NOVOTHIRTEEN PS.INJ.SOL 2500 IU/VIAL
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - NOVOTHIRTEEN 2500 IU/VIAL
Μακροχρόνια προφύλαξη από την αιμορραγία σε ασθενείς με συγγενή ανεπάρκεια της υπομονάδας Α του παράγοντα XIII.
Θεραπεία αιμορραγικών επεισοδίων παρά τη λήψη αγωγής κατά τη συνήθη προφύλαξη. Το NovoThirteen μπορεί να χρησιμοποιηθεί για όλες τις ηλικιακές ομάδες.
Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά υπό την επίβλεψη ενός ιατρού που έχει εμπειρία στη θεραπεία σπάνιων αιμορραγικών διαταραχών. Η συγγενής ανεπάρκεια της υπομονάδας Α του παράγοντα XIII, πρέπει να επιβεβαιώνεται με τις κατάλληλες διαγνωστικές διαδικασίες περιλαμβανομένων της δραστικότητας του παράγοντα XIII, ανοσολογικών εξετάσεων και γονοτυπικής εξέτασης εάν είναι εφικτό.
Δοσολογία
Η δραστικότητα αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος εκφράζεται σε διεθνείς μονάδες (IU).
Αν και εκφράζεται στην ίδια μονάδα (IU), η δοσολογία του NovoThirteen είναι διαφορετική από το δοσολογικό σχήμα των άλλων προϊόντων που περιέχουν FXIII (βλ. παράγραφο 4.4)
Προφύλαξη
Η συνιστώμενη δόση για προφυλακτική θεραπεία είναι 35 IU/kg σωματικού βάρους μία φορά τον μήνα (κάθε 28 ημέρες ± 2 ημέρες), η οποία χορηγείται ως ενδοφλέβια ένεση εφόδου.
Θεραπεία αιμορραγιών
Εάν συμβεί αιμορραγία παρά τη λήψη αγωγής κατά τη συνήθη προφύλαξη, συνιστάται να αντιμετωπίζεται με εφάπαξ δόση 35 IU/kg σωματικού βάρους χορηγούμενη ως ενδοφλέβια ένεση εφόδου.
Εάν συμβεί αιμορραγία σε ασθενή ο οποίος δε λαμβάνει συνήθη προφύλαξη, μπορεί να χορηγηθεί μια εφάπαξ δόση των 35 IU/kg σωματικού βάρους ως ενδοφλέβια ένεση εφόδου κατά την κρίση του
θεράποντος ιατρού προκειμένου να ελεγχθεί η αιμορραγία (βλ. παράγραφο 4.4 «Θεραπεία κατ’ επίκληση»).
Με βάση την πραγματική συγκέντρωση του NovoThirteen, ο όγκος (σε χιλιοστόλιτρα) που πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με βάρος τουλάχιστον 24 kg μπορεί να υπολογίζεται από τον παρακάτω τύπο:
Όγκος δόσης σε ml = 0,042 x σωματικό βάρος ατόμου (kg)
Η προσαρμογή της δόσης μπορεί να θεωρηθεί απαραίτητη από τον ιατρό σε ορισμένες καταστάσεις όπου η πρόληψη της αιμορραγίας δεν καλύπτεται κατάλληλα από την συνιστώμενη 35 IU/kg μηνιαία δόση.
Η αναπροσαρμογή της δόσης πρέπει να βασίζεται στα επίπεδα δραστικότητας του FXIII.
Συνιστάται η παρακολούθηση των επιπέδων δραστικότητας του NovoThirteen χρησιμοποιώντας έναν πρότυπο προσδιορισμό δραστικότητας του FXIII.
Ελάσσων χειρουργική επέμβαση
Η ελάσσων χειρουργική επέμβαση, συμπεριλαμβανομένης της εξαγωγής δοντιών, συνιστάται να διεξάγεται σε συνδυασμό με προφυλακτική δόση. Σε διαφορετική περίπτωση, μπορεί να δοθεί μια επιπλέον δόση, εφόσον απαιτείται. Η δόση θα πρέπει να βασίζεται στα επίπεδα δραστικότητας του FXIII.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν απαιτείται καμία προσαρμογή της δόσης όταν το NovoThirteen χρησιμοποιείται σε παιδιατρικούς ασθενείς και η δόση των 35 IU/kg σωματικού βάρους πρέπει να χρησιμοποιείται τόσο για την προφύλαξη από αιμορραγίες όσο και για τη θεραπεία αιμορραγιών (βλ. παράγραφο 5.2 «Παιδιατρικός πληθυσμός»).
Εν τούτοις, εάν το βάρος του παιδιατρικού ασθενή είναι μικρότερο από 24 kg, το ανασυσταθέν NovoThirteen πρέπει να αραιωθεί περαιτέρω με 6 ml χλωριούχου νατρίου 0,9%, ενέσιμο διάλυμα για τον χειρισμό της δοσολογίας σε μικρά παιδιά (βλ. παράγραφο 6.6 «Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός – Χρήση στον παιδιατρικό πληθυσμό»).
Ο όγκος της δόσης για μικρά παιδιά μπορεί στη συνέχεια να υπολογισθεί με τη χρήση του παρακάτω τύπου:
Όγκος δόσης σε ml = 0,117 x σωματικό βάρος σε χιλιόγραμμα.
