ERIBULIN/EVER PHARMA INJ.SOL 0.44MG/ML
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - ERIBULIN/EVER 0.44MG/ML
To Eribulin/EVER Pharma ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με τοπικώς προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού που έχει εξελιχθεί μετά από τουλάχιστον ένα χημειοθεραπευτικό σχήμα για προχωρημένη νόσο (βλ. παράγραφο 5.1). Η προηγούμενη θεραπεία πρέπει να συμπεριλάμβανε μία ανθρακυκλίνη και μία ταξάνη, τόσο στη συμπληρωματική θεραπεία όσο και στην προχωρημένη νόσο, εκτός αν οι ασθενείς δεν ήταν κατάλληλοι για αυτές τις αγωγές.
Το Eribulin/EVER Pharma ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με ανεγχείρητο λιποσάρκωμα οι οποίοι έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία που περιείχε ανθρακυκλίνη (εκτός εάν ήταν ακατάλληλη) για προχωρημένη ή μεταστατική νόσο (βλ. παράγραφο 5.1).
Το Eribulin/EVER Pharma πρέπει να συνταγογραφείται μόνο από εξειδικευμένο γιατρό με εμπειρία στην κατάλληλη χρήση αντικαρκινικής θεραπείας. Πρέπει να χορηγείται μόνο από εξειδικευμένο επαγγελματία υγείας.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση της εριβουλίνης ως έτοιμο προς χρήση διάλυμα είναι 1,23 mg/m2 η οποία πρέπει να χορηγείται ενδοφλεβίως για 2 έως 5 λεπτά την Ημέρα 1 και 8 του κάθε κύκλου διάρκειας 21 ημερών.
Παρακαλείστε σημειώστε:
Στην ΕΕ η συνιστώμενη δόση αναφέρεται στη βάση της δραστικής ουσίας (εριβουλίνη). Ο υπολογισμός της ατομικής δόσης προς χορήγηση σε ένα ασθενή πρέπει να βασίζεται στην περιεκτικότητα του έτοιμου προς χρήση διαλύματος που περιέχει 0,44 mg/ml εριβουλίνης και τη σύσταση δόσης των 1,23 mg/m2. Οι συστάσεις μείωσης της δόσης που παρουσιάζονται παρακάτω παρουσιάζονται επίσης ως η δόση εριβουλίνης προς χορήγηση που βασίζεται στην περιεκτικότητα του έτοιμου προς χρήση διαλύματος.
Στις πιλοτικές δοκιμές, τις αντίστοιχες δημοσιεύσεις και σε ορισμένες άλλες περιοχές, π.χ. τις Ηνωμένες Πολιτείες και την Ελβετία, η συνιστώμενη δόση βασίζεται στη μορφή του άλατος (μεσυλική εριβουλίνη).
Οι ασθενείς μπορεί να παρουσιάσουν ναυτία ή έμετο. Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης αντιεμετικής προφυλακτικής αγωγής που να περιλαμβάνει κορτικοστεροειδή.
Καθυστερήσεις της δόσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας
Η χορήγηση του Eribulin/EVER Pharma πρέπει να καθυστερήσει την Ημέρα 1 ή την Ημέρα 8 για οποιοδήποτε από τα ακόλουθα:
-
Απόλυτο αριθμό ουδετερόφιλων (ANC) < 1 x 109/l
-
Αιμοπετάλια < 75 x 109/l
-
Βαθμού 3 ή 4 μη αιματολογικές τοξικότητες.
Μείωση της δόσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας
Συστάσεις μείωσης της δόσης για επανάληψη της θεραπείας παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα.
Συστάσεις μείωσης της δόσης
| Ανεπιθύμητη ενέργεια μετά από προηγούμενη χορήγηση Eribulin/EVER Pharma | Συνιστώμενη δόση εριβουλίνης |
| Αιματολογική: | |
| ANC < 0.5 x 109/l διάρκειας μεγαλύτερης από 7 ημέρες | 0,97 mg/m2 |
| Ουδετεροπενία με ANC < 1 x 109/l επιπλεγμένη από πυρετό ή λοίμωξη | |
| Θρομβοπενία με αριθμό αιμοπεταλίων < 25 x 109/l | |
| Θρομβοπενία με αριθμό αιμοπεταλίων < 50 x 109/l επιπλεγμένη από αιμορραγία ή που απαιτεί μετάγγιση αίματος ή αιμοπεταλίων | |
| Μη αιματολογική: | |
| Οποιαδήποτε Βαθμού 3 ή 4 κατά τον προηγούμενο κύκλο | |
| Επανεμφάνιση τυχόν αιματολογικών ή μη αιματολογικών ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως προσδιορίζεται ανωτέρω | |
| Παρά τη μείωση σε 0,97 mg/m2 | 0,62 mg/m2 |
| Παρά τη μείωση σε 0,62 mg/m2 | Εξετάστε το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας |
Η δόση εριβουλίνης δεν πρέπει να αυξάνεται εκ νέου σταδιακά μετά τη μείωσή της.
Ασθενείς με έκπτωση της ηπατική λειτουργίας
Μειωμένη ηπατική λειτουργία λόγω μεταστάσεων
Η συνιστώμενη δόση εριβουλίνης σε ασθενείς με ήπια έκπτωση της ηπατική λειτουργίας (Child-Pugh A) είναι 0,97 mg/m2 χορηγούμενη ενδοφλεβίως για 2 έως 5 λεπτά την Ημέρα 1 και 8 ενός κύκλου διάρκειας 21 ημερών. Η συνιστώμενη δόση εριβουλίνης σε ασθενείς με μέτρια έκπτωση της ηπατική λειτουργίας (Child-Pugh Β) είναι 0,62 mg/m2 χορηγούμενη ενδοφλεβίως για 2 έως 5 λεπτά την Ημέρα 1 και 8 ενός κύκλου διάρκειας 21 ημερών.
Η σοβαρή έκπτωση της ηπατική λειτουργίας (Child-Pugh C) δεν έχει μελετηθεί αλλά αναμένεται ότι μια πιο σημαντική μείωση της δόσης είναι απαραίτητη εάν η εριβουλίνη χρησιμοποιηθεί σε αυτούς τους ασθενείς.
Μειωμένη ηπατική λειτουργία λόγω κίρρωσης
Αυτή η ομάδα ασθενών δεν έχει μελετηθεί. Οι παραπάνω δόσεις μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε ήπια και μέτρια δυσλειτουργία αλλά συνιστάται στενή παρακολούθηση καθώς οι δόσεις μπορεί να χρειαστούν αναπροσαρμογή.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Ορισμένοι ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας (κάθαρση κρεατινίνης
<50 ml/min) μπορεί να έχουν αυξημένη έκθεση στην εριβουλίνη και μπορεί να χρειαστούν μείωση της δόσης. Για όλους τους ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, συνιστάται προσοχή και στενή παρακολούθηση ως προς την ασφάλεια (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Δεν συνιστώνται ειδικές προσαρμογές στη δόση βάσει της ηλικίας του ασθενή (βλ. παράγραφο 4.8).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν υπάρχει σχετική χρήση του Eribulin/EVER Pharma σε παιδιά και εφήβους για την ένδειξη του καρκίνου του μαστού.
Δεν υπάρχει σχετική χρήση του Eribulin/EVER Pharma στον παιδιατρικό πληθυσμό για την ένδειξη του σαρκώματος μαλακών μορίων (βλέπε παράγραφο 5.1).
Τρόπος χορήγησης
Το Eribulin/EVER Pharma προορίζεται για ενδοφλέβια χρήση. Η δόση μπορεί να αραιωθεί σε έως και 100 ml ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%). Δεν πρέπει να αραιώνεται σε διάλυμα προς έγχυση γλυκόζης 5%. Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλέπε παράγραφο 6.6. Πριν από τη χορήγηση πρέπει να διασφαλίζεται καλή περιφερική φλεβική προσπέλαση, ή μια ανοιχτή κεντρική γραμμή. Δεν υπάρχει ένδειξη ότι η μεσυλική εριβουλίνη είναι φλυκταινογόνος ή ερεθιστική. Σε περίπτωση εξαγγείωσης, η θεραπεία πρέπει να είναι συμπτωματική. Για πληροφορίες σχετικά με το χειρισμό των κυτταροτοξικών φαρμακευτικών προϊόντων, βλέπε παράγραφο 6.6.
