XULTOPHY IN.SO.PF.P (100U+3,6MG)/ML
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - XULTOPHY 00U+3,6MG
Το Xultophy ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων με μη επαρκώς ελεγχόμενο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 για τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου ως προσθήκη σε δίαιτα και άσκηση και σε συνδυασμό με άλλα από του στόματος χορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία του διαβήτη. Για αποτελέσματα μελετών σχετικά με συνδυασμούς, επιδράσεις στον γλυκαιμικό έλεγχο καθώς και για τους πληθυσμούς που μελετήθηκαν, βλ. παραγράφους 4.4, 4.5 και 5.1.
Δοσολογία
Το Xultophy δίνεται άπαξ ημερησίως με υποδόρια χορήγηση. Το Xultophy μπορεί να χορηγηθεί οποιαδήποτε στιγμή της ημέρας, κατά προτίμηση την ίδια χρονική στιγμή κάθε ημέρα.
Η δοσολογία του Xultophy πρέπει να βασίζεται στις ατομικές ανάγκες του ασθενή. Συνιστάται η βελτιστοποίηση του γλυκαιμικού ελέγχου μέσω προσαρμογής της δόσης βάσει της γλυκόζης στο πλάσμα μετά από νηστεία.
Η προσαρμογή της δόσης ενδέχεται να είναι αναγκαία εάν οι ασθενείς αναλάβουν αυξημένη σωματική δραστηριότητα, αλλάξουν το συνηθισμένο διαιτολόγιό τους ή κατά την ταυτόχρονη παρουσία άλλων νόσων.
Σε ασθενείς που έχουν ξεχάσει μία δόση συνιστάται να την πάρουν μόλις το συνειδητοποιήσουν και ύστερα να συνεχίσουν το σύνηθες πρόγραμμα χορήγησης της μίας φοράς ημερησίως. Πρέπει πάντα να διασφαλίζεται διάστημα τουλάχιστον 8 ωρών μεταξύ των ενέσεων. Αυτό ισχύει επίσης όταν δεν είναι δυνατή η χορήγηση την ίδια χρονική στιγμή κάθε ημέρα.
Το Xultophy χορηγείται σε δοσολογικά βήματα. Ένα δοσολογικό βήμα περιέχει 1 μονάδα ινσουλίνης degludec και 0,036 mg λιραγλουτίδης. Η προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας μπορεί να παρέχει 1 έως 50 δοσολογικά βήματα σε μία ένεση σε πολλαπλάσια του ενός δοσολογικού βήματος. Η μέγιστη ημερήσια δόση του Xultophy είναι 50 δοσολογικά βήματα (50 μονάδες ινσουλίνης degludec και
1,8 mg λιραγλουτίδης). Ο μετρητής δόσης στη συσκευή τύπου πένας δείχνει τον αριθμό των δοσολογικών βημάτων.
Προσθήκη σε υπάρχουσα αγωγή με από του στόματος χορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα με υπογλυκαιμική δράση
Η συνιστώμενη δόση έναρξης του Xultophy είναι 10 δοσολογικά βήματα (10 μονάδες ινσουλίνης degludec και 0,36 mg λιραγλουτίδης).
Το Xultophy μπορεί να προστεθεί σε υπάρχουσα αγωγή με από του στόματος χορηγούμενη αντιδιαβητική θεραπεία. Όταν το Xultophy προστίθεται σε αγωγή με σουλφονυλουρία, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης της σουλφονυλουρίας (βλ. παράγραφο 4.4).
Μετάταξη από αγωνιστή υποδοχέα GLP-1
Η θεραπεία με αγωνιστές υποδοχέα GLP-1 πρέπει να διακόπτεται πριν από την έναρξη της αγωγής με Xultophy. Κατά τη μετάταξη από έναν αγωνιστή υποδοχέα GLP-1, η συνιστώμενη δόση έναρξης του Xultophy είναι 16 δοσολογικά βήματα (16 μονάδες ινσουλίνης degludec και 0,6 mg λιραγλουτίδης) (βλ. παράγραφο 5.1). Η συνιστώμενη δόση έναρξης δεν πρέπει να υπερβαίνεται. Εάν η μετάταξη γίνεται από έναν αγωνιστή υποδοχέα GLP-1 μακράς δράσης (π.χ. δοσολογία μία φορά την εβδομάδα), η παρατεταμένη δράση πρέπει να λαμβάνεται υπόψη. Η θεραπεία με το Xultophy θα πρέπει να ξεκινάει τη στιγμή κατά την οποία θα έπρεπε να είχε ληφθεί η επόμενη δόση αγωνιστή υποδοχέα GLP-1 μακράς δράσης. Συνιστάται στενή παρακολούθηση της γλυκόζης κατά τη διάρκεια της μετάταξης και τις επόμενες εβδομάδες.
Μετάταξη από οποιοδήποτε σχήμα ινσουλίνης που περιλαμβάνει βασική ινσουλίνη
Η θεραπεία με άλλα σχήματα ινσουλίνης πρέπει να διακόπτεται πριν από την έναρξη της αγωγής με Xultophy. Κατά τη μετάταξη από οποιαδήποτε άλλη θεραπεία με ινσουλίνη που περιλαμβάνει βασική ινσουλίνη, η συνιστώμενη δόση έναρξης του Xultophy είναι 16 δοσολογικά βήματα (16 μονάδες ινσουλίνης degludec και 0,6 mg λιραγλουτίδης) (βλ. παράγραφο 4.4 και 5.1). Η συνιστώμενη δόση έναρξης δεν πρέπει να υπερβαίνεται, αλλά μπορεί να ελαττώνεται προκειμένου να αποφευχθεί η υπογλυκαιμία σε επιλεγμένες περιπτώσεις. Συνιστάται στενή παρακολούθηση της γλυκόζης κατά τη διάρκεια της μετάταξης και τις επόμενες εβδομάδες.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι ασθενείς (≥ 65 ετών)
Το Xultophy μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ηλικιωμένους ασθενείς. Η παρακολούθηση της γλυκόζης πρέπει να εντατικοποιείται και η δόση να ρυθμίζεται σε εξατομικευμένη βάση.
Νεφρική δυσλειτουργία
Όταν το Xultophy χρησιμοποιείται σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, η παρακολούθηση της γλυκόζης πρέπει να εντατικοποιείται και η δόση να ρυθμίζεται σε εξατομικευμένη βάση. Το Xultophy δε συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου (βλ. παραγράφους 5.1 και 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
To Xultophy μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η παρακολούθηση της γλυκόζης πρέπει να εντατικοποιείται και η δόση να ρυθμίζεται σε εξατομικευμένη βάση.
Λόγω του συστατικού λιραγλουτίδη, το Xultophy δε συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν υπάρχει σχετική χρήση του Xultophy στον παιδιατρικό πληθυσμό.
Τρόπος χορήγησης
Το Xultophy προορίζεται μόνο για υποδόρια χρήση. Το Xultophy δεν πρέπει να χορηγείται ενδοφλέβια ή ενδομυϊκά.
Το Xultophy χορηγείται με υποδόρια ένεση στον μηρό, στο άνω τμήμα του βραχίονα ή στο κοιλιακό τοίχωμα. Τα σημεία χορήγησης της ένεσης πρέπει να εναλλάσσονται συνεχώς εντός της ίδιας περιοχής για τον περιορισμό του κινδύνου λιποδυστροφίας και δερματικής αμυλοείδωσης (βλ. παράγραφο 4.4 και 4.8). Για περισσότερες οδηγίες σχετικά με τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.
To Xultophy δεν πρέπει να αναρροφάται από το φυσίγγιο της προγεμισμένης συσκευής τύπου πένας μέσα σε σύριγγα (βλ. παράγραφο 4.4).
Πρέπει να δίνεται οδηγία στους ασθενείς να χρησιμοποιούν πάντα μια νέα βελόνα. Η επαναχρησιμοποίηση των βελονών της συσκευής τύπου πένας ινσουλίνης αυξάνει τον κίνδυνο φραγμένων βελονών, οι οποίες μπορεί να προκαλέσουν υπο- ή υπερδοσολογία. Σε περίπτωση φραγμένων βελονών, οι ασθενείς πρέπει να ακολουθούν τις οδηγίες που περιγράφονται στις οδηγίες χρήσης που συνοδεύουν το φύλλο οδηγιών χρήσης (βλ. παράγραφο 6.6).
Υπερευαισθησία σε μία ή και στις δύο δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Το Xultophy δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 ή για τη θεραπεία της διαβητικής κετοξέωσης.
Υπογλυκαιμία
Η υπογλυκαιμία μπορεί να προκύψει εάν η δόση του Xultophy είναι υψηλότερη από την απαιτούμενη. Η παράλειψη κάποιου γεύματος ή η μη προγραμματισμένη εντατική σωματική άσκηση μπορεί να οδηγήσουν σε υπογλυκαιμία. Σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία, ο κίνδυνος της υπογλυκαιμίας μπορεί να ελαττωθεί με μείωση της δόσης της σουλφονυλουρίας. Ταυτόχρονες νόσοι των νεφρών, του ήπατος ή νόσοι που επηρεάζουν τα επινεφρίδια, την υπόφυση ή τον θυρεοειδή αδένα μπορεί να απαιτούν αλλαγές στη δόση του Xultophy. Οι ασθενείς, των οποίων ο έλεγχος της γλυκόζης στο αίμα βελτιώνεται σημαντικά (π.χ. μέσω εντατικοποιημένης θεραπείας), ενδέχεται να αντιμετωπίσουν μεταβολή των συνήθων προειδοποιητικών συμπτωμάτων της υπογλυκαιμίας και πρέπει να ενημερώνονται σχετικά. Τα συνήθη προειδοποιητικά συμπτώματα (βλ. παράγραφο 4.8) της υπογλυκαιμίας ενδέχεται να εξαφανιστούν σε ασθενείς με μακροχρόνιο διαβήτη. Η παρατεταμένη επίδραση του Xultophy μπορεί να καθυστερήσει την ανάνηψη από την υπογλυκαιμία.
Υπεργλυκαιμία
Η ανεπαρκής δόση ή/και η διακοπή της αντιδιαβητικής θεραπείας μπορεί να οδηγήσει σε υπεργλυκαιμία και δυνητικώς σε υπερωσμωτικό κώμα. Σε περίπτωση διακοπής του Xultophy, πρέπει να διασφαλίζεται ότι ακολουθείται η οδηγία για την έναρξη εναλλακτικής αντιδιαβητικής αγωγής.
Επιπλέον, η ταυτόχρονη παρουσία άλλων νόσων, ιδίως λοιμώξεων, μπορεί να οδηγήσει σε υπεργλυκαιμία και συνεπώς να προκαλέσει αυξημένη ανάγκη για αντιδιαβητική θεραπεία. Τα πρώτα συμπτώματα της υπεργλυκαιμίας συνήθως αναπτύσσονται σταδιακά, κατά τη διάρκεια μιας περιόδου ωρών ή ημερών. Περιλαμβάνουν δίψα, αυξημένη συχνότητα ούρησης, ναυτία, έμετο, υπνηλία, ερυθηματώδη ξηροδερμία, ξηροστομία και απώλεια όρεξης, καθώς και αναπνοή με οσμή ακετόνης. Σε καταστάσεις σοβαρής υπεργλυκαιμίας, πρέπει να εξετάζεται η χορήγηση ινσουλίνης ταχείας δράσης. Τα υπεργλυκαιμικά επεισόδια που δεν αντιμετωπίζονται θεραπευτικά οδηγούν τελικά σε υπερωσμωτικό κώμα/διαβητική κετοξέωση, που είναι δυνητικά θανατηφόρα.
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν οδηγίες σχετικά με τη διαρκή εναλλαγή των σημείων χορήγησης της ένεσης για τον περιορισμό του κινδύνου λιποδυστροφίας και δερματικής αμυλοείδωσης. Σε περίπτωση χορήγησης της ινσουλίνης σε σημεία που εμφανίζουν τις εν λόγω αντιδράσεις, υπάρχει κίνδυνος καθυστερημένης απορρόφησης ινσουλίνης και επιδείνωσης του γλυκαιμικού ελέγχου.