Ο υπολογισμός του συντελεστή διόρθωσης 0,117 σχετίζεται με την ακριβή ποσότητα του προϊόντος και όχι με την ονομαστική του τιμή.
Τα διαθέσιμα δεδομένα έως τώρα περιγράφονται στις παραγράφους 4.8, 5.1 και 5.2. Τρόπος χορήγησης
Ενδοφλέβια χρήση.
Το παρασκεύασμα πρέπει να χορηγείται αμέσως μετά την ανασύσταση ως αργή ενδοφλέβια ένεση εφόδου με ρυθμό που δεν ξεπερνά τα 2 ml/λεπτό, βλ. παράγραφο 4.4.
Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο
6.1.
Θεωρώντας ότι η δοσολογία και η συγκέντρωση του FXIII στο NovoThirteen είναι διαφορετικές από εκείνες των άλλων προϊόντων που περιέχουν FXIII, θα πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή στον υπολογισμό της κατάλληλης δόσης για κάθε ασθενή (βλέπε τον τύπο όγκου δόσης που υπάρχει στην παράγραφο 4.2).
Ιχνηλασιμότητα
Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.
Συγγενής ανεπάρκεια υπομονάδας Β του FXIII
Σε ασθενείς με ανεπάρκεια του FXIII, το NovoThirteen δεν είναι αποτελεσματικό εάν χρησιμοποιείται ως μηνιαία προφυλακτική θεραπεία αιμορραγίας σε ασθενείς με συγγενή ανεπάρκεια της υπομονάδας B του FXIII. Η ανεπάρκεια της υπομονάδας B του FXIII σχετίζεται με πολύ μειωμένο χρόνο ημίσειας ζωής της χορηγούμενης φαρμακολογικά δραστικής υπομονάδας Α. Η ανεπάρκεια της υπομονάδας των ασθενών πρέπει να καθορίζεται πριν από την θεραπεία, με τις κατάλληλες διαγνωστικές διαδικασίες περιλαμβανομένων της δραστικότητας του παράγοντα XIII, ανοσολογικών εξετάσεων και γονοτυπικής εξέτασης εάν είναι εφικτό.
Θεραπεία κατ’ επίκληση
Η θεραπεία κατ’ επίκληση ασθενών οι οποίοι δεν ακολουθούν προφυλακτική θεραπεία δε μελετήθηκε σε πρόγραμμα κλινικής ανάπτυξης.
Αλλεργικές αντιδράσεις
Επειδή το NovoThirteen περιέχει μια ανασυνδυασμένη πρωτεΐνη, μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένων των αναφυλακτικών αντιδράσεων. Οι ασθενείς θα πρέπει να είναι ενημερωμένοι σχετικά με τα πρώιμα σημεία των αντιδράσεων υπερευαισθησίας (συμπεριλαμβανομένων των εξανθημάτων, της γενικευμένης κνίδωσης, του συσφικτικού αισθήματος στον θώρακα, του συριγμού, της υπότασης) και αναφυλαξίας. Εάν παρουσιαστούν αλλεργικές αντιδράσεις ή αντιδράσεις τύπου αναφυλαξίας, η χορήγηση θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως και να μη χορηγείται περαιτέρω θεραπεία με το NovoThirteen.
Σχηματισμός αναστολέων:
Σε κλινικές δοκιμές δεν έχει ανιχνευτεί σχηματισμός αναστολέων έναντι της θεραπείας με NovoThirteen. Μπορεί να πιθανολογηθεί η παρουσία αναστολέων σε περίπτωση έλλειψης θεραπευτικής ανταπόκρισης, η οποία εμφανίζεται ως αιμορραγία ή καταδεικνύεται από τα ευρήματα εργαστηριακών εξετάσεων, συμπεριλαμβανομένης δραστικότητας του παράγοντα FXIII που δεν κατορθώνει να φθάσει στα αναμενόμενα επίπεδα. Σε περίπτωση που υπάρχει υποψία για την παρουσία αναστολέων, θα πρέπει να διενεργείται ανάλυση για αντισώματα.
Οι ασθενείς που είναι γνωστό ότι διαθέτουν αντισώματα εξουδετέρωσης έναντι του FXIII δε θα πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με NovoThirteen χωρίς στενή παρακολούθηση.
Κίνδυνος θρομβοεμβολής:
Ο χειρισμός του ανασυσταθέντος προϊόντος πρέπει να γίνεται σύμφωνα με την παράγραφο 6.3. Η λανθασμένη φύλαξη του προϊόντος μετά από την ανασύσταση πρέπει να αποφεύγεται, καθώς μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια της στειρότητας και αύξηση των επιπέδων μη πρωτεολυτικά
ενεργοποιημένου NovoThirteen. Η αύξηση των επιπέδων του ενεργοποιημένου NovoThirteen μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης θρόμβωσης.
Σε περίπτωση προδιάθεσης σε καταστάσεις θρόμβωσης, θα πρέπει να δίνεται προσοχή λόγω της ικανότητας του NovoThirteen να σταθεροποιεί το ινώδες. Μπορεί να συμβεί σταθεροποίηση του θρόμβου, γεγονός το οποίο οδηγεί σε αυξημένο κίνδυνο απόφραξης των αγγείων.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν έχουν μελετηθεί ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Το NovoThirteen μπορεί να μην είναι αποτελεσματικό σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, εάν η ηπατική δυσλειτουργία είναι τόσο σοβαρή ώστε να οδηγεί σε μείωση των επιπέδων των υπομονάδων Β του FXIII. Τα επίπεδα δραστικότητας του FXIII θα πρέπει να παρακολουθούνται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία σχετικά με τη χορήγηση του NovoThirteen σε ηλικιωμένους ασθενείς με συγγενή ανεπάρκεια του FXIII.