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
-
Θηλασμός
Αιματολογία
Η μυελοκαταστολή είναι δοσοεξαρτώμενη και εκδηλώνεται κυρίως ως ουδετεροπενία (παράγραφος 4.8). Σε όλους τους ασθενείς πριν από κάθε δόση εριβουλίνης πρέπει να διενεργείται παρακολούθηση των γενικών εξετάσεων αίματος. Η θεραπεία με εριβουλίνη πρέπει να ξεκινά μόνο σε ασθενείς με τιμές ANC ≥ 1,5 x 109/l και τιμές αιμοπεταλίων > 100 x 109/l.
Εμπύρετη ουδετεροπενία εμφανίστηκε στο < 5% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εριβουλίνη. Οι ασθενείς που παρουσιάζουν εμπύρετη ουδετεροπενία, σοβαρή ουδετεροπενία ή θρομβοπενία, πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία σύμφωνα με τις συστάσεις στην παράγραφο 4.2.
Ασθενείς με αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) ή ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) > 3 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο ( ULN) παρουσίασαν υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ουδετεροπενίας Βαθμού 4 και εμπύρετης ουδετεροπενίας. Παρόλο που τα στοιχεία είναι περιορισμένα, οι ασθενείς με χολερυθρίνη > 1,5 x ULN έχουν επίσης υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ουδετεροπενίας Βαθμού 4 και εμπύρετης ουδετεροπενίας.
Έχουν αναφερθεί θανατηφόρα περιστατικά εμπύρετης ουδετεροπενίας, ουδετεροπενικής σηψαιμίας, σηψαιμίας και σηπτικής καταπληξίας.
Η σοβαρή ουδετεροπενία μπορεί να αντιμετωπιστεί με τη χρήση του παράγοντα διέγερσης αποικίας κοκκιοκυττάρων (G-CSF) ή ισοδύναμου κατά την κρίση του γιατρού σύμφωνα με τις σχετικές κατευθυντήριες γραμμές (βλ. παράγραφο 5.1).
Περιφερική νευροπάθεια
Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία κινητικής και αισθητικής περιφερικής νευροπάθειας. Η ανάπτυξη σοβαρής περιφερικής νευροτοξικότητας απαιτεί καθυστέρηση ή μείωση της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).
Στις κλινικές δοκιμές, οι ασθενείς με προϋπάρχουσα νευροπάθεια Βαθμού μεγαλύτερου από 2 αποκλείστηκαν. Ωστόσο, οι ασθενείς με προϋπάρχουσα νευροπάθεια Βαθμού 1 ή 2 δεν ήταν πιο πιθανό να αναπτύξουν νέα συμπτώματα ή συμπτώματα επιδείνωσης από εκείνους που συμμετείχαν στη μελέτη χωρίς τη νόσο.
Παράταση του διαστήματος QT
Σε μία μη ελεγχόμενη, ανοικτής επισήμανσης μελέτη ΗΚΓ σε 26 ασθενείς, παρατηρήθηκε παράταση του διαστήματος QT την Ημέρα 8, ανεξάρτητη από τη συγκέντρωση της εριβουλίνης, με καμία παράταση του διαστήματος QT να παρατηρείται την Ημέρα 1. Συνιστάται παρακολούθηση ΗΚΓ εάν η θεραπεία ξεκινά σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, βραδυαρρυθμίες, ή ταυτόχρονη θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT, συμπεριλαμβανομένων των αντιαρρυθμικών κατηγορίας Ιa και III και ανωμαλίες ηλεκτρολυτών. Η υποκαλιαιμία, υπασβεστιαιμία ή η υπομαγνησιαιμία πρέπει να διορθωθούν πριν την έναρξη της θεραπείας με Eribulin/EVER Pharma και οι ηλεκτρολύτες αυτοί πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. H εριβουλίνη πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με συγγενές σύνδρομο μακρού QT.
Πληροφορίες σχετικά με τα έκδοχα με γνωστή δράση
Το Eribulin/EVER Pharma περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά ml, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 39,5 mg αιθανόλης ανά ml.
Φιαλίδιο 2 ml
Αυτό το φάρμακο περιέχει 79 mg αλκοόλης (αιθανόλης) σε κάθε φιαλίδιο. Η ποσότητα ανά 2 ml αυτού του φαρμάκου είναι ισοδύναμη με λιγότερο από 2 ml μπύρας ή 1 ml κρασιού.
Φιαλίδιο 3 ml
Αυτό το φάρμακο περιέχει 118,5 mg αλκοόλης (αιθανόλης) σε κάθε φιαλίδιο. Η ποσότητα ανά 3 ml αυτού του φαρμάκου είναι ισοδύναμη με λιγότερο από 3 ml μπύρας ή 1 ml κρασιού.
Η μικρή ποσότητα της αλκοόλης σε αυτό το φάρμακο δεν θα έχει αξιοσημείωτες επιδράσεις.
Η εριβουλίνη απεκκρίνεται κυρίως (έως και 70%) με χολική απέκκριση. Ο πρωτεϊνικός μεταφορέας που συμμετέχει σε αυτήν τη διαδικασία είναι άγνωστος. Η εριβουλίνη δεν αποτελεί υπόστρωμα των μεταφορέων της πρωτεΐνης αντίστασης καρκίνου του μαστού (BCRP), των οργανικών ανιόντων (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3), των ανθεκτικών σε πολλά φάρμακα πρωτεϊνών (MRP2, MRP4) και της αντλίας εξαγωγής χολικών αλάτων (BSEP).
Δεν αναμένεται αλληλεπίδραση φαρμάκου-φαρμάκου με αναστολείς και επαγωγείς του CYP3A4. Η έκθεση της εριβουλίνης (AUC και Cmax) παρέμεινε ανεπηρέαστη από την κετοκοναζόλη, έναν αναστολέα του CYP3A4 και της P-γλυκοπρωτεΐνης (Pgp), και τη ριφαμπικίνη, έναν επαγωγέα του CYP3A4.
Επιδράσεις της εριβουλίνης στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμάκων
Τα in vitro δεδομένα υποδεικνύουν ότι η εριβουλίνη αποτελεί έναν ήπιο αναστολέα του σημαντικού ενζύμου μεταβολισμού των φαρμάκων CYP3A4. Δεδομένα in vivo δεν είναι διαθέσιμα. Συνιστάται προσοχή και παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη συγχορήγηση με ουσίες που έχουν στενό θεραπευτικό εύρος κι οι οποίες αποβάλλονται κυρίως μέσω μεταβολισμού από το CYP3A4 (π.χ. αλφαιντανίλη, κυκλοσπορίνη, εργοταμίνη, φαιντανύλη, πιμοζίδη, κινιδίνη, σιρόλιμους, τακρόλιμους).
Η εριβουλίνη δεν αναστέλλει τα ένζυμα CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ή 2E1 στις σχετικές κλινικές συγκεντρώσεις.
Σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις, η εριβουλίνη δεν ανέστειλε τη μεσολαβούμενη μέσω μεταφορέα δραστηριότητα των BCRP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 και OATP1B3.
Κύηση
Δεν υπάρχουν δεδομένα από τη χρήση της εριβουλίνης σε εγκύους. Η εριβουλίνη είναι εμβρυοτοξική και τερατογόνος σε αρουραίους. Το Eribulin/EVER Pharma δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης εκτός εάν είναι σαφώς αναγκαίο και μετά από μια προσεκτική εξέταση των αναγκών της μητέρας και του κινδύνου για το έμβρυο.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να συμβουλεύονται να αποφεύγουν να μείνουν έγκυες ενώ οι ίδιες ή οι άρρενες σύντροφοί τους λαμβάνουν Eribulin/EVER Pharma και πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως 3 μήνες μετά τη θεραπεία.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η εριβουλίνη/οι μεταβολίτες απεκκρίνεται/απεκκρίνονται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα ή το γάλα των ζώων. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/ βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί και συνεπώς το Eribulin/EVER Pharma δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού (βλ. παράγραφο 4.3).
