βάσει πληθυσμού πρόθεσης θεραπείας.

2. Τιμή p από το Cochran Mantel-Haenszel Chi-Squared test.

3. Βάσει ορίου 10^-5.

4. Ανεξάρτητα από την ανταπόκριση κατά IMWG.

5. Χρησιμοποιείται μία Mantel-Haenszel εκτίμηση του λόγου πιθανοτήτων για τους διαστρωματωμένους πίνακες.

Με διάμεση παρακολούθηση 18,8 μηνών, η πρωταρχική ανάλυση της PFS από την οποία αποκλείστηκαν ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία συντήρησης με daratumumab κατά τη δεύτερη τυχαιοποίηση κατά την ημέρα της δεύτερης τυχαιοποίησης έδειξε HR=0,50, 95% CI: 0,34, 0.75, p=0,0005. Τα αποτελέσματα μίας επικαιροποιημένης ανάλυσης της PFS με διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 44,5 μήνες, από την οποία αποκλείστηκαν ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία συντήρησης με daratumumab κατά τη δεύτερη τυχαιοποίηση, έδειξε HR=0,43,

95% CI: 0,33, 0.55, p < 0,0001. Η διάμεση PFS δεν επετεύχθη στο σκέλος D-VTd και ήταν 37,8 μήνες στο σκέλος VTd.

Εικόνα 11: Καμπύλη Kaplan-Meier της PFS στη μελέτη MMY3006

Υποτροπιάζον/ανθεκτικό πολλαπλούν μυέλωμα

Μονοθεραπεία:

Η κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της μονοθεραπείας του ενδοφλεβίως χορηγούμενου daratumumab για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με υποτροπιάζον και ανθεκτικό πολλαπλούν μυέλωμα, των οποίων η προηγούμενη θεραπεία περιελάμβανε έναν αναστολέα πρωτεασώματος και έναν ανοσορρυθμιστικό παράγοντα και οι οποίοι έχουν εμφανίσει εξέλιξη της νόσου με την τελευταία θεραπεία, καταδείχθηκαν σε δύο ανοιχτού σχεδιασμού μελέτες.

Στη μελέτη MMY2002, 106 ασθενείς με υποτροπιάζον και ανθεκτικό πολλαπλούν μυέλωμα έλαβαν 16 mg/kg ενδοφλεβίως χορηγούμενου daratumumab έως την εξέλιξη της νόσου. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 63,5 έτη (εύρος, 31 έως 84 ετών), το 11% των ασθενών ήταν ηλικίας ≥ 75 ετών, το 49% ήταν άνδρες και το 79% ήταν Καυκάσιοι. Οι ασθενείς είχαν λάβει κατά μέσο όρο

5 προηγούμενες γραμμές θεραπείας. Το ογδόντα τοις εκατό των ασθενών είχαν υποβληθεί στο παρελθόν σε αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων (ASCT). Οι προηγούμενες θεραπείες περιελάμβαναν βορτεζομίμπη (99%), λεναλιδομίδη (99%), πομαλιδομίδη (63%) και καρφιλζομίμπη (50%). Στην έναρξη της μελέτης, το 97% των ασθενών εμφάνιζε ανθεκτικότητα στην τελευταία γραμμή θεραπείας, το 95% εμφάνιζε ανθεκτικότητα σε αμφότερες τις θεραπείες με αναστολέα πρωτεασώματος (PI) και ανοσορρυθμιστικό παράγοντα (IMiD), το 77% εμφάνιζε ανθεκτικότητα σε αλκυλιωτικούς παράγοντες, το 63% εμφάνιζε ανθεκτικότητα στην πομαλιδομίδη και το 48% των ασθενών στην καρφιλζομίμπη.

Τα αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα από την προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση με βάση την αξιολόγηση Ανεξάρτητης Επιτροπής Αξιολόγησης (IRC) παρουσιάζονται στον πίνακα 20 παρακάτω.

Πίνακας 20: Αξιολογούμενα από την IRC αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα για τη μελέτη MMY2002

1 Κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας (κριτήρια Διεθνούς Ομάδας Εργασίας για το Μυέλωμα). CI=διάστημα εμπιστοσύνης, ΜΕ=μη εκτιμήσιμη, MR=ελάχιστη ανταπόκριση.

Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) στην MMY2002 ήταν παρόμοιο ανεξάρτητα από το είδος της προηγούμενης θεραπείας κατά του μυελώματος.

Κατά την επικαιροποίηση της επιβίωσης με διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 14,7 μηνών, η διάμεση OS ήταν 17,5 μήνες (95% CI: 13,7, μη εκτιμήσιμη).

