DEFIRIN MELT LING.TAB 60MCG/TAB

• Θεραπεία του κεντρικού άποιου διαβήτη ευαίσθητου στην αντιδιουρητική ορμόνη.

• Πρωτοπαθής Νυκτερινή Ενούρηση σε παιδιά ηλικίας άνω των 5 ετών τα οποία έχουν φυσιολογική ικανότητα να συμπυκνώνουν τα ούρα τους: βραχυχρόνια (3 μήνες) συμπτωματική θεραπεία μετά τον αποκλεισμό οποιασδήποτε οργανικής ή παθολογικής αιτιολογίας.

Γενικά

Τρόπος χορήγησης: Το DEFIRIN Melt τοποθετείται κάτω από τη γλώσσα όπου και διαλύεται χωρίς να απαιτείται λήψη νερού.

Επίδραση τροφής: Η πρόσληψη τροφής μπορεί να μειώσει την ένταση και τη διάρκεια της αντιδιουρητικής δράσης χαμηλών δόσεων δεσμοπρεσσίνης (βλ. παράγραφο 4.5).

Σε περίπτωση σημείων ή συμπτωμάτων κατακράτησης ύδατος και/ή υπονατριαιμίας (κεφαλαλγία, ναυτία/έμετος, αύξηση σωματικού βάρους, και, σε σοβαρές περιπτώσεις, σπασμοί) η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται μέχρι ο ασθενής να αναρρώσει πλήρως. Κατά την επανέναρξη της θεραπείας πρέπει να επιβάλλεται αυστηρός περιορισμός στην πρόσληψη υγρών (βλ. παράγραφο 4.4).

Εάν δεν επιτυγχάνεται επαρκές κλινικό αποτέλεσμα εντός 4 εβδομάδων μετά την κατάλληλη τιτλοποίηση της δόσης η φαρμακευτική αγωγή πρέπει να διακόπτεται.

Ειδικές συστάσεις ανά ένδειξη

Κεντρικός (υποφυσιογενής) άποιος διαβήτης:

Στον κεντρικό (υποφυσιογενή) άποιο διαβήτη η δοσολογία πρέπει να εξατομικεύεται αλλά η συνολική ημερήσια υπογλώσσια δόση φυσιολογικά κυμαίνεται μεταξύ 120 και 720 μg. Η κατάλληλη αρχική δόση σε ενήλικες και παιδιά είναι 60 μg τρεις φορές την ημέρα, χορηγούμενα υπογλωσσίως. Αυτό το δοσολογικό σχήμα πρέπει κατόπιν να προσαρμόζεται ανάλογα με την ανταπόκριση του ασθενή. Για την πλειοψηφία των ασθενών η δόση συντήρησης είναι 60 - 120 μg υπογλωσσίως τρεις φορές την ημέρα.

Πρωτοπαθής Νυκτερινή Ενούρηση:

Η συνιστώμενη αρχική δόση είναι 120 μg προ του ύπνου, χορηγούμενα υπογλωσσίως.

Σε περίπτωση μη ικανοποιητικού αποτελέσματος, η δόση είναι δυνατόν να αυξηθεί μέχρι 240 μg υπογλωσσίως.

Πρέπει να ελέγχεται η περιορισμένη κατανάλωση υγρών.

Τα δισκία DEFIRIN Melt πρέπει να χρησιμοποιούνται το πολύ για τρίμηνη θεραπεία. Η ανάγκη για συνέχιση της θεραπείας πρέπει να επανεκτιμάται μετά από μία περίοδο τουλάχιστον μίας εβδομάδας χωρίς τη χορήγηση DEFIRIN Melt.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι:

Η έναρξη της θεραπείας σε άτομα άνω των 65 ετών δεν συνιστάται. Εάν ο γιατρός αποφασίσει να ξεκινήσει θεραπεία με δεσμοπρεσσίνη σε αυτούς τους ασθενείς τότε πρέπει να μετράται το νάτριο στον ορό πριν την έναρξη της θεραπείας και 3 ημέρες μετά την έναρξη ή την αύξηση της δοσολογίας και σε άλλες περιόδους κατά τη διάρκεια της θεραπείας όπως κρίνεται απαραίτητο από τον θεράποντα γιατρό.