Σύμφωνα με αναφορές, η αιφνίδια αλλαγή του σημείου χορήγησης της ένεσης και η χορήγηση σε σημείο που δεν έχει επηρεαστεί είχε ως αποτέλεσμα την εμφάνιση υπογλυκαιμίας. Μετά την αλλαγή του σημείου χορήγησης της ένεσης από σημείο που έχει επηρεαστεί σε σημείο που δεν έχει επηρεαστεί, συνιστάται παρακολούθηση της γλυκόζης του αίματος, ενώ μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο τροποποίησης της δόσης της αντιδιαβητικής αγωγής.
Συνδυασμός πιογλιταζόνης και φαρμακευτικών προϊόντων ινσουλίνης
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις καρδιακής ανεπάρκειας όταν η πιογλιταζόνη χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με φαρμακευτικά προϊόντα ινσουλίνης, ιδίως σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για ανάπτυξη καρδιακής ανεπάρκειας. Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη, εάν εξετάζεται το ενδεχόμενο θεραπείας με συνδυασμό πιογλιταζόνης και Xultophy. Εάν χρησιμοποιηθεί ο εν λόγω συνδυασμός, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για ενδείξεις και συμπτώματα καρδιακής ανεπάρκειας, αύξησης βάρους και οιδήματος. Η πιογλιταζόνη πρέπει να διακόπτεται σε περίπτωση επιδείνωσης των καρδιακών συμπτωμάτων.
Διαταραχή των οφθαλμών
Η εντατικοποίηση της θεραπείας με ινσουλίνη, ένα συστατικό του Xultophy, με απότομη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου μπορεί να συσχετιστεί με προσωρινή επιδείνωση της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας, ενώ ο μακροπρόθεσμος βελτιωμένος γλυκαιμικός έλεγχος μειώνει τον κίνδυνο εξέλιξης της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας.
Ανάπτυξη αντισωμάτων
Η χορήγηση του Xultophy μπορεί να προκαλέσει ανάπτυξη αντισωμάτων έναντι της ινσουλίνης degludec ή/και της λιραγλουτίδης. Σε σπάνιες περιπτώσεις, η παρουσία τέτοιων αντισωμάτων ενδέχεται να απαιτεί προσαρμογή της δόσης του Xultophy ούτως ώστε να διορθωθεί μια τάση προς την υπερ- ή υπογλυκαιμία. Πολύ λίγοι ασθενείς ανέπτυξαν ειδικά αντισώματα έναντι της ινσουλίνης degludec, αντισώματα που εμφανίζουν διασταυρούμενη αντίδραση με την ανθρώπινη ινσουλίνη ή αντισώματα έναντι της λιραγλουτίδης έπειτα από θεραπεία με Xultophy. Ο σχηματισμός αντισωμάτων δε συσχετίστηκε με μειωμένη αποτελεσματικότητα του Xultophy.
Οξεία παγκρεατίτιδα
Έχει παρατηρηθεί οξεία παγκρεατίτιδα κατά τη χρήση αγωνιστών του υποδοχέα GLP-1, συμπεριλαμβανομένης της λιραγλουτίδης. Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για τα χαρακτηριστικά συμπτώματα της οξείας παγκρεατίτιδας. Εάν υπάρχει υποψία παγκρεατίτιδας, το Xultophy πρέπει να διακόπτεται. Εάν επιβεβαιωθεί οξεία παγκρεατίτιδα, η θεραπεία με Xultophy δεν πρέπει να επανεκκινείται.
Ανεπιθύμητες ενέργειες στον θυρεοειδή αδένα
Σε κλινικές δοκιμές με αγωνιστές του υποδοχέα GLP-1 συμπεριλαμβανομένης της λιραγλουτίδης, έχουν αναφερθεί ανεπιθύμητες ενέργειες στον θυρεοειδή αδένα, όπως βρογχοκήλη, και ιδιαίτερα σε ασθενείς με προϋπάρχουσα θυρεοειδική νόσο. Επομένως, το Xultophy πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς.
Φλεγμονώδης νόσος του εντέρου και διαβητική γαστροπάρεση
Δεν υπάρχει εμπειρία με το Xultophy σε ασθενείς με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου και διαβητική γαστροπάρεση. Επομένως, το Xultophy δε συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς.
Αφυδάτωση
Σε κλινικές δοκιμές με αγωνιστές του υποδοχέα GLP-1 συμπεριλαμβανομένης της λιραγλουτίδης, ενός συστατικού του Xultophy, έχουν αναφερθεί σημεία και συμπτώματα αφυδάτωσης, τα οποία περιλαμβάνουν νεφρική δυσλειτουργία και οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Xultophy πρέπει να ενημερώνονται για τον ενδεχόμενο κίνδυνο αφυδάτωσης, ο οποίος σχετίζεται με τις ανεπιθύμητες ενέργειες του γαστρεντερικού συστήματος, και να λαμβάνουν προληπτικά μέτρα για την αποφυγή της έλλειψης υγρών.
Αποφυγή σφαλμάτων στην αγωγή
Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται ότι πρέπει να ελέγχουν πάντα την επισήμανση της συσκευής τύπου πένας πριν από κάθε ένεση για να αποφεύγεται η τυχαία ανάμειξη μεταξύ του Xultophy και άλλων ενέσιμων φαρμακευτικών προϊόντων για τον διαβήτη.
Οι ασθενείς πρέπει να επιβεβαιώνουν οπτικά τις επιλεγμένες μονάδες στον μετρητή δόσεων της συσκευής τύπου πένας. Επομένως, προαπαιτούμενο για να εκτελούν οι ασθενείς μόνοι τους την ένεση είναι να μπορούν να διαβάσουν τον μετρητή δόσεων στη συσκευή τύπου πένας. Σε ασθενείς που πάσχουν από τύφλωση ή έχουν σοβαρά προβλήματα όρασης πρέπει να δίνεται η οδηγία να αναζητούν πάντοτε βοήθεια από άλλο άτομο που έχει καλή όραση και είναι εκπαιδευμένο στη χρήση της συσκευής ινσουλίνης.
Προκειμένου να αποφεύγονται σφάλματα στη δοσολογία και πιθανή υπερδοσολογία, οι ασθενείς και οι επαγγελματίες υγείας δεν πρέπει ποτέ να χρησιμοποιούν σύριγγα για αναρρόφηση του φαρμακευτικού προϊόντος από το φυσίγγιο στην προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας.
Σε περίπτωση φραγμένων βελονών, οι ασθενείς πρέπει να ακολουθούν τις οδηγίες που περιγράφονται στις οδηγίες χρήσης που συνοδεύουν το φύλλο οδηγιών χρήσης (βλ. παράγραφο 6.6).
Εισρόφηση σε συνδυασμό με γενική αναισθησία ή βαθιά καταστολή
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις πνευμονικής εισρόφησης σε ασθενείς που λαμβάνουν αγωνιστές υποδοχέων GLP-1 και υποβάλλονται σε γενική αναισθησία ή βαθιά καταστολή. Συνεπώς, πριν από την εκτέλεση επεμβάσεων με γενική αναισθησία ή βαθιά καταστολή, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ο αυξημένος κίνδυνος υπολειμματικού γαστρικού περιεχομένου λόγω καθυστερημένης γαστρικής κένωσης (βλ. παράγραφο 4.8).
Πληθυσμοί που δε μελετήθηκαν
Δεν έχει μελετηθεί η μετάταξη σε αγωγή με Xultophy από βασική ινσουλίνη σε δόσεις < 20 και
> 50 μονάδων.
Δεν υπάρχει θεραπευτική εμπειρία σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας IV σύμφωνα με την ταξινόμηση κατά Νew York Heart Association (NYHA) και επομένως το Xultophy δε συνιστάται για χρήση σε αυτούς τους ασθενείς.
Έκδοχα
Το Xultophy περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, δηλ. είναι ουσιαστικά
«ελεύθερο νατρίου».
Ιχνηλασιμότητα
Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.
Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων με το Xultophy.
Μια σειρά ουσιών επηρεάζουν τον μεταβολισμό της γλυκόζης και ενδέχεται να απαιτούν την προσαρμογή της δόσης του Xultophy.
Οι ακόλουθες ουσίες μπορεί να μειώσουν την ανάγκη σε Xultophy:
Αντιδιαβητικά φαρμακευτικά προϊόντα, αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης (MAOI), β-αποκλειστές, αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (α-ΜΕΑ), σαλικυλικά, αναβολικά στεροειδή και σουλφοναμίδες.
Οι ακόλουθες ουσίες μπορεί να αυξήσουν την ανάγκη σε Xultophy:
Από του στόματος αντισυλληπτικά, θειαζιδικά διουρητικά, γλυκοκορτικοειδή, θυρεοειδικές ορμόνες, συμπαθομιμητικά, αυξητικές ορμόνες και δαναζόλη.
Οι β-αποκλειστές ενδέχεται να συγκαλύψουν τα συμπτώματα της υπογλυκαιμίας.
Η οκτρεοτίδη/λανρεοτίδη μπορεί είτε να αυξήσει ή να μειώσει τις ανάγκες σε Xultophy.
Τα οινοπνευματώδη ενδέχεται να ενισχύσουν ή να μειώσουν την υπογλυκαιμική δράση του Xultophy. Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις
Δεδομένα in vitro δείχνουν ότι η λιραγλουτίδη και η ινσουλίνη degludec έχουν μικρές πιθανότητες να προκαλέσουν φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις που σχετίζονται με το κυτόχρωμα και την πρόσδεση στις πρωτεΐνες.
Η μικρή καθυστέρηση της γαστρικής κένωσης με τη λιραγλουτίδη ενδέχεται να επηρεάσει την απορρόφηση των από του στόματος συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων. Οι μελέτες αλληλεπιδράσεων δεν κατέδειξαν καμία κλινικά σχετική καθυστέρηση της απορρόφησης.
Βαρφαρίνη και άλλα παράγωγα της κουμαρίνης
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων. Δεν μπορεί να αποκλειστεί μια κλινικά σχετιζόμενη αλληλεπίδραση με δραστικές ουσίες μικρής διαλυτότητας ή στενού θεραπευτικού δείκτη όπως η βαρφαρίνη. Κατά την έναρξη της αγωγής με Xultophy σε ασθενείς που λαμβάνουν βαρφαρίνη ή άλλα παράγωγα της κουμαρίνης, συνιστάται συχνότερη παρακολούθηση της INR (Διεθνής Ομαλοποιημένη Σχέση).
Παρακεταμόλη
Η λιραγλουτίδη δε μετέβαλε τη συνολική έκθεση της παρακεταμόλης μετά από εφάπαξ δόση
1.000 mg. Η τιμή Cmax της παρακεταμόλης μειώθηκε κατά 31% και η μέση τιμή tmax παρουσίασε καθυστέρηση έως και 15 λεπτά. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για τη συγχορήγηση παρακεταμόλης.
Ατορβαστατίνη
Η λιραγλουτίδη δε μετέβαλε τη συνολική έκθεση της ατορβαστατίνης σε βαθμό κλινικά σημαντικό μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης ατορβαστατίνης 40 mg. Κατά συνέπεια, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της ατορβαστατίνης όταν συγχορηγείται με λιραγλουτίδη. Η τιμή Cmax της ατορβαστατίνης μειώθηκε κατά 38% και η μέση τιμή tmax παρουσίασε καθυστέρηση από 1 έως 3 ώρες με τη λιραγλουτίδη.
Γκριζεοφουλβίνη
Η λιραγλουτίδη δε μετέβαλε τη συνολική έκθεση της γκριζεοφουλβίνης μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης γκριζεοφουλβίνης 500 mg. Η τιμή Cmax της γκριζεοφουλβίνης αυξήθηκε κατά 37%, ενώ η μέση τιμή tmax διατηρήθηκε αμετάβλητη. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της γκριζεοφουλβίνης και άλλων ουσιών με μικρή διαλυτότητα και υψηλή διαπερατότητα.