Στη μελέτη GEN501, 42 ασθενείς με υποτροπιάζον και ανθεκτικό πολλαπλούν μυέλωμα έλαβαν 16 mg/kg ενδοφλεβίως χορηγούμενου daratumumab έως την εξέλιξη της νόσου. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν τα 64 έτη (εύρος, 44 έως 76 ετών), το 64% ήταν άνδρες και το 76% ήταν

Καυκάσιοι. Οι ασθενείς στη μελέτη είχαν λάβει κατά μέσο όρο 4 προηγούμενες γραμμές θεραπείας. Το εβδομήντα τέσσερα τοις εκατό των ασθενών είχαν υποβληθεί στο παρελθόν σε ASCT. Οι προηγούμενες θεραπείες περιελάμβαναν βορτεζομίμπη (100%), λεναλιδομίδη (95%), πομαλιδομίδη (36%) και καρφιλζομίμπη (19%). Στην έναρξη της μελέτης, το 76% των ασθενών εμφάνιζε ανθεκτικότητα στην τελευταία γραμμή θεραπείας, το 64% εμφάνιζε ανθεκτικότητα σε αμφότερες τις θεραπείες με PI και IMiD, το 60% εμφάνιζαν ανθεκτικότητα σε αλκυλιωτικούς παράγοντες, το 36% εμφάνιζε ανθεκτικότητα στην πομαλιδομίδη και το 17% στην καρφιλζομίμπη.

Η προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση έδειξε ότι η θεραπεία με daratumumab στα 16 mg/kg οδήγησε σε 36% ORR με 5% CR και 5% VGPR. Ο διάμεσος χρόνος έως την ανταπόκριση ήταν 1 (εύρος: 0,5 έως 3,2) μήνας. Δεν επιτεύχθηκε η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης (95% CI: 5,6 μήνες, μη εκτιμήσιμη).

Κατά την επικαιροποίηση της επιβίωσης με διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 15,2 μηνών, δεν επιτεύχθηκε η διάμεση OS (95% CI: 19,9 μήνες, μη εκτιμήσιμη), με το 74% των ατόμων να εξακολουθούν να βρίσκονται εν ζωή.

Θεραπεία συνδυασμού με λεναλιδομίδη

Η μελέτη ΜΜΥ3003, μία ανοιχτού σχεδιασμού, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με ενεργό παράγοντα μελέτη φάσης ΙΙΙ, συνέκρινε τη θεραπεία με ενδοφλεβίως χορηγούμενο daratumumab 16 mg/kg σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και χαμηλή δόση δεξαμεθαζόνης (DRd) με τη θεραπεία με λεναλιδομίδη και χαμηλή δόση δεξαμεθαζόνης (Rd) σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό πολλαπλούν μυέλωμα, οι οποίοι είχαν λάβει τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία. Η λεναλιδομίδη (25 mg μία φορά την ημέρα από στόματος τις ημέρες 1-21 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών [4 εβδομάδων]) χορηγήθηκε με χαμηλή δόση δεξαμεθαζόνης 40 mg/εβδομάδα (ή σε μειωμένη δόση

20 mg/εβδομάδα για ασθενείς > 75 ετών ή ΒΜΙ < 18,5). Τις ημέρες έγχυσης του ενδοφλεβίως

χορηγούμενου daratumumab, 20 mg από τη δόση της δεξαμεθαζόνης χορηγούνταν ως φαρμακευτικό προϊόν πριν την έγχυση και τα υπόλοιπα χορηγούνταν την επόμενη ημέρα της έγχυσης. Η θεραπεία συνεχίστηκε και στα δύο σκέλη έως πρόοδο νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα.

Συνολικά τυχαιοποιήθηκαν 569 ασθενείς; 286 στο σκέλος DRd και 283 στο σκέλος Rd. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη ήταν παρόμοια μεταξύ του σκέλους του ενδοφλεβίως χορηγούμενου daratumumab και του σκέλους ελέγχου. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 65 έτη (εύρος 34 έως 89 έτη) και το 11% ήταν ≥ 75 ετών. Η πλειοψηφία των ασθενών (86%) είχε λάβει προηγουμένως έναν PI, 55% των ασθενών είχαν λάβει προηγουμένως ένα IMiD, συμπεριλαμβανομένων 18% των ασθενών οι οποίοι είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με λεναλιδομίδη, και 44% των ασθενών είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία και με PI και με IMiD. Κατά την έναρξη, το 27% των ασθενών ήταν ανθεκτικοί στην τελευταία γραμμή θεραπείας. Δεκαοκτώ τοις εκατό (18%) των ασθενών ήταν ανθεκτικοί σε έναν PI μόνο, και 21% ήταν ανθεκτικοί στη βορτεζομίμπη. Ασθενείς ανθεκτικοί στη λεναλιδομίδη αποκλείστηκαν από τη μελέτη.