Γονιμότητα
Τοξικότητα των όρχεων έχει παρατηρηθεί σε αρουραίους και σκύλους (βλ. παράγραφο 5.3). Οι άρρενες ασθενείς πρέπει να αναζητήσουν συμβουλές σχετικά με τη συντήρηση του σπέρματος πριν από τη θεραπεία λόγω της πιθανότητας μόνιμης στειρότητας μετά από τη θεραπεία με Eribulin/EVER Pharma.
ν
Το Eribulin/EVER Pharma μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες όπως εξάντληση και ζάλη που μπορεί να οδηγήσουν σε μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων. Οι ασθενείς πρέπει να συμβουλεύονται να μην οδηγούν ή να χειρίζονται μηχανήματα εάν νιώθουν κουρασμένοι ή ζαλισμένοι.
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σχετικά με το Eribulin/EVER Pharma είναι η καταστολή του μυελού των οστών η οποία εκδηλώνεται ως ουδετεροπενία, λευκοπενία, αναιμία, θρομβοπενία σχετιζόμενη με λοιμώξεις. Αναφέρθηκε επίσης η νέα εκδήλωση ή επιδείνωση προϋπάρχουσας περιφερικής νευροπάθειας. Μεταξύ των ανεπιθύμητων ενεργειών έχουν αναφερθεί κι οι γαστρεντερικές τοξικότητες που εκδηλώνονται ως ανορεξία, ναυτία, έμετος, διάρροια, δυσκοιλιότητα και στοματίτιδα. Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν την κόπωση, την αλωπεκία, τα αυξημένα ηπατικά ένζυμα, τη σηψαιμία και το σύνδρομο μυοσκελετικού πόνου.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Εκτός και εάν αναφέρεται διαφορετικά, ο πίνακας δείχνει τα ποσοστά επίπτωσης των ανεπιθύμητων ενεργειών που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού και σάρκωμα μαλακών μορίων που έλαβαν τη συνιστώμενη δόση σε μελέτες Φάσης 2 και Φάσης 3.
Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται ως: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000) και πολύ σπάνιες (<1/10.000).
Εντός κάθε κατηγοριοποίησης συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά μειωμένης συχνότητας. Όπου εμφανίστηκαν οι αντιδράσεις Βαθμού 3 ή 4, παρατίθενται η πραγματική συνολική συχνότητα και η συχνότητα των αντιδράσεων Βαθμού 3 ή 4.
| Kατηγορία/οργανικό σύστημα | Ανεπιθύμητες ενέργειες – όλοι οι Βαθμοί | |||
| Πολύ Συχνές (Συχνότητα %) | Συχνές (Συχνότητα %) | Όχι συχνές (Συχνότητα %) | Σπάνιες ή μη γνωστές | |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος (8,5%)(Β3/4: 0,7%)Πνευμονία (1,6%)(Β3/4: 1,0%)Καντιντίαση του στόματος Στοματικός έρπης Λοίμωξη της ανώτερης αναπνευστικής οδούΡινοφαρυγγίτιδα ΡινίτιδαΈρπης ζωστήρας | Σηψαιμία (0,5%) (Β3/4: 0,5%)αΟυδετεροπενική σηψαιμία (0,2%) (Β3/4: 0,2%)αΣηπτική καταπληξία (0,2%) (Β3/4: 0,2%)α | ||
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | Ουδετεροπενία (53,6%)(Β3/4: 46,0%)Λευκοπενία (27,9%)(Β3/4: 17,0%)Αναιμία (21,8%)(Β3/4: 3,0%) | Λεμφοπενία (5,7%)(Β3/4: 2,1%)Εμπύρετη ουδετεροπενία (4,5%) (Β3/4: 4,4%)αΘρομβοπενία (4,2%) (Β3/4:0,7%) | *Διάχυτη ενδαγγειακή πήξηβ | |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | Μειωμένη όρεξη (22,5%)(Β3/4: 0,7%)δ | Υποκαλιαιμία (6,8%)(Β3/4: 2,0%)Υπομαγνησιαιμία (2,8%)(Β3/4: 0,3%)Αφυδάτωση (2,8%) (Β3/4: 0,5%)δΥπεργλυκαιμία Υποφωσφαταιμία Υπασβεστιαιμία | ||
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Αϋπνία Κατάθλιψη | |||
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Περιφερική νευροπάθειαγ (35,9%) (Β3/4: 7,3%)Κεφαλαλγία(17,5%) (Β3/4: 0,7%) | Δυσγευσία Ζάλη (9,0%) (Β3/4: 0,4%)δΥπαισθησία Λήθαργος Νευροτοξικότητα | ||
| Διαταραχές του οφθαλμού | Δακρύρροια αυξημένη (5,8%) (Β3/4: 0,1%)δΕπιπεφυκίτιδα | |||
| Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου | Ίλιγγος Εμβοές | |||
| Καρδιακές διαταραχές | Ταχυκαρδία | |||
| Αγγειακές διαταραχές | Εξάψεις Πνευμονική εμβολή (1,3%) (Β3/4: 1,1%)α | Εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση | ||
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου | Δύσπνοια (15,2%)α (Β3/4: 3,5%)αΒήχας (15,0%) (Β3/4: 0,5%)δ | Στοματοφαρυγγικό άλγοςΕπίσταξη Ρινόρροια | Διάμεση πνευμονοπάθεια (0,2%) (Β3/4:0,1%) | |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Ναυτία (35,7%)(Β3/4: 1,1%)δΔυσκοιλιότητα (22,3%) (Β3/4: 0,7%)δΔιάρροια (18,7%)(Β3/4: 0,8%)Έμετος (18,1%)(Β3/4: 1,0%) | Κοιλιακό άλγος Στοματίτιδα (11,1%) (Β3/4: 1,0%)δΞηρό στόμα Δυσπεψία (6,5%) (Β3/4: 0,3%)δΓαστροοισοφαγική παλινδρομική νόσοςΔιάταση της κοιλίας | Εξέλκωση του στόματος Παγκρεατίτιδα | |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (7,7%) (Β3/4: 1,4%)δΑυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (7,6%) (Β3/4: 1,9%)δΑυξημένη γ- γλουταμυλτρανσφεράσ η (1,7%) (Β3/4: 0,9%)δΥπερχολερυθριναιμία (1,4%) (Β3/4: 0,4%) | Ηπατοτοξικότητα (0,8%) (Β3/4:0,6%) |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Αλωπεκία | Εξάνθημα (4,9%)(G3/4: 0,1%)Κνησμός (3,9%) (Β3/4: 0,1%)δΔιαταραχή ονύχων Νυχτερινοί ιδρώτες Ξηρό δέρμα Ερύθημα Υπεριδρωσία Παλαμο- πελματιαία ερυθροδυσαισθησία (1,0%) (G3/4: 0,1%)δ | Αγγειοοίδημα | **Σύνδρομο Stevens Johnson/ Τοξική επιδερμική νεκρόλυσηβ |
| Διαταραχές τουμυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Αρθραλγία καιμυαλγία (20,4%)(Β3/4: 1,0%)Άλγος ράχης (12,8%) (Β3/4:1,5%)Άλγος σε άκρο (10,0%) (Β3/4:0,7%) | Οστικό άλγος (6,7%) (Β3/4:1,2%)Μυϊκοί σπασμοί (5,3%) (Β3/4: 0,1%)δΜυοσκελετικό άλγος Μυοσκελετικός πόνος του θώρακα Μυϊκή αδυναμία | ||
| Διαταραχές νεφρών και ουροποιητικού συστήματος | Δυσουρία | Αιματουρία Πρωτεϊνουρία Νεφρική ανεπάρκεια | ||
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Κόπωση/Εξασθένιση (53,2%) (Β3/4: 7,7%)Πυρεξία (21,8%)(Β3/4: 0,7%) | Φλεγμονή Βλεννογόνου (6,4%) (Β3/4: 0,9%)δΠεριφερικό Οίδημα ΆλγοςΡίγηΘωρακικό άλγος Γριπώδης συνδρομή | ||
| Διερευνήσεις | Σωματικό βάρος μειωμένο (11,4%) (Β3/4: 0,4%)δ |
Α Περιλαμβάνει συμβάντα Βαθμού 5.