Νεφρική δυσλειτουργία: βλ. παράγραφο 4.3. Ηπατική δυσλειτουργία: βλ. παράγραφο 4.4. Παιδιατρικός πληθυσμός:

Το DEFIRIN Melt ενδείκνυται στον Κεντρικό Άποιο Διαβήτη και την Πρωτοπαθή Νυκτερινή Ενούρηση (βλ. παράγραφο 5.1 και πληροφορίες στην παράγραφο 4.2 Ειδικές συστάσεις ανά ένδειξη). Οι δοσολογικές συστάσεις είναι οι ίδιες, όπως και στους ενήλικες.

Το DEFIRIN Melt αντενδείκνυται σε περιπτώσεις:

• Υπερευαισθησίας στη δραστική ουσία ή σε κάποια από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

• Τακτικής ή ψυχογενούς πολυδιψίας (που έχει ως αποτέλεσμα παραγωγή ούρων που υπερβαίνει τα 40 ml/kg/24ωρο) και πολυδιψίας εξαιτίας κατάχρησης οινοπνεύματος (ποτομανίας).

• Ιστορικού γνωστής ή πιθανής καρδιακής ανεπάρκειας και άλλων παθήσεων που απαιτούν θεραπεία με διουρητικά.

• Μέτριας και σοβαρής νεφρικής ανεπάρκειας (κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη των 50 ml/min).

• Υπονατριαιμίας ή προδιάθεσης για υπονατριαιμία.

• Περιπτώσεων που δεν είναι δυνατόν να περιοριστεί η λήψη υγρών.

• Νόσου Von Willebrand Τύπου ΙΙb.

• Συνδρόμου απρόσφορης έκκρισης αντιδιουρητικής ορμόνης επειδή το σύνδρομο αυτό σχετίζεται με την υπονατριαιμία εξ’ αραιώσεως.

Ειδικές προειδοποιήσεις:

Όταν χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της Πρωτοπαθούς Νυκτερινής Ενούρησης, η πρόσληψη υγρών 1 ώρα προ και 8 ώρες μετά τη λήψη του φαρμάκου πρέπει να περιορίζεται στο ελάχιστο και μόνο για να ικανοποιήσει το αίσθημα της δίψας. Η θεραπεία χωρίς ταυτόχρονη ελάττωση της πρόσληψης υγρών μπορεί να οδηγήσει σε κατακράτηση ύδατος και/ή υπονατριαιμία με ή χωρίς συνοδά προειδοποιητικά σημεία και συμπτώματα (κεφαλαλγία, ναυτία, έμετος, αύξηση βάρους και σε σπάνιες περιπτώσεις σπασμοί).

Σε όλους τους ασθενείς και, όπου εφαρμόζεται, στα άτομα που τους φροντίζουν πρέπει να δίδεται με ιδιαίτερη προσοχή η συμβουλή να εφαρμόζουν τον περιορισμό πρόσληψης υγρών.

Προφυλάξεις:

Πρέπει να λαμβάνονται ιδιαίτερες προφυλάξεις για την αποφυγή υπερφόρτισης με υγρά.

• Στους πολύ νεαρούς και σε ηλικιωμένους ασθενείς.

• Προκειμένου να αποφευχθεί κάθε κίνδυνος «δηλητηρίασης με νερό», μέσω υπονατριαιμίας, η δοσολογία πρέπει να ρυθμίζεται με προσοχή, ιδιαίτερα στα μικρά παιδιά και ηλικιωμένους.

• Σε καταστάσεις και σε σοβαρές συνοδές παθήσεις που χαρακτηρίζονται από έλλειψη ισορροπίας ύδατος και ηλεκτρολυτών (όπως συστηματικές λοιμώξεις, πυρετός, γαστρεντερίτιδα), η θεραπεία με δεσμοπρεσσίνη πρέπει να διακόπτεται.