Με διάμεση παρακολούθηση 13,5 μηνών, η πρωταρχική ανάλυση της PFS στη μελέτη ΜΜY3003 κατέδειξε βελτίωση στο σκέλος DRd, συγκριτικά με το σκέλος Rd. Η διάμεση PFS δεν είχε επιτευχθεί στο σκέλος DRd και ήταν 18,4 μήνες στο σκέλος Rd (HR=0,37, 95% CI: 0,27, 0,52, p < 0,0001). Τα αποτελέσματα μίας επικαιροποιημένης ανάλυσης της PFS μετά από διάμεση περίοδο παρακολούθησης 55 μηνών, συνέχισαν να δείχνουν βελτίωση της PFS για τους ασθενείς στο σκέλος DRd σε σύγκριση με το σκέλος Rd. Η διάμεση PFS ήταν 45,0 μήνες στο σκέλος DRd και 17,5 μήνες στο σκέλος Rd (HR=0,44, 95% CI: 0,35, 0,54, p < 0,0001), που αντιπροσωπεύει μία μείωση κατά

56 % του κινδύνου εμφάνισης εξέλιξης της νόσου ή θανάτου στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με DRd (βλέπε εικόνα 12).

Εικόνα 12: Καμπύλη Kaplan-Meier της PFS στη μελέτη MMY3003

Μετά από διάμεση παρακολούθηση 80 μηνών, το DRd έδειξε πλεονέκτημα στη OS έναντι του σκέλους Rd (HR=0,73; 95% CI: 0,58, 0,91; p=0,0044). Η διάμεση OS ήταν 67,6 μήνες στο σκέλος DRd και 51,8 μήνες στο σκέλος Rd.

Εικόνα 13: Καμπύλη Kaplan-Meier της OS στη μελέτη MMY3003

Επιπλέον αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη ΜΜΥ3003 παρουσιάζονται στον πίνακα 21 παρακάτω.

Πίνακας 21: Επιπλέον αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη ΜΜΥ3003

DRd=daratumumab-lenalidomide-dexamethasone; Rd=lenalidomide-dexamethasone; MRD=ελάχιστη υπολειμματική νόσος; CI=διάστημα εμπιστοσύνης; NE=μη εκτιμήσιμη.

1. Τιμή p από το Cochran Mantel-Haenszel Chi-Squared test.

2. Βάσει πληθυσμού πρόθεσης θεραπείας και όριο 10^-5.

3. Χρησιμοποιείται μία Mantel-Haenszel εκτίμηση του κοινού λόγου σχετικών πιθανοτήτων (common odds ratio). Ένας λόγος σχετικών πιθανοτήτων > 1 υποδεικνύει πλεονέκτημα για το DRd.

4. Tιμή p από το Fisherʼs exact test.

Θεραπεία συνδυασμού με βορτεζομίμπη

Η μελέτη ΜΜΥ3004, μία ανοιχτού σχεδιασμού, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με ενεργό παράγοντα μελέτη φάσης ΙΙΙ, συνέκρινε τη θεραπεία με ενδοφλεβίως χορηγούμενο daratumumab 16 mg/kg σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη (DVd) με τη θεραπεία με βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη (Vd) σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό πολλαπλούν μυέλωμα, οι οποίοι είχαν λάβει τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία. Η βορτεζομίμπη χορηγήθηκε με υποδόρια ένεση ή ενδοφλέβια ένεση σε δόση 1,3 mg/m² επιφάνειας σώματος δύο φορές την εβδομάδα για δύο εβδομάδες (ημέρες 1, 4, 8 και 11) επαναλαμβανόμενων κύκλων θεραπείας 21 ημερών (3 εβδομάδων), για συνολικά 8 κύκλους. Η δεξαμεθαζόνη χορηγήθηκε από στόματος σε δόση 20 mg τις ημέρες 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 και 12 καθενός από τους 8 κύκλους της βορτεζομίμπης (80 mg/εβδομάδα για δύο από τις τρεις εβδομάδες του κύκλου της βορτεζομίμπης) ή σε μειωμένη δόση 20 mg/εβδομάδα για ασθενείς

> 75 ετών, ΒΜΙ < 18,5, με ανεπαρκώς ελεγχόμενο σακχαρώδη διαβήτη ή προηγούμενη δυσανεξία σε θεραπεία με στεροειδή. Τις ημέρες έγχυσης του ενδοφλεβίως χορηγούμενου daratumumab, 20 mg από τη δόση της δεξαμεθαζόνης χορηγούνταν ως φαρμακευτικό προϊόν πριν την έγχυση. Η θεραπεία με ενδοφλεβίως χορηγούμενο daratumumab συνεχίστηκε έως πρόοδο νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα.

Συνολικά τυχαιοποιήθηκαν 498 ασθενείς: 251 στο σκέλος DVd και 247 στο σκέλος Vd. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη ήταν παρόμοια μεταξύ του σκέλους του ενδοφλεβίως χορηγούμενου daratumumab και του σκέλους ελέγχου. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 64 έτη (εύρος 30 έως 88 έτη) και το 12% ήταν ≥ 75 ετών. Εξήντα εννέα τοις εκατό (69%) των ασθενών είχε λάβει προηγουμένως έναν PI (66% είχαν λάβει βορτεζομίμπη) και 76% είχαν λάβει ένα IMiD (42% είχαν λάβει λεναλιδομίδη). Κατά την έναρξη, το 32% των ασθενών ήταν ανθεκτικοί στην τελευταία γραμμή θεραπείας. Τριάντα τρία τοις εκατό (33%) των ασθενών ήταν ανθεκτικοί σε ένα IMiD μόνο, και 28% ήταν ανθεκτικοί στη λεναλιδομίδη.