β Από αυθόρμητες αναφορές
γ Περιλαμβάνει τους προτιμώμενους όρους της περιφερικής νευροπάθειας, της κινητικής περιφερικής νευροπάθειας, της πολυνευροπάθειας, της παραισθησίας, της περιφερικής αισθητηριακής νευροπάθειας, της περιφερικής αισθητικοκινητικής νευροπάθειας και της απομυελινωτικής πολυνευροπάθειας
δ Κανένα συμβάν Βαθμού 4.
* Σπάνιες
** Μη γνωστή συχνότητα
Συνολικά, τα προφίλ ασφάλειας σε πληθυσμούς ασθενών με καρκίνο του μαστού και σάρκωμα μαλακών μορίων ήταν παρόμοια.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Ουδετεροπενία
Η ουδετεροπενία που παρατηρήθηκε ήταν αναστρέψιμη και μη αθροιστική, ο μέσος χρόνος για το ναδίρ ήταν 13 ημέρες και ο μέσος χρόνος ανάκαμψης από σοβαρή ουδετεροπενία (< 0,5 x 109/l) ήταν 8 ημέρες.
Αριθμοί ουδετερόφιλων < 0,5 x 109/l με διάρκεια περισσότερο από 7 ημέρες παρουσιάστηκαν στο 13% των ασθενών με καρκίνο του μαστού που έλαβαν θεραπεία με εριβουλίνη στη μελέτη EMBRACE.
H oυδετεροπενία αναφέρθηκε ως Aνεπιθύμητη Eνέργεια Kατά τη Θεραπεία (TEAE) σε 151/404 (37,4% για όλους τους βαθμούς) στον πληθυσμό του σαρκώματος, σε σύγκριση με 902/1.559 (57,9% για όλους τους βαθμούς) στον πληθυσμό του καρκίνου του μαστού. Οι συχνότητες των συνδυασμένων ομαδοποιημένων TEAE και των διαταραχών ουδετερόφιλων σε εργαστηριακές εξετάσεις ήταν 307/404 (76,0%) και 1.314/1.559 (84,3%), αντίστοιχα. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 12,0 εβδομάδες για ασθενείς με σάρκωμα και 15,9 εβδομάδες για ασθενείς με καρκίνο του μαστού.
Έχουν αναφερθεί θανατηφόρα περιστατικά εμπύρετης ουδετεροπενίας, ουδετεροπενικής σηψαιμίας, σηψαιμίας και σηπτικής καταπληξίας. Εκ των 1.963 ασθενών με καρκίνο του μαστού και σάρκωμα μαλακών μορίων που έλαβαν εριβουλίνη στη συνιστώμενη δόση σε κλινικές δοκιμές, υπήρξε ένα θανατηφόρο συμβάν τόσο για την ουδετεροπενική σηψαιμία (0,1%) όσο και την εμπύρετη ουδετεροπενία (0,1%). Επιπλέον, υπήρξαν 3 θανατηφόρα συμβάντα σηψαιμίας (0,2%) και ένα σηπτικής καταπληξίας (0,1%).
Η σοβαρή ουδετεροπενία μπορεί να αντιμετωπιστεί με τη χρήση του G-CSF ή ισοδύναμου κατά την κρίση του γιατρού σύμφωνα με τις σχετικές κατευθυντήριες γραμμές. Το 18% και το 13% των ασθενών υπό αγωγή με εριβουλίνη έλαβαν G-CSF σε δύο φάσης 3 μελέτες καρκίνου του μαστού (Μελέτες 305 και 301, αντίστοιχα). Στη φάσης 3 μελέτη σαρκώματος (Μελέτη 309), το 26% των ασθενών υπό αγωγή με εριβουλίνη έλαβε G-CSF.
Η ουδετεροπενία οδήγησε σε διακοπή της θεραπείας σε ποσοστό < 1% των ασθενών που λάμβαναν εριβουλίνη.
Διάχυτη ενδαγγειακή πήξη
Έχουν αναφερθεί περιστατικά διάχυτης ενδαγγειακής πήξης, συνήθως σε συνδυασμό με ουδετεροπενία και/ή σηψαιμία.
Περιφερική νευροπάθεια
Στους 1.559 ασθενείς με καρκίνο του μαστού η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια, που είχε ως αποτέλεσμα τη διακοπή της θεραπείας με εριβουλίνη, ήταν η περιφερική νευροπάθεια (3,4%). Ο διάμεσος χρόνος για την περιφερική νευροπάθεια Βαθμού 2 ήταν 12,6 εβδομάδες (μετά από 4 κύκλους). Εκ των 404 ασθενών με σάρκωμα, 2 ασθενείς διέκοψαν τη θεραπεία με εριβουλίνη λόγω περιφερικής νευροπάθειας. Ο διάμεσος χρόνος για την περιφερική νευροπάθεια Βαθμού 2 ήταν 18,4 εβδομάδες.
Ανάπτυξη περιφερικής νευροπάθειας Βαθμού 3 ή 4 παρουσιάστηκε στο 7,4% των ασθενών με καρκίνο του μαστού και το 3,5% των ασθενών με σάρκωμα. Στις κλινικές δοκιμές, οι ασθενείς με προϋπάρχουσα νευροπάθεια ήταν το ίδιο πιθανό να αναπτύξουν νέα συμπτώματα ή συμπτώματα επιδείνωσης με εκείνους που συμμετείχαν στη μελέτη χωρίς τη νόσο.
Στους ασθενείς με καρκίνο του μαστού με προϋπάρχουσα περιφερική νευροπάθεια Βαθμού 1 ή 2 η συχνότητα εμφάνισης περιφερικής νευροπάθειας Βαθμού 3 η οποία εμφανίστηκε κατά τη διάρκεια της θεραπείας ήταν 14%.
Ηπατοτοξικότητα
Σε ορισμένους ασθενείς με φυσιολογικά/μη φυσιολογικά ηπατικά ένζυμα πριν από τη θεραπεία με εριβουλίνη, έχουν αναφερθεί αυξημένα επίπεδα ηπατικών ενζύμων κατά την έναρξη της θεραπείας με εριβουλίνη. Στην πλειοψηφία των εν λόγω ασθενών οι αυξήσεις αυτές εμφανίστηκαν σε πρώιμο στάδιο της θεραπείας με εριβουλίνη στους κύκλους 1 – 2 και παρόλο που θεωρείτο ότι επρόκειτο για ένα φαινόμενο προσαρμογής του ήπατος στη θεραπεία με εριβουλίνη κι όχι για ένα σημείο
σημαντικής τοξικότητας του ήπατος, στις περισσότερες περιπτώσεις ασθενών έχει επίσης αναφερθεί κι ηπατοτοξικότητα.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένος πληθυσμός
Από τους 1.559 ασθενείς με καρκίνο του μαστού που έλαβαν θεραπεία με τη συνιστώμενη δόση εριβουλίνης, 283 ασθενείς (18,2%) ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών. Στον πληθυσμό 404 ασθενών με σάρκωμα, 90 ασθενείς (22,3%) που έλαβαν θεραπεία με εριβουλίνη ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών. Το προφίλ ασφάλειας της εριβουλίνης σε ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας ≥ 65 ετών) ήταν παρόμοιο με εκείνο των ασθενών ηλικίας <65 ετών, με εξαίρεση την εξασθένιση/κόπωση οι οποίες παρουσίασαν αυξητική τάση με την ηλικία. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης για τον ηλικιωμένο πληθυσμό.
Ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας
Ασθενείς με ALT ή AST > 3 x ULN παρουσίασαν υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ουδετεροπενίας Bαθμού 4 και εμπύρετης ουδετεροπενίας. Παρόλο που τα στοιχεία είναι περιορισμένα, οι ασθενείς με χολερυθρίνη > 1,5 x ULN έχουν επίσης υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ουδετεροπενίας Βαθμού 4 και εμπύρετης ουδετεροπενίας (βλ. επίσης παραγράφους 4.2 και 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Διεξήχθησαν τρεις ανοιχτές μελέτες, οι Μελέτες 113, 213 και 223, σε παιδιατρικούς ασθενείς με ανθεκτικούς ή υποτροπιάζοντες συμπαγείς όγκους και λεμφώματα, εξαιρουμένων όμως των όγκων του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) (βλ. παράγραφο 5.1).