Διγοξίνη
Η χορήγηση εφάπαξ δόσης διγοξίνης 1 mg με τη λιραγλουτίδη είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση της τιμής AUC της διγοξίνης κατά 16%, ενώ η τιμή Cmax μειώθηκε κατά 31%. Η μέση τιμή του χρονικού διαστήματος που απαιτείται για την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης διγοξίνης (tmax) παρουσίασε καθυστέρηση από 1 έως 1,5 ώρες. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της διγοξίνης με βάση αυτά τα αποτελέσματα.
Λισινοπρίλη
Η χορήγηση εφάπαξ δόσης λισινοπρίλης 20 mg με τη λιραγλουτίδη είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση της τιμής AUC της λισινοπρίλης κατά 15%, ενώ η τιμή Cmax μειώθηκε κατά 27%. Η μέση τιμή tmax της λισινοπρίλης παρουσίασε καθυστέρηση από 6 έως 8 ώρες με τη λιραγλουτίδη. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της λισινοπρίλης με βάση αυτά τα αποτελέσματα.
Από του στόματος αντισυλληπτική αγωγή
Η λιραγλουτίδη μείωσε την τιμή Cmax της αιθινυλοιστραδιόλης και της λεβονοργεστρέλης κατά 12 και 13%, αντίστοιχα, μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης ενός από του στόματος αντισυλληπτικού προϊόντος. Και για τις δύο ενώσεις, παρατηρήθηκε καθυστέρηση στην τιμή tmax κατά 1,5 ώρα με τη λιραγλουτίδη. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές επιδράσεις στη συνολική έκθεση σε αιθινυλοιστραδιόλη ή λεβονοργεστρέλη. Επομένως, η αντισυλληπτική δράση αναμένεται να μην επηρεαστεί, όταν συγχορηγείται με λιραγλουτίδη.
Κύηση
Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία με τη χρήση του Xultophy, της ινσουλίνης degludec ή της λιραγλουτίδης σε έγκυες γυναίκες. Eάν μια ασθενής σχεδιάζει να μείνει έγκυος ή εάν προκύψει εγκυμοσύνη, η θεραπεία με Xultophy πρέπει να διακόπτεται.
Μελέτες αναπαραγωγής σε ζώα με χρήση ινσουλίνης degludec δεν έχουν αποκαλύψει διαφορές μεταξύ της ινσουλίνης degludec και της ανθρώπινης ινσουλίνης, όσον αφορά στην εμβρυοτοξικότητα και την τερατογένεση. Μελέτες σε ζώα με τη λιραγλουτίδη κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα, βλ. παράγραφο 5.3. Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος.
Θηλασμός
Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία με τη χρήση του Xultophy κατά τον θηλασμό. Δεν είναι γνωστό εάν η ινσουλίνη degludec ή η λιραγλουτίδη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Λόγω έλλειψης εμπειρίας, το Xultophy δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.
Στους αρουραίους, η ινσουλίνη degludec απεκκρίθηκε στο γάλα και η συγκέντρωση στο γάλα ήταν χαμηλότερη από εκείνη στο πλάσμα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν ότι η μεταφορά λιραγλουτίδης και μεταβολιτών με στενή δομική σχέση στο γάλα ήταν χαμηλή. Μη κλινικές μελέτες με λιραγλουτίδη κατέδειξαν σχετιζόμενη με τη θεραπεία μείωση της νεογνικής ανάπτυξης σε θηλάζοντα νεογνά αρουραίων (βλ. παράγραφο 5.3).
Γονιμότητα
Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία με τη χρήση του Xultophy σε σχέση με τη γονιμότητα.
Μελέτες αναπαραγωγής σε ζώα με ινσουλίνη degludec δεν έχουν αποκαλύψει ανεπιθύμητες ενέργειες στη γονιμότητα. Εκτός από μια μικρή μείωση στον αριθμό των ζώντων εμφυτευμένων εμβρύων,
μελέτες σε ζώα με λιραγλουτίδη δεν υποδεικνύουν άμεσες επιβλαβείς επιδράσεις σε σχέση με τη γονιμότητα.
ν
Η ικανότητα συγκέντρωσης και αντίδρασης του ασθενή ενδέχεται να επηρεαστεί ως αποτέλεσμα της υπογλυκαιμίας. Το γεγονός αυτό μπορεί να ενέχει κίνδυνο σε καταστάσεις όπου οι ικανότητες αυτές έχουν ιδιαίτερη σημασία (π.χ. οδήγηση ή χειρισμός μηχανημάτων).
Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται ώστε να λαμβάνουν τα μέτρα τους προς αποφυγή των υπογλυκαιμικών επεισοδίων κατά την οδήγηση. Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό για εκείνους τους ασθενείς, οι οποίοι επιδεικνύουν μειωμένη ή ακόμη και καμία επίγνωση των προειδοποιητικών συμπτωμάτων της υπογλυκαιμίας ή που έχουν συχνά υπογλυκαιμικά επεισόδια. Πρέπει να εξετάζεται το κατά πόσον συνιστάται η οδήγηση σε αυτές τις συνθήκες.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Το κλινικό πρόγραμμα ανάπτυξης του Xultophy περιλάμβανε περίπου 1.900 ασθενείς που έλαβαν αγωγή με Xultophy.
Η υπογλυκαιμία και οι διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος ήταν οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Xultophy (βλ. παράγραφο «Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών» παρακάτω).
Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με το Xultophy αναφέρονται παρακάτω και παρατίθενται σύμφωνα με την κατηγορία/οργανικό σύστημα και τη συχνότητα. Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται ως: Πολύ συχνές (≥ 1/10),·συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Πίνακας 1 Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ελεγχόμενες μελέτες φάσης 3
| Kατηγορία/οργανικό σύστημα κατά MedDRA | Συχνότητα | Ανεπιθύμητη ενέργεια |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Όχι συχνές | Κνίδωση |
| Όχι συχνές | Υπερευαισθησία | |
| Μη γνωστήςσυχνότητας | Αναφυλακτική αντίδραση | |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | Πολύ συχνές | Υπογλυκαιμία |
| Συχνές | Μειωμένη όρεξη | |
| Όχι συχνές | Αφυδάτωση | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Συχνές | Ζάλη |
| Όχι συχνές | Δυσγευσία | |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Συχνές | Ναυτία, διάρροια, έμετος, δυσκοιλιότητα, δυσπεψία, γαστρίτιδα, κοιλιακό άλγος, γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, διάταση της κοιλίας |
| Όχι συχνές | Ερυγή, μετεωρισμός | |
| Μη γνωστής συχνότητας | Παγκρεατίτιδα (συμπεριλαμβανομένης της νεκρωτικής παγκρεατίτιδας) Καθυστερημένη γαστρική κένωση†Εντερική απόφραξη† | |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | Όχι συχνές | Χολολιθίαση |
| Όχι συχνές | Χολοκυστίτιδα | |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Όχι συχνές | Εξάνθημα |
| Όχι συχνές | Κνησμός | |
| Όχι συχνές | Λιποδυστροφία επίκτητη | |
| Μη γνωστής συχνότητας | Δερματική αμυλοείδωση† | |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέσηχορήγησης | Συχνές | Αντίδραση στη θέση της ένεσης |
| Μη γνωστής συχνότητας | Περιφερικό οίδημα | |
| Παρακλινικές εξετάσεις | Συχνές | Αυξημένη λιπάση |
| Συχνές | Αυξημένη αμυλάση | |
| Όχι συχνές | Αυξημένος καρδιακός ρυθμός |
† Ανεπιθύμητες ενέργειες από πηγές μετά την κυκλοφορία.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Υπογλυκαιμία
Είναι πιθανό να εμφανιστεί υπογλυκαιμία εάν η δόση του Xultophy είναι υψηλότερη από την απαιτούμενη. Η σοβαρή υπογλυκαιμία μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια των αισθήσεων ή/και σπασμούς και ενδέχεται να προκαλέσει παροδική ή μόνιμη βλάβη της εγκεφαλικής λειτουργίας ή ακόμη και θάνατο. Τα συμπτώματα της υπογλυκαιμίας συνήθως εμφανίζονται αιφνίδια. Μπορεί να περιλαμβάνουν κρύο ιδρώτα, κρύο και ωχρό δέρμα, κόπωση, νευρικότητα ή τρόμο, αίσθημα άγχους, ασυνήθη κούραση ή αδυναμία, σύγχυση, δυσκολία στη συγκέντρωση, υπνηλία, αίσθημα μεγάλης πείνας, μεταβολές της όρασης, κεφαλαλγία, ναυτία και αίσθημα παλμών. Για τις συχνότητες εμφάνισης της υπογλυκαιμίας, βλ. παράγραφο 5.1.
Αλλεργικές αντιδράσεις
Αλλεργικές αντιδράσεις (που εκδηλώνονται με σημεία και συμπτώματα όπως κνίδωση (0,3% των ασθενών που έλαβαν αγωγή με Xultophy), εξάνθημα (0,7%), κνησμό (0,5%) ή/και οίδημα προσώπου (0,2%)) έχουν αναφερθεί από τη χρήση του Xultophy. Ελάχιστες περιπτώσεις αναφυλακτικών αντιδράσεων με επιπρόσθετα συμπτώματα όπως υπόταση, αίσθημα παλμών, δύσπνοια και οίδημα έχουν αναφερθεί από τη χρήση της λιραγλουτίδης κατά την κυκλοφορία της. Οι αναφυλακτικές αντιδράσεις μπορεί δυνητικά να είναι απειλητικές για τη ζωή.
Ανεπιθύμητες ενέργειες του γαστρεντερικού συστήματος
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες του γαστρεντερικού συστήματος μπορεί να εμφανίζονται πιο συχνά κατά την έναρξη της θεραπείας με Xultophy και συνήθως εξασθενούν μέσα σε λίγες ημέρες ή εβδομάδες κατά τη συνέχιση της θεραπείας. Ναυτία αναφέρθηκε στο 7,8% των ασθενών, η οποία ήταν παροδικής φύσης για τους περισσότερους ασθενείς. Το ποσοστό των ασθενών που ανέφεραν ναυτία ανά εβδομάδα σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή της θεραπείας ήταν μικρότερο από 4%. Διάρροια και έμετος αναφέρθηκαν στο 7,5% και 3,9% των ασθενών, αντίστοιχα. Η συχνότητα εμφάνισης ναυτίας και διάρροιας ήταν «συχνή» για το Xultophy και «πολύ συχνή» για τη λιραγλουτίδη. Επιπλέον, αναφέρθηκαν δυσκοιλιότητα, δυσπεψία, γαστρίτιδα, κοιλιακό άλγος, γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, διάταση της κοιλίας, ερυγή, μετεωρισμός και μειωμένη όρεξη σε ποσοστό έως 3,6% των ασθενών που έλαβαν αγωγή με Xultophy.
Αντιδράσεις στη θέση της ένεσης
Σε ποσοστό 2,6% των ασθενών που έλαβαν αγωγή με Xultophy, αναφέρθηκαν αντιδράσεις στη θέση της ένεσης (συμπεριλαμβανομένων αιματώματος στη θέση της ένεσης, άλγους, αιμορραγίας, ερυθήματος, οζιδίων, οιδήματος, δυσχρωματισμού, κνησμού, αίσθησης θερμότητας και μάζας στη θέση της ένεσης). Οι αντιδράσεις αυτές ήταν συνήθως ήπιες και παροδικές και φυσιολογικά εξαφανίζονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Η λιποδυστροφία (συμπεριλαμβανομένης της λιποϋπερτροφίας, λιποατροφίας) και η δερματική αμυλοείδωση ενδέχεται να εμφανιστούν στο σημείο χορήγησης της ένεσης και να καθυστερήσουν την τοπική απορρόφηση της ινσουλίνης. Η διαρκής εναλλαγή των σημείων χορήγησης της ένεσης σε μια συγκεκριμένη περιοχή ένεσης ενδέχεται να συμβάλλει στη μείωση ή πρόληψη των εν λόγω αντιδράσεων (βλ. παράγραφο 4.4).