• Σε ασθενείς που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο ενδοκρανιακής πίεσης πρέπει να λαμβάνονται προφυλάξεις.

• Συνιστάται να μεσολαβεί οπωσδήποτε ένα 12ωρο μεταξύ δύο χορηγήσεων.

• Πρέπει να λαμβάνεται σοβαρά υπόψη η περίπτωση δυσλειτουργίας της κύστης και η απόφραξη των ουροφόρων πόρων πριν την έναρξη της θεραπείας.

• Να χρησιμοποιείται με προσοχή σε άτομα που πάσχουν από κυστική ίνωση.

• Η δεσμοπρεσσίνη σε υψηλές δόσεις μπορεί μερικές φορές να προκαλέσει ελαφρά αύξηση της αρτηριακής πίεσης, η οποία εξαφανίζεται με τη μείωση της δοσολογίας. Σε ασθενείς με στεφανιαία ανεπάρκεια και/ή αρτηριακή υπέρταση, η δοσολογία πρέπει να προσαρμόζεται ή να μειώνεται, εάν είναι αναγκαίο, παρά το γεγονός ότι η δεσμοπρεσσίνη έχει απλώς ελαφρά αγγειοσυσπαστική δράση.

• Σε περίπτωση ανεπάρκειας παραγωγής κορτιζόλης, αυτή πρέπει να διορθώνεται προ της έναρξης της θεραπείας και κατά τη διάρκειά της ώστε να προληφθεί ο όποιος κίνδυνος υπονατριαιμίας

• Οι ηλικιωμένοι ασθενείς και οι ασθενείς με επίπεδα νατρίου σε τιμές στο χαμηλότερο όριο των φυσιολογικών τιμών μπορεί να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο υπονατριαιμίας.

• Σε περίπτωση συγχορήγησης με φάρμακα που είναι γνωστό ότι επάγουν το σύνδρομο της απρόσφορης έκκρισης της αντιδιουρητικής ορμόνης (π.χ. τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, εκλεκτικοί αναστολείς της επαναπρόσληψης της σεροτονίνης, χλωροπρομαζίνη και καρβαμαζεπίνη, συγχορήγηση με ΜΣΑΦ), πρέπει να λαμβάνονται προφυλάξεις προκειμένου να αποφευχθεί η υπονατριαιμία, περιλαμβανομένων της προσεκτικής μείωσης της κατανάλωσης υγρών και του συχνότερου ελέγχου του νατρίου του ορού.

Ουσίες που είναι γνωστό ότι επάγουν το σύνδρομο της απρόσφορης έκκρισης της αντιδιουρητικής ορμόνης (π.χ. τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, εκλεκτικοί αναστολείς της επαναπρόσληψης της σεροτονίνης, χλωροπρομαζίνη και καρβαμαζεπίνη, καθώς και αντιδιαβητικά της ομάδας των σουλφονυλουριών, ιδιαίτερα η χλωροπροπαμίδη), μπορεί να προκαλέσουν πρόσθετη αντιδιουρητική δράση με συνέπεια αυξημένο κίνδυνο κατακράτησης ύδατος/υπονατριαιμίας (βλ. παράγραφο 4.4).

Τα ΜΣΑΦ μπορεί να προκαλέσουν κατακράτηση ύδατος/υπονατριαιμία (βλ. παράγραφο 4.4).

Συγχορήγηση με λοπεραμίδη μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα τον τριπλασιασμό της συγκέντρωσης της δεσμοπρεσσίνης στον ορό με αποτέλεσμα αυξημένο κίνδυνο κατακράτησης ύδατος/υπονατριαιμίας.

Παρότι δεν έχει διερευνηθεί, άλλα φάρμακα που επιβραδύνουν την εντερική μεταφορά μπορεί να προκαλούν το αυτό αποτέλεσμα.