Η ασφάλεια της μονοθεραπείας με εριβουλίνη αξιολογήθηκε σε 43 παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν έως και 1,58 mg/m2 τις Ημέρες 1 και 8 ενός κύκλου 21 ημερών (Μελέτες 113 και 223). Η ασφάλεια της εριβουλίνης σε συνδυασμό με ιρινοτεκάνη αξιολογήθηκε επίσης σε 40 παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν εριβουλίνη 1,23 mg/m2 τις Ημέρες 1 και 8 και ιρινοτεκάνη 20 ή 40 mg/m2 τις Ημέρες 1 έως 5 ενός κύκλου 21 ημερών ή 100 ή 125 mg/m2 τις Ημέρες 1 και 8 ενός κύκλου 21
ημερών (Μελέτη 213).
Στη Μελέτη 113 (Φάση 1), οι ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου που αναφέρθηκαν συχνότερα ήταν μειωμένος αριθμός λευκοκυττάρων, μειωμένος αριθμός λεμφοκυττάρων, αναιμία και μειωμένος αριθμός ουδετερόφιλων.
Στη Μελέτη 213 (Φάση 1/2), οι ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου που αναφέρθηκαν συχνότερα ήταν ουδετεροπενία (Φάση 1) και διάρροια και μειωμένος αριθμός ουδετερόφιλων (Φάση 2).
Στη Μελέτη 223 (Φάση 2), οι ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου που αναφέρθηκαν συχνότερα ήταν μειωμένος αριθμός ουδετερόφιλων, αναιμία, και μειωμένος αριθμός λευκοκυττάρων.
Το προφίλ ασφάλειας της εριβουλίνης ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με υδροχλωρική ιρινοτεκάνη σε αυτόν τον παιδιατρικό πληθυσμό ήταν σύμφωνο με το γνωστό προφίλ ασφάλειας και των δύο φαρμάκων στον ενήλικο πληθυσμό.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr.
Σε ένα περιστατικό υπερδοσολογίας ο ασθενής έλαβε ακούσια 7,6 mg εριβουλίνης (περίπου 4 φορές περισσότερο από την προγραμματισμένη δόση) και επακόλουθα ανέπτυξε μια αντίδραση υπερευαισθησίας (Βαθμού 3) την Ημέρα 3 και ουδετεροπενία (Βαθμού 3) την Ημέρα 7. Και οι δύο ανεπιθύμητες ενέργειες αντιμετωπίστηκαν με υποστηρικτική φροντίδα.
Δεν υπάρχει κανένα γνωστό αντίδοτο για την υπερδοσολογία με εριβουλίνη. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται στενά. Η διαχείριση της υπερδοσολογίας πρέπει να περιλαμβάνει υποστηρικτικές ιατρικές παρεμβάσεις για την αντιμετώπιση των κλινικών εκδηλώσεων που παρουσιάζονται.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - ERIBULIN/EVER 0.44MG/ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L01XX41
Η μεσυλική εριβουλίνη είναι ένας αναστολέας της δυναμικής ισορροπίας των μικροσωληνίσκων που ανήκει στην κατηγορία των αντινεοπλασματικών παραγόντων της αλιχονδρίνης (halichondrin). Είναι ένα δομικά απλουστευμένο συνθετικό ανάλογο της αλιχονδρίνης B, ενός φυσικού προϊόντος που απομονώθηκε από το θαλάσσιο σπόγγο Halichondria okadai.
Η εριβουλίνη αναστέλλει τη φάση ανάπτυξης των μικροσωληνίσκων, χωρίς να επηρεάζει τη φάση της βράχυνσης και δεσμεύει την τουβουλίνη σε μη παραγωγικά συσσωματώματα. Η εριβουλίνη ασκεί τις επιδράσεις της μέσω ενός αντιμιτωτικού μηχανισμού που βασίζεται στην τουβουλίνη ο οποίος οδηγεί σε αναστολή του κυτταρικού κύκλου στην φάση G2/M, σε διαταραχή των μιτωτικών ατράκτων, και, τελικά, σε αποπτωτικό κυτταρικό θάνατο μετά από παρατεταμένη και μη αναστρέψιμη μιτωτική παρεμπόδιση.
Κλινική αποτελεσματικότητα
Καρκίνος του μαστού
Η αποτελεσματικότητα της εριβουλίνης στον καρκίνο του μαστού υποστηρίζεται κυρίως από δύο τυχαιοποιημένες συγκριτικές μελέτες Φάσης 3.
Οι 762 ασθενείς, στη πιλοτική μελέτη Φάσης 3 EMBRACE (Μελέτη 305), είχαν τοπικώς υποτροπιάζοντα ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού και είχαν λάβει προηγουμένως τουλάχιστον δύο έως και κατά μέγιστο πέντε χημειοθεραπευτικά σχήματα, συμπεριλαμβανομένης μίας ανθρακυκλίνης και μίας ταξάνης (εκτός αν αντενδείκνυται). Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν παρουσιάσει εξέλιξη της νόσου εντός 6 μηνών από το τελευταίο χημειοθεραπευτικό σχήμα τους. Η κατάσταση HER2 των ασθενών ήταν: 16,1% θετική, 74,2% αρνητική και 9,7% άγνωστη, ενώ στο 18,9% των ασθενών ήταν τριπλά αρνητική. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 2:1 για να λάβουν είτε θεραπεία με εριβουλίνη, ή θεραπεία επιλογής του γιατρού (TPC), που συνίστατο σε 97% χημειοθεραπεία (26% βινορελβίνη, 18% γεμσιταβίνη, 18% καπεσιταβίνη, 16% ταξάνη, 9% ανθρακυκλίνη, 10% άλλη χημειοθεραπεία), ή
3% ορμονική θεραπεία.
Η μελέτη πέτυχε το κύριο καταληκτικό σημείο της με αποτέλεσμα συνολικής επιβίωσης (OS) που ήταν στατιστικά σημαντικά καλύτερο στην ομάδα εριβουλίνης σε σύγκριση με την ομάδα TPC στο 55% των περιστατικών.
Αυτό το αποτέλεσμα επιβεβαιώθηκε με μια ενημερωμένη ανάλυση συνολικής επιβίωσης που διεξήχθη στο 77% των περιστατικών.
Μελέτη 305- Ενημερωμένη Συνολική Επιβίωση (στον πληθυσμό ITT)
Κατά την ανεξάρτητη αξιολόγηση, η διάμεση τιμή επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) ήταν 3,7 μήνες για την εριβουλίνη συγκριτικά με 2,2 μήνες του σκέλους TPC (αναλογία κινδύνου HR 0,865, 95% CI: 0,714, 1,048, p=0,137). Στους αξιολογήσιμους ασθενείς που ανταποκρίθηκαν, ο αντικειμενικός βαθμός ανταπόκρισης σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST ήταν 12,2% (95% CI: 9,4%, 15,5%) κατά την ανεξάρτητη αξιολόγηση του σκέλους εριβουλίνης συγκριτικά με το 4,7% (95% CI: 2,3%, 8,4%) του σκέλους TPC.
Η θετική επίδραση στη συνολική επιβίωση (OS) παρατηρήθηκε τόσο στις μη ανταποκρινόμενες στην ταξάνη ομάδες ασθενών όσο και τις ανταποκρινόμενες στην ταξάνη ομάδες ασθενών. Στην ενημερωμένη OS, η αναλογία κινδύνου (HR) για την ομάδα της εριβουλίνης έναντι της ομάδας TPC ήταν κατά 0,90 (95%: CI 0,71, 1,14) υπέρ της εριβουλίνης για τους μη ανταποκρινόμενους στην ταξάνη ασθενείς και κατά 0,73 (95% CI: 0,56, 0,96) για τους ανταποκρινόμενους στην ταξάνη ασθενείς.