Νεφρική ανεπάρκεια
Οι ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια οι οποίοι χρειάζονται αιμοκάθαρση δεν έχουν μελετηθεί σε κλινικές δοκιμές.
Περιεκτικότητα σε νάτριο
Το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά ένεση, δηλαδή πρακτικά στερείται νατρίου.
Δε διατίθενται κλινικά δεδομένα σχετικά με την αλληλεπίδραση μεταξύ του NovoThirteen και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων.
Με βάση τη μη κλινική μελέτη (βλ. παράγραφο 5.3), δε συνιστάται ο συνδυασμός του NovoThirteen και του ενεργοποιημένου ανασυνδυασμένου FVII (rFVIIa).
Κύηση
Δεν υπάρχουν μελέτες σε εγκύους για τη διερεύνηση κινδύνων σχετιζόμενων με το φάρμακο. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα από την κλινική χρήση του NovoThirteen σε εγκύους και τα διαθέσιμα δεδομένα δε δείχνουν τυχόν αρνητικές επιδράσεις στην υγεία του εμβρύου/νεογνού ή για την έγκυο. Η χρήση του NovoThirteen κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης θα πρέπει να εξετάζεται μόνο εάν ενδείκνυται σαφώς.
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αναπαραγωγικής τοξικότητας σε ζώα με το NovoThirteen (βλ. παράγραφο 5.3).
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν ο rFXIII απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Η απέκκριση του rFXIII στο γάλα δεν έχει μελετηθεί σε ζώα. Θα πρέπει να λαμβάνεται η απόφαση σχετικά με τη συνέχιση/διακοπή του θηλασμού ή τη συνέχιση/διακοπή της θεραπείας με το NovoThirteen, έχοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας με NovoThirteen για τη μητέρα.
Γονιμότητα
Δεν έχουν παρατηρηθεί επιδράσεις στα αναπαραγωγικά όργανα σε μη κλινικές μελέτες. Δεν υπάρχουν δεδομένα από ανθρώπους σχετικά με τις πιθανές επιδράσεις στη γονιμότητα.
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια είναι η «κεφαλαλγία» που αναφέρθηκε στο 37% των ασθενών.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Σε κλινικές δοκιμές, το NovoThirteen χορηγήθηκε σε 82 ασθενείς με συγγενή ανεπάρκεια της υπομονάδας Α του παράγοντα XIII (3112 δόσεις NovoThirteen).
Οι περιγραφές συχνότητας όλων των ανεπιθύμητων αντιδράσεων που αναγνωρίστηκαν σε 82 ασθενείς με συγγενή ανεπάρκεια του FXIII οι οποίοι εκτέθηκαν σε κλινικές δοκιμές παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα.
Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται σύμφωνα με την ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά σειρά μειούμενης σοβαρότητας
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματοςΣυχνές (≥ 1/100 έως < 1/10) | Λευκοπενία και επιδεινωθείσα ουδετεροπενία |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματοςΣυχνές (≥ 1/100 έως < 1/10) | Κεφαλαλγία |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστούΣυχνές (≥ 1/100 έως < 1/10) | Άλγος στα άκρα |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησηςΣυχνές (≥ 1/100 έως < 1/10) | Άλγος στο σημείο της ένεσης |
| Παρακλινικές εξετάσειςΣυχνές (≥ 1/100 έως < 1/10)Συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10) | Μη εξουδετερωτικά αντισώματα Αύξηση του D διμερούς του ινώδους |
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων
Ένας ασθενής με προϋπάρχουσα ουδετεροπενία παρουσίασε ήπια επιδείνωση ουδετεροπενίας και λευκοπενίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το NovoThirteen. Μετά τη διακοπή της θεραπείας με το NovoThirteen, ο αριθμός ουδετερόφιλων του ασθενή επανήλθε σε επίπεδα παρόμοια με εκείνα που υπήρχαν πριν από τη θεραπεία με το NovoThirteen.
Σε 4 από τους 82 εκτεθειμένους ασθενείς με συγγενή ανεπάρκεια του FXIII παρατηρήθηκαν μη εξουδετερωτικά αντισώματα. Οι τέσσερις περιπτώσεις των μη εξουδετερωτικών αντισωμάτων συνέβησαν σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών (ηλικίας 8, 8, 14 και 16 ετών). Αυτά τα αντισώματα παρατηρήθηκαν στην έναρξη της θεραπείας με NovoThirteen. Και οι 4 ασθενείς έλαβαν τουλάχιστον 2 δόσεις NovoThirteen. 3 από τους ασθενείς διέκοψαν τη μελέτη και επέστρεψαν στην προηγούμενη θεραπεία τους. Ένας συνέχισε να λαμβάνει rFXIII και τα αντισώματα μειώθηκαν κάτω από το όριο ανίχνευσης. Τα αντισώματα δεν είχαν καμία ανασταλτική δράση και οι ασθενείς δεν αντιμετώπισαν καμία ανεπιθύμητη ενέργεια ή αιμορραγία σε σχέση με τα αντισώματα. Τα αντισώματα ήταν παροδικά σε όλους τους ασθενείς.