Δεν είναι πιθανόν η δεσμοπρεσσίνη να αλληλεπιδράσει με φάρμακα που επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό, επειδή έχει αποδειχθεί ότι η δεσμοπρεσσίνη δεν υφίσταται σημαντικού βαθμού ηπατικό μεταβολισμό σε in vitro μελέτες με ανθρώπινα μικροσώματα. Εντούτοις, επίσημες μελέτες αλληλεπιδράσεων in vivo δεν έχουν διεξαχθεί.

Ένα τυποποιημένο γεύμα με 27% λιπαρά μειώνει σημαντικά την απορρόφηση (όσον αφορά στην ταχύτητα και το ποσοστό) της από του στόματος χορηγούμενης δεσμοπρεσσίνης. Δεν παρατηρήθηκε αξιόλογη επίδραση στην φαρμακοδυναμική (παραγωγή ούρων ή ωσμωτικότητα).

Η πρόσληψη τροφής μπορεί να μειώσει την ένταση και τη διάρκεια της αντιδιουρητικής δράσης σε χαμηλές από του στόματος δόσεις δεσμοπρεσσίνης.

Κύηση

Δεδομένα σε μικρό αριθμό (n=53) κυήσεων γυναικών με άποιο διαβήτη καθώς και δεδομένα σε περιορισμένο αριθμό (n=54) κυήσεων γυναικών με νόσο von Willebrand, που εκτέθηκαν σε δεσμοπρεσσίνη δεν αποδεικνύουν αρνητικές επιπτώσεις της δεσμοπρεσσίνης στην έγκυο ή στην υγεία του εμβρύου/νεογέννητου παιδιού. Μέχρι σήμερα, δεν υπάρχουν άλλα διαθέσιμα επιδημιολογικά δεδομένα. Μελέτες σε ζώα δεν υποδεικνύουν άμεσες ή έμμεσες βλαβερές επιδράσεις όσον αφορά στην κύηση, την ανάπτυξη του εμβρύου, τον τοκετό ή τη μεταγεννητική ανάπτυξη.

Η δεσμοπρεσσίνη πρέπει να χορηγείται στην έγκυο με πλήρη υποφυσιογενή άποιο διαβήτη με προσοχή στη μικρότερη δυνατή δόση και αν είναι δυνατόν μια μόνο δόση πριν την κατάκλιση για την εξασφάλιση ομαλού ύπνου.

Θηλασμός

Αποτελέσματα από αναλύσεις γάλακτος από θηλάζουσες μητέρες που λάμβαναν υψηλές δόσεις δεσμοπρεσσίνης (300 μg ενδορρινικά) δείχνουν ότι οι ποσότητες της δεσμοπρεσσίνης που πιθανόν να μεταφερθούν στο παιδί είναι σημαντικά χαμηλότερες από τις ποσότητες που απαιτούνται για να επηρεάσουν τη διούρηση.

Γονιμότητα

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες γονιμότητας. Μία in-vitro ανάλυση σε μοντέλα ανθρώπινων κοτυληδόνων έδειξε ότι δεν υπάρχει διαπλακουντιακή μεταφορά της δεσμοπρεσσίνης όταν χορηγείται σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις που αντιστοιχούν στις συνιστώμενες δόσεις.

ν

Το DEFIRIN Melt δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας

Η πιο σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια με τη δεσμοπρεσσίνη είναι η υπονατριαιμία, η οποία μπορεί να προκαλέσει πονοκέφαλο, κοιλιακό άλγος, ναυτία, έμετο, αύξηση σωματικού βάρους, ζάλη, σύγχυση, αίσθημα κακουχίας, δυσλειτουργία της μνήμης, ίλιγγο, πτώσεις και σε σοβαρές περιπτώσεις σπασμούς και κώμα. Στους ενήλικες ο κίνδυνος για υπονατριαιμία αυξάνει με την αυξανόμενη δόση δεσμοπρεσσίνης και έχει βρεθεί ότι ο κίνδυνος είναι μεγαλύτερος για τις γυναίκες.