Η θετική επίδραση στη OS παρατηρήθηκε τόσο στην ομάδα ασθενών χωρίς προηγούμενη θεραπεία με καπεσιταβίνη όσο και στην ομάδα ασθενών με προηγούμενη θεραπεία με καπεσιταβίνη. Η ανάλυση της ενημερωμένης OS υπέδειξε όφελος επιβίωσης για την ομάδα της εριβουλίνης σε σύγκριση με την ομάδα TPC τόσο στους ασθενείς με προηγούμενη θεραπεία με καπεσιταβίνη με HR 0,787 (95% CI 0,645, 0,961), όσο και για τους ασθενείς χωρίς προηγούμενη θεραπεία με καπεσιταβίνη με ένα αντίστοιχο HR 0,865 (95% CI 0,606, 1,233).
Η δεύτερη μελέτη Φάσης 3 σε προηγούμενης γραμμής μεταστατικό καρκίνο του μαστού, η Μελέτη 301, ήταν μια τυχαιοποιημένη ανοιχτής επισήμανσης μελέτη σε ασθενείς (n =1.102) με τοπικώς προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού για την εξέταση της αποτελεσματικότητας της μονοθεραπείας με εριβουλίνη συγκριτικά με τη μονοθεραπεία με καπεσιταβίνη αναφορικά με τη OS και την PFS ως δεύτερο κύριο καταληκτικό σημείο. Οι ασθενείς είχαν λάβει προηγουμένως κατά μέγιστο τρία χημειοθεραπευτικά σχήματα, συμπεριλαμβανομένης μίας ανθρακυκλίνης και μίας ταξάνης και κατά μέγιστο δύο για προχωρημένη νόσο, ενώ το ποσοστό εκείνων που είχαν λάβει προηγουμένως 0, 1 ή 2 χημειοθεραπείες για μεταστατικό καρκίνο του μαστού ήταν 20,0%, 52,0% ή 27,2% αντίστοιχα. Η κατάσταση HER2 των ασθενών ήταν: 15,3% θετική, 68,5% αρνητική και 16,2% άγνωστη, ενώ στο 25,8% των ασθενών ήταν τριπλά αρνητική.
Μελέτη 301- Συνολική Επιβίωση (στον πληθυσμό ITT)
Η αξιολόγηση της ανάλυσης επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου από ανεξάρτητο παράγοντα ήταν παρόμοια ανάμεσα στην εριβουλίνη και την καπεσιταβίνη με διάμεσες τιμές των 4,1 μηνών έναντι 4,2 μηνών (αναλογία κινδύνου HR 1,08%, [95% CI: 0,932, 1,250]) αντίστοιχα. Η αξιολόγηση του αντικειμενικού βαθμού ανταπόκρισης από ανεξάρτητο παράγοντα ήταν επίσης παρόμοια ανάμεσα στην εριβουλίνη και την καπεσιταβίνη, 11,0% (95% CI: 8,5, 13,9) στην ομάδα της εριβουλίνης και 11,5% (95% CI: 8,9, 14,5) στην ομάδα της καπεσιταβίνης.
Η συνολική επιβίωση στους ασθενείς αρνητικής HER2 και τους ασθενείς θετικής HER2 στην ομάδα της εριβουλίνης και τις ομάδες ελέγχου στη Μελέτη 305 και τη Μελέτη 301 παρουσιάζονται παρακάτω:
| Παράμετρος Αποτελεσματικότητας | Μελέτη 305 Ενημερωμένη Ανάλυση Συνολικής Επιβίωσης στον πληθυσμό ITT | |||
| HER2 Αρνητική | HER2 Θετική | |||
| Εριβουλίνη (n = 373) | TPC (n = 192) | Εριβουλίνη (n = 83) | TPC (n = 40) | |
| Αριθμός Περιστατικών | 285 | 15110.5 | 66 | 37 |
| Διάμεσοι μήνες | 13,4 | 10,5 | 11,8 | 8,9 |
| Αναλογία κινδύνου (95% CI) | 0,849 (0,695, 1,036) | 0,594 (0,389, 0,907) | ||
| τιμή p (λογαριθμική κατάταξη) | 0,106 | 0,015 | ||
| Παράμετρος Αποτελεσματικότητας | Μελέτη 301 Συνολική Επιβίωση στον πληθυσμό ITT | |||
| HER2 Αρνητική | HER2 Θετική | |||
| Εριβουλίνη (n = 375) | Καπεσιταβίνη (n = 380) | Εριβουλίνη (n = 86) | Καπεσιταβίνη (n = 83) | |
| Αριθμός Περιστατικών | 296 | 316 | 73 | 73 |
| Διάμεσοι μήνες | 15,9 | 13,5 | 14,3 | 17,1 |
| Αναλογία κινδύνου (95% CI) | 0,838 (0,715, 0,983) | 0,965 (0,688, 1,355) | ||
| τιμή p (λογαριθμική κατάταξη) | 0,030 | 0,837 | ||
Σημείωση: Η ταυτόχρονη θεραπεία αντι-HER2 δεν συμπεριλήφθηκε στη Μελέτη 305 και τη Μελέτη 301.
Λιποσάρκωμα
Η αποτελεσματικότητα της εριβουλίνης σε λιποσάρκωμα υποστηρίζεται από την πιλοτική Φάσης 3 μελέτη σαρκώματος (Μελέτη 309). Οι ασθενείς σε αυτή τη μελέτη (n=452) είχαν τοπικώς υποτροπιάζον, μη χειρουργήσιμο και/ή μεταστατικό σάρκωμα μαλακών μορίων ενός εκ των δύο υποτύπων – λειομυοσάρκωμα ή λιποσάρκωμα. Οι ασθενείς είχαν λάβει τουλάχιστον δύο προηγούμενα χημειοθεραπευτικά σχήματα, ένα εκ των οποίων έπρεπε να ήταν μια ανθρακυκλίνη (εκτός αν αντενδείκνυται).
Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν παρουσιάσει εξέλιξη της νόσου εντός 6 μηνών από το τελευταίο χημειοθεραπευτικό σχήμα τους. Τυχαιοποιήθηκαν 1:1 για να λάβουν είτε εριβουλίνη 1,23 mg/m2 την ημέρα 1 και 8 ενός κύκλου 21 ημερών ή δακαρβαζίνη 850 mg/m2, 1.000 mg/m2 ή 1.200 mg/m2 (δόση που καθορίστηκε από τον ερευνητή πριν την τυχαιοποίηση), κάθε 21 ημέρες.
Στη Μελέτη 309, παρατηρήθηκε μια στατιστικά σημαντική βελτίωση στη OS σε ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος της εριβουλίνης σε σύγκριση με το σκέλος ελέγχου. Αυτό μεταφράστηκε σε βελτίωση 2 μηνών στη διάμεση OS (13,5 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εριβουλίνη έναντι 11,5 μηνών για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με δακαρβαζίνη). Δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στο ποσοστό επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου ή συνολικής ανταπόκρισης μεταξύ των σκελών θεραπείας στον συνολικό πληθυσμό.