Ένα υγιές άτομο ανέπτυξε παροδικά μη εξουδετερωτικά αντισώματα χαμηλού τίτλου μετά τη λήψη της πρώτης δόσης του NovoThirteen. Τα αντισώματα δεν είχαν ανασταλτική δράση και το άτομο δεν παρουσίασε καμία ανεπιθύμητη ενέργεια ή αιμορραγία που σχετιζόταν με αυτά τα αντισώματα. Τα αντισώματα εξαφανίστηκαν κατά τη διάρκεια της 6μηνης παρακολούθησης.
Σε όλες τις περιπτώσεις, τα μη εξουδετερωτικά αντισώματα βρέθηκαν χωρίς κλινική σημασία.
Σε μια μετεγκριτική μελέτη ασφάλειας παρατηρήθηκαν παροδικά μη εξουδετερωτικά αντισώματα σε ένα παιδί με συγγενή ανεπάρκεια FXIII ύστερα από αρκετά χρόνια θεραπείας με NovoThirteen. Δε συσχετίσθηκαν κλινικά ευρήματα με αυτά τα αντισώματα.
Παιδιατρικός πληθυσμός
21 ασθενείς ήταν ηλικίας μεταξύ 6 και κάτω των 18 ετών και 6 ασθενείς ήταν κάτω των 6 ετών (συνολικά 986 παιδιά εκτέθηκαν στο NovoThirteen (κάτω των 18 ετών)).
Σε κλινικές μελέτες, οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν συχνότερα σε ασθενείς ηλικίας από 6 έως κάτω των 18 ετών σε σχέση με τους ενήλικες. 3 ασθενείς (14%) ηλικίας μεταξύ 6 και 18 ετών παρουσίασαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σε σύγκριση με τους 0 ασθενείς άνω των 18 ετών οι οποίοι παρουσίασαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες. Τέσσερις περιπτώσεις μη εξουδετερωτικών αντισωμάτων αναφέρθηκαν στην αρχή της θεραπείας σε ασθενείς ηλικίας από 6 έως 18 ετών. 3 από αυτούς τους ασθενείς διέκοψαν τη μελέτη εξαιτίας της ανεπιθύμητης ενέργειας.
Σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών, δεν αναφέρθηκαν αντισώματα κατά του rFXIII,
θρομβοεμβολικές ανεπιθύμητες ενέργειες ή λοιπά ζητήματα ασφαλείας.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - NOVOTHIRTEEN 2500 IU/VIAL
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιαιμορραγικά, παράγοντας πήξης αίματος, ATC κωδικός: B02BD11.
Μηχανισμός δράσης
Στο πλάσμα, ο FXIII κυκλοφορεί ως ετεροτετραμερές [A2B2] το οποίο αποτελείται από 2 υπομονάδες Α του FXIII και 2 υπομονάδες Β του FXIII που συγκρατώνται μαζί μέσω ισχυρών μη ομοιοπολικών αλληλεπιδράσεων. Η υπομονάδα Β του FXIII δρα ως μόριο-φορέας της υπομονάδας Α του FXIII στην κυκλοφορία και ανευρίσκεται σε περίσσεια στο πλάσμα. Όταν η υπομονάδα Α του FXIII συνδέεται με την υπομονάδα Β του FXIII [A2B2], ο χρόνος ημίσειας ζωής της υπομονάδας Α του FXIII [A2] παρατείνεται. Ο FXIII είναι ένα προένζυμο (προ-τρανσγλουταμινάση), που ενεργοποιείται από τη θρομβίνη παρουσία Ca2+. Η ενζυμική ενεργότητα εντοπίζεται στην υπομονάδα Α του FXIII. Κατά την ενεργοποίηση, η υπομονάδα Α του FXIII αποσπάται από την υπομονάδα Β του FXIII και, κατά συνέπεια, εκθέτει το ενεργό κέντρο της υπομονάδας Α του FXIII. Η δραστική τρανσγλουταμινάση δημιουργεί διασταυρούμενους δεσμούς μεταξύ του ινώδους και άλλων πρωτεϊνών, οδηγώντας σε αύξηση της μηχανικής αντοχής και της ανθεκτικότητας στην ινωδόλυση του θρόμβου ινώδους και συμβάλλει στην ενίσχυση της συγκόλλησης των αιμοπεταλίων και του θρόμβου στον τραυματισμένο ιστό.
Το NovoThirteen είναι μια ανασυνδυασμένη υπομονάδα Α του παράγοντα πήξης XIII που παράγεται σε κύτταρα ζυμομύκητα (Saccharomyces cerevisiae) με την τεχνολογία του ανασυνδυασμένου DNA. Είναι δομικά πανομοιότυπη με την ανθρώπινη υπομονάδα Α του FXIII [A2]. Το NovoThirteen (υπομονάδα A) δεσμεύεται στην ελεύθερη ανθρώπινη υπομονάδα Β του FXIII, με αποτέλεσμα να
σχηματίζεται ένα ετεροτετραμερές [rA2B2] με παρόμοιο χρόνο ημίσειας ζωής με εκείνον του ενδογενούς [A2B2].