Αυξημένος καρδιακός ρυθμός
Σε κλινικές δοκιμές με Xultophy παρατηρήθηκε μέση αύξηση του καρδιακού ρυθμού της τάξης των 2 έως 3 παλμών ανά λεπτό σε σχέση με την αρχική τιμή. Στη δοκιμή LEADER, δεν παρατηρήθηκε μακροχρόνια κλινική επίδραση του αυξημένου καρδιακού ρυθμού στον κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών συμβαμάτων με τη λιραγλουτίδη (συστατικό του Xultophy) (βλ. παράγραφο 5.1).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Τα διαθέσιμα δεδομένα που σχετίζονται με την υπερδοσολογία του Xultophy είναι περιορισμένα.
Είναι πιθανό να αναπτυχθεί υπογλυκαιμία, εάν ένας ασθενής λάβει δόση του Xultophy υψηλότερη από την απαιτούμενη:
-
Τα ήπια υπογλυκαιμικά επεισόδια μπορούν να αντιμετωπιστούν με από του στόματος χορήγηση γλυκόζης ή άλλων προϊόντων που περιέχουν ζάχαρη. Συνεπώς, συνιστάται ο ασθενής να έχει πάντα μαζί του προϊόντα που περιέχουν ζάχαρη
-
Τα σοβαρά υπογλυκαιμικά επεισόδια, κατά τα οποία ο ασθενής δεν μπορεί να αντιμετωπίσει την κατάστασή του μόνος του, μπορούν να αντιμετωπιστούν με γλυκαγόνη χορηγούμενη ενδομυϊκά, υποδόρια ή ενδορρινικά από ένα εκπαιδευμένο άτομο ή με γλυκόζη χορηγούμενη ενδοφλέβια από επαγγελματία υγείας. Εάν ο ασθενής δεν ανταποκριθεί στη χορήγηση γλυκαγόνης εντός 10 έως 15 λεπτών, πρέπει να του χορηγηθεί γλυκόζη ενδοφλέβια. Με την ανάκτηση των αισθήσεων, συνιστάται η από του στόματος χορήγηση υδατανθράκων στον ασθενή, ώστε να προληφθούν υποτροπές.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - XULTOPHY 00U+3,6MG
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα που χρησιμοποιούνται στον διαβήτη. Ινσουλίνες και ανάλογα για ένεση, μακράς δράσης. Κωδικός ATC: A10AE56
Μηχανισμός δράσης
Το Xultophy είναι ένα συνδυαστικό προϊόν που αποτελείται από ινσουλίνη degludec και λιραγλουτίδη και διαθέτει συμπληρωματικούς μηχανισμούς δράσης για τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου.
Η ινσουλίνη degludec είναι μια βασική ινσουλίνη που σχηματίζει διαλυτά πολυεξαμερή κατά την υποδόρια ένεση, δημιουργώντας μια δεξαμενή από την οποία η ινσουλίνη degludec απορροφάται συνεχώς και αργά στην κυκλοφορία οδηγώντας στην ομοιόμορφη και σταθερή υπογλυκαιμική δράση της ινσουλίνης degludec, με χαμηλή διακύμανση στη δράση της ινσουλίνης από ημέρα σε ημέρα.
Η ινσουλίνη degludec δεσμεύεται ειδικά στον υποδοχέα ανθρώπινης ινσουλίνης και έχει την ίδια φαρμακολογική δράση με την ανθρώπινη ινσουλίνη.
Η υπογλυκαιμική δράση της ινσουλίνης degludec οφείλεται στη διευκόλυνση της πρόσληψης της γλυκόζης μετά τη δέσμευση της ινσουλίνης στους υποδοχείς, στα μυϊκά και λιπώδη κύτταρα και στην ταυτόχρονη αναστολή της απελευθέρωσης γλυκόζης από το ήπαρ.
Η λιραγλουτίδη είναι ένα ανάλογο του γλυκαγονόμορφου πεπτιδίου-1 (GLP-1) με ομολογία αλληλουχίας 97% στο ανθρώπινο GLP-1 που δεσμεύεται στον υποδοχέα του GLP-1 (GLP-1R) και τον ενεργοποιεί. Μετά από υποδόρια χορήγηση, το προφίλ μακράς διάρκειας δράσης βασίζεται σε τρεις μηχανισμούς: σύνδεση των μορίων μεταξύ τους, που έχει ως αποτέλεσμα την αργή απορρόφηση, την πρόσδεση στη λευκωματίνη και την υψηλότερη ενζυμική σταθερότητα έναντι των ενζύμων διπεπτιδυλική πεπτιδάση -IV (DPP-IV) και ουδέτερη ενδοπεπτιδάση (NEP), που έχει ως αποτέλεσμα μεγάλο χρόνο ημίσειας ζωής στο πλάσμα.
Η δράση της λιραγλουτίδης συντελείται μέσω ειδικής αλληλεπίδρασης με τους υποδοχείς του GLP-1 και βελτιώνει τον γλυκαιμικό έλεγχο μειώνοντας τη γλυκόζη νηστείας και τη μεταγευματική γλυκόζη. H λιραγλουτίδη διεγείρει την έκκριση ινσουλίνης και καταστέλλει την απρόσφορα υψηλή έκκριση γλυκαγόνης κατά τρόπο γλυκοζοεξαρτώμενο. Κατά συνέπεια, όταν τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα είναι υψηλά, διεγείρεται η έκκριση ινσουλίνης και καταστέλλεται η έκκριση γλυκαγόνης.
Αντιστρόφως, κατά την υπογλυκαιμία η λιραγλουτίδη μειώνει την έκκριση ινσουλίνης και δεν επηρεάζει την έκκριση γλυκαγόνης. Στον μηχανισμό μείωσης των επιπέδων γλυκόζης συμμετέχει επίσης μια μικρή καθυστέρηση της γαστρικής κένωσης.
Η λιραγλουτίδη μειώνει το σωματικό βάρος και τη λιπώδη μάζα σώματος μέσω μηχανισμών που επιφέρουν ελάττωση του αισθήματος πείνας και χαμηλότερη πρόσληψη ενέργειας.
To GLP-1 είναι ένας φυσιολογικός ρυθμιστής της όρεξης και πρόσληψης τροφής, αλλά ο ακριβής μηχανισμός δράσης δεν είναι εντελώς ξεκάθαρος. Σε μελέτες στα ζώα, η περιφερική χορήγηση λιραγλουτίδης οδήγησε στην πρόσληψη σε ειδικές περιοχές του εγκεφάλου που εμπλέκονται στη ρύθμιση της όρεξης, στις οποίες η λιραγλουτίδη μέσω εξειδικευμένης ενεργοποίησης του GLP-1R, αύξησε τα κύρια σήματα κορεσμού και μείωσε τα κύρια σήματα πείνας, επομένως οδήγησε σε μειωμένο σωματικό βάρος.
Οι υποδοχείς GLP-1 εκφράζονται επίσης σε ειδικές περιοχές της καρδιάς, των αγγείων, του ανοσοποιητικού συστήματος και των νεφρών. Σε μοντέλα αθηροσκλήρωσης ποντικών, η λιραγλουτίδη απέτρεψε την εξέλιξη της αορτικής πλάκας και μείωσε τη φλεγμονή στην πλάκα. Επιπλέον, η λιραγλουτίδη είχε ωφέλιμη επίδραση στα λιπίδια του πλάσματος. Η λιραγλουτίδη δε
μείωσε το μέγεθος της πλάκας σε ήδη εγκατεστημένες πλάκες. Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Το Xultophy έχει σταθερό φαρμακοδυναμικό προφίλ με διάρκεια δράσης που αντανακλά τον συνδυασμό των επιμέρους προφίλ δράσης της ινσουλίνης degludec και της λιραγλουτίδης, γεγονός που επιτρέπει τη χορήγηση του Xultophy άπαξ ημερησίως, οποιαδήποτε στιγμή της ημέρας, με ή χωρίς γεύματα. Το Xultophy βελτιώνει τον γλυκαιμικό έλεγχο μέσω συνεχούς μείωσης των επιπέδων γλυκόζης πλάσματος νηστείας και των επιπέδων μεταγευματικής γλυκόζης μετά από όλα τα γεύματα.
Η μείωση της μεταγευματικής γλυκόζης επιβεβαιώθηκε σε μια υπομελέτη τυποποιημένων γευμάτων 4 ωρών που πραγματοποιήθηκε σε μη ρυθμισμένους ασθενείς που λάμβαναν αγωγή με μετφορμίνη ή συνδυασμό μετφορμίνης και πιογλιταζόνης. Το Xultophy περιόρισε την αύξηση της μεταγευματικής γλυκόζης πλάσματος (μέση τιμή σε διάστημα 4 ωρών) σημαντικά περισσότερο από την ινσουλίνη degludec. Τα αποτελέσματα ήταν παρόμοια για το Xultophy και τη λιραγλουτίδη.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Xultophy αξιολογήθηκαν σε επτά τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες, παράλληλων ομάδων δοκιμές φάσης 3 σε διαφορετικούς πληθυσμούς ατόμων με διαβήτη τύπου 2, όπως ορίστηκαν με βάση την προηγούμενη αντιδιαβητική θεραπεία. Οι συγκριτικές θεραπείες περιελάμβαναν βασική ινσουλίνη, θεραπεία με αγωνιστές υποδοχέων GLP-1, εικονικό φάρμακο και σχήμα βασικής-γευματικής ινσουλίνης. Οι δοκιμές είχαν διάρκεια 26 εβδομάδες και τυχαιοποιήθηκαν από 199 έως 833 ασθενείς στο Xultophy. Μία μελέτη επεκτάθηκε περαιτέρω στις 52 εβδομάδες. Σε όλες τις δοκιμές, η δόση έναρξης δόθηκε σύμφωνα με την επισήμανση και χρησιμοποιήθηκε για το Xultophy ένα σχήμα τιτλοποίησης δύο φορές εβδομαδιαίως (βλ. Πίνακα 2). Ο ίδιος αλγόριθμος τιτλοποίησης εφαρμόστηκε για τα συγκριτικά φάρμακα βασικής ινσουλίνης. Σε έξι μελέτες, το Xultophy προκάλεσε κλινικώς και στατιστικώς σημαντικές βελτιώσεις στον γλυκαιμικό έλεγχο έναντι των συγκριτικών φαρμάκων σύμφωνα με μετρήσεις της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης A1c (HbA1c), όπου μία μελέτη έδειξε παρόμοια μείωση της HbA1c στους δύο θεραπευτικούς βραχίονες.
Πίνακας 2 Τιτλοποίηση του Xultophy
| Γλυκόζη πλάσματος πριν απότο πρόγευμα* | Προσαρμογή δόσης (δύο φορέςεβδομαδιαίως) | |
| mmol/l | mg/dl | Xultophy (δοσολογικά βήματα) |
| < 4,0 | < 72 | -2 |
| 4,0-5,0 | 72-90 | 0 |
| > 5,0 | > 90 | +2 |
*Αυτομετρήσεις γλυκόζης πλάσματος. Στη δοκιμή διερεύνησης του Xultophy ως προσθήκη σε σουλφονυλουρία ο στόχος ήταν 4,0- 6,0 mmol/l
-
Γλυκαιμικός έλεγχος
Προσθήκη σε υπάρχουσα αγωγή με από του στόματος χορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα με υπογλυκαιμική δράση
Η προσθήκη του Xultophy σε μετφορμίνη ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με πιογλιταζόνη σε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, ανοιχτής επισήμανσης δοκιμή διάρκειας 26 εβδομάδων είχε ως αποτέλεσμα το 60,4% των ασθενών που έλαβαν ως θεραπεία το Xultophy να σημειώσουν στοχευόμενη τιμή HbA1c < 7% χωρίς επιβεβαιωμένα υπογλυκαιμικά επεισόδια μετά από θεραπεία 26 εβδομάδων. Το ποσοστό ήταν σημαντικά μεγαλύτερο σε σχέση με αυτό που παρατηρήθηκε στην ομάδα ινσουλίνης degludec (40,9%, αναλογία πιθανοτήτων 2,28, p< 0,0001) και παρόμοιο με αυτό
της ομάδας λιραγλουτίδης (57,7%, αναλογία πιθανοτήτων 1,13, p=0,3184). Τα βασικά αποτελέσματα της δοκιμής παρατίθενται στην Εικόνα 1 και στον Πίνακα 3.