Στους ενήλικες η πιο συχνά αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια κατά τη διάρκεια της θεραπείας ήταν η κεφαλαλγία (12%). Άλλες συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν η υπονατριαιμία (6%), ζάλη (3%), υπέρταση (2%) και γαστρεντερικές διαταραχές (ναυτία (4%), έμετος (1%), κοιλιακό άλγος (3%),

διάρροια (2%) και δυσκοιλιότητα (1%)). Λιγότερο συχνές είναι μία επίδραση στο ρυθμό του ύπνου/επίπεδα συνείδησης που παρουσιάζονται ως π.χ. αϋπνία (0,96%), υπνηλία (0,4%) ή εξασθένιση (0,06%). Δεν έχουν αναφερθεί αναφυλακτικές αντιδράσεις σε κλινικές δοκιμές, ωστόσο υπήρξαν σε αυθόρμητες αναφορές.

Στα παιδιά η πιο συχνά αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια κατά τη διάρκεια της θεραπείας ήταν η κεφαλαλγία (1%), λιγότερο συχνές ήταν οι ψυχιατρικές διαταραχές (συναισθηματική αστάθεια (0,1%), επιθετικότητα (0,1%), άγχος (0,05%), διακυμάνσεις της συναισθηματικής διάθεσης (0,05%), εφιάλτες (0,05%)), οι οποίες γενικά μετριάζονται μετά τη διακοπή της θεραπείας και γαστρεντερικές διαταραχές (κοιλιακό άλγος (0,65%), ναυτία (0,35%), έμετος (0,2%) και διάρροια (0,15%)). Δεν έχουν αναφερθεί αναφυλακτικές αντιδράσεις σε κλινικές δοκιμές, ωστόσο υπήρξαν σε αυθόρμητες αναφορές.

Συνοπτικός πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών

Ενήλικες:

Στον παρακάτω πίνακα καταγράφονται με βάση τη συχνότητα οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου που αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες που διεξήχθησαν σε ενήλικες για τη θεραπεία της Νυκτουρίας (ένδειξης που δεν είναι εγκεκριμένη για το συγκεκριμένο φαρμακευτικό προϊόν) με από του στόματος χορηγούμενη δεσμοπρεσσίνη (Ν=1557) και σε συνδυασμό με την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου από όλες τις ενδείξεις για ενήλικες (συμπεριλαμβανομένου του Κεντρικού Άποιου Διαβήτη). Αντιδράσεις που έχουν αναφερθεί μόνο μετά την κυκλοφορία έχουν προστεθεί στη στήλη – συχνότητα «Μη γνωστές».

*Η υπονατριαιμία μπορεί να προκαλέσει κεφαλαλγία, κοιλιακό άλγος, ναυτία, έμετο, αύξηση σωματικού βάρους, ζάλη, σύγχυση, αίσθημα κακουχίας, επηρεασμένη μνήμη, ίλιγγο, πτώσεις και σε σοβαρές περιπτώσεις σπασμούς και κώμα

**Παρατηρήθηκε μόνο στην ένδειξη του Κεντρικού Άποιου Διαβήτη

Παιδιά και έφηβοι:

Στον παρακάτω πίνακα καταγράφονται με βάση τη συχνότητα οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου που αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες που διεξήχθησαν σε παιδιά και εφήβους για τη θεραπεία της Πρωτοπαθούς Νυκτερινής Ενούρησης με από του στόματος χορηγούμενη δεσμοπρεσσίνη (Ν=1923). Αντιδράσεις που έχουν αναφερθεί μόνο μετά την κυκλοφορία έχουν προστεθεί στη στήλη – συχνότητα «Μη γνωστές».