Ασθενείς ανθεκτικοί στη βορτεζομίμπη αποκλείστηκαν από τη μελέτη.

Με διάμεση παρακολούθηση 7,4 μηνών, η πρωταρχική ανάλυση της PFS στη μελέτη ΜΜY3004 κατέδειξε βελτίωση στο σκέλος DVd, συγκριτικά με το σκέλος Vd. Η διάμεση PFS δεν είχε επιτευχθεί στο σκέλος DVd και ήταν 7,2 μήνες στο σκέλος Vd (HR [95% CI]: 0,39 [0,28, 0,53],

τιμή-p < 0,0001). Τα αποτελέσματα μίας επικαιροποιημένης ανάλυσης της PFS μετά από μία διάμεση περίοδο παρακολούθησης 50 μηνών, συνέχισαν να δείχνουν βελτίωση της PFS για τους ασθενείς στο σκέλος DVd σε σύγκριση με το σκέλος Vd. Η διάμεση PFS ήταν 16,7 μήνες στο σκέλος DVd και

7,1 μήνες στο σκέλος Vd (HR [95% CI]: 0,31, [0,24, 0,39], τιμή p < 0,0001), που αντιπροσωπεύει μία μείωση κατά 69% του κινδύνου εμφάνισης εξέλιξης της νόσου ή θανάτου στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με DVd έναντι Vd (βλέπε εικόνα 14).

Εικόνα 14: Καμπύλη Kaplan-Meier της PFS στη μελέτη MMY3004

Μετά από διάμεση παρακολούθηση 73 μηνών, το DVd έδειξε πλεονέκτημα στη OS έναντι του σκέλους Vd (HR=0,74; 95% CI: 0,59, 0,92; p=0,0075). Η διάμεση OS ήταν 49,6 μήνες στο σκέλος DVd και 38,5 μήνες στο σκέλος Vd.

Εικόνα 15: Καμπύλη Kaplan-Meier της OS στη μελέτη MMY3004

Επιπλέον αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη ΜΜΥ3004 παρουσιάζονται στον πίνακα 22 παρακάτω.

Πίνακας 22: Επιπλέον αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη ΜΜΥ3004

DVd=daratumumab- bortezomib-dexamethasone; Vd=bortezomib-dexamethasone; MRD=ελάχιστη υπολειμματική νόσος; CI=διάστημα εμπιστοσύνης; NE=μη εκτιμήσιμη.

1. Τιμή p από το Cochran Mantel-Haenszel Chi-Squared test.

2. Βάσει πληθυσμού πρόθεσης θεραπείας και όριο 10^-5.

3. Χρησιμοποιείται μία Mantel-Haenszel εκτίμηση του κοινού λόγου σχετικών πιθανοτήτων (common odds ratio). Ένας λόγος σχετικών πιθανοτήτων > 1 υποδεικνύει πλεονέκτημα για το DVd.

4. Τιμή p από το Fisherʼs exact test.

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία

Το daratumumab, ως πρωτεΐνη μεγάλου μεγέθους, έχει χαμηλή πιθανότητα άμεσης αλληλεπίδρασης με διαύλους ιόντων. Η επίδραση του daratumumab στο διάστημα QTc αξιολογήθηκε σε μία ανοικτή μελέτη 83 ασθενών (Μελέτη GEN501) με υποτροπιάζον και ανθεκτικό πολλαπλούν μυέλωμα μετά από εγχύσεις daratumumab (4 έως 24 mg/kg). Οι γραμμικές μεικτές αναλύσεις PK-PD δεν κατέδειξαν μεγάλη αύξηση στο μέσο διάστημα QTcF (δηλ., μεγαλύτερη από 20 ms) στη Cmax του daratumumab.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το DARZALEX σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στο πολλαπλούν μυέλωμα (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Σε ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα, η έκθεση στο daratumumab σε μία μελέτη μονοθεραπείας μετά τη συνιστώμενη χορήγηση των 1.800 mg του υποδορίου σκευάσματος DARZALEX (εβδομαδιαίως για 8 εβδομάδες, κάθε δύο εβδομάδες για 16 εβδομάδες, μηνιαίως εφεξής) σε σύγκριση με το ενδοφλεβίως χορηγούμενο daratumumab στη δόση των 16 mg/kg για το ίδιο δοσολογικό σχήμα, ^{επέδειξε μη κατωτερότητα ως προς το συμπρωτεύον καταληκτικό σημείο της μέγιστης C}trough

(ημέρα 1 κύκλου 3 προ της δόσης), με μέση τιμή ± SD 593 ± 306 µg/ml σε σύγκριση με

522 ± 226 µg/ml για το ενδοφλεβίως χορηγούμενο daratumumab, με γεωμετρική μέση αναλογία 107,93% (90% CI: 95,74-121,67).