Οι επιδράσεις της θεραπείας με εριβουλίνη περιορίστηκαν σε ασθενείς με λιποσάρκωμα (45% αποδιαφοροποιημένο, 37% μυξοειδές/στρογγυλοκυτταρικό και 18% πλειομορφικό στη Μελέτη 309) βάσει προσχεδιασμένων αναλύσεων υποομάδων των OS και PFS. Δεν υπήρξε διαφορά στην αποτελεσματικότητα μεταξύ εριβουλίνης και δακαρβαζίνης σε ασθενείς με προχωρημένο ή μεταστατικό λειομυοσάρκωμα
| Μελέτη 309 Υποομάδαλιποσαρκώματος | Μελέτη 309 Υποομάδα λειομυοσαρκώματος | Μελέτη 309 Πληθυσμός ITT | ||||
| Εριβουλίνη (n=71) | Δακαρβαζίν η(n=72) | Εριβουλίνη (n=157) | Δακαρβαζί νη(n=152) | Εριβουλίνη (n=228) | Δακαρβαζί νη(n=224) | |
| Συνολική επιβίωση | ||||||
| Αριθμός Περιστατικών | 52 | 63 | 124 | 118 | 176 | 181 |
| Διάμεσοι μήνες | 15,6 | 8,4 | 12,7 | 13,0 | 13,5 | 11,5 |
| Αναλογία κινδύνου (95% CI) | 0,511 (0,346, 0,753) | 0,927 (0,714, 1,203) | 0,768 (0,618, 0,954) | |||
| Ονομαστική τιμή p | 0,0006 | 0,5730 | 0,0169 | |||
| Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου | ||||||
| Αριθμός Περιστατικών | 57 | 59 | 140 | 129 | 197 | 188 |
| Διάμεσοι μήνες | 2,9 | 1,7 | 2,2 | 2,6 | 2,6 | 2,6 |
| Αναλογία κινδύνου (95% CI) | 0,521 (0,346, 0,784) | 1,072 (0,835, 1,375) | 0,877 (0,710, 1,085) | |||
| Ονομαστική τιμή p | 0,0015 | 0,5848 | 0,2287 | |||
Μελέτη 309 – Συνολική Επιβίωση στην Υποομάδα Λιποσαρκώματος
Μελέτη 309 – Επιβίωση χωρίς Εξέλιξη της νόσου στην Υποομάδα Λιποσαρκώματος
Παιδιατρικός πληθυσμός
Καρκίνος του Μαστού
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με την εριβουλίνη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην ένδειξη του καρκίνου του μαστού (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Σάρκωμα Μαλακών Μορίων
H αποτελεσματικότητα της εριβουλίνης αξιολογήθηκε αλλά δεν τεκμηριώθηκε σε τρεις μελέτες ανοιχτής επισήμανσης:
Η Μελέτη 113 ήταν μια ανοιχτής επισήμανσης, πολυκεντρική, εύρεσης δόσης μελέτη Φάσης 1 που αξιολόγησε την εριβουλίνη σε παιδιατρικούς ασθενείς με ανθεκτικούς ή υποτροπιάζοντες συμπαγείς όγκους και λεμφώματα με εξαίρεση όγκους του ΚΝΣ. Εντάχθηκαν συνολικά 22 παιδιατρικοί ασθενείς (εύρος ηλικίας: 3 έως 17 ετών) και υποβλήθηκαν σε θεραπεία. Στους ασθενείς χορηγήθηκε εριβουλίνη ενδοφλεβίως τις Ημέρες 1 και 8 ενός κύκλου 21 ημερών σε τρία επίπεδα δόσης (0,97, 1,23 και 1,58 mg/m2). Η μέγιστη ανεκτή δόση (MTD)/συνιστώμενη δόση Φάσης 2 (RP2D) της εριβουλίνης προσδιορίστηκε στα 1,23 mg/m2 τις Ημέρες 1 και 8 ενός κύκλου 21 ημερών.
Η Μελέτη 223 ήταν μια ανοιχτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη Φάσης 2 που αξιολόγησε την ασφάλεια και την προκαταρκτική δραστικότητα της εριβουλίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς με ανθεκτικό ή υποτροπιάζον ραβδομυοσάρκωμα (RMS), μη-ραβδομυοσάρκωμα σάρκωμα μαλακών μορίων (NRSTS) ή σάρκωμα του Ewing (EWS). Εντάχθηκαν 21 παιδιατρικοί ασθενείς (εύρος ηλικίας: 2 έως 17 ετών) και υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εριβουλίνη σε δόση 1,23 mg/m2 ενδοφλεβίως τις Ημέρες 1 και 8 ενός κύκλου 21 ημερών (τη δόση RP2D από τη Μελέτη 113).
Κανένας ασθενής δεν πέτυχε επιβεβαιωμένη μερική ανταπόκριση (PR) ή πλήρη ανταπόκριση (CR).
Η Μελέτη 213 ήταν μια ανοιχτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη Φάσης 1/2 για την αξιολόγηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της εριβουλίνης σε συνδυασμό με υδροχλωρική ιρινοτεκάνη σε παιδιατρικούς ασθενείς με υποτροπιάζοντες/ανθεκτικούς συμπαγείς όγκους και λεμφώματα με εξαίρεση όγκους του ΚΝΣ (Φάση 1), και για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της συνδυαστικής θεραπείας σε παιδιατρικούς ασθενείς με υποτροπιάζον/ανθεκτικό RMS, NRSTS και EWS (Φάση 2). Στη μελέτη εντάχθηκαν συνολικά 40 παιδιατρικοί ασθενείς και υποβλήθηκαν σε θεραπεία. Στη Φάση 1, εντάχθηκαν 13 παιδιατρικοί ασθενείς (εύρος ηλικίας: 4 έως 17 ετών) και υποβλήθηκαν σε θεραπεία. Η RP2D προσδιορίστηκε ως εριβουλίνη 1,23 mg/m2 τις Ημέρες 1 και 8 με υδροχλωρική ιρινοτεκάνη 40 mg/m2 τις Ημέρες 1 και 5
ενός κύκλου 21 ημερών. Στη Φάση 2, εντάχθηκαν 27 παιδιατρικοί ασθενείς (εύρος ηλικίας: 4 έως 17 ετών) και υποβλήθηκαν σε θεραπεία με τη RP2D. Τρεις ασθενείς είχαν επιβεβαιωμένη PR (1 ασθενής σε καθεμία από τις ιστολογικές κοόρτες RMS, NRSTS και EWS). Ο αντικειμενικός βαθμός ανταπόκρισης (ORR) ήταν 11,1%.
Δεν παρατηρήθηκαν νέα σημεία ασφάλειας στις τρεις παιδιατρικές μελέτες (βλ. παράγραφο 4.8)ꞏωστόσο, λόγω του μικρού πληθυσμού ασθενών δεν μπορούν να εξαχθούν σταθερά συμπεράσματα
Κατανομή
Η φαρμακοκινητική της εριβουλίνης χαρακτηρίζεται από μια φάση ταχείας κατανομής που ακολουθείται από μια φάση παρατεταμένης αποβολής, με μέσο τελικό χρόνο ημιζωής περίπου 40 ώρες. Έχει μεγάλο όγκο κατανομής (εύρος μέσων τιμών 43 έως 114 l/m2).
Η εριβουλίνη δεσμεύεται ασθενώς με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Η δέσμευση της εριβουλίνης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (100-1000 ng/ml) κυμαίνεται από 49% έως 65% στο ανθρώπινο πλάσμα.
Βιομετασχηματισμός
Η αμετάβλητη εριβουλίνη ήταν η βασική κυκλοφορούσα μορφή στο πλάσμα μετά από χορήγηση 14C- εριβουλίνης σε ασθενείς. Οι συγκεντρώσεις των μεταβολιτών αντιπροσώπευαν ένα ποσοστό < 0,6% της μητρικής ένωσης, επιβεβαιώνοντας ότι δεν υπάρχουν βασικοί μεταβολίτες της εριβουλίνης στον άνθρωπο.
Αποβολή
Η εριβουλίνη έχει χαμηλή κάθαρση (εύρος μέσων τιμών 1,16 έως 2,42 l/h/m2). Δεν παρατηρήθηκε σημαντική συσσώρευση της εριβουλίνης σε εβδομαδιαία χορήγηση. Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες δεν είναι δοσοεξαρτώμενες ή χρονοεξαρτώμενες σε εύρος δόσεων της εριβουλίνης από 0,22 έως 3,53 mg/m2.
Η εριβουλίνη αποβάλλεται κυρίως με χολική απέκκριση. Ο πρωτεϊνικός μεταφορέας που συμμετέχει στην απέκκριση δεν είναι επί του παρόντος γνωστός. Προκλινικές in vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι η εριβουλίνη μεταφέρεται από την Ρ-γλυκοπρωτεΐνη (Pgp). Ωστόσο, έχει αποδειχθεί in vitro ότι σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις η εριβουλίνη δεν είναι αναστολέας της Pgp. Επιπρόσθετα, in vivo, η συγχορήγηση κετοκοναζόλης, ενός αναστολέα της Pgp, δεν έχει καμία επίδραση στην έκθεση της εριβουλίνης (AUC και Cmax). In vitro μελέτες έχουν επίσης υποδείξει ότι η εριβουλίνη δεν αποτελεί υπόστρωμα για το μεταφορέα 1 οργανικού κατιόντος (OCT1).