Τα ποσοστά επιβεβαιωμένης υπογλυκαιμίας ήταν χαμηλότερα στην ομάδα του Xultophy σε σχέση με την ομάδα ινσουλίνης degludec, ανεξάρτητα από τον γλυκαιμικό έλεγχο, βλ. Εικόνα 1. Η συχνότητα
εμφάνισης σοβαρής υπογλυκαιμίας ανά ανθρωποέτος έκθεσης (ποσοστό ασθενών), η οποία ορίζεται ως επεισόδιο που απαιτεί βοήθεια από άλλο άτομο, ήταν 0,01 (2 στους 825 ασθενείς) για το Xultophy, 0,01 (2 στους 412 ασθενείς) για την ινσουλίνη degludec και 0,00 (0 στους 412 ασθενείς) για τη λιραγλουτίδη. Η συχνότητα εμφάνισης νυκτερινών υπογλυκαιμικών επεισοδίων ήταν παρόμοια στην αγωγή με Xultophy και με ινσουλίνη degludec.
Οι ασθενείς που έλαβαν αγωγή με Xultophy αντιμετώπισαν συνολικά λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες του γαστρεντερικού σε σχέση με τους ασθενείς που έλαβαν λιραγλουτίδη. Αυτό μπορεί να οφείλεται στη βραδύτερη αύξηση της δόσης του συστατικού της λιραγλουτίδης κατά την έναρξη της θεραπείας με χρήση του Xultophy σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με λιραγλουτίδη.
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Xultophy διατηρήθηκαν για έως 52 εβδομάδες θεραπείας. Η μείωση της τιμής HbA1c από την αρχική τιμή έως τις 52 εβδομάδες ήταν 1,84% με το Xultophy, με εκτιμώμενη διαφορά θεραπείας -0,65% σε σύγκριση με τη λιραγλουτίδη (p< 0,0001) και -0,46% σε σύγκριση με την ινσουλίνη degludec (p< 0,0001). Το σωματικό βάρος μειώθηκε κατά 0,4 kg, με εκτιμώμενη διαφορά θεραπείας μεταξύ του Xultophy και της ινσουλίνης degludec της τάξης των - 2,80 kg (p< 0,0001), ενώ η συχνότητα εμφάνισης επιβεβαιωμένης υπογλυκαιμίας παρέμεινε στα
HbA1c (%)
Συχν υπογλ. (συμβάντα/PYE)
1,8 επεισόδια ανά έτος έκθεσης ασθενή διατηρώντας σημαντική μείωση του συνολικού κινδύνου επιβεβαιωμένης υπογλυκαιμίας σε σύγκριση με την ινσουλίνη degludec.
| IDegLira IDeg LiraΧρόνος από την Τυχαιοποίηση (Εβδομάδα) | IDegLira παρ. συχν. IDegLiraIDegIDeg παρ. συχν.HbA1c (%) στο τέλος της θεραπείαςΟι καμπύλες είναι μέσες συχνότητες υπογλυκαιμίας από μοντέλο αρνητικής διωνυμικής κατανομής με μοναδικές τροχιές θεραπείας και τα σύμβολα είναι παρατηρούμενες συχνότητες υπογλυκαιμίας έναντι μέσης HbA1c κατά ποσοστημόρια. |
IDegLira=Xultophy, IDeg=ινσουλίνη degludec, Lira=λιραγλουτίδη, παρ. συχν.=παρατηρούμενη συχνότητα, PYE=ανθρωποέτος έκθεσης
Εικόνα 1 Μέση τιμή HbA1c (%) ανά εβδομάδα θεραπείας (αριστερά) και συχνότητα επιβεβαιωμένων επεισοδίων υπογλυκαιμίας ανά ανθρωποέτος έκθεσης έναντι μέσης τιμής HbA1c (%) (δεξιά) σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, ανεπαρκώς ρυθμισμένους σε αγωγή με μετφορμίνη μόνο ή σε συνδυασμό με πιογλιταζόνη
Το Xultophy ως προσθήκη σε μονοθεραπεία με σουλφονυλουρία ή σε συνδυασμό με μετφορμίνη μελετήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλή δοκιμή διάρκειας 26 εβδομάδων. Τα βασικά αποτελέσματα της δοκιμής παρατίθενται στην Εικόνα 2 και στον Πίνακα 3.
IDegLira
Εικονικό φάρμακο
HbA1c (%)
Χρόνος από την Τυχαιοποίηση (Εβδομάδα)
IDegLira=Xultophy
Εικόνα 2 Μέση τιμή HbA1c (%) ανά εβδομάδα θεραπείας σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, ανεπαρκώς ρυθμισμένους με σουλφονυλουρία μόνο ή σε συνδυασμό με μετφορμίνη
Η συχνότητα εμφάνισης σοβαρής υπογλυκαιμίας ανά ανθρωποέτος έκθεσης (ποσοστό ασθενών) ήταν 0,02 (2 στους 288 ασθενείς) για το Xultophy και 0,00 (0 στους 146 ασθενείς) για το εικονικό φάρμακο.
Πίνακας 3 Αποτελέσματα στις 26 εβδομάδες - Προσθήκη σε από του στόματος χορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα με υπογλυκαιμική δράση
| Προσθήκη σε μετφορμίνη ± πιογλιταζόνη | Προσθήκη σε σουλφονυλουρία ±μετφορμίνη | ||||
| Xultophy | Ινσουλίνη degludec | Λιραγλουτίδη | Xultophy | Εικονικό φάρμακο | |
| N | 833 | 413 | 414 | 289 | 146 |
| HbA1c (%) | |||||
| Έναρξη→Τέλος δοκιμής | 8,3→6,4 | 8,3→6,9 | 8,3→7,0 | 7,9→6,4 | 7,9→7,4 |
| Μέση μεταβολή | -1,91 | -1,44 | -1,28 | -1,45 | -0,46 |
| Εκτιμώμενη διαφορά | -0,47AB[-0,58, -0,36] | -0,64AB[-0,75, -0,53] | -1,02AB[-1,18, -0,87] | ||
| Ασθενείς (%) που | |||||
| πέτυχαν HbA1c < 7% | |||||
| Όλοι οι ασθενείς | 80,6 | 65,1 | 60,4 | 79,2 | 28,8 |
| Εκτιμώμενος λόγοςπιθανοτήτων | 2,38B [1,78, 3,18] | 3,26B [2,45, 4,33] | 11,95B [7,22, 19,77] | ||
| Ασθενείς (%) που | |||||
| πέτυχαν HbA1c ≤ 6,5% | |||||
| Όλοι οι ασθενείςΕκτιμώμενος λόγος πιθανοτήτων | 69,7 | 47,52,82B [2,17, 3,67] | 41,13,98B [3,05, 5,18] | 64,0 | 12,316,36B [9,05, 29,56] |
| Συχνότητα εμφάνισης | |||||
| επιβεβαιωμένης | |||||
| υπογλυκαιμίας* ανά | |||||
| ανθρωποέτος έκθεσης | |||||
| (ποσοστό ασθενών) | 1,80 (31,9%) | 2,57 (38,6%) | 0,22 (6,8%) | 3,52 (41,7%) | 1,35 (17,1%) |
| Εκτιμώμενος λόγος | 0,68AΓ [0,53, 0,87] | 7,61B [5,17, 11,21] | 3,74B [2,28, 6,13] | ||
| Σωματικό βάρος (kg) | |||||
| Έναρξη→Τέλος δοκιμής | 87,2→86,7 | 87,4→89,0 | 87,4→84,4 | 87,2→87,7 | 89,3→88,3 |
| Μέση μεταβολή | -0,5 | 1,6 | -3,0 | 0,5 | -1,0 |
| Εκτιμώμενη διαφορά | -2,22AB[-2,64, -1,80] | 2,44B [2,02, 2,86] | 1,48B [0,90, 2,06] | ||
| FPG (mmol/l) | |||||
| Έναρξη→Τέλος δοκιμής | 9,2→5,6 | 9,4→5,8 | 9,0→7,3 | 9,1→6,5 | 9,1→8,8 |
| Μέση μεταβολή | -3,62 | -3,61 | -1,75 | -2,60 | -0,31 |
| Εκτιμώμενη διαφορά | -0,17 [-0,41, 0,07] | -1,76B [-2,0, -1,53] | -2,30B [-2,72, -1,89] | ||
| Δόση στο τέλος της | |||||
| δοκιμής | |||||
| Ινσουλίνη degludec | 38 | 53 | - | 28 | - |
| (μονάδες) | |||||
| Λιραγλουτίδη (mg) Εκτιμώμενη διαφορά, δόση ινσουλίνηςdegludec | 1,4 | --14,90AB [-17,14, -12,66] | 1,8 | 1,0 | -- |
Οι τιμές Έναρξης, Τέλους δοκιμής και οι μεταβολές των τιμών παρουσιάζονται όπως παρατηρήθηκαν με χρήση Last observation carried forward (τελευταία παρατήρηση ως τελική). Το διάστημα εμπιστοσύνης 95% αναφέρεται εντός «[]»
*Η επιβεβαιωμένη υπογλυκαιμία ορίζεται ως σοβαρή υπογλυκαιμία (επεισόδιο που απαιτεί βοήθεια από άλλο άτομο) ή/και ήσσονος σημασίας υπογλυκαιμία (γλυκόζη πλάσματος < 3,1 mmol/l ανεξαρτήτως των συμπτωμάτων)
A Καταληκτικά σημεία με επιβεβαιωμένη ανωτερότητα του Xultophy έναντι του συγκριτικού φαρμάκου
B p< 0,0001
Γ p< 0,05
Σε μια δοκιμή ανοιχτής επισήμανσης, η οποία συνέκρινε το Xultophy με την ινσουλίνη glargine 100 μονάδες/ml ως προς την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια, αμφότερα ως προσθήκες σε αναστολέα συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης (SGLT2i) ± από του στόματος χορηγούμενη αντιδιαβητική θεραπεία (OAD), το Xultophy ήταν ανώτερο της ινσουλίνης glargine ως προς τη μείωση της μέσης HbA1c μετά από 26 εβδομάδες κατά 1,9% (από 8,2% σε 6,3%) έναντι 1,7% (από 8,4% σε 6,7%) με εκτιμώμενη διαφορά θεραπείας -0,36% [-0,50, -0,21]. Σε σύγκριση με την αρχική τιμή, το Xultophy είχε ως αποτέλεσμα αμετάβλητο μέσο σωματικό βάρος σε σύγκριση με μέση
αύξηση βάρους 2,0 kg σε ασθενείς υπό αγωγή με ινσουλίνη glargine (εκτιμώμενη διαφορά θεραπείας
-1,92 kg [95% CI: -2,64, -1,19]). Το ποσοστό των ασθενών που εμφάνισαν σοβαρή ή επιβεβαιωμένη
από τη γλυκόζη του αίματος συμπτωματική υπογλυκαιμία ήταν 12,9% στην ομάδα του Xultophy και
19,5% στην ομάδα της ινσουλίνης glargine (εκτιμώμενος δείκτης θεραπείας 0,42 [95% CI:
0,23, 0,75]). Η μέση ημερήσια δόση ινσουλίνης στο τέλος της δοκιμής ήταν 36 μονάδες για ασθενείς υπό αγωγή με Xultophy και 54 μονάδες για ασθενείς υπό αγωγή με ινσουλίνη glargine.
Μετάταξη από θεραπεία με αγωνιστή υποδοχέα GLP-1
Η μετάταξη από αγωνιστή υποδοχέα GLP-1 σε Xultophy σε σύγκριση με την αμετάβλητη θεραπεία με αγωνιστή υποδοχέα GLP-1 (δοσολογία σύμφωνα με την επισήμανση) μελετήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, ανοιχτής επισήμανσης δοκιμή διάρκειας 26 εβδομάδων σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 ανεπαρκώς ρυθμισμένους σε αγωγή με αγωνιστή υποδοχέα GLP-1 και μόνο με μετφορμίνη (74,2%) ή σε συνδυασμό με πιογλιταζόνη (2,5%), σουλφονυλουρία (21,2%) ή και τα δύο μαζί (2,1%).