Σε μία μελέτη συνδυασμού, την AMY3001, που πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς με AL αμυλοείδωση, η μέγιστη Ctrough (προ της δόσης την Ημέρα 1 του Κύκλου 3) ήταν παρόμοια με εκείνη στο πολλαπλούν μυέλωμα με μέση τιμή ± SD ίση με 597 ± 232 µg/ml μετά τη συνιστώμενη χορήγηση των 1.800 mg του υποδόριου σκευάσματος DARZALEX (εβδομαδιαίως για 8 εβδομάδες, κάθε δύο εβδομάδες για 16 εβδομάδες, μηνιαίως εφεξής).

Μετά τη συνιστώμενη δόση των 1.800 mg του DARZALEX ενέσιμο διάλυμα για υποδόρια χρήση, οι μέγιστες συγκεντρώσεις (Cmax) αυξήθηκαν κατά 4,8 φορές και η συνολική έκθεση (AUC0-7 ημέρες) αυξήθηκε κατά 5,4 φορές από την πρώτη δόση έως την τελευταία εβδομαδιαία δόση (8^η δόση).

Υψηλότερες κατώτατες συγκεντρώσεις για το DARZALEX ενέσιμο διάλυμα για υποδόρια χρήση παρατηρούνται συνήθως στο τέλος των σχημάτων εβδομαδιαίας χορήγησης τόσο για τη μονοθεραπεία όσο και για τη θεραπεία συνδυασμού.

Σε ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα, οι προσομοιωμένες κατώτατες συγκεντρώσεις μετά από

6 εβδομαδιαίες δόσεις 1.800 mg DARZALEX ενέσιμο διάλυμα για υποδόρια χρήση για τη θεραπεία συνδυασμού ήταν παρόμοιες με εκείνες της μονοθεραπείας με 1.800 mg DARZALEX ενέσιμο διάλυμα για υποδόρια χρήση.

Σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλούν μυέλωμα που ήταν κατάλληλοι για ASCT, η έκθεση στο daratumumab σε μια μελέτη συνδυασμού με βορτεζομίμπη, λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (MMY3014) ήταν παρόμοια με εκείνη στη μονοθεραπεία, με μέση τιμή ± SD της μέγιστης Ctrough (προ της δόσης την ημέρα 1 του κύκλου 3) ίση με 526±209 µg/ml μετά τη συνιστώμενη χορήγηση των 1.800 mg του DARZALEX ενέσιμο διάλυμα για υποδόρια χρήση (εβδομαδιαίως για 8 εβδομάδες, κάθε δύο εβδομάδες για 16 εβδομάδες, μηνιαίως εφεξής).

Σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλούν μυέλωμα για τους οποίους δεν είχε προγραμματιστεί ASCT ως αρχική θεραπεία ή οι οποίοι δεν ήταν κατάλληλοι για ASCT, η έκθεση στο daratumumab σε μια μελέτη συνδυασμού με βορτεζομίμπη, λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (MMY3019) ήταν παρόμοια με εκείνη στη μονοθεραπεία και σε άλλες θεραπείες συνδυασμού μετά από παρόμοιο δοσολογικό σχήμα, με μέση τιμή ± SD της μέγιστης Ctrough (προ της δόσης την ημέρα 1 του κύκλου 3) ίση με 407±183 µg/ml μετά τη συνιστώμενη χορήγηση των 1.800 mg του DARZALEX ενέσιμο

διάλυμα για υποδόρια χρήση (εβδομαδιαίως για 6 εβδομάδες, κάθε τρεις εβδομάδες για 18 εβδομάδες, μηνιαίως εφεξής).

Σε ασθενείς με έρπον πολλαπλούν μυέλωμα που διέτρεχαν υψηλό κίνδυνο εμφάνισης πολλαπλού μυελώματος, η έκθεση στο daratumumab σε μια μελέτη μονοθεραπείας (SMM3001) ήταν παρόμοια με εκείνη στη μονοθεραπεία του πολλαπλού μυελώματος, με μέση τιμή ± SD της μέγιστης Ctrough (προ της δόσης την ημέρα 1 του κύκλου 3) ίση με 654 ± 243 µg/ml μετά τη συνιστώμενη χορήγηση των 1.800 mg του DARZALEX ενέσιμο διάλυμα για υποδόρια χρήση (εβδομαδιαίως για 8 εβδομάδες, κάθε δύο εβδομάδες για 16 εβδομάδες, μηνιαίως εφεξής).

Σε ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα, η έκθεση στο daratumumab σε μια μελέτη συνδυασμού με πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (μελέτη MMY3013) ήταν παρόμοια με εκείνη στη μονοθεραπεία, με μέση τιμή ± SD της μέγιστης Ctrough (προ της δόσης την ημέρα 1 του κύκλου 3) ίση με

537 ± 277 µg/ml μετά τη συνιστώμενη χορήγηση των 1.800 mg του DARZALEX ενέσιμο διάλυμα για υποδόρια χρήση (εβδομαδιαίως για 8 εβδομάδες, κάθε δύο εβδομάδες για 16 εβδομάδες, μηνιαίως εφεξής).