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Προς το παρόν δεν υπάρχουν δείκτες οι οποίοι μπορούν να εκτιμήσουν ποσοτικά την in vivo φαρμακοδυναμική του FXIII. Τα αποτελέσματα των τυπικών εξετάσεων πήξης είναι φυσιολογικά, επειδή αυτό που επηρεάζεται είναι η ποιότητα του θρόμβου. Ένας προσδιορισμός διαλυτότητας του θρόμβου χρησιμοποιείται ευρέως ως δείκτης ανεπάρκειας του παράγοντα FXIII, αλλά ο προσδιορισμός είναι ποιοτικός και, όταν πραγματοποιείται σωστά, η δοκιμασία είναι θετική μόνο όταν η δραστικότητα του παράγοντα FXIII στο δείγμα είναι σχεδόν μηδενική.
Το NovoThirteen έχει δειχθεί ότι έχει τις ίδιες φαρμακοδυναμικές ιδιότητες στο πλάσμα με εκείνες του ενδογενούς παράγοντα FXIII.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Διενεργήθηκε μια κύρια, προοπτική, ανοικτή δοκιμή φάσης 3 με ένα σκέλος (F13CD-1725) στην οποία περιλαμβάνονταν 41 ασθενείς με ανεπάρκεια υπομονάδας Α του FXIII, προκειμένου να διερευνηθεί η αιμοστατική αποτελεσματικότητα του rFXIII σε ασθενείς με συγγενή ανεπάρκεια του FXIII, όπως αντανακλάται από το ποσοστό των αιμορραγικών επεισοδίων που απαιτούν θεραπεία με ένα προϊόν το οποίο περιέχει FXIII. Το δοσολογικό σχήμα που χρησιμοποιήθηκε ήταν 35 IU/kg/μήνα (κάθε 28 ημέρες ±2 ημέρες).
Παρατηρήθηκαν πέντε αιμορραγικά επεισόδια που απαιτούσαν θεραπεία με ένα προϊόν το οποίο περιείχε FXIII σε τέσσερις ασθενείς κατά τη διάρκεια θεραπείας με rFXIII στη δοκιμή.
Το μέσο ποσοστό των αιμορραγιών που απαιτούσαν θεραπεία καθορίσθηκε ότι ήταν 0,138 ανά συμμετέχοντα-έτος. Στην πρωταρχική ανάλυση τελικού σημείου που καλύπτει την περίοδο που αναφέρεται, ο προσαρμοσμένος για την ηλικία ρυθμός (αριθμός ανά συμμετέχοντα-έτος) των αιμορραγιών που απαιτούσαν θεραπεία κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας με rFXIII ήταν 0,048/έτος (95% CI: 0,009 – 0,250, εκτίμηση με βάση το μοντέλο η οποία αντιστοιχεί σε μέση ηλικία του πληθυσμού δοκιμής της τάξης των 26,4 ετών για τους 41 ασθενείς).
Στην επέκταση F13CD-3720 της δοκιμής F13CD-1725, ο προσαρμοσμένος για την ηλικία ρυθμός των αιμορραγιών που απαιτούσαν θεραπεία με προϊόν που περιέχει FXIII υπολογίσθηκε σε 0,021 αιμορραγίες ανά συμμετέχοντα-έτος με 95% CI [0,0062, 0,073] (εκτίμηση με βάση το μοντέλο η οποία αντιστοιχεί σε μέση ηλικία του πληθυσμού δοκιμής της τάξης των 31,0 ετών).
Οι ακατέργαστοι ρυθμοί των αιμορραγιών στις δύο δοκιμές, F13CD-1725 και F13CD-3720, μη προσαρμοσμένοι για την ηλικία, ήταν 0,138 και 0,043 αντίστοιχα, αντιστοιχώντας σε σύνολο 13 αιμορραγιών σε 223 συμμετέχοντες-έτος και σε συγκεντρωτικό ρυθμό 0,058.
Διεξήχθη μια μετεγκριτική μελέτη ασφάλειας διάρκειας 6 ετών, η NN1841-3868, η οποία συμπεριλάμβανε 30 ασθενείς με ανεπάρκεια της υπομονάδας Α του FXIII, προκειμένου να διερευνήσει τη μακροχρόνια ασφάλεια του rFXIII. Δεν αναγνωρίστηκε κανένα ζήτημα σχετικό με την ασφάλεια. Πέντε αιμορραγικά επεισόδια τραυματικής φύσης σε τέσσερις ασθενείς αντιμετωπίστηκαν με rFXIII κατά τη διάρκεια της προφύλαξης.
Ο μέσος ρυθμός εμφάνισης αιμορραγικών επεισοδίων που χρειάστηκαν θεραπεία με FXIII ήταν 0,066 αιμορραγίες ανά ασθενο-έτος (95% CI: 0,029 - 0,150).