Τα βασικά αποτελέσματα της δοκιμής παρατίθενται στην Εικόνα 3 και στον Πίνακα 4.
IDegLira Αμετάβλητος ΑΥ GLP-1
HbA1c (%)
Χρόνος από την Τυχαιοποίηση (Εβδομάδα)
IDegLira=Xultophy, ΑΥ GLP-1=αγωνιστής υποδοχέα GLP-1
Εικόνα 3 Μέση HbA1c (%) ανά εβδομάδα θεραπείας σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2
ανεπαρκώς ρυθμισμένους σε αγωγή με αγωνιστές υποδοχέα GLP-1
Η αναλογία ανά έτος έκθεσης ασθενή (ποσοστό ασθενών) της σοβαρής υπογλυκαιμίας ήταν 0,01 (1 στους 291 ασθενείς) για το Xultophy και 0,00 (0 στους 199 ασθενείς) για τους αγωνιστές υποδοχέα GLP-1.
Πίνακας 4 Αποτελέσματα στις 26 εβδομάδες – Μετάταξη από αγωνιστές υποδοχέα GLP-1
| Μετάταξη από αγωνιστή υποδοχέα GLP-1 | ||
| Xultophy | Αγωνιστής υποδοχέα GLP-1 | |
| N | 292 | 146 |
| HbA1c (%) | ||
| Έναρξη→Τέλος της δοκιμής | 7,8→6,4 | 7,7→7,4 |
| Μέση μεταβολή | -1,3 | -0,3 |
| Εκτιμώμενη διαφορά | -0,94AB[-1,11, -0,78] | |
| Ασθενείς (%) οι οποίοι πέτυχαν HbA1c | ||
| < 7% | ||
| Όλοι οι ασθενείς | 75,3 | 35,6 |
| Εκτιμώμενος λόγος πιθανοτήτων | 6,84B [4,28, 10,94] | |
| Ασθενείς (%) οι οποίοι πέτυχαν HbA1c | ||
| ≤ 6,5%Όλοι οι ασθενείς | 63,0 | 22,6 |
| Εκτιμώμενος λόγος πιθανοτήτων | 7,53B [4,58, 12,38] | |
| Ποσοστό επιβεβαιωμένης υπογλυκαιμίας* | ||
| ανά έτος έκθεσης ασθενή (ποσοστό | ||
| ασθενών)Εκτιμώμενος λόγος | 2,82 (32,0%) | 0,12 (2,8%)25,36B [10,63, 60,51] |
| Βάρος Σώματος (kg) | ||
| Έναρξη→Τέλος της δοκιμής | 95,6→97,5 | 95,5→94,7 |
| Μέση μεταβολή | 2,0 | -0,8 |
| Εκτιμώμενη διαφορά | 2,89B [2,17, 3,62] | |
| FPG (mmol/l) | ||
| Έναρξη→Τέλος της δοκιμής | 9,0→6,0 | 9,4→8,8 |
| Μέση μεταβολή | -2,98 | -0,60 |
| Εκτιμώμενη διαφορά | -2,64B [-3,03, -2,25] | |
| Δόση στο Τέλος της δοκιμής | Η δόση του αγωνιστή υποδοχέα GLP- | |
| Ινσουλίνη degludec (μονάδες) | 43 | 1 συνεχίστηκε αμετάβλητη από την |
| Λιραγλουτίδη (mg) | 1,6 | αρχική τιμή |
| Μετάταξη από αγωνιστή υποδοχέα GLP-1 | ||
| Xultophy | Αγωνιστής υποδοχέα GLP-1 | |
| Εκτιμώμενη διαφορά, δόση ινσουλίνηςdegludec | ||
Οι τιμές Έναρξης, Τέλους δοκιμής και οι μεταβολές των τιμών παρουσιάζονται όπως παρατηρήθηκαν με χρήση Last observation carried forward (τελευταία παρατήρηση ως τελική). Το διάστημα εμπιστοσύνης 95% αναφέρεται εντός «[]»
*Η επιβεβαιωμένη υπογλυκαιμία ορίζεται ως σοβαρή υπογλυκαιμία (επεισόδιο που απαιτεί την βοήθεια από άλλο άτομο) ή/και ήσσονος σημασίας υπογλυκαιμία (γλυκόζη πλάσματος < 3,1 mmol/l ανεξαρτήτως των συμπτωμάτων)
A Καταληκτικά σημεία με επιβεβαιωμένη ανωτερότητα του Xultophy έναντι του προϊόντος σύγκρισης
B p< 0,001
Μετάταξη από θεραπεία με βασική ινσουλίνη
Η μετάταξη ασθενών από ινσουλίνη glargine (100 μονάδες/ml) σε Xultophy ή η εντατικοποίηση της ινσουλίνης glargine σε ασθενείς οι οποίοι δε ρυθμίζονται επαρκώς με αγωγή με ινσουλίνη glargine (20-50 μονάδες) και μετφορμίνη μελετήθηκαν σε μια δοκιμή διάρκειας 26 εβδομάδων. Η μέγιστη επιτρεπόμενη δόση στη δοκιμή ήταν 50 δοσολογικά βήματα για το Xultophy ενώ δεν υπήρχε μέγιστη δόση για την ινσουλίνη glargine. Το 54,3% των ασθενών που έλαβαν ως θεραπεία το Xultophy σημείωσαν τη στοχευόμενη τιμή HbA1c < 7% χωρίς επιβεβαιωμένα υπογλυκαιμικά επεισόδια σε σύγκριση με το 29,4% των ασθενών που έλαβαν ως θεραπεία την ινσουλίνη glargine (αναλογία πιθανοτήτων 3,24, p < 0,0001).
HbA1c (%)
Τα βασικά αποτελέσματα της δοκιμής παρατίθενται στην Εικόνα 4 και στον Πίνακα 5.
IDegLira
IGlar
Χρόνος από την τυχαιοποίηση (εβδομάδα)
IDegLira=Xultophy, IGlar=ινσουλίνη glargine
Εικόνα 4 Μέση τιμή HbA1c (%) ανά εβδομάδα θεραπείας σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, ανεπαρκώς ρυθμισμένους με ινσουλίνη glargine
Το ποσοστό σοβαρής υπογλυκαιμίας ανά ανθρωποέτος έκθεσης (ποσοστό ασθενών) ήταν 0,00 (0 στους 278 ασθενείς) για το Xultophy και 0,01 (1 στους 279 ασθενείς) για την ινσουλίνη glargine. Το ποσοστό νυκτερινών υπογλυκαιμικών επεισοδίων ήταν σημαντικά χαμηλότερο στην αγωγή με Xultophy σε σύγκριση με την ινσουλίνη glargine (εκτιμώμενος δείκτης θεραπείας 0,17, p< 0,001).
Σε μια δεύτερη δοκιμή, η μετάταξη από βασική ινσουλίνη σε Xultophy ή σε ινσουλίνη degludec διερυνήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή δοκιμή διάρκειας 26 εβδομάδων σε ασθενείς ανεπαρκώς ρυθμισμένους με βασική ινσουλίνη (20-40 μονάδες) και μετφορμίνη ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με σουλφουλουρία/γλινίδες. Η βασική ινσουλίνη και η σουλφονυλουρία/οι γλινίδες διακόπηκαν κατά την τυχαιοποίηση. Η μέγιστη επιτρεπόμενη δόση ήταν 50 δοσολογικά βήματα για το Xultophy και 50 μονάδες για την ινσουλίνη degludec. Το 48,7% των ασθενών που έλαβαν αγωγή με Xultophy σημείωσαν τη στοχευόμενη τιμή HbA1c < 7% χωρίς επιβεβαιωμένα υπογλυκαιμικά επεισόδια. Αυτό το ποσοστό ήταν σημαντικά υψηλότερο από αυτό που παρατηρήθηκε με την ινσουλίνη degludec (15,6%, αναλογία πιθανοτήτων 5,57, p < 0,0001).
Τα βασικά αποτελέσματα της δοκιμής παρατίθενται στην Εικόνα 5 και στον Πίνακα 5.
IDegLira IDeg
Χρόνος από την Τυχαιοποίηση (Εβδομάδα)
HbA1c (%)
IDegLira=Xultophy, IDeg=ινσουλίνη degludec
Εικόνα 5 Μέση τιμή HbA1c (%) ανά εβδομάδα θεραπείας σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, ανεπαρκώς ρυθμισμένους με βασική ινσουλίνη
Η συχνότητα εμφάνισης σοβαρής υπογλυκαιμίας ανά ανθρωποέτος έκθεσης (ποσοστό ασθενών) ήταν 0,01 (1 στους 199 ασθενείς) για το Xultophy και 0,00 (0 στους 199 ασθενείς) για την ινσουλίνη degludec. Η συχνότητα εμφάνισης νυκτερινών υπογλυκαιμικών επεισοδίων ήταν παρόμοια στην αγωγή με Xultophy και με ινσουλίνη degludec.