Απορρόφηση και κατανομή

Στη συνιστώμενη δόση των 1.800 mg σε ασθενείς με πολλαπούν μυέλωμα, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του DARZALEX ενέσιμο διάλυμα για υποδόρια χρήση είναι 69%, με ρυθμό απορρόφησης 0,012 ώρα^-1 και επίτευξη των μέγιστων συγκεντρώσεων σε 70 έως 72 ώρες (Tmax). Στη συνιστώμενη δόση των 1.800 mg σε ασθενείς με AL αμυλοείδωση, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα δεν εκτιμήθηκε, η σταθερά ρυθμού απορρόφησης ήταν 0,77 ημέρα^-1 (8,31% CV) και οι μέγιστες συγκεντρώσεις επετεύχθησαν σε 3 ημέρες.

Το μοντέλο προέβλεψε ότι ο μέσος όγκος κατανομής για το κεντρικό διαμέρισμα ήταν 5,25 l (36,9% CV) και για το περιφερικό διαμέρισμα (V2) 3,78 l στη μονοθεραπεία με daratumumab, ενώ η μοντελοποιημένη μέση εκτίμηση του όγκου κατανομής για το V1 ήταν 4,36 l (28,0% CV) και για το V2 2,80 l όταν το daratumumab χορηγήθηκε σε συνδυασμό με πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη σε ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα. Σε ασθενείς με AL αμυλοείδωση, ο εκτιμώμενος βάσει του μοντέλου φαινόμενος όγκος κατανομής μετά από υποδόρια χορήγηση είναι 10,8 l (3,1% CV). Τα αποτελέσματα αυτά υποδηλώνουν ότι το daratumumab εντοπίζεται κυρίως στο αγγειακό σύστημα με περιορισμένη κατανομή στον εξωαγγειακό ιστό.

Μεταβολισμός και αποβολή

Το daratumumab επιδεικνύει φαρμακοκινητική εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση και τον χρόνο με παράλληλα γραμμική και μη γραμμική (κορέσιμη) αποβολή που είναι χαρακτηριστική της διαμεσολαβούμενης από τον στόχο κάθαρσης. Το μοντέλο πληθυσμιακής PK εκτίμησε ότι η μέση τιμή κάθαρσης του daratumumab είναι 4,96 ml/h (58,7% CV) στη μονοθεραπεία με daratumumab και 4,32 ml/h (43,5% CV) όταν το daratumumab χορηγείται σε συνδυασμό με πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη σε ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα. Σε ασθενείς με AL αμυλοείδωση, η φαινόμενη κάθαρση μετά από υποδόρια χορήγηση είναι 210 ml/ημέρα (4,1% CV). Η γεωμετρική μέση τιμή, βάσει του μοντέλου, για την ημίσεια ζωή που σχετίζεται με γραμμική αποβολή είναι 20,4 ημέρες (22,4% CV) στη μονοθεραπεία με daratumumab και 19,7 ημέρες (15,3% CV) όταν το daratumumab χορηγήθηκε σε συνδυασμό με πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη σε ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα και 27,5 ημέρες (74,0% CV) σε ασθενείς με AL αμυλοείδωση. Για το σχήμα της μονοθεραπείας και τα σχήματα συνδυασμού, η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται σε περίπου 5 μήνες με δοσολογία κάθε 4 εβδομάδες στη συνιστώμενη δόση και το συνιστώμενο σχήμα (1.800 mg, μία φορά την εβδομάδα για 8 εβδομάδες, κάθε 2 εβδομάδες για 16 εβδομάδες και εν συνεχεία κάθε

4 εβδομάδες).

Διεξήχθησαν αναλύσεις PK πληθυσμού χρησιμοποιώντας δεδομένα από μελέτες με μονοθεραπεία και θεραπεία συνδυασμού με DARZALEX ενέσιμο διάλυμα για υποδόρια χρήση στο πολλαπλούν μυέλωμα, συμπεριλαμβανομένου του έρποντος μυελώματος, και οι προβλεπόμενες εκθέσεις PK συνοψίζονται στον πίνακα 23. Οι εκθέσεις στο daratumumab ήταν παρόμοιες μεταξύ των ασθενών

που έλαβαν θεραπεία με DARZALEX ενέσιμο διάλυμα για υποδόρια χρήση ως μονοθεραπεία και σε θεραπεία συνδυασμού.

Πίνακας 23: Εκθέσεις στο daratumumab μετά από χορήγηση μονοθεραπείας με υποδόριο σκεύασμα DARZALEX (1.800 mg) ή ενδοφλέβιο daratumumab (16 mg/kg) σε ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα, συμπεριλαμβανομένου του έρποντος πολλαπλού μυελώματος

Οι προβλεπόμενες εκθέσεις PK για 526 ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα κατάλληλους για μεταμόσχευση οι οποίοι έλαβαν DARZALEX ενέσιμο διάλυμα για υποδόρια χρήση σε συνδυασμό με VRd συνοψίζονται στον πίνακα 24.