Ελάσσονες χειρουργικές επεμβάσεις
Έξι ασθενείς είχαν συνολικά 9 ελάσσονες χειρουργικές επεμβάσεις κατά τη διάρκεια της μετεγκριτικής μελέτης ασφάλειας NN1841-3868. Επτά από τις 9 περιπτώσεις ελασσόνων χειρουργικών επεμβάσεων έλαβαν χώρα 0-3 ημέρες μετά την τελευταία προφυλακτική δόση rFXIII ενώ ο rFXIII δόθηκε μετά τη χειρουργική επέμβαση σε 1 περίπτωση. Στις τελευταίες 2 από τις 9 περιπτώσεις, η τελευταία προφυλακτική δόση δόθηκε 12-15 ημέρες πριν από τη χειρουργική επέμβαση και μία επιπλέον εφάπαξ δόση rFXIII των 23,2 IU/kg και των 21,4 IU/kg αντίστοιχα
δόθηκε πριν από τη χειρουργική επέμβαση. Στις 8 από τις 9 περιπτώσεις, η αιμοστατική ανταπόκριση αναφέρθηκε ως καλή ή εξαιρετική. Δεν αναφέρθηκε έκβαση για την τελευταία περίπτωση.
Στη δοκιμή F13CD-3720, δοκιμή επέκτασης της κύριας δοκιμής φάσης 3 F13CD-1725, διεξήχθησαν 12 ελάσσονες χειρουργικές επεμβάσεις σε 9 ασθενείς. Όλες οι χειρουργικές επεμβάσεις έλαβαν χώρα εντός 1-21 ημερών μετά την τελευταία προφυλακτική δόση rFXIII. Δε δόθηκαν επιπλέον δόσεις. Η έκβαση και στις 12 περιπτώσεις ήταν ευνοϊκή.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ανάλυση των δεδομένων από τους παιδιατρικούς ασθενείς που συμπεριλήφθησαν σε κλινικές δοκιμές δεν ανέδειξαν διαφορές στην ανταπόκριση της θεραπείας σύμφωνα με την ηλικία.
Εικοσιένα παιδιά ηλικίας μεταξύ των 6 και κάτω των 18 ετών και έξι παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών χρησιμοποίησαν ως θεραπεία NovoThirteen για συνολικά 986 εκθέσεις.
Τα παιδιά ηλικίας άνω των 6 ετών διερευνήθηκαν διαμέσου της κύριας δοκιμής φάσης 3 (F13CD- 1725) και της μελέτης επέκτασης (F13CD-3720) για την αξιολόγηση της ασφάλειας της μηνιαίας θεραπείας υποκατάστασης με NovoThirteen.
Οι 6 ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών διερευνήθηκαν διαμέσου μιας εφάπαξ δόσης φαρμακοκινητικής δοκιμής φάσης 3β (F13CD-3760) και ύστερα, συμπεριλήφθησαν στην μακροχρόνια δοκιμή παρακολούθησης (F13CD-3835) για την αξιολόγηση της ασφάλειας και αποτελεσματικότητας της μηνιαίας θεραπείας υποκατάστασης με NovoThirteen. Δεν ανιχνεύθηκαν αιμορραγικά επεισόδια που να απαιτούσαν θεραπεία σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών κατά τη διάρκεια 17 ετών αθροιστικής παρακολούθησης, αντιπροσωπεύοντας ένα σύνολο 214 δόσεων. Η προτεινόμενη δόση των 35 IU/kg έδειξε πως είναι κατάλληλη για να παρέχει αιμοστατική κάλυψη σε αυτόν τον πληθυσμό νεαρής ηλικίας.
Στη μετεγκριτική μελέτη ασφάλειας NN1841-3868, εγγράφηκαν 13 παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών. Συνολικά, δεν έχουν παρατηρηθεί διαφορές μεταξύ του παιδιατρικού και του ενήλικου πληθυσμού όσον αφορά τη θεραπευτική ανταπόκριση ή το προφίλ ασφάλειας.
Η φαρμακοκινητική (ΦΚ) του NovoThirteen στη σταθερή κατάσταση αξιολογήθηκε σε ασθενείς με συγγενή έλλειψη της υπομονάδας Α του FXIII μετά από χορήγηση δόσης 35 IU/kg NovoThirteen ενδοφλεβίως κάθε 4η εβδομάδα. Οι ΦΚ παράμετροι βασίζονται στη δραστικότητα του FXIII που μετρήθηκε μέσω της ανάλυσης Berichrom. Οι ΦΚ παράμετροι συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα.
| ΦΚ παράμετροι στη σταθερή κατάστασηΓεωμετρικός μέσος όρος(διακύμανση) | Δοκιμή F13CD-3720 |
| Αριθμός ατόμων | 23 |
| Ηλικία (έτη) | 30,7(7-58) |
| Φύλο | 5Θ+18Α |
| Cmax (IU/ml) | 0,87(0,57-1,24) |
| C28days (IU/ml) | 0,16(0,03-0,32) |
| AUC0-inf (IU*h/ml) | 318,1(223,1-515,1) |
| CL (ml/h/kg) | 0,15(0,10-0,21) |
| Vss (ml/kg) | 70,8(44,0-150,3) |
| t½ (ημέρες) | 13,7(10,1-24,6) |
| MRT (h) | 478(344-1028) |
Cmax: μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα
C28days: συγκέντρωση στο πλάσμα 28 ημέρες μετά τη χορήγηση
AUC0-inf: περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου από τη χρονική στιγμή της χορήγησης στο διηνεκές
CL: κάθαρση
Vss: φαινομενικός όγκος κατανομής t½: τελικός χρόνος ημιζωής αποβολής MRT: μέσος χρόνος παραμονής
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ΦΚ της εφάπαξ δόσης NovoThirteen διερευνήθηκε σε 6 παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών με συγγενή έλλειψη της υπομονάδας Α του FXIII μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια δόση 35 IU/kg. Οι ΦΚ παράμετροι παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα.
