ODEFSEY® F.C.TAB (200+25+25)MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - ODEFSEY 00+25+25
Το Odefsey ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων και εφήβων (ηλικίας 12 ετών και άνω με σωματικό βάρος τουλάχιστον 35 kg) οι οποίοι έχουν προσβληθεί από τον ιό της ανθρώπινης
ανοσοανεπάρκειας 1 (HIV-1) χωρίς οποιεσδήποτε γνωστές μεταλλάξεις που σχετίζονται με αντοχή σε παράγοντες που ανήκουν στην κατηγορία των μη-νουκλεοσιδικών αναστολέων της ανάστροφης μεταγραφάσης (NNRTI), στο tenofovir ή την emtricitabine και έχουν ιικό φορτίο
≤ 100.000 HIV-1 RNA αντίγραφα/ml (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.1).
Την έναρξη της θεραπείας πρέπει να αναλαμβάνει γιατρός με εμπειρία στο χειρισμό λοιμώξεων από τον ιό HIV.
Δοσολογία
Ένα δισκίο λαμβανόμενο μία φορά την ημέρα μαζί με τροφή (βλ. παράγραφο 5.2).
Εάν ο ασθενής παραλείψει κάποια δόση του Odefsey εντός 12 ωρών από την κανονική ώρα λήψης της δόσης, ο ασθενής πρέπει να πάρει το Odefsey μαζί με τροφή όσο το δυνατό γρηγορότερα και να συνεχίσει το κανονικό δοσολογικό πρόγραμμα. Εάν ένας ασθενής παραλείψει κάποια δόση του Odefsey για περισσότερο από 12 ώρες, ο ασθενής δεν πρέπει να πάρει τη δόση που παρέλειψε, αλλά απλά να συνεχίσει το κανονικό δοσολογικό πρόγραμμα.
Εάν ο ασθενής κάνει εμετό εντός 4 ωρών από τη λήψη του Odefsey, πρέπει να πάρει ένα άλλο δισκίο μαζί με τροφή. Εάν ο ασθενής κάνει εμετό σε διάστημα μεγαλύτερο από 4 ώρες από τη λήψη του Odefsey, δεν χρειάζεται να πάρει άλλη δόση Odefsey έως την επόμενη προγραμματισμένη δόση.
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του Odefsey σε ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του Odefsey σε ενήλικες και εφήβους (ηλικίας τουλάχιστον
12 ετών και σωματικού βάρους τουλάχιστον 35 kg) με εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης (CrCl)
≥ 30 ml/min. Το Odefsey θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς με CrCl που μειώνεται κάτω από τα
30 ml/min κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 5.2).
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Odefsey σε ενήλικες με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (εκτιμώμενη CrCl < 15 ml/min) σε χρόνια αιμοδιύλιση. Ωστόσο, το Odefsey θα πρέπει, γενικά, να αποφεύγεται, αλλά μπορεί να χρησιμοποιηθεί με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς εάν θεωρηθεί ότι τα πιθανά οφέλη υπερτερούν των πιθανών κινδύνων (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2). Κατά τις ημέρες της αιμοδιύλισης, το Odefsey θα πρέπει να χορηγείται μετά από την ολοκλήρωση της θεραπείας αιμοδιύλισης.
Το Odefsey θα πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με εκτιμώμενη CrCl ≥ 15 ml/min και < 30 ml/min ή < 15 ml/min, οι οποίοι δεν υποβάλλονται σε χρόνια αιμοδιύλιση, καθώς η ασφάλεια του Odefsey δεν έχει τεκμηριωθεί σε αυτούς τους πληθυσμούς.
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη διατύπωση συστάσεων σχετικά με τη δοσολογία σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών με νεφρική νόσο τελικού σταδίου.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του Odefsey σε ασθενείς με ήπια (Child Pugh Κατηγορία A) ή μέτρια (Child Pugh Κατηγορία B) ηπατική δυσλειτουργία. Το Odefsey πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Το Odefsey δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh Κατηγορία C) συνεπώς, το Odefsey δε συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Odefsey σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών ή βάρους
< 35 kg, δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Τρόπος χορήγησης
Από του στόματος χρήση.
Το Odefsey πρέπει να λαμβάνεται από του στόματος, μία φορά ημερησίως μαζί με τροφή (βλ. παράγραφο 5.2). Συνιστάται το επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο να μην μασάται, θρυμματίζεται ή διαχωρίζεται λόγω της πικρής γεύσης.
Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Το Odefsey δεν πρέπει να συγχορηγείται με φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία οδηγούν σε σημαντικές μειώσεις στις συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα (λόγω της ενζυμικής επαγωγής του κυτοχρώματος P450 [CYP]3A ή της αύξησης του γαστρικού pH), οι οποίες μπορεί να οδηγήσουν σε απώλεια του θεραπευτικού αποτελέσματος του Odefsey (βλ. παράγραφο 4.5), μεταξύ αυτών:
-
καρβαμαζεπίνη, οξκαρβαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη και φαινυτοΐνη
-
ριφαμπουτίνη, ριφαμπικίνη, ριφαπεντίνη
-
ομεπραζόλη, εσομεπραζόλη, δεξλανσοπραζόλη, λανσοπραζόλη, παντοπραζόλη, ραμπεπραζόλη
-
δεξαμεθαζόνη (από του στόματος και παρεντερικές δόσεις), εκτός από τις περιπτώσεις που χορηγείται ως θεραπεία εφάπαξ δόσης
-
St. John’s wort (Hypericum perforatum/υπερικό το διάτρητο/βαλσαμόχορτο)
Ιολογική αποτυχία και ανάπτυξη αντοχής
Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για να δικαιολογηθεί η χρήση σε ασθενείς με προηγούμενη αποτυχημένη χρήση NNRTI. Η χρήση του Odefsey πρέπει να καθοδηγείται από εξέταση της αντοχής ή/και τα ιστορικά δεδομένα αντοχής (βλ. παράγραφο 5.1).
Στη συγκεντρωτική ανάλυση της αποτελεσματικότητας δύο κλινικών μελετών Φάσης 3 σε ενήλικες (C209 [ECHO] και C215 [THRIVE]) διάρκειας 96 εβδομάδων, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate + ριλπιβιρίνη με ιικό φορτίο κατά την έναρξη της μελέτης
-
100.000 HIV-1 RNA αντίγραφα/ml διέτρεχαν μεγαλύτερo κίνδυνο ιολογικής αποτυχίας (17,6% με ριλπιβιρίνη έναντι 7,6% με efavirenz) σε σύγκριση με τους ασθενείς οι οποίοι κατά την έναρξη της μελέτης είχαν ιικό φορτίο ≤ 100,000 HIV-1 RNA αντίγραφα/ml (5,9% με ριλπιβιρίνη έναντι 2,4% με efavirenz). Το ποσοστό ιολογικής αποτυχίας σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate + ριλπιβιρίνη την Εβδομάδα 48 και την Εβδομάδα 96 ήταν 9,5% και 11,5% αντίστοιχα, και 4,2% και 5,1% στο σκέλος emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate + efavirenz. Η διαφορά στο ποσοστό νέων ιολογικών αποτυχιών από την ανάλυση της Εβδομάδας 48 έως την Εβδομάδα 96 μεταξύ των σκελών ριλπιβιρίνης και του efavirenz δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Οι ασθενείς με ιικό φορτίο κατά την έναρξη της μελέτης
-
100.000 HIV-1 RNA αντίγραφα/ml οι οποίοι εμφάνισαν ιολογική αποτυχία, εκδήλωσαν υψηλότερο ποσοστό εμφανιζόμενης κατά τη θεραπεία αντοχής σε παράγοντες της κατηγορίας NNRTI. Περισσότεροι ασθενείς με ιολογική αποτυχία υπό θεραπεία με ριλπιβιρίνη από ό,τι εκείνοι με ιολογική αποτυχία υπό θεραπεία με efavirenz ανέπτυξαν αντοχή σχετιζόμενη με λαμιβουδίνη/emtricitabine (βλ. παράγραφο 5.1).
Τα ευρήματα σε εφήβους (ηλικίας 12 έως κάτω των 18 ετών) στη Μελέτη C213 συνάδουν σε γενικές γραμμές με αυτά τα δεδομένα (για λεπτομέρειες, βλ. παράγραφο 5.1).
Μόνο έφηβοι που θεωρείται ότι είναι πιθανό να έχουν καλή συμμόρφωση σε αντιρετροϊική θεραπεία θα πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με ριλπιβιρίνη, καθώς η μη βέλτιστη συμμόρφωση μπορεί να οδηγήσει σε ανάπτυξη αντοχής και απώλεια μελλοντικών θεραπευτικών επιλογών.
Καρδιαγγειακή νόσος
Σε δόσεις μεγαλύτερες από τις θεραπευτικές (75 mg μία φορά την ημέρα και 300 mg μία φορά την ημέρα), η ριλπιβιρίνη έχει συσχετιστεί με επιμήκυνση του διαστήματος QTc στο ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ) (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.9). Η ριλπιβιρίνη στη συνιστώμενη δόση των 25 mg μία φορά ημερησίως δε συσχετίζεται με κλινικά σημαντική επίδραση στο διάστημα QTc. Το Odefsey πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή όταν συγχορηγείται με φαρμακευτικά προϊόντα με γνωστό κίνδυνο εμφάνισης ριπιδοειδούς ταχυκαρδίας.
Ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό HIV και τον ιό της ηπατίτιδας Β ή C
Ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β ή C οι οποίοι λαμβάνουν αντιρετροϊική αγωγή έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης σοβαρών και δυνητικά θανατηφόρων ηπατικών ανεπιθύμητων ενεργειών.
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Odefsey σε ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό HIV-1 και τον ιό της ηπατίτιδας C (HCV) δεν έχουν τεκμηριωθεί.
Το tenofovir alafenamide είναι δραστικό κατά του ιού της ηπατίτιδας Β (HBV). Η διακοπή της αγωγής με Odefsey σε ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό HIV και HBV μπορεί να συσχετισθεί με σοβαρές, οξείες εξάρσεις ηπατίτιδας. Ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον
ιό HIV και τον ιό HBV που διακόπτουν το Odefsey, πρέπει να παρακολουθούνται στενά με κλινικό και εργαστηριακό έλεγχο για τουλάχιστον αρκετούς μήνες μετά τη διακοπή της αγωγής.
Ηπατική νόσος
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Odefsey σε ασθενείς με σημαντικές υποκείμενες ηπατικές διαταραχές δεν έχουν τεκμηριωθεί.
Κατά τη διάρκεια συνδυασμένης αντιρετροϊικής αγωγής (CART) σε ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία συμπεριλαμβανομένης της χρόνιας ενεργού ηπατίτιδας έχουν αυξημένη συχνότητα εμφάνισης διαταραχών της ηπατικής λειτουργίας και πρέπει να παρακολουθούνται σύμφωνα με την καθιερωμένη πρακτική. Σε περίπτωση επιδείνωσης της ηπατικής νόσου στην κατηγορία αυτή των ασθενών, πρέπει να εξετάζεται η διακοπή ή η οριστική παύση της αγωγής.
Σωματικό βάρος και μεταβολικές παράμετροι
Κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊικής θεραπείας ενδέχεται να παρουσιαστεί αύξηση του σωματικού βάρους, καθώς και των επιπέδων των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα. Οι αλλαγές αυτές μπορεί, εν μέρει, να συνδέονται με τον έλεγχο της νόσου και τον τρόπο ζωής. Αναφορικά με τα λιπίδια, σε ορισμένες περιπτώσεις υπάρχουν ενδείξεις για επίδραση της θεραπείας, ενώ όσον αφορά στην αύξηση του σωματικού βάρους δεν υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις που να τη συσχετίζουν με οποιαδήποτε συγκεκριμένη θεραπεία. Η παρακολούθηση των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα πρέπει να βασίζεται στις καθιερωμένες κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας του HIV. Οι διαταραχές των λιπιδίων θα πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά.
Μιτοχονδριακή δυσλειτουργία μετά από έκθεση in utero
Τα νουκλεοσ(τ)ιδικά ανάλογα μπορεί να επηρεάσουν τη μιτοχονδριακή λειτουργία σε ποικίλο βαθμό, η οποία επίδραση είναι εντονότερη με τη σταβουδίνη, τη διδανοσίνη και τη ζιδοβουδίνη. Έχει αναφερθεί μιτοχονδριακή δυσλειτουργία σε HIV αρνητικά βρέφη τα οποία είχαν εκτεθεί in utero ή/και μετά τη γέννηση σε νουκλεοσιδικά ανάλογα. Αυτές οι περιπτώσεις αφορούσαν κυρίως θεραπεία με αγωγές που περιείχαν ζιδοβουδίνη. Οι κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες αναφέρθηκαν, είναι αιματολογικές διαταραχές (αναιμία, ουδετεροπενία) και μεταβολικές διαταραχές (υπεργαλακταιμία, υπερλιπασαιμία). Αυτά τα συμβάντα συχνά ήταν παροδικά. Σπάνια έχουν αναφερθεί νευρολογικές διαταραχές όψιμης έναρξης (υπερτονία, σπασμοί, μη φυσιολογική συμπεριφορά). Δεν είναι επί του παρόντος γνωστό, εάν οι εν λόγω νευρολογικές διαταραχές είναι παροδικές ή μόνιμες. Αυτά τα ευρήματα πρέπει να συνυπολογιστούν για κάθε παιδί που εκτίθεται in utero σε νουκλεοσ(τ)ιδικά ανάλογα, το οποίο παρουσιάζει σοβαρά κλινικά ευρήματα αγνώστου αιτιολογίας, ιδίως νευρολογικά ευρήματα. Τα ευρήματα αυτά δεν επηρεάζουν τις παρούσες εθνικές συστάσεις για τη χρήση αντιρετροϊικής αγωγής σε έγκυες γυναίκες, προκειμένου να προληφθεί η κάθετη μετάδοση του
ιού HIV.
Σύνδρομο Επανενεργοποίησης του Ανοσοποιητικού Συστήματος
Σε HIV οροθετικούς ασθενείς με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια ενδέχεται να εμφανιστεί, κατά την έναρξη της CART, μία φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα και να προκληθούν σοβαρές κλινικές καταστάσεις ή επιδείνωση των συμπτωμάτων. Τέτοιες αντιδράσεις έχουν τυπικά παρατηρηθεί εντός των πρώτων εβδομάδων ή μηνών από την έναρξη της CART. Σχετικά παραδείγματα περιλαμβάνουν αμφιβληστροειδίτιδα από κυτταρομεγαλοϊό, γενικευμένες ή/και εστιακές λοιμώξεις από μυκοβακτηρίδια και πνευμονία οφειλόμενη σε Pneumocystis jirovecii. Θα πρέπει να εκτιμώνται οποιαδήποτε φλεγμονώδη συμπτώματα και να ορίζεται θεραπεία, όταν απαιτείται.
Αυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος του Graves και η αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχει επίσης αναφερθεί ότι εμφανίστηκαν στα πλαίσια της επανενεργοποίησης του ανοσοποιητικού συστήματος. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος μέχρι την εμφάνιση είναι περισσότερο μεταβλητός και αυτά τα συμβάντα μπορεί να συμβούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας.
Ευκαιριακές λοιμώξεις
Ασθενείς οι οποίοι ελάμβαναν Odefsey μπορεί να εξακολουθήσουν να αναπτύσσουν ευκαιριακές λοιμώξεις και άλλες επιπλοκές της HIV λοίμωξης και συνεπώς, πρέπει να παραμένουν υπό στενή ιατρική παρακολούθηση από γιατρούς με εμπειρία στη θεραπεία ασθενών με νόσους σχετιζόμενες με τον ιό HIV.
Οστεονέκρωση
Αναφέρθηκαν περιπτώσεις οστεονέκρωσης κυρίως σε ασθενείς με προχωρημένη λοίμωξη HIV ή/και μακράς διάρκειας έκθεση σε CART αν και η αιτιολογία θεωρείται πολυπαραγοντική (συμπεριλαμβάνονται η χρήση κορτικοστεροειδών, η κατανάλωση αλκοόλ, η σοβαρή ανοσοκαταστολή, ο υψηλότερος δείκτης μάζας σώματος). Οι ασθενείς θα πρέπει να ζητούν ιατρική συμβουλή εάν παρουσιάζουν ενοχλήσεις και άλγος στις αρθρώσεις, δυσκαμψία αρθρώσεων ή δυσκολία στην κίνηση.
Νεφροτοξικότητα
Αναφέρθηκαν περιπτώσεις νεφρικής δυσλειτουργίας μετά την κυκλοφορία, συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας και της εγγύς νεφρικής σωληναριοπάθειας με τα προϊόντα που περιέχουν tenofovir alafenamide. Δεν μπορεί να αποκλεισθεί δυνητικός κίνδυνος νεφροτοξικότητας που προκύπτει από χρόνια έκθεση σε χαμηλά επίπεδα tenofovir λόγω της δοσολογίας με tenofovir alafenamide (βλ. παράγραφο 5.3).
Συνιστάται η αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας σε όλους τους ασθενείς πριν ή κατά την έναρξη της θεραπείας με Odefsey, καθώς και η παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της θεραπείας σε όλους τους ασθενείς εφόσον κρίνεται κλινικά κατάλληλο. Στους ασθενείς που εμφανίζουν κλινικά σημαντικές μειώσεις στη νεφρική λειτουργία ή στοιχεία εγγύς νεφρικής σωληναριοπάθειας, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής του Odefsey.
Ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου σε χρόνια αιμοδιύλιση
Το Odefsey θα πρέπει γενικά να αποφεύγεται, αλλά μπορεί να χρησιμοποιηθεί με προσοχή σε ενήλικες με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (εκτιμώμενη CrCl < 15 ml/min) σε χρόνια αιμοδιύλιση εάν τα πιθανά οφέλη υπερτερούν των πιθανών κινδύνων (βλ. παράγραφο 4.2). Σε μια μελέτη με emtricitabine + tenofovir alafenamide σε συνδυασμό με elvitegravir + cobicistat ως δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης (E/C/F/TAF) σε ενήλικες με HIV-1 λοίμωξη και νεφρική νόσο τελικού σταδίου (εκτιμώμενη CrCl < 15 ml/min) σε χρόνια αιμοδιύλιση, η αποτελεσματικότητα διατηρήθηκε έως τις 48 εβδομάδες, αλλά η έκθεση στο emtricitabine ήταν σημαντικά υψηλότερη σε σχέση με τους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Παρότι δεν εντοπίστηκαν νέα ζητήματα ασφάλειας, οι επιπτώσεις της αυξημένης έκθεσης στο emtricitabine παραμένουν αβέβαιες (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.2).
Κύηση
Χαμηλότερες εκθέσεις της ριλπιβιρίνης παρατηρήθηκαν όταν η ριλπιβιρίνη 25 mg μία φορά ημερησίως ελήφθη κατά τη διάρκεια της κύησης. Στις μελέτες Φάσης 3 (C209 και C215), η χαμηλότερη έκθεση της ριλπιβιρίνης, παρόμοια με εκείνη που παρατηρήθηκε κατά τη διάρκεια της κύησης, συσχετίσθηκε με αυξημένο κίνδυνο ιολογικής αποτυχίας, συνεπώς θα πρέπει να παρακολουθείται στενά το ιικό φορτίο (βλ. παραγράφους 4.6, 5.1 και 5.2). Εναλλακτικά, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο της αλλαγής σε άλλη αντιρετροϊική αγωγή.
Συγχορήγηση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων
Ορισμένα φαρμακευτικά προϊόντα δεν πρέπει να συγχορηγούνται με Odefsey (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5).
Το Odefsey δεν πρέπει να συγχορηγείται με άλλα αντιρετροϊικά φαρμακευτικά προϊόντα (βλ. παράγραφο 4.5).
Το Odefsey δεν πρέπει να συγχορηγείται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν tenofovir alafenamide, λαμιβουδίνη, tenofovir disoproxil ή adefovir dipivoxil (βλ. παράγραφο 4.5).
Έκδοχα
Το Odefsey περιέχει μονοϋδρική λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολική ανεπάρκεια λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Το Odefsey ενδείκνυται για χρήση ως πλήρης αγωγή για τη θεραπεία λοίμωξης από HIV-1 και δεν πρέπει να συγχορηγείται με άλλα αντιρετροϊικά φαρμακευτικά προϊόντα. Κατά συνέπεια, δεν παρέχονται πληροφορίες σχετικά με αλληλεπιδράσεις με άλλα αντιρετροϊικά φαρμακευτικά προϊόντα. Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.
Emtricitabine
In vitro και κλινικές φαρμακοκινητικές μελέτες αλληλεπιδράσεων μεταξύ φαρμάκων έχουν καταδείξει ότι το δυναμικό για διαμεσολαβούμενες από το CYP αλληλεπιδράσεις που περιλαμβάνουν τη χρήση της emtricitabine με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, είναι χαμηλό. Η συγχορήγηση της emtricitabine με φαρμακευτικά προϊόντα που αποβάλλονται μέσω ενεργής σωληναριακής απέκκρισης μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της emtricitabine ή/και του συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος. Τα φαρμακευτικά προϊόντα που μειώνουν τη νεφρική λειτουργία μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της emtricitabine.
Ριλπιβιρίνη
Η ριλπιβιρίνη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A. Τα φαρμακευτικά προϊόντα που επάγουν ή αναστέλλουν το CYP3A μπορούν κατά συνέπεια να επηρεάσουν την κάθαρση της ριλπιβιρίνης (βλ. παράγραφο 5.2). Η ριλπιβιρίνη αναστέλλει την P-γλυκοπρωτεΐνη (P-gp) in vitro (50% ανασταλτική συγκέντρωση [IC50] είναι 9,2 µM). Σε μια κλινική μελέτη, η ριλπιβιρίνη δεν επηρέασε σημαντικά τη φαρμακοκινητική της διγοξίνης. Επιπρόσθετα, σε μια κλινική μελέτη αλληλεπιδράσεων μεταξύ φαρμάκων με το tenofovir alafenamide, το οποίο είναι πιο ευαίσθητο σε αναστολή της εντερικής P-gp, η ριλπιβιρίνη δεν επηρέασε τις εκθέσεις στο tenofovir alafenamide όταν χορηγήθηκε ταυτόχρονα, γεγονός που καταδεικνύει ότι η ριλπιβιρίνη δεν είναι αναστολέας της P-gp in vivo.
Η ριλπιβιρίνη είναι ένας in vitro αναστολέας του μεταφορέα MATE-2K με IC50 < 2,7 nM. Οι κλινικές επιπτώσεις αυτού του ευρήματος είναι επί του παρόντος άγνωστες.
Tenofovir alafenamide
Το tenofovir alafenamide μεταφέρεται από την P-gp και την πρωτεΐνη αντίστασης στον καρκίνο του μαστού (BCRP). Τα φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν σε μεγάλο βαθμό τη δραστηριότητα της P-gp και της BCRP μπορεί να οδηγήσουν σε αλλαγές στην απορρόφηση του tenofovir alafenamide (βλ. Πίνακα 1). Φαρμακευτικά προϊόντα που επάγουν τη δραστηριότητα της P-gp (π.χ., ριφαμπικίνη,
ριφαμπουτίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη) αναμένεται να μειώσουν την απορρόφηση του tenofovir alafenamide, με αποτέλεσμα μειωμένες συγκεντρώσεις πλάσματος του tenofovir alafenamide, το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια της θεραπευτικής δράσης του Odefsey και ανάπτυξη αντοχής. Η συγχορήγηση του Odefsey μαζι με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν τη δραστηριότητα της P-gp και της BCRP (π.χ., κετοκοναζόλη, φλουκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, κυκλοσπορίνη) αναμένεται να αυξήσει την απορρόφηση και τη συγκέντρωση πλάσματος του tenofovir alafenamide. Σύμφωνα με δεδομένα από μελέτη in vitro, η συγχορήγηση του tenofovir alafenamide και αναστολέων της οξειδάσης της ξανθίνης (π.χ. febuxostat) δεν αναμένεται να αυξήσει τη συστηματική έκθεση στο tenofovir in vivo.
Το tenofovir alafenamide δεν είναι αναστολέας των CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ή CYP2D6 in vitro. Το tenofovir alafenamide δεν είναι αναστολέας ή επαγωγέας του CYP3A in vivo. Το tenofovir alafenamide είναι ένα υπόστρωμα πολυπεπτιδίου μεταφοράς οργανικών ανιόντων (OATP) 1B1 και OATP1B3 in vitro. Η κατανομή του tenofovir alafenamide στο σώμα μπορεί να επηρεαστεί από τη δραστηριότητα των OATP1B1 και OATP1B3.
Η συγχορήγηση αντενδείκνυται
Η συγχορήγηση του Odefsey με φαρμακευτικά προϊόντα που επάγουν το CYP3A έχει παρατηρηθεί ότι μειώνει τις συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα, γεγονός που θα μπορούσε δυνητικά να οδηγήσει σε απώλεια ιολογικής απόκρισης στο Odefsey (βλ. παράγραφο 4.3) και πιθανή αντοχή στη ριλπιβιρίνη και σε παράγοντες της κατηγορίας NNRTI.
Η συγχορήγηση του Odefsey με αναστολείς της αντλίας πρωτονίων έχει παρατηρηθεί ότι μειώνει τις συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα (λόγω αύξησης του γαστρικού pH), γεγονός που θα μπορούσε δυνητικά να οδηγήσει σε απώλεια ιολογικής απόκρισης στο Odefsey (βλ. παράγραφο 4.3) και πιθανή αντοχή στη ριλπιβιρίνη και σε παράγοντες της κατηγορίας NNRTI.
Συνιστάται προσοχή κατά τη συγχορήγηση
Αναστολείς του ενζύμου CYP
Η συγχορήγηση του Odefsey με φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν τη δραστηριότητα του ενζύμου CYP3A έχει παρατηρηθεί ότι αυξάνει τις συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα.
Φαρμακευτικά προϊόντα που επιμηκύνουν το διάστημα QT
Το Odefsey πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή όταν συγχορηγείται με φαρμακευτικό προϊόν με γνωστό κίνδυνο εμφάνισης ριπιδοειδούς ταχυκαρδίας (βλ. παράγραφο 4.4).
Άλλες αλληλεπιδράσεις
Το tenofovir alafenamide δεν είναι αναστολέας της ανθρώπινης διφωσφορικής ουριδίνο γλυκουρονοσυλ-τρανσφεράσης (UGT) 1A1 in vitro. Δεν είναι γνωστό εάν η emtricitabine ή το tenofovir alafenamide είναι αναστολείς άλλων ενζύμων UGT. Η emtricitabine δεν ανέστειλε την αντίδραση γλυκουρονιδίωσης ενός μη ειδικού υποστρώματος της UGT in vitro.
Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ του Odefsey ή των μεμονωμένων συστατικών του και συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων παρατίθενται παρακάτω στον Πίνακα 1 (η αύξηση υποδεικνύεται ως «↑», η μείωση ως «↓» και καμία μεταβολή ως «↔»).
Πίνακας 1: Αλληλεπιδράσεις μεταξύ του Odefsey ή των μεμονωμένων συστατικών του και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων
| Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή | Επιδράσεις στα επίπεδα του φαρμακευτικού προϊόντος.Μέση ποσοστιαία μεταβολή στηνAUC, Cmax, Cmin | Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με Odefsey |
| ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΤΑ ΤΩΝ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ | ||
| Αντιμυκητιασικά | ||
| Κετοκοναζόλη (400 mg μία φορά την ημέρα)/ριλπιβιρίνη1 | Κετοκοναζόλη: AUC: ↓ 24%Cmin: ↓ 66% Cmax: ↔ | Η συγχορήγηση δεν συνιστάται. |
| Ριλπιβιρίνη: AUC: ↑ 49%Cmin: ↑ 76%Cmax: ↑ 30% Αναστολή του CYP3A | ||
| Αναμένεται:Tenofovir alafenamide: AUC: ↑Cmax: ↑Αναστολή της P-gp | ||
| Δεν έχει μελετηθεί η αλληλεπίδραση με το tenofovir alafenamide. Η συγχορήγηση με κετοκοναζόλη αναμένεται να προκαλέσει αύξηση στις συγκεντρώσεις του tenofoviralafenamide στο πλάσμα (αναστολή της P-gp). | ||
| Φλουκοναζόλη | Δεν έχει μελετηθεί η αλληλεπίδραση με | Η συγχορήγηση δεν |
| Ιτρακοναζόλη | κανένα από τα συστατικά του Odefsey. | συνιστάται. |
| Ποσακοναζόλη | Η συγχορήγηση με αυτούς τους | |
| Βορικοναζόλη | αντιμυκητιασικούς παράγοντες | |
| αναμένεται να προκαλέσει αύξηση στις | ||
| συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης | ||
| (αναστολή του CYP3A) και του | ||
| tenofovir alafenamide (αναστολή της | ||
| P-gp) στο πλάσμα. | ||
| Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή | Επιδράσεις στα επίπεδα του φαρμακευτικού προϊόντος.Μέση ποσοστιαία μεταβολή στηνAUC, Cmax, Cmin | Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με Odefsey |
| Αντιμυκοβακτηριακά | ||
| Ριφαμπικίνη/ριλπιβιρίνη | Ριφαμπικίνη: AUC: ↔Cmin: Δ/εφαρμ. Cmax: ↔ | Η συγχορήγηση αντενδείκνυται. |
| 25-δεσακετυλ-ριφαμπικίνη: AUC: ↓ 9%Cmin: Δ/εφαρμ. Cmax: ↔ | ||
| Ριλπιβιρίνη: AUC: ↓ 80%Cmin: ↓ 89%Cmax: ↓ 69% Επαγωγή του CYP3A | ||
| Αναμένεται:Tenofovir alafenamide: AUC: ↓Cmax: ↓Επαγωγή της P-gp | ||
| Δεν έχει μελετηθεί η αλληλεπίδραση με το tenofovir alafenamide. Η συγχορήγηση είναι πιθανό να προκαλέσει σημαντικές μειώσεις στις συγκεντρώσεις του tenofovir alafenamide στο πλάσμα (επαγωγήτης P-gp). | ||
| Ριφαπεντίνη | Δεν έχει μελετηθεί η αλληλεπίδραση με κανένα από τα συστατικά του Odefsey. Η συγχορήγηση είναι πιθανό να προκαλέσει σημαντικές μειώσεις στις συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα (επαγωγή του CYP3A) και τουtenofovir alafenamide στο πλάσμα (επαγωγή της P-gp). | Η συγχορήγηση αντενδείκνυται. |
| Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή | Επιδράσεις στα επίπεδα του φαρμακευτικού προϊόντος.Μέση ποσοστιαία μεταβολή στηνAUC, Cmax, Cmin | Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με Odefsey |
| Ριφαμπουτίνη (300 mg μία φορά την ημέρα)/ριλπιβιρίνη1 | Ριφαμπουτίνη: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔ | Η συγχορήγηση αντενδείκνυται. |
| 25-O-δεσακετυλο-ριφαμπουτίνη: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔ | ||
| Ριφαμπουτίνη (300 mg μία φορά την ημέρα)/ριλπιβιρίνη | Ριλπιβιρίνη: AUC: ↓ 42%Cmin: ↓ 48%Cmax: ↓ 31% Επαγωγή του CYP3A | |
| Αναμένεται:Tenofovir alafenamide: AUC: ↓Cmax: ↓Επαγωγή της P-gp | ||
| Δεν έχει μελετηθεί η αλληλεπίδραση με το tenofovir alafenamide. Η συγχορήγηση είναι πιθανό να προκαλέσει σημαντικές μειώσεις στις συγκεντρώσεις του tenofoviralafenamide στο πλάσμα (επαγωγή της P-gp). | ||
| Μακρολιδικά αντιβιοτικά | ||
| Κλαριθρομυκίνη Ερυθρομυκίνη | Δεν έχει μελετηθεί η αλληλεπίδραση με κανένα από τα συστατικά του Odefsey. Ο συνδυασμός του Odefsey με αυτά τα μακρολιδικά αντιβιοτικά αναμένεται να προκαλέσει αύξηση στις συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης (αναστολή του CYP3A)και του tenofovir alafenamide (αναστολή της P-gp) στο πλάσμα. | Η συγχορήγηση δεν συνιστάται. |
| Αντιικοί παράγοντες | ||
| Ledipasvir/sofosbuvir(90 mg/400 mg μία φορά την ημέρα)/ριλπιβιρίνη | Ledipasvir: AUC: ↑ 2%Cmin: ↑ 2%Cmax: ↑ 1% | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης. |
| Sofosbuvir: AUC: ↑ 5%Cmax: ↓ 4% | ||
| Μεταβολίτης του sofosbuvirGS-331007:AUC: ↑ 8%Cmin: ↑ 10%Cmax: ↑ 8% | ||
| Ριλπιβιρίνη: AUC: ↓ 5%Cmin: ↓ 7%Cmax: ↓ 3% | ||
| Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή | Επιδράσεις στα επίπεδα του φαρμακευτικού προϊόντος.Μέση ποσοστιαία μεταβολή στηνAUC, Cmax, Cmin | Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με Odefsey |
| Ledipasvir/Sofosbuvir(90 mg/400 mg μία φορά την ημέρα)/tenofovir alafenamide | Tenofovir alafenamide: AUC: ↑ 32%Cmax: ↑ 3% | |
| Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg μία φορά ημερησίως)/ Rilpivirine2 | Sofosbuvir: AUC: ↔Cmax: ↔ | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης. |
| Μεταβολίτης του sofosbuvirGS-331007:AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔ | ||
| Velpatasvir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔ | ||
| Rilpivirine: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔ | ||
| Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg + 100 mg μία φορά ημερησίως)3/ Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir alafenamide (200 mg/25 mg/25 mg μία φορά ημερησίως) | Sofosbuvir:AUC: ↔Cmin: Δ/εφαρμ. Cmax: ↔Μεταβολίτης του sofosbuvir GS- 331007:AUC: ↔Cmin: Δ/εφαρμ. Cmax: ↔ | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης. |
| Velpatasvir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔ | ||
| Voxilaprevir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔ | ||
| Emtricitabine: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔ | ||
| Rilpivirine: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔ | ||
| Tenofovir alafenamide: AUC: ↑ 52%Cmin: Δ/εφαρμ. Cmax: ↑ 32% |
| Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή | Επιδράσεις στα επίπεδα του φαρμακευτικού προϊόντος.Μέση ποσοστιαία μεταβολή στηνAUC, Cmax, Cmin | Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με Odefsey |