Πίνακας 24: Έκθεση στο daratumumab μετά από χορήγηση υποδόριου σκευάσματος DARZALEX (1.800 mg) σε συνδυασμό με VRd σε ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα που είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση

Μια ανάλυση PK πληθυσμού που χρησιμοποίησε δεδομένα από θεραπεία συνδυασμού με DARZALEX ενέσιμο διάλυμα για υποδόρια χρήση σε ασθενείς με AL αμυλοείδωση πραγματοποιήθηκε με δεδομένα από 211 ασθενείς. Στη συνιστώμενη δόση των 1.800 mg, οι προβλεπόμενες συγκεντρώσεις του daratumumab ήταν ελαφρώς υψηλότερες, αλλά γενικά εντός του ίδιου εύρους, σε σύγκριση με τους ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα.

Πίνακας 25: Εκθέσεις στο daratumumab μετά από χορήγηση υποδόριου σκευάσματος DARZALEX (1.800 mg) σε ασθενείς με AL αμυλοείδωση

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικία και φύλο

Με βάσει τις αναλύσεις PK πληθυσμού σε ασθενείς (ηλικίας 33-92 ετών) που έλαβαν μονοθεραπεία ή διάφορες θεραπείες συνδυασμού, η ηλικία δεν είχε στατιστικά σημαντική επίδραση στη PK του daratumumab. Δεν απαιτείται εξατομίκευση για τους ασθενείς με βάση την ηλικία.

Το φύλο είχε στατιστικά σημαντική επίδραση στις παραμέτρους PK σε ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα αλλά όχι σε ασθενείς με AL αμυλοείδωση. Παρατηρήθηκε ελαφρώς υψηλότερη έκθεση στις γυναίκες έναντι των αντρών, αλλά η διαφορά στην έκθεση δεν θεωρείται κλινικά σημαντική. Δεν απαιτείται εξατομίκευση για τους ασθενείς με βάση το φύλο.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες του υποδορίου σκευάσματος DARZALEX σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Διεξήχθησαν αναλύσεις PK πληθυσμού με βάση προϋπάρχοντα δεδομένα για τη νεφρική λειτουργία σε ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα που έλαβαν μονοθεραπεία με υποδόριο σκεύασμα DARZALEX ή διάφορες θεραπείες συνδυασμού σε ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα ή AL αμυλοείδωση. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην έκθεση στο daratumumab μεταξύ των ασθενών με νεφρική δυσλειτουργία και εκείνων με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.

Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας

Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες του υποδορίου σκευάσματος DARZALEX σε ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας.

Διεξήχθησαν αναλύσεις PK πληθυσμού σε ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα που έλαβαν μονοθεραπεία με υποδόριο σκεύασμα DARZALEX ή διάφορες θεραπείες συνδυασμού σε ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα και στην AL αμυλοείδωση. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην έκθεση στο daratumumab μεταξύ των ασθενών με φυσιολογική ηπατική λειτουργία και των ασθενών με ήπια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας. Υπήρχαν πολύ λίγοι ασθενείς με μέτρια και

σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας ώστε να καταστεί δυνατόν να εξαχθούν ουσιώδη συμπεράσματα για αυτούς τους πληθυσμούς.

Φυλή

Με βάση τις αναλύσεις PK πληθυσμού σε ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με υποδόριο σκεύασμα DARZALEX ή διάφορες θεραπείες συνδυασμού, η έκθεση στο daratumumab ήταν παρόμοια μεταξύ των φυλών.

Σωματικό βάρος

Η χορήγηση του υποδόριου σκευάσματος DARZALEX στη σταθερή δόση των 1.800 mg ως μονοθεραπεία πέτυχε επαρκή έκθεση σε όλες τις υποομάδες του σωματικού βάρους. Σε ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα, η μέση Ctrough την ημέρα 1 του κύκλου 3 στην υποομάδα με το χαμηλότερο σωματικό βάρος (≤ 65 kg) ήταν 60% υψηλότερη και στην υποομάδα με το υψηλότερο σωματικό βάρος (> 85 kg) ήταν 12% χαμηλότερη σε σύγκριση με την υποομάδα του ενδοφλεβίως χορηγούμενου daratumumab. Σε ορισμένους ασθενείς με σωματικό βάρος > 120 kg παρατηρήθηκε χαμηλότερη έκθεση, η οποία ενδέχεται να οδηγήσει σε μειωμένη αποτελεσματικότητα. Ωστόσο, αυτή η παρατήρηση βασίζεται σε περιορισμένο αριθμό ασθενών.

Σε ασθενείς με AL αμυλοείδωση, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στην Ctrough μεταξύ των σωματικών βαρών.

Ανασυνδυασμένη ανθρώπινη υαλουρονιδάση (rHuPH20) L-ιστιδίνη

L-ιστιδίνη υδροχλωρική μονοϋδρική L-μεθειονίνη

Πολυσορβικό 20 (E432) Σορβιτόλη (E420) Ύδωρ για ενέσιμα

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να χρησιμοποιείται με άλλα υλικά εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

Μη ανοιγμένο φιαλίδιο

3 χρόνια.