*Η υπονατριαιμία μπορεί να προκαλέσει κεφαλαλγία, κοιλιακό άλγος, ναυτία, έμετο, αύξηση σωματικού βάρους, ζάλη, σύγχυση, αίσθημα κακουχίας, επηρεασμένη μνήμη, ίλιγγο, πτώσεις και σε σοβαρές περιπτώσεις σπασμούς και κώμα

**Ίσος αριθμός αναφορών μετά την κυκλοφορία σε παιδιά και εφήβους (<18 ετών)

***Μετά την κυκλοφορία αναφέρθηκαν σχεδόν αποκλειστικά σε παιδιά και εφήβους (<18 ετών)

****Οι αναφορές μετά την κυκλοφορία αφορούν κυρίως σε παιδιά (<12 ετών)

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η πιο σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια με τη δεσμοπρεσσίνη είναι η υπονατριαιμία, η οποία μπορεί να προκαλέσει κεφαλαλγία, κοιλιακό άλγος, ναυτία, έμετο, αύξηση σωματικού βάρους, ζάλη, σύγχυση, αίσθημα κακουχίας, επηρεασμένη μνήμη, ίλιγγο, πτώσεις και σε σοβαρές περιπτώσεις σπασμούς και κώμα. Η αιτία της πιθανής υπονατριαιμίας είναι η προβλεπόμενη αντιδιουρητική δράση. Η υπονατριαιμία είναι αναστρέψιμη και σε παιδιά συχνά φαίνεται να παρουσιάζεται σε σχέση με αλλαγές στις καθημερινές συνήθειες που επηρεάζουν την πρόσληψη υγρών και/ή την εφίδρωση. Σε μελέτη ενήλικων ατόμων που έλαβαν θεραπεία για τη νυκτουρία, η πλειοψηφία αυτών που εμφανίζουν χαμηλά επίπεδα νατρίου στον ορό, το εμφανίζουν αυτό κατά τις πρώτες ημέρες της θεραπείας ή σε σχέση με αύξηση της δόσης. Και στους ενήλικες και στα παιδιά πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή στις προφυλάξεις που αναφέρονται στην παράγραφο 4.4.

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι ασθενείς και ασθενείς με επίπεδα νατρίου στον ορό στα χαμηλότερα φυσιολογικά όρια μπορεί να διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο να αναπτύξουν υπονατριαιμία (βλ. παράγραφο 4.4).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό

Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 213 2040380/337, Φαξ: + 30 210 6549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr.

Η υπέρβαση της δοσολογίας παρατείνει τη διάρκεια της δράσης του φαρμάκου και αυξάνει τον κίνδυνο κατακράτησης ύδατος και υπονατριαιμίας.

Αντιμετώπιση

Παρότι η αντιμετώπιση της υπονατριαιμίας πρέπει να εξατομικεύεται, πρέπει να ακολουθούνται οι εξής γενικές οδηγίες:

H ασυμπτωματική υπονατριαιμία αντιμετωπίζεται με διακοπή της χορήγησης και έλεγχο της κατανάλωσης υγρών. Έγχυση υπερτονικού ή ισοτονικού διαλύματος NaCl χρειάζεται να γίνει όταν υπάρχουν συμπτώματα. Όταν η κατακράτηση ύδατος είναι σοβαρή (σπασμοί και απώλεια συνείδησης) πρέπει να προστίθεται θεραπεία με ένα αλατοδιουρητικό, όπως η φουροσεμίδη.

Υπερβολική δόση παρατείνει το αντιδιουρητικό αποτέλεσμα και επομένως αυξάνει τον κίνδυνο υπερ- ενυδάτωσης. Επομένως είναι δυνατόν να προκύψουν συμπτώματα όπως η αύξηση σωματικού βάρους, η κεφαλαλγία, ναυτία, γαστρεντερικά άλγη και σε σοβαρές περιπτώσεις εγκεφαλικό οίδημα, γενικευμένοι σπασμοί και κώμα.

Όλες οι περιπτώσεις ενδεχόμενου εγκεφαλικού οιδήματος απαιτούν άμεση εφαρμογή μέτρων εντατικής θεραπείας.

Δεν υπάρχει γνωστό αντίδοτο.