| Sofosbuvir (400 mg μία φορά την ημέρα)/ριλπιβιρίνη (25 mg μία φορά την ημέρα) | Sofosbuvir: AUC: ↔Cmax: ↑ 21% | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης. |
| Μεταβολίτης του sofosbuvirGS-331007:AUC: ↔Cmax: ↔ | ||
| Ριλπιβιρίνη: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔ | ||
| ΑΝΤΙΕΠΙΛΗΠΤΙΚΑ | ||
| Καρβαμαζεπίνη | Δεν έχει μελετηθεί η αλληλεπίδραση με | Η συγχορήγηση |
| Οξκαρβαζεπίνη | κανένα από τα συστατικά του Odefsey. | αντενδείκνυται. |
| Φαινοβαρβιτάλη | Η συγχορήγηση μπορεί να προκαλέσει | |
| Φαινυτοΐνη | σημαντικές μειώσεις στις συγκεντρώσεις | |
| της ριλπιβιρίνης (επαγωγή του CYP3A) | ||
| και του tenofovir alafenamide (επαγωγή | ||
| της P-gp) στο πλάσμα. | ||
| ΓΛΥΚΟΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΗ | ||
| Δεξαμεθαζόνη (συστημική, εκτός από τις περιπτώσεις που χορηγείται ως εφάπαξ δόση) | Δεν έχει μελετηθεί η αλληλεπίδραση με κανένα από τα συστατικά του Odefsey. Αναμένονται σημαντικές δοσοεξαρτώμενες μειώσεις στιςσυγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα (επαγωγή του CYP3A). | Η συγχορήγηση αντενδείκνυται. |
| ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΑΝΤΛΙΑΣ ΠΡΩΤΟΝΙΩΝ | ||
| Ομεπραζόλη (20 mg μία φορά την ημέρα)/ριλπιβιρίνη1 | Ομεπραζόλη: AUC: ↓ 14%Cmin: Δ/εφαρμ. Cmax: ↓ 14% | Η συγχορήγηση αντενδείκνυται. |
| Ριλπιβιρίνη:AUC: ↓ 40%Cmin: ↓ 33%Cmax: ↓ 40%Μειωμένη απορρόφηση, αύξηση τουγαστρικού pH | ||
| Λανσοπραζόλη | Δεν έχει μελετηθεί η αλληλεπίδραση με | Η συγχορήγηση |
| Ραμπεπραζόλη | κανένα από τα συστατικά του Odefsey. | αντενδείκνυται. |
| Παντοπραζόλη | Αναμένονται σημαντικές μειώσεις στις | |
| Εσομεπραζόλη | συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης στο | |
| Δεξλανσοπραζόλη | πλάσμα (μειωμένη απορρόφηση, αύξηση | |
| του γαστρικού pH). | ||
| ΦΥΤΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ | ||
| St. John’s wort (Hypericum perforatum/υπερικό το διάτρητο/βαλσαμόχορτο) | Δεν έχει μελετηθεί η αλληλεπίδραση με κανένα από τα συστατικά του Odefsey. Η συγχορήγηση μπορεί να προκαλέσει σημαντικές μειώσεις στις συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης (επαγωγή του CYP3A)και του tenofovir alafenamide (επαγωγή της P-gp) στο πλάσμα. | Η συγχορήγηση αντενδείκνυται. |
| Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή | Επιδράσεις στα επίπεδα του φαρμακευτικού προϊόντος.Μέση ποσοστιαία μεταβολή στηνAUC, Cmax, Cmin | Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με Odefsey |
| ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΤΩΝ H2-ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ | ||
| Φαμοτιδίνη (εφάπαξ δόση 40 mg λαμβανόμενη 12 ώρες πριν από τη ριλπιβιρίνη)/ριλπιβιρίνη1Φαμοτιδίνη (εφάπαξ δόση 40 mg λαμβανόμενη 2 ώρες πριν από τη ριλπιβιρίνη)/ριλπιβιρίνη1Φαμοτιδίνη (εφάπαξ δόση 40 mg λαμβανόμενη 4 ώρες μετά τη ριλπιβιρίνη)/ριλπιβιρίνη1 | Ριλπιβιρίνη:AUC: ↓ 9%Cmin: Δ/εφαρμ. Cmax: ↔Ριλπιβιρίνη:AUC: ↓ 76%Cmin: Δ/εφαρμ. Cmax: ↓ 85%Μειωμένη απορρόφηση, αύξηση του γαστρικού pHΡιλπιβιρίνη: AUC: ↑ 13%Cmin: Δ/εφαρμ. Cmax: ↑ 21% | Πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο ανταγωνιστές των H2- υποδοχέων που μπορούν να χορηγηθούν μία φορά την ημέρα. Θα πρέπει να χρησιμοποιείται αυστηρό δοσολογικό σχήμα με πρόσληψη των ανταγωνιστών των H2- υποδοχέων τουλάχιστον12 ώρες πριν από ή τουλάχιστον 4 ώρες μετά τη λήψη του Odefsey. |
| Σιμετιδίνη Νιζατιδίνη Ρανιτιδίνη | Δεν έχει μελετηθεί η αλληλεπίδραση με κανένα από τα συστατικά του Odefsey. Η συγχορήγηση μπορεί να προκαλέσει σημαντικές μειώσεις στις συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα (μειωμένηαπορρόφηση, αύξηση του γαστρικού pH). | |
| ΑΝΤΙΟΞΙΝΑ | ||
| Αντιόξινα (π.χ., υδροξείδιο του | Δεν έχει μελετηθεί η αλληλεπίδραση με | Τα αντιόξινα πρέπει να |
| αργιλίου ή μαγνησίου, ανθρακικό | κανένα από τα συστατικά του Odefsey. | χορηγούνται μόνο |
| ασβέστιο) | Η συγχορήγηση μπορεί να προκαλέσει | τουλάχιστον 2 ώρες πριν |
| σημαντικές μειώσεις στις συγκεντρώσεις | από ή τουλάχιστον 4 ώρες | |
| της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα (μειωμένη | μετά το Odefsey. | |
| απορρόφηση, αύξηση του γαστρικού | ||
| pH). | ||
| ΑΠΟ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΠΤΙΚΑ | ||
| Αιθινυλοιστραδιόλη (0,035 mg μία φορά την ημέρα)/ριλπιβιρίνη | Αιθινυλοιστραδιόλη: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↑ 17% | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης. |
| Νορεθινδρόνη (1 mg μία φορά την ημέρα)/ριλπιβιρίνη | Νορεθινδρόνη: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔ | |
| Ριλπιβιρίνη: AUC: ↔* Cmin: ↔* Cmax: ↔* | ||
| *με βάση ιστορικά δεδομένα από μάρτυρες | ||
| Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή | Επιδράσεις στα επίπεδα του φαρμακευτικού προϊόντος.Μέση ποσοστιαία μεταβολή στηνAUC, Cmax, Cmin | Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με Odefsey |
| Νοργεστιμάτη(0,180/0,215/0,250 mg μία φορά την ημέρα)/ Αιθινυλοιστραδιόλη(0,025 mg μία φορά την ημέρα)/ Emtricitabine/Tenofovir alafenamide (200/25 mg μία φορά την ημέρα) | Νorelgestromin: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Νοργεστρέλη: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔ | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης. |
| Αιθινυλοιστραδιόλη: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔ | ||
| ΟΠΙΟΕΙΔΗ ΑΝΑΛΓΗΤΙΚΑ | ||
| Μεθαδόνη (60-100 mg μία φορά την ημέρα, εξατομικευμένη δόση)/ριλπιβιρίνη | R(-) μεθαδόνη: AUC: ↓ 16%Cmin: ↓ 22%Cmax: ↓ 14%S(+) μεθαδόνη: AUC: ↓ 16%Cmin: ↓ 21%Cmax: ↓ 13% | Δεν απαιτούνται αναπροσαρμογές της δόσης.Συνιστάται κλινική παρακολούθηση, καθώς σε ορισμένους ασθενείς ενδέχεται να χρειαστεί να προσαρμοστεί η θεραπεία συντήρησης με μεθαδόνη. |
| Ριλπιβιρίνη:AUC: ↔* Cmin: ↔* Cmax: ↔**με βάση ιστορικά δεδομένα απόμάρτυρες | ||
| ΑΝΑΛΓΗΤΙΚΑ | ||
| Παρακεταμόλη (εφάπαξ δόση500 mg)/ριλπιβιρίνη1 | Παρακεταμόλη: AUC: ↔Cmin: Δ/εφαρμ. Cmax: ↔ | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης. |
| Ριλπιβιρίνη: AUC: ↔Cmin: ↑ 26% Cmax: ↔ | ||
| ΑΝΤΙΑΡΡΥΘΜΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ | ||
| Διγοξίνη/ριλπιβιρίνη | Διγοξίνη: AUC: ↔Cmin: Δ/εφαρμ. Cmax: ↔ | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης. |
| ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ | ||
| Dabigatran etexilate | Δεν έχει μελετηθεί η αλληλεπίδραση με κανένα από τα συστατικά του Odefsey. Δε μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος για αυξήσεις στις συγκεντρώσεις τηςδαβιγατράνης στο πλάσμα (αναστολή της εντερικής P-gp). | Η συγχορήγηση πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή. |
| Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή | Επιδράσεις στα επίπεδα του φαρμακευτικού προϊόντος.Μέση ποσοστιαία μεταβολή στηνAUC, Cmax, Cmin | Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με Odefsey |
| ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ | ||
| Κυκλοσπορίνη | Δεν έχει μελετηθεί η αλληλεπίδραση με κανένα από τα συστατικά του Odefsey. Η συγχορήγηση της κυκλοσπορίνης αναμένεται να προκαλέσει αύξηση στις συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης (αναστολή του CYP3A) και του tenofovir alafenamide (αναστολή τηςP-gp) στο πλάσμα. | Η συγχορήγηση δεν συνιστάται. |
| ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ | ||
| Μετφορμίνη (εφάπαξ δόση | Μετφορμίνη: | Δεν απαιτείται |
| 850 mg)/ριλπιβιρίνη | AUC: ↔ | αναπροσαρμογή της δόσης. |
| Cmin: Δ/εφαρμ. | ||
| Cmax: ↔ | ||
| ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ HMG CO-A ΑΝΑΓΩΓΑΣΗΣ | ||
| Ατορβαστατίνη (εφάπαξ δόση40 mg)/ριλπιβιρίνη1 | Ατορβαστατίνη: AUC: ↔Cmin: ↓ 15%Cmax: ↑ 35% | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης. |
| Ριλπιβιρίνη: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↓ 9% | ||
| ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΦΩΣΦΟΔΙΕΣΤΕΡΑΣΗΣ ΤΥΠΟΥ 5 (PDE-5) | ||
| Σιλδεναφίλη (εφάπαξ δόση50 mg)/ριλπιβιρίνη1 | Σιλδεναφίλη: AUC: ↔Cmin: Δ/εφαρμ. Cmax: ↔ | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης. |
| Ριλπιβιρίνη: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔ | ||
| Βαρδεναφίλη Ταδαλαφίλη | Δεν έχει μελετηθεί η αλληλεπίδραση με κανένα από τα συστατικά του Odefsey. Πρόκειται για φαρμακευτικά προϊόντα που ανήκουν σε μια κατηγορία στην οποία παρόμοιες αλληλεπιδράσειςμπορούν να προβλεφθούν. | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης. |
| ΥΠΝΩΤΙΚΑ/ΗΡΕΜΙΣΤΙΚΑ | ||
| Μιδαζολάμη (2,5 mg, από του στόματος, εφάπαξ δόση)/ tenofovir alafenamide | Μιδαζολάμη: AUC: ↑ 12%Cmin: Δ/εφαρμ. Cmax: ↑ 2% | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης. |
| Μιδαζολάμη (1 mg, ενδοφλέβια χορήγηση, εφάπαξ δόση)/ tenofovir alafenamide | Μιδαζολάμη: AUC: ↑ 8%Cmin: Δ/εφαρμ. Cmax: ↓ 1% | |
Δ/εφαρμ. = δεν εφαρμόζεται
-
Η εν λόγω μελέτη αλληλεπιδράσεων πραγματοποιήθηκε με υψηλότερη από τη συνιστώμενη δόση για την υδροχλωρική ριλπιβιρίνη, για την αξιολόγηση της μέγιστης επίδρασης στο συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν. Η δοσολογική σύσταση ισχύει για τη συνιστώμενη δόση της ριλπιβιρίνης 25 mg μία φορά την ημέρα.
-
Η μελέτη διεξάχθηκε με δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης emtricitabine/rilpivirine/tenofovir disoproxil fumarate.
-
Μελέτη που διενεργήθηκε με επιπρόσθετη δόση voxilaprevir 100 mg ώστε να επιτευχθούν εκθέσεις του voxilaprevir που αναμένονται σε ασθενείς με λοίμωξη από HCV.
Μελέτες που διενεργήθηκαν με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Βάσει μελετών αλληλεπίδρασης μεταξύ φαρμάκων που διενεργήθηκαν με τα συστατικά του Odefsey δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις όταν το Odefsey συνδυάζεται με τα ακόλουθα φαρμακευτικά προϊόντα: βουπρενορφίνη, ναλοξόνη και νορβουπρενορφίνη.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/αντισύλληψη σε άντρες και γυναίκες
Η χρήση του Odefsey θα πρέπει να συνοδεύεται από τη χρήση αποτελεσματικής αντισύλληψης. Κύηση
Δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες του Odefsey ή των συστατικών του σε έγκυες γυναίκες.
Είναι περιορισμένα τα δεδομένα (περιπτώσεις έκβασης κύησης λιγότερες από 300) από τη χρήση tenofovir alafenamide στις έγκυες γυναίκες. Ένας μέτριος όγκος δεδομένων από έγκυες γυναίκες (ανάμεσα σε 300-1.000 περιπτώσεις έκβασης κύησης) δεν υποδεικνύει παραμορφωτική ή εμβρυική/νεογνική τοξικότητα της ριλπιβιρίνης (βλ. παραγράφους 4.4, 5.1 και 5.2). Κατά τη διάρκεια της κύησης παρατηρήθηκαν χαμηλότερες εκθέσεις της ριλπιβιρίνης, συνεπώς θα πρέπει να παρακολουθείται στενά το ιικό φορτίο. Ένας μεγάλος αριθμός δεδομένων σε έγκυες γυναίκες (περιπτώσεις έκβασης έκθεσης περισσότερες από 1.000) καταδεικνύουν τη μη ύπαρξη συγγενών διαμαρτιών ή τοξικότητας στο έμβρυο/νεογνό σχετιζόμενων με την emtricitabine.
Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3) με τα συστατικά του Odefsey.
Το Odefsey θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης μόνο εάν το πιθανό όφελος αιτιολογεί τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.
Θηλασμός
Η emtricitabine απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Δεν είναι γνωστό εάν η ριλπιβιρίνη ή το tenofovir alafenamide απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν ότι το tenofovir απεκκρίνεται στο γάλα. Η ριλπιβιρίνη απεκκρίνεται στο γάλα των αρουραίων.
Υπάρχουν ανεπαρκείς πληροφορίες σχετικά με την επίδραση όλων των συστατικών του Odefsey στα νεογέννητα/βρέφη.
Εξαιτίας της πιθανότητας εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών σε βρέφη που θηλάζουν, οι γυναίκες θα πρέπει να λαμβάνουν την οδηγία να μην θηλάζουν εάν λαμβάνουν το Odefsey.
Προκειμένου να αποφευχθεί η μετάδοση του ιού HIV στο βρέφος, συνιστάται οι γυναίκες που ζουν με τον ιό HIV να μην θηλάζουν τα βρέφη τους.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν δεδομένα για τον άνθρωπο σχετικά με την επίδραση του Odefsey στη γονιμότητα. Μελέτες σε ζώα δεν καταδεικνύουν επιβλαβείς επιδράσεις της emtricitabine, της υδροχλωρικής ριλπιβιρίνης ή του tenofovir alafenamide στη γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Το Odefsey μπορεί να έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι έχουν αναφερθεί κόπωση, ζάλη και υπνηλία κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τα συστατικά του Odefsey (βλ. παράγραφο 4.8). Αυτό θα πρέπει να συνυπολογίζεται όταν αξιολογείται η ικανότητα του ασθενούς να οδηγεί ή να χειρίζεται μηχανήματα.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σε κλινικές μελέτες στις οποίες συμμετείχαν πρωτοθεραπευόμενοι ασθενείς που έλαβαν emtricitabine + tenofovir alafenamide σε συνδυασμό με elvitegravir + cobicistat ήταν ναυτία (11%), διάρροια (7%) και κεφαλαλγία (6%). Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σε κλινικές μελέτες στις οποίες συμμετείχαν πρωτοθεραπευόμενοι ασθενείς που έλαβαν υδροχλωρική ριλπιβιρίνη σε συνδυασμό με emtricitabine + tenofovir disoproxil fumarate ήταν ναυτία (9%), ζάλη (8%), μη φυσιολογικά όνειρα (8%), κεφαλαλγία (6%), διάρροια (5%) και αϋπνία (5%).
Συνοπτική περίληψη ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αξιολόγηση των ανεπιθύμητων ενεργειών βασίζεται σε δεδομένα για την ασφάλεια από όλες τις μελέτες Φάσης 2 και 3 στις οποίες ασθενείς έλαβαν emtricitabine + tenofovir alafenamide μαζί με elvitegravir + cobicistat ως δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης, σε συγκεντρωτικά δεδομένα από ασθενείς που έλαβαν ριλπιβιρίνη 25 mg μία φορά την ημέρα σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα στις ελεγχόμενες μελέτες TMC278-C209 και TMC278-C215, ασθενείς που έλαβαν Odefsey στις Μελέτες GS-US-366-1216 και GS-US-366-1160, καθώς και στην εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες στον Πίνακα 2 παρατίθενται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης. Οι συχνότητες προσδιορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10) ή όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100).