| ΦΚ παράμετροι εφάπαξ δόσης Γεωμετρικός μέσος όρος (διακύμανση) | Δοκιμή F13CD-3760Παιδιατρικοί ασθενείς |
| Αριθμός ατόμων | 6 |
| Ηλικία (έτη) | 2,7(1-4) |
| Φύλο | 3Θ+3Α |
| Cmax (IU/ml) | 0,67(0,49-0,91) |
| C30days (IU/ml) | 0,21(0,05)# |
| AUC0-inf (IU*h/ml) | 355,1(285,3-425,6) |
| CL (ml/h/kg) | 0,15(0,13-0,17) |
| Vss (ml/kg) | 85,7(49,3-143,0) |
| t½ (ημέρες) | 15,0(9,8-24,8) |
| MRT (h) | 575(383-871) |
# Μέση τιμή (τυπική απόκλιση)
Cmax: μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα
C30days: συγκέντρωση στο πλάσμα 30 ημέρες μετά τη χορήγηση
AUC0-inf: περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου από τη χρονική στιγμή της χορήγησης στο διηνεκές
CL: κάθαρση
Vss: φαινομενικός όγκος κατανομής
t½: τελικός χρόνος ημιζωής αποβολής
MRT: μέσος χρόνος παραμονής
Φαρμακευτικές πληροφορίες - NOVOTHIRTEEN 2500 IU/VIAL
Κόνις:
Χλωριούχο νάτριο Σακχαρόζη Πολυσορβικό 20 L-ιστιδίνη
Υδροχλωρικό οξύ (για ρύθμιση του pH) Υδροξείδιο του νατρίου (για ρύθμιση του pH)
Διαλύτης:
Ύδωρ για ενέσιμα
Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
Μετά από την ανασύσταση, το προϊόν θα πρέπει να χορηγείται ξεχωριστά και να μην αναμειγνύεται με διαλύματα έγχυσης, ούτε να χορηγείται στάγδην.
2 χρόνια.
Μετά από την ανασύσταση, το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως εξαιτίας του κινδύνου μικροβιολογικής επιμόλυνσης.
Φυλάσσεται στο ψυγείο (2°C–8°C)
Φυλάσσεται στην αρχική συσκευασία, για να προστατεύεται από το φως
Μην καταψύχετε
Για τις συνθήκες φύλαξης του ανασυσταθέντος φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3
Κόνις (2500 IU) σε φιαλίδιο (γυαλί τύπου Ι) με ελαστικό πώμα (χλωροβουτύλιο) και 3,2 ml διαλύτη σε φιαλίδιο (γυαλί τύπου Ι) με ελαστικό πώμα (βρωμοβουτύλιο) και έναν προσαρμογέα φιαλιδίου για ανασύσταση.
Μέγεθος συσκευασίας του 1.
και άλλος χειρισμός
Οδηγίες χρήσης του NovoThirteen
Για την ανασύσταση και τη χορήγηση αυτού του προϊόντος, χρειάζονται τα ακόλουθα εργαλεία: μια σύριγγα των 10 ml ή μια σύριγγα κατάλληλου μεγέθους ανάλογα με τον όγκο ένεσης, τολύπια εμποτισμένα με αλκοόλη, ο προσαρμογέας φιαλιδίου που περιλαμβάνεται στη συσκευασία και ένα σετ έγχυσης (σωληνάκι, φλεβοκαθετήρας τύπου πεταλούδας).
Προετοιμασία του διαλύματος
Χρησιμοποιείτε πάντα άσηπτη τεχνική. Πριν ξεκινήσετε, τα χέρια θα πρέπει να πλένονται. Αφήστε τα φιαλίδια της κόνεως και του διαλύτη να έρθουν σε θερμοκρασία όχι πάνω από 25°C, κρατώντας τα στα χέρια σας. Καθαρίστε τα ελαστικά πώματα στα φιαλίδια με τα εμποτισμένα με αλκοόλη τολύπια και αφήστε τα να στεγνώσουν πριν από τη χρήση.
Η ανασύσταση του προϊόντος γίνεται με χρήση του προσαρμογέα φιαλιδίου που περιλαμβάνεται στη συσκευασία.
Προσαρτήστε τον προσαρμογέα του φιαλιδίου στο φιαλίδιο του διαλύτη (ύδωρ για ενέσιμα). Προσέξτε να μην ακουμπήσετε την ακίδα στον προσαρμογέα του φιαλιδίου.
Τραβήξτε το έμβολο για να αναρροφήσετε όγκο αέρα ίσο με τη συνολική ποσότητα του διαλύτη στο φιαλίδιο του διαλύτη.
Βιδώστε σφιχτά τη σύριγγα στον προσαρμογέα του φιαλιδίου, επάνω στο φιαλίδιο του διαλύτη. Ενέστε αέρα εντός του φιαλιδίου, πιέζοντας το έμβολο, έως ότου αισθανθείτε σαφή αντίσταση.
Κρατήστε τη σύριγγα με το φιαλίδιο του διαλύτη ανάποδα. Τραβήξτε το έμβολο για να αναρροφήσετε τον διαλύτη μέσα στη σύριγγα.
Αφαιρέστε το άδειο φιαλίδιο του διαλύτη, γέρνοντας τη σύριγγα μαζί με τον προσαρμογέα του φιαλιδίου.