Πίνακας 5 Αποτελέσματα στις 26 εβδομάδες - Μετάταξη από βασική ινσουλίνη
| Μετάταξη από ινσουλίνη glargine | Μετάταξη από βασική ινσουλίνη (NPH, | ||||
| (100 μονάδες/ml) | ινσουλίνη detemir, ινσουλίνη glargine) | ||||
| Xultophy | Ινσουλίνη glargine, | Xultophy | Ινσουλίνη degludec, | ||
| κανένας περιορισμός | μέγιστη | ||||
| στη δόση | επιτρεπόμενη δόση | ||||
| 50 μονάδες | |||||
| N | 278 | 279 | 199 | 199 | |
| HbA1c (%) | |||||
| Έναρξη→Τέλος | 8,4→6,6 | 8,2→7,1 | 8,7→6,9 | 8,8→8,0 | |
| δοκιμής | |||||
| Μέση μεταβολή | -1,81 | -1,13 | -1,90 | -0,89 | |
| Εκτιμώμενη διαφορά | -0,59AB[-0,74, -0,45] | -1,05AB[-1,25, -0,84] | |||
| Ασθενείς (%) που | |||||
| πέτυχαν HbA1c < 7% | |||||
| Όλοι οι ασθενείςΕκτιμώμενος λόγος πιθανοτήτων | 71,6 | 47,03,45B [2,36, 5,05] | 60,3 | 23,15,44B [3,42, 8,66] | |
| Ασθενείς (%) που | |||||
| πέτυχαν HbA1c | |||||
| ≤ 6,5% | |||||
| Όλοι οι ασθενείςΕκτιμώμενος λόγος πιθανοτήτων | 55,4 | 30,83,29B [2,27, 4,75] | 45,2 | 13,15,66B [3,37, 9,51] | |
| Ποσοστό | |||||
| επιβεβαιωμένης | |||||
| υπογλυκαιμίας* ανά | |||||
| ανθρωποέτος | |||||
| έκθεσης (ποσοστό ασθενών)Εκτιμώμενος λόγος | 2,23 (28,4%) | 5,05 (49,1%)0,43AB [0,30, 0,61] | 1,53 (24,1%) | 2,63 (24,6%)0,66 [0,39, 1,13] | |
| Σωματικό Bάρος | |||||
| (kg) | |||||
| Έναρξη→Τέλος | 88,3→86,9 | 87,3→89,1 | 95,4→92,7 | 93,5→93,5 | |
| δοκιμής | |||||
| Μέση μεταβολή | -1,4 | 1,8 | -2,7 | 0,0 | |
| Εκτιμώμενη διαφορά | -3,20AB [-3,77, -2,64] | -2,51B [-3,21, -1,82] | |||
| FPG (mmol/l) | |||||
| Έναρξη→Τέλος | 8,9→6,1 | 8,9→6,1 | 9,7→6,2 | 9,6→7,0 | |
| δοκιμής | |||||
| Μέση μεταβολή | -2,83 | -2,77 | -3,46 | -2,58 | |
| Εκτιμώμενη διαφορά | -0,01 [-0,35, 0,33] | -0,73Γ [-1,19, -0,27] | |||
| Μετάταξη από ινσουλίνη glargine(100 μονάδες/ml) | Μετάταξη από βασική ινσουλίνη (NPH, ινσουλίνη detemir, ινσουλίνη glargine) | ||||
| Xultophy | Ινσουλίνη glargine, κανένας περιορισμός στη δόση | Xultophy | Ινσουλίνη degludec, μέγιστη επιτρεπόμενη δόση50 μονάδες | ||
| Δόση στο Tέλος της δοκιμήςΙνσουλίνη degludec (μονάδες) Λιραγλουτίδη (mg) Εκτιμώμενη διαφορά, δόση βασικής ινσουλίνης | 411,5 | 66Δ--25,47B [-28,90, -22,05] | 451,7 | 45--0,02 [-1,88, 1,84] | |
Οι τιμές Έναρξης, Τέλους δοκιμής και οι μεταβολές των τιμών παρουσιάζονται όπως παρατηρήθηκαν με χρήση Last observation carried forward (τελευταία παρατήρηση ως τελική). Το διάστημα εμπιστοσύνης 95% αναφέρεται εντός «[]»
*Η επιβεβαιωμένη υπογλυκαιμία ορίζεται ως σοβαρή υπογλυκαιμία (επεισόδιο που απαιτεί βοήθεια από άλλο άτομο) ή/και ήσσονος σημασίας υπογλυκαιμία (γλυκόζη πλάσματος < 3,1 mmol/l ανεξαρτήτως των συμπτωμάτων)
A Καταληκτικά σημεία με επιβεβαιωμένη ανωτερότητα του Xultophy έναντι του συγκριτικού φαρμάκου
B p< 0,0001
Γ p< 0,05
Δ Η μέση δόση ινσουλίνης glargine πριν από τη δοκιμή ήταν 32 μονάδες
Η θεραπεία με Xultophy σε σύγκριση με ένα σχήμα βασικής-γευματικής ινσουλίνης αποτελούμενο από βασική ινσουλίνη (ινσουλίνη glargine 100 μονάδες/ml) σε συνδυασμό με γευματική ινσουλίνη (ινσουλίνη aspart) μελετήθηκε σε μια δοκιμή 26 εβδομάδων σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 που δε ρυθμίζονταν επαρκώς με ινσουλίνη glargine και μετφορμίνη και έδειξε παρόμοια μείωση της HbA1c στις δύο ομάδες (μέση τιμή από 8,2% έως 6,7% και στις δύο ομάδες). Και στις δύο ομάδες, ποσοστό 66%-67% πέτυχε HbA1c < 7%. Σε σύγκριση με την αρχική τιμή, υπήρξε μέση μείωση του σωματικού βάρους κατά 0,9 kg για το Xultophy και μέση αύξηση κατά 2,6 kg για ασθενείς που λάμβαναν σχήμα βασικής-γευματικής, ενώ η εκτιμώμενη διαφορά θεραπείας ήταν - 3,57 kg [95% CI: -4,19, -2,95]. Το ποσοστό των ασθενών που εμφάνισε σοβαρή ή επιβεβαιωμένη από τη γλυκόζη του αίματος συμπτωματική υπογλυκαιμία ήταν 19,8% στην ομάδα του Xultophy και
52,6% στην ομάδα της βασικής-γευματικής ινσουλίνης, ενώ η εκτιμώμενη αναλογία συχνοτήτων ήταν
0,11 [95% CI: 0,08, -0,17]. Η συνολική ημερήσια δόση ινσουλίνης στο τέλος της δοκιμής ήταν
40 μονάδες για ασθενείς που λάμβαναν Xultophy και 84 μονάδες (52 μονάδες βασικής ινσουλίνης και 32 μονάδες γευματικής ινσουλίνης) για ασθενείς που λάμβαναν σχήμα βασικής-γευματικής ινσουλίνης.
-
Καρδιαγγειακή Ασφάλεια
Δε διεξήχθη καμία δοκιμή με εκβάσεις που σχετίζονται με το καρδιαγγειακό με Xultophy.
Λιραγλουτίδη (Victoza)
Η δοκιμή «LEADER» (Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) ήταν μια πολυκεντρική, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλή κλινική δοκιμή. 9.340 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν είτε στη λιραγλουτίδη (4.668) είτε στο εικονικό φάρμακο (4.672), και στις δύo περιπτώσεις επιπροσθέτως των προτύπων φροντίδας για παράγοντες κινδύνου σχετιζόμενους με την HbA1c και το καρδιαγγειακό (CV). Η πρωτεύουσα έκβαση ή η κατάσταση της υγείας στο τέλος της δοκιμής ήταν διαθέσιμη για το 99,7% και το 99,6% των συμμετεχόντων που τυχαιοποιήθηκαν αντίστοιχα στη λιραγλουτίδη και το εικονικό φάρμακο. Η διάρκεια παρατήρησης ήταν κατ’ ελάχιστο 3,5 χρόνια και έως 5 χρόνια το μέγιστο. Ο πληθυσμός της μελέτης περιελάμβανε ασθενείς ≥ 65 ετών (n=4.329) και ≥ 75 ετών (n=836) και ασθενείς με ήπια (n=3.907), μέτρια (n=1.934) ή σοβαρή (n=224) νεφρική δυσλειτουργία. Η μέση ηλικία ήταν 64 έτη και ο μέσος δείκτης σωματικής μάζας (BMI) ήταν 32,5 kg/m². Η μέση διάρκεια του διαβήτη ήταν 12,8 έτη.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το χρονικό διάστημα από την τυχαιοποίηση έως την πρώτη εμφάνιση οποιωνδήποτε μειζόνων ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών συμβαμάτων (MACE): θάνατος από καρδιαγγειακά αίτια, μη θανατηφόρο έμφραγμα μυοκαρδίου ή μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο. Η λιραγλουτίδη ήταν ανώτερη όσον αφορά την πρόληψη MACE έναντι του εικονικού
φαρμάκου (Εικόνα 6).
Αναλογία κινδύνου Λιραγλουτίδη N Εικ. Φάρμ. N
FAS
Πρωτεύον καταληκτικό σημείο – MACE Εκδηλώσεις MACE:
Θάνατος από καρδιαγγειακά αίτια
Μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο Μη θανατηφόρο έμφραγμα μυοκαρδίου
Εκτεταμένα MACE
Επιπλέον εκδηλώσεις σε εκτεταμένα MACE: Ασταθής στηθάγχη (νοσηλεία) Επαναγγείωση στεφανιαίων
Καρδιακή ανεπάρκεια (νοσηλεία)
Άλλα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία: Θάνατος κάθε αιτιολογίας
Θάνατος από μη καρδιαγγειακά αίτια
FAS: πλήρες σετ ανάλυσης CI: διάστημα εμπιστοσύνης
MACE: μείζον ανεπιθύμητο καρδιαγγειακό επεισόδιο
%: εκατοστιαίο ποσοστό ατόμων με ένα επεισόδιο N: αριθμός ατόμων
(95% CI) (%) (%) 4668 4672 (100) (100) 0,87 608 694 (0,78-0,97) (13,0) (14,9) 0,78 219 278 (0,66-0,93) (4,7) (6,0) 0,89 159 177 (0,72-1,11) (3,4) (3,8) 0,88 281 317 (0,75-1,03) (6,0) (6,8) 0,88 948 1062 (0,81-0,96) (20,3) (22,7) 0,98 122 124 (0,76-1,26) (2,6) (2,7) 0,91 405 441 (0,80-1,04) (8,7) (9,4) 0,87 218 248 (0,73-1,05) (4,7) (5,3) 0,85 381 447 (0,74-0,97) (8,2) (9,6) 0,95 162 169 (0,77-1,18) (3,5) (3,6) 0,7 0,8 0,9 1 1,1 1,2 Οφείλεται στη Λιραγλουτίδη Οφείλεται στο Εικονικό φάρμακο
Εικόνα 6: Διάγραμμα αναλύσεων των επιμέρους τύπων καρδιαγγειακών συμβαμάτων –
πληθυσμός FAS
Παρατηρήθηκε μείωση της HbA1c από την έναρξη έως τον μήνα 36 με τη λιραγλουτίδη έναντι του εικονικού φαρμάκου, χρησιμοποιούμενων επιπροσθέτως της πρότυπης φροντίδας (-1,16% έναντι - 0,77%, εκτιμώμενη διαφορά θεραπείας [ETD] -0,40% [-0,45, -0,34]).
Ινσουλίνη degludec (Tresiba)
Η DEVOTE ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή και καθοδηγούμενη από τα συμβάματα κλινική δοκιμή με μέση διάρκεια 2 έτη, η οποία συγκρίνει την καρδιαγγειακή ασφάλεια της ινσουλίνης degludec έναντι της ινσουλίνης glargine (100 μονάδες/ml) σε 7.637 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, οι οποίοι διέτρεχαν υψηλό κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών συμβαμάτων.
Η πρωτεύουσα ανάλυση ήταν το χρονικό διάστημα από την τυχαιοποίηση έως την πρώτη εμφάνιση μείζονος ανεπιθύμητου καρδιαγγειακού συμβάματος (MACE) που περιλαμβάνει 3 εκδηλώσεις και ορίζεται ως θάνατος από καρδιαγγειακά αίτια, μη θανατηφόρο έμφραγμα μυοκαρδίου ή μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο. Η δοκιμή ήταν σχεδιασμένη ως δοκιμή μη-κατωτερότητας ώστε να αποκλείει ένα προκαθορισμένο περιθώριο κινδύνου 1,3 για την αναλογία κινδύνου (ΗR) εμφάνισης MACE συγκρίνοντας την ινσουλίνη degludec με την ινσουλίνη glargine. Η καρδιαγγειακή ασφάλεια της ινσουλίνης degludec σε σύγκριση με την ινσουλίνη glargine επιβεβαιώθηκε (HR 0,91 [0,78, 1,06]) (Εικόνα 7).
Κατά την έναρξη, η HbA1c ήταν 8,4% και στις δύο ομάδες θεραπείας και μετά από 2 έτη η HbA1c ήταν 7,5% τόσο για την ινσουλίνη degludec όσο και για την ινσουλίνη glargine.
(95% CI) N (%) N (%) 0,91 (0,78-1,06) 325 (8,51) 356 (9,32) 0,96 (0,76-1,21) 136 (3,56) 142 (3,72) 0,90 (0,65-1,23) 71 (1,86) 79 (2,07) 0,85 (0,68-1,06) 144 (3,77) 169 (4,43) 0,91 (0,75-1,11) 202 (5,29) 221 (5,79) Αναλογία Κινδύνου Ινσουλίνη degludec Ινσουλίνη glargine
Πρωτεύουσα ανάλυση (MACE 3
εκδηλώσεων)
Θάνατος από καρδιαγγειακά αίτια
Μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο Μη θανατηφόρο έμφραγμα μυοκαρδίου
Θάνατος κάθε αιτιολογίας
0,7 0,9 1 1,1 1,3
Οφείλεται στην ινσουλίνη degludec
Οφείλεται στην ινσουλίνη glargine
N: Αριθμός ατόμων με πρώτο συμβάν επιβεβαιωμένο από την επιτροπή αξιολόγησης κατά τη διάρκεια της δοκιμής. %: Ποσοστό ατόμων με πρώτο συμβάν επιβεβαιωμένο από την επιτροπή αξιολόγησης σε σχέση με τον αριθμό τυχαιοποιημένων ατόμων. CI: διάστημα εμπιστοσύνης 95%.