Πίνακας 2: Κατάλογος σε μορφή πίνακα των ανεπιθύμητων ενεργειών
| Συχνότητα | Ανεπιθύμητη ενέργεια |
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | |
| Συχνές: | μειωμένος αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων1, μειωμένη αιμοσφαιρίνη1, μειωμένοςαριθμός αιμοπεταλίων1 |
| Όχι συχνές: | αναιμία2 |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | |
| Όχι συχνές: | σύνδρομο επανενεργοποίησης του ανοσοποιητικού συστήματος1 |
| Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης | |
| Πολύ συχνές: | αυξημένη ολική χοληστερόλη (νηστείας)1, αυξημένη LDL χοληστερόλη (νηστείας)1 |
| Συχνές: | μειωμένη όρεξη1, αυξημένα τριγλυκερίδια (νηστείας)1 |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | |
| Πολύ συχνές: | αϋπνία1 |
| Συχνές: | κατάθλιψη1, μη φυσιολογικά όνειρα1,3, διαταραχές ύπνου1, καταθλιπτική διάθεση1 |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | |
| Πολύ συχνές: | κεφαλαλγία1,3, ζάλη1,3 |
| Συχνές: | υπνηλία1 |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | |
| Πολύ συχνές: | ναυτία1,3, αυξημένη παγκρεατική αμυλάση1 |
| Συχνές: | κοιλιακό άλγος1,3, έμετος1,3, αυξημένη λιπάση1, κοιλιακή δυσφορία1, ξηροστομία1,μετεωρισμός3, διάρροια3 |
| Όχι συχνές: | δυσπεψία3 |
| Συχνότητα | Ανεπιθύμητη ενέργεια |
| Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων | |
| Πολύ συχνές: | αυξημένες τρανσαμινάσες (AST ή/και ALT)1 |
| Συχνές: | αυξημένη χολυρεθρίνη1 |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | |
| Συχνές: | εξάνθημα1,3 |
| Όχι συχνές: | σοβαρές δερματικές αντιδράσεις με συστημικά συμπτώματα4, αγγειοοίδημα5,6,κνησμός3, κνίδωση6 |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | |
| Όχι συχνές: | αρθραλγία3 |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | |
| Συχνές: | κόπωση1,3 |
-
Ανεπιθύμητες ενέργειες που εντοπίστηκαν από κλινικές μελέτες για τη ριλπιβιρίνη.
-
Αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια δεν παρατηρήθηκε σε μελέτες Φάσης 3 για τη λήψη emtricitabine + tenofovir alafenamide σε συνδυασμό με elvitegravir + cobicistat ή σε μελέτες Φάσης 3 με το Odefsey, αλλά εντοπίστηκε από κλινικές μελέτες ή από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία της emtricitabine στην αγορά, όταν χρησιμοποιήθηκε με άλλα αντιρετροϊικά.
-
Ανεπιθύμητες ενέργειες που εντοπίστηκαν από κλινικές μελέτες προϊόντων που περιέχουν emtricitabine + tenofovir alafenamide.
-
Ανεπιθύμητη ενέργεια που εντοπίστηκε από παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία της θεραπείας με emtricitabine/ριλπιβιρίνη/tenofovir disoproxil fumarate στην αγορά.
-
Αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια εντοπίστηκε από την παρακολούθηση των προϊόντων που περιέχουν emtricitabine μετά την κυκλοφορία στην αγορά.
-
Ανεπιθύμητη ενέργεια που εντοπίστηκε από την παρακολούθηση των προϊόντων που περιέχουν tenofovir alafenamide μετά την κυκλοφορία στην αγορά.
Μη φυσιολογικά εργαστηριακά ευρήματα
Αλλαγές στην κρεατινίνη ορού για αγωγές που περιέχουν ριλπιβιρίνη
Τα συγκεντρωτικά δεδομένα από τις μελέτες Φάσης 3 TMC278-C209 και TMC278-C215, στις οποίες συμμετείχαν πρωτοθεραπευόμενοι ασθενείς, καταδεικνύουν επίσης αυξημένη κρεατινίνη ορού και μείωση του εκτιμώμενου ρυθμού σπειραματικής διήθησης (eGFR) στο διάστημα των 96 εβδομάδων της θεραπείας με ριλπιβιρίνη. Το μεγαλύτερο μέρος της αύξησης στην κρεατινίνη και της μείωσης στον eGFR προέκυψε εντός των πρώτων τεσσάρων εβδομάδων θεραπείας. Στο διάστημα των
96 εβδομάδων της θεραπείας με ριλπιβιρίνη, παρατηρήθηκαν μέσες μεταβολές της τάξεως του
0,1 mg/dL (εύρος: -0,3 mg/dL έως 0,6 mg/dL) για την κρεατινίνη και της τάξεως του
-13,3 ml/min/1,73 m2 (εύρος: -63,7 ml/min/1,73 m2 έως 40,1 ml/min/1,73 m2) για τον eGFR.
Σε ασθενείς που εντάχθηκαν σε μελέτες με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, η παρατηρούμενη αύξηση στην κρεατινίνη ορού ήταν παρόμοια με εκείνη που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Αυτές οι αυξήσεις δεν αντανακλούν μεταβολή στον πραγματικό ρυθμό σπειραματικής διήθησης (GFR).
Μεταβολές στις εργαστηριακές εξετάσεις λιπιδίων
Σε μελέτες σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς που έλαβαν emtricitabine + tenofovir alafenamide (FTC + TAF) ή emtricitabine + tenofovir disoproxil fumarate (FTC + TDF) και τα δύο με elvitegravir + cobicistat σε δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης, παρατηρήθηκαν αυξήσεις κατά την Εβδομάδα 144 σε σχέση με την έναρξη της μελέτης και στις δύο ομάδες θεραπείας για τις
παραμέτρους των λιπιδίων σε κατάσταση νηστείας ολική χοληστερόλη, άμεση λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας (LDL-χοληστερόλη), λιποπρωτεΐνη υψηλής πυκνότητας (HDL-χοληστερόλη) και τριγλυκερίδια. Η διάμεση αύξηση σε σχέση με την έναρξη της μελέτης για αυτές τις παραμέτρους ήταν μεγαλύτερη σε ασθενείς που ελάμβαναν FTC + TAF σε σύγκριση με τους ασθενείς που ελάμβαναν FTC + TDF (p < 0,001 για τη διαφορά μεταξύ των ομάδων θεραπείας για ολική χοληστερόλη, άμεση LDL- και HDL-χοληστερόλη και τριγλυκερίδια σε κατάσταση νηστείας). Η διάμεση (Q1, Q3) μεταβολή σε σχέση με την έναρξη της μελέτης την Εβδομάδα 144 στο λόγο ολικής χοληστερόλης προς HDL-χοληστερόλη ήταν 0,2 (-0,3, 0,7) σε ασθενείς που ελάμβαναν FTC + TAF και 0,1 (-0,4, 0,6) σε ασθενείς που ελάμβαναν FTC + TDF (p = 0,006 για τη διαφορά μεταξύ των ομάδων θεραπείας).
Η αλλαγή από σχήμα με βάση το TDF σε Odefsey μπορεί να οδηγήσει σε μικρές αυξήσεις στις παραμέτρους λιπιδίων. Σε μία μελέτη με ιολογικά κατεσταλμένους ασθενείς που αλλάζουν από FTC/RPV/TDF σε Odefsey (Μελέτη GS-US-366-1216) παρατηρήθηκαν αυξήσεις από την αρχική τιμή στις τιμές σε νηστεία της ολικής χοληστερόλης της άμεσης LDL-χοληστερόλης, της
HDL-χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων στο σκέλος με Odefsey και δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές μεταβολές από την αρχική τιμή στις μέσες τιμές σε νηστεία για την αναλογία ολικής χοληστερόλης προς HDL-χοληστερόλη σε κανένα από τα θεραπευτικά σκέλη κατά την Εβδομάδα 96. Σε μία μελέτη με ιολογικά κατεσταλμένους ασθενείς που άλλαξαν από EFV/FTC/TDF σε Odefsey (Μελέτη GS-US-366-1160), παρατηρήθηκαν μειώσεις από την αρχική τιμή στις τιμές σε νηστεία της ολικής χοληστερόλης και της HDL-χοληστερόλης στο σκέλος με Odefsey. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές μεταβολές από την αρχική τιμή στις μέσες τιμές σε νηστεία για την αναλογία ολικής χοληστερόλης προς HDL-χοληστερόλη, την άμεση LDL-χοληστερόλη ή τα τριγλυκεριδία σε κανένα από τα θεραπευτικά σκέλη κατά την Εβδομάδα 96.
Κορτιζόλη
Στις συγκεντρωτικές μελέτες Φάσης 3 TMC278-C209 και TMC278-C215 πρωτοθεραπευόμενων ασθενών, την Εβδομάδα 96 σημειώθηκε συνολική μέση μεταβολή από την έναρξη της μελέτης στη βασική κορτιζόλη -19,1 (-30,85· -7,37) nmol/L στο σκέλος της ριλπιβιρίνης και -0,6 (-13,29· 12,17) nmol/L στο σκέλος του efavirenz. Την Εβδομάδα 96, η μέση μεταβολή από την έναρξη της
μελέτης στα ενεργοποιούμενα από την ACTH επίπεδα κορτιζόλης ήταν χαμηλότερη στο σκέλος της ριλπιβιρίνης (+18,4 ± 8,36 nmol/L) από ό,τι στο σκέλος του efavirenz (+54,1 ± 7,24 nmol/L). Οι μέσες τιμές για το σκέλος της ριλπιβιρίνης τόσο για τη βασική όσο και για την ενεργοποιούμενη από ACTH κορτιζόλη την Εβδομάδα 96 ήταν εντός του φυσιολογικού εύρους. Αυτές οι μεταβολές στις παραμέτρους ασφάλειας των επινεφριδίων δεν ήταν κλινικά σημαντικές. Δεν υπήρξαν κλινικά σημεία ή συμπτώματα που να υποδηλώνουν επινεφριδιακή ή γοναδική δυσλειτουργία σε ενήλικες.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Μεταβολικές παράμετροι
Το σωματικό βάρος και τα επίπεδα των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα ενδέχεται να αυξηθούν κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊικής θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4).
Σύνδρομο Επανενεργοποίησης του Ανοσοποιητικού Συστήματος
Σε HIV οροθετικούς ασθενείς με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια ενδέχεται να εμφανιστεί, κατά την έναρξη της CART, μία φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα. Έχουν επίσης αναφερθεί αυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος του Graves και η αυτοάνοση ηπατίτιδα). Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος μέχρι την εμφάνιση είναι περισσότερο μεταβλητός και αυτά τα συμβάντα μπορεί να συμβούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).
Οστεονέκρωση
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οστεονέκρωσης κυρίως σε ασθενείς με γνωστούς γενικά παράγοντες κινδύνου, προχωρημένη λοίμωξη HIV ή μακράς διάρκειας έκθεση σε CART. Η συχνότητα αυτών είναι άγνωστη (βλ. παράγραφο 4.4).
Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις
Έχουν αναφερθεί σοβαρές δερματικές αντιδράσεις με συστημικά συμπτώματα από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία της θεραπείας emtricitabine/ριλπιβιρίνης/tenofovir disoproxil fumarate στην αγορά, στις οποίες περιλαμβάνονται εξανθήματα συνοδευόμενα από πυρετό, φυσαλίδες, επιπεφυκίτιδα, αγγειοοίδημα, αυξημένες τιμές στις εξετάσεις της ηπατικής λειτουργίας ή/και ηωσινοφιλία.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια των emtricitabine + tenofovir alafenamide αξιολογήθηκε μέχρι 48 εβδομάδες σε μια κλινική μελέτη ανοικτής επισήμανσης (GS-US-292-0106) στην οποία 50 πρωτοθεραπευόμενοι παιδιατρικοί ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη ηλικίας 12 έως < 18 ετών έλαβαν emtricitabine + tenofovir alafenamide σε συνδυασμό με elvitegravir + cobicistat ως δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης. Στη
μελέτη αυτή, το προφίλ ασφάλειας στους εφήβους ασθενείς ήταν παρόμοιο με εκείνο των ενηλίκων (βλ. παράγραφο 5.1).
Η αξιολόγηση της ασφάλειας της ριλπιβιρίνης βασίζεται σε δεδομένα από την Εβδομάδα 48 μιας μελέτης ανοιχτής επισήμανσης ενός σκέλους (TMC278-C213) στην οποία συμμετείχαν
36 παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 12 έως < 18 ετών, οι οποίοι ζύγιζαν τουλάχιστον 32 kg. Κανένας ασθενής δεν διέκοψε τη ριλπιβιρίνη λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών. Δεν αναγνωρίστηκε καμία ανεπιθύμητη ενέργεια σε σύγκριση με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες. Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν Βαθμού 1 ή 2. Πολύ συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (κάθε βαθμού) ήταν η κεφαλαλγία, η κατάθλιψη, η υπνηλία και η ναυτία. Δεν αναφέρθηκαν μη φυσιολογικά εργαστηριακά αποτελέσματα βαθμού 3-4 για τις AST/ALT ή ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3-4 λόγω αυξήσεων στις τρανσαμινάσες (βλ. παράγραφο 5.1).
Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Η ασφάλεια των emtricitabine + tenofovir alafenamide αξιολογήθηκε μέχρι 144 εβδομάδες σε μια κλινική μελέτη ανοικτής επισήμανσης (GS-US-292-0112) στην οποία 248 ασθενείς με
HIV-1 λοίμωξη οι οποίοι ήταν είτε πρωτοθεραπευόμενοι (n = 6) είτε ιολογικά κατεσταλμένοι
(n = 242) με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης με τη μέθοδο Cockcroft-Gault [eGFRCG]: 30-69 ml/min) έλαβαν emtricitabine + tenofovir alafenamide σε συνδυασμό με elvitegravir + cobicistat ως δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης. Το προφίλ ασφάλειας σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική ανεπάρκεια ήταν παρόμοιο με εκείνο σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (βλ. παράγραφο 5.1).
Η ασφάλεια του emtricitabine + tenofovir alafenamide αξιολογήθηκε έως τις 48 εβδομάδες σε κλινική μελέτη ανοικτής επισήμανσης μονού σκέλους (GS-US-292-1825), στην οποία
55 ιολογικά κατεσταλμένοι ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη και νεφρική νόσο τελικού σταδίου
(eGFRCG < 15 ml/min) σε χρόνια αιμοδιύλιση έλαβαν emtricitabine + tenofovir alafenamide σε συνδυασμό με elvitegravir + cobicistat ως δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης. Δεν εντοπίστηκαν νέα ζητήματα ασφάλειας σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου σε χρόνια αιμοδιύλιση που έλαβαν emtricitabine + tenofovir alafenamide, χορηγούμενο με elvitegravir + cobicistat ως δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης (βλ. παράγραφο 5.2).
Ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό HIV και τον ιό HBV
Η ασφάλεια των emtricitabine + tenofovir alafenamide σε συνδυασμό με elvitegravir και cobicistat ως δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης (elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide [E/C/F/TAF]) αξιολογήθηκε σε 72 ασθενείς με συνυπάρχουσα HIV/HBV λοίμωξη οι οποίοι ελάμβαναν θεραπεία για HIV σε μια κλινική μελέτη ανοικτής επισήμανσης (GS-US-292-1249), έως την Εβδομάδα 48, στην οποία οι ασθενείς άλλαξαν από άλλο αντιρετροϊκό σχήμα (το οποίο περιείχε TDF σε 69 από τους 72 ασθενείς) σε E/C/F/TAF. Με βάση αυτά τα περιορισμένα δεδομένα, το προφίλ ασφάλειας του emtricitabine + tenofovir alafenamide σε συνδυασμό με elvitegravir και cobicistat ως δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης, σε ασθενείς με συνυπάρχουσα HIV/HBV λοίμωξη, ήταν παρόμοιο με εκείνο σε ασθενείς με λοίμωξη μόνο από τον ιό HIV-1.
Σε ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας B ή C που έλαβαν ριλπιβιρίνη, η συχνότητα εμφάνισης αύξησης των ηπατικών ενζύμων ήταν υψηλότερη από ό,τι σε ασθενείς που έλαβαν ριλπιβιρίνη, οι οποίοι δεν εμφάνιζαν συνυπάρχουσα λοίμωξη. Η φαρμακοκινητική έκθεση της ριλπιβιρίνης σε ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη ήταν συγκρίσιμη με εκείνη ασθενών χωρίς συνυπάρχουσα λοίμωξη.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να
αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται για ενδείξεις τοξικότητας (βλ. παράγραφο 4.8) και να εφαρμόζεται η καθιερωμένη υποστηρικτική θεραπεία εφόσον είναι απαραίτητη, συμπεριλαμβανομένης της παρατήρησης της κλινικής κατάστασης του ασθενή και της παρακολούθησης των ζωτικών σημείων και του ΗΚΓ (διάστημα QT).
Δεν υπάρχει συγκεκριμένο αντίδοτο για υπερδοσολογία με το Odefsey. Με αιμοδιύλυση μπορεί να απομακρυνθεί έως το 30% της δόσης της emtricitabine. Το tenofovir απομακρύνεται αποτελεσματικά μέσω αιμοδιύλισης με συντελεστή εκχύλισης περίπου 54%. Δεν είναι γνωστό εάν η emtricitabine ή το tenofovir μπορούν να απομακρυνθούν με περιτοναϊκή κάθαρση. Δεδομένου ότι η ριλπιβιρίνη συνδέεται σε υψηλό βαθμό με τις πρωτεΐνες, η κάθαρση δεν είναι πιθανό να οδηγήσει σε σημαντική απομάκρυνση της δραστικής ουσίας. Η περαιτέρω αντιμετώπιση θα πρέπει να είναι όπως ενδείκνυται κλινικά ή όπως συνιστάται από τα εθνικά κέντρα δηλητηριάσεων, όπου αυτά είναι διαθέσιμα.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - ODEFSEY 00+25+25
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιικό για συστημική χρήση, αντιικά για τη θεραπεία των
HIV λοιμώξεων, συνδυασμοί, κωδικός ATC: J05AR19 Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
H emtricitabine είναι ένας νουκλεοσιδικός αναστολέας της ανάστροφης μεταγραφάσης (NRTI) και νουκλεοσιδικό ανάλογο της 2’-δεοξυκυτιδίνης. Η emtricitabine φωσφορυλιώνεται από τα κυτταρικά ένζυμα και σχηματίζει την τριφωσφορική emtricitabine. Η τριφωσφορική emtricitabine αναστέλλει ανταγωνιστικά την ανάστροφη μεταγραφάση (RT) του HIV-1, οδηγώντας στον τερματισμό της αλύσου του δεοξυριβονουκλεϊκού οξέος (DNA). Η emtricitabine εμφανίζει δραστικότητα κατά των ιών HIV-1, HIV-2 και HBV.