Εφαρμόστε τον προσαρμογέα του φιαλιδίου, ο οποίος είναι ακόμα προσαρτημένος στη σύριγγα, επάνω στο φιαλίδιο της κόνεως, μέχρι να ακουστεί ένας χαρακτηριστικός ήχος «κλικ». Πιέστε αργά το έμβολο, για να εγχύσετε τον διαλύτη στο φιαλίδιο της κόνεως. Φροντίστε να μην εκχέετε τον διαλύτη απευθείας επάνω στην κόνι καθώς αυτό θα δημιουργήσει αφρισμό.
Αναδεύστε το φιαλίδιο με ήπιες κινήσεις μέχρι να διαλυθεί όλη η ποσότητα της κόνεως. Μην ανακινείτε το φιαλίδιο, για να μη δημιουργηθεί αφρισμός. Το NovoThirteen θα πρέπει να ελέγχεται οπτικά για εξωγενή (κάθε ξένο) σωματίδια ουσιών και αποχρωματισμό πριν από τη χορήγηση. Εάν παρατηρήσετε κάποιο από τα δύο, απορρίψτε το φαρμακευτικό προϊόν.
Το ανασυσταθέν NovoThirteen είναι ένα διαυγές, άχρωμο διάλυμα.
Εάν χρειάζεται μεγαλύτερη δόση, επαναλάβετε τη διαδικασία σε μια ξεχωριστή σύριγγα, μέχρι να λάβετε την απαιτούμενη δόση.
Εάν το βάρος του ασθενή είναι μικρότερο των 24 kg, το ανασυσταθέν NovoThirteen πρέπει να αραιώνεται με 6 ml χλωριούχου νατρίου 0,9%, ενέσιμο διάλυμα (ανατρέξτε στην παράγραφο Χρήση στον παιδιατρικό πληθυσμό για περαιτέρω λεπτομερείς οδηγίες στο βήμα της αραίωσης).
Σημαντικές πληροφορίες
Μόλις προετοιμάσετε το ενέσιμο NovoThirteen, θα πρέπει να το χρησιμοποιήσετε αμέσως.
Ένεση του διαλύματος
Βεβαιωθείτε ότι έχετε πιέσει το έμβολο πλήρως μέσα στον κύλινδρο της σύριγγας, προτού αναποδογυρίσετε τη σύριγγα (μπορεί να έχει ωθηθεί προς τα έξω λόγω της πίεσης μέσα στο φιαλίδιο). Κρατήστε τη σύριγγα μαζί με το φιαλίδιο ανάποδα και τραβήξτε το έμβολο για να αναρροφήσετε την ποσότητα που έχει υπολογιστεί για την ένεση.
Ξεβιδώστε τον προσαρμογέα του φιαλιδίου μαζί με το φιαλίδιο. Το προϊόν είναι πλέον έτοιμο για ένεση.
Απορρίψτε τη σύριγγα, τον προσαρμογέα φιαλιδίου, το σετ έγχυσης και τα φιαλίδια με ασφαλή τρόπο. Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
Χρήση στον παιδιατρικό πληθυσμό
Αραίωση του ανασυσταθέντος προϊόντος με χλωριούχο νάτριο 0,9%, ενέσιμο διάλυμα
Εάν το βάρος του παιδιατρικού ασθενή είναι μικρότερο από 24 kg, το ανασυσταθέν NovoThirteen πρέπει να αραιωθεί με 6 ml χλωριούχου νατρίου 0,9%, ενέσιμο διάλυμα ώστε να είναι δυνατός ο χειρισμός της δοσολογίας σε μικρά παιδιά (βλ. παράγραφο 4.2 «Δοσολογία και τρόπος χορήγησης - Παιδιατρικός πληθυσμός»).
Για την αραίωση του ανασυσταθέντος NovoThirteen χρειάζονται τα ακόλουθα εργαλεία: ένα φιαλίδιο που να περιέχει χλωριούχο νάτριο 0,9%, ενέσιμο διάλυμα, μια σύριγγα των 10 ml και τολύπια αλκοόλης.
Γενικές οδηγίες για την αραίωση
Η αραίωση πρέπει να πραγματοποιείται σύμφωνα με τους κανόνες ασηψίας.
Προσεκτικά αναρροφήστε ακριβώς 6 ml χλωριούχου νατρίου 0,9%, ενέσιμο διάλυμα, στη σύριγγα των 10 ml.
Πραγματοποιήστε αργά την ένεση των 6 ml χλωριούχου νατρίου 0,9%, ενέσιμο διάλυμα, μέσα στο φιαλίδιο του ανασυσταθέντος NovoThirteen.
Αναδεύστε ελαφρώς το φιαλίδιο για να αναμείξετε το διάλυμα.
Το αραιωμένο διάλυμα είναι ένα διαυγές, άχρωμο διάλυμα. Ελέγξτε το ενέσιμο διάλυμα για σχηματισμό σωματιδίων και αποχρωματισμό. Εάν παρατηρήσετε οποιοδήποτε από αυτά, παρακαλείσθε να το απορρίψετε.
Μετά την αραίωση προχωρήστε στο βήμα «Ένεση του διαλύματος».
Οποιοδήποτε υπόλειμμα του αραιωμένου προϊόντος πρέπει να απορρίπτεται αμέσως.