Εικόνα 7: Διάγραμμα ανάλυσης σύνθετου MACE 3 εκδηλώσεων και εξατομικευμένα καταληκτικά σημεία που σχετίζονται με το καρδιαγγειακό στην DEVOTE
-
Έκκριση ινσουλίνης/λειτουργία β-κυττάρων
Το Xultophy βελτιώνει τη λειτουργία των β-κυττάρων σε σύγκριση με την ινσουλίνη degludec, όπως μετράται στην αξιολόγηση του μοντέλου ομοιόστασης για τη λειτουργία των β-κυττάρων (HOMA-β). Στο πλαίσιο μιας δοκιμής τυποποιημένων γευμάτων, διαπιστώθηκε βελτίωση της έκκρισης ινσουλίνης σε σύγκριση με την ινσουλίνη degludec σε 260 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 μετά από αγωγή
52 εβδομάδων. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα πέραν των 52 εβδομάδων της αγωγής.
-
Αρτηριακή πίεση
Σε ασθενείς ανεπαρκώς ρυθμισμένους μόνο με μετφορμίνη ή σε συνδυασμό με πιογλιταζόνη, η μέση συστολική αρτηριακή πίεση μειώθηκε κατά 1,8 mmHg με το Xultophy σε σύγκριση με μια μείωση κατά 0,7 mmHg με την ινσουλίνη degludec και 2,7 mmHg με τη λιραγλουτίδη. Σε ασθενείς ανεπαρκώς ρυθμισμένους μόνο με σουλφονυλουρία ή σε συνδυασμό με μετφορμίνη, η μείωση ήταν 3,5 mmHg με το Xultophy και 3,2 mmHg με το εικονικό φάρμακο. Οι διαφορές δεν ήταν στατιστικά σημαντικές. Σε τρεις δοκιμές με ασθενείς ανεπαρκώς ρυθμισμένους με βασική ινσουλίνη, η συστολική αρτηριακή πίεση μειώθηκε κατά 5,4 mmHg με το Xultophy και κατά 1,7 mmHg με την ινσουλίνη degludec, με στατιστικά σημαντική εκτιμώμενη διαφορά θεραπείας της τάξης των -
3,71 mmHg (p=0,0028), μειώθηκε κατά 3,7 mmHg με το Xultophy έναντι 0,2 mmHg με την ινσουλίνη glargine, με στατιστικά σημαντική εκτιμώμενη διαφορά θεραπείας της τάξης των - 3,57 mmHg (p<0,001) και μειώθηκε κατά 4,5 mmHg με το Xultophy έναντι 1,16 mmHg με την ινσουλίνη glargine U100 συν ινσουλίνη aspart, με στατιστικά σημαντική εκτιμώμενη διαφορά θεραπείας της τάξης των -3,70 mmHg (p=0,0003).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Xultophy σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Συνολικά, η φαρμακοκινητική της ινσουλίνης degludec και της λιραγλουτίδης δεν επηρεάστηκαν σε κλινικά σχετικό βαθμό όταν χορηγήθηκαν όπως το Xultophy, συγκριτικά με τη χορήγηση ανεξάρτητων ενέσεων ινσουλίνης degludec και λιραγλουτίδης.
Τα παρακάτω στοιχεία περιγράφουν τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες του Xultophy, εκτός εάν αναφέρεται ότι τα δεδομένα που παρουσιάζονται προκύπτουν από χορήγηση ινσουλίνης degludec ή λιραγλουτίδης μόνο.
Απορρόφηση
Η συνολική έκθεση της ινσουλίνης degludec ήταν ισοδύναμη μετά από χορήγηση του Xultophy έναντι της ινσουλίνης degludec μόνο, ενώ η τιμή Cmax ήταν υψηλότερη κατά 12%. Η συνολική έκθεση της λιραγλουτίδης ήταν ισοδύναμη μετά από χορήγηση του Xultophy έναντι της λιραγλουτίδης μόνο, ενώ η τιμή Cmax ήταν χαμηλότερη κατά 23%. Οι διαφορές δε θεωρούνται κλινικά σχετιζόμενες, δεδομένου ότι η έναρξη και τιτλοποίηση της αγωγής με Xultophy γίνεται σύμφωνα με τις στοχευόμενες τιμές γλυκόζης αίματος για κάθε ασθενή.
Η έκθεση της ινσουλίνης degludec και της λιραγλουτίδης αυξήθηκε αναλογικά με τη δόση του Xultophy εντός του πλήρους εύρους δόσης βάσει μιας φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού.
Το φαρμακοκινητικό προφίλ του Xultophy είναι σταθερό με εφάπαξ ημερήσια χορήγηση και η συγκέντρωση σε σταθερή κατάσταση της ινσουλίνης degludec και της λιραγλουτίδης επιτυγχάνεται έπειτα από 2-3 ημέρες ημερήσιας χορήγησης.
Κατανομή
Η ινσουλίνη degludec και η λιραγλουτίδη δεσμεύονται εκτεταμένα στις πρωτεΐνες πλάσματος (> 99% και > 98%, αντίστοιχα).
Βιομετασχηματισμός
Ινσουλίνη degludec
Η αποδόμηση της ινσουλίνης degludec είναι παρόμοια με εκείνη της ανθρώπινης ινσουλίνης. Όλοι οι μεταβολίτες που σχηματίζονται είναι ανενεργοί.
Λιραγλουτίδη
Στη διάρκεια του 24ώρου, μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης ραδιοσημασμένης [3H]-λιραγλουτίδης σε υγιή άτομα, το κύριο συστατικό στο πλάσμα ήταν άθικτη λιραγλουτίδη. Ανιχνεύτηκαν δύο μεταβολίτες πλάσματος ήσσονος σημασίας (≤ 9% και ≤ 5% της συνολικής έκθεσης του πλάσματος στη ραδιενέργεια). Η λιραγλουτίδη μεταβολίζεται με τρόπο παρόμοιο με τις μεγαλομοριακές πρωτεΐνες, χωρίς να έχει προσδιοριστεί κάποιο συγκεκριμένο όργανο ως κύρια οδός αποβολής.
Αποβολή
Ο χρόνος ημίσειας ζωής της ινσουλίνης degludec είναι περίπου 25 ώρες και ο χρόνος ημίσειας ζωής της λιραγλουτίδης είναι περίπου 13 ώρες.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι ασθενείς
H ηλικία δεν είχε κλινικά σχετιζόμενη επίδραση στη φαρμακοκινητική του Xultophy με βάση τα αποτελέσματα μιας φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού, στην οποία συμμετείχαν ενήλικες ασθενείς ηλικίας έως 83 ετών που έλαβαν αγωγή με Xultophy.
Φύλο
Το φύλο δεν είχε κλινικά σχετιζόμενη επίδραση στη φαρμακοκινητική του Xultophy με βάση τα αποτελέσματα μιας φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού.
Εθνικότητα
Η εθνικότητα δεν είχε κλινικά σχετιζόμενη επίδραση στη φαρμακοκινητική του Xultophy με βάση τα αποτελέσματα μιας φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού που συμπεριλάμβανε Λευκούς, Μαύρους, Ινδούς, Ασιάτες και Λατίνους ασθενείς.
Νεφρική δυσλειτουργία Ινσουλίνη degludec
Δεν υπάρχει διαφορά στη φαρμακοκινητική της ινσουλίνης degludec μεταξύ υγιών ατόμων και ασθενών με νεφρική δυσλειτουργία.
Λιραγλουτίδη
Η έκθεση στη λιραγλουτίδη ήταν μειωμένη σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η έκθεση στη λιραγλουτίδη μειώθηκε κατά 33%, 14%, 27% και 26%, σε ασθενείς με ήπια (κάθαρση κρεατινίνης, CrCl 50-80 ml/λεπτό), μέτρια (CrCl 30- 50 ml/λεπτό) και σοβαρή (CrCl < 30 ml/λεπτό) νεφρική δυσλειτουργία και με νεφροπάθεια τελικού σταδίου που απαιτεί αιμοκάθαρση, αντίστοιχα.
Παρομοίως, σε μια κλινική δοκιμή διάρκειας 26 εβδομάδων, ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CrCl 30-59 ml/λεπτό) είχαν 26% χαμηλότερη έκθεση στη λιραγλουτίδη όταν συγκρίθηκαν με μια ξεχωριστή δοκιμή που περιελάμβανε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με φυσιολογική νεφρική λειτουργία ή ήπια νεφρική δυσλειτουργία.
Ηπατική δυσλειτουργία Ινσουλίνη degludec
Δεν υπάρχει διαφορά στη φαρμακοκινητική της ινσουλίνης degludec μεταξύ υγιών ατόμων και ασθενών με ηπατική δυσλειτουργία.
Λιραγλουτίδη
Η φαρμακοκινητική της λιραγλουτίδης αξιολογήθηκε σε ασθενείς με διαφορετικό βαθμό ηπατικής δυσλειτουργίας σε μια δοκιμή εφάπαξ δόσης. Η έκθεση στη λιραγλουτίδη μειώθηκε κατά 13-23% σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με υγιή άτομα. Η έκθεση ήταν σημαντικά χαμηλότερη (44%) σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (σκορ Child Pugh > 9).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες με το Xultophy σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - XULTOPHY 00U+3,6MG
Γλυκερόλη Φαινόλη
Ψευδάργυρος οξικός
Υδροχλωρικό οξύ (για ρύθμιση του pH) Νατρίου υδροξείδιο (για ρύθμιση του pH) Ύδωρ για ενέσιμα
Ουσίες οι οποίες προστίθενται στο Xultophy μπορεί να προκαλέσουν αποδόμηση των δραστικών ουσιών.
Το Xultophy δεν πρέπει να προστίθεται σε υγρά έγχυσης.
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
2 χρόνια.
Μετά το πρώτο άνοιγμα, το φαρμακευτικό προϊόν μπορεί να φυλαχθεί για 21 ημέρες σε μέγιστη θερμοκρασία 30 °C. Το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να απορρίπτεται 21 ημέρες μετά το πρώτο άνοιγμα.
Πριν από το πρώτο άνοιγμα: Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C – 8 °C). Φυλάσσετε μακριά από το στοιχείο ψύξης. Μην καταψύχετε. Διατηρείτε το καπάκι στην προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας, για να προστατεύεται από το φως.
Μετά το πρώτο άνοιγμα: Φυλάσσετε σε θερμοκρασία έως 30 °C ή φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C – 8 °C). Μην καταψύχετε. Διατηρείτε το καπάκι στην προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας, για να προστατεύεται από το φως.
Για τις συνθήκες φύλαξης μετά το πρώτο άνοιγμα του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.
3 ml διαλύματος σε φυσίγγιο (γυαλί τύπου 1) με έμβολο (αλυλοβουτύλιο) και πώμα (αλυλοβουτύλιο/πολυϊσοπρένιο) που περιέχονται σε αναλώσιμη προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας πολλαπλών δόσεων από πολυπροπυλένιο, πολυκαρβονικό και ακρυλονιτρίλιο-βουταδιένιο-στυρένιο.
Μεγέθη συσκευασίας των 1, 3, 5 και πολυσυσκευασία που περιέχει 10 (2 συσκευασίες των 5) προγεμισμένες συσκευές τύπου πένας.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
και άλλος χειρισμός
Η προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας έχει σχεδιαστεί για χρήση με βελόνες για ένεση NovoTwist ή NovoFine με μήκος όχι μεγαλύτερο από 8 mm και πάχος 32G.
Η προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας προορίζεται για χρήση από ένα άτομο μόνο.
Το Xultophy δεν πρέπει να χρησιμοποιείται εάν το διάλυμα δεν είναι διαυγές και άχρωμο. Το Xultophy που έχει καταψυχθεί δεν πρέπει να χρησιμοποιείται.
Μια νέα βελόνα πρέπει πάντα να προσαρμόζεται πριν από κάθε χρήση. Οι βελόνες δεν πρέπει να επαναχρησιμοποιούνται. Ο ασθενής πρέπει να απορρίπτει τη βελόνα έπειτα από κάθε ένεση.
Σε περίπτωση φραγμένων βελονών, οι ασθενείς πρέπει να ακολουθούν τις οδηγίες που περιγράφονται στις οδηγίες χρήσης που συνοδεύουν το φύλλο οδηγιών χρήσης.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
Για λεπτομερείς οδηγίες χρήσης, δείτε το φύλλο οδηγιών χρήσης.