Η ριλπιβιρίνη είναι μια διαρυλ-πυριμιδίνη NNRTI του HIV-1. Η δραστηριότητα της ριλπιβιρίνης μεσολαβείται από τη μη ανταγωνιστική αναστολή της RT του HIV-1. Η ριλπιβιρίνη δεν αναστέλλει τις ανθρώπινες κυτταρικές DNA πολυμεράσες α, β και τη μιτοχονδριακή DNA πολυμεράση γ.
Το tenofovir alafenamide είναι ένας νουκλεοτιδικός αναστολέας της ανάστροφης μεταγραφάσης (NtRTI) και φωσφοροαμιδικό προφάρμακο του tenofovir (ανάλογο της μονοφωσφορικής
2’-δεοξυαδενοσίνης). Το tenofovir alafenamide διαπερνά τα κύτταρα και λόγω της αυξημένης σταθερότητας στο πλάσμα και της ενδοκυτταρικής ενεργοποίησης μέσω υδρόλυσης από την καθεψίνη A, το tenofovir alafenamide είναι πιο αποτελεσματικό από το tenofovir disoproxil fumarate όσον αφορά στη συγκέντρωση του tenofovir στα μονοπύρηνα κύτταρα του περιφερικού αίματος (PBMCs) (συμπεριλαμβανομένων των λεμφοκυττάρων και άλλων κυττάρων-στόχων του HIV) και μακροφάγα. Το ενδοκυτταρικό tenofovir στη συνέχεια φωσφορυλιώνεται στον ενεργό μεταβολίτη διφωσφορικό tenofovir. Το διφωσφορικό tenofovir αναστέλλει την HIV RT, οδηγώντας στον τερματισμό της αλύσου του DNA. Το tenofovir εμφανίζει δραστικότητα κατά του ιού HIV-1, HIV-2 και του HBV.
Αντιιική δράση in vitro
Οι συνδυασμοί emtricitabine, ριλπιβιρίνης και tenofovir alafenamide δεν ήταν ανταγωνιστικοί και κατέδειξαν συνεργικές επιδράσεις μεταξύ τους σε συνδυαστικές δοκιμασίες αντιικής δράσης σε κυτταρική καλλιέργεια.
Η αντιιική δράση της emtricitabine έναντι εργαστηριακών και κλινικά απομονωθέντων στελεχών του HIV-1 αξιολογήθηκε σε λεμφοβλαστοειδείς κυτταρικές σειρές, στην κυτταρική σειρά MAGI CCR5 και σε PBMC. Οι τιμές 50% αποτελεσματικής συγκέντρωσης (EC50) για την emtricitabine κυμαίνονταν από 0,0013 έως 0,64 μM. H emtricitabine επέδειξε αντιιική δράση σε κυτταρική καλλιέργεια κατά των HIV-1 υποτύπων A, B, C, D, E, F και G (οι τιμές EC50 κυμαίνονταν από
0,007 έως 0,075 µM) και κατέδειξε δραστικότητα έναντι του HIV-2 (οι τιμές EC50 κυμαίνονταν από
0,007 έως 1,5 µM).
Η ριλβιπιρίνη εκδήλωσε δραστικότητα κατά εργαστηριακών στελεχών HIV-1 άγριου τύπου σε σειρές κυττάρων Τ με οξεία λοίμωξη, με διάμεση τιμή EC50 για HIV-1/IIIB 0,73 nM (0,27 ng/ml). Η ριλπιβιρίνη κατέδειξε επίσης αντιική δράση κατά ευρέος φάσματος πρωτογενών απομονωθέντων στελεχών HIV-1 ομάδας Μ (υποτύπος A, B, C, D, F, G, H) με τιμές EC50 κυμαινόμενες από 0,07 έως 1,01 nM (0,03 έως 0,37 ng/ml), καθώς και πρωτογενών απομονωθέντων στελεχών ομάδας O με τιμές EC50 κυμαινόμενες από 2,88 έως 8,45 nM (1,06 έως 3,10 ng/ml) και κατέδειξε περιορισμένη in vitro δράση κατά του HIV-2 με τιμές EC50 κυμαινόμενες από 2.510 έως 10.830 nM (920 έως 3.970 ng/ml).
Η αντιιική δράση του tenofovir alafenamide έναντι εργαστηριακών και κλινικά απομονωθέντων στελεχών HIV-1 υπότυπου B αξιολογήθηκε σε λεμφοβλαστοειδείς κυτταρικές σειρές, PBMC, πρωτογενή μονοκύτταρα/μακροφάγα κύτταρα και CD4+ T-λεμφοκύτταρα. Οι τιμές EC50 για το tenofovir alafenamide κυμαίνονταν από 2,0 έως 14,7 nM. Το tenofovir alafenamide επέδειξε αντιιική δράση στην κυτταρική καλλιέργεια έναντι όλων των HIV-1 ομάδων (M, N και O),
συμπεριλαμβανομένων των υποτύπων A, B, C, D, E, F και G (οι τιμές EC50 κυμαίνονταν από 0,10 έως
12,0 nM) και εμφάνισε δραστικότητα έναντι του HIV-2 (οι τιμές EC50 κυμαίνονταν από 0,91 έως
2,63 nM).
Αντοχή
Λαμβάνοντας υπόψη όλα τα διαθέσιμα in vitro δεδομένα και τα δεδομένα που παράχθηκαν από πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς, οι ακόλουθες σχετιζόμενες με την αντοχή μεταλλάξεις στην RT του HIV-1, μπορούν να επηρεάσουν τη δράση του Odefsey όταν είναι παρούσες στην έναρξη της μελέτης: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L και συνδυασμός L100I και K103N.
Δεν μπορεί να αποκλειστεί μια αρνητική επίδραση από μεταλλάξεις των NNRTI εκτός αυτών που αναφέρονται παραπάνω (π.χ., μεταλλάξεις K103N ή L100I ως μονές μεταλλάξεις), καθώς κάτι τέτοιο δεν μελετήθηκε in vivo σε επαρκή αριθμό ασθενών.
Όπως με άλλα αντιρετροϊικά φαρμακευτικά προϊόντα, η χρήση του Odefsey πρέπει να καθοδηγείται από εξέταση της αντοχής ή/και τα ιστορικά δεδομένα αντοχής (βλ. παράγραφο 4.4).
In vitro
Η μειωμένη ευαισθησία στην emtricitabine συσχετίζεται με τις μεταλλάξεις M184V/I στην RT του HIV-1.
Στην κυτταρική καλλιέργεια επιλέχθηκαν στελέχη ανθεκτικά στη ριλπιβιρίνη ξεκινώντας από HIV-1 άγριου τύπου διαφορετικών προελεύσεων και υποτύπων, καθώς και από HIV-1 ανθεκτικό σε NNRTI. Οι πιο συχνά παρατηρούμενες υποκαταστάσεις αμινοξέων που παρουσιάστηκαν περιλάμβαναν τα εξής: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C και M230I.
Τα απομονωθέντα στελέχη HIV-1 με μειωμένη ευαισθησία στο tenofovir alafenamide εξέφραζαν μια K65R μετάλλαξη στην RT του HIV-1· επιπρόσθετα, παρατηρήθηκε παροδικά μια K70E μετάλλαξη στην RT του HIV-1.
Σε πρωτοθεραπευόμενους ενήλικες ασθενείς
Στη συγκεντρωτική ανάλυση στην Εβδομάδα 144 των ασθενών που δεν είχαν λάβει προηγουμένως αντιρετροϊικά φάρμακα, οι οποίοι έλαβαν elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide (E/C/F/TAF) στις μελέτες Φάσης 3 GS-US-292-0104 και GS-US-292-0111, παρατηρήθηκε ανάπτυξη
μίας ή περισσότερων μεταλλάξεων σχετιζόμενων με πρωτογενή αντοχή σε απομονωθέντα στελέχη του HIV-1 σε 12 εκ των 866 (1,4%) ασθενών που έλαβαν θεραπεία με E/C/F/TAF. Ανάμεσα σε αυτά τα 12 απομονωθέντα στελέχη του HIV-1, οι μεταλλάξεις που εμφανίστηκαν ήταν οι M184V/I (n = 11) και K65R (n = 2) στην RT και οι T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) και N155H
(n = 2) στην ιντεγκράση.
Στη συγκεντρωτική ανάλυση την Εβδομάδα 96 για ασθενείς που ελάμβαναν emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate (FTC/TDF) + υδροχλωρική ριλπιβιρίνη στις κλινικές μελέτες Φάσης 3
TMC278-C209 και TMC278-C215, τα απομονωθέντα στελέχη HIV-1 από 43 ασθενείς παρουσίασαν υποκατάσταση αμινοξέων με αντοχή σε NNRTI (n = 39) ή NRTI (n = 41). Οι μεταλλάξεις οι σχετιζόμενες με αντοχή σε NNRTI που αναπτύχθηκαν συχνότερα ήταν οι εξής: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y και F227C. Η παρουσία των μεταλλάξεων V90I και V189I κατά την έναρξη της μελέτης δεν επηρέασε την ανταπόκριση. Πενήντα-δύο τοις εκατό των απομονωθέντων στελεχών του HIV-1 με εμφανιζόμενη αντοχή στο σκέλος της ριλπιβιρίνης ανέπτυξε ταυτόχρονες μεταλλάξεις NNRTI και NRTI, με συχνότερες τις E138K και M184V. Οι μεταλλάξεις που συσχετίστηκαν με αντοχή στην NRTI οι οποίες αναπτύχθηκαν σε 3 ή περισσότερα απομονωθέντα στελέχη ασθενών ήταν οι εξής: K65R, K70E, M184V/I και K219E.
Έως την Εβδομάδα 96, λιγότεροι ασθενείς στο σκέλος της ριλπιβιρίνης με ιικό φορτιό
≤ 100.000 αντίγραφα/ml κατά την έναρξη της μελέτης είχαν εμφανιζόμενες υποκαταστάσεις σχετιζόμενες με αντοχή ή/και φαινοτυπική αντοχή στη ριλβιπιρίνη (7/288) από ό,τι ασθενείς με ιικό φορτίο > 100.000 αντίγραφα/ml (30/262) κατά την έναρξη της μελέτης.
Σε ιολογικά κατεσταλμένους ασθενείς
Εντοπίστηκε ένας ασθενής που εμφάνισε αντοχή (M184M/I) σε μια κλινική μελέτη ιολογικά κατεσταλμένων ασθενών, οι οποίοι άλλαξαν από μια αγωγή που περιείχε emtricitabine + tenofovir disoproxil fumarate σε E/C/F/TAF χορηγούμενα σε δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης (FDC) (GS-US-292-0109, n = 959).
Έως την Εβδομάδα 96, δεν εντοπίστηκαν εμφανιζόμενες κατά τη θεραπεία μεταλλάξεις που σχετίζονται με ανθεκτικότητα σε ασθενείς που άλλαξαν σε Odefsey από emtricitabine/ριλπιβιρίνη/tenofovir disoproxil fumarate (FTC/RPV/TDF) ή efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate (EFV/FTC/TDF) (Μελέτες GS-US-366-1216 και GS-US-366-1160, n = 754).
Σε ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό HIV και τον ιό HBV
Σε μία κλινική μελέτη ασθενών με ιολογικά κατεσταλμένο HIV και συνυπάρχουσα λοίμωξη με χρόνια ηπατίτιδα Β, οι οποίοι έλαβαν E/C/F/TAFγια 48 εβδομάδες (GS-US-292-1249, n = 72), 2 ασθενείς πληρούσαν τις προϋποθέσεις για την ανάλυση αντοχής. Σε αυτούς τους 2 ασθενείς, δεν εντοπίστηκαν αντικαταστάσεις αμινοξέων που να σχετίζονται με αντοχή σε οποιοδήποτε από τα συστατικά του E/C/F/TAF στον HIV-1 ή HBV.
Διασταυρούμενη αντοχή
Ιοί ανθεκτικοί στην emtricitabine που έφεραν την υποκατάσταση M184V/I, εμφάνισαν διασταυρούμενη αντοχή στη λαμιβουδίνη, αλλά διατήρησαν την ευαισθησία τους στη διδανοσίνη, τη σταβουδίνη, το tenofovir και τη ζιδοβουδίνη.
Σε μια ομάδα 67 ανασυνδυασμένων εργαστηριακών στελεχών του HIV-1 με μία σχετιζόμενη με αντοχή μετάλλαξη σε θέσεις της RT που σχετίζονται με αντοχή σε NNRTI, οι μονές μεταλλάξεις σχετιζόμενες με αντοχή που συσχετίστηκαν με απώλεια ευαισθησίας στη ριλπιβιρίνη ήταν οι K101P και Y181V/I. Η υποκατάσταση K103N από μόνη της δεν οδήγησε σε μειωμένη ευαισθησία στη ριλπιβιρίνη, ωστόσο ο συνδυασμός της K103N και L100I οδήγησε σε 7 φορές μειωμένη ευαισθησία στη ριλπιβιρίνη. Σε μια άλλη μελέτη, η υποκατάσταση Y188L οδήγησε σε 9πλάσια μειωμένη ευαισθησία στη ριλπιβιρίνη για κλινικά απομονωθέντα στελέχη και 6πλάσια για τοποκατευθυνόμενα μεταλλαγμένα γονίδια.
Σε ασθενείς που έλαβαν υδροχλωρική ριλπιβιρίνη σε συνδυασμό με FTC/TDF σε μελέτες Φάσης 3 (συγκεντρωτικά δεδομένα από τις μελέτες TMC278-C209 και TMC278-C215), τα περισσότερα απομονωθέντα στελέχη του HIV-1 που εμφάνισαν φαινοτυπική αντοχή στη ριλπιβιρίνη παρουσίασαν διασταυρούμενη αντοχή σε τουλάχιστον έναν άλλο NNRTI (28/31).
Τόσο η υποκατάσταση K65R όσο και η K70E έχουν ως αποτέλεσμα τη μειωμένη ευαισθησία στο abacavir, τη διδανοσίνη, τη λαμιβουδίνη, την emtricitabine και το tenofovir, αλλά διατηρούν την ευαισθησία στη ζιδοβουδίνη.
Κλινικά δεδομένα
Η κλινική αποτελεσματικότητα του Odefsey καθιερώθηκε από μελέτες που πραγματοποιήθηκαν με emtricitabine + tenofovir alafenamide, όταν χορηγήθηκε μαζί με elvitegravir + cobicistat ως δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης των E/C/F/TAF, καθώς και από μελέτες που διενεργήθηκαν με ριλπιβιρίνη, όταν χορηγήθηκε με FTC/TDF ως μεμονωμένα συστατικά ή ως δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης των FTC/RPV/TDF και από μελέτες που διενεργήθηκαν με το Odefsey.
Αγωγές που περιέχουν emtricitabine + tenofovir alafenamide
Πρωτοθεραπευόμενοι και ιολογικά κατεσταλμένοι ενήλικες ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη
Στη Μελέτη GS-US-292-0104 και τη Μελέτη GS-US-292-0111, οι ασθενείς έλαβαν E/C/F/TAF
(n = 866) ή elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate (E/C/F/TDF) (n = 867)
μία φορά την ημέρα, και τα δύο χορηγούμενα ως δισκία συνδυασμού σταθερής δόσης (FDC).
Η μέση ηλικία ήταν 36 έτη (εύρος 18-76), 85% ήταν άνδρες, 57% ήταν λευκοί, 25% ήταν μαύροι και 10% ήταν Ασιάτες. Η μέση τιμή HIV-1 RNA στο πλάσμα κατά την έναρξη της μελέτης ήταν
4,5 log10 αντίγραφα/ml (εύρος 1,3-7,0) και 23% των ασθενών είχαν ιικά φορτία κατά την έναρξη της μελέτης > 100.000 αντίγραφα/ml. Ο μέσος αριθμός κυττάρων CD4+ κατά την έναρξη της μελέτης ήταν 427 κύτταρα/mm3 (εύρος 0-1.360) και 13% είχαν αριθμό κυττάρων CD4+ < 200 κύτταρα/mm3.
Στις Μελέτες GS-US-292-0104 και GS-US-292-0111, το E/C/F/TAF επέδειξε στατιστική ανωτερότητα στην επίτευξη HIV-1 RNA < 50 αντιγράφων/ml όταν συγκρίθηκε με το E/C/F/TDF την Εβδομάδα 144. Η διαφορά στο ποσοστό ήταν 4,2% (95% CI: 0,6% έως 7,8%). Οι συγκεντρωτικές εκβάσεις της θεραπείας στις 48 και 144 εβδομάδες παρουσιάζονται στον Πίνακα 3.
Στη Μελέτη GS-US-292-0109, αξιολογήθηκαν η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της αλλαγής είτε από EFV/FTC/TDF, FTC/TDF συν atazanavir (ενισχυμένο με cobicistat ή ritonavir) ή από E/C/F/TDF σε E/C/F/TAF ως δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης στο πλαίσιο μιας τυχαιοποιημένης, ανοικτής επισήμανσης μελέτης ιολογικά κατεσταλμένων (HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml) ενηλίκων με HIV-1 λοίμωξη (n = 959 άλλαξαν σε E/C/F/TAF, n = 477 παρέμειναν στην αγωγή που ελάμβαναν κατά την έναρξη της μελέτης [SBR]). Οι ασθενείς είχαν μέση ηλικία 41 έτη (εύρος 21-77), 89% ήταν άνδρες, 67% ήταν λευκοί και 19% ήταν μαύροι. Ο μέσος αριθμός κυττάρων CD4+ κατά την έναρξη ήταν 697 κύτταρα/mm3 (εύρος 79-1.951).
Στη Μελέτη GS-US-292-0109, η αλλαγή από μια θεραπεία με βάση το tenofovir disoproxil fumarate σε E/C/F/TAF ήταν ανώτερη όσον αφορά στη διατήρηση του HIV-1 RNA σε επίπεδα
< 50 αντίγραφα/ml σε σύγκριση με την παραμονή στην αγωγή που λαμβανόταν κατά την έναρξη της μελέτης. Οι συγκεντρωτικές εκβάσεις της θεραπείας στις 48 εβδομάδες παρουσιάζονται στον Πίνακα 3.