Κατά τη διάρκεια ζωής του, το προϊόν σε φιαλίδια που δεν έχουν διατρηθεί μπορεί να φυλαχθεί σε θερμοκρασία περιβάλλοντος (≤ 30 °C) για μία εφάπαξ περίοδο έως 24 ώρες. Μετά την απομάκρυνση από το ψυγείο, το προϊόν δεν πρέπει να επιστρέφεται στο ψυγείο (βλέπε παράγραφο 6.6).

Προετοιμασμένη σύριγγα

Χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση στη σύριγγα έχει καταδειχθεί για 24 ώρες σε συνθήκες ψύξης (2 °C-8 °C), ακολουθούμενες από όχι περισσότερες από 12 ώρες στους 15 °C-25 °C και φως περιβάλλοντος. Από μικροβιολογικής άποψης, εκτός εάν η μέθοδος ανοίγματος αποκλείει τον κίνδυνο μικροβιακής επιμόλυνσης, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι και οι συνθήκες φύλαξης κατά τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη.

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 ^οC-8 ^οC). Μην καταψύχετε.

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.

Για τις συνθήκες φύλαξης του ανοιγμένου φαρμακευτικού προϊόντος, βλέπε παράγραφο 6.3.

15 ml διαλύματος σε φιαλίδιο από γυαλί τύπου 1 με ελαστομερές πώμα, σφράγιση από αλουμίνιο και αποσπώμενο κάλυμμα σφράγισης που περιέχει 1.800 mg daratumumab. Συσκευασία του 1 φιαλιδίου.

και άλλος χειρισμός

Το DARZALEX ενέσιμο διάλυμα για υποδόρια χρήση προορίζεται για μία χρήση μόνο και είναι έτοιμο προς χρήση.

Το DARZALEX ενέσιμο διάλυμα για υποδόρια χρήση πρέπει να είναι ένα διαυγές έως ιριδίζον και άχρωμο έως κίτρινο διάλυμα. Να μη χρησιμοποιείται αν υπάρχουν αδιαφανή σωματίδια, αποχρωματισμός ή άλλα ξένα σωματίδια.

Το DARZALEX ενέσιμο διάλυμα για υποδόρια χρήση είναι συμβατό με σύριγγες από πολυπροπυλένιο ή πολυαιθυλένιο, σετ υποδόριας έγχυσης από πολυπροπυλένιο, πολυαιθυλένιο ή πολυβινυλοχλωρίδιο (PVC) και βελόνες μεταφοράς και ένεσης από ανοξείδωτο χάλυβα.

Μη ανοιγμένο φιαλίδιο

Απομακρύνετε το φιαλίδιο του DARZALEX ενέσιμο διάλυμα για υποδόρια χρήση από το ψυγείο (2 °C-8 °C) και αφήστε το να έρθει σε θερμοκρασία περιβάλλοντος (≤30 °C). Το μη διατρημένο

φιαλίδιο μπορεί να φυλαχθεί σε θερμοκρασία και φως περιβάλλοντος για μέγιστο διάστημα 24 ωρών στο αρχικό κουτί για να προστατεύεται από το φως. Να φυλάσσεται μακριά από την απευθείας έκθεση στο φως του ήλιου. Μην ανακινείτε.

Προετοιμασμένη σύριγγα

Προετοιμάστε τη δοσολογική σύριγγα σε ελεγχόμενες και επικυρωμένες άσηπτες συνθήκες. Αναρροφήστε 15 ml από το φιαλίδιο μέσα σε μια σύριγγα χρησιμοποιώντας μια βελόνα μεταφοράς 18G - 22G με κανονική λοξοτόμηση για να ελαχιστοποιήσετε τον κίνδυνο εμφάνισης θραυσμάτων από το ελαστικό πώμα στο προϊόν. Εισάγετε τη βελόνα στο φιαλίδιο υπό γωνία 90° εντός του δακτυλίου του ελαστικού πώματος και ελαχιστοποιήστε τον αριθμό των διατρήσεων για να αποφύγετε τον θρυμματισμό του ελαστικού πώματος. Επιθεωρήστε το περιεχόμενο της σύριγγας για να επιβεβαιώσετε την απουσία σωματιδιακής ύλης, αποχρωματισμού ή άλλων ξένων σωματιδίων.

Μετά τη μεταφορά από το φιαλίδιο στη σύριγγα, φυλάσσετε το DARZALEX ενέσιμο διάλυμα για υποδόρια χρήση για έως 24 ώρες στο ψυγείο ακολουθούμενες από έως και 12 ώρες στους 15 °C-25 °C και φως περιβάλλοντος (βλέπε παράγραφο 6.3). Εάν φυλάσσεται στο ψυγείο, αφήστε το διάλυμα να φτάσει σε θερμοκρασία περιβάλλοντος πριν τη χορήγηση.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.