Μετά από χορήγηση 14C-εριβουλίνης σε ασθενείς, περίπου το 82% της δόσης αποβλήθηκε στα κόπρανα και το 9% στα ούρα υποδεικνύοντας ότι η νεφρική κάθαρση δεν αποτελεί σημαντική οδός αποβολής της εριβουλίνης.
Η αμετάβλητη εριβουλίνη αποτελούσε το μεγαλύτερο μέρος της συνολικής ραδιενέργειας στα κόπρανα και τα ούρα.
Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας
Μια μελέτη αξιολόγησε τη φαρμακοκινητική της εριβουλίνης σε ασθενείς με ήπια (Child-Pugh A, n=7) και μέτρια (Child-Pugh B, n=4) έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας λόγω μεταστάσεων στο ήπαρ. Σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (n=6), η έκθεση της εριβουλίνης αυξήθηκε κατά 1,8 φορές και 3 φορές σε ασθενείς με ήπια και μέτρια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας, αντίστοιχα. Η χορήγηση εριβουλίνης σε δόση 0,97 mg/m2 σε ασθενείς με ήπια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας και σε δόση 0,62 mg/m2 σε ασθενείς με μέτρια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας οδήγησε σε κάπως υψηλότερη έκθεση από ό,τι μετά από μία δόση 1,23 mg/m2 σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. H εριβουλίνη δεν μελετήθηκε σε ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (Child-Pugh C). Δεν υπάρχει μελέτη για ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας λόγω κίρρωσης. Βλ. παράγραφο 4.2 για δοσολογικές συστάσεις.
Νεφρική δυσλειτουργία
Παρατηρήθηκε αυξημένη έκθεση της εριβουλίνης σε ορισμένους ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας, με υψηλή μεταβλητότητα μεταξύ ατόμων. Οι φαρμακοκινητικές ιδίοτητες της εριβουλίνης αξιολογήθηκαν σε μια μελέτη Φάσης 1 σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (Κάθαρση κρεατινίνης: ≥ 80 ml/min, n = 6), μέτρια (30-50 ml/min, n = 7) ή σοβαρή (15-<30 ml/min, n = 6) νεφρική δυσλειτουργία. Η κάθαρση κρεατινίνης υπολογίστηκε με τον τύπο Cockcroft-Gault. Παρατηρήθηκε μια υψηλότερη κατά 1,5 φορές (90% CI: 0,9-2,5) κανονικοποιημένη ως προς τη δόση AUC(0-inf) σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Βλ. παράγραφο 4.2 για δοσολογικές συστάσεις.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Συλλέχθηκαν συγκεντρώσεις εριβουλίνης στο πλάσμα από 83 παιδιατρικούς ασθενείς (εύρος ηλικίας: 2 έως 17 ετών), με ανθεκτικούς ή υποτροπιάζοντες συμπαγείς όγκους και λεμφώματα, οι οποίοι έλαβαν εριβουλίνη στις Μελέτες 113, 213 και 223. Η φαρμακοκινητική της εριβουλίνης στους παιδιατρικούς ασθενείς ήταν συγκρίσιμη με αυτήν των ενήλικων ασθενών με STS και των ασθενών με άλλους τύπους όγκου. Η έκθεση στην εριβουλίνη στους παιδιατρικούς ασθενείς ήταν παρόμοια με την έκθεση σε ενήλικες ασθενείς. Η συγχορήγηση ιρινοτεκάνης δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της εριβουλίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς με ανθεκτικούς/υποτροπιάζοντες συμπαγείς όγκους.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - ERIBULIN/EVER 0.44MG/ML
Αιθανόλη άνυδρη Ύδωρ για ενέσιμα
Υδροχλωρικό οξύ (για τη ρύθμιση του pH) Νατρίου υδροξείδιο (για τη ρύθμιση του pH)
Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.
Κλειστά φιαλίδια
3 χρόνια.
Διάρκεια ζωής κατά τη χρήση
Η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση για το μη αραιωμένο διάλυμα σε σύριγγα έχει καταδειχθεί για έως 8 ώρες στους 15 έως 25 °C και σε φυσικό φως ή για έως 32 ώρες στους 2 έως 8°C.
Η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση για το αραιωμένο διάλυμα (0,012 mg/ml έως 0,18 mg/ml εριβουλίνης σε ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%)) έχει καταδειχθεί για 8 ώρες στους 15 έως 25 °C και σε φυσικό φως και για έως 48 ώρες στους 2 έως 8°C, εκτός εάν η αραίωση έχει πραγματοποιηθεί σε ελεγχόμενες και επικυρωμένες άσηπτες συνθήκες.
Από μικροβιολογικής άποψης, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι και οι συνθήκες φύλαξης κατά τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη και δεν πρέπει κανονικά να υπερβαίνουν τις 24 ώρες στους 2 έως 8°C, εκτός εάν η αραίωση έχει πραγματοποιηθεί σε ελεγχόμενες και επικυρωμένες άσηπτες συνθήκες.
Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30°C.
Για τις συνθήκες διατήρησης μετά το πρώτο άνοιγμα ή την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.
2 ml διαλύματος σε άχρωμο γυάλινο φιαλίδιο τύπου Ι των 5 ml, με ελαστικό πώμα εισχώρησης από βρωμοβουτύλιο επικαλυμμένο με φθοροπολυμερές και πρεσαριστό πώμα από αλουμίνιο με πλαστικό αποσπώμενο δίσκο σε κουτί.
3 ml διαλύματος σε άχρωμο γυάλινο φιαλίδιο τύπου Ι των 5 ml, με ελαστικό πώμα εισχώρησης από βρωμοβουτύλιο επικαλυμμένο με φθοροπολυμερές και πρεσαριστό πώμα από αλουμίνιο με πλαστικό αποσπώμενο δίσκο σε κουτί.
Οι συσκευασίες είναι κουτιά με 1 ή 6 φιαλίδια. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
και άλλος χειρισμός
Το Eribulin/EVER Pharma είναι ένα κυτταροτοξικό αντικαρκινικό φαρμακευτικό προϊόν και, όπως και με άλλες τοξικές ενώσεις, πρέπει να δίνεται προσοχή στο χειρισμό του. Συνιστάται η χρήση γαντιών, γυαλιών και προστατευτικού ρουχισμού. Εάν το διάλυμα έρθει σε επαφή με το δέρμα, πρέπει να πλένεται αμέσως και σχολαστικά με σαπούνι και νερό. Εάν έρθει σε επαφή με βλεννογόνους υμένες, οι υμένες πρέπει να ξεπλένονται σχολαστικά με νερό. Το Eribulin/EVER Pharma πρέπει να προετοιμάζεται και να χορηγείται μόνο από προσωπικό κατάλληλα εκπαιδευμένο στον χειρισμό κυτταροτοξικών παραγόντων. Μέλη του προσωπικού σε κατάσταση εγκυμοσύνης δεν πρέπει να χειρίζονται το Eribulin/EVER Pharma.
Χρησιμοποιώντας άσηπτη τεχνική το Eribulin/EVER Pharma μπορεί να αραιωθεί σε έως και 100 ml ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%). Μετά τη χορήγηση, συνιστάται η έκπλυση της ενδοφλέβιας γραμμής με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) για να διασφαλιστεί η χορήγηση της πλήρους δόσης. Δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και δεν πρέπει να αραιώνεται σε διάλυμα προς έγχυση γλυκόζης 5%.
Σε περίπτωση χρήσης ακίδας (spike) για τη χορήγηση του προϊόντος, ανατρέξτε στις οδηγίες που παρέχονται από τον κατασκευαστή του ιατροτεχνολογικού προϊόντος. Τα φιαλίδια του Eribulin/EVER Pharma διαθέτουν πώμα εισχώρησης 13 mm. Το επιλεγμένο ιατροτεχνολογικό προϊόν θα πρέπει να είναι συμβατό με μικρά πώματα εισχώρησης φιαλιδίου.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.