Πίνακας 3: Ιολογικές εκβάσεις των Μελετών GS-US-292-0104, GS-US-292-0111 την Εβδομάδα 48 και την Εβδομάδα 144 α, καθώς και της μελέτης GS-US-292-0109 την Εβδομάδα 48α
| Πρωτοθεραπευόμενοι ενήλικες στις Μελέτες GS-US-292-0104 και GS-US-292-0111β | Ιολογικά κατεσταλμένοι ενήλικες στη Μελέτη GS-US-292-0109 | |||||
| Εβδομάδα 48 | Εβδομάδα 144 | Εβδομάδα 48 | ||||
| E/C/F/TAF (n = 866) | E/C/F/TDF (n = 867) | E/C/F/TAF (n = 866) | E/C/F/TDF (n = 867) | E/C/F/TAF (n = 959) | Αγωγή κατά την έναρξη (n = 477) | |
| HIV-1 RNA< 50 αντίγραφα/ml | 92% | 90% | 84% | 80% | 97% | 93% |
| Διαφορά θεραπείας | 2,0% (95% CI:-0,7% έως 4,7%) | 4,2% (95% CI:0,6% έως 7,8%) | 4,1% (95% CI: 1,6% έως6,7%, p < 0,001γ) | |||
| HIV-1 RNA≥ 50 αντίγραφα/mlδ | 4% | 4% | 5% | 4% | 1% | 1% |
| Χωρίς ιολογικά δεδομένα στο παράθυρο της Εβδομάδας 48 ή 144 | 4% | 6% | 11% | 16% | 2% | 6% |
| Διέκοψαν τοφάρμακο της μελέτης λόγω AE ή θανάτουε | 1% | 2% | 1% | 3% | 1% | 1% |
| Διέκοψαν το φάρμακο της μελέτης για άλλους λόγους και τελευταία διαθέσιμη τιμήHIV-1 RNA< 50 αντίγραφα/mlστ | 2% | 4% | 9% | 11% | 1% | 4% |
| Ελλιπή δεδομένα κατά τη διάρκεια του παραθύρου αλλά συνεχίζουν στοφάρμακο της μελέτης | 1% | < 1% | 1% | 1% | 0% | <1% |
| HIV-1 RNA< 20 αντίγραφα/ml | 84% | 84% | 81% | 76% | ||
| Διαφορά θεραπείας | 0,4% (95% CI:-3,0% έως 3,8%) | 5,4% (95% CI:1,5% έως 9,2%) | ||||
| Αναλογία (%) ασθενών με HIV-1 RNA< 50 αντίγραφα/ml κατά την προηγούμενη θεραπευτική αγωγήδ | ||||||
| EFV/FTC/TDF | 96% | 90% | ||||
| FTC/TDF συν ενισχυμένοatazanavir | 97% | 92% | ||||
| E/C/F/TDF | 98% | 97% | ||||
α Το παράθυρο Εβδομάδας 48 ήταν μεταξύ της Ημέρας 294 και 377 (συμπεριλαμβανομένης). Το παράθυρο της Εβδομάδας 144 ήταν μεταξύ της Ημέρας 966 και 1.049 (συμπεριλαμβανομένης).
β Και στις δύο μελέτες, οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν σύμφωνα με το HIV-1 RNA κατά την έναρξη
(≤ 100.000 αντίγραφα/ml > 100.000 αντίγραφα/ml έως ≤ 400.000 αντίγραφα/ml ή > 400.000 αντίγραφα/ml), κατά αριθμό κυττάρων CD4+ (< 50 κύτταρα/μl, 50-199 κύτταρα/μl ή ≥ 200 κύτταρα/μl) και κατά περιοχή (Η.Π.Α. ή εκτός Η.Π.Α.).
γ Η τιμή P για τη δοκιμή ανωτερότητας που σύγκρινε τα ποσοστά ιολογικής επιτυχίας προσδιορίστηκε στη δοκιμή CMH (Cochran-Mantel-Haenszel), η οποία στρωματοποιήθηκε σύμφωνα με την προηγούμενη θεραπευτική αγωγή (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF συν ενισχυμένο atazanavir ή E/C/F/TDF).
δ Συμπεριλαμβάνονται ασθενείς οι οποίοι είχαν ≥ 50 αντίγραφα/ml στο παράθυρο της Εβδομάδας 48 ή της Εβδομάδας 144, ασθενείς που διέκοψαν πρώιμα λόγω έλλειψης ή απώλειας αποτελεσματικότητας, ασθενείς που
διέκοψαν για λόγους διαφορετικούς από ανεπιθύμητη ενέργεια (AE), θάνατο ή έλλειψη ή απώλεια αποτελεσματικότητας και κατά το χρόνο της διακοπής είχαν ιική τιμή ≥ 50 αντίγραφα/ml.
ε Συμπεριλαμβάνονται ασθενείς που διέκοψαν λόγω AE ή θανάτου σε οποιοδήποτε χρονικό σημείο από την Ημέρα 1 μέχρι το χρονικό παράθυρο, εάν αυτό οδήγησε σε απουσία ιολογικών δεδομένων σχετικά με τη θεραπεία κατά τη διάρκεια του καθορισμένου παραθύρου.
στ Συμπεριλαμβάνονται ασθενείς που διέκοψαν για λόγους διαφορετικούς από AE, θάνατο ή έλλειψη ή απώλεια αποτελεσματικότητας, π.χ. απόσυρση συναίνεσης, απώλεια παρακολούθησης, κ.ο.κ.
Στις Μελέτες GS-US-292-0104 και GS-US-292-0111, το ποσοστό ιολογικής επιτυχίας ήταν παρόμοιο σε όλες τις υποομάδες ασθενών (ηλικία, φύλο, φυλή, HIV-1 RNA κατά την έναρξη της μελέτης ή αριθμός κυττάρων CD4+ κατά την έναρξη της μελέτης).
Η μέση αύξηση από την έναρξη της μελέτης στον αριθμό κυττάρων CD4+ ήταν 230 κύτταρα/mm3 σε ασθενείς που έλαβαν E/C/F/TAF και 211 κύτταρα/mm3 σε ασθενείς που έλαβαν E/C/F/TDF
(p = 0,024) την Εβδομάδα 48 και 326 κύτταρα/mm3 σε ασθενείς που έλαβαν E/C/F/TAF και
305 κύτταρα/mm3 σε ασθενείς που έλαβαν E/C/F/TDF (p = 0,06) την Εβδομάδα 144.
Αγωγές που περιέχουν ριλπιβιρίνη
Πρωτοθεραπευόμενοι ενήλικες ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη
Η αποτελεσματικότητα της ριλπιβιρίνης βασίζεται σε αναλύσεις δεδομένων στις 96 εβδομάδες από δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες μελέτες σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς (TMC278-C209 και υποσύνολο emtricitabine + tenofovir disoproxil fumarate της μελέτης TMC278-C215).
Στη συγκεντρωτική ανάλυση συνολικά 1.096 ασθενών που συμμετείχαν στις TMC278-C209 και TMC278-C215, οι οποίοι έλαβαν αγωγή υποβάθρου (BR) με FTC/TDF, τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη της μελέτης ήταν ισορροπημένα μεταξύ των σκελών της ριλπιβιρίνης και του efavirenz (EFV). Η διάμεση ηλικία ήταν 36 έτη, το 78% ήταν άνδρες, το 62% λευκοί και το 24% ήταν μαύροι/αφρικανοαμερικανοί. Η διάμεση τιμή HIV-1 RNA πλάσματος ήταν 5,0 log10 αντίγραφα/ml και ο διάμεσος αριθμός κυττάρων CD4+ ήταν 255 κύτταρα/mm3.
Η συνολική ανταπόκριση και μια ανάλυση των υποομάδων ιολογικής απόκρισης
(< 50 HIV-1 RNA αντίγραφα/ml) τόσο στις 48 όσο και στις 96 εβδομάδες, καθώς και η ιολογική αποτυχία ανά ιικό φορτίο κατά την έναρξη της μελέτης (συγκεντρωτικά δεδομένα από δύο κλινικές μελέτες Φάσης 3, τις TMC278-C209 και TMC278-C215, για ασθενείς που έλαβαν FTC/TDF BR) παρουσιάζονται στον Πίνακα 4.
Πίνακας 4: Ιολογικές εκβάσεις τυχαιοποιημένης θεραπείας στο πλαίσιο των Μελετών
TMC278-C209 και TMC278-C215 (συγκεντρωτικά δεδομένα για ασθενείς που έλαβαν υδροχλωρική ριλπιβιρίνη ή efavirenz σε συνδυασμό με FTC/TDF) την Εβδομάδα 48 (πρωτογενή δεδομένα) και την Εβδομάδα 96
| RPV + FTC/TDF (n = 550) | EFV + FTC/TDF (n = 546) | RPV + FTC/TDF (n = 550) | EFV + FTC/TDF (n = 546) | |
| Εβδομάδα 48 | Εβδομάδα 96 | |||
| Συνολική ανταπόκριση (HIV-1 RNA< 50 αντίγραφα/mL (TLOVRα))β | 83,5% (459/550) | 82,4% (450/546) | 76,9% (423/550) | 77,3% (422/546) |
| Ανά ιικό φορτίο κατά την έναρξη της μελέτης (αντίγραφα/ml) | ||||
| ≤ 100.000 | 89,6% (258/288) | 84,8% (217/256) | 83,7% (241/288) | 80,8% (206/255) |
| 76,7% (201/262) | 80,3% (233/290) | 69,5% (182/262) | 74,2% (216/291) | |
| Χωρίς ανταπόκριση | ||||
| Ιολογική αποτυχία(όλοι οι ασθενείς) | 9,5% (52/550) | 4,2% (23/546) | 11,5% (63/550)γ | 5,1% (28/546)δ |
| Ανά ιικό φορτίο κατά την έναρξη της μελέτης (αντίγραφα/ml) | ||||
| ≤ 100.000 | 4,2% (12/288) | 2,3% (6/256) | 5,9% (17/288) | 2,4% (6/255) |
| 15,3% (40/262) | 5,9% (17/290) | 17,6% (46/262) | 7,6% (22/291) | |
| Θάνατος | 0 | 0,2% (1/546) | 0 | 0,7% (4/546) |
| Διακόπηκε λόγω ανεπιθύμητηςενέργειας (ΑΕ) | 2,2% (12/550) | 7,1% (39/546) | 3,6% (20/550) | 8,1% (44/546) |
| Διακόπηκε για λόγοάσχετο με ΑΕε | 4,9% (27/550) | 6,0% (33/546) | 8% (44/550) | 8,8% (48/546) |
-
100.000
-
100.000
EFV = efavirenz, RPV = ριλπιβιρίνη
α ITT TLOVR = Χρόνος από την πρόθεση για θεραπεία έως την απώλεια ιολογικής απόκρισης.
β Η διαφορά στο ποσοστό ανταπόκρισης την Εβδομάδα 48 είναι 1% (95% διάστημα εμπιστοσύνης -3% έως 6%) με χρήση φυσιολογικής προσέγγισης.
γ Υπήρχαν 17 νέες ιολογικές αποτυχίες στο διάστημα μεταξύ της πρωτεύουσας ανάλυσης την Εβδομάδα 48 και την Εβδομάδα 96 (6 ασθενείς με ιικό φορτίο κατά την έναρξη της μελέτης ≤ 100.000 αντίγραφα/ml και 11 ασθενείς με ιικό φορτίο κατά την έναρξη της μελέτης > 100.000 αντίγραφα/ml). Υπήρξαν επίσης ανακατατάξεις στην πρωτεύουσα ανάλυση της Εβδομάδας 48 με την πιο συχνή ανακατάταξη να είναι από ιολογική αποτυχία έως διακοπή για λόγους άσχετους με ΑΕ.
δ Υπήρχαν 10 νέες ιολογικές αποτυχίες στο διάστημα μεταξύ της πρωτεύουσας ανάλυσης την Εβδομάδα 48 και την Εβδομάδα 96 (3 ασθενείς με ιικό φορτίο κατά την έναρξη της μελέτης ≤ 100.000 αντίγραφα/ml και 7 ασθενείς με ιικό φορτίο κατά την έναρξη της μελέτης > 100.000 αντίγραφα/ml). Υπήρξαν επίσης ανακατατάξεις στην πρωτεύουσα ανάλυση της Εβδομάδας 48 με την πιο συχνή ανακατάταξη να είναι από ιολογική αποτυχία έως διακοπή για λόγους άσχετους με ΑΕ.
ε π.χ., χάθηκε κατά την παρακολούθηση, μη συμμόρφωση, απέσυρε τη συγκατάθεση.
Η θεραπεία με FTC/TDF + υδροχλωρική ριλπιβιρίνη ήταν μη-κατώτερη όσον αφορά την επίτευξη
HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml σε σύγκριση με τη θεραπεία FTC/TDF + efavirenz.
Σχήμα Odefsey
Ιολογικά κατεσταλμένοι ενήλικες ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη
Στη Μελέτη GS-US-366-1216, αξιολογήθηκαν η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της αλλαγής από FTC/RPV/TDF σε Odefsey σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη σε ιολογικά κατεσταλμένους ενήλικες ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη. Η μέση ηλικία των ασθενών ήταν 45 έτη (εύρος 23−72), 90% των οποίων ήταν άντρες, 75% λευκοί και 19% μαύροι. Η μέση αρχική τιμή των κυττάρων CD4+ ήταν 709 κύτταρα/mm3 (εύρος 104-2.527).
Στη Μελέτη GS-US-366-1160, αξιολογήθηκαν η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της αλλαγής από EFV/FTC/TDF σε Odefsey σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη σε ιολογικά κατεσταλμένους ενήλικες ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη. Η μέση ηλικία των ασθενών ήταν 48 έτη (εύρος 19−76), 87% των οποίων ήταν άντρες, 67% λευκοί και 27% μαύροι. Η μέση αρχική τιμή των κυττάρων CD4+ ήταν 700 κύτταρα/mm3 (εύρος 140−1.862).
Οι θεραπευτικές εκβάσεις των Μελετών GS-US-366-1216 και GS-US-366-1160 παρουσιάζονται στον Πίνακα 5.
Πίνακας 5: Ιολογικές εκβάσεις των Μελετών GS-US-366-1216 και GS-US-366-1160 τις Εβδομάδες 48α και 96β
| GS-US-366-1216 | GS-US-366-1160 | |||||||
| Εβδομάδα 48 | Εβδομάδα 96 | Εβδομάδα 48 | Εβδομάδα 96 | |||||
| ODE | FTC/ | ODE | FTC/ | ODE | EFV/ | ODE | EFV/ | |
| (n = 316) | RPV/ | (n = 316) | RPV/ | (n = 438) | FTC/ | (n = 438) | FTC/ | |
| TDF | TDF | TDF | TDF | |||||
| (n = 313)γ | (n = 313)γ | (n = 437) | (n = 437) | |||||
| HIV-1 RNA< 50 αντίγραφα/mL | 94% | 94% | 89% | 88% | 90% | 92% | 85% | 85% |
| Διαφορά θεραπείας | -0,3% (95% CI:-4,2% έως 3,7%) | 0,7% (95% CI:-4,3% έως 5,8%) | -2,0% (95% CI:-5,9% έως 1,8%) | 0% (95% CI:-4,8% έως 4,8%) | ||||
| HIV-1 RNA≥ 50 αντίγραφα/ mLδ | 1% | 0% | 1% | 1% | 1% | 1% | 1% | 1% |
| Χωρίς ιολογικά δεδομένα στοπαράθυρο της Εβδομάδας 48 ή 96 | 6% | 6% | 10% | 11% | 9% | 7% | 14% | 14% |
| Διέκοψαν το φάρμακο της μελέτης λόγω ΑΕ ή θανάτου και τελευταία διαθέσιμη τιμή HIV-1 RNA< 50 αντίγραφα/mL | 2% | 1% | 2% | 3% | 3% | 1% | 4% | 3% |
| Διέκοψαν το φάρμακο της μελέτης για άλλους λόγους και τελευταία διαθέσιμη τιμή HIV-1 RNA< 50 αντίγραφα/mLε | 4% | 4% | 8% | 8% | 5% | 5% | 10% | 11% |
| Ελλιπή δεδομένα κατά τη διάρκεια του παραθύρου αλλά συνεχίζουνστο φάρμακο της μελέτης | < 1% | 1% | 1% | 0 | 1% | 1% | < 1% | 0 |
ODE = Odefsey
α Το παράθυρο Εβδομάδας 48 ήταν μεταξύ της Ημέρας 295 και 378 (συμπεριλαμβανομένης). β Το παράθυρο Εβδομάδας 96 ήταν μεταξύ της Ημέρας 631 και 714 (συμπεριλαμβανομένης).
γ Ένας ασθενής που δεν ελάμβανε FTC/RPV/TDF πριν τη διαλογή αποκλείστηκε από την ανάλυση.
δ Συμπεριλήφθηκαν ασθενείς που είχαν ≥ 50 αντίγραφα/mL στο παράθυρο Εβδομάδας 48 ή 96, ασθενείς που διέκοψαν πρώιμα λόγω έλλειψης ή απώλειας αποτελεσματικότητας, ασθενείς που διέκοψαν για λόγους διαφορετικούς από έλλειψη ή απώλεια αποτελεσματικότητας και κατά το χρόνο της διακοπής είχαν ιική τιμή ≥ 50 αντίγραφα/mL.
ε Συμπεριλήφθηκαν ασθενείς που διέκοψαν για λόγους διαφορετικούς από ανεπιθύμητη ενέργεια (ΑΕ), θάνατο ή έλλειψη ή απώλεια αποτελεσματικότητας, π.χ. απόσυρση συναίνεσης, αδυναμία παρακολούθησης κ.λπ.
Κατά την Εβδομάδα 96, η αλλαγή σε Odefsey ήταν μη κατώτερη στη διατήρηση του HIV-1 RNA
< 50 αντίγραφα/mL, σε σύγκριση με τους ασθενείς που παρέμειναν σε θεραπεία με FTC/RPV/TDF ή EFV/FTC/TDF σε ανάλογες μελέτες.
Στη Μελέτη GS-US-366-1216, η μέση μεταβολή από την αρχική τιμή σε κύτταρα CD4+ κατά την Εβδομάδα 96 ήταν 12 κύτταρα/mm3 σε ασθενείς που άλλαξαν σε Odefsey και 16 κύτταρα/mm3 σε όσους παρέμειναν στο FTC/RPV/TDF. Στη Μελέτη GS-US-366-1160, η μέση μεταβολή από την αρχική τιμή σε κύτταρα CD4+ κατά την Εβδομάδα 96 ήταν 12 κύτταρα/mm3 σε ασθενείς που άλλαξαν σε Odefsey και 6 κύτταρα/mm3 σε όσους παρέμειναν στο EFV/FTC/TDF.
Ενήλικες ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη και ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία
Στη Μελέτη GS-US-292-0112, αξιολογήθηκαν η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της θεραπείας του δισκίου συνδυασμού σταθερής δόσης E/C/F/TAF στο πλαίσιο μιας κλινικής μελέτης ανοικτής επισήμανσης στην οποία συμμετείχαν 242 ιολογικά κατεσταλμένοι ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη και ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFRCG: 30-69 ml/min).
Η μέση ηλικία ήταν τα 58 έτη (εύρος 24-82), με 63 ασθενείς (26%) να είναι ηλικίας ≥ 65 ετών. Εβδομήντα εννέα τοις εκατό ήταν άνδρες, 63% ήταν λευκοί, 18% ήταν μαύροι και 14% ήταν Ασιάτες. Τριάντα πέντε τοις εκατό των ασθενών ελάμβαναν θεραπευτική αγωγή, η οποία δεν περιείχε tenofovir disoproxil fumarate. Κατά την έναρξη της μελέτης, ο διάμεσος eGFRCG ήταν 56 ml/min και 33% των ασθενών είχαν eGFRCG από 30 έως 49 ml/min. Ο μέσος αριθμός κυττάρων CD4+ κατά την έναρξη της μελέτης ήταν 664 κύτταρα/mm3 (εύρος: 126-1.813).
Κατά την Εβδομάδα 144, 83,1% (197/237 ασθενείς) διατήρησαν HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml μετά την αλλαγή σε δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης E/C/F/TAF.
Στη Μελέτη GS-US-292-1825, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του E/C/F/TAF αξιολογήθηκαν σε κλινική μελέτη ανοικτής επισήμανσης μονού σκέλους σε 55 ενήλικες με HIV-1 λοίμωξη και νεφρική νόσο τελικού σταδίου (eGFRCG < 15 ml/min) οι οποίοι υποβάλλονταν σε χρόνια αιμοδιύλιση για τουλάχιστον 6 μήνες πριν από την αλλαγή σε δισκίο E/C/F/TAF FDC. Οι ασθενείς ήταν ιολογικά κατεσταλμένοι (HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/mL) για τουλάχιστον 6 μήνες πριν από την αλλαγή.
Η μέση ηλικία ήταν τα 48 έτη (εύρος 23-64). Εβδομήντα έξι τοις εκατό ήταν άνδρες, 82% ήταν μαύροι και 18% ήταν λευκοί. Δεκαπέντε τοις εκατό των ασθενών προσδιορίζονταν ως ισπανόφωνοι/λατινόφωνοι. Ο μέσος αρχικός αριθμός CD4+ κυττάρων ήταν 545 κύτταρα/mm3 (εύρος 205-1473). Κατά την Εβδομάδα 48, το 81,8% (45/55 ασθενείς) διατήρησε HIV-1
RNA < 50 αντίγραφα/mL μετά την αλλαγή σε E/C/F/TAF. Δεν υπήρξαν κλινικά σημαντικές μεταβολές στις εργαστηριακές εξετάσεις λιπιδίων σε κατάσταση νηστείας στους ασθενείς που άλλαξαν θεραπεία.
Ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από HIV και HBV
Στην ανοικτής επισήμανσης Μελέτη GS-US-292-1249, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του E/C/F/TAF αξιολογήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό HIV-1 και χρόνια ηπατίτιδα Β. Εξήντα εννέα από τους 72 ασθενείς λάμβαναν προηγούμενη αντιρετροϊκή θεραπεία που περιείχε TDF. Κατά την έναρξη της θεραπείας με E/C/F/TAF, οι 72 ασθενείς είχαν κατεσταλμένο HIV (HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/mL) για τουλάχιστον 6 μήνες με ή χωρίς καταστολή του HBV DNA και είχαν αντιρροπούμενη ηπατική λειτουργία. Η μέση ηλικία ήταν 50 έτη (εύρος
28-67), το 92% των ασθενών ήταν άνδρες, το 69% ήταν λευκοί, το 18% ήταν μαύροι και το 10% ήταν Ασιάτες. Ο μέσος αρχικός αριθμός CD4+ κυττάρων ήταν 636 κύτταρα/mm3 (εύρος 263-1.498).
Ογδόντα έξι τοις εκατό των ασθενών (62/72) ήταν HBV κατεσταλμένοι (HBV DNA < 29 IU/mL) και το 42% (30/72) ήταν HBeAg-θετικοί κατά την έναρξη της θεραπείας.
Από τους ασθενείς που ήταν HBeAg-θετικοί κατά την έναρξη της θεραπείας, 1/30 (3,3%) πέτυχε ορομετατροπή σε αντι-HBe στην Εβδομάδα 48. Από τους ασθενείς που ήταν HBsAg-θετικοί στην έναρξη της θεραπείας, 3/70 (4,3%) πέτυχαν ορομετατροπή σε αντι-HBs στην Εβδομάδα 48.
Στην Εβδομάδα 48, το 92% των ασθενών (66/72) διατήρησε τα επίπεδα του HIV-1
RNA < 50 αντίγραφα/mL μετά την αλλαγή σε E/C/F/TAF. Η μέση μεταβολή από την έναρξη της θεραπείας στον αριθμό των CD4+ κυττάρων στην Εβδομάδα 48 ήταν -2 κύτταρα/mm3. Ενενήντα δύο τοις εκατό (66/72 ασθενείς) είχαν HBV DNA < 29 IU/mL χρησιμοποιώντας ανάλυση απώλειας=αποτυχίας στην Εβδομάδα 48. Από τους 62 ασθενείς με κατεσταλμένο HBV κατά την έναρξη της θεραπείας, οι 59 παρέμειναν κατεσταλμένοι και 3 είχαν ελλιπή δεδομένα. Από τους 10 ασθενείς που δεν ήταν HBV κατεσταλμένοι κατά την έναρξη της θεραπείας
(HBV DNA ≥ 29 IU/mL), 7 εμφάνισαν καταστολή, 2 συνέχισαν να εμφανίζουν ανιχνεύσιμα επίπεδα και 1 είχε ελλιπή δεδομένα. Ομαλοποίηση της αλανινικής αμινοτρανσφεράσης (ALT) επιτεύχθηκε
από το 40% (4/10) των ατόμων με επίπεδα ALT πάνω από το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN) κατά την έναρξη της θεραπείας.
Υπάρχουν περιορισμένα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση του E/C/F/TAF σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό HIV/HBV.
Μεταβολές στις μετρήσεις οστικής πυκνότητας
Σε μελέτες που διεξήχθηκαν σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς, η θεραπεία με E/C/F/TAF συσχετίστηκε με μικρότερες μειώσεις στην οστική πυκνότητα (ΟΠ) σε σύγκριση με E/C/F/TDF για 144 εβδομάδες θεραπείας όπως αυτή μετρήθηκε με ανάλυση απορροφησιομετρίας ακτίνων Χ διπλής ενέργειας (DXA) ισχίου (μέση μεταβολή: −0,8% σε σύγκριση με −3,4%, p < 0,001) και οσφυϊκής μοίρας (μέση μεταβολή: −0,9% σε σύγκριση με −3,0%, p < 0,001).
Παρατηρήθηκαν μικρές βελτιώσεις στην ΟΠ στις 48 εβδομάδες μετά την αλλαγή σε E/C/F/TAF σε σύγκριση με τη διατήρηση της αγωγής που περιέχει tenofovir disoproxil fumarate.
Με μελέτες για το Odefsey σε ιολογικά κατεσταλμένους ενήλικες ασθενείς, παρατηρήθηκαν αυξήσεις στην ΟΠ, 96 εβδομάδες μετά την αλλαγή σε Odefsey, σε σύγκριση με τις ελάχιστες αλλαγές κατά τη διατήρηση FTC/RPV/TDF ή EFV/FTC/TDF στον μηρό (μέση μεταβολή 1,6% για το Odefsey έναντι
-0,6% για το FTC/RPV/TDF, p<0,001, 1,8% για το Odefsey έναντι -0,6% για το EFV/FTC/TDF, p<0,001) και τη σπονδυλική στήλη (μέση μεταβολή 2,0% για το Odefsey έναντι -0,3% για το FTC/RPV/TDF, p<0,001, 1,7% για το Odefsey έναντι 0,1% για το EFV/FTC/TDF, p<0,001).
Μεταβολές στις μετρήσεις της νεφρικής λειτουργίας
Σε μελέτες σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς, το E/C/F/TAF συσχετίστηκε με μικρότερη επίπτωση στις παραμέτρους νεφρικής ασφάλειας (όπως μετρήθηκαν μετά από 144 εβδομάδες θεραπείας μέσω του eGFRCG και του λόγου πρωτεΐνης προς κρεατινίνη ούρων [UPCR] και μετά από 96 εβδομάδες θεραπείας μέσω του λόγου λευκωματίνης προς κρεατινίνη ούρων [UACR]) σε σύγκριση με το E/C/F/TDF.. Για 144 εβδομάδες θεραπείας, κανένας ασθενής δεν διέκοψε το E/C/F/TAF λόγω νεφρικής ανεπιθύμητης ενέργειας εμφανιζόμενης λόγω της θεραπείας σε σύγκριση με τους
12 ασθενείς που διέκοψαν το E/C/F/TDF (p < 0,001). Σε μελέτες σε ιολογικά κατεσταλμένους ενήλικες ασθενείς, σε 96 εβδομάδες θεραπείας παρατηρήθηκαν ελάχιστες μεταβολές ή μειώσεις στην λευκωματουρία (UACR) σε ασθενείς που ελάμβαναν Odefsey σε σύγκριση με αυξήσεις από την αρχική τιμή σε ασθενείς που παρέμειναν σε FTC/RPV/TDF ή EFV/FTC/TDF. Βλ. επίσης παράγραφο 4.4.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Αγωγή με emtricitabine + tenofovir alafenamide
Στη Μελέτη GS-US-292-0106, αξιολογήθηκαν η αποτελεσματικότητα, η ασφάλεια και η φαρμακοκινητική της θεραπείας του δισκίου συνδυασμού σταθερής δόσης E/C/F/TAF στο πλαίσιο μιας μελέτης ανοικτής επισήμανσης 50 πρωτοθεραπευόμενων εφήβων με HIV-1 λοίμωξη. Οι ασθενείς είχαν μέση ηλικία 15 έτη (εύρος 12-17), 56% ήταν γυναίκες, 12% ήταν Ασιάτες και 88% μαύροι. Κατά την έναρξη της μελέτης, η διάμεση τιμή HIV-1 RNA πλάσματος ήταν
4,7 log10 αντίγραφα/ml, ο διάμεσος αριθμός κυττάρων CD4+ ήταν 456 κύτταρα/mm3 (εύρος: 95 έως 1.110) και το διάμεσο CD4+% ήταν 23% (εύρος: 7-45). Συνολικά, 22% είχαν HIV-1 RNA πλάσματος
-
100.000 αντίγραφα/ml κατά την έναρξη της μελέτης.
Στις 48 εβδομάδες, 92% (46/50) πέτυχαν HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml, παρόμοιο με τα ποσοστά ανταπόκρισης στις μελέτες των πρωτοθεραπευόμενων ενηλίκων με HIV-1 λοίμωξη. Δεν ανιχνεύθηκε εμφανιζόμενη αντοχή στο E/C/F/TAF μέχρι την Εβδομάδα 48.
Αγωγή που περιέχει ριλπιβιρίνη
Αξιολογήθηκαν η φαρμακοκινητική, η ασφάλεια, η ανεκτικότητα και η αποτελεσματικότητα της ριλπιβιρίνης 25 mg μία φορά την ημέρα, σε συνδυασμό με θεραπεία υποβάθρου (BR) που επιλέχθηκε από τον ερευνητή, η οποία περιείχε δύο NRTI, στο πλαίσιο της Μελέτης TMC278-C213, μιας μελέτης Φάσης 2 ανοικτής επισήμανσης μονού σκέλους σε πρωτοθεραπευόμενους με αντιρετροϊική αγωγή
παιδιατρικούς ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη ηλικίας 12 έως < 18 ετών και βάρους τουλάχιστον 32 kg. Η διάμεση διάρκεια της έκθεσης για ασθενείς ήταν 63,5 εβδομάδες.
Οι τριάντα έξι ασθενείς είχαν διάμεση ηλικία 14,5 έτη, ενώ το 55,6% ήταν γυναίκες, το 88,9% ήταν μαύροι και το 11,1% Ασιάτες. Κατά την έναρξη της μελέτης, η διάμεση τιμή HIV-1 RNA πλάσματος ήταν 4,8 log10 αντίγραφα/ml και ο διάμεσος αριθμός κυττάρων CD4+ ήταν 414 κύτταρα/mm3. Το ποσοστό των ασθενών με HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml την Εβδομάδα 48 (TLOVR) ήταν 72,2% (26/36). Ο συνδυασμός των NRTI που χρησιμοποιήθηκε συχνότερα με ριλπιβιρίνη ήταν το FTC/TDF (24 ασθενείς [66,7%]).
Το ποσοστό των ασθενών που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία ήταν υψηλότερο σε ασθενείς με ιικό φορτίο κατά την έναρξη της μελέτης ≤ 100.000 αντίγραφα/ml (78,6%, 22/28) σε σύγκριση με εκείνους με ιικό φορτίο κατά την έναρξη της μελέτης > 100.000 αντίγραφα/mλ (50,0%, 4/8). Το ποσοστό της ιολογικής αποτυχίας ήταν 22,2% (8/36).
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Odefsey σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία ατόμων με HIV-1 λοίμωξη (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Κύηση
Η ριλπιβιρίνη (ένα από τα συστατικά του Odefsey) σε συνδυασμό με μία αγωγή υποβάθρου αξιολογήθηκε στη Mελέτη TMC114HIV3015 σε 19 έγκυες γυναίκες κατά τη διάρκεια του 2ου και του 3ου τριμήνου, και μετά τον τοκετό. Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα καταδεικνύουν ότι η συνολική έκθεση (AUC) στη ριλπιβιρίνη ως μέρος αντιρετροϊικής αγωγής ήταν περίπου 30% χαμηλότερη κατά τη διάρκεια της κύησης σε σύγκριση με το διάστημα μετά τον τοκετό (6-12 εβδομάδες). Η ιολογική ανταπόκριση διατηρήθηκε γενικά κατά τη διάρκεια της μελέτης: από τις 12 ασθενείς που ολοκλήρωσαν τη μελέτη, οι 10 ασθενείς ήταν κατεσταλμένες στο τέλος της μελέτης. Στις άλλες
2 ασθενείς παρατηρήθηκε μία αύξηση στο ιικό φορτίο μόνο μετά τον τοκετό, για τουλάχιστον
1 ασθενή λόγω υποψίας μειωμένης συμμόρφωσης. Δεν υπήρξε μεταφορά από μητέρα σε παιδί σε κανένα από τα 10 βρέφη που γεννήθηκαν από μητέρες που ολοκλήρωσαν τη μελέτη και για τις οποίες ήταν διαθέσιμη η κατάσταση του HIV. Η ριλπιβιρίνη ήταν καλά ανεκτή κατά τη διάρκεια της κύησης και μετά τον τοκετό. Δεν υπήρξαν νέα ευρήματα ασφάλειας σε σύγκριση με το γνωστό προφίλ ασφάλειας της ριλπιβιρίνης σε ενήλικες με λοίμωξη από τον ιό HIV-1 (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Απορρόφηση
Odefsey: Οι εκθέσεις στην emtricitabine και στο tenofovir alafenamide ήταν βιοϊσοδύναμες κατά τη σύγκριση ενός επικαλυμμένου με λεπτό υμένιο δισκίου Odefsey 200/25/25 mg με δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide (150/150/200/10 mg) έπειτα από χορήγηση εφάπαξ δόσης σε υγιείς ασθενείς (n = 82) υπό συνθήκες πρόσληψης τροφής.
Οι εκθέσεις στη ριλπιβιρίνη ήταν βιοϊσοδύναμες κατά τη σύγκριση του Odefsey 200/25/25 mg με ένα επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο ριλπιβιρίνης (ως υδροχλωρική) 25 mg έπειτα από χορήγηση εφάπαξ δόση σε υγιείς ασθενείς (n = 95) υπό συνθήκες πρόσληψης τροφής.
Η emtricitabine απορροφάται ταχέως και εκτεταμένα μετά την από του στόματος χορήγηση με ανώτατες συγκεντρώσεις στο πλάσμα να παρατηρούνται 1 έως 2 ώρες μετά τη δόση. Μετά την από του στόματος χορήγηση πολλαπλών δόσεων emtricitabine σε 20 άτομα με HIV-1 λοίμωξη, η (μέση ± SD) περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης πλάσματος-χρόνου σε ένα δοσολογικό διάστημα 24 ωρών (AUC) ήταν 10,0 ± 3,1 μg•h/ml. Η μέση κατώτατη συγκέντρωση σταθερής κατάστασης στο πλάσμα 24 ώρες μετά τη δόση ήταν ίση με ή μεγαλύτερη από τη μέση τιμή IC90
in vitro για τη δραστηριότητα κατά του HIV-1. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της emtricitabine από σκληρά καψάκια 200 mg υπολογίστηκε ότι είναι 93%. Η συστηματική έκθεση στην emtricitabine δεν επηρεάστηκε όταν η emtricitabine χορηγήθηκε μαζί με τροφή.
Μετά την από του στόματος χορήγηση, η μέγιστη συγκέντρωση της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα επιτεύχθηκε γενικά εντός διαστήματος 4 έως 5 ωρών. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ριλπιβιρίνης είναι άγνωστη. Σε σχέση με την κατάσταση νηστείας, η χορήγηση του Odefsey σε υγιείς ενήλικες ασθενείς μαζί με τροφή οδήγησε σε αυξημένη έκθεση στη ριλπιβιρίνη (AUC) κατά 13-72%.
Το tenofovir alafenamide απορροφάται ταχέως μετά την από του στόματος χορήγηση με τις ανώτατες συγκεντρώσεις στο πλάσμα να παρατηρούνται 15 έως 45 λεπτά μετά τη δόση. Σε σχέση με την κατάσταση νηστείας, η χορήγηση του Odefsey σε υγιείς ενήλικες ασθενείς μαζί με τροφή οδήγησε σε αυξημένη έκθεση στο tenofovir alafenamide (AUC) κατά 45-53%.
Το Odefsey συνιστάται να λαμβάνεται μαζί με τροφή. Κατανομή
Η in vitro δέσμευση της emtricitabine στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος ήταν < 4% και ανεξάρτητη από τη συγκέντρωση στο εύρος 0,02-200 µg/ml.
Η in vitro δέσμευση της ριλπιβιρίνης στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος είναι περίπου 99,7%, κυρίως με την αλβουμίνη.
Η in vitro δέσμευση του tenofovir στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος είναι < 0,7% και είναι ανεξάρτητη από τη συγκέντρωση στο εύρος 0,01-25 μg/ml. Η ex vivo δέσμευση του tenofovir alafenamide με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος σε δείγματα που συλλέχθηκαν κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών ήταν περίπου 80%.
Βιομετασχηματισμός
Ο βιομετασχηματισμός της emtricitabine περιλαμβάνει την οξείδωση του τμήματος της θειόλης και τον σχηματισμό των 3’-sulfoxide διαστερεομερών (περίπου 9% της δόσης) και τη σύζευξη με γλυκουρονικό οξύ για να σχηματίσει το 2’-O-γλυκουρονίδιο (περίπου 4% της δόσης). Η emtricitabine δεν ανέστειλε το μεταβολισμό του φαρμάκου in vitro που μεσολαβείται από οποιαδήποτε από τις κύριες ανθρώπινες ισομορφές του CYP που περιλαμβάνονται στο βιομετασχηματισμό του φαρμάκου. Επίσης, η emtricitabine δεν ανέστειλε την 5’-διφωσφορική ουριδινο γλυκουρονοσυλ-τρανσφεράση (UGT), το ένζυμο που είναι υπεύθυνο για τη γλυκουρονιδίωση.
Τα πειράματα in vitro καταδεικνύουν ότι η υδροχλωρική ριλπιβιρίνη υπόκειται κυρίως σε οξειδωτικό μεταβολισμό μέσω του συστήματος CYP3A.
Ο μεταβολισμός είναι μια κύρια οδός αποβολής για το tenofovir alafenamide στους ανθρώπους, αντιπροσωπεύοντας > 80% της από του στόματος χορηγούμενης δόσης. In vitro μελέτες έχουν καταδείξει ότι το tenofovir alafenamide μεταβολίζεται σε tenofovir (κύριος μεταβολίτης) από την καθεψίνη A στα PBMC (συμπεριλαμβανομένων των λεμφοκυττάρων και άλλων κυττάρων-στόχων του HIV) και στα μακροφάγα και από την καρβοξυλοεστεράση-1 στα ηπατοκύτταρα. In vivo, το tenofovir alafenamide υδρολύεται εντός των κυττάρων σχηματίζοντας tenofovir (κύριος μεταβολίτης), το οποίο φωσφορυλιώνεται στον ενεργό μεταβολίτη διφωσφορικό tenofovir. Στις κλινικές μελέτες σε ανθρώπους, μια από του στόματος δόση 10 mg tenofovir alafenamide χορηγούμενη με emtricitabine, cobicistat και elvitegravir είχε ως αποτέλεσμα να επιτευχθούν συγκεντρώσεις του διφωσφορικού tenofovir > 4 φορές υψηλότερες στα PBMC και > 90% χαμηλότερες συγκεντρώσεις του tenofovir στο πλάσμα σε σύγκριση με μια από του στόματος δόση 245 mg tenofovir disoproxil (ως fumarate) χορηγούμενη με emtricitabine, cobicistat και elvitegravir).
In vitro, το tenofovir alafenamide δε μεταβολίζεται από το CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ή CYP2D6. Το tenofovir alafenamide μεταβολίζεται ελάχιστα από το CYP3A4. Κατά τη συγχορήγηση με το efavirenz, το οποίο είναι ένας μέτριας ισχύος επαγωγέας του CYP3A, η έκθεση στο tenofovir alafenamide δεν επηρεάστηκε σημαντικά. Μετά τη χορήγηση του tenofovir alafenamide, η
[14C]-ραδιενέργεια πλάσματος επέδειξε ένα χρονοεξαρτώμενο προφίλ με το tenofovir alafenamide να είναι το πιο άφθονο μόριο στις πρώτες λίγες ώρες και το ουρικό οξύ την υπόλοιπη περίοδο.
Αποβολή
Η emtricitabine απεκκρίνεται πρωταρχικά μέσω των νεφρών με πλήρη ανάκτηση της δόσης από τα ούρα (περίπου το 86%) και στα κόπρανα (περίπου το 14%). Το δεκατρία τοις εκατό της δόσης της emtricitabine ανακτήθηκε στα ούρα με τη μορφή τριών μεταβολιτών. Ο μέσος όρος συστημικής κάθαρσης της emtricitabine ήταν 307 ml/min. Μετά την από του στόματος χορήγηση, ο χρόνος ημίσειας ζωής για την αποβολή της emtricitabine ήταν περίπου 10 ώρες.
Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της ριλπιβιρίνης είναι περίπου 45 ώρες. Μετά την εφάπαξ από του στόματος χορήγηση [14C]-ριλπιβιρίνης, κατά μέσο όρο 85% και 6,1% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα και στα ούρα, αντίστοιχα. Στα κόπρανα, η αμετάβλητη ριλπιβιρίνη αντιπροσώπευε κατά μέσο όρο το 25% της χορηγούμενης δόσης. Μόνο ίχνη αμετάβλητης ριλπιβιρίνης (< 1% της δόσης) ανιχνεύθηκαν στα ούρα.
Η νεφρική απέκκριση του αναλλοίωτου tenofovir alafenamide αποτελεί ένα μικρό μονοπάτι με < 1% της δόσης να αποβάλλεται στα ούρα. Το tenofovir alafenamide απεκκρίνεται κυρίως μετά το μεταβολισμό σε tenofovir. Το tenofovir αποβάλλεται νεφρικά μέσω σπειραματικής διήθησης και ενεργής σωληναριακής απέκκρισης.
Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς
Ηλικία, φύλο και εθνικότητα
Δεν έχει εντοπισθεί κλινικά σημαντική διαφοροποίηση στη φαρμακοκινητική όσον αφορά στην ηλικία, στο φύλο ή στην εθνικότητα για την emtricitabine, τη ριλπιβιρίνη ή το tenofovir alafenamide.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η φαρμακοκινητική της ριλπιβιρίνης σε πρωτοθεραπευόμενους με αντιρετροϊική αγωγή παιδιατρικούς ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη ηλικίας 12 έως < 18 ετών που έλαβαν ριλπιβιρίνη 25 mg μία φορά την ημέρα ήταν συγκρίσιμη με εκείνη σε πρωτοθεραπευόμενους ενήλικες με HIV-1 λοίμωξη που έλαβαν ριλπιβιρίνη 25 mg μία φορά την ημέρα. Το σωματικό βάρος δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της ριλπιβιρίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς στη Μελέτη C213 (33 έως 93 kg), μια κατάσταση παρόμοια με αυτήν που παρατηρήθηκε σε ενήλικες. Η φαρμακοκινητική της ριλπιβιρίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας < 12 ετών βρίσκεται υπό διερεύνηση.
Οι εκθέσεις στην emtricitabine και το tenofovir alafenamide που χορηγούνται μαζί με elvitegravir + cobicistat, οι οποίες επετεύχθησαν σε 24 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 12 έως
< 18 ετών ήταν παρόμοιες με τις εκθέσεις που επετεύχθησαν σε πρωτοθεραπευόμενους ενήλικες (Πίνακας 6).
Πίνακας 6: Φαρμακοκινητική των emtricitabine και tenofovir alafenamide σε πρωτοθεραπευόμενους με αντιρετροϊική αγωγή εφήβους και ενήλικες
| Έφηβοι | Ενήλικες | |||||
| Emtricitabine + tenofovir alafenamide | Emtricitabine + tenofovir alafenamide | |||||
| FTCα | TAFβ | TFVβ | FTCα | TAFγ | TFVγ | |
| AUCtau (ng•h/ml) | 14.424,4 (23,9) | 242,8 (57,8) | 275,8 (18,4) | 11.714,1 (16,6) | 206,4 (71,8) | 292,6 (27,4) |
| Cmax (ng/ml) | 2.265,0 (22,5) | 121,7 (46,2) | 14,6 (20,0) | 2.056,3 (20,2) | 162,2 (51,1) | 15,2 (26,1) |
| Ctau (ng/ml) | 102,4 (38,9)β | Δ/εφαρμ. | 10,0 (19,6) | 95,2 (46,7) | Δ/εφαρμ. | 10,6 (28,5) |
FTC = emtricitabine, TAF = tenofovir alafenamide, TFV = tenofovir, Δ/εφαρμ. = δεν εφαρμόζεται Τα δεδομένα παρουσιάζονται ως μέσες τιμές (%CV).
α n = 24 έφηβοι (GS-US-292-0106), n = 19 ενήλικες (GS-US-292-0102).
β n = 23 έφηβοι (GS-US-292-0106, πληθυσμιακή ΦΚ ανάλυση).
γ n = 539 (TAF) ή 841 (TFV) ενήλικες (GS-US-292-0111 και GS-US-292-0104, πληθυσμιακή ΦΚ ανάλυση).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές διαφορές στη φαρμακοκινητική του tenofovir alafenamide ή του tenofovir ανάμεσα στα υγιή άτομα και τους ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενη CrCl ≥ 15 ml/min και < 30 ml/min) σε μελέτη Φάσης 1 του tenofovir alafenamide. Σε άλλη μελέτη Φάσης 1 της μονοθεραπείας με emtricitabine, η μέση συστημική έκθεση στην emtricitabine ήταν υψηλότερη σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενη
CrCl < 30 ml/min) (33,7 µg•h/ml) από ό,τι σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (11,8 µg•h/ml). Η ασφάλεια του emtricitabine + tenofovir alafenamide δεν έχει τεκμηριωθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενη CrCl ≥ 15 ml/min και < 30 ml/min).
Οι εκθέσεις του emtricitabine και του tenofovir σε 12 ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (εκτιμώμενη CrCl < 15 ml/min) σε χρόνια αιμοδιύλιση που έλαβαν emtricitabine + tenofovir alafenamide σε συνδυασμό με elvitegravir + cobicistat ως δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης (E/C/F/TAF) στη Μελέτη GS-US-292-1825 ήταν σημαντικά υψηλότερες σε σχέση με τους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές διαφορές στη φαρμακοκινητική του tenofovir alafenamide σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου σε χρόνια αιμοδιύλιση συγκριτικά με τους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Δεν εντοπίστηκαν νέα ζητήματα ασφάλειας στους ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου σε χρόνια αιμοδιύλιση που έλαβαν emtricitabine + tenofovir alafenamide, χορηγούμενο με elvitegravir + cobicistat ως δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης (βλ. παράγραφο 4.8).
Δεν υπάρχουν φαρμακοκινητικά δεδομένα για το emtricitabine ή το tenofovir alafenamide στους ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (εκτιμώμενη CrCl <15 ml/min) που δεν υποβάλλονται σε χρόνια αιμοδιύλιση. Η ασφάλεια των emtricitabine και tenofovir alafenamide δεν έχει τεκμηριωθεί σε αυτούς τους ασθενείς.
Η φαρμακοκινητική της ριλπιβιρίνης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια.
Η νεφρική αποβολή της ριλπιβιρίνης είναι αμελητέα. Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα μπορεί να είναι αυξημένες λόγω μεταβολής στην απορρόφηση, την κατανομή ή/και το μεταβολισμό του φαρμάκου δευτεροπαθείς στη νεφρική δυσλειτουργία. Δεδομένου ότι η ριλπιβιρίνη συνδέεται σε υψηλό βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, θεωρείται απίθανο να μπορεί να απομακρυνθεί σημαντικά μέσω αιμοδιύλισης ή περιτοναϊκής κάθαρσης (βλ. παράγραφο 4.9).
Ηπατική δυσλειτουργία
Η φαρμακοκινητική της emtricitabine δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με διαφορετικούς βαθμούς ηπατικής δυσλειτουργίας. Εντούτοις, η emtricitabine δεν μεταβολίζεται σημαντικά από τα ηπατικά ένζυμα, συνεπώς οι επιπτώσεις της ηπατικής δυσλειτουργίας θα πρέπει να είναι περιορισμένες.
Η υδροχλωρική ριλπιβιρίνη μεταβολίζεται κατά κύριο λόγο και απεκκρίνεται από το ήπαρ. Σε μια μελέτη που συνέκρινε 8 ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh Κατηγορία A) με
8 αντίστοιχα άτομα ελέγχου και 8 ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh Κατηγορία B) με 8 αντίστοιχα άτομα ελέγχου, η έκθεση σε πολλαπλές δόσεις ριλπιβιρίνης ήταν κατά 47% υψηλότερη σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία και κατά 5% υψηλότερη σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί ότι η έκθεση σε φαρμακολογικά ενεργή, αδέσμευτη ριλπιβιρίνη αυξάνεται σημαντικά σε μέτρια δυσλειτουργία. Η ριλπιβιρίνη δεν μελετήθηκε σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh Κατηγορία C) (βλ. παράγραφο 4.2).
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές μεταβολές στη φαρμακοκινητική του tenofovir alafenamide ή του μεταβολίτη του tenofovir σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, οι συνολικές συγκεντρώσεις του tenofovir alafenamide και του tenofovir στο πλάσμα είναι χαμηλότερες από εκείνες που παρατηρούνται σε άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Μετά από διόρθωση για την πρωτεϊνική δέσμευση, οι συγκεντρώσεις του μη δεσμευμένου (ελεύθερου) tenofovir alafenamide στο πλάσμα σε σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και σε φυσιολογική ηπατική λειτουργία είναι παρόμοιες.
Συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας B ή/και ηπατίτιδας C
Η φαρμακοκινητική της emtricitabine, της ριλπιβιρίνης και του tenofovir alafenamide δεν έχει αξιολογηθεί πλήρως σε ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας B ή/και C.
Κύηση και διάστημα μετά τον τοκετό
Μετά τη λήψη ριλπιβιρίνης 25 mg μία φορά ημερησίως ως μέρος μίας αντιρετροϊικής αγωγής, η συνολική έκθεση στη ριλπιβιρίνη ήταν χαμηλότερη κατά τη διάρκεια της κύησης (παρόμοια για το 2ο και το 3ο τρίμηνο) σε σύγκριση με το διάστημα μετά τον τοκετό. Η μείωση στην έκθεση στο αδέσμευτο ελεύθερο κλάσμα της ριλπιβιρίνης (δηλ., το ενεργό) κατά τη διάρκεια της κύησης σε σύγκριση με το διάστημα μετά τον τοκετό ήταν λιγότερο εκσεσημασμένη σε σχέση με την συνολική έκθεση της ριλπιβιρίνης.
Σε γυναίκες που έλαβαν ριλπιβιρίνη 25 mg μία φορά ημερησίως κατά τη διάρκεια του 2ου τριμήνου της κύησης, οι μέσες ενδο-ατομικές τιμές για τις συνολικές τιμές των Cmax, AUC24h και Cmin της ριλπιβιρίνης ήταν 21%, 29% και 35% χαμηλότερες, αντίστοιχα, σε σύγκριση με το διάστημα μετά τον τοκετό. Κατά τη διάρκεια του 3ου τριμήνου της κύησης, οι τιμές των Cmax, AUC24h και Cmin ήταν 20%, 31% και 42% χαμηλότερες, αντίστοιχα, σε σύγκριση με το διάστημα μετά τον τοκετό.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - ODEFSEY 00+25+25
Πυρήνας δισκίου
Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Λακτόζη (ως μονοϋδρική)
Στεατικό μαγνήσιο Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Πολυσορβικό 20
Ποβιδόνη Επικάλυψη με υμένιο
Μακρογόλη Πολυβινυλική αλκοόλη Τάλκης
Διοξείδιο του τιτανίου (Ε171) Μαύρο οξείδιο σιδήρου (E172)
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία, για να προστατεύεται από την υγρασία. Διατηρείτε τη φιάλη καλά κλεισμένη.
Φιάλη από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE), με ειδικό πώμα ασφαλείας για παιδιά συνεχούς σπειρώματος φτιαγμένο από πολυπροπυλένιο, επενδυμένο με αλουμινένιο φύλλο ενεργοποιημένο με επαγωγή, που περιέχει 30 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Κάθε φιάλη περιέχει αποξηραντική γέλη πυριτικού οξέος και πολυεστερικό σπείρωμα.
Οι παρακάτω συσκευασίες είναι διαθέσιμες: Κουτιά που περιέχουν 1 φιάλη με 30 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία και κουτιά που περιέχουν 90 (3 φιάλες των 30) επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.